CN105658238A - 用于在预防和/或治疗多动性运动障碍中使用的治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有式(IA)的(RS)-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基][2-羟基-3-(3-甲基苯氧基)丙基]胺或其药用盐用于配制药物组合物的用途，其可用于预防和/或治疗与亨廷顿病、威尔逊病、图雷特综合征、下肢不宁综合征和迟发性运动障碍相关的多动性运动障碍。

Description

用于在预防和/或治疗多动性运动障碍中使用的治疗剂
本发明涉及已知治疗剂的第二医学适应症。特别地，本发明涉及具有通过包含至少一个氮或氧原子的(C4-C7)烷基链连接的两个芳族碳环的治疗剂，其用于在预防和/或治疗多动性运动障碍中使用。
背景技术
运动障碍是一组中枢神经***病症和/或疾病，其中运动的控制随着强、肌肉块体和活动的机械范围的相对保持而改变。它们包括涉及要么过量的运动要么涉及缺乏随意(voluntary)和自发运动的那些疾病。因此，运动障碍可以被分为运动过度(hyperkinesia)(过量运动)、运动障碍(dyskinesia)(非自然运动)、运动减少(hypokinesia)(缺乏运动)和异常非随意运动(abnormalinvoluntarymovement)。
多动性运动障碍(hyperkineticmovementdisorder)(也称为运动过度)暗示可以导致过量运动(正常或或异常运动，或这二者的组合)的肌肉活动增加。多动性运动(高动力性运动，hyperkineticmovement)可以被定义为特征在于过度重复性或散发性的非随意运动的宽泛系列的运动障碍。最经常的运动过度症状尤其是共济失调(ataxia)、手足徐动症(athetosis)、舞蹈症(chorea)、肌张力失常(肌张力障碍，dystonia)、投掷症(ballismus)、半面痉挛(hemifacialspasm)、肌阵挛(myoclonus)、刻板症(stereotypes)、迟发性肌张力失常(tardivedystonia)、抽搐(tic)和震颤(tremor)。运动可以是有节奏的、离散的、重复的和/或随机的。这些障碍的具体发病机制是多样的，虽然许多多动性运动是基底核-丘脑皮层电路的不当调节的结果。
每种病症的特征可以为一种或多种运动过度性运动多动性运动作为突出症状，例如在病症如亨廷顿病(Huntington’sdisease)、迟发性运动障碍(tardivedyskinesia)和图雷特综合征(Tourettesyndrome)中。
亨廷顿病(HD)是显性遗传的神经变性遗传性病症，其影响肌肉协调性并且导致认知下降和精神问题。HD是由于在编码亨廷顿蛋白的基因中的突变所致，并且其是被称为舞蹈症的异常非随意扭体运动的最常见遗传病因，这是为什么该疾病用来被称为亨廷顿舞蹈症(Huntington'sChorea)。因此，术语“亨廷顿病”和“亨廷顿舞蹈症”具有相同的含义并且可互换使用。HD中最显著的早期效果是在被称为新纹状体的基底核的一部分中，该基底核由尾状核和壳核(putamen)组成。该疾病的症状可以在个体之间变化，但是通常可预见地发展。最早期症状通常是不明显的情绪或认知问题，接着是总体缺乏协调和不稳定步态。在该疾病的晚期，不协调、不平稳的身体运动变得更加明显，伴随心智能力的下降以及行为和精神问题。身体能力逐渐受阻直到协调的运动变得非常困难，并且心智能力通常下降为痴呆(dementia)。尽管病理学的遗传基础是众所周知的，但是对于HD还没有治愈方法。现有技术中公开的药理学和非药理学治疗集中在使该疾病的症状最少，主要集中在缓解与HD相关的多动性运动。
图雷特综合征(TS)是一种神经***紊乱，其通过通常在儿童时期开始的发动蛋白和声音或语音抽搐显现，并且通常伴随一些并存的行为问题如强迫症(obsessive-compulsivedisorder)或注意缺陷多动症(attention-deficithyperactivitydisorder)。抽搐定义为非随意的、突然的、快速的、复发的、非韵律的运动(运动抽搐)和发声(声音或语音抽搐)。TS的病因仍然是未知的，但是该病症看起来在大多数患者中是遗传性的，如通过早期家族研究显示的。虽然来自影响神经化学和神经成像研究的初步证据表明在皮质-纹状体-皮质-正面电路内的多巴胺能通路的功能障碍起主要作用，但是关于与抽搐发展和表达相关的准确脑机制知道得很少。TS的治疗包括药物疗法和认知行为治疗。
迟发性运动障碍(TD)是特征在于非随意的、重复的身体运动的病症，并且是用多巴胺受体-阻断剂治疗的结果。受典型TD影响的主要部位是面部，特别是口腔周围，典型地被称为口腔-面颊-面部运动障碍。与嘴部相比，四肢和躯干较不经常受影响。TD综合征趋于出现在治疗过程的后期，因此有术语迟发性。当患者服用这些药物时或停止治疗之后的时间段内，这些症状可能出现。
下肢不宁综合征(restlesslegssyndrome)(RLS)特征在于下肢的强烈、疾病不明确的不适或感觉迟钝，其在长时间休息期间出现，或在患者昏昏欲睡和试图入睡时(尤其是在夜晚)出现。最常见的相关医学病症是铁缺乏，虽然也有证据表明，在许多(如果不是大多数)患者中该病症是作为常染色体显性遗传传递。
威尔逊病(Wilson'sdisease)是表现为肝硬化(hepaticcirrhosis)和基底核受损的铜代谢的先天性障碍。该病况是由于威尔逊病蛋白(ATP7B)基因中的突变所致，并且该病症在约40％的患者中的初始表现是神经症状。大脑中的病理异常主要在基底核中，具有壳核和尾状核的空洞性坏死，与神经元损失、轴索变性和星形细胞增生相关。此外，存在皮质萎缩。
现有技术中公开的多动性运动障碍的药理学症状治疗中的一种是基于施用囊泡单胺转运蛋白2(VMAT2)的抑制剂。在纹状体中，VMAT2主要将多巴胺从细胞溶质运输到来自多巴胺能神经元的突触囊泡中，保护其免于在氧自由基存在下的自动氧化。因此，VMAT2的抑制减少了多巴胺到突触囊泡中的吸收，导致总多巴胺的总体减少。
具体地，丁苯那嗪((SS，RR)-3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，1lb-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮)是一种单胺转运蛋白VMAT2的选择性抑制剂，其阻断多巴胺至突触前神经元囊泡的运输，削弱其释放至突触间隙。丁苯那嗪是一种VMAT2的可逆抑制剂，而且是被批准的用于与亨廷顿病、迟发性运动障碍和图雷特综合征相关的舞蹈症的症状治疗以及用于症状如偏侧投掷症(hemiballismus)的药物。
不幸的是，丁苯那嗪具有差的和易变的生物利用度，还大量地通过首过代谢(first-passmetabolism)被代谢。此外，由于抑郁症(depression)和***率增大，以及引起帕金森病(Parkinsonism)和神经安定药恶性综合征(NeurolepticMalignantSyndrome)的潜力，丁苯那嗪具有黑盒子警告。
虽有在过去投入的所有研究工作，但是多动性运动障碍的预防和/或治疗远不能令人满意。因此，对于那些病症的安全和有效治疗存在高度未满足的需求。
发明内容
发明人已经意外地发现，式(I)的化合物可以预防或改善多动性运动障碍。如在以下实例中显示的，本发明的化合物已被鉴定为VMAT2抑制剂，与用于治疗以上提及的病症的市售活性成分丁苯那嗪相比，表现出类似的VMAT2抑制值。因此，式(I)的化合物在预防和/或治疗多动性运动障碍中具有有效活性。
本发明的实施方案可以应用于涉及与运动过度相关的不希望的和过量的运动的所有症状。本发明还涉及从运动过度演变的初期至晚期。
因此，本发明涉及式(I)的化合物或它们的药用盐：
其用于在预防和/或治疗一些多动性运动障碍中使用；其中：R1选自由以下各项组成的组：H、CH3和CF3；R2选自由以下各项组成的组：H、OH和CH3；R3是H或-CH2CH2Cl；R4是H或CH3；Ar选自由以下各项组成的组：1-萘基、苯基和3，4-二甲氧基苯基；X是CH2或O；并且m和n是选自0和1的整数；条件是：R1是CH3，R2是OH，R3是H，R4是H，Ar是3，4-二甲氧基苯基，X是O，m是1并且n是1；或者R1是CF3，R2是H，R3是H，R4是CH3，Ar是1-萘基，X是CH2，m是0并且n是0；或者R1是H，R2是CH3，R3是-CH2CH2Cl，R4是H，Ar是苯基，X是O，m是0并且n是0。
式(I)的化合物是：贝凡洛尔(bevantolol)、西那卡塞(cinacalcet)和酚苄明(phenoxybenzamine)。
贝凡洛尔是通常用于具有式(IA)的CASRN59170-23-9的(RS)-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基][2-羟基-3-(3-甲基苯氧基)丙基]胺的名称。
其是已经显示出对α肾上腺素受体也具有激动剂和拮抗剂两种效应的β-1肾上腺素受体拮抗剂。其用于治疗心绞痛(anginapectoris)和高血压(hypertension)。
西那卡塞是通常用于具有式(IB)的CASRN226256-56-0的(R)N-[1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-胺的名称。
其是充当通过在甲状旁腺主细胞的表面上表达的钙敏感受体的变构活化的拟钙剂的活性成分。其已被安全地施用至人用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进症(secondaryhyperparathyroidism)和甲状旁腺腺癌(parathyroidcarcmoma)。
WO2012117073公开了用于治疗神经障碍的联合疗法，其包括选自第一列表的第一活性成分和至少选自第二列表的第二活性成分，其中第二列表尤其包括西那卡塞。特别地，其仅公开了在阿尔茨海默病(Alzheimer′sdisease)动物模型上对于认识性能的效果。
酚苄明是通常用于具有式(IC)的CASRN56-96-1的(RS)-N-苯偶酰-N-(2-氯乙基)-1-苯氧基-丙烷-2-胺的名称。
其是非选择性、不可逆的α肾上腺素受体拮抗剂，该拮抗剂已表明在治疗嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)中控制高血压和出汗(sweating)的发作。
特别地，本发明涉及式(IA)的化合物或其药用盐：
其用于在预防和/或治疗与亨廷顿病、威尔逊病、图雷特综合征、下肢不宁综合征和迟发性运动障碍相关的多动性运动障碍中使用。
因此，式(I)的化合物都没有被公开或启示用于预防和/或治疗多动性运动障碍。
具体实施方式
如上提及的，本发明涉及式(I)的化合物或其药用盐，其用于在预防和/或治疗多动性运动障碍中使用。这一方面可以表达为式(I)的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于预防性和/或治疗性治疗哺乳动物(包括人)的多动性运动障碍。这一方面还可以表达为用于治疗和/或预防包括患有或易于患有多动性运动障碍的哺乳动物(包括人)的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药用盐，连同药用赋形剂或载体。
在一个特别的实施方案中，式((IA)的化合物或其药用盐
用于在预防和/或治疗与亨廷顿病、迟发性运动障碍、威尔逊病、图雷特综合征和下肢不宁综合征相关的多动性运动障碍中使用。
在一个实施方案中，式(IA)的化合物或其药用盐用于在预防和/或治疗与亨廷顿病、威尔逊病、图雷特综合征和下肢不宁综合征相关的多动性运动障碍中使用。
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物或其药用盐可以用于治疗多动性运动障碍。在一个特别的实施方案中，式(IA)的化合物或其药用盐用于在治疗与亨廷顿病、迟发性运动障碍、威尔逊病、图雷特综合征和下肢不宁综合征相关的多动性运动障碍中使用。在一个实施方案中，用于在治疗与亨廷顿病、威尔逊病、图雷特综合征和下肢不宁综合征相关的多动性运动障碍中使用。
式(I)的化合物的任何药用盐可以用于本发明的目的。措辞“药用盐”是指制备自药学上可接受的无毒酸的盐，其在医学判断的范围内适合用于在与人和动物的组织接触中使用而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相应。
本发明的一些化合物可以具有可能得到各种立体异构体的手性中心。如本文中所使用的，术语“立体异构体”是指个体化合物的仅在它们的原子在空间的取向上不同的所有异构体。术语立体异构体包括镜像异构体(对映异构体)和镜像异构体的混合物(外消旋体、外消旋混合物)。本发明涉及这些立体异构体中的每一个，以及它们的混合物。对映异构体可以通过常规技术如色谱法或分级结晶分离。分光学异构体可以通过旋光拆分的常规技术拆而得到光学纯异构体。这种拆分可以对任何手性合成中间体或对本发明的化合物进行。光学纯异构体还可以使用对映体特异合成单个地获得。
措辞“药用赋形剂或载体”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物。每个组分必须在从与药物组合物的其他成分相容的意义上是药学上可接受的。其还必须适合用于在与人和动物的组织或器官接触中使用而没有过度毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相应。
在一个优选的实施方案中，用于本发明的用途的化合物是这样的化合物，其中R1是CH3、R2是OH、R3是H、R4是H、Ar是3，4-二甲氧基苯基、X是O、m是1并且n是1。该化合物是式(IA)的已知化合物贝凡洛尔。
在另一个优选的实施方案中，用于本发明的用途的化合物是这样的化合物，其中R1是CF3、R2是OH、R3是H、R4是H、Ar是3，4-二甲氧基苯基、X是O、m是1并且n是1。该化合物是式(IB)的已知化合物西那卡塞。
在另一个优选的实施方案中，用于本发明的用途的化合物是这样的化合物，其中R1是H、R2是CH3、R3是-CH2CH2Cl、R4是H、Ar是苯基、X是O、m是0并且n是0。该化合物是式(IC)的已知化合物酚苄明。
本发明的化合物用于预防和/或治疗多动性运动障碍。多动性运动的实例包括：腹部运动障碍(abdominaldyskinesia)、失静坐症(akathisicmovement)、协同动作不能(asynergia)、共济失调(ataxia)、手足徐动症(athetosis)、投掷症(ballism)、舞蹈症(chorea)、辨距困难(dysmetria)、肌张力失常、半面痉挛(hemifacialspasm)、过度惊吓症(hyperekplexia)、催眠运动障碍(hypnogenicdyskinesia)、跳跃性残肢(iumpystump)、足趾和/或手指运动症(movingtoesand/orfingers)、肌阵挛(myoclonus)、肌纤维颤搐(myokymia)、肌节律震颤(myorhythmia)、阵发性运动障碍(paroxysmaldyskinesia)、抽搐(tic)和颤动(tremor)。在本发明的一个实施方案中，多动性运动障碍选自由以下各项组成的组：舞蹈症、肌张力失常、肌阵挛、刻板症(stereotypy)、抽搐、投掷症和震颤。在一个优选的实施方案中，多动性运动障碍选自抽搐、投掷症、肌张力失常和舞蹈症。
在一个优选的实施方案中，多动性运动障碍是舞蹈症。如本文中所使用的，术语舞蹈症是指由随机地源自从身体的一部分到另一部分的非随意的、不断的、突然的、快速的、简短的、未持续的、不规则的运动组成的多动性运动障碍。舞蹈症可以是原发性神经遗传障碍如亨廷顿病的表现，或者它可以作为其他病症如全身病症、中毒病症和/或药理治疗如用多巴胺受体拮抗剂治疗(引起的例如迟发性舞蹈症和撤药性突发性综合征(withdrawalemergentsyndrome))的神经***并发症出现。
在另一个优选的实施方案中，多动性运动障碍是投掷症。投掷症是指由肢体的甩动、投掷样的和不希望的运动组成的罕见的运动障碍。非随意的运动通常仅影响身体的一侧；术语偏侧投掷症(hemiballism)用于描述单侧的投掷症。对底丘脑核和浅底丘脑核途径的损害是与投掷症相关的主要病因。
在另一个优选的实施方案中，多动性运动障碍是抽搐。抽搐是指相对简短的、突然的和间歇的运动(运动抽搐)或声音(声音或语音抽搐)。它们在频率和强度上变化且经常改变分布。大脑的右侧尾状核、右侧额叶皮层和其他皮层区域中增加的活性已涉及抽搐的出现。
在另一个优选的实施方案中，多动性运动障碍是肌张力失常。肌张力失常是指非随意的运动和扩展的肌肉收缩(extendedmusclecontraction)。肌张力失常患者具有扭曲的身体运动、震颤和异常或笨拙的姿势。对于一些患者，整个身体可能参与运动，而对于其他患者，仅身体的某些部分受影响。肌张力失常可以通过发病年龄、通过受影响的身体部分和通过病因学(原发性或继发性)进行分类。基底核中减少的神经递质产生是最有可能与原发性肌张力失常症状相关的。然而，还存在大量具有遗传起源的肌张力失常。
如上提及的多动性运动可以与多种疾病或病症相关。特征在于一种或多种多动性运动的疾病的实例包括：亨廷顿病、亨廷顿病样疾病(HDL1、HDL2和HDL3)、西德纳姆舞蹈症(Sydenhamchorea)、良性遗传性舞蹈症(benignhereditarychorea)、神经性棘红细胞增多症(neuroacanthocytosis)、与脑铁累积相关的神经退行性疾病(NBIA)、手足徐动症、威尔逊病、图雷特综合征、下肢不宁综合征、迟发性运动障碍、弗里德赖希奇共济失调(Friedreichataxia)、脊髓小脑性共济失调(spinocerebellarataxia)、多***萎缩(multiplesystematrophy)、齿状核红核苍白球萎缩(dentatorubral-pallidoluysianatrophy)、具有动眼运动运用不能的共济失调(类型1和2)、共济失调性毛细管扩张症(ataxiatelangiectasia)、局部性肌张力失常(focaldystonia)、特发性肌张力失常(idiopathicdystonia)如奥本海姆肌张力失常(Oppenheimdystonia)和斜颈症(torticollis)、肌张力失常加综合征(dystonia-plussyndrome)、继发性肌张力失常、迪谢纳肌营养不良(Duchennemusculardystrophy)、唐氏综合征(Downsyndrome)、帕金森病(Parkinson′sdisease)和进行性核上麻痹(progressivesupranuclearpalsy)。
在本发明的一个实施方案中，特征在于本发明的一个或多个多动性运动的合适疾病选自由以下各项组成的组：亨廷顿病、威尔逊病、图雷特综合征、迟发性运动障碍和下肢不宁综合征。在一个实施方案中，本发明的多动性运动选自由以下各项组成的组：亨廷顿病、威尔逊病、图雷特综合征和下肢不宁综合征。在一个优选的实施方案中，疾病选自亨廷顿病、图雷特综合征和迟发性运动障碍。
在一个优选的实施方案中，式(I)的化合物用于在预防和/或治疗与亨廷顿病、图雷特综合征和迟发性运动障碍相关的舞蹈症中使用。特别地，式(I)的化合物用于在预防和/或治疗与亨廷顿病相关的舞蹈症中使用。在一个特别的实施方案中，式(IA)的化合物用于在预防和/或治疗与亨廷顿病、图雷特综合征和迟发性运动障碍相关的舞蹈症中使用。特别地，用于预防和/或治疗与亨廷顿病相关的舞蹈症。
在另一个优选的实施方案中，式(I)的化合物用于在预防和/或治疗与图雷特综合征和迟发性运动障碍相关的抽搐中使用。
优选地将有效量的式(I)的化合物，特别是式(IA)的化合物或其药用盐根据通常给药途径并且根据本领域已知方法以常规药物组合物(该药物组合物保函有效量的活性成分和合适的药用载体)和剂型配制而施用至需要这样的治疗的患者。
如本文中所使用的，措辞“治疗有效量”是指这样的活性成分的量，当施用时，其足以防止所针对的疾病的一种或多种症状的发展，或在某种程度上缓解所述一种或多种症状。根据本发明施用的化合物的具体剂量将由围绕该病例的具体情况确定，所述情况包括所施用的化合物、给药途径、治疗的具体病况以及类似的考虑因素。特别地，如本文中所使用的，术语“治疗有效量的式(I)的化合物”是指足以防止或在某种程度上缓解一种或多种多动性运动的式(I)的化合物的量。特别地，式(I)的化合物的量足以防止或在某种程度上缓解与HD相关的一种或多种多动性运动。特别地，如本文中所使用的，术语″治疗有效量的式(IA)的化合物″是指足以防止或在某种程度上缓解一种或多种多动性运动的式(IA)的化合物的量，所述多动性运动与亨廷顿病、威尔逊病、图雷特综合征、迟发性运动障碍和下肢不宁综合征相关；特别地，与亨廷顿病、威尔逊病、图雷特综合征和下肢不宁综合征相关。在一个实施方案中，式(I)、特别地(IA)的化合物的量足以防止或在某种程度上缓解一种或多种与亨廷顿病、图雷特综合征和迟发性运动障碍相关的多动性运动。
取决于待治疗的多动性运动的类型和严重性以及具体患者对药物治疗的反应，单个剂量以及日剂量不同。因此，将根据在医生的指导下的标准医学原理来确定准确的单个剂量。
用于在治疗多动性运动障碍中使用的式(I)的化合物的有效日剂量为1至10000mg/天。在一个特别的实施方案中，当式(I)的化合物是式(IA)的化合物时，用于在治疗多动性运动障碍中使用的有效日剂量为1至6000mg/天；优选1至3000mg天；更优选1至600mg/天。在另一个特别的实施方案中，当式(I)的化合物是式(IB)的化合物时，用于在治疗多动性运动障碍中使用的有效日剂量为1至4000mg/天；优选1至400mg/天。在另一个特别的实施方案中，当式(I)的化合物是式(IC)的化合物时，用于在治疗多动性运动障碍中使用的有效日剂量为1至2000mg/天；优选1至200mg/天。
式(I)的化合物或其药用盐可以单独使用或以与式(I)的另一种化合物或与其他治疗剂的联合疗法使用。在一个特别的实施方案中，式(IA)的化合物或其药用盐可以单独使用或以与式(IB)的化合物、式(IC)的化合物或与其他治疗剂的联合疗法使用。
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物用于在预防和/或治疗多动性运动障碍中使用，其中所述预防或治疗包括施用作为唯一活性成分的式(I)的化合物。在一个特别的实施方案中，式(IA)的化合物用于在预防和/或治疗与亨廷顿病、威尔逊病、图雷特综合征、迟发性运动障碍和下肢不宁综合征相关的多动性运动障碍中使用，其中所述预防或治疗包括施用作为唯一活性成分的式(IA))的化合物；特别地与亨廷顿病、威尔逊病、图雷特综合征和下肢不宁综合征相关的多动性运动障碍。
在本发明的另一个实施方案中，式(I)的化合物用于在预防和/或治疗多动性运动障碍中使用，其中所述预防或治疗包括以与选自由以下各项组成的组中的另外的治疗剂的联合疗法施用式(I)的化合物：式(I)的另一种化合物、神经安定剂(精神抑制剂，neurolepticagent)、抗谷氨酸剂(抗谷氨酸能剂，anti-glutamatericagent)、多巴胺耗竭剂(dopaminedepletingagent)、乙酰胆碱脂酶抑制剂(acetylcholinesteraseinhibitor)及其混合物。在一个优选的实施方案中，另外的治疗剂选自由以下各项组成的组：式(I)的另一种化合物、金刚烷胺(amantadine)、利鲁唑(riluzole)、丁苯那嗪(tetrabenazine)、利血平(reserpine)和多奈哌齐(donepezil)；优选地，另外的治疗剂是丁苯那嗪。
在一个特别的实施方案中，用于在预防或治疗中使用的式(IA)的化合物包括以与选自由以下各项组成的组中的另外的治疗剂的联合疗法施用式(IA)的化合物：式(IB)的化合物、式(IC)的化合物、神经安定剂、抗谷氨酸剂、多巴胺耗竭剂、乙酰胆碱脂酶抑制剂及其混合物；
其中：
式(IB)的化合物是
并且式(IC)的化合物是
如对于本领域技术人员将明显的是，包含式(I)的化合物与另外的治疗剂的本发明的组合不仅在这些活性成分以单一组合物使用时是有效的，而且在以两个不同组合物(同时、依次或在一段时间之后分开地施用)使用时也是有效的。此外，本领域技术人员将理解，式(I)的化合物、特别是式(IA)的化合物可以开处方为与联合疗法中的其他活性成分一起使用，以预防和/或治疗多动性运动障碍。
在一个特别的实施方案中，联合疗法包括向受试者同时、依次或分开地施用式(I)的化合物和另外的治疗剂。备选地，联合疗法包括向受试者施用在单一组合物中的式(I)的化合物和另外的治疗剂。
在一个特别的实施方案中，联合疗法包括向受试者同时、依次或分开地施用式(IA)的化合物和另外的治疗剂。备选地，联合疗法包括向受试者施用在单一组合物中的式(IA)的化合物和另外的治疗剂。
本发明还涉及如上所定义的式(I)的化合物和另外的治疗剂的组合，其用于在预防和/或治疗多动性运动障碍中使用。在一个特别的实施方案中，本发明还涉及如上所定义的式(IA)的化合物和另外的治疗剂的组合，其用于在预防和/或治疗与亨廷顿病、威尔逊病、图雷特综合征、迟发性运动障碍和下肢不宁综合征相关的多动性运动障碍中使用；特别是用于在预防和/或治疗与亨廷顿病、威尔逊病、图雷特综合征和下肢不宁综合征相关的多动性运动障碍中使用。
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物或其药用盐可以方便地施用至患者。因此，用于本发明的用途的化合物可以为包含与药用赋形剂或载体组合的有效量的式(I)的化合物或其药用盐的药物组合物的形式。这一方面也可以表达为，包含与药用赋形剂或载体组合的有效量的式(I)的化合物或其药用盐的组合物用于在预防和/或治疗多动性运动障碍中使用。
在本发明的一个特别实施方案中，式(IA)的化合物或其药用盐可以方便地施用于患者。因此，用于本发明的用途的化合物可以为包含与药用赋形剂或载体组合的有效量的式(IA)的化合物或其药用盐的药物组合物的形式。这一方面也可以表达为，包含与药用赋形剂或载体组合的有效量的式(IA)的化合物或其药用盐的药物组合物用于在预防和/或治疗与亨廷顿病、威尔逊病、图雷特综合征、迟发性运动障碍和下肢不宁综合征相关的多动性运动障碍中使用；特别是用于在预防和/或治疗与亨廷顿病、威尔逊病、图雷特综合征和下肢不宁综合征相关的多动性运动障碍中使用。
在本发明的一个实施方案中，使用的化合物为口服单位剂型的形式。在本发明的另一个实施方案中，使用的化合物为包括舌下和含服的口腔内单位剂型的形式。优选的药物组合物是这样的固体药物组合物，其***到颊囊或放置在舌下后迅速在受试者口腔中崩解。适用于本发明的口服剂型的实例包括固体剂型如片剂、粉剂、胶囊、囊剂以及液体糖浆剂、混悬剂和酏剂。适合用于在本文中所公开的口服制剂中使用的药用载体和赋形剂包括，但不限于，稀释剂如填料和疏松剂(bulkingagent)、粘合剂、润滑剂、抗结块剂(anti-cakingagent)、崩解剂、增甜剂、缓冲剂、防腐剂、增溶剂、等张剂、悬浮剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、调味剂和芳香剂、增稠剂和媒介物(vehicle)。
在另一个实施方案中，用于本发明的用途的化合物为吸入单位剂型的形式，其经由气雾剂或干粉吸入器施用通过嘴或鼻吸入。适合于本发明的吸入剂型的实例尤其包括溶液、混悬剂和粉剂。溶液和混悬剂可以通过雾化器、喷雾器和汽化气雾剂装置施用；并且粉剂可以通过吹药器或吹气器(puffer)施用。适合用于在本文中所公开的吸入制剂中使用的药用载体和赋形剂包括但不限于，防腐剂、缓冲盐、粘度调节剂、悬浮剂、pH-调节剂、等张性调节剂、溶剂、助溶剂、表面活性剂和调味剂。
本发明的加压分散剂可以为单位剂量、双剂量(bi-dose)或多剂量装置的形式。进一步定义的加压分散剂包括至少一种推进剂。推进剂是在气雾剂、喷雾器或吹药器***内提供必要的压力以从容器排出物料的试剂。推进剂通常分类为具有通常超过大气压的蒸汽压的液化或压缩气体。适合用于本发明的推进剂的实例包括烃，尤其是甲烷、乙烷和丙烷的卤代衍生物，低分子量烃如丁烷和戊烷，以及压缩气体如二氧化碳、氮气和一氧化二氮。经常使用推进剂的混合物以获得所需的压力、递送和喷雾特性。
在另一个实施方案中，用于本发明的用途的化合物为待施用至要治疗的患者的皮肤或粘膜的局部单位剂型的形式。适用于本发明的局部剂型的实例包括：透皮贴剂、透皮膏药、溶液、气雾剂和非气雾剂喷雾剂、霜剂、粉剂、洗剂、凝胶剂、软膏、糊剂、乳剂、笔剂或棒剂。适合用于在本文中所公开的局部制剂中使用的药用载体和赋形剂包括但不限于：润肤剂、增稠剂、保湿剂、pH-调节剂、抗氧化剂、防腐剂、增溶剂、等张剂、悬浮剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、调味剂和芳香剂、增稠剂和媒介物或它们的混合物。
在本说明书和权利要求通篇中，术语“包括或包含(comprise)”以及该词的变形，不意图排除其他技术特征、添加剂、组分或步骤。该术语包括措辞“由......组成(consistof)”及其变形。本发明的另外的目的、优势和特征对本领域技术人员来说在检查本发明的说明书后将变得明显，或者可以通过本发明的实践而领会。通过举例说明的方式提供以下实施例，但它们不意图限制本发明。此外，本发明覆盖在本文中所描述的特别和优选实施方案的所有可能的组合。
实施例
实施例1.VMAT2测定
VMAT2功能测定确定本发明的化合物和在分离的大脑皮质囊泡中存在的VMAT2之间的相互作用。在本发明中使用的VMAT2测定是由Sandoval等人于2002年公开的测定(Sandoval等人；“Methylphenidateredistributesvesicularmonoaminetransporter-2：roleofdopaminereceptors(***再分配囊泡单胺转运蛋白-2：多巴胺受体的作用)”JournalofNeuroscience.2002，Vo1.22，pp.8705-8710)。
A.材料
转运蛋白来源：大鼠皮层囊泡
缓冲液：100mM酒石酸钾、1.7mM抗坏血酸、0.05mMEGTA、0.1mMEDTA、2mM镁-ATP和25mMHEPES。
放射配体(RadioLigand)：单胺：[3H]-多巴胺
最终配体浓度：30nM
KT(多巴胺的转运常数动力学参数)：140nM
Vmax(转运速率)：1800fnol/mg组织/分钟
B.样品
阳性参考-对照：利血平
浓度：10μM
对比样品：丁苯那嗪
测试样品：(IA)贝凡洛尔
(IB)西那卡塞
(IC)酚苄明
C.方法
(1)使用差速离心来纯化大鼠皮层囊泡，并将获得的囊泡在测定缓冲液中稀释，并且在室温用阳性-参考-对照、对比样品或本发明的化合物预温育30分钟。
(2)在添加[3H]-多巴胺的情况下开始吸收并且允许该混合物在室温温育15分钟。
(3)在那之后，通过真空过滤使反应停止，并确定在过滤器上俘获的放射标记的[3H]-多巴胺的放射性的量。
(4)使用液体闪烁分光光度法(BeckmanandPerkinElmer)来确定俘获的[3H]-多巴胺的放射性。将利用对比样品或本发明的化合物获得的放射性的量与利用阳性-参考-对照(利血平)获得的放射性的量进行比较。
D.结果
通过测量将[3H]-多巴胺的特异性结合替代50％的竞争性配体的浓度，来确定对比样品和本发明的化合物的半最大抑制浓度(IC50)。使用Cheng-Pmsoff公式将ICs0值转化为绝对抑制常数Ki。进行两次分开的独立实验。
IC50值概括在表1中。
表1
表1中的IC50值显示，本发明的化合物以与对比样品(丁苯那嗪)在同一数量级抑制VMAT2。以上提及的在VMAT2抑制测定中的IC50值是通过本发明的化合物治疗多动性运动障碍的功效的良好指标。
本申请中引述的参考文献
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Claims (21)

1.一种式(IA)的化合物或其药用盐，
其用于在预防和/或治疗与亨廷顿病、威尔逊病、图雷特综合征、下肢不宁综合征和迟发性运动障碍相关的多动性运动障碍中使用。
2.根据权利要求1使用的化合物，其用于在治疗与亨廷顿病、威尔逊病、图雷特综合征、下肢不宁综合征和迟发性运动障碍相关的多动性运动障碍中使用。
3.一种式(IA)的化合物或其药用盐，
其用于在预防和/或治疗与亨廷顿病、威尔逊病、图雷特综合征和下肢不宁综合征相关的多动性运动障碍中使用。
4.根据权利要求1-3中任一项使用的化合物，其中所述预防或治疗包括施用作为唯一活性成分的所述式(IA)的化合物。
5.根据权利要求1-4中任一项使用的化合物，其中所述预防或治疗包括在与选自由以下各项组成的组中的另外的治疗剂的联合疗法中施用式(IA)的化合物：式(IB)的化合物、式(IC)的化合物、神经安定剂、抗谷氨酸剂、多巴胺耗竭剂、乙酰胆碱脂酶抑制剂及其混合物；
其中：
所述式(IB)的化合物为
并且所述式(IC)的化合物为
6.根据权利要求5使用的化合物，其中所述联合疗法包括向受试者同时、依次或分开地施用所述式(IA)的化合物和所述另外的治疗剂。
7.根据权利要求5或6中任一项使用的化合物，其中所述另外的治疗剂选自由以下各项组成的组：式(IB)的化合物、式(IC)的化合物、金刚烷胺、利鲁唑、丁苯那嗪、利血平和多奈哌齐。
8.一种式(IA)的化合物和如权利要求5-7中任一项所定义的另外的治疗剂的组合，其用于在预防和/或治疗与亨廷顿病、威尔逊病、图雷特综合征、下肢不宁综合征和迟发性运动障碍相关的多动性运动障碍中使用。
9.一种式(IA)的化合物和如权利要求5-8中任一项所定义的另外的治疗剂的组合，其用于在预防和/或治疗与亨廷顿病、威尔逊病、图雷特综合征和下肢不宁综合征相关的多动性运动障碍中使用。
10.根据权利要求1-9中任一项使用的化合物，其中所述多动性运动障碍选自由以下各项组成的组：腹部运动障碍、失静坐症、协同动作不能、共济失调、手足徐动症、投掷症、舞蹈症、辨距困难、肌张力失常、半面痉挛、过度惊吓症、催眠运动障碍、跳跃性残肢、足趾和/或手指运动症、肌阵挛、肌纤维颤搐、肌节律震颤、阵发性运动障碍、抽搐和震颤。
11.根据权利要求1-10中任一项使用的化合物，其中所述多动性运动障碍是与亨廷顿病、图雷特综合征和迟发性运动障碍相关的舞蹈症。
12.根据权利要求1-11中任一项使用的化合物，其中所述多动性运动障碍是与亨廷顿病相关的舞蹈症。
13.根据权利要求1-10中任一项使用的化合物，其中所述多动性运动障碍是与图雷特综合征和迟发性运动障碍相关的抽搐。
14.根据权利要求1-10中任一项使用的化合物，其中所述多动性运动障碍是投掷症。
15.根据权利要求1-10中任一项使用的化合物，其中所述多动性运动障碍是肌张力失常。
16.根据权利要求1-15中任一项使用的化合物，其作为药物组合物的成分，所述药物组合物包含与药用赋形剂或载体组合的有效量的式(IA)的化合物或其药用盐。
17.根据权利要求16使用的化合物，其中所述药物组合物是口服单位剂型、口腔内单位剂型、吸入剂型和局部单位剂型。
18.根据权利要求8-9中任一项使用的组合，其中所述多动性运动障碍是与亨廷顿病、图雷特综合征和迟发性运动障碍相关的舞蹈症。
19.根据权利要求8-9中任一项使用的组合，其中所述多动性运动障碍是与亨廷顿病相关的舞蹈症。
20.根据权利要求8-9中任一项使用的组合，其作为药物组合物的成分，所述药物组合物包含与药用赋形剂或载体组合的有效量的式(IA)的化合物或其药用盐。
21.根据权利要求20使用的组合，其中所述药物组合物是口服单位剂型、口腔内单位剂型、吸入剂型和局部单位剂型。
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