BR112016010638B1 - Dispositivo ocular - Google Patents

Abstract

DISPOSITIVO OCULAR. A invenção se refere a um dispositivo de liberação de medicamento intraocular de liberação contínua compreendendo (a) um núcleo de matriz polimérica, no qual pelo menos um agente terapêutico é misturado; e (b) um revestimento polimérico envolvendo completamente o dito material de matriz polimérica; sendo que o dito núcleo de matriz polimérica e o dito revestimento polimérico são insolúveis e inertes nos fluidos oculares, e sendo que o dito dispositivo de liberação de medicamento intraocular, de liberação prolongada, tem um formato do segmento anular compatível, e deve ser inserido no sulco do olho intacto e/ou pseudofácico.

Description

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

[1] A presente invenção se refere a um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, mais particularmente, a um dispositivo de liberação de fármaco intraocular removível, de liberação contínua, destinado à liberação contínua e controlada de um ou mais agentes terapêuticos.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[2] O tratamento de muitas doenças e desordens do olho, especialmente no caso de condições degenerativas e persistentes, apresenta desafios para conseguir atingir e manter concentrações adequadas do fármaco terapêutico dentro do olho e nas estruturas ao seu redor. Por exemplo, as terapias orais para o olho frequentemente resultam apenas numa absorção real insignificante do fármaco nos tecidos oculares devido à baixa biodisponibilidade do fármaco. Os níveis do fármaco ocular, seguindo uma administração sistêmica de fármacos, são geralmente limitados pelas barreiras do sangue/barreiras oculares (isto é, as junções rígidas entre as células do endotélio dos capilares), que limitam a entrada dos fármacos no olho. Além disso, os sérios efeitos colaterais têm sido associados com a administração sistêmica de determinados fármacos para uso no tratamento de desordens relacionadas ao olho. Por exemplo, tratamentos sistêmicos do olho usando a ciclosporina A como modificador da resposta imunológica têm o potencial de causar nefrotoxidez ou de aumentar o risco das infecções oportunistas.

[3] O método mais comum de administração de fármaco aos olhos é, consequentemente, por administração tópica, que é, na maioria das vezes, realizada por meio de gotas oftálmicas e/ou pomadas tópicas contendo o fármaco. Este tipo de liberação de fármaco tem, entretanto, apenas uma penetração limitada e sempre variável, na câmara anterior do olho. Além disso, os níveis terapêuticos adequados do fármaco são raramente atingidos e controlados, por exemplo, nas partes do meio ou do fundo do olho. Isto é uma grande desvantagem, pois a câmara posterior do olho é um local de frequente inflamação ou ela é o local de ação onde a terapia ocular medicamentosa deveria ser alvo para muitas indicações. A administração tópica na forma de gotas e pomadas também representa uma dificuldade para o ajuste da dose, visto que os pacientes sempre administram muita composição ou muito pouca composição. Esta é também a opção de tratamento mais difícil para se conseguir a obediência ou observância (“compliance”) do paciente, uma vez que os pacientes tendem a esquecer de aplicar as composições, particularmente no tratamento de condições degenerativas e persistentes.

[4] Como uma estratégia para contornar os inconvenientes encontrados pela liberação tópica local, rotas de terapia local para os olhos envolvendo uma injeção intravítrea direta de um fármaco através da esclera, ou esclerótica, (isto é, a cobertura externa esférica, rica em colágeno, do olho) foram experimentadas.

[5] No entanto, a rota de liberação por injeção intravítrea tende a resultar em um tempo de meia vida curto e em uma eliminação rápida do fármaco, sem que a capacidade, ou potencialidade, de liberação contínua seja atingida. Consequentemente, injeções mensais são frequentemente necessárias para manter os níveis terapêuticos do fármaco ocular, o que não é prático para muitos pacientes, particularmente no tratamento de condições degenerativas ou persistentes. Além disso, injeções intravítreas mensais não ocorrem sem que haja riscos, porque alguns efeitos indesejáveis associados com injeções repetidas podem ocorrer, incluindo hemorragia subconjuntival, infecções intraoculares, uma piora das cataratas pré-existentes, lesão acidental nas lentes, e/ou descolamento da retina.

[6] Os dispositivos de liberação intraocular implantáveis para uma descarga prolongada têm o potencial de evitar os problemas e as complicações que podem ser resultantes de ambas as terapias sistêmica e local (isto é, administração tópica ou injeções intravítreas). No entanto, apesar da variedade de dispositivos de implante ocular que foram descritos e usados na técnica, o pleno potencial desta rota terapêutica não foi alcançado.

[7] Uma estratégia comum é o uso de implantes biodegradáveis (Ver Patentes Nos. US 5.164.188, US 5.824.072, US 5.476.511, US 4.997.652, US 4.959.217, US 4.668.506, e US 4.144.317); entretanto, tais implantes não permitem um tempo de residência prolongado com uma garantia de liberação adequada da substância ativa (isto é, a liberação do fármaco pode variar durante o período de residência). Outros dispositivos, tais como, aqueles descritos nas patentes US 4.014.335, US 3.416.530 ou US 3.618.604, compreendem camadas múltiplas e são complicados em relação às suas configurações e às suas fabricações, aumentando a probabilidade de variação do produto ou a necessidade de compreender agentes osmóticos ou iônicos adicionais, que podem não ser compatíveis com o ambiente ocular.

[8] Além disso, o movimento acidental do implante no olho é frequentemente observado, o implante passando tanto para trás do olho quanto deixando a cavidade.

[9] Tendo em vista o acima exposto, ainda permanece uma necessidade na técnica de se ter dispositivos de liberação (ou administração) de fármaco intraocular, de liberação contínua, aperfeiçoados, que sejam simples para fabricação, e capazes de liberar um agente terapêutico a uma taxa prolongada e controlada durante longos períodos de tempo, reduzindo, ao mesmo tempo, a probabilidade de rejeição do implante.

[10] US 2006/0074487 descreve um dispositivo configurado para o sulco do olho. O dispositivo é usado para tratar uma condição ocular ligada a uma diminuição da amplitude do olho devido a uma perda de tração das fibras zonulares causada por um aumento do diâmetro das lentes. O dispositivo compreende um invólucro tubular fechado feito de um material elástico e impermeável a fluidos. A parede interna do anel do invólucro delimita um lúmen (espaço) adaptado de forma a ser preenchido com um fluido incompressível. O invólucro pode ser impregnado com uma composição contendo um ingrediente ativo ou uma combinação de ingredientes ativos de um fármaco. Este dispositivo não garante, entretanto, a liberação contínua e controlada do(s) fármacos(s).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[11] Sendo assim, o objeto do presente pedido de patente é fornecer um dispositivo de liberação (ou administração) de fármaco intraocular, de liberação contínua, aperfeiçoado, que solucione pelo menos alguns dos problemas mencionados acima.

[12] Os presentes inventores projetaram um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, inerte e insolúvel, para inserção (ou para implantar) no sulco do olho. A inserção do dispositivo no sulco do olho não inicia processos fibróticos e devido à sua natureza inerte nos fluidos oculares, o dispositivo pode ser removido após ter ocorrido o esgotamento do seu fármaco, ou antes, no caso de efeito colateral indesejado devido ao fármaco. Além disso, usar o sulco do olho como local de inserção permite que as dimensões do dispositivo sejam tais que a liberação contínua do agente terapêutico escolhido possa ser atingida por até dois anos. Além disso, os inventores propuseram um método simples de fabricação do dito dispositivo intraocular, o qual permite que se atinja a uniformidade do produto por técnicas de fabricação padrões.

[13] De acordo com um primeiro aspecto do presente pedido de patente, um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, é fornecido, o qual compreende: (a) um núcleo de matriz polimérica, no qual pelo menos um agente terapêutico é misturado, e; (b) um revestimento polimérico que envolve completamente o dito material de matriz polimérica; sendo que o dito núcleo de matriz polimérica e o dito revestimento polimérico são insolúveis e inertes nos fluidos oculares, e sendo que o dito dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, tem um formato anular. Preferencialmente, o dito dispositivo compreende um segmento anular compatível, sendo que o dito segmento pode variar de 90° a 360°. Mais preferencialmente, o dito dispositivo é configurado para inserção no sulco do olho, e ainda, mais preferencialmente, o dito dispositivo tem um diâmetro de seção transversal variando de 0,10 a 0,80 mm.

[14] De acordo com uma modalidade preferida, o dito dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, contém um agente terapêutico para tratar uma desordem relacionada aos olhos, que pode ser selecionado do grupo consistindo em agentes antibióticos, agentes antibacterianos, agentes antivirais, análogos da prostaglandina, agentes anti-glaucoma, agentes antialérgicos, agentes anti-inflamatórios, agentes anti- angiogêneses, agentes modificadores do sistema imunológico, agentes anticâncer, agentes “anti-sense” (“anti-sentido”), agentes antifúngicos, agentes mióticos e anticolinesterase, agentes midriáticos, agentes moduladores de diferenciação, agentes simpatomiméticos, agentes anestésicos, agentes vasoconstrictores, agentes vasodilatadores, descongestionantes, agentes que impedem o transporte/a mobilidade celular, agentes polipeptídicos e proteicos, agentes esteróides, agentes inibidores da anidrase carbônica, policátions, poliânions, e agentes lubrificantes.

[15] Em uma modalidade preferida, o dito dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, contém um agente terapêutico, que pode ser selecionado do grupo consistindo em bevacizumab, ranibizumab, aflibercepte, timolol, latanoprosta, dorzolamida, triancinolona, dexametasona ou ciclosporina.

[16] Em um segundo aspecto, o presente pedido de patente se refere a um agente terapêutico para uso no tratamento de doenças oculares, sendo que o dito agente terapêutico é administrado a partir de um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, de acordo com o primeiro aspecto do presente pedido de patente, e sendo que o dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua é inserido (ou implantado) no sulco do olho. Em uma modalidade preferida, o dito agente terapêutico para uso é selecionado do grupo compreendendo agentes antibióticos, agentes antibacterianos, agentes antivirais, análogos da prostaglandina, agentes anti-glaucoma, agentes antialérgicos, agentes anti-inflamatórios, agentes anti- angiogêneses, agentes modificadores do sistema imunológico, agentes anticâncer, agentes “anti-sense” (“anti-sentido”), agentes antifúngicos, agentes mióticos e anticolinesterase, agentes midriáticos, agentes moduladores de diferenciação, agentes simpatomiméticos, agentes anestésicos, agentes vasoconstrictores, agentes vasodilatadores, descongestionantes, agentes que impedem o transporte/a mobilidade celular, agentes polipeptídicos e proteicos, agentes esteróides, agentes inibidores da anidrase carbônica, policátions, poliânions, e agentes lubrificantes.

[17] Mais preferencialmente, o dito agente terapêutico para uso é selecionado do grupo consistindo em bevacizumab, ranibizumab, aflibercepte, timolol, latanoprosta, dorzolamida, triancinolona, dexametasona ou ciclosporina.

[18] Um terceiro aspecto do presente pedido de patente trata de um método para tratamento de doenças oculares, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico para tratar desordens relacionadas aos olhos, sendo que o dito agente é administrado a partir de um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, de acordo com o primeiro aspecto do presente pedido de patente, e sendo que o dito dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua é inserido no sulco do olho, de tal forma que a doença ocular seja tratada. Preferencialmente, o dito agente é selecionado do grupo consistindo em bevacizumab, ranibizumab, aflibercepte, timolol, latanoprosta, dorzolamida, triancinolona, dexametasona ou ciclosporina. A invenção fornece ainda um método cirúrgico compreendendo a etapa de inserir o dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de acordo com a invenção no sulco do olho.

[19] Um quarto aspecto do presente pedido de patente fornece um processo para a preparação de um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, de acordo com o primeiro aspecto do presente pedido de patente, compreendendo: - misturar o dito pelo menos um agente terapêutico com um polímero insolúvel e inerte; - moldar e/ou extrudar a dita mistura para se obter um núcleo de matriz polimérica; e, - prover o núcleo de matriz polimérica resultante com um revestimento polimérico.

[20] A invenção fornece, consequentemente, um método para a fabricação de um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, de acordo com a invenção, para uso no tratamento de desordens relacionadas aos olhos.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[21] Figura 1A mostra uma representação tridimensional da matriz polimérica do dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de acordo com o presente pedido de patente.

[22] A Figura 1B mostra uma vista lateral da matriz polimérica do dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de acordo com uma modalidade do presente pedido de patente.

[23] A Figura 2A mostra uma representação tridimensional de um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, de acordo com uma modalidade do presente pedido de patente. A Figura 2B mostra uma vista lateral da matriz polimérica do dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, de acordo com uma modalidade do presente pedido de patente.

[24] A Figura 3 mostra uma curva de calibração do timolol.

[25] A Figura 4 mostra uma curva de calibração do dorzolamida.

[26] A Figura 5 mostra uma representação esquemática do molde usado para formar o núcleo de matriz polimérica do dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, de acordo com uma modalidade do presente pedido de patente.

[27] A Figura 6 mostra uma representação esquemática do molde usado para envolver completamente o núcleo de matriz polimérica, com o revestimento polimérico, para produzir o dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de acordo com uma modalidade do presente pedido de patente.

[28] A Figura 7 mostra um micrográfico de um olho humano, mostrando o local de inserção do dispositivo de liberação de fármaco intraocular no sulco (Petermeier K. et al, J. Cataract Refract. Surg. Vol. 38:986-991, 2012).

[29] A Figura 8 mostra as curvas de tração (tensão versus deformação) de implantes, de acordo com modalidades da presente invenção, preparados por moldagem e compostos de (2) um núcleo de EVA (18% de acetato de vinila) + timolol e um envoltório de EVA (18% de acetato de vinila); (3) um núcleo de EVA (10% de acetato de vinila) + timolol e um envoltório de EVA (10% de acetato de vinila); (4) núcleo de EVA (10% de acetato de vinila) + timolol e um envoltório de HDPE; (5) um núcleo de HDPE + timolol e um envoltório de HDPE; e (6) um núcleo de HDPE + timolol e um envoltório de PMMA. A curva de tração (tensão versus deformação) de um dispositivo médico de referência com valores que asseguram uma rigidez adequada para um implante oftalmológico está também mostrada (1).

[30] A Figura 9 mostra as curvas de tração (tensão versus deformação) de implantes de acordo com modalidades da presente invenção preparados por corte a laser e compostos de (1) um núcleo de HDPE + timolol e um envoltório de PMMA; (2) um núcleo de PMMA + timolol e um envoltório de PMMA.

[31] A Figura 10 mostra como o módulo de Young e a tensão de ruptura/escoamento de um material podem ser determinados a partir da curva de tração (tensão versus deformação) do material.

[32] A Figura 11 mostra a quantidade de timolol liberada do dia 0 ao dia 15 pelos implantes, de acordo com modalidades da presente invenção, compostos de (1) um núcleo de EVA + timolol e sem envoltório; (2) um núcleo de EVA + timolol e um envoltório de EVA; (3) um núcleo de EVA + timolol e um envoltório de HDPE; (4) um núcleo de EVA + timolol e um envoltório de PP; (5) um núcleo de HDPE + timolol e sem envoltório; (6) um núcleo de HDPE + timolol e um envoltório de EVA; (7) um núcleo de HDPE + timolol e um envoltório de HDPE.

[33] A Figura 12 mostra a quantidade de timolol liberada do dia 15 ao dia 257 ou ao dia 270 pelos implantes da Figura 11.

[34] A Figura 13 mostra a percentagem cumulativa de timolol liberada pelos implantes da Figura 11.

DESCRIÇÃO DETLHADA DA INVENÇÃO

[35] Antes de se descrever os presentes métodos usados no pedido de patente, deve ficar entendido que este pedido de patente não está limitado aos métodos, aos componentes ou aos dispositivos particulares descritos, visto que os métodos, os componentes e os dispositivos podem, obviamente, variar. Deve-se também compreender que a terminologia aqui usada não é destinada a ser limitante, uma vez que o escopo do presente pedido de patente será limitado apenas pelas reivindicações apensas.

[36] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado conforme comumente entendido por um especialista com conhecimentos comuns na área, na qual este pedido de patente pode se enquadrar. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes aos descritos aqui possam ser usados na prática ou em testes do presente pedido de patente, os métodos e os materiais preferidos serão agora descritos.

[37] Conforme aqui empregado, as formas singulares “um/uma” e “o/a” incluem tanto referências no singular quanto no plural, a menos que o contexto claramente determine que seja de outra forma. Os termos “compreendendo”, “compreende” e “compreendido de”, conforme aqui usados, são sinônimos de “incluindo”, “inclui” ou “contendo” ou “contém”, e são inclusivos e sem limites restritivos, e não excluem membros, elementos, ou etapas de métodos adicionais, relatados. Os termos “compreendendo”, “compreende” e “compreendido de” também incluem o termo “consistindo em”.

[38] A descrição das faixas numéricas pelos seus limites inclui todos os números e frações englobados nas respectivas faixas, bem como os limites mencionados. Quando um valor numérico é usado, o dito valor engloba o valor numérico exato como tal, bem como todos os valores numéricos que seriam arredondados até o dito valor numérico exato de acordo com as regras matemáticas e/ou estatísticas padrões. Por exemplo, um segmento anular do anel de “180 graus” engloba os valores dos ângulos de 179 a 181 graus, mais particularmente, 179,5; 179,6; 179,7; 179,8; 179,9; 180,0; 180,1; 180,2; 180,3; e 180,4 graus. Quando este valor é usado em combinação com o termo “cerca de”, o dito segmento anular do anel também engloba ângulos que se diferenciam do dito ângulo exato em 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, ou 1,0 grau. O especialista saberá que quando as dimensões do dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, forem expressas em unidades de comprimento, o mesmo princípio se aplica; por exemplo, um comprimento de “14,0 mm” engloba valores de comprimento de 13 a 15 mm, mais particularmente, de 13,5; 13,6; 13,7; 13,8; 13,9; 14,0; 14,1; 14,2; 14,3; 14,4 mm. Assim, o termo “cerca de 14,0 mm” engloba comprimentos que se diferem do dito comprimento exato em 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, ou 1,0 mm.

[39] Da mesma forma, quando um período de tempo for indicado usando um valor numérico, tal como “cerca de 30 minutos”, o dito valor engloba o tempo exato indicado, bem como períodos que desviam deste, por exemplo, em menos de um minuto, meio minuto, ou 1, 2, 3, 4, ou 5 minutos. Analogamente, o termo “cerca de 30 segundos” engloba cerca de 20, 25 segundos até cerca de 35, 40 segundos, bem como qualquer tempo entre esses valores.

[40] Conforme aqui usados em toda a presente descrição, os termos “concentração” e “teor” são usados alternadamente e se referem à concentração ou fração mássica em peso de um constituinte, isto é, a massa de um constituinte dividida pela massa total de todos os constituintes, e é expressa em % em peso ou % p/p.

[41] O termo “cerca de” conforme aqui usado quando faz referência a um valor mensurável, tal como um parâmetro, uma quantidade, uma duração de tempo, e similares, significa que engloba variações de +/- 10% ou menos, preferencialmente +/5% ou menos, mais preferencialmente +/- 1% ou menos, e ainda mais preferencialmente +/- 0,1% ou menos de, e a partir do valor específico, se e na medida em que tais variações sejam apropriadas para a realização da invenção descrita. Deve-se entender que o valor ao qual o termo modificador “cerca de” se refere é também, especificamente, e preferencialmente, descrito. Todos os documentos citados no presente relatório descritivo são aqui incorporados como referência em sua totalidade.

[42] A referência feita em todo este relatório descritivo a “uma modalidade” ou “a alguma modalidade” significa que um aspecto, uma estrutura ou uma característica particular descrita em conexão com a modalidade está incluída em pelo menos uma modalidade do presente pedido de patente. Consequentemente, as presenças das frases “em uma modalidade” ou “em alguma modalidade” de realização” em várias passagens através deste relatório descritivo não estão necessariamente todas elas se referindo à mesma modalidade, mas podem estar. Além disso, os aspectos, as estruturas ou as características particulares podem ser combinadas de qualquer maneira adequada, como seria óbvio para um especialista nesta área partindo dessa descrição, em uma ou mais modalidades. Além disso, embora algumas modalidades aqui descritas incluam alguns, mas não outros, aspectos incluídos em outras modalidades, as combinações de aspectos de diferentes modalidades significam como estando no escopo do presente pedido de patente, e formam diferentes modalidades, como seria compreendido pelos especialistas nesta técnica. Por exemplo, nas reivindicações, quaisquer das modalidades reivindicadas podem ser usadas em qualquer combinação.

[43] Através de outras indicações, as definições para os termos usados na descrição estão incluídas para melhor entendimento dos ensinamentos do presente pedido de patente.

[44] Um aspecto do presente pedido de patente fornece um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, compreendendo: (a) um núcleo de matriz contendo pelo menos um agente terapêutico, e; (b) um revestimento polimérico que envolve completamente o dito núcleo de matriz; sendo que o dito núcleo de matriz e o dito revestimento polimérico são insolúveis e inertes nos fluidos oculares, e sendo que o dito dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, é configurado para o sulco do olho.

[45] Preferencialmente, o dito dispositivo compreende ou é formado de um segmento anular compatível, configurado para o sulco do olho. Mais especificamente, o dito dispositivo tem um diâmetro de seção transversal variando de 0,10 a 0,80 mm. O segmento anular pode estar variando de 90° a 360° do anel. Preferencialmente, o dito segmento anular varia de 180° a 360°, mais preferencialmente de 300° a 360° do anel. O segmento anular pode ter um diâmetro externo ou exterior variando de 5,0 a 15,0 mm, preferencialmente de 10,0 a 15,0 mm, mais preferencialmente de 13,0 a 14,0 mm, tal como, de cerca de 13,5 mm. Por “diâmetro externo” ou “diâmetro exterior” de um segmento de anel ou anular quer- se dizer aqui que é o diâmetro do círculo externo do segmento do anel ou anular.

[46] Uma forma de dosagem de “liberação contínua” é planejada para liberar um fármaco a uma taxa pré-estabelecida a fim de manter uma concentração constante do fármaco por um período de tempo específico.

[47] Conforme aqui usado, o termo “agente terapêutico” ou “composto” é usado alternadamente com o termo “fármaco”, e se refere a uma substância química usada no tratamento, na cura, na prevenção ou no diagnóstico de uma doença.

[48] Conforme aqui usado, um “dispositivo de liberação de fármaco intraocular” se refere a um aparelho que é estruturado, dimensionado, ou de outra forma configurado para ser colocado num olho; e uma vez que esteja colocado, libera localmente um fármaco de escolha. Os dispositivos de liberação de fármaco intraocular do presente pedido de patente podem ser biocompatíveis com as condições fisiológicas de um olho e não causam efeitos colaterais indesejáveis nos olhos normais e/ou nos olhos pseudofácicos. Os dispositivos de liberação de fármaco intraocular, de acordo com o presente pedido de patente, podem ser colocados em um olho sem perturbar a visão do olho.

[49] Conforme aqui usado, um “olho pseudofácico” se refere a um olho no qual uma lente intraocular foi implantada. A lente intraocular pode substituir uma lente cristalina que está danificada, devido, por exemplo, a uma ferida ocorrida por perfuração ou a uma úlcera; ou porque não funciona adequadamente, por exemplo, no caso de cataratas ou miopia. A lente intraocular pode ser também implantada em pacientes cuja lente cristalina está ausente devido a uma anomalia congênita.

[50] O “núcleo de matriz” do dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, do presente pedido de patente está localizado na parte mais interna do presente dispositivo. Ele compreende um material, que é insolúvel e inerte em fluidos oculares (isto é, biocompatível), ao passo que, ao mesmo tempo, ele não é absorvido nem degradado pelos tecidos do olho. O uso de materiais que se dissolvem rapidamente ou de materiais altamente solúveis nos fluidos do olho deve ser evitado, uma vez que a dissolução da parede afetaria a constância da liberação do fármaco, bem como a capacidade do dispositivo de permanecer no lugar durante um período de tempo prolongado. Os materiais preferidos usados no núcleo de matriz do dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, do presente pedido de patente incluem, por exemplo, polímeros ou material de stent, tal como o nitinol.

[51] O nitinol é uma liga metálica de níquel e titânio, em que os dois elementos estão presentes em percentagens atômicas aproximadamente iguais. As ligas de nitinol apresentam duas propriedades particulares: memória de forma e super-elasticidade. O termo “memória de forma” se refere à capacidade que a liga tem de sofrer deformação a uma temperatura, e depois recuperar sua forma original mediante aquecimento. O termo “super-elasticidade” se refere à capacidade que a liga tem de apresentar uma enorme elasticidade, algo em torno de 10 a 30 vezes a elasticidade de um metal comum. As ligas de nitinol são tanto resistentes à corrosão quanto biocompatíveis.

[52] O núcleo de matriz do dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, da presente invenção compreende também pelo menos um agente terapêutico. O núcleo de matriz do dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, da presente invenção pode compreender de 0,1 a 50%, em peso, de pelo menos um agente terapêutico com base no peso total do material da matriz polimérica. Preferencialmente, o núcleo de matriz compreende de 1,0 a 50%, em peso, do dito pelo menos um agente terapêutico baseado no peso total do material de matriz polimérica.

[53] O núcleo de matriz do dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, da presente invenção é caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico é disperso ou está distribuído por todo o núcleo, isto é, o dito pelo menos um agente terapêutico é misturado no núcleo de matriz, preferencialmente no núcleo de matriz polimérica. A dispersão do agente terapêutico no núcleo de matriz pode ser obtida, por exemplo, por reticulação de uma mistura de um polímero reticulável (por exemplo, PDMS) e o dito pelo menos um agente terapêutico, ou por co-extrusão de um polímero termoplástico (por exemplo, EVA, PE, preferencialmente HDPE, PMMA) e o dito pelo menos um agente terapêutico.

[54] Em uma modalidade, o núcleo de matriz do dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, do presente pedido de patente é feito do material de stent nitinol.

[55] Em uma outra modalidade, o núcleo de matriz do dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, do presente pedido de patente é feito de um polímero.

[56] De acordo com um primeiro aspecto do presente pedido de patente, é fornecido um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, que compreende: (a) um núcleo de matriz polimérica, no qual pelo menos um agente terapêutico é misturado, e; (b) um revestimento polimérico envolvendo completamente o dito material da matriz polimérica; sendo que o dito núcleo de matriz polimérica e o dito revestimento polimérico são insolúveis e inertes em fluidos oculares, e sendo que o dito dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, é configurado para o sulco do olho.

[57] Preferencialmente, o dito dispositivo compreende ou é formado de um segmento anular compatível, configurado para o sulco do olho. Mais especificamente, o dito dispositivo tem um diâmetro de seção transversal variando de 0,10 a 0,80 mm. O segmento anular pode estar variando de 90° a 360° do anel. Preferencialmente, o dito segmento anular varia de 180° a 360°, e mais preferencialmente de 300° a 360° do anel.

[58] O “núcleo de matriz polimérica” do dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, do presente pedido de patente está localizado na parte mais interna do presente dispositivo. Ele compreende um polímero, que é insolúvel e inerte em fluidos oculares (isto é, biocompatível), ao passo que, ao mesmo tempo, ele não é absorvido nem degradado pelos tecidos do olho. O uso de materiais que se dissolvem rapidamente ou de materiais altamente solúveis nos fluidos do olho deve ser evitado, uma vez que a dissolução da parede afetaria a constância da liberação do fármaco, bem como a capacidade do dispositivo de permanecer no lugar durante um período de tempo prolongado.

[59] Conforme aqui usado, o termo “polímero” se refere a uma molécula, cuja estrutura é composta de múltiplas unidades de repetição. Um “polímero biocompatível” é, portanto, um polímero que é tolerado pelos organismos vivos. Ele pode ser de origem natural ou sintética.

[60] Vários polímeros podem ser usados para formar o núcleo de matriz polimérica, estando o agente terapêutico distribuído por todo o núcleo. Preferencialmente, o polímero é quimicamente compatível com o agente terapêutico e permeável ao agente terapêutico.

[61] Os polímeros adequados para o núcleo de matriz polimérica incluem, por exemplo: etileno-co-acetato de vinila (EVA), poli(dimetil-siloxano) (PDMS), polipropileno (PP), polietileno (PE), preferencialmente, polietileno de alta densidade (HDPE), poli(etileno-tereftalato) (plastificado) (PET), poli(metacrilato de metila) (PMMA), poli(acetato de vinila), poli(álcool vinílico) reticulado, poli(butirato de vinila) reticulado, copolímero de etileno- acrilato de etila, poli(acrilato de etil-hexila), poli(cloreto de vinila), poli(vinil-acetais), poli(álcool vinílico), poli(acetato de vinila), copolímero de etileno- cloreto de vinila, poli(ésteres vinílicos), poli(butirato de vinila), poli(vinil-formal), poliamidas, poli(metacrilato de metila), poli(metacrilato de butila), poli(cloreto de vinila) plastificado, náilon plastificado, náilon flexível plastificado, borracha natural, poli-isopreno, poli- isobutileno, polibutadieno, polietileno, poli-tetraflúor- etileno, poli(cloreto de vinilideno), poliacrilonitrila, poli(vinil-pirrolidona) reticulado, poli(triflúor-cloro- etileno), polietileno clorado, poli(carbonato de 1,4- isopropilideno-difenileno), cloreto de vinilideno, copolímero de acrilonitrila, copolímero de cloreto de vinila-fumerato de dietila, borrachas de silicone, borracha de etileno-propileno, copolímeros de silicone-carbonato, copolímero de cloreto de vinilideno-cloreto de vinila, copolímero de cloreto de vinila-acrilonitrila e copolímero de cloreto de vinilideno-acrilonitrila, policarbonato, poliuretano, elastômeros termoplásticos (TPE) (tais como, por exemplo, SEBS (estireno-etileno-butileno-estireno), SBS (estireno-butadieno-estireno), MBM (metacrilato de metila- butadieno-metacrilato de metila)), ou combinações dos mesmos.

[62] O grau de reticulação no polímero pode ser vantajosamente usado para regular as taxas de liberação do fármaco a partir do núcleo de matriz polimérica. Por exemplo, um polímero com elevado grau de reticulação liberará o fármaco a uma taxa menor do que um polímero com um grau de reticulação menor.

[63] Em uma modalidade, o núcleo de matriz polimérica compreende um polímero selecionado do grupo consistindo em etileno-co-acetato de vinila (EVA), poli(dimetil-siloxano) (PDMS), polipropileno (PP), polietileno (PE), preferencialmente, polietileno de alta densidade (HDPE), poli(etileno-tereftalato) (plastificado) (PET), poli(metacrilato de metila) (PMMA), poli(acetato de vinila), poli(álcool vinílico) reticulado, poli(butirato de vinila) reticulado, copolímero de etileno-acrilato de etila, poli(acrilato de etil-hexila), poli(cloreto de vinila), poli(vinil-acetais), poli(álcool vinílico), poli(acetato de vinila), copolímero de etileno-cloreto de vinila, poli(ésteres vinílicos), poli(butirato de vinila), poli(vinil-formal), poliamidas, poli(metacrilato de metila), poli(metacrilato de butila), poli(cloreto de vinila) plastificado, náilon plastificado, náilon flexível plastificado, borracha natural, poli-isopreno, poli- isobutileno, polibutadieno, polietileno, poli-tetraflúor- etileno, poli(cloreto de vinilideno), poliacrilonitrila, poli(vinil-pirrolidona) reticulado, poli(triflúor-cloro- etileno), polietileno clorado, poli(carbonato de 1,4- isopropilideno-difenileno), cloreto de vinilideno, copolímero de acrilonitrila, copolímero de cloreto de vinila-fumerato de dietila, borrachas de silicone, borracha de etileno-propileno, copolímeros de silicone-carbonato, copolímero de cloreto de vinilideno-cloreto de vinila, copolímero de cloreto de vinila-acrilonitrila e copolímero de cloreto de vinilideno-acrilonitrila, policarbonato, poliuretano, elastômeros termoplásticos (TPE) (tais como, por exemplo, SEBS (estireno-etileno-butileno-estireno), SBS (estireno-butadieno-estireno), MBM (metacrilato de metila- butadieno-metacrilato de metila), ou combinações dos mesmos.

[64] Em uma modalidade, o núcleo de matriz polimérica compreende um polímero selecionado do grupo consistindo em etileno-co-acetato de vinila (EVA), poli(dimetil-siloxano) (PDMS), ou suas combinações.

[65] Em uma modalidade particular, o núcleo de matriz polimérica compreende um polímero selecionado do grupo consistindo em polietileno (PE), preferencialmente, polietileno de alta densidade (HDPE), poli(metacrilato de metila) (PMMA), e suas combinações.

[66] O núcleo de matriz polimérica do dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, da presente invenção compreende ainda pelo menos um agente terapêutico. O núcleo de matriz polimérica do dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, da presente invenção pode compreender de 0,1 a 50%, em peso, de pelo menos um agente terapêutico com base no peso total do material da matriz polimérica. Preferencialmente, o núcleo de matriz polimérica compreende de 1,0 a 50% ou de 5,0 a 50%, em peso, do dito pelo menos um agente terapêutico com base no peso total do material da matriz polimérica.

[67] Em modalidades particular, a matriz polimérica compreende um polímero selecionado do grupo consistindo em polietileno (PE), preferencialmente, polietileno de alta densidade (HDPE), poli(metacrilato de metila) (PMMA), e suas combinações, sendo que pelo menos um agente terapêutico é disperso por todo o dito polímero (isto é, em que pelo menos um agente terapêutico é misturado com o dito polímero).

[68] O núcleo de matriz ou o núcleo de matriz polimérica do dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, da presente invenção pode também compreender uma estrutura de suporte para aumentar a flexibilidade do dito dispositivo. Preferencialmente, a dita estrutura de suporte é um filamento. Mais preferencialmente, a dita estrutura é um filamento metálico.

[69] Em uma modalidade, o núcleo de matriz ou o núcleo de matriz polimérica do dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, do presente pedido de patente compreende um filamento metálico.

[70] O dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, do presente pedido de patente também compreende um “revestimento polimérico” que envolve completamente o material da matriz, o qual regula também a liberação do agente terapêutico contido no material da matriz polimérica. O dito revestimento polimérico compreende um polímero, que é insolúvel e inerte nos fluidos oculares (isto é, biocompatível), ao passo que, ao mesmo tempo, ele não é absorvido, nem degradado, pelos tecidos dos olhos. Preferencialmente, o polímero do dito revestimento polimérico é permeável ao agente terapêutico.

[71] Os polímeros adequados para o revestimento polimérico incluem, por exemplo, etileno-co-acetato de vinila (EVA), poli(dimetil-siloxano) (PDMS), polipropileno (PP), polietileno (PE), preferencialmente, polietileno de alta densidade (HDPE), poli(etileno-tereftalato) (plastificado), poli(metacrilato de metila) (PMMA), poli(álcool vinílico) reticulado, poliolefinas, ou poli(cloretos de vinila) ou gelatinas reticuladas; celulose regenerada, insolúvel e que não sofre erosão, celulose acilada, celuloses esterificadas, propionato-acetato de celulose, butirato-acetato de celulose, ftalato-acetato de celulose, dietil-amino-acetato-acetato de celulose; poliuretanos, policarbonatos, e polímeros microporosos formados por co-precipitação de um colágeno insolúvel modificado com um policátion e um poliânion, ou combinações dos mesmos.

[72] Em uma modalidade, o revestimento polimérico compreende um polímero selecionado do grupo consistindo em etileno-co-acetato de vinila (EVA), poli(dimetil-siloxano) (PDMS), polipropileno (PP), polietileno (PE), preferencialmente polietileno de alta densidade (HDPE), poli(etileno-tereftalato) (plastificado), poli(metacrilato de metila) (PMMA), poli(álcool vinílico) reticulado, poliolefinas, ou poli(cloretos de vinila) ou gelatinas reticuladas; celulose regenerada, insolúvel e que não sofre erosão, celulose acilada, celuloses esterificadas, propionato-acetato de celulose, butirato-acetato de celulose, ftalato-acetato de celulose, dietil-amino-acetato- acetato de celulose; poliuretanos, policarbonatos, e polímeros microporosos formados por co-precipitação de um colágeno insolúvel modificado por um policátion e um poliânion, ou combinações dos mesmos.

[73] Em uma modalidade particular, o revestimento polimérico compreende etileno-co-acetato de vinila (EVA).

[74] Em uma modalidade particular, o revestimento compreende um polímero selecionado do grupo consistindo em polietileno (PE), preferencialmente polietileno de alta densidade (HDPE), poli(metacrilato de metila) (PMMA), e combinações destes.

[75] O grau de reticulação no polímero selecionado para o revestimento polimérico pode ser vantajosamente usado para regular as taxas de liberação do fármaco a partir do dispositivo de liberação de fármaco intraocular. Por exemplo, um polímero com elevado grau de reticulação liberará o fármaco a uma taxa menor do que a de um polímero com um grau de reticulação menor.

[76] Em modalidades, um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, é fornecido compreendendo: (a) um núcleo de matriz compreendendo um polímero selecionado do grupo consistindo em polietileno (PE), preferencialmente polietileno de alta densidade (HDPE), poli(metacrilato de metila) (PMMA), e combinações dos mesmos, sendo que pelo menos um agente terapêutico, preferencialmente timolol, é misturado com o dito polímero, e (b) um revestimento envolvendo completamente a dita matriz, em que o revestimento compreende um polímero selecionado do grupo consistindo em polietileno (PE), preferencialmente polietileno de alta densidade (HDPE), poli(metacrilato de metila) (PMMA), e combinações dos mesmos, sendo que o dito dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, é configurado para o sulco do olho.

[77] Em modalidades particulares, o dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, compreende: (a) um núcleo de matriz compreendendo polietileno (PE), preferencialmente polietileno de alta densidade (HDPE), sendo que pelo menos um agente terapêutico, preferencialmente timolol, é misturado com o dito PE, e (b) um revestimento compreendendo polietileno (PE), preferencialmente polietileno de alta densidade (HDPE).

[78] Em modalidades particulares, o dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, compreende: (a) um núcleo de matriz compreendendo polietileno (PE), preferencialmente polietileno de alta densidade (HDPE), sendo que pelo menos um agente terapêutico, preferencialmente timolol, é misturado com o dito PE, e (b) um revestimento compreendendo poli(metacrilato de metila) (PMMA).

[79] Em modalidades particulares, o dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, compreende: (a) um núcleo de matriz compreendendo poli(metacrilato de metila) (PMMA), em que pelo menos um agente terapêutico, preferencialmente timolol, é misturado com o dito PMMA, e (b) um revestimento compreendendo poli(metacrilato de metila) (PMMA).

[80] Em modalidades particulares, o dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, compreende: (a) um núcleo de matriz compreendendo poli(metacrilato de metila) (PMMA), em que pelo menos um agente terapêutico, preferencialmente timolol, é misturado com o dito PMMA, e (b) um revestimento compreendendo polietileno (PE), preferencialmente polietileno de alta densidade (HDPE).

[81] Em modalidades particulares, o dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, compreende: (a) um núcleo de matriz compreendendo poli(metacrilato de metila) (PMMA), em que pelo menos um agente terapêutico, preferencialmente timolol, é misturado com o dito PMMA, e (b) um revestimento compreendendo etileno-co-acetato de vinila (EVA).

[82] Em modalidades particulares, o dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, compreende: (a) um núcleo de matriz compreendendo polietileno (PE), preferencialmente polietileno de alta densidade (HDPE), em que pelo menos um agente terapêutico, preferencialmente timolol, é misturado com o dito PE, e (b) um revestimento compreendendo etileno-co-acetato de vinila (EVA).

[83] Em modalidades particulares, o dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, compreende: (a) um núcleo de matriz compreendendo poli(metacrilato de metila) (PMMA), em que pelo menos um agente terapêutico, preferencialmente timolol, é misturado com o dito PMMA, e (b) um revestimento compreendendo polipropileno (PP).

[84] Em modalidades particulares, o dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, compreende: (a) um núcleo de matriz compreendendo polietileno (PE), preferencialmente polietileno de alta densidade (HDPE), em que pelo menos um agente terapêutico, preferencialmente timolol, é misturado com o dito PE, e (b) um revestimento compreendendo polipropileno (PP).

[85] As dimensões do dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, do presente pedido de patente são um parâmetro importante para se levar em consideração, tendo em vista o espaço anatômico limitado que constitui o olho. O dispositivo deve ser configurado para o sulco do olho. Dispositivos maiores requerem uma cirurgia complexa tanto para o implante quanto para a remoção; a elevada complexidade pode resultar em complicações, períodos maiores de cicatrização (ou de cura) ou de recuperação, e potenciais efeitos colaterais. A expressão “configurado para o sulco do olho” deve ser visto, consequentemente, quando lido na definição do dispositivo de acordo com a invenção, como um elemento que tem a forma e as dimensões que permitam que ele seja inserido ou implantado no sulco do olho, o qual tem dimensões uniformes em toda a população humana (um diâmetro de 11 + 0,37 mm, Davis et al., Cornea 1991).

[86] O dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, do presente pedido de patente tem um formato anular, com um diâmetro de seção transversal que pode variar de 0,10 a 0,80 mm. Numa modalidade, o diâmetro da seção transversal do dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, do presente pedido de patente varia de 0,20 a 0,50 mm. Ainda, em uma outra modalidade, o diâmetro da seção transversal do dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, do presente pedido de patente varia de 0,30 a 0,45 mm. Numa modalidade preferida, o diâmetro da seção transversal do dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, do presente pedido de patente varia de 0,33 a 0,38 mm. A dita forma anular também compreende segmentos anulares variando de 90° a 360° do anel. Preferencialmente, o dito segmento anular varia de 180° a 360°, mais preferivelmente de 300° a 360°, dependendo do volume necessário para acomodar a quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco ou composto terapêutico.

[87] Em modalidades, o dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, do presente pedido de patente tem uma forma anular, com um diâmetro externo compreendido entre 5,0 e 15,0 mm, preferencialmente entre 10,0 e 15,0 mm, mais preferencialmente entre 13,0 e 14,0 mm, tal como de cerca de 13,5 mm (Conforme a Figura 2).

[88] O especialista será, portanto, capaz de prever que a dosagem e a duração da terapia podem ser ajustadas variando o ângulo dos segmentos anulares do anel. Por exemplo, um segmento anular com um ângulo de 90° será menor do que um segmento anular com um ângulo de 300°; consequentemente, o segmento menor conteria uma dose menor ou seria bom para uma terapia mais curta ou para uma dose menor. Da mesma forma, um segmento anular com um ângulo de 180° compreenderá tipicamente cerca da metade da dose de um segmento anular com um ângulo de 360°.

[89] O comprimento do dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, do presente pedido de patente pode ser também adaptado para acomodar a quantidade terapeuticamente eficaz de fármaco ou composto terapêutico; consequentemente, o comprimento do dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, do presente pedido de patente pode variar de 5,0 a 40,0 mm, tal como, de 5,0 a 10 mm, de 5,0 a 14,0 mm, de 5,0 a 20 mm, de 5,0 a 25,0 mm, de 5,0 a 30 mm, ou de 5,0 a 35 mm. Preferencialmente, o comprimento do dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, do presente pedido de patente é calculado com base no diâmetro externo indicado acima (conforme a Figura 2). Como um exemplo, um comprimento de cerca de 35,0 a 40,0 mm corresponde a um segmento anular de cerca de 350° a 360° se o dispositivo tem um diâmetro externo de cerca de 13,5 mm. Um segmento anular de cerca de 180° (cerca da metade do anel) terá, em tal caso, tipicamente um caso, um comprimento de 17,5 mm a 20,0 mm.

[90] Em modalidades, o dispositivo conforme aqui descrito tem um comprimento compreendido entre 5,0 e 50,0 mm, tal como, entre 10,0 e 40,00 mm.

[91] O especialista será, consequentemente, capaz de prever que a dosagem e a duração da terapia podem ser ainda ajustadas variando o comprimento do dispositivo. Assim, um dispositivo de, por exemplo, 10,0 mm, pode conter uma dose menor ou pode ser bom para uma terapia mais curta ou para uma dose menor, do que um dispositivo de, por exemplo, 14,0 mm. Da mesma forma, um dispositivo de 7,0 mm compreenderá, tipicamente, cerca da metade da dose que um dispositivo de 14,0 mm conterá.

[92] Alterar o comprimento ou o ângulo do dispositivo de liberação contínua anular é, consequentemente, uma maneira fácil de produzir dispositivos com uma dosagem diferente do ingrediente ativo, sem a necessidade de fabricar novos moldes ou sem a necessidade de alterar a composição do núcleo de matriz.

[93] Além disso, as dimensões da seção transversal do núcleo de matriz polimérica do presente dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, também determinam a quantidade de agente terapêutico que o dito dispositivo contém, e, consequentemente, também a dosagem e a duração da terapia. Assim, o núcleo de matriz polimérica do presente dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, do presente pedido de patente tem um formato de bastão, com um diâmetro de seção transversal que pode variar de 0,05 mm a 0,48 mm. Ainda, em uma outra modalidade, o diâmetro da seção transversal do núcleo de matriz polimérica varia de 0,11 a 0,19 mm. Em uma modalidade preferida, o diâmetro da seção transversal do núcleo de matriz polimérica varia de 0,13 a 0,18 mm (conforme a Figura 1). A seção transversal máxima é uma seção transversal que ainda permita que o dispositivo seja colocado no sulco do olho do ser humano, preferencialmente, o olho do ser humano adulto, ao mesmo tempo que a seção transversal mínima é uma seção transversal que ainda permita a estabilidade do dispositivo e facilite sua manipulação.

[94] A Figura 1 mostra uma representação esquemática da matriz polimérica do dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de acordo com uma modalidade do presente pedido de patente, em que a dita matriz polimérica tem um diâmetro de seção transversal de 0,13 mm, e a dita matriz polimérica tem uma forma anular, compreendendo um segmento anular compatível. O dito segmento anular compatível apresenta um ângulo de 355°.

[95] Uma vez que o revestimento polimérico regula também a liberação do agente terapêutico contido no material da matriz, suas dimensões também ajudam na determinação do regime de dosagem e na duração da terapia. Consequentemente, o revestimento polimérico pode ter uma espessura variando de 0,05 a 0,32 mm. Ainda, em uma outra modalidade, o revestimento polimérico tem uma espessura variando de 0,08 a 0,29 mm. Em uma outra modalidade, o revestimento polimérico tem uma espessura variando de 0,11 a 0,20 mm. Em uma modalidade, o revestimento polimérico tem uma espessura variando de 0,13 a 0,18 mm (conforme a Figura 2).

[96] Em uma outra modalidade, o revestimento polimérico é uma membrana polimérica.

[97] Em uma modalidade, o dito revestimento polimérico é uma membrana polimérica com uma espessura variando de 0,05 a 0,32 mm, tal como, de 0,05 a 0,20 mm.

[98] Em uma modalidade, o dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de acordo com as modalidades aqui descritas, é tal que o dito revestimento polimérico é uma membrana polimérica com uma espessura variando de 0,12 a 0,32 mm.

[99] Os materiais usados no dispositivo de liberação de fármaco intraocular de acordo com a invenção são selecionados, especificamente, para assegurar que o dito dispositivo forme um segmento anular compatível. Ou seja, o segmento anular pode ser esticado aplicando-se uma força, mas ele retornará à sua forma anular original quando a força não for mais aplicada. Isto é importante, uma vez que isto possibilita a simples inserção do dispositivo no olho, isto é, linearizando-o temporariamente, e após isto, ele retorna à sua forma original e segue a anatomia do sulco do olho após ter sido inserido. As dimensões particulares do dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, do presente pedido de patente possibilitam sua fácil inserção no olho.

[100] Os materiais são ainda selecionados de forma a assegurar que o dispositivo seja duro ou rígido o suficiente para possibilitar sua implantação. Com os termos “dureza” ou “rigidez” entende-se aqui a extensão na qual um objeto resiste à deformação como resposta a uma força aplicada.

[101] Mais particularmente, os materiais são selecionados de tal forma a garantir um módulo de Young de pelo menos cerca de 200 MPa, tal como pelo menos cerca de 210 MPa, 220 MPa, 230 MPa ou 240 MPa, preferencialmente, pelo menos cerca de 250 MPa, ainda mais preferencialmente de pelo menos cerca de 300 MPa, quando determinado à temperatura ambiente (cerca de 21°C).

[102] Sendo assim, nas modalidades, o dispositivo de liberação de fármaco intraocular, conforme aqui ensinado, tem um módulo de Young de pelo menos cerca de 200 MPa, tal como, pelo menos cerca de 210 MPa, 220 MPa, 230 MPa ou 240 MPa, preferencialmente pelo menos cerca de 250 MPa, e ainda mais preferencialmente de pelo menos cerca de 300 MPa, quando determinado à temperatura ambiente (cerca de 21°C).

[103] O “módulo de Young” ou “módulo de tração” ou “módulo elástico” é definido aqui como uma medida da dureza de um objeto.

[104] Também, preferencialmente, os materiais são selecionados de tal forma a garantir uma resistência à ruptura de pelo menos 5 MPa, preferencialmente, de pelo menos 10 MPa, mais preferencialmente, de pelo menos 15 MPa, quando medida à temperatura ambiente (cerca de 21°C).

[105] A “resistência à tração limite (UTS)” ou “resistência à tração” ou “resistência limite” ou “resistência à ruptura” é a tensão máxima que um material ou um objeto pode suportar enquanto está sendo esticado ou estirado/puxado antes da fratura ou do seu rompimento. Alguns materiais se quebrarão abruptamente sem deformação plástica, o que é chamado de fratura quebradiça. Outros materiais, que são mais dúcteis ou maleáveis, sofrerão alguma deformação plástica e possivelmente se estreitarão antes da fratura.

[106] Também, preferencialmente, os materiais são selecionados de tal forma a assegurar um alongamento de ruptura de pelo menos 5% (em relação ao comprimento inicial), preferencialmente, de pelo menos 10% (em relação ao comprimento inicial), quando determinado à temperatura ambiente (cerca de 21°C).

[107] Conforme aqui usado, “alongamento até a ruptura” significa a razão entre o comprimento alterado e o comprimento inicial após a ruptura de um objeto.

[108] O módulo de Young, a UTS, e o alongamento até a ruptura podem ser determinados fazendo-se um teste de tração de acordo com a Norma Padrão ISO 527 e registrando a tensão (pressão) aplicada (força por unidade de área) versus a deformação (razão de deformação em relação ao comprimento inicial). A razão entre a tensão ao longo de um eixo e a deformação ao longo deste eixo na região linear da curva de tração (tensão versus deformação) é o módulo de Young (Figura 10). O ponto mais alto da curva tensão versus deformação é a UTS (Figura 10).

[109] Tipicamente, o experimento envolve tracionar uma amostra em um aparelho usado para avaliar as propriedades mecânicas de tração de um material (“tensometer”), e dessa forma, vai se aumentando gradualmente a força até que a amostra sofra uma ruptura. Por exemplo, um teste de tração pode ser feito usando um aparelho eletromecânico para avaliar as propriedades mecânicas de tração de um material (“tensometer”) (por exemplo, Instron 5566, Elancourt, França). As amostras são montadas entre prendedores (por exemplo, Garras (ou Grampos) de Ação Pneumática, Elancourt, França) e estiradas a uma taxa de 5 mm/min em temperatura ambiente (cerca de 21°C). O módulo de Young (em MPa) e a deformação até a ruptura (%) podem ser automaticamente calculados pelo software da Instron (Bluehill 2, Elancourt, França). Para se obter o módulo de Young, o software calcula a inclinação de cada curva de “tensão versus deformação” na sua região de deformação elástica (a região de deformação elástica de cada curva pode ser manualmente delimitada movendo-se os cursores).

[110] O dispositivo pode ser diretamente introduzido através de uma incisão na córnea auto-selante nítida (< 2,0 mm) entre o plano da íris e a lente pseudofácica intraocular ou a lente natural; ou inserido com o auxílio de um microdispositivo de inserção, tal como o InjectorRingMR, que permite a inserção precisa do dispositivo na área do olho conhecida como o sulco. Ambos os procedimentos podem ser feitos sob anestesia tópica, e após a dilatação da pupila. O material viscoelástico pode ser injetado durante o procedimento para ajudar a posicionar corretamente o implante no sulco, com micromanipuladores. Uma vez colocado na posição correta, o implante pode permanecer na posição permanentemente, pode ser trocado por um outro implante, ou pode ser removido durante um segundo procedimento.

[111] Conforme aqui usado, o termo “sulco do olho” se refere ao componente anatômico do olho correspondente ao espaço formado pela superfície posterior da íris e a projeção ligeiramente anterior e interna dos processos ciliares mais anteriores (Smith SG, et al., J. Cataract Refract. Surg. 13:543, 1987) (veja Figura 7).

[112] O uso do sulco do olho como ponto de inserção para o dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, do presente pedido de patente, é particularmente vantajoso, uma vez que ele elimina o risco de se iniciar processos fibróticos no paciente, minimizando, consequentemente, a rejeição do dispositivo e assegurando a possibilidade de remoção e/ou de recolocação do dispositivo após um certo período de tempo.

[113] Em modalidades particulares, o dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, do presente pedido de patente, compreende uma saliência ou protuberância para facilitar a sua manipulação durante a inserção ou remoção do dito dispositivo. A dita saliência ou protuberância permite que o usuário a agarre, por exemplo, usando um micro-aparelho de inserção ou uma pinça, para facilitar a inserção do dispositivo no olho ou a sua remoção do olho. Preferencialmente, a dita saliência ou protuberância mede pelo menos 1,0 mm. A Figura 2 mostra uma representação esquemática do dispositivo de liberação de fármaco compreendendo a dita saliência, de acordo com uma modalidade do presente pedido de patente.

[114] Como os dispositivos de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, do presente pedido de patente são formados de materiais que são insolúveis e inertes nos fluidos oculares, e não absorvem nem se degradam pelos tecidos do olho, eles mantêm suas formas e integridades durante o curso da terapia necessária para servir como um reservatório de fármaco para administrar continuamente o fármaco ao olho e aos tecidos que envolvem o olho a uma taxa que não é afetada pela dissolução ou erosão do material. Assim, o dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, do presente pedido de patente, pode fornecer um regime de dosagem oftalmológica completo por um período de tempo prolongado, que pode ser de semanas, de meses ou até mesmo de anos, conforme desejado. Preferencialmente, o dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, do presente pedido de patente, fornece um regime de dosagem oftalmológica completo por um ou dois anos, a fim de reduzir ou limitar o desconforto do paciente tanto quanto possível. Mais preferencialmente, o dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, do presente pedido de patente fornece um regime de dosagem oftalmológica completo por até cinco anos.

[115] O dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, do presente pedido de patente, ao término do programa terapêutico desejado, pode ser então removido de seu local intraocular no sulco do olho. A liberação de pelo menos um agente terapêutico ao olho, dependente do tempo, pelo dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, do presente pedido de patente, torna possível maximizar os efeitos farmacológicos e fisiológicos do tratamento.

[116] Uma vez que o dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, do presente pedido de patente, requer a intervenção apenas no início e no término da terapia (isto é, remoção do dispositivo), os problemas relativos à responsabilidade de cumprimento do paciente durante o regime de tratamento são na maioria das vezes eliminados.

[117] O dispositivo de acordo com o presente pedido de patente contém pelo menos um agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em agentes antibióticos, agentes antibacterianos, agentes antivirais, análogos da prostaglandina, agentes anti-glaucoma, agentes antialérgicos, agentes anti-inflamatórios, agentes anti- angiogêneses, agentes modificadores do sistema imunológico, agentes anticâncer, agentes “anti-sense” (“anti-sentido”), agentes antifúngicos, agentes mióticos e anticolinesterase, agentes midriáticos, agentes moduladores de diferenciação, agentes simpatomiméticos, agentes anestésicos, agentes vasoconstrictores, agentes vasodilatadores, descongestionantes, agentes que impedem o transporte/a mobilidade celular, agentes polipeptídicos e proteicos, agentes esteróides, agentes inibidores de anidrase carbônica, policátions, poliânions e agentes lubrificantes.

[118] Os agentes terapêuticos e os fármacos que podem ser liberados pelo dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, do presente pedido de patente, incluem, por exemplo: agentes antibióticos, tais como, análogos de fumagilina, minociclina, flúor-quinolona, antibióticos de cefalosporina, herbimicon A, tetraciclina, cloro-tetraciclina, bacitracina, neomicina, polimixina, gramicidina, oxitetraciclina, cloranfenicol, gentamicina e eritromicina; agentes antibacterianos, tais como, sulfonamidas, sulfacetamida, sulfametizol, sulfoxazol, nitrofurazona, e propionato de sódio; agentes antivirais, tais como, idoxuridina, famvir, fosfonoformato tri-sódico, triflúor-timidina, aciclovir, ganciclovir, DDI e AZT, inibidores de protease e integrase; análogos de prostaglandina, tais como, latanoprosta, travoprosta, unoprostona e bimatoprosta; agentes anti-glaucoma, tais como, beta-bloqueadores (timolol, betaxolol, atenolol), análogos de prostaglandina, lipídeos hipotensivos, e inibidores de anidrase carbônica; agentes antialérgicos, tais como, antazolina, metapirilina, cloro-feniramina, pirilamina e profeno-piridamina; agentes anti-inflamatórios, tais como, hidrocortisona, leflunomida, fosfato de dexametasona, flúor-cinolona acetonida, medrisona, metil- prednisolona, fosfato de prednisolona, acetato de prednisolona, flúor-metalona, betametasona, triancinolona acetonida, esteróides adrenocorticais e seus análogos sintéticos, e fosfato de 6-manose; agentes anti-angiogêneses incluindo aqueles que possam ser potenciais agentes de neovascularização anti-coroidais, tais como, 2-metóxi- estradiol e seus análogos (por exemplo, 2-propinil- estradiol, 2-propenil-estradiol, 2-etóxi-6-oxima-estradiol, 2-hidróxi-estrona, 4-metóxi-estradiol), antagonistas VEGF, tais como, anticorpos VEGF (tais como, bevacizumab, ranibizumab, aflibercepte) e VEGF “anti-sense” (anti- sentido), esteróides angioestáticos (por exemplo, acetato de anecortave e seus análogos, 17-etinil-estradiol, noretinodrel, medróxi-progesterona, mestranol, andrógenos com atividade angioestática, tais como, etisterona); agentes modificadores do sistema imunológico, tais como, ciclosporina A, Prograf (tacrolimus), imuno-supressores macrolídeos, mofetil-micofenolato, rapamicina, e dipeptídeo de muramila, e vacinas; agentes anticâncer, tais como, 5- flúor-ucila, complexos de coordenação de platina, tais como, cisplatina e carboplatina, adriamicina, anti-metabólitos, tais como, metotrexato, antibióticos de antraciclina; agentes “anti-sense” (“anti-sentido”), tais como, fomivirsen; agentes antifúngicos, tais como, fluconazol, anfotericina B, anfotericina lipossomal B, voriconazol, antifúngicos à base de imidazol, antifúngicos à base de triazol, antibióticos de lipopeptídeo do tipo equinocandina; agentes mióticos e anticolinesterase, tais como, pilocarpina, salicilato de eserina, carbacol, flúor-fosfato de di-isopropila, iodeto de fosfolina, e brometo de demecário; agentes midriáticos, tais como, sulfato de atropina, ciclopentano, homatropina, escopolamina, tropicamida, eucatropina, e hidróxi-anfetamina; agentes moduladores de diferenciação; agentes simpatomiméticos, tal como, epinefrina; agentes anestésicos, tais como, lidocaína e benzodiazepam; agentes vasoconstrictores, tais como, pseudoefedrina e fenil-efrina; agentes vasodilatadores, tais como, tolazolina, ácido nicotínico, álcool nicotinílico e nilidrina; descongestionantes, tais como, nafazolina, fenil- efrina, tetra-hidrozolina e óxi-metazolina; agentes polipeptídicos e proteicos, tais como, angioestatina, endoestatina, inibidores de metaloproteinase de matriz, fator plaquetário 4, interferon gama, insulina, hormônios do crescimento, fator de crescimento relacionado à insulina, proteínas de choque térmico, receptor humanizado anti-IL-2 mAb (daclizumab), etanercepte, anticorpos mono- e poli- clonais, citocinas, anticorpo para citocinas; agentes esteroidais, tais como, triancinolona, dexametasona, clobetasol, betametasona, e halometasona; agentes que impedem o transporte / a mobilidade celular, tais como, colchicina, vincristina, citocalasina B; agentes inibidores de anidrase carbônica, tais como, acetazolamida, brinzolamida, dorzolamida e metazolamida; policátions e poliânions, tais como, suramina e protamina; e agentes lubrificantes.

[119] Esta lista de agentes terapêuticos é ilustrativa, e não exaustiva, uma vez que o especialista nesta área reconhecerá, que qualquer fármaco que possa ser usado para tratamento através da administração intraocular, poderia ser aplicado usando o dispositivo intraocular de acordo com a presente invenção.

[120] Além disso, o dispositivo de liberação de fármaco intraocular, do presente pedido de patente, pode ainda compreender um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[121] O termo “veículo farmaceuticamente aceitável” ou “excipiente farmaceuticamente aceitável”, conforme aqui usado, significa qualquer material ou substância com o qual o agente terapêutico pode ser formulado. Veículos farmaceuticamente aceitáveis para uso nas ditas composições farmacêuticas e suas formulações são bem conhecidos dos especialistas nesta área. Não há nenhuma restrição em particular para a seleção dos mesmos no presente pedido de patente. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem aditivos, tais como, agentes hidratantes, agentes dispersantes, materiais aderentes, adesivos, agentes emulsificantes ou tensoativos, agentes espessantes, agentes complexantes, agentes de formação de géis, solventes, revestimentos, agentes antibacterianos e agentes antifúngicos (por exemplo, fenol, ácido sórbico, cloro- butanol), agentes isotônicos (tais como, açúcares ou cloreto de sódio) e similares, desde que eles sejam consistentes com a prática farmacêutica, isto é, veículos e aditivos que não geram danos permanentes aos seres humanos.

[122] Pelo menos um agente terapêutico pode ser formulado de tal forma a afetar também a taxa de liberação do dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua. Por exemplo, o dito pelo menos um agente terapêutico pode ser microencapsulado (revestido com um material que retarda a dispersão do agente terapêutico), complexado com uma resina de troca iônica, ou incorporado numa matriz porosa. Quando mais de um agente terapêutico é usado, cada agente pode ser formulado separadamente, de tal forma que cada um dos ditos agentes apresenta diferentes taxas de liberação a partir do dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, (Tomaro- Duchesneau, C., et al., J. Pharmaceutics, 2013, Article ID 103527, 19 páginas; Srikanth, M. V. et al., J. Sci. Res. 2(3), 597-611; Gruber, M.F., et al.; J. Coll. Interf. Sci., 395 (2013) 58-63).

[123] Uma modalidade particular do presente pedido de patente engloba também o dispositivo de acordo com modalidades descritas aqui, em que pelo menos um agente terapêutico é selecionado do grupo consistindo em análogos da prostaglandina, agentes anti-glaucoma, agentes anti- inflamatórios, compostos anti-angiogêneses, agentes modificadores do sistema imunológico.

[124] Em uma modalidade preferida, o dito pelo menos um agente terapêutico é selecionado do grupo consistindo em bevacizumab, ranibizumab, aflibercepte, timolol, latanoprosta, dorzolamida, triancinolona, dexametasona ou ciclosporina. Em uma modalidade particularmente preferida, o dito pelo menos um agente terapêutico é o timolol.

[125] Um outro aspecto do presente pedido de patente se refere a um agente terapêutico para uso no tratamento de doenças oculares, em que o dito agente terapêutico é administrado num dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, de acordo com as modalidades aqui descritas, e sendo que o dito dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, é inserido no sulco do olho.

[126] Um outro aspecto do presente pedido de patente se refere a um agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em bevacizumab, ranibizumab, aflibercepte, timolol, latanoprosta, dorzolamida, triancinolona, dexametasona ou ciclosporina para uso no tratamento de doenças oculares, em que o dito agente terapêutico é administrado a partir de um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, de acordo com as modalidades aqui descritas, e sendo que o dito dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, é inserido no sulco do olho.

[127] Um outro aspecto do presente pedido de patente se refere a um agente terapêutico selecionado do grupo consistindo em bevacizumab, ranibizumab, timolol, latanoprosta ou ciclosporina para uso no tratamento de doenças oculares, em que o dito agente terapêutico é administrado a partir de um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, de acordo com as modalidades aqui descritas, e sendo que o dito dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, é inserido no sulco do olho.

[128] Conforme aqui usado, o termo “doença ocular” se refere a qualquer condição que afeta ou envolve o olho ou uma das partes ou regiões do olho. Genericamente, o olho inclui o globo ocular e os tecidos e fluidos que constituem o globo ocular, os músculos perioculares (tais como, os músculos oblíquos e retos) e a parte do nervo ótico que está dentro do ou é adjacente ao globo ocular.

[129] Uma doença ocular anterior é qualquer condição que afeta ou que envolve uma região ou local ocular anterior (isto é, a parte frontal do olho), tal como um músculo periocular, ou uma pálpebra ou um tecido ou um fluido do globo ocular, que está localizado antes da parede posterior da cápsula da lente ou dos músculos ciliares. Assim, uma doença ocular anterior afeta ou envolve principalmente a conjuntiva, a córnea, a câmara anterior, a íris, a lente ou a cápsula da lente e os vasos sanguíneos e o nervo que vascularizam ou enervam uma região ou um local ocular anterior. Exemplos de doenças oculares anteriores que podem ser tratadas usando o dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, do presente pedido de patente incluem afácia, pseudofácia; astigmatismo; blefaroespasmo; catarata; doenças da conjuntiva; conjuntivite; doenças da córnea; úlcera da córnea; síndromes do olho seco; doenças da pálpebra, doenças do aparelho lacrimal; obstrução do duto lacrimal; miopia; presbiopia; desordens da pupila; desordens refrativas; e estrabismo. O glaucoma pode ser também considerado como sendo uma doença ocular anterior porque um objetivo clínico do tratamento do glaucoma pode ser reduzir a hipertensão, causada pelo excesso de fluido aquoso na câmara anterior do olho (isto é, reduzir a pressão intraocular).

[130] Uma doença ocular posterior é qualquer condição que afeta ou envolve principalmente uma região ou local ocular posterior, tal como, a coróide ou a esclera (numa posição posterior a um plano através da parede posterior da cápsula da lente), o vítreo, a câmera vítrea, a retina, o nervo ótico (isto é, o disco ótico), e os vasos sanguíneos e os nervos que vascularizam ou inervam uma região ou local ocular posterior. Exemplos de doenças oculares posteriores que podem ser tratadas usando o dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, do presente pedido de patente incluem a neuroretinopatia macular aguda, doença de Behcet; neovascularização coroidal; uveíte diabética; histoplasmose; infecções, tais como, infecções causadas por fungos ou vírus, degeneração macular, tais como, degeneração macular aguda, degeneração macular relacionada à idade não-exsudativa e degeneração macular relacionada à idade exsudativa, edemas, tais como, edema macular, edema macular cistóide e edema macular diabético; coroidite multifocal; trauma ocular que afeta um local ou região ocular posterior; tumores oculares; desordens da retina, tais como, oclusão venosa central da retina, retinopatia diabética (incluindo retinopatia diabética proliferativa), vítreo-retinopatia proliferativa (PVR), doença oclusiva arterial da retina, deslocamento da retina, doenças da úvea e retina (uveíte), oftalmia simpática; síndrome de Vogt Koyanagi Harada (VKH); difusão na úvea; uma condição ocular posterior causada por ou influenciada por um tratamento ocular a laser; condições oculares posteriores causadas por ou influenciadas por uma terapia fotodinâmica, fotocoagulação, retinopatia por radiação, desordens da membrana epiretinal, oclusão de ramificações de veias da retina, neuropatia ótica isquêmica anterior, disfunção diabética da retina não-retinopatia, retinite pigmentosa, e glaucoma. O glaucoma pode ser considerado uma condição ocular posterior porque o objetivo terapêutico é prevenir a perda da, ou reduzir a, ocorrência da perda de visão devido ao dano nas células ou devido à perda das células da retina ou das células do nervo ótico (isto é, neuroproteção).

[131] Conforme aqui usado, os termos “tratar”, “tratando” ou “tratamento” se referem à redução, resolução ou prevenção de uma doença, um transtorno ou uma condição ocular, ou à condução da cura do tecido ocular lesionado ou danificado. Um tratamento é usualmente eficaz para reduzir pelo menos um sintoma de uma doença, de um transtorno ou de uma condição ocular.

[132] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz”, conforme aqui usado, se refere ao nível ou quantidade de agente necessário para tratar uma doença ocular, ou para reduzir ou prevenir uma lesão ou um dano ocular sem causar efeitos colaterais negativos ou adversos significantes ao olho ou a uma região do olho. Tendo em vista o acima mencionado, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade que é eficaz na redução de pelo menos um sintoma de uma doença, condição ou lesão ocular.

[133] Um terceiro aspecto do presente pedido de patente trata de um método para tratar doenças oculares, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto para uso no tratamento de doenças oculares, em que o dito composto é administrado a partir de um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, de acordo com modalidades aqui descritas, e sendo que o dito dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, é inserido no sulco do olho, de tal forma que a doença ocular é tratada.

[134] Em uma modalidade, o método de tratamento de doenças oculares compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo consistindo em bevacizumab, ranibizumab, aflibercepte, timolol, latanoprosta, dorzolamida, triancinolona, dexametasona ou ciclosporina, em que o dito composto é administrado a partir de um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, de acordo com modalidades aqui descritas, e sendo que o dito dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, é inserido no sulco do olho, de tal forma que a doença ocular é tratada.

[135] Em uma modalidade, o método de tratamento de doenças oculares compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de bevacizumab, em que o dito composto é administrado a partir de um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, de acordo com modalidades aqui descritas, e sendo que o dito dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, é inserido no sulco do olho, de tal forma que a doença ocular é tratada.

[136] Em uma modalidade, o método de tratamento de doenças oculares compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de ranibizumab, em que o dito composto é administrado a partir de um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, de acordo com modalidades aqui descritas, e sendo que o dito dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, é inserido no sulco do olho, de tal forma que a doença ocular é tratada.

[137] Em uma modalidade, o método de tratamento de doenças oculares compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de aflibercepte, em que o dito composto é administrado a partir de um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, de acordo com modalidades aqui descritas, e sendo que o dito dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, é inserido no sulco do olho, de tal forma que a doença ocular é tratada.

[138] Em uma modalidade, o método de tratamento de doenças oculares compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de timolol, em que o dito composto é administrado a partir de um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, de acordo com modalidades aqui descritas, e sendo que o dito dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, é inserido no sulco do olho, de tal forma que a doença ocular é tratada.

[139] Em uma modalidade, o método de tratamento de doenças oculares compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de latanoprosta, em que o dito composto é administrado a partir de um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, de acordo com modalidades aqui descritas, e sendo que o dito dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, é inserido no sulco do olho, de tal forma que a doença ocular é tratada.

[140] Em uma modalidade, o método de tratamento de doenças oculares compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de dorzolamida, em que o dito composto é administrado a partir de um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, de acordo com modalidades aqui descritas, e sendo que o dito dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, é inserido no sulco do olho, de tal forma que a doença ocular é tratada.

[141] Em uma modalidade, o método de tratamento de doenças oculares compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de triancinolona, em que o dito composto é administrado a partir de um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, de acordo com modalidades aqui descritas, e sendo que o dito dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, é inserido no sulco do olho, de tal forma que a doença ocular é tratada.

[142] Em uma modalidade, o método de tratamento de doenças oculares compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de dexametasona, em que o dito composto é administrado a partir de um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, de acordo com modalidades aqui descritas, e sendo que o dito dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, é inserido no sulco do olho, de tal forma que a doença ocular é tratada.

[143] Em uma modalidade, o método de tratamento de doenças oculares compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de ciclosporina, em que o dito composto é administrado a partir de um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, de acordo com modalidades aqui descritas, e sendo que o dito dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, é inserido no sulco do olho, de tal forma que a doença ocular é tratada.

[144] Os dispositivos de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, aqui descritos, podem ser fabricados por moldagem ou corte a laser.

[145] Um quarto aspecto do presente pedido de patente fornece um processo para preparação de um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, de acordo com o primeiro aspecto do presente pedido de patente, compreendendo: - misturar o dito pelo menos um agente terapêutico com um polímero insolúvel e inerte; - moldar e/ou extrudar a dita mistura para se obter um núcleo de matriz polimérica; e - prover o núcleo de matriz polimérica resultante com um revestimento polimérico.

[146] O dito pelo menos um agente terapêutico pode ser misturado com um polímero insolúvel e inerte para formar uma mistura homogênea. A etapa de mistura pode ser feita com uma espátula ou com outros instrumentos de mistura adequados. Alternativamente, a etapa de mistura pode ser feita com um misturador.

[147] Em uma modalidade particular do presente pedido de patente, a mistura do polímero insolúvel e inerte e do dito pelo menos um agente terapêutico é colocada em um molde, e o dito molde é aquecido, para se obter um núcleo de matriz polimérica.

[148] Em uma modalidade, o dito aquecimento do molde é feito a uma temperatura variando de 50°C a 150°C; preferencialmente, o aquecimento do molde é feito a uma temperatura variando de 80°C a 120°C.

[149] Em uma outra modalidade, o dito molde é aquecido durante um período variando entre 0,5 e 50 minutos; preferencialmente, o dito molde é aquecido por um período variando entre 1 minuto e 40 minutos; mais preferencialmente, o dito molde é aquecido por um período variando entre 2 minutos e 30 minutos.

[150] Em uma outra modalidade, o dito aquecimento do molde é feito a uma temperatura variando de 80°C a 120°C, por um período variando entre 2 minutos e 30 minutos.

[151] Alternativamente, quando a mistura do polímero insolúvel e inerte e do dito pelo menos um agente terapêutico é colocada no molde, e o dito molde é aquecido, uma pressão pode ser também aplicada ao molde, para se obter o núcleo de matriz polimérica. Em uma modalidade particular do presente pedido de patente, a mistura do polímero insolúvel e inerte e do dito pelo menos um agente terapêutico é colocada num molde, e o dito molde é aquecido sob pressão, para se obter um núcleo de matriz de polimérica.

[152] Em uma modalidade, o dito aquecimento do molde sob pressão é feito a uma temperatura variando de 50°C a 150°C, preferencialmente, o aquecimento do molde é feito a uma temperatura variando de 80°C a 120°C.

[153] Em uma outra modalidade, o dito molde é aquecido sob pressão durante um período variando entre 0,5 e 50 minutos; preferencialmente, o dito molde é aquecido sob pressão por um período variando entre 1 minuto e 40 minutos; mais preferencialmente, o dito molde é aquecido sob pressão por um período variando entre 2 minutos e 30 minutos.

[154] Em uma outra modalidade, o dito molde é aquecido sob pressão a uma pressão variando de 2,5 a 10 N; preferencialmente, o dito molde é aquecido sob pressão a uma pressão variando de 3,5 a 9 N; mais preferencialmente, o dito molde é aquecido sob pressão a uma pressão variando de 5 a 7,5 N.

[155] Em uma outra modalidade, o dito aquecimento do molde sob pressão é feito a uma temperatura variando de 80°C a 120°C, durante um período variando entre 2 minutos e 30 minutos e a uma pressão variando de 5 a 7,5 N.

[156] Em uma modalidade do presente pedido de patente, o processo para preparação de um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, de acordo com o primeiro aspecto do presente pedido de patente, compreende: - misturar o dito pelo menos um agente terapêutico com um polímero insolúvel e inerte; - moldar a dita mistura para se obter um núcleo de matriz polimérica; e - prover o núcleo de matriz polimérica resultante com um revestimento polimérico.

[157] Em uma outra modalidade particular, a mistura do polímero insolúvel e inerte e do dito pelo menos um agente terapêutico é extrudada para se obter um núcleo de matriz polimérica.

[158] Os métodos de extrusão incluem tanto o método de extrusão (isto é, o processo no qual um material polimérico é fundido e moldado em um perfil contínuo), quanto o método de co-extrusão (co-extrusão é a extrusão de múltiplas camadas de material simultaneamente).

[159] Em uma outra modalidade particular, a mistura do polímero insolúvel e inerte e do dito pelo menos um agente terapêutico é co-extrudada para se obter um núcleo de matriz polimérica.

[160] Quando se usa os métodos de extrusão/co- extrusão, o polímero e pelo menos um agente terapêutico podem ser escolhidos de tal forma que sejam estáveis nas temperaturas requeridas para a fabricação, geralmente, pelo menos cerca de 85°C. Os métodos de extrusão/co-extrusão empregam temperaturas de cerca de 50°C a cerca de 170°C, mais preferencialmente, de cerca de 65°C a cerca de 130°C. O núcleo de matriz polimérica pode ser produzido, primeiramente, levando a temperatura da extrusora até entre cerca de 60°C e cerca de 150°C para a mistura de fármaco/polímero, tal como, cerca de 120°C, por um período de tempo de cerca de 0 a 1 hora, de 0 a 30 minutos, ou de 5 a 15 minutos. Por exemplo, um período de tempo pode ser de cerca de 10 minutos, preferencialmente de cerca de 0 a 5 minutos. Preferencialmente, a mistura do polímero insolúvel e inerte e do dito pelo menos um agente terapêutico é extrudada ou co-extrudada a uma temperatura de cerca de 50°C a cerca de 170°C, tal como, cerca de 120°C, para formar folhas de polímero com uma espessura de pelo menos 130 μm.

[161] As folhas de polímero resultantes podem ser depois colocadas em um molde e aquecidas, para se obter um núcleo de matriz polimérica. Em uma modalidade particular do presente pedido de patente, a folha de polímero com uma espessura de pelo menos 130 μm é colocada em um molde, e o dito molde é aquecido para se obter um núcleo de matriz polimérica.

[162] Em uma modalidade, o dito aquecimento do molde é feito a uma temperatura variando de 50°C a 150°C; preferencialmente, o aquecimento do molde é feito a uma temperatura variando de 80°C a 120°C.

[163] Em uma outra modalidade, o dito molde é aquecido durante um período entre 0,5 e 50 minutos, preferencialmente, o dito molde é aquecido durante um período variando entre 1 minuto e 40 minutos; mais preferencialmente, o dito molde é aquecido durante um período variando entre 2 minutos e 30 minutos.

[164] Em uma outra modalidade, o dito aquecimento do molde é feito a uma temperatura variando de 80°C a 120°C, por um período variando entre 2 minutos e 30 minutos.

[165] Alternativamente, quando a folha de polímero com uma espessura de pelo menos 130 μm é colocada no molde, e o dito molde é aquecido, a pressão pode ser também aplicada ao molde, para se obter o núcleo de matriz polimérica. Em uma modalidade particular do presente pedido de patente, a folha de polímero com uma espessura de pelo menos 130 μm é colocada em um molde, e o dito molde é aquecido sob pressão, para se obter um núcleo de matriz de polimérica.

[166] Em uma modalidade, o dito aquecimento do molde sob pressão é feito a uma temperatura variando de 50°C a 150°C; preferencialmente, o aquecimento do molde é feito a uma temperatura variando de 80°C a 120°C.

[167] Em uma outra modalidade, o dito molde é aquecido sob pressão durante um período variando entre 0,5 e 50 minutos; preferencialmente, o dito molde é aquecido sob pressão por um período variando entre 1 minuto e 40 minutos; mais preferencialmente, o dito molde é aquecido sob pressão por um período variando entre 2 minutos e 30 minutos.

[168] Em uma outra modalidade, o dito molde é aquecido sob pressão a uma pressão variando de 2,5 a 10 N; preferencialmente, o dito molde é aquecido sob pressão a uma pressão variando de 3,5 a 9 N; mais preferencialmente, o dito molde é aquecido sob pressão a uma pressão variando de 5 a 7,5 N.

[169] Em uma outra modalidade, o dito aquecimento do molde sob pressão é feito a uma temperatura variando de 80°C a 120°C, durante um período variando entre 2 minutos e 30 minutos e a uma pressão variando de 5 a 7,5 N.

[170] Em uma modalidade do presente pedido de patente, o processo para preparação de um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, de acordo com o primeiro aspecto do presente pedido de patente, compreende: - misturar o dito pelo menos um agente terapêutico com um polímero insolúvel e inerte; - extrudar e moldar a dita mistura para se obter um núcleo de matriz polimérica; e - prover o núcleo de matriz polimérica resultante com um revestimento polimérico.

[171] Em uma modalidade do presente pedido de patente, a etapa de prover o núcleo de matriz polimérica resultante com um revestimento polimérico é feita cobrindo- se o dito núcleo de matriz polimérica resultante com uma membrana polimérica em um molde, e aquecendo o dito molde.

[172] Em uma modalidade, o aquecimento do molde é feito a uma temperatura variando de 50°C a 170°C; preferencialmente, o aquecimento do molde é feito a uma temperatura variando de 80°C a 120°C.

[173] Em uma outra modalidade, o dito molde é aquecido durante um período variando entre 0,5 e 50 minutos; preferencialmente, o dito molde é aquecido por um período variando entre 1 minuto e 40 minutos; mais preferencialmente, o dito molde é aquecido por um período variando entre 2 minutos e 30 minutos.

[174] Em uma outra modalidade, o dito aquecimento do molde é feito a uma temperatura variando de 80°C a 120°C, por um período variando entre 2 minutos e 30 minutos.

[175] Alternativamente, quando o núcleo de matriz polimérica e a membrana polimérica são colocados num molde, e o dito molde é aquecido, uma pressão pode ser também aplicada ao molde. Em uma modalidade particular do presente pedido de patente, a etapa de prover o núcleo de matriz polimérica resultante com um revestimento polimérico é feita cobrindo-se o dito núcleo de matriz polimérica resultante com uma membrana polimérica em um molde, e o dito molde é aquecido sob pressão.

[176] Em uma modalidade, o dito aquecimento do molde sob pressão é feito a uma temperatura variando de 50°C a 150°C; preferencialmente, o aquecimento do molde é feito a uma temperatura variando de 80°C a 120°C.

[177] Em uma outra modalidade, o dito molde é aquecido sob pressão durante um período variando entre 0,5 e 50 minutos; preferencialmente, o dito molde é aquecido sob pressão por um período variando entre 1 minuto e 40 minutos; mais preferencialmente, o dito molde é aquecido sob pressão por um período variando entre 2 minutos e 30 minutos.

[178] Em uma outra modalidade, o dito molde é aquecido sob pressão a uma pressão variando de 2,5 a 10 N; preferencialmente, o dito molde é aquecido sob pressão a uma pressão variando de 3,5 a 9 N; mais preferencialmente, o dito molde é aquecido sob pressão a uma pressão variando de 5 a 7,5 N.

[179] Em uma outra modalidade, o dito aquecimento do molde sob pressão é feito a uma temperatura variando de 80°C a 120°C, durante um período variando entre 2 minutos e 30 minutos e a uma pressão variando de 5 a 7,5 N.

[180] Em uma outra modalidade particular do presente pedido de patente, a etapa de prover o núcleo de matriz polimérica resultante com um revestimento polimérico é feita pela extrusão do dito núcleo de matriz polimérica resultante com uma membrana polimérica.

[181] Os métodos de extrusão empregam temperaturas de cerca de 25°C a cerca de 180°C; mais preferencialmente, de cerca de 50°C a cerca de 170°C. O dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, pode ser produzido levando a temperatura até entre cerca de 60°C e cerca de 150°C, misturando, tal como, cerca de 130°C, por um período de tempo de cerca de 0 a 1 hora, de 0 a 30 minutos, ou de 5 a 15 minutos. Por exemplo, um período de tempo pode ser de cerca de 10 minutos, preferencialmente de cerca de 0 a 5 minutos. O dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, é depois extrudado a uma temperatura de cerca de 50°C a cerca de 170°C, tal como, cerca de 75°C.

[182] Em outras modalidades, o núcleo de matriz polimérica pode ser revestido com mais de um revestimento polimérico. O dito mais de um revestimento polimérico pode ser aplicado usando-se diferentes técnicas. Por exemplo, o primeiro revestimento polimérico pode ser aplicado cobrindo- se o núcleo de matriz polimérica com uma membrana polimérica em um molde, e aquecendo o dito molde, e o segundo revestimento pode ser aplicado por extrusão do compósito de núcleo de matriz polimérica-revestimento polimérico resultante com uma membrana polimérica.

[183] Estes processos podem ser aplicados vantajosamente na fabricação de dispositivos de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, tendo uma ampla variedade de formulações medicamentosas que podem ser selecionadas para controlar o perfil de taxa de liberação e várias outras propriedades do agente ou dos agentes terapêuticos presentes no núcleo de matriz polimérica.

[184] Uma outra vantagem deste processo de fabricação é que a uniformidade do produto pode ser alcançada com facilidade, sem comprometer a qualidade do produto.

[185] Os seguintes exemplos são fornecidos com a finalidade de ilustrar o presente pedido de patente e de forma alguma deveriam ser interpretados para limitar o escopo da presente invenção.

EXEMPLOS Exemplo 1. Fabricação de um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, de timolol-PDMS.

[186] O timolol (Midas Pharmaceuticals) foi moído em um pilão e misturado com PDMS MED-6381 (NuSil Silicone Technology), usando uma espátula até que a mistura ficasse homogênea (após 2 minutos). A mistura resultante, que continha uma concentração de timolol de 50% p/p, foi depois colocada sob vácuo durante 5 minutos, para remover as bolhas de ar. Esta mistura foi colocada dentro de um molde (Veja a Figura 2) e aquecida a 80°C durante 30 minutos, para se obter o núcleo de matriz polimérica.

[187] O núcleo de matriz polimérica contendo timolol resultante foi depois pressionado entre folhas de EVA Elvax 3129 (DuPontMR) em um segundo molde (Veja a Figura 3) . As folhas de EVA tinham uma espessura de 100 μm, e foram preparadas aquecendo-se até uma temperatura de 120°C, sob uma pressão de 5 N. O molde foi depois aquecido durante 5 minutos a uma temperatura de 120°C, aplicando-se uma pressão de 5 N, para se obter um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, com timolol.

Exemplo 2. Fabricação de um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, de timolol-EVA.

[188] O timolol (Midas Pharmaceuticals) foi moído em um pilão e misturado com EVA Elvax 3129 (DuPontMR), usando uma espátula até que a mistura ficasse homogênea (após 2 minutos). A mistura resultante, que continha uma concentração de timolol de 50% p/p, foi depois co-extrudada a 120°C. As folhas da mistura resultante foram depois obtidas aquecendo-se a mistura a uma temperatura de 120°C, sob uma pressão de 5 N, usando uma prensa de aquecimento Fontune GTR208. Estas folhas resultantes tinham uma espessura de pelo menos 130 μm. A folha polimérica foi depois colocada num molde (Veja a Figura 2) e aquecida a 120°C, durante 5 minutos, aplicando-se uma pressão de 5 N, para se obter o núcleo de matriz polimérica.

[189] O núcleo de matriz polimérica contendo timolol resultante foi depois pressionado entre folhas de EVA Elvax 3129 (DuPontMR) em um segundo molde (Veja a Figura 3). O molde foi depois aquecido durante 5 minutos a uma temperatura de 120°C, aplicando-se uma pressão de 5 N, para se obter um dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, com timolol.

Exemplo 3. Liberação in vitro do agente terapêutico.

[190] As Figuras 3 e 4 mostram, respectivamente, as curvas de calibração para a determinação da liberação do timolol e da dorzolamida a partir do dispositivo de liberação de fármaco intraocular, de liberação contínua, de acordo com o presente pedido de patente. As curvas de calibração foram determinadas como a seguir: uma quantidade precisa de agente terapêutico (timolol e dorzolamida) foi dissolvida em um volume preciso de água destilada. A mistura foi agitada com um agitador magnético até completa dissolução/homogeneidade. Uma alíquota da mistura (cujo volume exato é conhecido) foi depois colocada em uma célula de quartzo para análise com UV e a absorbância da amostra foi registrada, usando um espectrofotômetro U-330 da Hitachi, no pico de UV de cada agente terapêutico (290 nm para o timolol e 250 nm para a dorzolamida). Várias diluições da mistura inicial de cada agente terapêutico foram depois preparadas, e as leituras das absorbâncias individuais delas foram registradas. A curva de calibração foi depois estabelecida, registrando-se num gráfico a absorbência em função da concentração do agente terapêutico presente na solução.

[191] O dispositivo obtido no Exemplo 1 foi colocado em um recipiente, e 10 ml de água destilada foram adicionados. Após 5 semanas em temperatura ambiente, uma amostra de 0,1 ml de água foi retirada do recipiente e a liberação do agente terapêutico foi medida por espectroscopia de UV (a um À de 290 nm) e depois interpolada com a curva de calibração correspondente (Figura 3), determinando que 7,8 mg de timolol foram efetivamente liberados do implante.

Exemplo 4. Propriedades Mecânicas dos Implantes.

[192] Os implantes foram preparados por moldagem, conforme descrito no Exemplo 1 ou 2, dependendo do tipo de polímero usado, ou por corte a laser, conforme indicado na Tabela 1. Tipos diferentes de polímero foram usados para a fabricação dos implantes, conforme indicado na Tabela 1, em particular EVA (Elvax 3165 (18% de acetato de vinila) ou Elvax 3129 (10% de acetato de vinila)), HDPE (Lupolen), e PMMA (Diakon).

[193] As propriedades mecânicas dos implantes obtidos foram determinadas através de um teste de tração, usando um aparelho de teste de tração eletromecânico (Instron 5566, Elancourt, França). Todas as amostras foram montadas entre prendedores (Garras (ou Grampos) de Ação Pneumática, Elancourt, França). O teste de tração foi conduzido a uma taxa de 5 mm/min em temperatura ambiente (cerca de 21°C). O módulo de Young (em MPa) e a deformação de ruptura (%)foram automaticamente calculados pelo software da Instron (Bluehill 2, Elancourt, França). Para se obter o módulo de Young, o software calcula a inclinação de cada curva de “tensão versus deformação” na sua região de deformação elástica (a região de deformação elástica de cada curva foi manualmente delimitada movendo-se os cursores).

[194] Valores de cerca de 390 MPa para o módulo de Young, cerca de 15 MPa para a tensão de ruptura/escoamento e cerca de 10% para o alongamento de ruptura foram considerados como fornecendo uma rigidez adequada para implantação no campo oftalmológico. A curva de tração de um dispositivo médico com esses valores está mostrada na Figura 8.

[195] As curvas de tração dos implantes estão mostradas nas Figuras 8 e 9, o módulo de Young, a tensão de ruptura/escoamento, e o alongamento de ruptura estão resumidos na Tabela 1. Tabela 1: Módulo de Young, tensão de ruptura/escoamento, e alongamento de ruptura dos implantes de acordo com a invenção. ND: não determinado.

[196] Os implantes compostos de HDPE e PMMA foram considerados rígidos o suficiente para permitir a implantação. Conforme mostrado nas Figuras 8 e 9 e na Tabela 1, tais implantes têm um módulo de Young de pelo menos 240 MPa e uma tensão de ruptura de pelo menos 15 MPa.

Exemplo 5. Avaliação da liberação de API.

[197] Os implantes foram preparados por moldagem conforme descrito no Exemplo 2. O núcleo compreendeu 50%, em peso, de timolol e 50%, em peso, de EVA (Elvax 3129 (10% de acetato de vinila)), HDPE (Lupolen) ou PMMA (Diakon). O envoltório dos implantes foi composto de EVA (Elvax 3129 (10% de acetato de vinila)), HDPE (Lupolen), ou PP. Implantes sem envoltório foram também preparados.

[198] Os implantes foram colocados em 10 ml de água destilada. Nos pontos de tempo indicados, o meio foi renovado, e a liberação de timolol no meio foi medida por espectroscopia de UV (a um À de 290 nm) e depois interpolada com a curva de calibração do timolol (Figura 3).

[199] As figuras 11 e 12, e as tabelas 2 e 3 mostram a quantidade de timolol liberada ao longo do tempo. A percentagem cumulativa de timolol liberada está mostrada na Figura 13. Tabela 2: Quantidade (em mg) de timolol liberado dos implantes durante os intervalos de tempo indicados. n.a.: não aplicável.

Tabela 3: Quantidade (em mg) de timolol liberado dos implantes durante os intervalos de tempo indicados.

[200] O presente exemplo mostra que o timolol pode ser liberado a partir de um núcleo de EVA, um núcleo de HDPE, e um núcleo de PMMA. Os implantes sem envoltório liberaram toda a sua quantidade de timolol em um dia, ao passo que os implantes com envoltório liberaram ainda o timolol após 9 ou 8,5 meses.

Claims (29)

1. Dispositivo de liberação de fármaco intraocular de liberação contínua, configurado para o sulco do olho caracterizado pelo fato de que compreende: (a) um núcleo de matriz polimérica no qual pelo menos um agente terapêutico é misturado; e (b) um revestimento polimérico envolvendo completamente o dito material de matriz polimérica; em que o dito núcleo de matriz polimérica e o dito revestimento polimérico são insolúveis e inertes nos fluidos oculares, e em que o dito dispositivo de liberação de fármaco intraocular de liberação contínua é formado de um segmento anular compatível, tendo, preferencialmente, um diâmetro de seção transversal variando de 0,10 a 0,80 mm.

2. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito núcleo de matriz polimérica tem um formato de bastão.

3. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo de que o dito núcleo de matriz polimérica tem um diâmetro da seção transversal de 0,05 mm a 0,48 mm.

4. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o dito revestimento polimérico é uma membrana polimérica com uma espessura variando de 0,05 a 0,32 mm.

5. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o dito segmento anular varia de 90 a 360° do anel, preferencialmente de 180 a 360°, e mais preferencialmente de 300 a 360° do anel.

6. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que tem um diâmetro externo ou exterior variando de 5,0 a 15,0 mm.

7. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o grau de reticulação no polímero regula as taxas de liberação do fármaco a partir do revestimento polimérico.

8. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o grau de reticulação no polímero regula as taxas de liberação do fármaco a partir do núcleo de matriz polimérica.

9. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o dito núcleo de matriz polimérica compreende um polímero selecionado do grupo consistindo de: etileno-co-acetato de vinila, polidimetil-siloxano, polipropileno, polietileno, polietileno preferencialmente de alta densidade, polietileno tereftalato plastificado, polimetacrilato de metila, poliacetato de vinila, poliálcool vinílico reticulado, polibutirato de vinila reticulado, copolímero de etileno- acrilato de etila, poliacrilato de etil-hexila, policloreto de vinila, polivinil-acetais, poliálcool vinílico, poliacetato de vinila, copolímero de etileno-cloreto de vinila, poliésteres vinílicos, polibutirato de vinila, polivinil-formal, poliamidas, polimetacrilato de metila, polimetacrilato de butila, policloreto de vinila plastificado, náilon plastificado, náilon flexível plastificado, borracha natural, poli-isopreno, poli- isobutileno, polibutadieno, polietileno, poli-tetraflúor- etileno, policloreto de viniliden, poliacrilonitrila, polivinil-pirrolidona reticulado, politriflúor-cloro- etileno, polietileno clorado, poli(carbonato de 1,4- isopropilideno-difenileno), cloreto de vinilideno, copolímero de acrilonitrila, copolímero de cloreto de vinila-fumerato de dietila, borrachas de silicone, borracha de etileno-propileno, copolímeros de silicone-carbonato, copolímero de cloreto de vinilideno-cloreto de vinila, copolímero de cloreto de vinila-acrilonitrila e copolímero de cloreto de vinilideno-acrilonitrila, policarbonato, poliuretano, elastômeros termoplásticos (TPE) (tais como, por exemplo, SEBS (estireno-etileno-butileno-estireno), SBS (estireno-butadieno-estireno), MBM (metacrilato de metila- butadieno-metacrilato de metila)), ou combinações dos mesmos.

10. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o referido núcleo de matriz polimérica compreende um polímero selecionado do grupo consistindo de: etileno-co-acetato de vinila, poli(dimetil-siloxano), polipropileno, polietileno, preferencialmente polietileno de alta densidade, polietileno-tereftalato plastificado, polimetacrilato de metila, poliacetato de vinila, poliálcool vinílico reticulado, polibutirato de vinila reticulado, copolímero de etileno-acrilato de etila, poliacrilato de etil-hexila, poliésteres vinílicos, poliamidas, polimetacrilato de butila, náilon plastificado, náilon flexível plastificado, polivinil-pirrolidona reticulado, poli(carbonato de 1,4- isopropilideno-difenileno), borrachas de silicone, borracha de etileno-propileno, copolímeros de silicone-carbonato, policarbonato, poliuretano, elastômeros termoplásticos (TPE) (tais como, por exemplo, SEBS (estireno-etileno-butileno- estireno), SBS (estireno-butadieno-estireno), MBM (metacrilato de metila-butadieno-metacrilato de metila), ou combinações dos mesmos.

11. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o dito núcleo de matriz polimérica compreende um polímero selecionado do grupo consistindo de: etileno-co-acetato de vinila, polietileno, preferencialmente polietileno de alta densidade, poli(dimetil-siloxano), poli(metacrilato de metila), poliuretano e combinações dos mesmos.

12. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o dito núcleo de matriz polimérica compreende de 1,0 a 50%, em peso, do dito pelo menos um agente terapêutico com base no peso total do material de matriz polimérica.

13. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o dito revestimento polimérico compreende um polímero selecionado do grupo consistindo de: etileno-co-acetato de vinila, poli(dimetil-siloxano), polipropileno, polietileno, polietileno-tereftalato plastificado, poli(metacrilato de metila), poliálcool vinílico reticulado, poliolefinas, ou policloretos de vinila ou gelatinas reticuladas; celulose regenerada, insolúvel e que não sofre erosão, celulose acilada, celuloses esterificadas, propionato-acetato de celulose, butirato-acetato de celulose, ftalato-acetato de celulose, dietil-amino-acetato-acetato de celulose, poliuretanos, policarbonatos, e polímeros microporosos formados por co-precipitação de um colágeno insolúvel modificado com um policátion e um poliâniôn, ou combinações dos mesmos.

14. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o referido revestimento polimérico compreende um polímero selecionado a partir do grupo consistindo de: etileno-co- acetato de vinila, poli(dimetil-siloxano), polipropileno, polietileno, polietileno-tereftalato plastificado, poli(metacrilato de metila), poliálcool vinílico reticulado, poliolefinas, celulose regenerada, insolúvel e que não sofre erosão, poliuretanos, policarbonatos, e polímeros microporosos formados por co-precipitação de um colágeno insolúvel modificado com um policátion e um poliânion, ou combinações dos mesmos.

15. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o dito revestimento polimérico compreende um polímero selecionado do grupo consistindo de: etileno-co-acetato de vinila, poli(dimetil-siloxano), polipropileno, polietileno, preferencialmente polietileno de alta densidade, poli(metacrilato de metila), poliuretanos e combinações dos mesmos.

16. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o dito pelo menos um agente terapêutico é selecionado do grupo consistindo de: agentes antibióticos, agentes antibacterianos, agentes antivirais, análogos da prostaglandina, agentes anti-glaucoma, agentes antialérgicos, agentes anti-inflamatórios, agentes antiangiogeneses, agentes modificadores do sistema imunológico, agentes anti-câncer, agentes antisense, agentes antifúngicos, agentes mióticos e anticolinesterase, agentes midriáticos, agentes moduladores de diferenciação, agentes simpatomiméticos, agentes anestésicos, agentes vasoconstrictores, agentes vasodilatadores, descongestionantes, agentes que impedem o transporte e a mobilidade da célula, agentes de polipeptídeos e proteína, agentes esteróides, agentes inibidores de anidrase carbônica, agentes policatiônicos, polianiônicos e lubrificantes.

17. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que o dito pelo menos um agente terapêutico é selecionado do grupo consistindo de: análogos da prostaglandina, agentes anti-glaucoma, agentes anti-inflamatórios, compostos anti- angiogênese, e agentes modificadores do sistema imunológico.

18. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o dito pelo menos um agente terapêutico é selecionado do grupo consistindo de: bevacizumab, ranibizumab, aflibercept, timolol, latanoprost dorzol-amida, triamcinolona, dexametasona ou ciclosporina.

19. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o dito núcleo de matriz polimérica compreende polietileno, preferencialmente polietileno de alta densidade, e em que o dito revestimento polimérico compreende polietileno, preferencialmente polietileno de alta densidade, ou poli(metacrilato de metila).

20. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o dito núcleo de matriz polimérica compreende poli(metacrilato de metila), e em que o dito revestimento polimérico compreende polietileno, preferencialmente polietileno de alta densidade, ou poli(metacrilato de metila).

21. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o dito pelo menos um agente terapêutico compreende timolol.

22. Uso de um dispositivo de liberação de fármaco intraocular de liberação contínua conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21 caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças oculares, em que o dispositivo de liberação de fármaco intraocular de liberação contínua compreende um composto para o tratamento de doenças oculares.

23. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o referido composto para o tratamento de doenças oculares é selecionado do grupo consistindo de: bevacizumab, ranibizumab, aflibercept, timolol, latanoprost dorzol-amida, triamcinolona, dexametasona ou ciclosporina.

24. Processo para preparar um dispositivo de liberação de fármaco intraocular de liberação contínua conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21 caracterizado pelo fato de que compreende: - misturar o dito pelo menos um agente terapêutico com um polímero insolúvel e inerte; - moldar e/ou extrudar a dita mistura para se obter um núcleo de matriz polimérica; e - prover o núcleo de matriz polimérica resultante com um revestimento polimérico.

25. Processo, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a etapa de prover o núcleo de matriz polimérica resultante com um revestimento polimérico é feita cobrindo o dito núcleo de matriz polimérica resultante com uma membrana polimérica em um molde, e aquecendo o dito molde.

26. Processo, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o referido aquecimento do molde é realizado a uma temperatura variando de 50 a 150°C; preferencialmente a uma temperatura variando de 80 a 120°C.

27. Processo, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que extrusão ou co-extrusão é usada.

28. Processo, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a referida extrusão é a temperatura de 25°C a 180°C, preferencialmente de 50°C a 170°C.

29. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 28, caracterizado pelo fato de que é para uso na fabricação de um dispositivo intraocular para o tratamento de doenças oculares.

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