KR20160085870A - 안과용 장치 - Google Patents

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장-마리 라키치
장-미셸 포이다르트
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아이드 파마
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Abstract

본 발명은 (a) 하나 이상의 치료제가 혼합된 중합체 매트릭스 코어, 및; (b) 상기 중합체 매트릭스 재료를 완전히 둘러싼 중합체 코팅; 을 포함하는 서방형 안내 약물 전달 장치에 관한 것으로, 상기 중합체 매트릭스 코어 및 중합체 코팅은 눈물에 불용성 및 불활성이고, 상기 서방형 안내 약물 전달 장치는 유연한 환형 세그먼트 형태를 가지고 무손상 및/또는 인공수정체 눈의 고랑(sulcus)에 삽입되는 것을 특징으로 한다.

Description

안과용 장치{EYE DEVICE}
본 발명은 서방형 안내 약물 전달 장치, 특히, 하나 이상의 치료제를 장기간에 걸쳐 방출하는, 제거 가능한 서방형 안내 약물 전달 장치에 관한 것이다.
많은 안과 질환 및 이상, 특히 퇴행성 또는 만성 증상의 치료는 눈과 눈을 둘러싸는 조직 내에 적절한 치료 약물의 농도를 얻고 유지하는 것이 중요하다. 즉, 눈에 대한 경구 치료는 종종 약물의 낮은 생체적합성으로 인해 눈 조직에 흡수되는 양이 매우 적다. 약물의 전신 투여 후 안과용 약물의 레벨은, 종종 혈액/눈 장벽(즉, 모세 혈관의 내피 세포 사이에 끼임)에 의해 약물이 눈에 들어가는 것이 제한된다. 또한 심각한 부작용은 눈 - 관련 질환의 치료에 사용하기 위한 특정 약물의 전신 투여와 연관되어 있다. 예를 들면, 면역 반응 개선제 사이클로스포린 A를 이용하여 전신 투여로 눈을 치료하는 경우 신 독성을 일으키거나 감염의 위험을 증가시킬 가능성이 있다.
그러므로 눈에 약물을 투여하는 가장 일반적인 방법은 국소 투여이고, 주로 약제를 함유하는 점안액 및/ 또는 연고의 방식으로 이루어진다. 그러나 이러한 형태의 약물 투여는 안구의 전방에 제한되고 빈번한 가변 침투를 갖는다. 예를 들어, 안구의 중간부 또는 후방부에는, 약물의 적절한 치료 레벨이 거의 달성되지 않는다. 안구 후방은 염증이 빈번한 부위이고 많은 적응증에 대해 안구 약물 요법이 행해져야 하는 부위이므로 부위이기 때문에 이것은 중요한 단점이다. 점안액 및 연고 형태의 국소 투여는 또한, 환자들이 종종 지나치게 많이 또는 너무 적게 투여하므로, 용량 조절의 어려움이 있다. 환자는 특히 퇴행성 또는 만성 상태의 치료시, 조성물을 적용하는 것을 잊어버리는 경향이 있기 때문에 치료 목적을 달성하기 어렵게 된다.
국소 전달에 의해 발생하는 단점을 회피하기 위한 방법으로, 공막(즉, 구형의, 콜라겐이 풍부한 콜라겐이 눈의 외피)을 통해 약물의 유리체 내 직접 주사는 방법이 시도되고 있다.
그러나 유리체 내 주사 전달 방식은 지속적인 방출 성능이 유지되지 않고 반감기가 짧으며 약물이 급속히 소진되는 경향이 있다. 따라서, 안과 치료에 필요한 약물 수준을 유지하기 위해서는 매달 주사가 자주 필요하며, 특히 퇴행성 또는 만성 증상의 치료가 필요한 많은 환자에게 실용적이지 않다. 또, 매달 유리체 내 주사가 위험이없는 것은 아니며, 반복 주사와 관련된 몇 가지 바람직하지 않은 효과가 일어날 수 있는데, 예를 들어 결막 밑 출혈, 안구 감염, 기존 백내장의 악화, 렌즈의 우발 병변 및/또는 망막 박리가 있다.
이식형 안내 서방형 전달 장치는 전신 및 국소 요법(즉, 국소 투여 또는 유리체 내 주사)에서 발생할 수 있는 단점과 합병증을 피할 수 있는 장점이 있다. 그러나 다양한 임플란트 장치가 당 업계에 알려지고 사용되고 있는데도 불구하고, 이 치료 경로는 아직 완전한 장점을 가지지 않는다.
일반적인 것은 생분해성 임플란트의 사용이다(미국 특허 번호 5164188, 5824072, 5,476,51 1, 4,997,652, 4,959,217, 4,668,506 및 4,144,317호 참조); 그러나, 이러한 임플란트는 활성 물질의 적절한 방출의 보장과 장기간의 체류 시간을 허용하지 않는다(즉, 약물의 방출은 체류 기간 동안 변할 수 있다). 예컨대 미국 특허 4014335, 3416530 또는 3618604호에 기재된 것과 같은, 다수의 층을 포함하고, 디자인 및 제조가 복잡한 다른 장치는, 제품 변동의 가능성 또는 눈 환경에 맞지 않는 삼투 또는 이온 제제를 포함할 필요성이 증가한다.
또한, 눈에 삽입하면서 실수로 움직이는 경우가 빈번하게 발생하여, 눈 뒤로 통과하거나 홈을 남기게 된다.
상기 관점에서, 이식 거부 반응의 가능성을 감소시키면서도, 제조가 간단하면서, 장기간 지속적이고 조절된 속도로 치료제를 방출할 수 있는, 개선된 서방형 안내 약물 전달 장치에 대한 필요성이 남아 있다.
US 2006/0074487는 눈의 고랑(sulcus)에 장착하는 장치를 개시하고 있다. 그 장치는 렌즈 직경의 증가에 의해 야기되는 소대섬유 장력의 손실로 인해 눈의 조절력 감소와 연관된 안과 증상을 치료하는 데 사용된다. 장치는 탄성의 유체 투과성 재료로 만들어진 관형 밀봉체이다. 밀봉체의 내부 고리 벽은 비압축성 유체로 채워지는데 적합한 루멘을 한정한다. 밀봉체는 약물의 활성 성분 또는 활성 성분들의 조합으로 채워질 수 있다. 그러나 이장치는 약물의 지속적이고 조절된 방출을 보장하지 않았다.
미국특허등록 5,164,188 미국특허등록 5,824,072 미국특허등록 5,476,511 미국특허등록 4,997,652 미국특허등록 4,959,217 미국특허등록 4,668,506 미국특허등록 4,144,317 미국특허공개 2006/0074487
따라서, 본 발명의 목적은 상기 문제점을 해결하기 위한 개선된 서방형 안내 약물 전달 장치를 제공하는 것이다.
본 발명은 눈의 고랑(sulcus)에 삽입을 위해 디자인된 불용성 및 불활성의 서방형 안내 약물 전달 장치에 관한 것이다. 장치의 눈의 고랑(sulcus)에 삽입은 섬유화를 일으키지 않고 눈물에 불활성인 성질로 인해, 장치는 약물을 방출한 후 또는, 약물의 부작용이 있는 경우에는, 그보다 빨리 제거할 수 있다. 또한, 삽입 부위로 눈을 이용하여 장치는 선택된 서방형 치료제를 2년까지 보유할 수 있다. 또, 본 발명자들은 상기 안내 장치를 제조하는 간단한 방법을 개발하여 표준 제조 기술에 의한 제품 균일성을 제공한다.
본 발명은 (a) 하나 이상의 치료제가 혼합된 중합체 매트릭스 코어, 및; (b) 상기 중합체 매트릭스 재료를 완전히 둘러싸는 중합체 코팅; 을 포함하는 서방형 안내 약물 전달 장치에 있어, 상기 중합체 매트릭스 코어 및 중합체 코팅은 눈물에 불용성이며 불활성이고, 상기 서방형 안내 약물 전달 장치는 환형인 것을 특징으로 한다. 바람직하게는, 상기 장치는 환형의 유연한 세그먼트를 포함하고, 상기 세그먼트는 90 내지 360°범위의 고리일 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 장치는 안내에 삽입되도록 구성되고 더욱 바람직하게는, 상기 장치는 단면 직경이 0.10 내지 0.80mm 범위이다.
바람직한 구현 예에서, 상기 서방형 안내 약물 전달 장치는 항생제, 항균제, 항바이러스제, 프로스타글란딘 유사체, 녹내장 치료제, 항알레르기제, 항염증제, 항-혈관 형성 제, 면역 시스템 개선제, 항암제, 안티센스제, 항진균제, 미오틱 및 항콜린제, 눈동자 확장제, 분화 조절제, 교감 신경 흥분제, 마취제, 혈관수축제, 혈관확장제, 충혈 제거제, 세포 수송/이동성 방해 제제, 폴리펩티드 및 단백질 제제, 스테로이드성 제제, 탄산 탈수소효소 저해제, 다가 양이온류, 다가 음이온류, 및 윤활제로 이루어진 그룹에서 선택되는, 눈과 관련된 이상을 치료하기 위한 치료제를 포함한다.
바람직한 구현 예에서, 상기 서방형 안내 약물 전달 장치는 베바시주맙, 라니비주맙, 애플리버셉트, 티몰롤, 라타노프로스트, 도르졸아미드, 트리암시놀론, 덱사메타손 또는 사이클로스포린으로 이루어진 그룹에서 선택되는 치료제를 포함한다.
본 발명은 또한, 안과 질환의 치료에 사용하기 위한 치료제에 있어, 상기 치료제는 상기 본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치에서 투여되고, 상기 서방형 안내 약물 전달 장치는 눈의 고랑(sulcus)에 삽입되는 것을 특징으로 한다. 바람직한 구현 예에서, 상기 치료제는 항생제, 항균제, 항바이러스제, 프로스타글란딘 유사체, 녹내장 치료제, 항알레르기제, 항염증제, 항-혈관 형성 제, 면역 시스템 개선제, 항암제, 안티센스제, 항진균제, 미오틱 및 항콜린제, 눈동자 확장제, 분화 조절제, 교감 신경 흥분제, 마취제, 혈관수축제, 혈관확장제, 충혈 제거제, 세포 수송/이동성 방해 제제, 폴리펩티드 및 단백질 제제, 스테로이드성 제제, 탄산 탈수소효소 저해제, 다가 양이온류, 다가 음이온류, 및 윤활제로 이루어진 그룹에서 선택된다.
보다 바람직하게는, 상기 치료제는 베바시주맙, 라니비주맙, 애플리버셉트, 티몰롤, 라타노프로스트, 도르졸아미드, 트리암시놀론, 덱사메타손 또는 사이클로스포린으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
본 발명은 또한, 안과 질환을 치료하기 위한 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 안과질환 치료 방법에 있어, 상기 화합물은 상기 본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치에서 투여되고, 상기 서방형 안내 약물 전달 장치는 눈의 고랑(sulcus)에 삽입되어 안과 질환을 치료하는 것을 특징으로 한다. 바람직하게는, 상기 치료제는 베바시주맙, 라니비주맙, 애플리버셉트, 티몰롤, 라타노프로스트, 도르졸아미드, 트리암시놀론, 덱사메타손 또는 사이클로스포린으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
본 발명은 또한 본 발명의 안내 약물 전달 장치를 눈의 고랑(sulcus)에 삽입하는 단계를 포함하는 수술방법을 포함한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 치료제를 불용성 및 불활성의 중합체와 혼합하고; 상기 혼합물을 몰딩 및/또는 압출하여 중합체 매트릭스 코어를 얻고; 얻어진 중합체 매트릭스 코어에 중합체 코팅을 제공하는 단계를 포함하는, 본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치의 제조방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 눈과 관련된 이상을 치료하는데 효과적으로 사용할 수 있는 안내 약물 전달 장치를 제공한다.
도 1A는, 본 발명의 구현 예의, 안내 약물 전달 장치의 중합체 매트릭스를 3차원으로 나타내는 도면이다. 도 1B는, 본 발명의 구현 예의, 안내 약물 전달 장치의 중합체 매트릭스의 측면도이다.
도 2A는, 본 발명의 구현 예의, 안내 약물 전달 장치의 중합체 매트릭스를 3차원으로 나타내는 도면이다. 도 2B는, 본 발명의 구현 예의, 안내 약물 전달 장치의 중합체 매트릭스의 측면도이다.
도 3는 티몰롤의 검정선을 나타낸다.
도 4는 도르졸아미드의 검정선을 나타낸다.
도 5는 본 발명의 구현 예의, 안내 서방형 약물 전달 장치의 중합체 매트릭스 코어를 성형하는데 사용되는 몰드를 개략적으로 나타낸 도면이다.
도 6은 본 발명의 구현 예의, 안내 서방형 약물 전달 장치를 제조하기 위해, 중합체 매트릭스 코어를 중합체 코팅으로 완전히 둘러싸는데 사용되는 몰드를 개략적으로 나타낸 도면이다.
도 7은 사람 눈의 현미경 사진으로, 안내 약물 전달 장치의 삽입 부위인 안내 고랑(sulcus)을 나타낸다(Petermeier K. et al; J Cataract Refract. Surg. Vol. 38:986-991 , 2012)
도 8은 (2) EVA (18% 비닐 아세테이트) + 티몰롤 코어 및 EVA (18% 비닐 아세테이트) 셸; (3) EVA (10% 비닐 아세테이트) + 티몰롤 코어 및 EVA (10% 비닐 아세테이트) 셸; (4) EVA (10% 비닐 아세테이트) + 티몰롤 코어 및 HDPE 셸; (5) HDPE + 티몰롤 코어 및 HDPE 셸; 및 (6) HDPE + 티몰롤 코어 및 PMMA 셸의 조합 및 성형으로 제조된 안과 임플란트에 적합한 강성을 갖는 참고 의료 장치의 장력곡선을 (1)로 나타내었다.
도 9 (1)HDPE + 티몰롤 코어 및 PMMA 셸; (2) a PMMA+ 티몰롤 코어 및 PMMA 셸의 조합과 레이저 절단으로 제조된 본 발명의 구현 예에 따른 임플란트의 장력 곡선이다.
도 10은 재료의 장력 곡선으로부터 재료의 영률 및 파단/유동 응력을 어떻게 측정하는지 나타낸 것이다.
도 11은 (1 ) EVA + 티몰롤 코어, 셸 없음; (2) EVA + 티몰롤 코어 및 EVA 셸; (3) EVA + 티몰롤 코어 및 HDPE 셸; (4) EVA + 티몰롤 코어 및 PP 셸; (5) HDPE + 티몰롤 코어, 셸 없음; (6) HDPE + 티몰롤 코어 및 EVA 셸; (7) HDPE + 티몰롤 코어 및 HDPE 셸을 포함하는 본 발명의 구현 예에 따른 임플란트로 0일에서 15일 사이에 방출된 티몰롤의 양을 나타낸 것이다.
도 12는 도 11의 임플란트에 의해 15일 내지 257일 또는 270일 사이에 방출된 티몰롤의 양을 나타낸 것이다.
도 13은 도 11의 임플란트에 의해 방출된 티몰롤의 누적 퍼센트를 나타낸 것이다.
본 출원에서 사용되는 본 발명의 방법을 설명하기 전에, 본 출원은 본 명세서에 기재된 특정 방법, 구성 성분 및 장치에 한정되는 것은 아니다는 것을 이해해야 한다. 그러한 방법, 구성 성분 및 장치 및 장치는 물론 변할 수 있다. 또한, 본원에 사용된 용어는 제한하려는 것이 아님을 이해해야 하며, 본 출원의 범위는 첨부된 청구항에 의해서만 제한된다.
다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 일반적으로 본 출원이 속하는 당업자에 의해 이해되는 것과 동일한 의미를 나타낸다.본 발명의 실시 및 시험에 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 어떤 방법 및 재료를 사용할 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료에 대하여 설명한다.
본 명세서에서, 단수 형태, "일", "이" 및 "그"는 모두 별도의 명백한 표시가 없는 한, 단수와 복수의 지시 대상을 모두N 포함한다.
본 명세서에 사용된 "포함", "포함한다", "포함하는" 또는 "함유", "함유한다" 및 ""함유하는"과 동의어이며, 포함 또는 개방형이며 추가적인 부재, 요소, 방법 단계를 배제하지 않는다. "포함", "포함한다", "포함하는"이라는 용어는 "구성된"이라는 용어를 포함하는 개념이다.
종점에 의한 수치 범위는 각 범위 내의 모든 수치와 분획, 그리고 언급된 끝점을 포함한다. 수치가 사용되는 경우, 값이 같은 정확한 수치뿐만 아니라, 표준 수학 및 / 또는 통계의 규정에 따라 상기 정확한 수치로 반올림하는 모든 수치를 포함한다. 예를 들어, "180도"의 고리의 환형 세그먼트는 179과 181도의 각도 값, 특히 179.5; 179.6; 179.7; 179.8; 179.9; 180.0; 180.1; 180.2; 180.3; 및 180.4도를 포함한다. 이것은 용어 "약"과 함께 사용되는 경우, 고리의 환형 세그먼트는 또한, 상기 정확한 각도로부터 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.7, 0.9, 또는 1.0 도 다른 각도 포함한다. 당업자는 서방형 안내 약물 전달 장치의 치수가 길이 단위로 표현되는 경우, 동일한 원리가 적용됨을 인식할 것이다; 예를 들면 "14.0 mm"의 길이는 113 내지 15mm의 길이 값을 포함하고, 특히 13.5; 13.6; 13.7; 13.8; 13.9; 14.0; 14.1; 14.2; 14.3; 14.4mm를 포함한다. 따라서, 용어 "약 14.0 mm"는 정확한 길이에서 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.7, 0.9, 1.0 mm 다른 것을 포함한다.
마찬가지로, 기간은 예컨대 " 약30분"과 같은 수치를 사용하여 표시되는 경우, 그 값을 정확한 시간뿐만 아니라, 그로부터 예를 들면 1분 미만, 0.5분, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5분 벗어난 기간도 포함한다. 유사하게, 용어 "약 30초"는 약 20, 25초 내지 35, 40초와 그 사이의 임의의 시간을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "농도" 및 "함량"은 상호교환적으로 사용되며, 모든 성분의 총 질량으로 나눈 성분의 질량 즉, 중량 농도 또는 성분의 질량 분율을 말하며 중량% 또는 %w/w로 표시된다.
이러한 파라미터, 양, 시간적인 기간, 등과 같은 측정 값을 언급할 때 본 명세서에 사용되는 용어 "약"은, 그러한 변형은 개시된 발명의 실시에 적합한 것인 한, +/- 10% 이하, 바람직하게는 +/- 5% 이하, 보다 바람직 +/- 1% 이하, 더욱 바람직하게는 +/- 0.1% 이하의 편차를 포함하고 특정 값을 형성한다. 이 "약"으로 수정되는 값 그 자체로 특히, 바람직하게 게시된다고 이해된다. 본 명세서에 인용된 모든 문헌은 본 명세서에 그 전체가 참조로 인용된다.
본 명세서에서 "일 구현 예" 또는 "구현 예"는 그 구현 예와 관련하여 기술된 특정한 특징, 구조 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구현 예에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서의 다양한 부분에서 "일 구현 예에서" "구현 예에서"의 구절은 반드시 모두 동일한 구현 예를 언급할 필요는 없으나, 그럴 수도 있다. 하나 이상의 구현 예에서, 본 개시 내용으로부터 그 기술 분야의 당업자에게 명백한 바와 같이, 또한, 특정한 특징, 구조 또는 특성이 임의의 적절한 방식으로 결합 될 수 있다. 설명한 몇 가지 구현 예는 다른 예 구현 예의 일부의 특징만을 포함하면서, 본 발명의 범위 내에 있는 상이한 구현 예들의 특징들의 조합으로, 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 상이한 구현 예를 형성하는 것을 포함한다. 예를 들면, 청구 범위에서 청구된 구현 예들 중 임의의 조합으로 사용될 수 있다.
상기 가이드에 의해 상기 설명에서 사용된 용어에 대한 정의는 본 발명의 내용을 더 잘 설명하기 위해 포함된다.
본 발명은 (a) 하나 이상의 치료제가 혼합된 중합체 매트릭스 코어, 및; (b) 상기 중합체 매트릭스 재료를 완전히 둘러싸는 중합체 코팅; 을 포함하는 서방형 안내 약물 전달 장치에 있어, 상기 중합체 매트릭스 코어 및 중합체 코팅은 눈물에 불용성이며 불활성이고, 상기 서방형 안내 약물 전달 장치는 눈의 고랑(sulcus)에 삽입되는 것을 특징으로 하는 서방형 안내 약물 전달 장치를 제공한다.
바람직하게는, 상기 장치는 눈의 고랑(sulcus)에 삽입되는 유연한 환형 세그먼트로 형성되거나 그러한 세그먼트를 포함한다. 특히 상기 장치는 단면 직경이 0.10 내지 0.80mm이다. 환형 세그먼트는 90 내지 360°의 고리일 수 있다. 바람직하게는, 상기 환형 세그먼트 180 내지 360°, 보다 바람직하게는 300 내지 360°의 고리일 수 있다. 환형 세그먼트의 외부 또는 바깥 직경은 5.0 내지 15.0mm, 바람직하게는 10.0 내지 15.0mm, 더욱 바람직하게는 13.0 내지 14.0mm 범위일 수 있고, 예를 들어 13.5mm일 수 있다. 고리 또는 환형 세그먼트의 "외부 직경" 또는 "바깥 직경"은 고리 또는 환형 세그먼트의 바깥 원의 직경을 의미한다.
"서방"제형은 특정 기간 동안 일정한 약물 농도를 유지하기 위해 소정의 속도로 약물을 방출하도록 설계된다.
본 발명에 사용된 용어 "치료제" 또는 "화합물", "약물"과 같은 의미로 사용하고, 질환의 치료, 치유, 예방, 또는 진단에 사용되는 화학 물질을 의미한다.
본 발명에 사용된 용어, "안내 약물 전달 장치"는 눈에 위치하도록, 크기, 구조 또는 기타 구성되어 있는 장치를 말한다; 한 번 위치하면 국소적으로 선택된 약물을 방출한다. 본 발명의 안내 약물 전달 장치는 눈의 생리학적 조건에 생체 적합성일 수 있고, 통상의 눈 및/또는 인공 수정체에서의 부작용을 유발하지 않는다. 본 발명에 따른 안내 약물 전달 장치는 눈의 시야를 방해하지 않고 눈에 배치될 수있다.
본 발명에 사용된 용어, "인공수정체 눈"은 안내 렌즈가 이식되어 있는 눈을 말한다. 안내 렌즈는 천공 상처나 궤양에 손상된 수정체, 또는 예를 들어 백내장 또는 근시로 정상적으로 작동하지 않는 수정체를 대체 할 수 있다. 안내 렌즈는 선천성 기형으로 수정체가 없는 환자에게도 이식할 수있다.
본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치의 "매트릭스 코어"는 본 장치의 가장 안쪽 부분에 위치한다. 눈 조직에 의해 분해 또는 흡수되지 않는 동시에 눈물에 불용성이고 불활성인(즉, 생체 적합성) 재료를 포함한다. 눈물에 빠르게 녹거나 용해도 높은 재료를 사용하면, 벽 용해가 장시간 잔류하는 약물 방출의 항상성뿐만 아니라, 소자의 성능에 영향을 미칠 것이기 때문에 피해야 한다. 본 출원의 서방형 안내 약물 전달 장치의 매트릭스 코어에 사용되는 바람직한 재료는 니티놀 (nitinol)과 같은, 중합체 또는 스텐트 재료를 포함한다.
니티놀은 두 재료가 거의 동일한 원자 퍼센트로 존재하는 니켈 및 티타늄의 합금이다. 니티놀 합금이 두 특성을 나타낸다; 형상 기억 및 초 탄성. 용어 "형상 기억"은 하나의 온도에서 변형을 겪고 가열에 의해 원래의 형상을 회복하는 상기 합금의 능력을 의미한다. 용어 "초 탄성"은 통상 금속의 약 10 내지 30배의, 거대한 탄성을 발휘하는 합금의 능력을 의미한다. 니티놀 합금은 모두 내 부식성 및 생체 적합성이다
본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치의 매트릭스 코어는 또한 하나 이상의 치료제를 포함한다. 본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치의 매트릭스 코어는 중합체 매트릭스 재료 전체 중량을 기준으로 0.1 내지 50중량%의 하나 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 매트릭스 코어는 중합체 매트릭스 재료 전체 중량을 기준으로 1.0 내지 50중량%의 상기 하나 이상의 치료제를 포함한다.
본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치의 매트릭스 코어에는 치료제가 분산 또는 분포되어 있다. 즉, 하나 이상의 치료제가 매트릭스 코어, 바람직하게는 중합체 매트릭스 코어와 혼합된다. 치료제의 매트릭스 코어로의 분산은, 예를 들어 가교성 중합체(예를 들어 PDMS) 및 하나 이상의 치료제 블렌드의 가교 또는 열가소성 중합체 (예를 들어 EVA, PE, 바람직하게는 HDPE, PMMA) 및 하나 이상의 치료제의 공-압출에 의해 이루어진다.
구현 예에서, 본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치의 매트릭스 코어는 니티놀 스텐트 재료로 제조된다.
다른 구현 예에서, 본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치의 매트릭스 코어는 중합체로 제조된다.
본 발명에 따라, (a) 하나 이상의 치료제가 혼합된 중합체 매트릭스 코어, 및; (b) 상기 중합체 매트릭스 재료를 완전히 둘러싸는 중합체 코팅; 을 포함하는 서방형 안내 약물 전달 장치에 있어, 상기 중합체 매트릭스 코어 및 중합체 코팅은 눈물에 불용성이며 불활성이고, 상기 서방형 안내 약물 전달 장치는 눈의 고랑(sulcus)에 삽입되는 것을 특징으로 하는 서방형 안내 약물 전달 장치가 제공된다.
상기 장치는 눈의 고랑(sulcus)에 삽입되는 유연한 환형 세그먼트로 형성되거나 그러한 세그먼트를 포함한다. 특히 상기 장치는 단면 직경이 0.10 내지 0.80mm이다. 환형 세그먼트는 90 내지 360°의 고리일 수 있다. 바람직하게는, 상기 환형 세그먼트 180 내지 360°, 보다 바람직하게는 300 내지 360°의 고리일 수 있다.
본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치의 "중합체 매트릭스 코어"는 장치의 가장 안쪽 부분에 위치한다. 이것은 눈물에 불용성 및 불활성이면서(즉 생체적합성) 동시에 눈 조직에 의해 흡수되거나 분해되지 않은 중합체를 포함한다. 눈물에 빠르게 녹거나 용해도가 높은 재질은 피해야 하는데, 이는 벽의 용해가 약물 방출의 항상성 및 장기간 유지가 필요한 장치의 성능에 영향을 주기 때문이다.
여기에 사용된 용어 "중합체"는 복수의 반복 단위로 이루어진 구조의 분자를 말한다. 따라서, "생체적합성 중합체"는 생물에 의해 내성이 있는 중합체이다. 이 중합체는 천연 또는 합성 중합체이다.
다양한 중합체가 치료제가 분포된 중합체 매트릭스 코어를 형성하는데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 중합체는 치료제와 화학적으로 맞아야 하고 치료제가 투과할 수 있어야 한다.
중합체 매트릭스 코어에 적합한 중합체로는, 예를 들어: 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체 (EVA), 폴리(디메틸실록산) (PDMS), 폴리프로필렌 (PP), 폴리에틸렌 (PE), 바람직하게는 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE), (가소화된) 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (PET), 폴리(메틸 메타크릴레이트) (PMMA), 폴리비닐 아세테이트, 가교화된 폴리비닐 알코올, 가교화된 폴리비닐 부티레이트, 에틸렌 에틸아크릴레이트 공중합체, 폴리에틸 헥실아크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세탈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌 비닐클로라이드 공중합체, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐부티레이트, 폴리비닐포르말, 폴리아미드, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화된 폴리비닐 클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 부드러운 나일론, 천연고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리아크릴로니트릴, 가교화된 폴리비닐피롤리돈, 폴리트리플루오로클로로에틸렌, 염소화된 폴리에틸렌, 폴리(1 ,4-이소프로필리덴 디페닐렌 카보네이트), 비닐리덴 클로라이드, 아크릴로니트릴 공중합체, 비닐 클로라이드-디에틸 프탈레이트 공중합체, 실리콘 고무, 에틸렌-프로필렌 고무, 실리콘-카보네이트 공중합체s, 비닐리덴 클로라이드-비닐 클로라이드 공중합체, 비닐 클로라이드-아크릴로니트릴 공중합체 및 비닐리덴 클로라이드-아크릴로니트리드 공중합체, 폴리카보네이트, 폴리우레탄, 열가소성 탄성체 (TPE) (예를 들어 SEBS (스티렌-에틸렌-부틸렌-스티렌), SBS (스티렌-부타디엔-스티렌), MBM (메틸메타크릴레이트-부타디엔-메틸메타크릴레이트)), 또는 이들의 조합이 있다.
중합체에서 가교 정도는 중합체 매트릭스 코어로부터 약물 방출 속도를 제어하는데 유리하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 더 높은 가교도를 갖는 중합체에서의 방출 속도는 더 낮은 가교도를 갖는 중합체에서의 방출 속도보다 느리다.
구현 예에서, 중합체 매트릭스 코어는, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체 (EVA), 폴리(디메틸실록산) (PDMS), 폴리프로필렌 (PP), 폴리에틸렌 (PE), 바람직하게는 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE), (가소화된) 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (PET), 폴리(메틸 메타크릴레이트) (PMMA), 폴리비닐 아세테이트, 가교화된 폴리비닐 알코올, 가교화된 폴리비닐 부티레이트, 에틸렌 에틸아크릴레이트 공중합체, 폴리에틸 헥실아크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세탈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌 비닐클로라이드 공중합체, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐부티레이트, 폴리비닐포르말, 폴리아미드, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화된 폴리비닐 클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 부드러운 나일론, 천연고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리아크릴로니트릴, 가교화된 폴리비닐피롤리돈, 폴리트리플루오로클로로에틸렌, 염소화된 폴리에틸렌, 폴리(1 ,4-이소프로필리덴 디페닐렌 카보네이트), 비닐리덴 클로라이드, 아크릴로니트릴 공중합체, 비닐 클로라이드-디에틸 프탈레이트 공중합체, 실리콘 고무, 에틸렌-프로필렌 고무, 실리콘-카보네이트 공중합체s, 비닐리덴 클로라이드-비닐 클로라이드 공중합체, 비닐 클로라이드-아크릴로니트릴 공중합체 및 비닐리덴 클로라이드-아크릴로니트리드 공중합체, 폴리카보네이트, 폴리우레탄, 열가소성 탄성체 (TPE) (예를 들어 SEBS (스티렌-에틸렌-부틸렌-스티렌), SBS (스티렌-부타디엔-스티렌), MBM (메틸메타크릴레이트-부타디엔-메틸메타크릴레이트)), 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택되는 중합체를 포함할 수 있다.
바람직한 구현 예에서, 중합체 매트릭스 코어는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체 (EVA), 폴리(디메틸실록산) (PDMS), 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택되는 중합체를 포함한다.
바람직한 구현 예에서, 중합체 매트릭스 코어는 폴리에틸렌 (PE), 바람직하게는 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE), 폴리(메틸 메타크릴레이트) (PMMA), 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택되는 중합체를 포함한다.
본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치의 중합체 매트릭스 코어는 또한 하나 이상의 치료제를 포함한다. 본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치의 중합체 매트릭스 코어는 중합체 매트릭스 재료 전체 중량을 기준으로 0.1 내지 50중량%의 하나 이상의 치료제를 포함한다. 바람직하게는, 중합체 매트릭스 코어는, 중합체 매트릭스 재료 전체 중량을 기준으로 1.0 내지 50% 또는 5.0 내지 50중량%의 상기 하나 이상의 치료제를 포함한다.
바람직한 구현 예에서, 중합체 매트릭스는 폴리에틸렌 (PE), 바람직하게는 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE), 폴리(메틸 메타크릴레이트) (PMMA), 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택되는 중합체를 포함하고, 하나 이상의 치료제가 상기 중합체에 분산된다 (즉 하나 이상의 치료제가 상기 중합체와 혼합된다).
본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치의 매트릭스 코어 또는 중합체 매트릭스 코어는 상기 장치의 유연성을 향상시키는 지지 구조를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 지지 구조는 필라멘트이다. 더욱 바람직하게는, 상기 구조는 금속 필라멘트이다.
구현 예에서, 본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치의 매트릭스 코어 또는 중합체 매트릭스 코어는 금속 필라멘트를 포함한다.
본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치는 또한 매트릭스 재료를 완전히 둘러싸고, 중합체 매트릭스 재료에 포함된 치료제의 방출을 조절하는 "중합체 코팅"을 포함한다. 상기 중합체 코팅은, 눈의 조직에 의해 흡수되거나 분해되지 않는 동시에 눈물에 불용성 및 불활성의(즉 생체적합한), 중합체를 포함한다. 바람직하게는, 상기 중합체 코팅의 중합체는 치료제에 투과성이다.
중합체 코팅에 적합한 중합체로는, 예를 들어: 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체 (EVA), 폴리(디메틸실록산) (PDMS), 폴리프로필렌 (PP), 폴리에틸렌 (PE), 바람직하게는 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE), (가소화된) 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) (PMMA), 가교화된 폴리비닐 알코올, 폴리올레핀 또는 폴리비닐 클로라이드 또는 가교화된 젤라틴; 재생된, 불용성, 비침식성 셀룰로스, 아크릴화된 셀룰로스, 에스테르화된 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 디에틸-아미노아세테이트; 폴리우레탄, 폴리카보네이트, 및 다가 양이온 및 다가 음이온 변성된 불용성 콜라겐의 공침에 의해 형성된 미세다공성 중합체, 또는 이들의 조합이 있다.
구현 예에서, 중합체 코팅은 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체 (EVA), 폴리(디메틸실록산) (PDMS), 폴리프로필렌 (PP), 폴리에틸렌 (PE), 바람직하게는 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE), (가소화된) 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) (PMMA), 가교된 폴리비닐 알코올, 폴리올레핀 또는 폴리비닐 클로라이드 또는 가교화된 젤라틴; 재생된, 불용성, 비침식성 셀룰로스, 아크릴화된 셀룰로스, 에스테르화된 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 디에틸-아미노아세테이트; 폴리우레탄, 폴리카보네이트, 및 다가 양이온 및 다가 음이온 변성된 불용성 콜라겐의 공침에 의해 형성된 미세다공성 중합체, 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택된 중합체를 포함한다.
바람직한 구현 예에서, 중합체 코팅 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체 (EVA)를 포함한다.
바람직한 구현 예에서, 코팅은 폴리에틸렌 (PE), 바람직하게는 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE), 폴리(메틸 메타크릴레이트) (PMMA), 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택된 중합체를 포함한다.
중합체 코팅을 위해 선택된 중합체의 가교 정도는 안내 약물 전달 장치로부터 약물의 방출속도를 조절하기 위해 바람직하게 사용된다. 예를 들어, 높은 수준으로 가교된 중합체는 가교 정도가 낮은 중합체에 비해 방출 속도가 느리다.
구현 예에서, 서방형 안내 약물 전달 장치는 다음을 포함한다:
(a)폴리에틸렌 (PE), 바람직하게는 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE), 폴리(메틸 메타크릴레이트) (PMMA), 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택된 중합체를 포함하고, 하나 이상의 치료제, 바람직하게는 티몰롤이 상기 중합체와 혼합된, 매트릭스 코어, 및
(b) 상기 매트릭스, 폴리에틸렌 (PE), 바람직하게는 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE), 폴리(메틸 메타크릴레이트) (PMMA), 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택된 중합체를 포함하고, 상기 매트릭스를 완전히 둘러싸는 코팅.
여기에서 상기 서방형 안내 약물 전달 장치 눈의 고랑(sulcus)에 장착되는 것을 특징으로 한다.
바람직한 구현 예에서, 서방형 안내 약물 전달 장치 다음을 포함한다:
(a) 폴리에틸렌 (PE), 바람직하게는 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE)을 포함하고, 하나 이상의 치료제, 바람직하게는 티몰롤이 상기 PE와 혼합된 매트릭스 코어, 및
(b)폴리에틸렌 (PE), 바람직하게는 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE)를 포함하는 코팅.
바람직한 구현 예에서, 서방형 안내 약물 전달 장치 다음을 포함한다:
(a) 폴리에틸렌 (PE), 바람직하게는 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE)을 포함하고, 하나 이상의 치료제, 바람직하게는 티몰롤이 상기 PE와 혼합된 매트릭스 코어, 및
(b) 폴리(메틸 메타크릴레이트) (PMMA)를 포함하는 코팅.
바람직한 구현 예에서, 서방형 안내 약물 전달 장치 다음을 포함한다:
(a) 폴리(메틸 메타크릴레이트) (PMMA)를 포함하고, 하나 이상의 치료제, 바람직하게는 티몰롤이 상기PMMA와 혼합된 매트릭스 코어, 및
(b) 폴리(메틸 메타크릴레이트) (PMMA)를 포함하는 코팅.
바람직한 구현 예에서, 서방형 안내 약물 전달 장치 다음을 포함한다:
(a) 폴리(메틸 메타크릴레이트) (PMMA)를 포함하고, 하나 이상의 치료제, 바람직하게는 티몰롤이 상기PMMA와 혼합된 매트릭스 코어, 및
(b) 폴리에틸렌 (PE), 바람직하게는 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE)를 포함하는 코팅.
바람직한 구현 예에서, 서방형 안내 약물 전달 장치 다음을 포함한다:
(a) 폴리(메틸 메타크릴레이트) (PMMA)를 포함하고, 하나 이상의 치료제, 바람직하게는 티몰롤이 상기PMMA와 혼합된 매트릭스 코어, 및
(b) 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체 (EVA)를 포함하는 코팅.
바람직한 구현 예에서, 서방형 안내 약물 전달 장치 다음을 포함한다:
(a) 폴리에틸렌 (PE), 바람직하게는 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE)을 포함하고, 하나 이상의 치료제, 바람직하게는 티몰롤이 상기 PE와 혼합된 매트릭스 코어, 및
(b) 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체 (EVA)를 포함하는 코팅.
바람직한 구현 예에서, 서방형 안내 약물 전달 장치 다음을 포함한다:
(a) 폴리(메틸 메타크릴레이트) (PMMA)를 포함하고, 하나 이상의 치료제, 바람직하게는 티몰롤이 상기PMMA와 혼합된 매트릭스 코어, 및
(b) 폴리프로필렌 (PP)를 포함하는 코팅.
바람직한 구현 예에서, 서방형 안내 약물 전달 장치 다음을 포함한다:
(a) 폴리에틸렌 (PE), 바람직하게는 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE)을 포함하고, 하나 이상의 치료제, 바람직하게는 티몰롤이 상기 PE와 혼합된 매트릭스 코어, 및
(b) 폴리프로필렌 (PP)를 포함하는 코팅.
본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치의 크기는 눈 구조의 제한된 해부학적 공간을 고려할 때 중요한 인자이다. 장치는 눈의 고랑(sulcus)에 장착되어야 한다. 장치가 더 크게 되면 이식과 제거에 더 복잡한 수술이 필요하고; 이러한 복잡한 수술로 인해 합병증이 생길 수 있고, 더 긴 치유 및 회복 시간이 필요하며, 중요한 부작용을 가져올 수 있다. 따라서, "눈의 고랑(sulcus)에 장착"이라는 표현은, 본 발명의 장치를 정의할 때, 눈의 홈에 삽입 또는 이식될 수 있는 모양과 크기, 즉 인간의 경우 균일한 크기(직경 11±0.37 mm, Davis et al, Cornea 1991 )를 갖는 부재를 나타낸다.
본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치는 고리 모양을 가지며, 단면 직경은 0.10 내지 0.80mm 범위이다. 구현 예에서, 본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치 의 단면 직경은 0.20 내지 0.50mm 범위이다. 다른 구현 예에서, 본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치의 단면 직경은 0.30 내지 0.45 mm 범위이다. 다른 구현 예에서, 본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치의 단면 직경은 0.33 내지 0.38 mm 범위이다. 상기 고리 모양은 90 내지 360°고리의 환형 세그먼트를 포함한다. 바람직하게는, 상기 환형 세그먼트는 180 내지 360°, 더욱 바람직하게는 300 내지 360°이고, 치료에 유효한 약물 또는 치료 화합물을 수용하는데 필요한 부피에 따라 달라진다.
구현 예에서, 본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치는 고리 모양을 가지고, 외부 직경은 5.0 내지 15.0mm, 바람직하게는 10.0 내지 15.0mm, 더욱 바람직하게는 13.0 내지 14.0mm, 예를 들어 약 13.5 mm이다 (도 2 참조).
따라서, 당업자는 환형 세그먼트의 고리의 각을 변화시키는 것에 의해 치료기간이나 용량을 조절할 수 있다. 예를 들어, 90° 각을 갖는 환형 세그먼트는 300° 각을 갖는 환형 세그먼트보다 더 작을 것이고; 따라서 더 작은 세그먼트는 더 작은 용량을 포함하여 저-용량이나 단기간의 치료에 적합하다. 마찬가지로, 180° 각을 갖는 환형 세그먼트는 360° 각을 갖는 환형 세그먼트의 약 절반의 용량을 포함할 것이다.
본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치의 길이도 치료에 유효한 약물 또는 치료 화합물을 수용하는데 적합해야 하므로; 본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치의 길이는 5.0 내지 40.0mm 범위, 예를 들어 5.0 내지 10mm, 5.0 내지 14.0mm, 5.0 내지 20mm, 5.0 내지 25.0mm, 5.0 내지 30mm, 또는 5.0 내지 35mm. 바람직하게는, 본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치의 길이는 상기에 설명된 외부 직경에 기초하여 계산된다(도 2 참조). 예를 들어, 장치의 외부 직경이 약 13.5 mm인 경우 약 350 내지 360°의 환형 세그먼트의 길이는 약 35.0 내지 40.0mm에 해당한다. 약 180°(고리의 약 절반)인 환형 세그먼트는 일반적으로 17.5 mm 내지 20.0mm의 길이를 가질 것이다.
구현 예에서, 본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치의 길이는 5.0 내지 50.0mm 범위, 예를 들어 10.0 내지 40.0mm이다.
따라서, 당업자는 장치의 길이를 변화시키는 것에 의해 치료기간이나 용량을 조절할 수 있다. 즉, 예를 들어 10.0mm 길이의 장치는 14.0mm 길이의 장치보다 더 더 작은 용량을 포함하여 저-용량이나 단기간의 치료에 적합하다. 마찬가지로, 7.0mm의 장치는 14.0mm 장치의 약 절반의 양을 포함할 것이다.
따라서, 환형 서방형 장치의 각이나 길이를 변화시키는 것은, 매트릭스 코어 조성을 바꾸거나 새로운 몰드를 제조할 필요 없이 다른 용량의 활성성분을 갖는 장치를 제조하는 쉬운 방법이다.
또한, 본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치의 중합체 매트릭스 코어의 단면 크기도 상기 장치가 포함하는 치료제의 양을 결정하므로, 용량과 치료 기간을 결정하기도 한다. 따라서, 막대 형의 본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치의 중합체 매트릭스 코어의 단면 직경은 0.05 mm 내지 0.48 mm이다. 다른 구현 예에서, 중합체 매트릭스 코어의 단면 직경은 0.11 내지 0.19 mm이다. 바람직한 구현 예에서, 중합체 매트릭스 코어의 단면 직경은 0.13 내지 0.18 mm이다(도 1 참조). 최대 단면크기는 장치가 사람의 눈, 바람직하게는 성인의 눈의 고랑(sulcus)에 놓일 수 있는 크기여야 하고, 최소 단면 크기는 장치의 안정성을 유지하고 조작이 용이한 크기여야 한다.
도 1은 본 발명의 구현 예의 안내 약물 전달 장치를 개략적으로 도시한 것으로, 상기 중합체 매트릭스의 단면 직경은 0.13 mm이고, 상기 중합체 매트릭스는 고리 모양을 가지고, 환형의 유연한 세그먼트를 포함한다. 상기 환형 유연한 세그먼트는 355°의 각을 나타낸다.
중합체 코팅은 또한 매트릭스 재료에 포함된 치료제의 방출을 조절하므로, 이것의 크기 또한 치료 기간 및 용량을 결정하는데 도움이 된다. 그래서, 중합체 코팅은 0.05 내지 0.32 mm의 두께를 가질 수 있다. 다른 구현 예에서, 중합체 코팅은 0.08 내지 0.29mm의 두께를 가진다. 다른 구현 예에서, 중합체 코팅은 0.11 내지 0.20mm의 두께를 가진다. 구현 예에서, 중합체 코팅은 0.13 내지 0.18 mm의 두께를 가진다(도 2 참조).
다른 구현 예에서, 중합체 코팅은 중합체 막이다.
구현 예에서, 상기 중합체 코팅은 0.05 내지 0.32 mm, 예를 들어 0.05 내지 0.20mm의 두께를 갖는 중합체 막이다.
본 발명의 구현 예에서, 구현 예의 안내 약물 전달 장치의 상기 중합체 코팅 은 0.12 내지 0.32 mm의 두께를 갖는 중합체 막이다.
본 발명의 안내 약물 전달 장치에 사용된 재료는 상기 장치가 유연한 환형 세그먼트를 형성하도록 선택된다. 즉, 환형 세그먼트는 힘을 가하면 펴질 수 있고 힘이 가해지지 않을 때는 원래의 고리 모양으로 되돌아 올 수 있어야 한다. 장치를 간단하게 눈에 삽입 가능하게 하므로 이것은 매우 중요하다. 즉 눈의 홈을 따라 일시적으로 펴고 원래의 형태로 되돌리는 것으로 삽입할 수 있다. 본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치의 특정 크기는 눈에 삽입을 용이하게 한다.
재료는 또한, 이식 가능한 강도 혹은 강성을 보장하도록 선택된다. "강도" 혹은 "강성"은 대상이 가해지는 힘에 따른 변형에 저항하는 것을 의미한다.
특히, 실온(약 21℃)에서 측정했을 때 약 200MPa 이상, 예를 들어 약 210MPa, 220MPa, 230MPa 또는 240MPa, 바람직하게는 약 250MPa 이상, 더욱 바람직하게는 약 300MPa 이상의 영률을 갖는 재료가 선택된다.
따라서, 구현 예에서, 안내 약물 전달 장치는 실온(약 21℃)에서 측정했을 때 약 200MPa 이상, 예를 들어 약 210MPa, 220MPa, 230MPa 또는 240MPa, 바람직하게는 약 250MPa 이상, 더욱 바람직하게는 약 300MPa 이상의 영률을 갖는다.
"영률" 또는 "인장 탄성률" 또는 "탄성 계수"는 대상물의 강도의 척도이다.
또, 바람직하게는, 재료의 파단 강도는 실온(약 21℃)에서 측정했을 때 5MPa 이상, 바람직하게는 10MPa 이상, 더욱 바람직하게는 15MPa 이상인 것으로 선택한다.
"극한 인장 강도(UTS)" 또는 "인장 강도(TS)" 또는 "극한 강도" 또는 "파단강도"는 파단 전에 늘이거나 당기는 동안 재료나 대상물이 견딜 수 있는 최대 응력이다. 어떤 재료는 탄성 변형없이 파단되며, 이것을 취성 파괴라 부른다. 더 연성인 다른 재료들은 가소성 변형을 하게 되며 파괴 전에 네킹(necking)이 일어난다.
또, 바람직하게는, 재료의 파단 신율은 실온(약 21℃)에서 측정했을 때 최소 5% (초기 길이에 비해), 바람직하게는 최소 10% (초기 길이에 비해)인 것으로 선택한다.
여기에 사용된 "파단 신율"은 대상물의 파단 후 초기 길이에 비해 변화된 길이의 비율을 나타내는 것이다.
영률, UTS, 및 파단 신율은 표준 ISO 527에 따른 인장 시험 수행과 응력(단위 면적당 힘) 대 변형률(최초 길이에 대한 변형률) 기록으로 측정할 수 있다. 인장 곡선의 선형 영역에서 변형률 축에 대한 응력 축의 비율이 영률이다(도 10). 응력-변형률 곡선에서 최고점이 UTS이다(도 10).
일반적으로 시험은 시료가 파단될 때까지 점차 힘이 증가하는 tensometer로 샘플을 당기는 것을 포함한다. 예를 들어, 인장 시험은 전기 tensometer (예를 들어 Instron 5566, Elancourt, 프랑스)를 사용하여 수행될 수 있다. 시료는 홀더 (예를 들어 Pneunatic Action grips, Elancourt, 프랑스) 사이에 장착하고 실온 (약 21℃)에서 5mm/분의 속도로 당겨진다. 영률 (MPA) 및 파단 변형(%)은 자동으로 인스트론 소프트웨어(Bluehill2, Elancourt, 프랑스)에 의해 계산될 수 있다. 영률을 얻기 위해서는, 소프트웨어는 그 탄성 변형 영역에서 각 응력-변형 곡선의 기울기 (커서를 이동시킴으로써 각 곡선의 탄성 변형 영역을 수동으로 한정할 수 있다)를 계산한다.
이 장치는 직접 홍채 평면과 인공 수정체 렌즈나 천연 렌즈 사이에 명확한 자가 밀봉 각막 절개 (<2.0 mm)를 통해 유입될 수 있고; 또는 고랑이라고도 하는 눈의 영역에 장치의 정확한 삽입을 허용하는 InjectorRing ®와 같은 마이크로 삽입기의 도움으로 삽입할 수 있다. 두 절차는 국소 마취하에 수행되며, 동공 팽창 후에 할 수 있다. 점탄성 물질이 미세 조작기로 고랑에서 임플란트의 정확한 위치를 정하는 데 도움이 절차를 수행하는 동안 주입될 수 있다. 정확한 위치에 배치되면, 임플란트가 영구적 위치에 남아있거나, 다른 임플란트와 교환될 수 있거나, 두번 째 과정 중에 제거 될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "눈의 고랑은" 홍채의 후방 표면 및 전방 가장 섬모 프로세스의 내부 약간 전방 돌출부에 의해 형성되는 공간에 대응하는 해부학 눈 성분을 말한다(Smith SG, J. Cataract Refract. Surg 13 : 543, 1987) (도 7 참조)..
환자에서 섬유화 공정을 개시하는 위험을 제거하고, 장치의 제거를 최소화하고 일정기간 후에 장치의 제거 및/또는 교체 가능성을 보장하므로, 본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치에 대한 삽입 지점으로 눈의 고랑의 사용이 특히 유리하다.
특정 구현 예에서, 본 출원의 서방 안내 약물 전달 장치를 삽입하거나, 상기 장치의 제거시의 조작을 용이하게 하기 위해 태그 또는 돌출부를 포함한다. 태그 또는 돌출부는, 예를 들어 사용자가 마이크로 삽입기 또는 트위저를 사용하여 그것을 잡아 눈에 장치의 삽입 또는 제거를 용이하게 한다. 바람직하게는, 태그 또는 돌출부는 적어도 1.0 mm 이상이고, 도 2는 본 발명의 실시 예에 있어서, 상기 태그를 포함하는 약물 전달 장치의 개략도를 도시했다.
본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치가 눈물에 불용성 및 불활성이고 눈 조직에 의해 흡수되거나 분해되지 않은 재료로 형성되기 때문에, 필요한 치료의 과정에서 그 형태 및 무결성을 유지하여 계속하여 눈에 약물을 투여하기 위한 약물 저장소를 제공하고 주변 조직이 재료의 용해 또는 침식에 의해 영향을 받지 않는다. 따라서, 본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치는 주, 몇 달 또는 몇 년이 될 수 있는 필요한 기간 동안 완전한 안과 투여 체계를 제공할 수 있다.
시간, 원하는대로 주, 몇 달 또는 몇 년이 될 수있다. 바람직하게는, 본 출원의 서방 안내 약물 전달 장치를 가능한 환자에게 불편을 감소시키거나 제한하기 위해, 1년 또는 2년 완전한 안과 투여 체계를 제공한다. 보다 바람직하게는, 본 출원의 서방 안내 약물 전달 장치는 최대 5년간 완전한 안과 투여 체계를 제공한다.
본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치는, 원하는 치료 프로그램의 마지막에, 그 눈의 고랑에 해당하는 안내 위치에서 제거될 수있다. 본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치에 의해 눈에 적어도 하나의 치료제의 전달이 가능하고 치료제의 약리학적 및 생리적 효과를 극대화 할 수 있다.
본 출원의 서방 안내 약물 전달 장치는 치료의 개시 및 종료를 위한 조작 (즉, 장치의 제거)만을 필요로 하기 때문에, 처리하는 동안 환자 순응도의 문제가 거의 제거된다.
본 발명의 장치는 항생제, 항균제, 항바이러스제, 프로스타글란딘 유사체, 녹내장 치료제, 항알레르기제, 항염증제, 항-혈관 형성 제, 면역 시스템 개선제, 항암제, 안티센스제, 항진균제, 미오틱 및 항콜린제, 눈동자 확장제, 분화 조절제, 교감 신경 흥분제, 마취제, 혈관수축제, 혈관확장제, 충혈 제거제, 세포 수송/이동성 방해 제제, 폴리펩티드 및 단백질 제제, 스테로이드성 제제, 탄산 탈수소효소 저해제, 다가 양이온류, 다가 음이온류, 및 윤활제로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치료제를 포함한다.
본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치에 의해 전달될 수 있는 치료제 및 약물로는, 예를 들어: 푸마길린 유사체, 미노사이클린, 플루오로퀴놀론, 세팔로스포린 항생제, 허비마이콘 A, 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 바시트라신, 네오마이신, 폴리믹신, 그라미시딘, 옥시테트라사이클린, 클로람페니콜, 겐타마이신 및 에리스로마이신과 같은 항생제; 술폰 아미드, 술파세타미드, 술파메티졸, 술폭사졸, 니트로푸라존, 및 프로피온산 나트륨과 같은 항균제; 이독소우리딘, 팜비르, 트리소듐 포스포노포르매이트, 트리플루오로티미딘, 아시클로버, 간시클로버, DDI와 AZT, 단백질 분해 효소 및 통합 효소억제제와 같은 항바이러스제; 라타노프로스트, 트라보프로스트, 우노프로스톤 및 비마토프로스트와 같은 프로스타글란딘 유사체; 베타 차단제(티몰롤, 베타속롤, 아테놀롤), 프로스타글란딘 유사체, 혈압강하용 지질, 및 탄산 탈수 효소 저해제와 같은 녹내장용 약제; 이러한 아나타졸린, 메타피릴렌, 클로르페니라민, 피릴라민 및 프로펜피리다민 같은 항알레르기제; 하이드로코르티손, 레플루노미드, 덱사메타손 포스페이트, 플루오시놀론 아세토니드 메드리손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 포스페이트, 프레드니솔론 아세테이트, 플루오로에 메탈론, 베타메타손, 트리암시놀론 아세토니드, 부신피질 스테로이드 및 합성 유사체, 및 6-만노오스 포스패이트와 같은 항염증제; 2-메톡시에스트라디올 및 그 유사체(예를 들어, 2-프로피닐-에스트라디올, 2-프로페닐-에스트라디올, 2-에톡시-6-옥심에스트라디올, 2-히드록시에스트론, 4-메톡시에스트라디올)과 같은 강력한 항-맥락막 신생혈관제, VEGF 항체(예를 들어 베바시주맙, 라니비주맙, 애플리베르셉트) 및 VEGF 안티센스와 같은 VEGF 길항제, 항혈관신생 스테로이드(에를 들어, 아네코르타브 아세테이트 및 그 유사체, 17-에티닐에스트라디올, 노르에티노드렐, 메드 록시 프로게스테론, 메스트라놀, 에티스테론과 같은 항혈관신생 활성을 갖는 안드로겐)을 포함하는 항-혈관신생제; 면역 시스템 개선제, 예를 들어 사이클로스포린 A, 프로그랍(타크롤리무스), 마크로라이드 면역 억제제, 미코페놀레이트 모페틸, 라파마이신, 및 뮤라밀 디펩티드, 및 백신; 항암제, 예를 들어 5-플루오로우실, 시스플라틴 및 카르보플라틴과 같은 백금 배위 착물, 아드리아마이신, 메토트렉세이트와 같은 대사 기항 물질, 안트라사이클린 항생제; 포미비르센과 같은 안티센스제; 항진균제, 예를 들어 플루코나졸, 암포테리신 B, 리포좀 암포테리신 B, 보리코나졸, 이미다졸계 항진균제, 트리아졸 항진균제, 에키노칸딘과 같은 리포펩티드 항생제; 동공축소 및 항콜린에스테라제, 예를 들어 필로카르핀, 에세린 살리실레이트, 카르바콜, 디이소프로필 플루오로포스페이트, 포스폴린 아이오딘 및 데메카륨 브로마이드; 눈동자 학장제, 예를 들어 아트로핀 설페이트, 사이클로펜탄, 호마트로핀, 스코폴라민, 트로픽아미드, 유카트로핀 및 히드록시암페타민; 분화 조절제; 에피네프린과 같은 교감신경 흥분제; 리도카인 및 벤조디아제팜과 같은 마취제; 슈도페드린 및 페밀에프린과 같은 혈관수축제; 혈관확장제, 예를 들어 톨라졸린, 니코틴산, 니코티닐 알코올 및 닐리드린; 충혈 완화제, 예를 들어 나파졸린, 페닐에프린, 테트라히드로졸린 및 엑시메타졸린; 폴리펩티드 및 단백질 제제, 예를 들어 안지오스타틴, 엔도스타틴, 기질 금속단잭질효소 억제제, 혈소판 인자 4, 감마 인터페론, 인슐린, 성장 호르몬, 인슐린 관련 성장 인자, 열 충격 단백질, 인간화 항 IL-2 수용체 mAb(다클리주맙), 에타너셉, 단클론 및 폴리클론 항체, 사이토카인, 사이토카인에 대한 항체; 스테로이드성 제제, 예를 들어 트리암시놀론, 덱사메타손 , 클로베타솔, 베타메타손 및 할로메탄손; 세포 수송/이동성 방해 제제, 예를 들어 콜히친, 빈크리스틴, 사이토칼라신 B; 탄산 탈수 효소 억제제, 예를 들어 아세타졸아미드, 브린졸아미드, 도르졸아미드 및 메타졸아미드; 다가양이온류 및 다가음이온유, 예를 들어 수라민 및 프로타민; 그리고 윤활제가 있다.
이 치료제들은 예시이며, 치료제를 여기에 한정하는 것은 아니다. 당업자는 본 발명의 안내 약물 전달 장치를 사용하여 안내 투여시 사용할 수 있는 약물을 이해할 수 있다.
또한, 본 발명의 안내 약물 전달 장치는 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 담체 또는 부형제를 더 포함할 수 있다.
여기에 사용된 "약제학적으로 수용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 수용가능한 부형제" 치료제의 제형을 만들 때 포함될 수 있는 물질 또는 재료를 의미한다. 상기 약학 조성물에 사용하기 위한 적합한 약제학적 담체는 당업자에게 알려져 있다. 본 발명에서 그러한 담체의 선택에 특별한 제한은 없다. 적합한 약제학적 담체는 참가제, 예를 들어 습윤제, 분산제, 스티커, 접착제, 유화 또는 계면활성제, 증점제, 착화제, 겔화제, 용매, 코팅, 항균제 및 항진균제(예를 들어 페놀, 소르브산, 클로로부탄올), 등장화제(에를 들어 설탕 또는 소금) 등이고, 약제학적 실무에 따라 담체와 첨거제는 포유류에 영구적으로 해가 없는 것을 사용한다.
하나 이상의 치료제는 서방형 안내 약물 전달 장치로부터의 방출 속도에 더 영향을 주도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 치료제 마이크로캡슐화되거나(치료제의 분산을 지연하는 재료로 코팅됨), 이온교환수지와 착물을 형성하거나, 다공성 매트릭스에 매립될 수 있다. 하나 이상의 치료제가 사용되는 경우, 각 제제는 독립적으로 제형화되어, 상기 각각의 제제는 서방형 안내 약물 전달 장치로부터 다른 방출속도를 나타낸다(Tomaro-Duchesneau, C, et al, J. Pharmaceutics, 2013, Article ID 103527, 19 pages; Srikanth, M.V. et al, J. Sci. Res. 2(3), 597-61 1 ; Gruber, M.F., et al; J. Coll. Interf. Sci., 395 (2013) 58-63).
본 발명의 특정 구현 예에서, 본 발명의 장치는 프로스타글란딘 유사체, 녹내장 치료제, 항염증제, 항-혈관형성 화합물, 면역 시스템 개선제로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치료제를 포함한다.
바람직한 구현 예에서, 하나 이상의 치료제는, 베바시주맙, 라니비주맙, 애플리버셉트, 티몰롤, 라타노프로스트, 도르졸아미드, 트리암시놀론, 덱사메타손 또는 사이클로스포린으로 이루어진 그룹에서 선택된다. 특히 바람직한 구현 예에서, 하나 이상의 치료제는 티몰롤이다.
본 발명은 또한 안과 질환의 치료에 사용하기 위한 치료제에 있어서, 상기 치료제가 상기 구현 예의 서방형 안내 약물 전달 장치에서 투여되고, 상기 서방형 안내 약물 전달 장치는 눈의 고랑(sulcus)에 삽입되는 것을 특징으로 하는 치료제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 안과 질환의 치료에 사용하기 위해, 베바시주맙, 라니비주맙, 애플리버셉트, 티몰롤, 라타노프로스트, 도르졸아미드, 트리암시놀론, 덱사메타손 또는 사이클로스포린으로 이루어진 그룹에서 선택되는 치료제에 있어서, 상기 치료제가 상기 구현 예의 서방형 안내 약물 전달 장치에서 투여되고, 상기 서방형 안내 약물 전달 장치는 눈의 고랑(sulcus)에 삽입되는 것을 특징으로 하는 치료제에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "안과 질환"은 눈 또는 눈의 부분 또는 영역을 포함하거나 영향을 주는 증상을 말한다. 넓게 말해서, 눈은 안구와 안구를 구성하는 조직 및 유체를 포함하고, 안구, 눈 주위 근육(예를 들면, 경사 및 직근 근육 등)과 안구에 포함되거나 인접한 시신경의 부분으로 이루어져 있다.
전방 안구 질환은, 렌즈 캡슐 또는 모양체 근육의 후방 벽 앞쪽에 위치하는 눈 주위 근육, 눈 뚜껑 또는 안구 조직 또는 유체와 같은 전방(즉 눈의 앞) 지역 또는 사이트를 포함하거나 영향을 주는 증상이다. 따라서, 전방 안구 질환은 전방 안구 영역 또는 부위에 혈관생성 또는 신경을 분포시키는 혈관과 신경,결막, 각막, 조리개, 렌즈나 렌즈 캡슐을 주로 포함하거나 영향을 준다. 본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치를 사용하여 치료될 수 있는 전방 안구 질환의 예는 무수 정체안; 가수정체증; 난시; 안검 경련; 백내장; 결막 질환; 결막염; 각막 질환; 삼; 안구 건조 증후군; 눈꺼풀 질환; 눈물 장치 질환; 누선 폐쇄; 근시; 노안; 동공 장애; 굴절 장애 및 사시가 있다. 녹내장도, 녹내장 치료의 임상적 목적은 안구의 전방에 수성 유체의 초과로 인한 고혈압을 감소시키는 데(즉, 안압을 감소) 있기 때문에, 전방 안 질환으로 간주 될 수 있다.
후방 안구 질환은 (렌즈 캡슐의 뒤쪽 벽을 통해 평면에 위치 후방에서) 맥락막 또는 공막 등의 후방 안구 영역 또는 부위, 유리체, 유리체 챔버, 망막, 시신경(즉, 광학 디스크), 후방 안구 영역 또는 부위에 혈관생성 또는 신경을 분포시키는 혈관과 신경을 주로 포함하거나 영향을 준다. 본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치를 사용하여 치료할 수 있는 후방 안과 질환의 예로는 급성 황반 시신경망막병증; 베체트 병; 맥락막 신생 혈관; 당뇨병성 포도막염; 히스토플라스마증; 진균 또는 바이러스로 인한 감염 등의 감염; 급성 황반 변성, 비 삼출성 연령 관련 황반 변성 및 삼출성 연령 황반 변성과 같은 황반 변성; 황반부종, 낭포 황반부종 및 당뇨성 황반부 종 등의 부종; 다 초점 맥락막염; 후방 안구 부위나 위치에 영향이 있는 안 외상; 안구 종양; 중심성 망막 정맥 폐색, 당뇨 망막 병증(증식성 당뇨 망막 병증 포함), 증식성 유리체 망막 병증(PVR), 망막 동맥 폐색 질환, 망막 박리, 포도막염과 같은 망막 질환; 교감성 안염; 보그 고야나기-하라다(VKH) 증후군; 포도막 확산; 안구 레이저 처리에 의해 영향 또는 기인한 후방 안구 증상; 광 역학 치료, 광응고술에 의해 영향 또는 기인한 후방 안구 증상, 방사선 망막 병증, 망막 전막 장애, 망막 분지 정맥 폐쇄, 전방 허혈성 시신경 병증, 비 망막 병증 당뇨병성 망막 장애, 색소성 망막염, 및 녹내장이 있다. 녹내장은 치료 목표가 망막 세포 또는 시신경 세포 (즉 신경)의 손실로 인한 시력 손실의 발생을 줄이는 것이므로 녹내장은 후방 안구 증상으로도 간주될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는", "치료" 또는 "처치"는 안구 질환, 질병 또는 증상의 감소, 또는 예방을 의미하거나 손상되거나 상처받은 안구 조직의 치유를 촉진하는 것이다. 치료는 안구 질환, 질병 또는 증상의 하나 이상의 증후군을 효과적으로 감소시킨다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료에 유효량"은, 눈 또는의 영역에 상당한 부정적 또는 부작용을 유발하지 않고 안 질환을 치료하거나, 증상을 경감 또는 안구 상해 또는 손상을 방지하기 위해 필요한 레벨 또는 약제의 양을 의미한다. 상기의 관점에서, 치료제의 치료에 유효량은, 안구 질환, 증상 또는 질병의 하나 이상의 증후군을 감소시키는데 효과적인 양이다.
본 발명은 또한 안과 질환을 치료하기 위한 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 안과질환 치료 방법에 있어서, 상기 화합물은 본 발명의 구현 예의 서방형 안내 약물 전달 장치에서 투여되고, 상기 서방형 안내 약물 전달 장치는 눈의 고랑(sulcus)에 삽입되어 안과 질환을 치료하는 것을 특징으로 한다.
구현 예에서, 안과질환 치료 방법은 베바시주맙, 라니비주맙, 애플리버셉트, 티몰롤, 라타노프로스트, 도르졸아미드, 트리암시놀론, 덱사메타손 또는 사이클로스포린으로 이루어진 그룹에서 선택되는 치료하기 위한 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 본 발명의 구현 예의 서방형 안내 약물 전달 장치에서 투여되고, 상기 서방형 안내 약물 전달 장치는 눈의 고랑(sulcus)에 삽입되어 안과 질환을 치료하는 것을 특징으로 한다.
구현 예에서, 안과질환 치료 방법은, 치료에 유효한 양의 베바시주맙을 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 본 발명의 구현 예의 서방형 안내 약물 전달 장치에서 투여되고, 상기 서방형 안내 약물 전달 장치는 눈의 고랑(sulcus)에 삽입되어 안과 질환을 치료하는 것을 특징으로 한다.
구현 예에서, 안과질환 치료 방법은, 치료에 유효한 양의 라니비주맙을 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 본 발명의 구현 예의 서방형 안내 약물 전달 장치에서 투여되고, 상기 서방형 안내 약물 전달 장치는 눈의 고랑(sulcus)에 삽입되어 안과 질환을 치료하는 것을 특징으로 한다.
구현 예에서, 안과질환 치료 방법은, 치료에 유효한 양의 애플리버셉트를 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 본 발명의 구현 예의 서방형 안내 약물 전달 장치에서 투여되고, 상기 서방형 안내 약물 전달 장치는 눈의 고랑(sulcus)에 삽입되어 안과 질환을 치료하는 것을 특징으로 한다.
구현 예에서, 안과질환 치료 방법은, 치료에 유효한 양의 티몰롤을 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 본 발명의 구현 예의 서방형 안내 약물 전달 장치에서 투여되고, 상기 서방형 안내 약물 전달 장치는 눈의 고랑(sulcus)에 삽입되어 안과 질환을 치료하는 것을 특징으로 한다.
구현 예에서, 안과질환 치료 방법은, 치료에 유효한 양의 라타노프로스트를 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 본 발명의 구현 예의 서방형 안내 약물 전달 장치에서 투여되고, 상기 서방형 안내 약물 전달 장치는 눈의 고랑(sulcus)에 삽입되어 안과 질환을 치료하는 것을 특징으로 한다.
구현 예에서, 안과질환 치료 방법은, 치료에 유효한 양의 도르졸아미드를 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 본 발명의 구현 예의 서방형 안내 약물 전달 장치에서 투여되고, 상기 서방형 안내 약물 전달 장치는 눈의 고랑(sulcus)에 삽입되어 안과 질환을 치료하는 것을 특징으로 한다.
구현 예에서, 안과질환 치료 방법은, 치료에 유효한 양의 트리암시놀론을 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 본 발명의 구현 예의 서방형 안내 약물 전달 장치에서 투여되고, 상기 서방형 안내 약물 전달 장치는 눈의 고랑(sulcus)에 삽입되어 안과 질환을 치료하는 것을 특징으로 한다.
구현 예에서, 안과질환 치료 방법은, 치료에 유효한 양의 덱사메타손을 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 본 발명의 구현 예의 서방형 안내 약물 전달 장치에서 투여되고, 상기 서방형 안내 약물 전달 장치는 눈의 고랑(sulcus)에 삽입되어 안과 질환을 치료하는 것을 특징으로 한다.
구현 예에서, 안과질환 치료 방법은, 치료에 유효한 양의 사이클로스포린을 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 본 발명의 구현 예의 서방형 안내 약물 전달 장치에서 투여되고, 상기 서방형 안내 약물 전달 장치는 눈의 고랑(sulcus)에 삽입되어 안과 질환을 치료하는 것을 특징으로 한다.
본 명세서에 게시된 서방형 안내 약물 전달 장치는 몰딩 또는 레이저 절단으로 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 치료제를 불용성 및 불활성의 중합체와 혼합하고; 상기 혼합물을 몰딩 및/또는 압출하여 중합체 매트릭스 코어를 얻고; 얻어진 중합체 매트릭스 코어에 중합체 코팅을 제공하는 단계를 포함하는, 본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치의 제조방법에 관한 것이다.
하나 이상의 치료제를 불용성 및 불활성의 중합체와 혼합하여 균일한 혼합물을 만든다. 이 혼합 단계는 주걱 또는 다른 적합한 혼합 도구를 사용하여 행할 수 있다. 또는, 혼합단계는 블렌더로 수행될 수 있다.
본 발명의 특정 구현 예에서, 하나 이상의 치료제와 불용성 및 불활성의 중합체의 혼합물을 몰드에 넣고, 상기 몰드를 가열하여 중합체 매트릭스 코어를 얻는다.
구현 예에서, 몰드의 가열은 50 내지 150℃; 바람직하게는 80 내지 120℃로 행한다.
다른 구현 예에서, 상기 몰드는 0.5 내지 50분; 바람직하게는, 1 내지 40분; 더욱 바람직하게는, 2분 내지 30분간 가열된다.
다른 구현 예에서, 상기 몰드의 가열은 80 내지 120℃에서, 2분 내지 30분간 행한다.
또는, 하나 이상의 치료제와 불용성 및 불활성의 중합체의 혼합물을 몰드에 넣고 가열할 때, 압력을 몰드에 가하여 중합체 매트릭스 코어를 얻을 수 있다. 본 발명의 특정 구현 예에서, 하나 이상의 치료제와 불용성 및 불활성의 중합체의 혼합물을 몰드에 넣고 상기 몰드를 가압 하에서 가열하여 중합체 매트릭스 코어를 얻는다.
구현 예에서, 가압 하에서 상기 몰드의 가열은 50 내지 150℃; 바람직하게는, 80 내지 120℃의 온도로 행한다.
다른 구현 예에서, 가압 하에서 상기 몰드의 가열은 0.5 내지 50분; 바람직하게는, 바람직하게는, 1 내지 40분; 더욱 바람직하게는, 2분 내지 30분간 행한다.
다른 구현 예에서, 가압 하에서 상기 몰드의 가열은 2.5 내지 10 N; 바람직하게는, 3.5 내지 9 N; 더욱 바람직하게는, 5 내지 7.5 N의 압력 범위에서 행한다.
다른 구현 예에서, 가압 하에서 상기 몰드의 가열은 80 내지 120℃로, 2분 내지 30분간, 5 내지 7.5 N의 압력 범위에서 행한다.
본 발명의 구현 예에서, 본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치를 제조하는 방법은 하나 이상의 치료제를 불용성 및 불활성의 중합체와 혼합하고; 상기 혼합물을 몰딩하여 중합체 매트릭스 코어를 얻고; 얻어진 중합체 매트릭스 코어에 중합체 코팅을 제공하는 단계를 포함한다.
다른 특정 구현 예에서, 하나 이상의 치료제와 불용성 및 불활성의 중합체의 혼합물을 압출하여 중합체 매트릭스 코어를 얻는다.
압출 방법은 압출 (즉 중합체 재료를 녹여 연속적인 프로파일로 성형하는 공정) 및 공-압출 방법(공-압출은 재료의 여러 층을 동시에 압출하는 것) 모두를 포함한다.
다른 특정 구현 예에서, 하나 이상의 치료제와 불용성 및 불활성의 중합체의 혼합물을 공-압출하여 중합체 매트릭스 코어를 얻는다.
압출/공-압출 방법을 사용하는 경우, 중합체 및 하나 이상의 치료제는 제조에 필요한 온도 일반적으로 최소 약 85℃에서 안정한 것을 선택한다. 압출/공-압출 방법은 약 50℃ 내지 약 170℃ 더욱 바람직하게는 약 65℃ 내지 약 130℃의 온도를 사용한다. 일차로 제조된 중합체 매트릭스 코어를 약 60℃ 내지 약 150℃의 압출기에 옮겨 약물/중합체 혼합을 하게 되는데, 예를 들어 약 120℃에서, 약 0 내지 1시간, 0 내지 30분, 또는 5 내지 15분간 하게 된다. 예를 들어, 이 시간은 약 10분, 바람직하게는 약 0 내지 5분이다. 바람직하게는, 하나 이상의 치료제와 불용성 및 불활성의 중합체의 혼합물은 약 50℃ 내지 약 170℃, 예를 들어 약 120℃에서 압출 또는 공-압출되어 130㎛ 이상의 두께를 갖는 중합체 시트로 성형된다.
생성 중합체 시트를 몰드에 넣고 가열하여 중합체 매트릭스 코어를 얻을 수 있다. 본 발명의 특정 구현 예에서, 130㎛ 이상의 두께를 갖는 중합체 시트를 몰드에 넣고 가열하여 중합체 매트릭스 코어를 얻는다.
구현 예에서, 상기 몰드의 가열은 50 내지 150℃; 바람직하게는, 80 내지 120℃의 온도로 행한다.
다른 구현 예에서, 상기 몰드의 가열은 0.5 내지 50분; 바람직하게는, 바람직하게는, 1 내지 40분; 더욱 바람직하게는, 2분 내지 30분간 행한다.
다른 구현 예에서, 상기 몰드의 가열은 80 내지 120℃에서, 2분 내지 30분간 행한다.
또는, 130㎛ 이상의 두께를 갖는 중합체 시트를 몰드에 넣고 가열할 때, 압력을 몰드에 가하여 중합체 매트릭스 코어를 얻을 수 있다. 본 발명의 특정 구현 예에서, 130㎛ 이상의 두께를 갖는 중합체 시트를 몰드에 넣고 상기 몰드를 가압 하에서 가열하여 중합체 매트릭스 코어를 얻는다.
구현 예에서, 가압 하에서 상기 몰드의 가열은 50 내지 150℃; 바람직하게는, 80 내지 120℃의 온도로 행한다.
다른 구현 예에서, 가압 하에서 상기 몰드의 가열은 0.5 내지 50분; 바람직하게는, 바람직하게는, 1 내지 40분; 더욱 바람직하게는, 2분 내지 30분간 행한다.
다른 구현 예에서, 가압 하에서 상기 몰드의 가열은 2.5 내지 10 N; 바람직하게는, 3.5 내지 9 N; 더욱 바람직하게는, 5 내지 7.5 N의 압력 범위에서 행한다.
다른 구현 예에서, 가압 하에서 상기 몰드의 가열은 80 내지 120℃로, 2분 내지 30분간, 5 내지 7.5 N의 압력 범위에서 행한다.
본 발명의 구현 예에서, 본 발명의 서방형 안내 약물 전달 장치를 제조하는 방법은 하나 이상의 치료제를 불용성 및 불활성의 중합체와 혼합하고; 상기 혼합물을 압출 및 몰딩하여 중합체 매트릭스 코어를 얻고; 얻어진 중합체 매트릭스 코어에 중합체 코팅을 제공하는 단계를 포함한다.
본 발명의 특정 구현 예에서, 생성된 중합체 매트릭스 코어에 중합체 코팅을 제공하는 단계는, 몰드에서, 상기 생성된 중합체 매트릭스 코어를 중합체 막으로 피복하고, 상기 몰드를 가열하는 것으로 행해진다.
구현 예에서, 상기 몰드의 가열은 50 내지 170℃; 바람직하게는, 80 내지 120℃로 한다.
다른 구현 예에서, 상기 몰드의 가열은 0.5 내지 50분; 바람직하게는, 바람직하게는, 1 내지 40분; 더욱 바람직하게는, 2분 내지 30분간 행한다.
다른 구현 예에서, 상기 몰드의 가열은 80 내지 120℃에서, 2분 내지 30분간 행한다.
또는, 중합체 매트릭스 코어 및 중합체 막을 몰드에 넣고 가열할 때, 압력을 몰드에 가하여 중합체 매트릭스 코어를 얻을 수 있다. 본 발명의 특정 구현 예에서, 상기 몰드에서 중합체 매트릭스 코어를 중합체 막으로 가압 하에서 가열하여 피복하는 것에 의해 중합체 매트릭스 코어에 중합체 코팅을 얻는다.
구현 예에서, 가압 하에서 상기 몰드의 가열은 50 내지 150℃; 바람직하게는, 80 내지 120℃의 온도로 행한다.
다른 구현 예에서, 가압 하에서 상기 몰드의 가열은 0.5 내지 50분; 바람직하게는, 바람직하게는, 1 내지 40분; 더욱 바람직하게는, 2분 내지 30분간 행한다.
다른 구현 예에서, 가압 하에서 상기 몰드의 가열은 2.5 내지 10 N; 바람직하게는, 3.5 내지 9 N; 더욱 바람직하게는, 5 내지 7.5 N의 압력 범위에서 행한다.
다른 구현 예에서, 가압 하에서 상기 몰드의 가열은 80 내지 120℃로, 2분 내지 30분간, 5 내지 7.5 N의 압력 범위에서 행한다.
본 발명의 특정 구현 예에서, 생성된 중합체 매트릭스 코어에 중합체 코팅을 제공하는 단계는, 몰드에서, 상기 생성된 중합체 매트릭스 코어를 중합체 막과 함게 압출하는 것으로 행해진다.
압출 방법은 약 25℃ 내지 약 180℃, 더욱 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 170℃의 온도에서 행한다. 서방형 안내 약물 전달 장치는 약 60℃ 내지 약 150℃ , 에를 들어 약 130℃에서, 약 0 내지 1시간, 0 내지 30분, 또는 5 내지 15분간 혼합으로 제조된다. 예를 들어, 이 시간은 약 10분, 바람직하게는 약 0 내지 5분이다. 그리고 서방형 안내 약물 전달 장치는 약 50℃ 내지 약 170℃, 예를 들어 약 75℃에서 압출 된다.
다른 구현 예에서, 중합체 매트릭스 코어는 하나 이상의 중합체 코팅으로 피복된다. 상기 하나 이상의 중합체 코팅은 다른 기술을 사용하여 적용될 수 있다. 예를 들어, 첫 번째 중합체 코팅은 몰드에서 중합체 매트릭스 코어를 중합체 막으로 피복하고 상기 몰드를 가열하는 것으로 적용하고, 두 번째 코팅은 생성된 중합체 매트릭스 코어-중합체 코팅 복합물을 중합체 막과 압출하는 것으로 적용할 수 있다.
이러한 방법은 방출 속도 프로파일 및 중합체 매트릭스 코어에 존재하는 치료제 또는 제제의 다양한 특성을 제어하도록 선택될 수 있는 다양한 종류의 약물 제형을 갖는 서방형 안내 약물 전달 장치를 제조하는데 유용하게 적용될 수있다.
이러한 제조 방법의 또 다른 이점은 제품의 균일성을, 제품의 품질을 손상시키지 않고, 용이하게 달성할 수 있다는 것이다.
하기 실시 예는 단지 본 출원을 설명하기 위한 수단으로 제공되며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. T
실시 예
실시 예 1. 티몰롤-PDMS 서방형 안내 약물 전달 장치의 제조.
티몰롤(Midas Pharmaceuticals)을 모르타르에서 갈아서, PDMS MED-6381 (NuSil Silicone Technology)와, 혼합물이 균질해질 때까지(2분) 주걱을 이용하여 혼합하였다. 50% w/w%의 농도로 티몰롤을 함유하는 생성된 혼합물을 진공하에서 5분간 두어 공기를 제거하였다. 이 혼합물을 몰드에 넣고(도 2 참조), 80℃에서 30분간 가열해 중합체 매트릭스 코어를 얻었다.
얻어진 티몰롤 함유 중합체 매트릭스 코어를, 두 번째 몰드에서(도 3 참조) EVA Elvax 3129 (DuPont®) 시트 사이에 압착하였다. EVA의 두께는 100㎛이고, 5N의 압력을 가하여, 120℃에서 5분간 가열하여 제조하였다. 몰드를 5N의 압력을 가하여, 120℃에서 5분간 가열하여 티몰롤 서방형 안내 약물 전달 장치를 얻었다.
실시 예 2. 티몰롤-EV서방형 안내 약물 전달 장치의 제조.
티몰롤(Midas Pharmaceuticals)을 모르타르에서 갈아서, EVA Elvax 3129 (DuPont®)와, 혼합물이 균질해질 때까지(2분) 주걱을 이용하여 혼합하였다. 50% w/w%의 농도로 티몰롤을 함유하는 생성된 혼합물은 120℃에서 공압출하였다. 생성된 혼합물의 시트를, Fontune GTR208 가열 프레스를 사용하여, 5N의 압력하에, 120℃의 온도에서 가열하여 얻었다. 얻어진 시트는 적어도 130㎛의 두께를 가졌다. 몰드에 넣고(도 2 참조), 120℃에서 5N의 압력을 5분 동안 가해 중합체 매트릭스 코어를 얻었다.
얻어진 티몰 함유 중합체 매트릭스 코어를 이어서 두 번째 몰드에서(도 3 참조) EVA Elvax 3129 (DuPont®) 시트 사이에 압착하였다. 몰드를 5N의 압력을 가하여, 120℃에서 5분간 가열하여 티몰롤 서방형 안내 약물 전달 장치를 얻었다.
실시 예 3. 시험관 내 치료제의 방출.
도 3 및 도 4는 각각 본 발명에 따른 안내 서방형 약물 전달 장치에서 티몰롤 및 도르졸아미드의 방출을 측정하기 위한 검량 곡선을 나타낸다. 다음과 같이 검량 곡선을 결정 하였다: 정확한 양의 치료제(티몰롤 또는 도르졸아미드)를 정확한 부피의 증류슈에 용해시키고, 혼합물을 완전히 용해/균질화될 때까지 자석 교반기로 교반하였다. 혼합물(정확한 양이 알려진) 액을 UV 분석 석영 셀에 놓고 히타치 U-330 분광 광도계를 사용하여, 치료제의 UV 피크에서( 티몰롤 290nm 및 도르졸아미드 250 ㎚)의 시료의 흡광도를 기록하였다. 각 치료제의 초기 혼합물을 몇 개 희석 조제하여, 개별 흡광도를 판독 기록하였다. 용액에 존재하는 치료제 농도의 함수로서 흡광도를 플로팅하여 검량 곡선을 만들었다.
실시 예 1에서 얻어진 장치를 용기에 넣고, 증류수 10 ml를 첨가하였다. 실온에서 5주 후, 용기에서 물의 0.1 ml 시료를 채취하여 치료제의 방출을 UV 분광광도계(λ 290nm에서)로 측정하고, 상응하는 검량 곡선(도 3)으로 보간하여, 티몰롤 7.8 ㎎이 효율적으로 임플란트에서 방출되는 것을 확인하였다.
실시 예 4. 임플란트의 기계적 성질
실시 예 1 또는 2에 기재된 바와 같이 사용되는 중합체의 종류에 따라 몰딩 또는, 표 1에 나타낸 바와 같이 레이저 절단에 의해 임플란트를 제조하였다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 다양한 고분자의 종류가 임플란트를 제조하는 데 사용되었으며, 특히 EVA(Elvax 3165(18% 비닐 아세테이트) 또는 Elvax 3129(10% 비닐 아세테이트)), HDPE (Lupolen) 및 PMMA (Diakon)이다.
얻어진 임플란트의 기계적 특성은 전기 기계 인장 시험기 (Instron 5566, Elancourt, 프랑스)를 사용하여 인장 시험을 통해 평가하였다. 모든 시료는 홀더 (Pneunatic Action grips, Elancourt, 프랑스) 사이에 장착되었다. 인장 시험은 실온 (21 ℃)에서 5mm/분의 속도로 실시 하였다. 영률(MPA) 및 파단 변형(%)은 자동으로 인스트론 소프트웨어(Bluehill2, Elancourt, 프랑스)에 의해 계산하였다. 영률을 얻기 위해서는, 소프트웨어로 그 탄성 변형 영역에 각 응력-변형 곡선의 기울기 (커서를 이동시킴으로써 각 곡선의 탄성 변형 영역을 수동으로 한정할 수 있다)를 계산하였다.
영률 약 380MPA, 파단/유동 응력 약 15 MPa, 파단 신율 10%의 값은 안과 분야에서 임플란트의 강성을 제공하기에 적절하다고 여겨진다. 이러한 값을 갖는 의료 기기의 인장 곡선은 도 8에 도시된다.
임플란트의 인장 곡선은 도 8 및 도 9에 도시하였고, 임플란트의 영률, 파단/유동 응력 및 파단 신율은 표 1에 요약되어 있다.
표 1은 본 발명에 따른 임플란트의 영률, 파단/유동 응력 및 파단 신율을 나타낸 것이다.
임플란트 영률(MPa) 파단/유동 응력(MPa) 파단 신율(%)
코어 셸 ND
EVA (18%
비닐아세테이트)
+티몰롤
(50/50)		 EVA (18%
비닐아세테이트)		 몰딩 38 27 ND
EVA (10%
비닐아세테이트)
+티몰롤
(50/50)		 EVA (18%
비닐아세테이트)		 몰딩 40 4 ND
EVA (10%
비닐아세테이트)
+티몰롤
(50/50)		 HDPE 몰딩 70 7 ND
HDPE
+티몰롤
(50/50)		 HDPE 몰딩 130 9 ND
HDPE
+티몰롤
(50/50)		 PMMA 몰딩 320 15 ND
HDPE
+티몰롤
(50/50)		 PMMA 레이저 절단 240±190 ND 5±4
PMMA
+티몰롤
(50/50)		 PMMA 레이저 절단 268±100 ND 5±1
HDPE 및 PMMA로 이루어진 임플란트는 이식에 충분한 강성을 갖는 것으로 나타났다. 도 8 및 9 그리고 표 1에 나타난 바와 같이, 그러한 임플란트는 영률이 240MPa 이상이고 파단 응력이 15MPa 이상이다.
실시 예 5. API 방출 평가
임플란트는 실시 예 2에 기재된 바와 같이 몰딩에 의해 제조하였다. 코어는 EVA (Elvax 3,129 (10 % 비닐 아세테이트)), HDPE (Lupolen) 나 PMMA (Diakon) 50중량%와 티몰롤의 50중량%로 이루어졌다. 임플란트의 쉘은 EVA(Elvax 3129(10% 비닐 아세테이트)), HDPE (Lupolen) 또는 PP로 구성되었다. 쉘 없는 임플란트도 준비하였다.
임플란트를 증류수 10ml에 넣었다. 지정된 시점에서, 매질을 갱신하고, 매질에서 티몰 롤의 방출을 UV 분광광도계(λ 290 nm에서)로 측정한 후, 티몰롤의 검량 곡선(도. 3)으로 보간하였다.
도 11 및 12, 그리고 표 2 및 3은 시간에 따라 방출된 티몰롤의 양을 나타낸다. 방출된 티몰롤의 누적 퍼센트는 도 13에 나타내었다.
표 2는 하기에 표시된 시간 간격에서 임플란트에서 방출된 티몰롤의 양(mg)이다. n.a.는 적용불가를 나타낸다.
임플란트 0-1일 1-7일 7-100일 100-190일 190-270일 270일간 전체 방출
코어 셸
EVA+
티몰롤		 - 0.340 - - - - n.a.
EVA+
티몰롤		 EVA 0.047 0.033 0.023 0.009 0.006 0.118
EVA+
티몰롤		 HDPE 0.026 0.035 0.046 0.013 0.008 0.128
EVA+
티몰롤		 PP 0.047 0.062 0.038 0.005 0.002 0.154
표 3은 하기에 표시된 시간 간격에서 임플란트에서 방출된 티몰롤의 양(mg)이다.
임플란트 0-1일 1-7일 7-87일 87-177일 177-257일 257일간
전체 방출
코어 셸
HDPE+
티몰롤		 - 0.258 - - - - n.a.
HDPE+
티몰롤		 EVA 0.088 0.019 0.012 0.003 0.002 0.124
HDPE+
티몰롤		 HDPE 0.003 0.003 0.020 0.006 0.037
HDPE+
티몰롤		 - 0.190 - - - - n.a.
PMMA+
티몰롤		 - 0.242 - - - - n.a.
본 실시 예는 티몰롤이 EVA, HDPE, 및 PMMA 코어로부터 방출될 수 있음을 보봉보여준다. 셸이 없는 임플란트는 하루 만에 모든 티몰롤을 방출하는 반면, 셸을 가진 임플란트는 9 또는 8.5개월 후에도 여전히 티몰롤을 방출한다.

Claims (23)

  1. (a) 하나 이상의 치료제가 혼합된 중합체 매트릭스 코어, 및;
    (b) 상기 중합체 매트릭스 재료를 완전히 둘러싸는 중합체 코팅; 을 포함하는, 눈의 고랑(sulcus)에 삽입을 위한 서방형 안내 약물 전달 장치에 있어서,
    상기 중합체 매트릭스 코어 및 중합체 코팅은 눈물에 불용성이며 불활성이고, 상기 서방형 안내 약물 전달 장치는 유연한 환형 세그먼트로 이루어지고, 바람직하게는 단면 직경이 0.10 내지 0.80mm인 것을 특징으로 하는 서방형 안내 약물 전달 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 중합체 매트릭스 코어는 막대-형이고, 단면 직경이 0.05 mm 내지 0.48 mm인 것을 특징으로 하는 서방형 안내 약물 전달 장치.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 중합체 코팅은 0.05 내지 0.32 mm 두께 범위를 갖는 중합체 막인 것을 특징으로 하는 서방형 안내 약물 전달 장치.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 환형 세그먼트는 90 내지 360°, 바람직하게는 180 내지 360°, 보다 바람직하게는 300 내지 360°의 고리인 것을 특징으로 하는 서방형 안내 약물 전달 장치.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 매트릭스 코어는, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 폴리(디메틸실록산), 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 바람직하게는 고밀도 폴리에틸렌, 가소화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리비닐 아세테이트, 가교화된 폴리비닐 알코올, 가교화된 폴리비닐 부티레이트, 에틸렌 에틸아크릴레이트 공중합체, 폴리에틸 헥실아크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세탈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌 비닐클로라이드 공중합체, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐부티레이트, 폴리비닐포르말, 폴리아미드, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화된 폴리비닐 클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 부드러운 나일론, 천연고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리아크릴로니트릴, 가교화된 폴리비닐피롤리돈, 폴리트리플루오로클로로에틸렌, 염소화된 폴리에틸렌, 폴리(1 ,4-이소프로필리덴 디페닐렌 카보네이트), 비닐리덴 클로라이드, 아크릴로니트릴 공중합체, 비닐 클로라이드-디에틸 프탈레이트 공중합체, 실리콘 고무, 에틸렌-프로필렌 고무, 실리콘-카보네이트 공중합체, 비닐리덴 클로라이드-비닐 클로라이드 공중합체, 비닐 클로라이드-아크릴로니트릴 공중합체 및 비닐리덴 클로라이드-아크릴로나이트라이드 공중합체, 폴리카보네이트, 폴리우레탄, 열가소성 탄성체 (TPE) (예를 들어 SEBS (스티렌-에틸렌-부틸렌-스티렌), SBS (스티렌-부타디엔-스티렌), MBM (메틸메타크릴레이트-부타디엔-메틸메타크릴레이트)), 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택된 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 서방형 안내 약물 전달 장치.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 매트릭스 코어는 폴리에틸렌, 바람직하게는 고밀도 폴리에틸렌, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택된 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 서방형 안내 약물 전달 장치.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 매트릭스 코어는 중합체 매트릭스 재료의 전체 중량을 기준으로 1.0 내지 50중량%의 상기 하나 이상의 치료제를 포함하는 것을 특징으로 하는 서방형 안내 약물 전달 장치.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 코팅은, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 폴리(디메틸실록산), 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 가소화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 가교된 폴리비닐 알코올, 폴리올레핀 또는 폴리비닐 클로라이드 또는 가교화된 젤라틴; 재생된, 불용성, 비침식성 셀룰로스, 아크릴화된 셀룰로스, 에스테르화된 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 디에틸-아미노아세테이트; 폴리우레탄, 폴리카보네이트, 및 다가 양이온 및 다가 음이온 변성된 불용성 콜라겐의 공침에 의해 형성된 미세다공성 중합체, 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택된 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 서방형 안내 약물 전달 장치.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 코팅은 폴리에틸렌, 바람직하게는 고밀도 폴리에틸렌, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택된 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 서방형 안내 약물 전달 장치.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나 이상의 치료제는, 항생제, 항균제, 항바이러스제, 프로스타글란딘 유사체, 녹내장 치료제, 항알레르기제, 항염증제, 항-혈관 형성 제, 면역 시스템 개선제, 항암제, 안티센스제, 항진균제, 미오틱 및 항콜린제, 눈동자 확장제, 분화 조절제, 교감 신경 흥분제, 마취제, 혈관수축제, 혈관확장제, 충혈 제거제, 세포 수송/이동성 방해 제제, 폴리펩티드 및 단백질 제제, 스테로이드성 제제, 탄산 탈수소효소 저해제, 다가 양이온류, 다가 음이온류, 및 윤활제로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 서방형 안내 약물 전달 장치.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나 이상의 치료제는, 프로스타글란딘 유사체, 녹내장 치료제, 항염증제, 항-혈관형성 화합물, 면역 시스템 개선제로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 서방형 안내 약물 전달 장치.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나 이상의 치료제는, 베바시주맙, 라니비주맙, 애플리버셉트, 티몰롤, 라타노프로스트, 도르졸아미드, 트리암시놀론, 덱사메타손 또는 사이클로스포린으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 서방형 안내 약물 전달 장치.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 매트릭스 코어는 폴리에틸렌, 바람직하게는 고밀도 폴리에틸렌을 포함하고, 상기 중합체 코팅은 폴리에틸렌, 바람직하게는 고밀도 폴리에틸렌, 또는 폴리(메틸 메타크릴레이트)를 포함하는 것을 특징으로 하는 서방형 안내 약물 전달 장치.
  14. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 매트릭스 코어 는 폴리(메틸 메타크릴레이트)를 포함하고, 상기 중합체 코팅은 폴리에틸렌, 바람직하게는 고밀도 폴리에틸렌, 또는 폴리(메틸 메타크릴레이트)를 포함하는 것을 특징으로 하는 서방형 안내 약물 전달 장치.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 적어도 하나 이상의 치료제는 티몰롤인것을 특징으로 하는 서방형 안내 약물 전달 장치.
  16. 안과 질환의 치료에 사용하기 위한 치료제에 있어서, 상기 치료제는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 서방형 안내 약물 전달 장치에서 투여되고, 상기 서방형 안내 약물 전달 장치는 눈의 고랑(sulcus)에 삽입되는 것을 특징으로 하는 치료제.
  17. 제16항에 있어서, 베바시주맙, 라니비주맙, 애플리버셉트, 티몰롤, 라타노프로스트, 도르졸아미드, 트리암시놀론, 덱사메타손 또는 사이클로스포린으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 치료제.
  18. 안과 질환을 치료하기 위한 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 안과질환 치료 방법에 있어서, 상기 화합물은 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 서방형 안내 약물 전달 장치에서 투여되고, 상기 서방형 안내 약물 전달 장치는 눈의 고랑(sulcus)에 삽입되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 화합물은 베바시주맙, 라니비주맙, 애플리버셉트, 티몰롤, 라타노프로스트, 도르졸아미드, 트리암시놀론, 덱사메타손 또는 사이클로스포린으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 하나 이상의 치료제를 불용성 및 불활성의 중합체와 혼합하고;
    상기 혼합물을 몰딩 및/또는 압출하여 중합체 매트릭스 코어를 얻고;
    얻어진 중합체 매트릭스 코어에 중합체 코팅을 제공하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제15항에 따른 서방형 안내 약물 전달 장치의 제조방법.
  21. 제20항에 있어서, 중합체 매트릭스 코어에 중합체 코팅을 제공하는 단계는, 몰드에서, 상기 생성된 중합체 매트릭스 코어를 상기 중합체 막으로 피복하고, 상기 몰드를 가열하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 안내 약물 전달 장치는 상기 장치의 눈의 고랑(sulcus)에 삽입에 의해 안과 질환의 치료를 위한 것임을 특징으로 하는 방법.
  23. 힘을 가하여 장치를 부분적으로 펴는 단계, 및 상기 장치를 놓는 단계를 포함하는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 서방형 안내 약물 전달 장치의 삽입 또는 이식을 위한 수술 방법.

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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10507101B2 (en) 2014-10-13 2019-12-17 W. L. Gore & Associates, Inc. Valved conduit
US20160296532A1 (en) 2015-04-13 2016-10-13 Forsight Vision5, Inc. Ocular Insert Composition of a Semi-Crystalline or Crystalline Pharmaceutically Active Agent
US11351058B2 (en) 2017-03-17 2022-06-07 W. L. Gore & Associates, Inc. Glaucoma treatment systems and methods
JP2021524841A (ja) 2018-05-24 2021-09-16 セラニーズ・イーブイエイ・パフォーマンス・ポリマーズ・エルエルシー 高分子薬剤化合物の持続放出用の埋め込み型デバイス
EP3801378A4 (en) 2018-05-24 2022-02-23 Celanese EVA Performance Polymers LLC IMPLANTABLE DEVICE FOR THE DELAYED RELEASE OF A MACROMOLECULAR DRUG COMPOUND
AU2019310003A1 (en) 2018-07-23 2021-02-04 SpyGlass Pharma, Inc. Ophthalmic device for drug delivery
US11678983B2 (en) 2018-12-12 2023-06-20 W. L. Gore & Associates, Inc. Implantable component with socket
CA3144406A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Layerbio, Inc. Ocular device delivery methods and systems
US11399977B2 (en) 2020-06-04 2022-08-02 SpyGlass Pharma, Inc. Ophthalmic implant system for drug delivery
WO2023091333A1 (en) * 2021-11-17 2023-05-25 Celanese Eva Performance Polymers Llc Implantable device for treating an inflammatory eye condition
CN114224822B (zh) * 2022-01-28 2023-07-14 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院 一种眼部缓释给药植入物及其制造方法
EP4233836A1 (en) 2022-02-24 2023-08-30 Eyed Pharma Intraocular drug delivery device comprising an eyelet
WO2024020505A2 (en) * 2022-07-22 2024-01-25 SpyGlass Pharma, Inc. Intraocular drug delivery systems and methods of use

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4144317A (en) 1975-05-30 1979-03-13 Alza Corporation Device consisting of copolymer having acetoxy groups for delivering drugs
US4668506A (en) 1985-08-16 1987-05-26 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing and amino acid polymer
US4959217A (en) 1986-05-22 1990-09-25 Syntex (U.S.A.) Inc. Delayed/sustained release of macromolecules
US4997652A (en) 1987-12-22 1991-03-05 Visionex Biodegradable ocular implants
US5164188A (en) 1989-11-22 1992-11-17 Visionex, Inc. Biodegradable ocular implants
US5476511A (en) 1992-05-04 1995-12-19 Allergan, Inc. Subconjunctival implants for ocular drug delivery
US5824072A (en) 1993-11-15 1998-10-20 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Biocompatible ocular implants
US20060074487A1 (en) 2002-09-25 2006-04-06 Alain-Nicolas Gilg Intraocular device for the restoring visual accommodation of presbiopic eye

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3416530A (en) 1966-03-02 1968-12-17 Richard A. Ness Eyeball medication dispensing tablet
US3618604A (en) 1969-06-09 1971-11-09 Alza Corp Ocular insert
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
US4069307A (en) 1970-10-01 1978-01-17 Alza Corporation Drug-delivery device comprising certain polymeric materials for controlled release of drug
US4014335A (en) 1975-04-21 1977-03-29 Alza Corporation Ocular drug delivery device
US4718905A (en) * 1986-08-13 1988-01-12 Freeman Jerre M Haptic element using ion beam implantation for an intraocular lens
US5773019A (en) * 1995-09-27 1998-06-30 The University Of Kentucky Research Foundation Implantable controlled release device to deliver drugs directly to an internal portion of the body
US5928282A (en) * 1997-06-13 1999-07-27 Bausch & Lomb Surgical, Inc. Intraocular lens
US5902598A (en) * 1997-08-28 1999-05-11 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices
FR2787991B1 (fr) * 1998-12-31 2001-05-25 Medicale De Prec S M P Sa Soc Dispositif pour traiter la presbytie ou autre affection oculaire
US7090888B2 (en) * 2002-01-18 2006-08-15 Snyder Michael E Sustained release ophthalmological device and method of making and using the same
US20090018650A1 (en) * 2003-06-19 2009-01-15 Boxer Wachler Brian S Ophthalmological zonular stretch segment for treating presbyopia
US8003124B2 (en) * 2005-04-08 2011-08-23 Surmodics, Inc. Sustained release implants and methods for subretinal delivery of bioactive agents to treat or prevent retinal disease
JP5591226B2 (ja) * 2008-05-12 2014-09-17 ユニバーシティ・オブ・ユタ・リサーチ・ファウンデイション 眼内薬物送達装置および関連する方法
MX2011002688A (es) * 2008-09-12 2011-04-12 Critical Pharmaceuticals Ltd Mejoramientos en la absorcion de agentes terapeuticos a traves de las membranas mucosas o la piel.
US20100226962A1 (en) 2009-03-03 2010-09-09 Rodstrom Theron R Peri-corneal drug delivery device
RU2012146630A (ru) * 2010-04-06 2014-05-20 Аллерган, Инк. Имплантаты в виде резервуаров с замедленным высвобождением для внутрикамерной доставки лекарственных средств

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4144317A (en) 1975-05-30 1979-03-13 Alza Corporation Device consisting of copolymer having acetoxy groups for delivering drugs
US4668506A (en) 1985-08-16 1987-05-26 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing and amino acid polymer
US4959217A (en) 1986-05-22 1990-09-25 Syntex (U.S.A.) Inc. Delayed/sustained release of macromolecules
US4997652A (en) 1987-12-22 1991-03-05 Visionex Biodegradable ocular implants
US5164188A (en) 1989-11-22 1992-11-17 Visionex, Inc. Biodegradable ocular implants
US5476511A (en) 1992-05-04 1995-12-19 Allergan, Inc. Subconjunctival implants for ocular drug delivery
US5824072A (en) 1993-11-15 1998-10-20 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Biocompatible ocular implants
US20060074487A1 (en) 2002-09-25 2006-04-06 Alain-Nicolas Gilg Intraocular device for the restoring visual accommodation of presbiopic eye

Also Published As

Publication number Publication date
CN105792812A (zh) 2016-07-20
CA2929684C (en) 2022-02-22
ES2740352T3 (es) 2020-02-05
EP3068372A1 (en) 2016-09-21
CA2929684A1 (en) 2015-05-21
ES2864274T3 (es) 2021-10-13
BR112016010638A2 (ko) 2017-08-08
AU2014350095A1 (en) 2016-06-09
US9999595B2 (en) 2018-06-19
JP2016537370A (ja) 2016-12-01
EA032183B1 (ru) 2019-04-30
WO2015071427A1 (en) 2015-05-21
MX2016006142A (es) 2016-12-09
TN2016000162A1 (en) 2017-10-06
BR112016010638B1 (pt) 2023-01-31
JP6602761B2 (ja) 2019-11-06
EP3068372B1 (en) 2019-05-08
IL245405A0 (en) 2016-06-30
US20160287513A1 (en) 2016-10-06
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