KR20160045053A - 서방성 시스테아민 비드 투약 형태 - Google Patents

서방성 시스테아민 비드 투약 형태 Download PDF

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Abstract

시스테아민의 장용-코팅된 비드 투약 형태, 및 관련 제조 방법 및 용도가 개시된다.

Description

서방성 시스테아민 비드 투약 형태{DELAYED RELEASE CYSTEAMINE BEAD FORMULATION}
관련 출원과의 상호참조
2013년 6월 17일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/835,965호의 35 U.S.C. §119(e) 하에서의 우선권 이익을 주장하며, 이의 개시내용을 본원에 참고로 인용한다.
기술분야
본 발명은 일반적으로 시스테아민의 서방성 투약 형태 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이와 관련된 제조 방법 및 치료, 예를 들어 시스틴증 및 다른 대사성 및 신경퇴행성 질환 예컨대 비-알코올성 지방 간 질환(NAFLD), 헌팅턴(Huntingon) 질환, 파킨슨(Parkinson) 질환, 레트(Rett) 증후군 및 기타 질환의 치료 방법, 유리 라디칼 및 방사선 보호제로서 및 헵토-보호제로서의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 장용 코팅된 비드에 관한 것이다.
관련 기술의 간단한 설명
시스틴증은 예를 들어 비장, 간, 림프절, 신장, 골수 및 눈 등 다양한 조직의 리소좀 내 아미노산의 축적으로 인한 희귀한 보통염색체 열성 질환이다. 신증성 시스틴증은 신장 이식을 필요로 하는 신장 장애와 관련되어 있다. 신증성 시스틴증에 대한 특별한 치료는 설프히드릴 제제인 시스테아민이다. 시스테아민은 세포내 시스틴 농도를 낮춤으로써 소아 신장 질환의 진행 속도를 감소시키는 것으로 나타났다.
장용 코팅된 시스테아민 조성물은 시스테아민의 소장으로의 전달을 증가시키고, 비-장용 코팅된 시스테아민에 비해 덜 빈번한 투여를 초래하는 것으로 기술되어 있다.
요약
본 발명의 한 양태는 복수의 시스테아민 비드(이때, 비드는 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 코어 입자 및 상기 코어를 둘러싸는 장용성 막을 포함함)를 포함하되, 상기 복수의 비드는 입자 크기 분포를 특징으로 하는 약제학적 투약 형태를 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 복수의 시스테아민 비드(이때, 비드는 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 코어 입자 및 상기 코어를 둘러싸는 장용성 막을 포함함)를 포함하되, 상기 복수의 비드는 불규칙한 비드 형상을 특징으로 하는 약제학적 투약 형태를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 복수의 시스테아민 비드(이때, 비드는 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 코어 입자 및 상기 코어를 둘러싸는 장용성 막을 포함함)를 포함하되, 상기 복수의 비드는 장용성 막 두께를 특징으로 하는 약제학적 투약 형태를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는, 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 코어 입자를 장용성 중합체로 코팅하여 장용성 막을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해, 본원에 기재된 임의의 실시양태를 포함하는, 약제학적 투약 형태를 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은, 장용성 코팅에 앞서, 코어 입자를 분류하여 선택된 코어 입자 크기 분포를 제공하는 것을 포함할 수 있다. 상기 방법은 또한 장용성 코팅된 비드를 분류하여 선택된 비드 크기 분포를 제공하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는, 본원에 기재된 임의의 실시양태를 포함하여, 본원에 기재된 투약 형태를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 시스테아민을 필요로 하는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 본원의 개시내용에 따른 투약 형태 및 관련 방법을 제공하며, 이때 1차 활성 성분은 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이라기보다는 오히려 시스타민이다.
본원에 기재된 조성물 및 방법에 있어서, 예를 들어 비-제한적으로, 성분, 이의 조성 범위, 치환기, 조건 및 단계 등 선택적 특징들은 본원에 제공된 다양한 양태, 실시양태 및 실시예들로부터 선택될 수 있는 것으로 고려된다.
다른 양태 및 이점은 다음의 상세한 설명의 검토로부터 당업자에게 명백할 것이다. 투약 형태, 제조 방법 및 치료 방법은 다양한 형태의 실시양태에 따라 다르지만, 이하의 설명은 특정 실시양태를 포함하며 그 개시내용은 예시적이며 발명을 본원에 기재된 상기 특정 실시양태로 제한하려는 것은 아니라는 것을 이해해야 한다.
상세한 설명
복수의 시스테아민 비드(이때, 비드는 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 코어 입자 및 상기 코어를 둘러싸는 장용성 막을 포함함)를 포함하는 투약 형태가 본원에 개시된다. 복수의 비드는 입자 크기 분포에 의해 특징지어질 수 있다. 복수의 비드는 불규칙적인 입자 형상에 의해 특징지어질 수 있다. 복수의 비드는 장용성 막 두께의 분포에 의해 특징지어질 수 있다. 또한, 시스 테아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 코어 입자를 장용성 중합체로 코팅하여 장용성 막을 형성하는 것을 포함하는 투약 형태의 제조 방법이 본원에 개시된다. 임의적으로, 코어 입자는 습식 과립법에 의해 형성될 수 있다. 임의적으로, 과립은 장용 코팅 이전에 및 임의로는 장용 코팅 이후에 재차 원하는 입자 크기 범위로 (예컨대, 체질을 통해) 분류된다. 또한, 투약 형태를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 본원에 개시된다.
입자 크기 분포를 특징으로 하는 시스테아민-함유 장용-코팅된 비드는 유리한 약동학을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 임의의 특정 이론에 의해 제한되고자 함이 없이, 이러한 약동학은 코어 입자 크기의 분포를 갖는 복수의 장용-코팅된 비드에 의해 영향을 받는다는 것이 고려된다.
불규칙한 비드 형상을 특징으로 하는 시스테아민-함유 장용-코팅된 비드는 유리한 약동학을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 임의의 특정 이론에 의해 제한되고자 함이 없이, 이러한 약동학은 불규칙한 비드 형상을 갖는 복수의 장용-코팅된 비드에 의해 영향을 받는다는 것이 고려된다.
장용성 막 두께의 분포를 특징으로 하는 시스테아민-함유 장용-코팅된 비드는 유리한 약동학을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 임의의 특정 이론에 의해 제한되고자 함이 없이, 이러한 약동학은 장용성 막 두께의 분포를 갖는 복수의 장용-코팅된 비드에 의해 영향을 받는다는 것이 고려된다.
일 양태에서, 장용성 막 두께의 분포는 코팅된 비드의 총 중량을 기준으로 한 장용성 막 물질의 중량 이득 면에서 명시될 수 있다. 따라서, 일 실시양태에서, 장용성 막 두께의 분포는 코팅된 비드의 총 중량을 기준으로 적어도 2%일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 장용성 막 두께의 분포는 적어도 3%일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 장용성 막 두께의 분포는 적어도 4%일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 장용성 막 두께의 분포는 적어도 5%일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 장용성 막 두께의 분포는 적어도 6%일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 장용성 막 두께의 분포는 적어도 7%일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 장용성 막 두께의 분포는 적어도 8%일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 장용성 막 두께의 분포는 적어도 9%일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 장용성 막 두께의 분포는 적어도 10%일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 장용성 막 두께의 분포는 적어도 11%일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 장용성 막 두께의 분포는 적어도 12%일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 장용성 막 두께의 분포는 적어도 13%일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 장용성 막 두께의 분포는 적어도 14%일 것이다. 예를 들어, 비드들 간의 장용성 막 두께의 차이는 코팅 된 비드의 총 중량을 기준으로 +/- 1 내지 7%의 범위에 있을 수 있다. 장용성 막 두께의 분포는 코팅된 비드의 중량을 기준으로 예를 들어 약 2% 내지 약 14%, 또는 약 3% 내지 약 13%, 또는 약 4% 내지 약 12%, 또는 약 5% 내지 약 11%, 또는 약 6% 내지 약 10%, 또는 약 7% 내지 약 9%, 또는 약 3% 내지 약 14%, 또는 약 4% 내지 약 14%, 또는 약 4% 내지 약 13%, 또는 약 4% 내지 약 12%의 범위에 있을 수 있다. 일 실시양태에서, 경구 투여시 투약 형태의 흡수(AUC)는 바람직하게는 시스테아민의 다른 투약 형태에 비해 증가된다. 임의의 특정 이론에 의해 제한되고자 함이 없이, 흡수의 증가는 유사-서방성 프로파일을 보이는 투약 형태에 의해 영향을 받는 것으로 생각된다. 유사-서방성 프로파일은 예를 들어 장용성 막 두께의 분포, 비드 입자 크기의 분포 및 불규칙한 비드 형상을 갖는 비드 등 하나 이상의 요인에 의해 영향을 받는 것으로 생각된다. 예를 들어, 비드가 장용성 막 두께 분포를 갖는 실시양태에서, 비교적 얇은 코팅을 갖는 비드의 경우, 그 코팅은 촉발점 pH에서 완전히 용해하여 시스테인 성분을 비교적 신속히 방출하는 반면, 비교적 두꺼운 코팅을 갖는 비드의 경우, 그 코팅은 완전히 용해하고 시스테인 성분을 방출하는 데 다소 오래 걸릴 것으로 생각된다. 또 다른 양태에서, 비드가 입자 크기 및/또는 불규칙한 비드 형상의 분포를 갖는 실시양태에서는, 비드의 소화관 이동 시간이 비드 크기 및/또는 형상으로 인해 변함으로써, 장용성 막 용해 pH에 도달할 때까지의 이동 시간이 달라질 수 있으므로, 유사-서방성 프로파일에 기여하는 것으로 생각된다. 다른 실시양태에서, 상기 투약 형태는 캡슐 쉘 내에 또는 캡슐 쉘 없이 경구로 투여되는 경우에 실질적으로 균등한(예컨대, 생물학적 균등성) Cmax 및/또는 AUC 특성을 나타낸다.
상기 투약 형태는 진보적이고 예측가능한 흡수 곡선을 제공한다. 일 실시양태에서, 비드가 개별적으로 장용-코팅되기 때문에, 경구 투여시 투약 형태의 Tmax는 유리하게는 1회 투여량 기준으로 더 안정적이다. 예측가능하고 일관성 있는 Tmax는 시스테아민의 사용에 의해 백혈구 시스틴 수준의 보다 일관성 있고 지속적인 감소를 달성하는 데 매우 유리하다. 예를 들어, 장용성 막 두께에서의 공정-관련 변화 또는 장용성 막 용해에 대한 다른 영향이 투약 형태 내 시스테아민의 일부에만 영향을 미칠 것이고 상술한 유사-서방성 거동을 유발하는 경향이 있을 것이다. 대조적으로, 시스테아민 미소구체(microsphere)를 포함하는 장용-코팅된 캡슐은 각각의 캡슐마다 상당히 다른 흡수 시간을 나타냈다.
또 다른 실시양태에서, 상기 투약 형태는 예를 들어 시스타민의 저장 후 존재량 및/또는 관련 물질의 총량에 의해 측정시 유리한 저장 안정성을 나타낸다. 저장 안정성은 전형적인 주위 조건(예컨대, 25°C 및 40% 상대 습도)에서 또는 증가된 온도 및/또는 습도를 포함하는 가속 안정성 조건에서의 저장에 따라 평가될 수 있다.
상기 투약 형태 및 방법은, 달리 언급되지 않는 한, 이하에 추가로 기재되는 선택적인 추가 요소들, 특징 및 단계(도면 및 실시예에 도시된 것들을 포함함) 중 하나 이상의 임의의 조합을 포함하는 실시양태들을 포함하도록 의도된다.
인체에 실시되는 방법의 특허를 금지하는 국가에서는, 인간 개체에 대한 조성물의 "투여"의 의미는 인간 개체가 임의의 기법(예컨대, 경구, 흡입, 국소 도포, 주사, 삽입 등)에 의해 자가 투여하게 되는 규제 약물의 처방을 제한한다. 특허가능한 발명을 정의하고 있는 법률이나 규정과 일치하는 넓은 합리적인 해석을 해야 한다. 인체에 실시되는 방법의 특허를 금지하지 않는 국가에서, 조성물의 "투여"는 인체 및 상기 활성에 대해 실시되는 방법을 모두 포함한다.
본원에 사용된 "포함하는"이라는 용어는 명시된 것 외에도 다른 제제, 요소, 단계 또는 특징들을 포함할 가능성이 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 “중량%”라는 용어는 본원의 맥락에서 기술된 바와 같이 예를 들어 코어 입자, 또는 장용성 막, 또는 전체 비드의 총량을 기준으로 한 중량%이다.
달리 언급되지 않는 한, 중량%는 (예컨대, 건조 후의 코어 입자에 대한) 건조 중량을 기준으로 한 중량%를 나타내기 위한 것이다.
본원에 명시된 모든 범위는 모든 가능한 범위들의 서브 세트 및 이러한 서브세트 범위의 임의의 조합을 포함한다. 기본적으로, 상기 범위는, 달리 기재되지 않는 한, 그 명시된 종점 값들을 포함한다. 범위 값이 정해진 경우, 그 범위의 상한 및 하한, 및 상기 정해진 범위에서 명시된 임의의 다른 값 또는 중간 값 사이의 각각의 중간 값이 그 개시내용 안에 포함되는 것으로 이해해야 한다. 이들 작은 범위의 상한과 하한은 독립적으로 그 작은 범위로 포함될 수 있고, 또한, 그 명시된 범위에서 특별히 배제된 임의의 한계를 조건으로 본원에 포함된다. 상기 명시된 범위가 그 한계치 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우, 이들 포함된 한계치 중 하나 또는 둘 다를 배제한 범위가 또한 본원의 일부로 고려된다.
달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 본원의 시스테아민에 대한 모든 언급은 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것으로 의도되며, 본원의 시스테아민에 대한 모든 언급에 있어서, 특히 시스테아민 바이타르트레이트의 사용이 일 실시양태로서 고려된다. 상기 발명의 내용에서 기재된 바와 같이, 본원에 기재된 투약 형태 및 방법의 실시양태는 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염보다는 오히려 시스타민을 주요 활성 성분으로서 사용할 수 있다.
달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 비드 및 이의 특성에 대한 언급은 일련의 비드(예컨대, 이들 복수의 비드)에 대해서도 동일하게 적용되는 것으로 해석해야 한다. 마찬가지로, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 코어 입자 및 이의 특성에 대한 언급은 일련의 코어 입자(예컨대, 이들 복수의 코어 입자)에 대해서도 동일하게 적용되는 것으로 해석해야 한다.
상술한 바와 같이, 복수의 시스테아민 비드(이때, 비드는 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 코어 입자 및 상기 코어 입자를 둘러싸는 장용성 막을 포함함)를 포함하되, 상기 복수의 비드가 입자 크기의 분포를 특징으로 하는 약제학적 투약 형태가 고려된다.
일 실시양태에서, 상기 비드의 입자 크기는 약 0.7 mm 내지 약 2.5 mm, 또는 약 0.7 mm 내지 약 2.8 mm, 또는 약 0.8 mm 내지 약 1.7 mm의 범위이다. 예를 들어, 목적한 비드 크기는 최대 2.5 mm(그 이상 크기로는 10% 이하의 편차를 가짐) 내지 최대 크기 2.8 mm일 수 있다.
비드의 입자 크기가 너무 작을수록, 시스테아민 함량의 가변성은 증가한다. 입자 크기가 너무 커질수록, 비드는 살포법(예컨대, 사과소스 또는 젤리와 같은 다른 부드러운 식품에)을 통해 투여되고 씹는 일 없이 삼키거나, 또는 장내 공급 튜브를 통해 투여되도록 표시된 약품에 사용하기에는 너무 크다. 또한, 입자 크기가 증가할수록, 보다 큰 입자가 보다 작은 입자보다 더 코팅됨으로써 더 작은 입자를 사용한 것에 비해 보다 낮은 상대적 분석 결과를 보이는 것으로 밝혀졌다. 이를 보상하기 위해, 상대적으로 많은 이러한 비드가 캡슐 당 라벨 강도를 만족시키기 위해 필요하지만, 이러한 시스테아민 바이타르트레이트 같은 염은 이미 높은 분자량을 갖기 때문에, 캡슐 당 라벨 강도를 만족시키기 위해(예컨대, 시스테아민 유리 염기의 75 mg 강도에 크기 0 캡슐을 충전하기 위해) 캡슐 쉘을 충분히 큰 입자들로 충전하는 것은 어렵거나 불가능하다. 따라서, 비드 입자 크기는 일 실시양태에서 최대 1.7 mm이다.
본 발명의 다양한 비-배타적인 실시양태에 대한 비드 입자 크기의 분포는 여러 가지 방식으로 특징지어질 수 있다.
일 실시양태에서, 비드는 #12 메쉬(1.68 mm) 스크린에 유지되는 5 중량% 이하의 비드 및 #20 메쉬(0.84 mm) 스크린을 통과하는 10 중량% 이하의 비드인 것을 특징으로 할 수 있다. 다른 실시양태에서, 80 중량% 이상의 비드는 예를 들어 체질하여 결정시 약 850 μm 내지 약 1180 μm 범위의 입자 크기를 갖는다.
비드 크기의 분포는 분석적 체질을 통한 구배 시험에 의해 특성화될 수 있다. 따라서, 또 다른 실시양태에서, 비드 크기의 분포는 1700 μm 체에 잔류하는 비드 0 중량% 내지 1400 μm 체에 잔류하는 비드 5 중량% 미만인 것을 특징으로 한다. 임의적으로, 30 중량% 미만의 비드가 1180 μm 체에 잔류한다. 임의적으로, 70 중량% 미만의 비드가 1000 μm 체에 잔류한다. 임의적으로, 20 중량% 미만의 비드가 850 μm 체에 잔류한다. 임의적으로, 15 중량% 미만의 비드가 1180 μm 체에 잔류한다. 임의적으로, 50 중량% 미만의 비드가 1000 μm 체에 잔류한다. 임의적으로, 10 중량% 미만의 비드가 850 μm 체에 잔류한다.
따라서, 예를 들어, 상기 분포는 1700 μm 체에 잔류하는 비드 0% 내지 1400 μm 체에 잔류하는 비드 5 중량% 미만, 및 1180 μm 체에 잔류하는 비드 약 20 중량% 내지 약 30 중량%, 및 1000 μm 체에 잔류하는 비드 약 50 중량% 내지 약 70 중량%(또는 약 55% 내지 약 65%), 및 850 μm 체에 잔류하는 비드 약 10 중량% 내지 약 20 중량%에 의해 특징지어질 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 비드 크기의 분포는 약 850 μm 내지 약 1180 μm 범위의 중간 입자 크기를 특징으로 할 수 있다.
비드 코어 입자는 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 일 유형의 실시양태에서, 상기 부형제는 하나 이상의 충전제, 결합제 및 계면활성제를 포함할 수 있다. 유동화제, 윤활제, 붕해제, 팽윤제 및 산화방지제 등과 다른 임의적인 성분을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
충전제는 락토스, 사카로스, 글루코스, 전분, 미정질 셀룰로오스, 미세 셀룰로오스, 만니톨, 소르비톨, 인산 수소 칼슘, 규산 알루미늄, 비정질 실리카, 염화 나트륨, 전분 및 이염기성 인산 칼슘 무수물을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
일 유형의 실시양태에서, 충전제는 수용성은 아니지만, 물에 흡수될 수 있다.
일 유형의 실시양태에서, 충전제는 구형화 보조제이다. 구형화 보조제는 크로스포비돈, 카라기난, 키토산, 펙틴 산, 글리세라이드, β-CD, 셀룰로오스 유도체, 미세결정성 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 폴리플라스돈 크로스포비돈 및 폴리에틸렌 옥사이드 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 충전제는 미세결정성 셀룰로오스를 포함한다.
결합제는 셀룰로오스 에터, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 저급-치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(하이드로멜로오스 예컨대 하이드로멜로오스 2910, 메토셀(METHOCEL) E), 카복시메틸 셀룰로오스, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 아카시아, 트라가칸트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈(포비돈), 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 알긴산 나트륨, 미세결정성 셀룰로오스, 및 저급-치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스를 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 일 실시양태에서, 결합제는 습윤 결합제로부터 선택된다. 일 유형의 실시양태에서, 결합제는 셀룰로오스 에터, 예를 들어, 하이프로멜로오스로부터 선택된다.
계면활성제는 음이온성 계면활성제 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 데옥시콜레이트, 다이옥틸 소듐 설포숙시네이트, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 비-이온성 계면활성제 예를 들어 폴리옥시에틸렌 에터, 및 폴리소르베이트 80, 및 양이온성 계면활성제 예를 들어 4급 암모늄 화합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일 실시양태에서, 계면활성제는 음이온성 계면 활성제, 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트로부터 선택된다.
붕해제는 전분, 나트륨, 가교된 카복시메틸 셀룰로오스, 카멜로오스 나트륨, 카멜로오스 칼슘, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 및 나트륨 전분 글리콜레이트, 저급-치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 전분을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
유동화제는 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 칼슘 실리케이트, 발연 이산화규소, 탄산 마그네슘, 마그네슘 라우릴 설페이트, 알루미늄 스테아레이트, 스테아르산, 팔미트산, 세탄올, 스테아롤, 및 탈크를 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
윤활유는 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트 및 실리콘 처리 탈크를 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
상기 코어 입자 내 시스테아민 유리 염기의 함량은 10 중량% 이상 또는 15 중량% 이상, 또는 20 중량% 이상, 또는 25 중량% 이상, 또는 30 중량% 이상일 수 있다. 예를 들어, 시스테아민 바이타르트레이트의 함량은 50 중량% 이상, 또는 약 55 중량% 이상, 또는 약 60 중량% 이상, 또는 약 65 중량% 이상, 또는 약 70 중량% 이상, 또는 약 75 중량% 이상, 또는 약 80 중량% 이상, 또는 약 85 중량% 이상의 코어 입자, 예를 들어 약 60 중량% 내지 약 90 중량%, 또는 약 65 중량% 내지 약 85 중량%의 범위일 수 있다. 이를 값을 종점으로 포함하는 임의의 모든 범위 예를 들어 약 15 중량% 내지 약 90 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 85 중량%, 또는 약 30 중량% 내지 약 85 중량%, 또는 약 50 중량% 내지 약 90 중량%가 고려되는 것으로 이해해야 한다. 시스테아민 유리 염기의 투여량은 최대 약 2 g/m2/일일 수 있고, 유리 염기의 함량은 염(예컨대, 바이타르트레이트 염)의 분자량에 비해 비교적 작기 때문에, 상기 코어 입자는 코어 입자의 생성 및 처리를 가능하게 하면서도 가능한 한 많은 활성 성분을 갖는 것이 바람직하다.
상기 코어 입자 내 충전제의 양은 특별히 제한되지 않는다. 실시양태에서, 충전제(예컨대, 미세결정성 셀룰로오스)의 양은 약 10 중량% 내지 약 30 중량%, 또는 약 16 중량% 내지 약 23 중량%, 또는 적어도 약 19 중량% 또는 적어도 약 19.5 중량%, 예를 들어 약 20 중량%의 범위일 수 있다.
상기 코어 입자 내 결합제의 양은 특별히 제한되지 않는다. 실시양태에서, 결합제(예컨대, 하이프로멜로오스)의 양은 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 2 중량% 내지 약 8 중량%, 또는 약 4 중량% 또는 약 6 중량%, 예를 들어 약 5 중량%의 범위일 수 있다.
상기 코어 입자 내 계면활성제(예컨대, 가공 보조제)의 양은 특별히 제한되지 않는다. 실시양태에서, 계면활성제(예컨대, 미세결정성 셀룰로오스)의 양은 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%, 또는 약 0.2 중량% 내지 약 0.8 중량%, 또는 약 0.4 중량% 또는 약 0.6 중량%, 예를 들어 약 0.5 중량%의 범위일 수 있다.
장용성(위장-저항성) 막 물질 예를 들어 중합체는 소장 내부에서와 같이 위보다 높은 pH 수준 예컨대 4.5 초과의 pH에서 장액에 용해되고, 따라서 실질적으로 GI 위장관의 상부에서가 아닌 소장 영역에서 활성 물질의 방출을 허용하는 물질일 수 있다. 일 유형의 실시양태에서, 상기 장용성 물질은 약 4.5 내지 약 5.5 사이의 pH에서 수용액에 용해하기 시작한다. 다른 유형의 실시양태에서, 상기 장용성 물질은 약 5의 pH에서 수용액에 빠르게 용해된다. 다른 유형의 실시양태에서, 상기 장용성 물질은 약 5.5의 pH에서 수용액에 빠르게 용해된다.
예를 들어, pH-민감성 물질은 투약 형태가 위장에서 없어질 때까지 상당한 분해를 일으키지 않을 것이다. 소장의 pH는 십이지장 구부에서 약 4.5 내지 약 6.5에서 소장(회장)의 말단부에서 약 7.2로 점차적으로 증가한다. 약 3 시간(예컨대, 2 내지 3시간)의 소장 이동 시간에 해당하는 예측가능한 용해를 제공하고 그 안에서의 재생가능한 방출을 허용하도록 하기 위해, 상기 막은 십이지장의 pH 범위 내에서 용해하기 시작하고 소장의 pH 범위에서 계속 용해되어야 한다. 따라서, 장용성 막의 양(두께)은 소장(예컨대, 근위 및 중간 소장) 내에서의 대략 3 시간의 이동 시간 동안 실질적으로 용해되는 데 충분해야 한다.
장용성(위장-저항성) 물질은 가교된 폴리비닐 피롤리돈; 비-가교된 폴리비닐 피롤리돈; 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 하이드 록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트; 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드 록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트라이멜리테이트; 아세테이트 프탈레이트 전분; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트; 카복시메틸 셀룰로오스; 메틸 셀룰로오스 프탈레이트; 메틸 셀룰로오스 숙시네이트; 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 숙시네이트; 메틸 셀룰로오스 프탈산 하프 에스터; 에틸 셀룰로오스 숙시네이트; 카복시메틸아미드; 칼륨 메타크릴레이트 다이비닐벤젠 공중 합체; 폴리비닐알코올; 폴리옥시에틸렌글리콜; 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산 나트륨; 갈락토만논; 카복시폴리메틸렌; 나트륨 카복시메틸 전분; 아크릴산 및/또는 메타크릴산의 다음으로부터 선택되는 단량체의 공중 합체: 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 헥실 메타크릴레이트, 데실 메타크릴레이트, 라우릴 메타크릴레이트, 페닐 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 이소프로필 아크릴레이트, 이소부틸 아크릴레이트, 또는 옥타데실 아크릴레이트, 예를 들어 EUDRAGIT-L 및 -S 시리즈, 예컨대 L 100-55, L 30 D-55, L 100, S 100 L 12.5, 및 S 12.5(에보닉 인더스트리즈(Evonik Industries)로부터 입수가능); 폴리비닐 아세테이트; 지방; 오일; 왁스; 지방 알코올; 쉘락; 제인; 글루틴; 에틸아크릴레이트-말레산 무수물 공중합체; 말레산 무수물-비닐 메틸 에터 공중 합체; 스티롤-말레산 공중합체; 2-에틸-헥실-아크릴레이트 말레산 무수물; 크로톤산-비닐 아세테이트 공중합체; 글루타민산/글루탐산 에스터 공중합체; 카복시메틸에틸셀룰로스 글리세롤 모노옥타노에이트; 폴리아르기닌; 폴리(에틸렌); 폴리(프로필렌); 폴리(에틸렌 옥사이드); 폴리(에틸렌 테레프탈레이트); 폴리(비닐 이소부틸 에터); 폴리(비닐 클로라이드); 폴리우레탄 중 하나 이상을 포함할 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 장용성 물질의 조합이 사용될 수도 있다. 일 실시양태에서, 상기 장용성 물질은 5.5 이상의 pH에서 빠르게 용해되어 대장 상부에서 빠르게 용해된다. 예를 들어, 상기 장용성 물질은 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 및 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 공중합체로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 장용성 중합체는 폴리(메타크릴산 코-에틸 아크릴레이트) 1:1(EUDRAGIT L 30 D-55 및 EUDRAGIT L100-55)이다.
몇몇 장용성 코팅의 예는 US 5,225,202에 개시되어 있으며, 예를 들어 밀랍 및 글리세릴 모노스테아레이트; 밀납, 쉘락 및 셀룰로오스; 및 세틸 알코올, 매스틱 및 쉘락뿐만 아니라 쉘락 및 스테아르산(US 2,809,918); 폴리비닐 아세테이트 및 에틸 셀룰로오스(US 3,835,221); 및 폴리메타크릴산 에스터의 중성 공중합체(EUDRAGIT L30D)(문헌[F. W. Goodhart et al., Pharm. Tech., pp. 64-71 , April 1984]); 메타크릴산과 메타크릴산 메틸에스터의 공중합체(EUDRAGIT), 또는 금속 스테아레이트를 함유하는 폴리메타크릴산 에스터의 중성 공중합체(메타(Mehta) 등의 US 4,728,512 및 4,794,001)이다. 이러한 코팅은 예를 들어 지방과 지방산의 혼합물, 쉘락 및 셸락 유도체 및 셀룰로오스 산 프탈레이트 예컨대 유리 카복실 함량을 갖는 것들을 포함한다. 또한 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, ed., Mack Pub. Co., Easton, Pa. (16th ed. 1980) at pages 1590-1593], 및 제오토바(Zeitova) 등의 US 4,432,966 참조(적합한 장용성 코팅 조성물에 대한 설명 참조).
하나 이상의 가소제가, 당해 분야에 공지된 바와 같이, 그 유연성을 증가시키고 취성을 감소시키기 위해 장용성 중합체에 첨가될 수 있다. 적합한 가소제는 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 부틸 시트레이트, 트라이에틸 시트레이트, 다이에틸 프탈레이트, 다이부틸 세바케이트, PEG(예컨대, PEG 6000), 아세틸 트라이에틸 시트레이트, 및 트라이아세틴을 포함한다. 일 유형의 실시양태에서, 가소제는 트라이에틸 시트레이트이다. 몇몇 장용성 물질은 가요성이고 가소제의 첨가를 필요로 하지 않지만, 보다 취성의 중합체(예컨대, Eudragit L/S 유형, Eudragit RL/RS 및 Eudragit FS 30 D)가 예를 들어 건조 중합체 중량을 기준으로 5 중량% 내지 30 중량%, 예컨대 약 8 중량% 내지 약 12 중량%의 트라이에틸 시트레이트와 폴리(메타크릴산 코-에틸 아크릴레이트) 1:1의 범위에서 가소제의 도움을 받을 수 있다.
하나 이상의 항-점착제(항-접착제)가 또한, 당해 분야에 공지된 바와 같이, 필름의 점착성을 감소시키고 응집을 방지하기 위해 장요성 코팅 혼합물에 첨가될 수 있다. 항-점착제는 예를 들어 탈크 및 글리세릴 모노스테아레이트, 발연 실리카(예컨대, 에어로실(AEROSIL 200)), 침전 실리카(예컨대, 시퍼나트(SIPERNAT) PQ), 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 항-점착제는 임의의 적합한 양 예를 들어 건조 중합체 중량을 기준으로 약 10 중량% 내지 약 100 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 50 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 30 중량%, 또는 약 15 중량% 내지 약 30 중량%의 범위로 사용될 수 있다. 예를 들어, 일 실시양태에서 탈크의 양은 건조 중합체 중량을 기준으로 15 중량% 내지 약 30 중량%의 범위이다.
하나 이상의 계면활성제가 또한, 당해 분야에 공지된 바와 같이, 기재 습윤성을 개선하고 및/또는 현탁액을 안정화시키기 위해 장용성 코팅 혼합물에 첨가될 수 있다. 계면활성제는 예를 들어 폴리소르베이트 80, 소르비탄 모노올레에이트 및 나트륨 도데실 설페이트를 포함한다. 장용성 막은 임의의 적합한 방법에 의해 형성될 수 있다. 코팅 방법은 팬(pan) 코팅, 유동층 코팅, 건식 코팅(예컨대, 가열 건식 코팅 및 정전 건식 코팅)을 포함한다. 용매를 사용한 팬 코팅 및 유동층 코팅은 잘 정립된 방법이다. 액체 코팅에서는, 장용성 물질 및 임의적인 부형제(예컨대, 안료, 가소제, 항-점착제)가 유기 용매 또는 물에 혼합되어 용액 또는 분산액을 형성한다. 코팅 용액 또는 분산액은 팬 코터 또는 유동층 건조기에서 고체 투약 형태으로 분무되고, 열풍 건조된다. 예를 들어, 부르스터(Wurster) 유동층 코팅 방법에서, 코팅액은 유동층 장치의 하단으로부터 분무되는 반면, 다른 예에서 코팅액은 상단 분무로 적용되고, 또 다른 예에서는 접선 분무로 적용된다.
장용성 물질의 적용량은 목적하는 산 내성을 달성하고 특성을 방출하기에 충분하다. 예를 들어, 일 실시양태에서, 장용성 막의 양은 지연 방출성 투약 형태의 경우 미국 약전(USP) <711> 규정(USP 36-NF 31)을 만족시키기에 충분하고, 따라서 0.1 N HCl에서 2시간 후 10.0 중량%의 약물을 방출하지 않는다. 다른 양태에서, 투약 형태는 예를 들어 USP 36-NF 31 섹션 <711>의 용해 방법을 사용하여 pH 6.8 완충액 중에서 80% 이상의 활성 물질을 20분 이내에 방출하기에 충분할 것이다.
실시양태의 일 유형에서, 장용성 막은 코팅되지 않은 입자 코어에 대한 중량 이득으로 측정시 코팅되지 않은 입자 코어의 중량을 기준으로 약 20% 내지 약 40%, 또는 25% 내지 약 35%, 또는 약 25% 내지 약 31%, 또는 약 27% 내지 약 31%, 또는 약 28.5% 내지 약 31%의 중량 이득 범위의 양으로 존재한다.
장용성 막을 갖는 비드들은 원하는 입자 크기로 (예컨대, 체질을 통해) 분류될 수 있다. 실시양태에서, 입자 크기 범위는 코어 입자와 관련하여 상술한 임의의 입자 크기 범위 또는 이들의 조합일 수 있다. 실시양태의 한 유형에서, 입자 크기 범위는 코팅되지 않은 코어 입자의 입자 크기 범위와 동일할 것이다. 예를 들어, 비드는 비드 코어 입자의 5 중량% 이하는 #12 메쉬(1.68 mm) 스크린 상에 유지되고 10 중량% 이하는 #20 메쉬(0.84 mm) 스크린을 통과하도록 체질 처리될 수 있다.
추가의 윤활제(활택제, 항-점착제)가 분말 형태의 코팅된 비드에 첨가될 수 있다. 함-점착제는 예를 들어 탈크, 글리세릴 모노스테아레이트, 발연 실리카(예컨대, 에어로실 200), 및 침전 실리카(예컨대, 시퍼나트 PQ)를 포함한다. 예를 들어, 탈크 분말은 비드 총 중량을 기준으로 예를 들어 0.1 중량% 내지 약 1 중량%의 양으로 상기 코팅된 비드에 첨가될 수 있다.
상기 투약 형태는 비드가 분포되어 있는 캡슐 쉘을 포함할 수 있다. 연질 및 경질 캡슐 쉘은 공지되어 있다. 일 실시양태에서, 캡슐 쉘은 경질 캡슐 쉘 예컨대 젤라틴 캡슐 쉘 또는 식물성-계 경질 캡슐 쉘이다.
따라서, 예를 들어, 전술한 다양한 특징들을 조합한 실시양태의 한 유형은 복수의 시스테아민 비드를 포함하는 약제학적 투약 형태, 시스테아민 바이타르트레이트를 포함하는 코어 입자를 포함하는 비드, 충전제(임의적으로 미세결정성 셀룰로오스), 결합제(임의적으로 하이프로멜로오스), 및 상기 코어를 둘러싸는 장용성 막(임의적으로 유드라짓 L30 D-55)을 포함하며, 상기 복수의 비드는 약 0.7 mm 내지 약 2.5 mm의 범위의 입자 크기의 분포를 갖고, 상기 장용성 막은 비드 코어 입자의 중량을 기준으로 약 20% 내지 약 40% 범위의 양으로 존재하며, 상기 비드는 캡슐 쉘에 배치되는 것을 특징으로 한다.
약동학
상술한 바와 같이, 투약 형태는 예를 들어 인간에서 바람직하게는 하나 이상의 약동학적 특성을 갖도록 설계될 수 있다.
일 실시양태에서, 상기 약제학적 투약 형태는 금식 경구 투여시 75분 초과, 또는 110분 이상, 또는 2시간 이상, 또는 3시간 이상, 또는 2.2시간 내지 약 3.48시간, 또는 약 2.22시간 내지 약 3.34시간, 또는 약 2.78시간의 평균 Tmax, 또는 이러한 기준 Tmax의 80% 내지 125%, 또는 80% 내지 120%의 Tmax를 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, 상기 약제학적 투약 형태는 금식 경구 투여시, 450 mg 용량으로 정규화시, 약 22.16 μmol/L 내지 약 34.63 μmol/L, 또는 약 22.16 μmol/L 내지 약 33.24 μmol/L, 또는 약 22.7 μmol/L 범위의 평균 Cmax, 또는 이러한 기준 Cmax의 80% 내지 125%, 또는 80% 내지 120% 범위의 Cmax를 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 상기 약제학적 투약 형태는 경구 투여시 약 0.004 내지 약 0.006 mg/L/mg 범위의 평균 Cmax D를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 약제학적 투약 형태는 금식 경구 투여시, 450 mg 용량으로 정규화시, 약 60.74 μmol·h/L 내지 약 94.91 μmol·h/L, 또는 약 60.74 μmol·h/L 내지 약 91.12 μmol·h/L, 또는 약 75.93 μmol·h/L 범위의 평균 AUC(0 내지 6시간), 또는 이러한 기준 AUC(0 내지 6시간)의 80% 내지 125%, 또는 80% 내지 120% 범위의 생물학적 균등성 AUC(0 내지 6시간)를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 약제학적 투약 형태는 경구 투여시, 450 mg 용량으로 정규화시, 약 79.41 μmol·h/L 내지 약 124.08 μmol·h/L, 또는 약 79.41 μmol·h/L 내지 약 119.11 μmol·h/L, 또는 약 99.26 μmol·h/L 범위의 평균 AUC(0 내지 12시간), 또는 이러한 기준 AUC(0 내지 12시간)의 80% 내지 125%, 또는 80% 내지 120% 범위의 생물학적 균등성 AUC(0 내지 12시간)를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 약제학적 투약 형태는 경구 투여시 약 0.86 분·mg/L/mg 내지 약 1.35분·mg/L/mg, 또는 약 0.86 μmol·h/L 내지 약 1.3 분·mg/L/mg 범위의 평균 AUC(0 내지 inf_D), 또는 이러한 기준 AUC(0-inf_D)의 80% 내지 125%, 또는 80% 내지 120% 범위의 생물학적 균등성 AUC(0-inf_D)를 특징으로 한다.
예시적인 실시양태에서, 상기 기재된 임의의 약제학적 투약 형태는 금식 경구 투여시 Tmax 183 ± 90분, Cmax 3.5 ± 1.7 mg/L, 및/또는 AUC(0-inf_D) 1.08 ± 0.46 분*mg/L/mg, 또는 이들 기준 파라미터의 80% 내지 125%, 또는 80% 내지 120% 범위의 생물학적 균등성 Tmax, Cmax 또는 AUC의 평균 약동학적 파라미터를 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다.
예시적인 실시양태에서, 상기 기재된 임의의 약제학적 투약 형태는 전체 캡슐의 금식 경구 투여시 Tmax 194 ± 38분, Cmax 2.3 ± 0 mg/L, 및/또는 AUC(0-inf_D) 0.84 ± 0.19 분*mg/L/mg, 또는 이들 기준 파라미터의 80% 내지 125%, 또는 80% 내지 120% 범위의 생물학적 균등성 Tmax, Cmax 또는 AUC의 평균 약동학적 파라미터를 제공하고/하거나; 사과소스에 살포된 상기 비드의 경구 투여시, Tmax 190 ± 61분, Cmax 2.3 ± 0.7 mg/L, 및/또는 AUC(0-inf_D) 0.85 ± 0.21 분*mg/L/mg, 또는 이들 기준 파라미터의 80% 내지 125%, 또는 80% 내지 120% 범위의 생물학적 균등성 Tmax, Cmax 또는 AUC의 평균 약동학적 파라미터를 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다.
또 다른 실시 양태에서, 상기 약제학적 투약 형태는 캡슐 쉘 없이 금식 경구 투여되는 비드에 비해 경질 캡슐 쉘로 금식 경구 투여시 생물학적 균등성인 것을 특징으로 한다. 예를 들어, 상기 약제학적 투약 형태는 캡슐 쉘 없이 경구 투여되는 비드에 의해 나타나는 Cmax의 80% 내지 125%, 또는 80% 내지 120%의 범위의 Cmax를 나타내는 경질 캡슐 쉘로 경구 투여시의 투약 형태를 특징으로 할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 약제학적 투약 형태는 캡슐 쉘 없이 경구 투여되는 비드에 의해 나타나는 것의 80% 내지 125%, 또는 80% 내지 120% 범위의 AUC(0 내지 12시간) 또는 ACU(0 내지 무한)를 나타내는 경질 캡슐 쉘로 경구 투여시의 투약 형태를 특징으로 할 수 있다. 일 실시양태에서, Cmax 및 AUC는 모두 앞서 기재한 허용 오차 범위 내에 존재한다.
순도
실시양태의 일 유형에서, 상기 투약 형태는 본원에 기술된 바와 같이 UV 검출에 의한 역상 HPLC로 결정시 시스테아민의 양을 기준으로 5 중량% 미만의 시스타민을 갖는 것을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 상기 투약 형태는 본원에 기술된 바와 같이 임의적으로 UV 검출에 의한 역상 HPLC로 결정시 25℃ 및 40% 상대 습도(RH)에서 12개월 저장 후 시스테아민의 양을 기준으로 5 중량% 미만의 시스타민을 갖는 것을 특징으로 한다. 실시양태의 또 다른 유형에서, 상기 투약 형태는 본원에 기술된 바와 같이 임의적으로 UV 검출에 의한 역상 HPLC로 결정시 25℃ 및 40% RH에서 18개월 저장 후 시스테아민의 양을 기준으로 5 중량% 미만의 시스타민을 갖는 것을 특징으로 한다. 실시양태의 또 다른 유형에서, 상기 투약 형태는 본원에 기술된 바와 같이 임의적으로 UV 검출에 의한 역상 HPLC로 결정시 25℃ 및 40% RH에서 24개월 저장 후 시스테아민의 양을 기준으로 5 중량% 미만의 시스타민을 갖는 것을 특징으로 한다. 실시양태의 또 다른 유형에서, 상기 투약 형태는 본원에 기술된 바와 같이 임의적으로 UV 검출에 의한 역상 HPLC로 결정시 25℃ 및 40% RH에서 30개월 이상 저장 후 시스테아민의 양을 기준으로 5 중량% 미만의 시스타민을 갖는 것을 특징으로 한다. 적합한 역상 HPLC 분석의 예는 본원에 기재되어 있다.
실시양태의 또 다른 유형에서, 상기 투약 형태는 본원에 기술된 바와 같이 임의적으로 UV 검출에 의한 역상 HPLC로 결정시 25℃ 및 60% RH에서 12개월 저장 후 시스테아민의 양을 기준으로 5 중량% 미만의 시스타민을 갖는 것을 특징으로 한다. 실시양태의 또 다른 유형에서, 상기 투약 형태는 본원에 기술된 바와 같이 임의적으로 UV 검출에 의한 역상 HPLC로 결정시 25℃ 및 60% RH에서 18개월 저장 후 시스테아민의 양을 기준으로 5 중량% 미만의 시스타민을 갖는 것을 특징으로 한다. 실시양태의 또 다른 유형에서, 상기 투약 형태는 본원에 기술된 바와 같이 임의적으로 UV 검출에 의한 역상 HPLC로 결정시 25℃ 및 60% RH에서 24개월 이상 저장 후 시스테아민의 양을 기준으로 5 중량% 미만의 시스타민을 갖는 것을 특징으로 한다.
실시양태의 또 다른 유형에서, 상기 투약 형태는 본원에 기술된 바와 같이 임의적으로 UV 검출에 의한 역상 HPLC로 결정시 40℃ 및 75% RH에서 3개월 저장 후 시스테아민의 양을 기준으로 5 중량% 미만의 시스타민을 갖는 것을 특징으로 한다. 실시양태의 또 다른 유형에서, 상기 투약 형태는 본원에 기술된 바와 같이 임의적으로 UV 검출에 의한 역상 HPLC로 결정시 40℃ 및 75% RH에서 6개월 저장 후 시스테아민의 양을 기준으로 5 중량% 미만의 시스타민을 갖는 것을 특징으로 한다.
상기 임의의 실시양태는 또한 본원에 기술된 바와 같이 UV 검출에 의한 역상 HPLC를 기초로 상기 기재된 저장 조건 및 시간 하에서 시스테아민의 양을 기준으로 8 중량% 미만의 총 관련 물질(불순물)을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
제조 방법
또한, 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 코어 입자를 장용성 중합체로 코팅하여 장용성 막을 형성하는 것을 포함하는 본원의 개시내용에 따른 투약 형태의 제조 방법이 고려된다.
시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 코어 입자는 임의의 적합한 방법에 의해 형성될 수 있다. 일 실시양태에서, 코어 입자는 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 부형제의 혼합물을 과립화하고 원하는 입자 크기 범위로 밀링함으로써 형성된다. 다른 실시양태에서, 코어 입자는 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 부형제의 혼합물을 압출하고 구형화하여 형성될 수 있다. 과립화 방법은 예를 들어 유동층 과립화, 습식 과립화, 고온 용융 과립화 및 분무 응고를 포함할 수 있다. 다른 방법은 슬러깅(slugging) 및 롤러 압착을 포함한다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 과립화해야 할 혼합물을 먼저 건식-블렌딩할 수 있다. 건식-블렌딩된 건조 성분들은, 압출 이전에, 물과 혼합시킬 수 있다.
시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 부형제의 혼합물의 압출 및 구형화가 본원에 기재된 바와 같은 입자 크기의 분포 및 하나 이상의 다른 바람직한 특성을 갖는 바람직한 코어 입자를 제공할 수 있음을 발견하였다. 시스테아민 바이타르트레이트는 공기 중에서 그리고 물에서, 그리고 가열에 의해 산화한다. 따라서, 짧은 처리 시간은 더 안정적인 제품으로 이어질 수 있다. 예를 들어, 구형화의 양을 감소시키면 마찰 및 관련된 열의 양이 감소한다. 예를 들어, (습한 상태에서 및/또는 포장 전에) 제품이 공기에 노출되는 시간의 양을 줄이면 산화의 양이 또한 감소한다. 한편, 압출 및 구형화에 의한 신속한 처리는 예를 들어 원하는 입자 크기 범위 밖에 있는 펠릿 코어의 큰 부분을 가질 수 있다는 점에서 품질이 낮은 제품을 초래할 수 있다. (즉시 일어나지 않지만 대신에 시간 경과에 따라 일어나는) 구형화 보조제에 의해 흡수되는 수분의 양은 비드의 구형화 특성에 영향을 미친다.
따라서, 습윤 물질의 수분 함량, 구형화 보조제(들)의 팽윤을 위한 관련된 습윤 유지 시간 및 구형화 시간이 예를 들어 본원에 기재된 입자 크기 범위에서의 좋은 제품 수율을 달성할 뿐만 아니라 좋은 안정성 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이 시스테아민의 양을 기준으로 5 중량% 이하의 시스타민을 유지하는 데 최적화될 수 있는 파라미터임이 결정되었다. 따라서, 일 실시양태에서, 과립화 혼합물의 수분 함량은, 건조 이전에, 약 20 중량% 내지 약 40 중량%, 또는 약 25 중량% 내지 약 35 중량%, 또는 약 28 중량% 내지 약 32 중량%, 또는 약 28 중량% 내지 약 28.5 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 40 중량%, 또는 약 25 중량% 내지 약 35 중량%, 또는 약 27 중량% 내지 약 31 중량%, 또는 약 28.5 중량% 내지 약 31중량%의 범위이다.
상기 습윤 물질은 예를 들어 상기 구형화 보조제가 과립화 유체에 의해 팽윤되도록 압출 이전에 일정 기간 동안 유지될 수 있다. 유지 시간은 예를 들어 15분 이상, 30분 이상, 45분 이상, 또는 60분 이상일 수 있다. 유지 시간은 예를 들어 약 15분 내지 약 120분, 또는 약 30분 내지 약 100분, 또는 60분 내지 90분 범위일 수 있다.
코어 입자에 대한 설명과 관련하여 상술한 바와 같이, 상기 방법은 장용성 코팅 이전에 코어 입자를 (예컨대, 체질에 의해) 분류하여 소정의 크기 범위 예를 들어 약 0.7 mm 내지 약 2.8 mm, 또는 약 0.7 mm 내지 약 2.5 mm, 또는 약 0.8 mm 내지 약 1.7 mm, 또는 상기 코어 입자와 관련하여 위에 기재된 임의의 범위의 입자를 보유하도록 하는 단계를 포함할 수 있다.
비드에 대한 설명과 관련하여 상술한 바와 같이, 상기 방법은 장용성 코팅 후에 비드를 (예컨대, 체질에 의해) 분류하여 소정의 크기 범위 예를 들어 약 0.7 mm 내지 약 2.8 mm, 또는 약 0.7 mm 내지 약 2.5 mm, 또는 약 0.8 mm 내지 약 1.7 mm, 또는 상기 코어 입자와 관련하여 위에 기재된 임의의 범위의 입자를 보유하도록 하는 단계를 포함할 수 있다.
압출 및 구형화 공정에서, 다음과 같은 선택적 특징들은 개별적으로 또는 이들의 하나 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 물은 과립화 제제로서 사용될 수 있다. 미세결정성 셀룰로오스는 구형화 보조제로서 상기 코어 입자에 사용될 수 있다. 하이프로멜로오스는 결합제로서 상기 코어 입자에 포함될 수 있다. 압출 스크린 크기는 1.0 mm일 수 있다. 구형화제의 마찰판은 크로스-해칭(cross-hatch)될 수 있다. 구형화제의 마찰판은 3 mm 이상, 또는 3 mm 초과, 또는 4 mm 이상, 또는 4 mm 초과, 또는 약 3 mm 내지 약 7 mm의 범위, 또는 약 5 mm의 정사각형 피치(pitch)로 크로스-해칭될 수 있다. 구형화 시간은 약 5분 미만, 또는 약 4분 미만, 또는 약 3분 미만, 또는 약 2분 미만, 또는 약 1분 이하일 수 있다. 구형화된 입자는 비-구형 입자(즉, 불규칙한 형상), 예를 들어 이의 실질적인 부분 예컨대 이의 20 중량% 이상 또는 30 중량% 이상, 또는 40 중량% 이상 또는 50 중량% 이상 또는 60 중량% 이상, 또는 70 중량% 이상을 포함할 수 있다.
비드 및/또는 충전된 캡슐은 건조제와 함께 저장될 수 있다. 비드 및/또는 충전된 캡슐은 산소 흡수제와 함께 저장될 수 있다.
예를 들어, 상술한 다양한 파라미터가 조합된 방법의 일 실시양태는 시스테아민 바이타르트레이트 및 부형제, 임의로는 미세결정성 셀룰로오스를 포함하는 습윤 물질(약 20 중량% 내지 약 40 중량% 범위의 수분 함량을 가짐)을 형성하고, 시스테아민 바이타르트레이트 및 부형제를 포함하는 상기 습윤 물질을 압출 및 구형화하여 코어 입자를 제조하고, 상기 코어 입자를 목적하는 입자 크기 범위(임의로는 0.7 mm 내지 2.5 mm)로 분류하고, 상기 분류된 코어 입자를 장용성 중합체로 코팅하여 코어 입자 및 장용성 막을 포함하는 비드를 형성하고, 상기 비드 입자를 목적하는 입자 크기 범위(임의로는 0.7 mm 내지 2.5 mm)로 분류하는 것을 포함하는, 시스테아민 비드를 포함하는 약제학적 투약 형태를 제조하는 방법을 포함한다.
용도/투여
상기 약제학적 투약 형태의 투여를 위해, 약 100 mg 내지 1000 mg(유리 염기 기준) 범위의 총 중량을 사용할 수 있다. 상기 투약 형태는, 시스테아민이 나타내는 증상 예를 들어 시스틴증 및 다른 대사성 및 신경퇴행성 질환 예컨대 비-알코올성 지방 간 질환(NAFLD), 헌팅턴 질환, 파킨슨 질환, 레트 증후군 및 기타 질환을 앓고 있는 환자에게 경구 투여될 수 있고, 유리 라디칼 및 방사선 보호제로서 그리고 헵토-보호제로서 사용될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 방법에서는 인간의 치료가 고려된다. 본 발명의 조성물은 시스틴증 및 신경퇴행성 질환 및 장애를 치료하는 데 유용한 다른 치료와 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 인도메타신 치료(인도시드(Indocid® 또는 엔돌(Endol®))는 류마티스 관절염 및 요통을 치료하는 데 사용되는 항염증제이지만, 물과 전해질 요 손실을 감소시키는 데 사용될 수 있다. 시스틴증 어린이에서, 인도메타신은 소변 용량을 감소시키고, 따라서 액체 소비를 약 30%로 때로는 반으로 줄일 수 있다. 대부분의 경우에 이는 식욕 개선과 관련된다. 인도메타신 치료는 일반적으로 몇 년동안 이어진다.
다른 치료는 시스틴증으로부터 기인 또는 유발되는 질환 및 장애를 치료하기 위해 본 발명의 방법 및 조성물과 조합될 수 있다. 비뇨기 인 손실은 예를 들어 구루병을 수반하고, 이는 인 보충제를 제공해야 할 필요가 있을 수 있다. 카르니틴은 소변으로 손실되고 혈중 농도가 낮다. 카르니틴은 지방이 근육에서 사용될 수 있도록 에너지를 제공한다. 호르몬 보충이 때때로 필요하다. 때때로 갑상선은 충분한 갑상선 호르몬을 생산하지 않는다. 이는 티록신(방울 또는 정제)으로 제공된다. 인슐린 치료는 때때로 췌장이 인슐린을 충분히 생산하지 않아 당뇨병이 나타나는 경우에 필요하다. 이러한 치료는 이러한 치료가 갑상선과 췌장을 보호하기 때문에 시스테아민으로 치료된 어린이에서는 거의 필요가 없다. 사춘기가 늦은 일부 사춘기 소년들은 테스토르테론 치료가 필요하다. 성장 호르몬 치료는 양호한 하이드로 전해질 균형에도 불구하고 성장이 충분하지 않은 경우에 성장 호르몬 치료를 수행할 필요가 있다. 따라서, 이러한 치료는 본원에 개시된 조성물 및 방법과 조합될 수 있다.
본 발명의 방법 또는 조성물의 효과는 백혈구 시스틴 농도를 측정함으로써 평가될 수 있다. 용량 조절 및 치료는 예를 들어 백혈구 내 시스틴의 농도 및 약물을 용인할 수 있는 능력에 따라 의료 전문가에 의해 이루어질 수 있다. 오메프라졸(프릴로섹(Prilosec®))의 사용을 포함하는 추가의 치료는 시스테아민 투여의 부작용 예를 들어 시스테아민-유도 위산 과다분비로 인한 복통, 속쓰림, 오심, 구토 및 식욕부진등 을 줄일 수 있다.
또한, 다양한 전구약물(prodrug)은 장용 코팅된 시스테아민을 사용하여 "활성화"될 수 있다. 전구약물은 약학적으로 불활성이고 이들 자체는 몸에서 작용하지 않지만 일단 흡수되면 전구약물은 분해된다. 전구약물 접근은 예를 들어 항생제, 항히스타민제 및 궤양 치료를 비롯한 다수의 치료 분야에 성공적으로 사용되어왔다. 전구약물 사용의 장점은 활성제가 화학적으로 위장되어 있으며 약물이 소화관을 통과해 신체의 세포로 전달될 때까지 활성제를 방출하지 않는다는 점이다. 예를 들어, 다수의 전구약물은 S-S 결합을 사용한다. 시스테아민과 같은 약한 환원제는 이러한 결합을 감소시켜 약물을 방출시킨다. 따라서, 본 발명의 조성물은 약물의 시간별 방출을 위한 전구약물과 조합하는 데 유용하다. 이러한 관점에서, 전구약물을 투여한 후 (원하는 시간에) 본 발명의 장용 코팅된 시스테아민 조성물을 투여하여 전구약물을 활성화시킬 수 있다.
실시예
하기 실시예는 예시를 위해 제공되는 것으로 본 발명의 범주를 한정하려는 것은 아니다.
실시예 1 - 비드 제조
시스테아민 바이타르트레이트 및 부형제(미세결정성 셀룰로오스, 하이프로멜로오스, 나트륨 라우릴 설페이트)를 500 RPM에서 작동하는 0.094"(2.3876 mm) 스크린을 구비한 코밀(Comil)을 통해 밀링하였다. 각 성분의 양(75 mg 시스테아민 캡슐 당)은 시스테아민 바이타르트레이트 258 mg +/- 37.0 mg; 미세결정성 셀룰로오스 67.1 mg +/- 9.6 mg; 하이프로멜로오스 17.2 mg +/- 2.5 mg; 및 나트륨 라우릴 설페이트 1.75 mg +/- 0.25 mg이었다. 시스테아민 바이타르트레이트를 먼저 코밀에 통과시킨 후 부형제(하이프로멜로오스 2910-5, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 미세결정성 셀룰로오스)를 통과시켰다. 시스테아민 바이타르트레이트 및 부형제를 약 15분 동안 건식 블렌딩하였다. 47 rpm의 설정 속도로 혼합하면서, 정제수를 상기 블렌딩된 성분들에 서서히 가했다(약 4분에 걸쳐 첨가). 물을 첨가한 후, 습윤 혼합물을 몇 분 더, 총 5분 동안 혼합하였다.
습윤 블렌드의 샘플을 수집하고 수분 함량을 건조 손실(LOD)에 의해 결정하였다. 습윤 물질을 폴리에틸렌 라이닝된 섬유 드럼에 배출하고 60 내지 90분 동안 유지한 후 압출/구형화하였다.
과립화된 습윤 물질을 100 RPM의 공급물 설정 속도로 1.0 mm 스크린을 구비한 NICA 압출기에 로딩하고 55 RPM(50 내지 60 RPM)의 설정 속도로 압출하였다. 압출된 생성물을 즉시 5.0 mm 크로스-해칭된 마찰판을 구비한 NICA 구형화제를 사용하여 구형화하였다. 구형화는 40 내지 60초 동안 625 RPM(500 내지 700 RPM)의 목표 속도에서 수행하였다. 입자들을 이중 폴리에틸렌 라이닝된 섬유 드럼에 수집하고 추가 처리를 위해 실온에 저장하였다.
습윤 입자들을 70℃(60 내지 80℃)의 유입 공기 온도 설정값을 갖는 니로(Niro) 유동층 건조기로 건조하였다. 건조는 비-분쇄된 입자들의 수분 함량이 LOD에 의해 1.0 % w/w 이하에 도달할 때 완료하였다. 입자의 샘플링은 출구 공기 온도가 약 50℃에 도달할 때 시작해서 1.0% 이하의 허용 기준까지 계속하였다.
건조된 입자들은 이중 폴리에틸렌 백으로 라이닝된 섬유 드럼으로 옮기고 실온에 저장하였다. 건조된 입자들은 #12 메쉬 스크린 및 #20 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하였다. #12 메쉬를 통과하고 #20 메쉬 상에 유지되는 입자들을 외부 라이너에 건조제 및 산소 흡수제 패킷을 갖는 이중 폴리에틸렌 라이닝된 용기에 생성물로서 수집하였다. 수집된 생성물을 필요에 따라 스크린에 다시 통과시켰다. #12 메쉬 초과 #20 메쉬 미만의 입자들은 코팅 제품으로 유지되지 않았다.
정제수 중의 유드라짓 L30 D-55, 트라이에틸 시트레이트 및 탈크의 장용 코팅 용액을 프로펠러 혼합기가 구비된 혼합 탱크에서 제조하고 저울에 달았다. 유드라짓 L30 D-55를 60-메쉬 스크린을 통해 유대용 혼합 탱크에 첨가하였다. 최종 용액을 최소한 30분 동안 혼합하고 코팅 과정 동안 계속해서 혼합하였다. 75 mg 시스테아민 캡슐을 기준으로, 코팅 성분의 양은 다음과 같다: 유드라짓 L30 D-55 66.2 mg +/- 9.5 mg; 트라이에틸 시트레이트 6.65 mg +/- 0.95 mg; 탈크 15.3 mg +/- 2.2 mg.
휴대용 혼합 탱크를 니로 유동층 건조기에 연결하는 분무 라인을 프라이밍하였다. 바닥 균형(floor balance)은 코팅 과정을 시작하기 전에 칭량하였다. 분무된 코팅 용액의 양은 코어 입자 중량을 25%로 증가시키는 데 필요한 양으로 계산하였다.
코어 입자는 하단에서 분무되는 정밀 코팅기, 1.0 mm 노즐, 30 mm 스월 가속기 및 300 μm 필터 보닛이 구비된 니로 유동층 건조기에 장입시켰다. 코팅 공정 파라미터는 하기 표에 제공되어 있다.
Figure pct00001
일단 코팅 용액의 목표 중량(25%의 건조 입자 중량)을 적용한 후, 25.0% 이상의 중량 증가를 확인하기 위해 비드를 칭량하였다. 중량이 비-코팅된 입자 중량의 25.0% 이상이 아니면, 25.0% 이상에 도달할 때까지 코팅 공정을 계속하였다.
코팅된 비드는 코팅된 비드의 LOD가 2.0 % w/w가 될 때까지 45℃(35 내지 55℃)의 유입 온도 설정치 및 350 scfm(300 내지 400 scfm)의 유입 공기 부피 설정치에서 건조하였다. 일단 LOD에 도달하면, 유입 공기 가열을 끄고, 생성물 온도가 (NMT) 30℃ 이하에 도달할 때까지 300 내지 400 scfm의 공기 유입 부피로 비드를 순환시켰다.
건조된 코팅 비드의 중량 이득을 계산하여 31.0% 이하의 최대 중량 이득에 도달하였는지를 확인하였다. 육안 검사로 장용성 막 두께가 비드별로 일관적이지 않지만 대신에 장용성 막 두께의 분포가 있음을 확인할 수 있었다.
건조된 코팅 비드들을 #12 메쉬 및 #20 메쉬 스크린을 통해 순차적으로 스크리닝하였다. #12 메쉬 스크린을 통과하고 #20 메쉬 스크린 상에 유지되는 비드들을 외부 라이너에 건조제 및 산소 흡수제 캐니스터를 갖는 이중 폴리에틸렌 라이닝된 섬유 드럼에 생성물로서 수집하였다. 메쉬 분석 시험은 공정내 검사로서 수행하여 비드가 다음과 같은 한계치 내에 있는지를 확인할 수 있다: NMT 5%는 #12 메쉬 스크린(1.68 mm) 상에 유지되고 NMT 10%는 #20 메쉬 스크린(0.84 mm)을 통과한다. 결과가 한계치 내에 있지 않은 경우, 생성물은 메쉬 분석 결과가 특정 한계치를 만족할 때까지 다시 스크리닝하여 분류될 수 있다.
건조된 코팅 비드는 캡슐화하기 전에 탈크로 윤활화시켰다. 코팅된 비드를 V-블렌더에 장입시키고; 탈크 분말을 코팅된 비드에 첨가하였다(전체 코팅된 비드 중량의 0.5%로서 계산되었다). 내용물을 5분 이상 동안 혼합하였다. 윤활 코팅된 비드를 외부 라이너에 건조제 및 산소 흡수제 패킷을 가진 이중 폴리에틸렌 라이닝된 섬유 드럼에 옮기고, 실온에서 저장하였다. 윤활 코팅된 비드를 75 mg 크기의 0개 캡슐 및 25 mg 크기의 3개 캡슐의 제조에 사용하였다. 한 배취의 코팅된 비드를 75 mg 강도 배취로서 충전하거나 또는 예를 들어 75 mg 및 25 mg 강도 모두를 충전하기 위해 분할할 수 있다.
75 mg 경질 젤라틴 캡슐을 자동화된 캡슐화 장치를 사용하여 80 내지 100 spm의 속도로 캡슐 당 75 mg 시스테아민 유리 염기를 달성하기 위해 계산된 목표 충전 중량까지 충전하였다. 25 mg의 경질 젤라틴 캡슐을 또한 자동화된 캡슐화 장치를 사용하여 50 내지 70 spm의 속도로 충전하였다. 비드를 호퍼가 있는 캡슐화 공정에 도입하였다.
실시예 2 - 입자 크기 분포
본원에 기재된 압출 및 구형화를 통해 제조된 시스테아민 바이타르트레이트 장용-코팅된 비드의 몇몇 로트(lot)를 분석 체질을 통해 입자 크기 분포에 대해 분석하였다. 결과를 아래에 정리하였다.
Figure pct00002
실시예 3 - 약동학
집단 PK 연구는 시스타곤(Cystagon®) 및 본원 실시예 1의 방법에 따라 제조된 시스테아민 바이타르트레이트 위장-저항성 비드(CBGB)의 캡슐을 사용하여 수행하였다.
CBGB 캡슐의 단일 투여에 따른 약동학(PK) 및 약력학(PD) 관계를 먼저 9명의 환자 연구에서 즉시 방출성 시스테아민 바이타르트레이트의 단일 투여와 비교하여 실험하였다. 450 mg 용량으로 정규화한 후, 최대 혈장 농도 Cmax, AUC 0-6h 및 AUC 0-12h(CBGB에 대한 혈장 농도 데이터 및 즉시-방출성 시스테아민에 대해 AUC 0-6h 값을 두배로 계산하여 2개의 용량을 나타냄)는 즉시-방출성 시스테아민 바이타르트레이트에 대한 것(각각 37.72 ± 12.10 μmol/L, 96.00 ± 37.81 μmol*h/L 및 192.00 ± 75.62 μmol*h/L)보다 CBGB에 대해 더 낮았다(각각 27.70 ± 14.99 μmol/L, 75.93 ± 39.22 μmol*h/L 및 99.26 ± 44.21 μmol*h/L). CBGB의 약동학은 CBGB에 대해 2.78 ± 1.56 h의 Tmax를 보이는 지연-방출 투약 형태과 일치하였고, 시스테아민은 인간 혈장 단백질, 주로 알부민과 적당히 결합하였으며, 이때 평균 단백질 결합은 약 52%였다. 혈장 단백질 결합은 권장 용량에 의해 임상적으로 달성된 농도 범위에 대해서 농도 독립적이었다.
추가적인 연구는 다음과 같이 수행하였다.
CBGB -A 연구
시스타곤 치료 할당: 1 예비-투여 PD 샘플은, 으며 중간-방출 시스테아민 바이타르트레이트(시스타콘(Cystagon®))의 투여 후 시스테아민의 저점/WBC 시스틴의 최고점의 시간으로 간주되는 0시간(즉, 아침 시스타곤 용량 투여 이전 15분 이내)에 수집하였다. 하나의 추가적인 PD 샘플은 아침 시스타곤 복용 후 3개의 PK 샘플 프로파일 시간(2, 4 또는 6시간) 중 1개에 시간-매칭된 샘플 시점에서 수집하였다. 0시간(아침 시스타곤 복용 전 15분 이내); 아침 시스타곤 복용 후 30분; 및 1, 2, 4 및 6시간(오후 시스타곤 복용 직전)에서 수집된 6개의 관련 혈장 PK 샘플이 있었다.
본 발명의 캡슐 치료 할당: 하나의 복용-후 PD 샘플은, CBGB의 캡슐 투여 후 시스테아민의 저점/WBC 시스틴의 최고점의 시간으로서 간주되는 0.5시간(30분)에 수집하였다. 2개의 추가적인 PD 샘플은 아침 CBGB 복용 후 PK 샘플 프로파일 시간(3, 4, 8, 10 또는 12시간)에 시간-매칭된 샘플 시점에서 수집하였다. 자동상관의 영향을 제한하기 위해, CBGB로 치료된 환자에 대한 여러 샘플링 시간은 랜덤화를 위해 고려하지 않았다. 따라서, 환자들을 다음의 6쌍의 샘플링 시점 중 하나로 랜덤화하였다. 3 및 8시간, 3 및 10시간, 3 및 12시간, 4 및 8시간, 4 및 10시간, 4 및 12시간. 0시간(아침 CBGB 복용 전 15분 이내); 아침 CBGB 복용 후 30분, 2, 3, 4, 6, 8, 10 및 12시간(저녁 CBGB 복용 직전)에 수집된 9개의 관련 혈장 PK 샘플이 있었다.
시스타곤 SmPC에서 권고한 바와 같이, 음식(식사 또는 간식)은 아침 복용 전 30분 전에 가능하고 (해당하는 경우) 다음 Q6H의 시스타콘 투여 및 아침 용량 및 Q12H CBGB 투여 및 (해당하는 경우) 다음 Q12H CBGB 용량 가능하였다. 시스타곤은 물과 함께 투여하였고 CBGB는 산성 음료와 함께 투여하였다. 유제품은 CBGB 복용 1시간 전후 사이에서 보류되었다.
CBGB -B 연구
금식한 건강한 지원자에 시스테아민의 투여는 이것이 전체적으로 또는 단지 20명의 건강한 지원자에 음식 살포 함량으로서 CBGB 캡슐 투여 간의 생물학적 균등성을 입증할 수 있도록 매우 안정적인 PK 파라미터를 제공한다.
시스테아민의 PK 파라미터는, 환자 모델에 대한 출발 파라미터로서 건강한 지원자에서 얻어진 모델 파라미터를 사용하여, 단일 투여한 후 먼저 금식한 건강한 지원자에 이어 정상 상태의 환자에서 측정하였다. 시스테아민의 약동학적 모델링은 2-구획 모델을 기준으로 하고, WBC 시스틴의 약동학적 모델링은 억제성 Emax 모델을 기준으로 하였다. (Belldina, E. B., M. Y. Huang, et al. (2003). "Steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of cysteamine bitartrate in paediatric nephropathic cystinosis patients." Br J Clin Pharmacol 56(5): 520-525.)
건강한 지원자의 CBGB 연구는 시스타콘에 대해 행해지지 않았기 때문에, 금식한 건강한 지원자에서의 데이터(Gangoiti, J. A., M. Fidler, et al. (2010). "Pharmacokinetics of enteric-coated cysteamine bitartrate in healthy adults: a pilot study." Br J Clin Pharmacol 70(3): 376-382)를 사용하여 시스타곤에 대한 초기 PK 모델 파라미터를 결정하였다. 그리고 이 데이터 세트에서의 EC-시스테아민에 대한 데이터(즉, 유드라짓 L50D 55 장용-코팅된 시스타곤의 캡슐 - 지연-방출 시스테아민 바이타르트레이트를 제공하는 다른 방식)는 비교 목적으로 사용하였다.
생물학적 균등성은 순수(intact) CBGB 캡슐의 경구 투여와 사과소스와 혼합되어 경구 투여된 개방 CBGB 캡슐의 내용물 간의 생물학적 균등성을 입증하기 위해 설계되었다. 20명의 건강한 성인(평균 연령 37세, 19 내지 64세 범위)이 교차 설계 연구에서 두 가지 프리젠테이션인 8(75 mg) 순수 대 8(75 mg) 개방 캡슐을 받았다.
최종 결과는 하기 표에 제시하였다.
Figure pct00003
CBGB(개방 및 순수)의 2가지 상이한 프리젠테이션에 대한 이 집단 PK 모델링의 결론은 CBGB를 순수 캡슐로서 그리고 사과소스 살포된 개방 캡슐로서 투여하는 것들 간의 유일한 차이가 지연 시간 차이로 표시되는 점이다: 예상대로 비드 흡수의 개시는 여전히 지연되지만(85분) 젤라틴 캡슐이 먼저 용해되는 시간(108분)보다 약간 적고, 이는 아마도 단지 소량의 비드만이 초기에 용해되기 때문에 Tmax(개방 캡슐의 경우 190분 대 순수 캡슐의 경우 194분)에 대한 영향은 많지 않았다
그러나, CBGB(개방 및 순수) 및 즉시-방출 시스테아민 바이타르트레이트(시스타곤) 및 지연-방출 EC-시스테아민의 2가지 프리젠테이션 간의 비교는, CBGB 복용 후 시스테아민의 흡수가 더 지연될 뿐만 아니라(시스타곤 Tlag << CBGB Tlag << EC-시스테아민 Tlag), EC-시스테아민에 비해 더 느린 흡수 때문에 더 연장되는 것(CBGB Ka << 시스타곤 Ka EC-시스테아민 Ka)을 보여준다. 임의의 특정 이론에 의해 제한되고자 함이 없이, CBGB 투약 형태의 흡수 차이는 비드 크기의 분포 및 다수의 비드의 경시적 용해 및/또는 CBGB 투약 형태 내 비드 형상의 불규칙성 및/또는 CBGB 투약 형태 내 장용성 막 두께의 분포를 비롯한 하나 이상의 요소와 관련되는 것으로 생각된다.
실시예 4 - 순도 및 안정성
장기간 안정성 시험은 실시예 1에 따라 제조된 CBGB 투약 형태에 대해 수행하였다. CBGB 제품 내 주요 불순물은 널리 공지된 관련 물질(이량체)인 시스타민이다.
더 민감하고 덜 선택적인 방법의 사용은 시스테아민 바이타르트레이트인 시스타곤을 사용하여 상용 제품 및 CBGB 투약 형태에서 발견된 여러 가지 불순물을 관찰하게 되었다. 역상 HPLC를 사용하여, CBGB 투약 형태 관련 물질 코로마토그램에서 관찰된 6개의 피크는 제품 분해물(특히 시스테아민 바이타르트레이트 분해제)로서 확인되었다. 2개 로트의 시스타곤을 동일한 시험 방법으로 평가하였다. 대표적인 CBGB 크로마토그램에서 관찰된 불순물이 또한 시스타곤에서 관찰되었다.
불순물 분석 방법
시스테아민 바이타르트레이트 샘플을 XBBRIDGE C18 칼럼(치수: 150 mm × 4.6 mm; 팩킹 입자 크기: 3.5 μm)(매사추세츠주 밀퍼드시에 소재한 워터스사(Waters))을 사용하여 구배 용리 HPLC로 분석하였다. 오토샘플러 온도는 4℃였다. 약 10 μL 또는 약 100 μL의 샘플을 칼럼에 주입했다. 칼럼 온도는 40℃이고, 샘플을 하기 프로파일에 따라 1.0 mL/분의 유속으로 용출시켰다:
Figure pct00004
이동상 A는 23.6mM 1-옥탄설폰산 나트륨 및 29.0mM 나트륨 포스페이트(pH 2.6)/아세토니트릴/메탄올 85/3/12(v/v/v)을 함유하였다. 이동상 B는 0.20M 1-옥탄설폰산 나트륨 및 0.10M 나트륨 포스페이트(pH 2.6)/아세토니트릴/메탄올 10/18/72(v/v/v)을 함유하였다. 1-옥탄설폰산의 순도는 98% 이상이다. 검출은 210 mm에서 UV 검출기를 사용하여 수행하였다.
기준 용액 제조. 시스테아민 바이타르트레이트 분석 기준 표준시료의 기준 용액을 다음과 같이 제조하였다. 작업 표준 및 작업 확인 표준 용액은 저 화학선 유리 용기를 사용하여 이동상 A에서 0.54 mg/mL 시스테아민 바이타르트레이트 분석 기준 표준시료의 표준 농도를 갖도록 제조하였다. 작업 감도 용액은, 시스테아민에 대한 정량화 한계(LOQ)에 해당하는 저 화학선 유리 용기를 사용하여 이동상 A에서 0.30 mg/mL 시스테아민 바이타르트레이트 분석 기준 표준시료의 표준 농도를 갖도록 제조하였다. 시스테아민 바이타르트레이트 분석 기준 표준시료의 물 함량은 칼 피셔 적정 또는 열 중량 분석(TGA) 사용 전 7일 이하로 결정하였다. 기준 표준시료는 냉장 저장하고 질소 하에 블랭킷하였다.
비드 분취용 분석 샘플 제조. 시스테아민 바이타르트레이트 위장-저항성 비드(CBGB)는 하기 절차에 따라 분석을 위해 제조하였다. 약 3.7 g의 CBGB 비드를 약 1분 동안 27 Hz에서 볼 밀을 사용하여 미세 분말로 분쇄하였다. 분쇄물을 저장을 위한 호박색 병에 옮겼다. 스톡 비드 분취용 분석 샘플 용액은 250 mL 저 화학선 메스 플라스크에 370.4 mg ± 5 mg의 분쇄물을 가하고 이동상 A로 희석하여 두 벌로 제조하였다. 혼합물을 15분 이상 동안 교반봉으로 교반하였다. 약 15 mL의 생성 용액을 0.45 μm의 나일론 필터를 통해 여과하고 처음 5 mL는 버렸다. 생성 스톡 비드 분취용 분석 샘플 용액의 시스테아민 농도는 약 0.300 mg/mL였다. 작업 비드 분취용 샘플 용액은 4.0 mL의 스톡 비드 분취용 분석 샘플 용액을 25 mL 저 화학선 메스 플라스크에 넣고 이동상 A로 부피 희석하여 제조하였다. 생성 작업 비드 분취용 샘플 용액의 시스테아민 농도는 약 0.048 mg/mL였다.
분석 샘플 제조. CBGB 캡슐은 하기 절차에 따라 분석용으로 제조하였다. 빛과 산소에 대한 노출을 줄이기 위해, (전체 캡슐의 초기 중량으로부터 HPLC에 대한 샘플 바이알의 장입까지) 샘플 제조는 하루만에 완료하였다. 10개의 캡슐을 칭량하였다. 캡슐 내용물을 비우고 빈 쉘은 평균 캡슐 충전 중량을 결정하기 위해 칭량하였다. 캡슐 내용물을 약 1분 동안 27 Hz에서 볼 밀을 사용하여 미세 분말로 분쇄하였다. 분쇄물을 저장을 위한 호박색 병에 옮겼다. 스톡 샘플 용액은 25 mL 저 화학선 메스 플라스크에 (평균 캡슐 충전 중량으로 결정 시) 1 캡슐에 대해 적정량의 분쇄물을 가하고 이동상 A로 희석하여 두 벌로 제조하였다. 혼합물을 15분 이상 동안 교반봉으로 교반하였다. 생성 용액을 3400 rpm으로 5분 동안 원심분리하였다. 약 15 mL의 원심분리된 용액을 0.45 μm의 나일론 필터(아크로디스크(Acrodisc), 25 mm 직경)를 통해 여과하고 처음 5 mL는 버리고 스톡 샘플 용액을 수득하였다. 작업 샘플 용액은 6.0 mL의 스톡 샘플 용액(25 mg 캡슐의 경우) 또는 2.0 mL의 스톡 샘플 용액(75 mg 캡슐의 경우)을 10 mL 저 화학선 메스 플라스크에 넣고 이동상 A로 부피 희석하여 제조하였다.
함량 균일성 샘플 제조. CBGB 캡슐은 하기 절차에 따라 분석용으로 제조하였다. 빛과 산소에 대한 노출을 줄이기 위해, (전체 캡슐의 초기 중량으로부터 HPLC에 대한 샘플 바이알의 장입까지) 샘플 제조는 하루만에 완료하였다. 10개의 캡슐을 칭량하였다. 각 캡슐의 내용물을 별도의 막자사발에 비우고 빈 쉘은 개개의 캡슐 충전 중량을 결정하기 위해 칭량하였다. 약 1 내지 2 mL의 이동상 A를 막자사발에 가했다. 비드를 바로 페이스트로 분쇄하였다. 필요한 경우, 추가의 이동상 A를 총 5 mL까지 페이스트에 가했다. 페이스트를 250 mL 저 화학선 메스 플라스크에 옮겼다. 막자사발 및 막자를 이동상 A로 완전히 세정하고 세정액을 동일한 플라스크에 회수하였다. 플라스크를 이동상 A로 약 3/4 충전하고 15분 이상 동안 교반하였다. 플라스크를 이동상 A로 부피 충전하였다. 약 20 mL의 생성 용액을 0.45 μm의 나일론 필터(아크로디스크(Acrodisc), 25 mm 직경)를 통해 여과하고 처음 5 mL는 버리고 스톡 CU 샘플 용액을 수득하였다. 작업 CU 샘플 용액은 12.0 mL의 스톡 CU 샘플 용액(25 mg 캡슐의 경우) 또는 4.0 mL의 스톡 CU 샘플 용액(75 mg 캡슐의 경우)을 25 mL 저 화학선 메스 플라스크에 넣고 이동상 A로 부피 희석하여 제조하였다. 생성 작업 CU 샘플 용액의 시스테아민 농도는 약 0.048 mg/mL였다.
데이터 분석. 시스테아민 작업 표준 용액 농도는 다음 식에 따라 계산된다:
시스테아민 농도(Cstd) = mg 시스테아민 바이타르트레이트 분석 기준 표준시료 × Pf / 25.0 mL
Pf는 표준 물질에 대한 순도 인자를 나타낸다. Pf는 다음 식에 따라 계산된다:
Pf = B × (100-물) × C / 100
상기 식에서, B = 시스테아민 바이타르트레이트 분석 기준 표준시료 내 무수 시스테아민 유리 염기(표준 병 라벨에 대해 십진수로 표시됨),
물 = 사용 7일 전 칼 피셔 또는 TGA로 결정 시의 물 함량(%로 표시됨),
C = 시스타민 보정치(표준 병 라벨에 대해 십진수 값으로 표시됨).
캡슐 당 시스테아민의 양은 다음 식에 따라 계산된다:
캡슐 당 mg 시스테아민 = (ASam/AStd) × CStd × DF × (AveWt/SamWt)
상기 식에서, ASam = 10 μL 주입에 의한 샘플 크로마토그램 내 시스테아민의 피크 면적,
AStd = 10 μL 주입에 의한 모든 작업 표준 용액 크로마토그램 내 시스테아민의 평균 피크 면적,
CStd = 작업 표준 용액 내 시스테아민의 농도(mg/mL),
DF = 희석 인자(75 mg 캡슐의 경우 125; 25 mg 캡슐의 경우 41.6667),
AveWt = 평균 캡슐 충전 중량(mg),
SamWt = 샘플 중량(mg).
함량 균일성을 위해, 캡슐 당 시스테아민의 양은 다음 식에 따라 계산된다:
캡슐 당 mg 시스테아민 = (ASam/AStd) × CStd × DF
상기 식에서, ASam = 10 μL 주입에 의한 샘플 크로마토그램 내 시스테아민의 피크 면적,
AStd = 10 μL 주입에 의한 모든 작업 표준 용액 크로마토그램 내 시스테아민의 평균 피크 면적,
CStd = 작업 표준 용액 내 시스테아민의 농도(mg/mL),
DF = 희석 인자(75 mg 캡슐의 경우 1562.5; 25 mg 캡슐의 경우 520.8).
비드 분취용 분석을 위해, 캡슐 당 시스테아민의 양은 다음 식에 따라 계산된다:
캡슐 당 mg 시스테아민 = (ASam/AStd) × CStd × DF × (AveWt/SamWt)
상기 식에서, ASam = 10 μL 주입에 의한 샘플 크로마토그램 내 시스테아민의 피크 면적,
AStd = 10 μL 주입에 의한 모든 작업 표준 용액 크로마토그램 내 시스테아민의 평균 피크 면적,
CStd = 작업 표준 용액 내 시스테아민의 농도(mg/mL),
DF = 희석 인자(75 mg 희석 인자 1562.5를 사용함),
AveWt = 평균 캡슐 충전 중량(mg)(목표 충전 중량 370.4 mg을 사용함),
SamWt = 샘플 중량(mg)(샘플 제조에서 사용된 실제 중량을 사용함).
라벨 표시(label claim) 백분율(%LC)은 다음 식에 따라 분석, 함량 균일성 및 비드 분취용 분석 샘플 용액에 대해 계산된다:
%LC = (mg 시스테아민)/LC × 100%
상기 식에서, mg 시스테아민 = 상기 적용가능한 식에 의해 계산된 양,
LC = 라벨 표시의 양(75 mg 또는 25 mg)(비드 분취용 분석에 대해서는 75 mg을 사용함).
시스타민과 같은 시스테아민 바이타르트레이트(예컨대 시스테아민 불순물을 포함함)와 관련된 물질의 양은 다음 식에 따라 계산된다:
mg 관련된 물질 = (ARS/AStd) × (CStd/RRF) × DF × (AveWt/SamWt)
상기 식에서, ARS = 100 μL 주입에 의한 작업 샘플 용액 크로마토그램 내 임의의 관련된 물질의 피크 면적(RRT 0.48 전의 피크는 버리고; 이동상 A/블랭크의 제2 주입(100 μL 주입)의 크로마토그램 내 피크도 버린다),
AStd = 10 μL 주입에 의한 작업 표준 용액 크로마토그램 내 시스테아민의 평균 피크 면적,
CStd = 작업 표준 용액 내 시스테아민의 농도(mg/mL),
RRF = 상대적 반응 인자(시스타민의 경우 0.98; 다른 관련된 물질의 경우 1.00),
DF = 희석 인자(75 mg 캡슐의 경우 12.5; 25 mg 캡슐의 경우 R.16667),
AveWt = 평균 캡슐 충전 중량(mg),
SamWt = 작업 샘플 용액 제조로부터의 샘플 분쇄물 중량(mg).
시스타민 및 다른 개개의 관련된 물질의 중량 퍼센트는 다음 식에 따라 결정한다:
% 개개의 관련된 물질 = mg 관련된 물질 / mg 시스테아민 × 100%
상기 식에서, mg 관련된 물질 = 상기 계산된 관련된 물질의 양,
mg 시스테아민 = 분석 샘플에 대한 시스테아민의 양.
전체 관련된 물질의 비율은 0.05% 이상인 모든 관련된 물질을 합산하여 결정된다. 28분 후의 피크는 무시한다. 순도 산출에 관해 관련이 없는 것으로서 초기-용출 피크를 무시한 이전의 전기화학적 검출 방법과 대조적으로, 상기 방법은 초기의 피크가 불순물이라는 것을 결정하고 전술한 바와 같은 초기-용출 피크를 적분한다.
결과
2개 로트의 시스타곤을 표준 약국 용기에 분배하고 제조업체의 유효 기간 내에 충분히 있는 것으로 확인하였다. 하나의 로트는 의료진에 의해 제공되었다. 이를 표준 약국 병에 분배하고 유효 기한 내에 충분히 있는 것으로 의료진에 의해 확인되었다. 시험 방법에 의해 분석 시, 전술한 분석법을 이용하여 시스테아민의 중량을 기준으로 9.1 중량%의 시스타민 및 10.3 중량%의 전체 관련된 물질을 함유하는 것으로 나타났다. 두 번째 분석된 시스타곤 로트는 로트 번호에 의해 확인하였다. 상술한 분석법에 의해 분석 시, 시스테아민의 중량을 기준으로 5.2 중량%의 시스타민 및 5.7 중량%의 전체 관련된 물질을 함유하는 것으로 나타났다. 각각의 시스타곤 로트를 선적하고 특정 라벨 조건 하에 저장하였다.
CBGB 투약 형태의 2가지 대표적인 로트를 전술한 분석법으로 분석하고, 제조 시에 시스테아민의 중량을 기준으로 각각 3.7 중량%의 시스타민 및 3.6 중량%의 시스타민을 함유하는 것으로 나타났다. 두 로트 모두에 대해, 관련된 물질의 총량은 시스테아민의 중량을 기준으로 4.2 중량%였다.
CBGB 제품 로트는 다양한 패키지 및 저장 조건에서 안정성 시험을 수행한 다음, 전술한 분석법을 사용하여 순도 분석하였다. 결과는 하기 표에 나타내었다.
Figure pct00005
실시예 1에 따른 추가적인 CBGB 제품 샘플은 다양한 패키지 및 저장 조건에서 안정성 시험을 수행한 다음, 전술한 분석법을 사용하여 순도 분석하였다. 결과는 하기 표에 나타내었다.
Figure pct00006
Figure pct00007
상기 CBGB 샘플은 모두 산 저항성 기준(시스테아민의 라벨 표시 10%(Q) 이하가 0.1N HCl에 2시간 후에 용해됨) 및 용해 조건(시스테아민의 라벨 표시 70%(Q) 이상이 0.2M 나트륨 포스페이트 완충액 pH 6.8에서 30분 후에 용해됨)을 충족시켰다.
전술한 설명은 단지 이해의 명확화를 위해 부여된 것이고, 이에 대한 불필요한 제한을 가하는 것은 아니며 본 발명의 범주 내의 변형은 당업자들에게 자명한 것으로 이해해야 한다.
본원 명세서 및 청구범위에 걸쳐 사용된 용어 "포함한다” 및 그 변형어 "포함하는"은, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 명시된 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 군을 포함하고 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 군을 배제하는 것이 아님을 이해해야 할 것이다.
본원 명세서에 걸쳐 조성물이 성분 또는 물질을 포함하는 것으로 기재된 경우, 상기 조성물은 또한, 달리 기재되지 않는 한, 기재된 성분 또는 물질의 임의의 조합으로 본질적으로 이루어지거나 구성될 수 있는 것으로 상정된다. 마찬가지로, 방법이 특정 단계를 포함하는 것으로 기재되는 경우, 상기 방법은 또한, 달리 기재되지 않는 한, 명시된 단계들의 임의의 조합으로 본질적으로 이루어지거나 구성될 수 있는 것으로 상정된다. 본원에 적절하게 예시적으로 개시된 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 단계의 부재 하에서 실시될 수도 있다.
본원에 개시된 방법 및 이의 각 단계의 실시는 수동으로 및/또는 전자 장치에 의해 제공되는 자동화의 도움으로 수행될 수 있다. 방법들을 특정 실시양태를 참조하여 설명하였지만, 당업자는 상기 방법과 관련된 동작을 수행하는 다른 방식을 사용할 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 예를 들어, 다양한 단계의 순서는, 달리 기재하지 않는 한, 본 방법의 범주 또는 사상을 벗어나지 않고 변경될 수 있다. 또한, 각 단계들 중 일부는 조합되거나, 생략되거나 또는 추가적인 단계들로 더 세분화될 수 있다.
본원에 인용된 모든 특허, 간행물 및 참고 문헌은 본원에 전문이 참조로 원용된다. 본원의 개시내용과 원용 특허, 간행물 및 참고 문헌 사이에 충돌이 발생하는 경우, 본원의 개시내용이 우선한다.

Claims (48)

  1. 복수의 시스테아민 비드를 포함하는 약제학적 투여 형태로서, 상기 비드는 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 코어 입자 및 상기 코어를 둘러싸는 장용성 막을 포함하고, 상기 복수의 비드가 입자 크기의 분포를 특징으로 하는, 약제학적 투약 형태.
  2. 복수의 시스테아민 비드를 포함하는 약제학적 투약 형태로서, 상기 비드는 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 코어 입자 및 상기 코어를 둘러싸는 장용성 막을 포함하고, 상기 복수의 비드가 장용성 막 두께의 분포를 특징으로 하고, 임의적으로 상기 복수의 비드가 입자 크기의 분포를 특징으로 하는 약제학적 투약 형태.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 비드의 입자 크기가 약 0.7 mm 내지 약 2.5 mm, 또는 약 0.7 mm 내지 약 2.8 mm, 또는 약 0.8 mm 내지 약 1.7 mm의 범위인, 약제학적 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비드 크기의 분포가 약 850 μm 내지 약 1180 μm 범위의 입자 크기를 갖는 적어도 80 중량%의 비드를 특징으로 하는, 약제학적 투약 형태.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 5 중량% 이하의 비드가 #12 메쉬(1.68 mm) 스크린 상에 유지되고, 10 중량% 이하의 비드가 #20 메쉬(0.84 mm) 스크린을 통과하는, 약제학적 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비드 크기의 분포가 약 1400 μm 체 상에 유지되는 5 중량% 미만의 비드를 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비드 크기의 분포가 약 1180 μm 체 상에 유지되는 30 중량% 미만의 비드를 특징으로 하는, 약제학적 투약 형태.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비드 크기의 분포가 약 1000 μm 체 상에 유지되는 70 중량% 미만의 비드를 특징으로 하는, 약제학적 투약 형태.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비드 크기의 분포가 약 850 μm 체 상에 유지되는 20 중량% 미만의 비드를 특징으로 하는, 약제학적 투약 형태.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비드 크기의 분포가 약 1180 μm 체 상에 유지되는 15 중량% 미만의 비드를 특징으로 하는, 약제학적 투약 형태.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비드 크기의 분포가 약 1000 μm 체 상에 유지되는 50 중량% 미만의 비드를 특징으로 하는, 약제학적 투약 형태.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비드 크기의 분포가 약 850 μm 체 상에 유지되는 10 중량% 미만의 비드를 특징으로 하는, 약제학적 투약 형태.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비드 크기의 분포가 약 850 μm 내지 약 1180 μm 범위의 중간 입자 크기를 특징으로 하는, 약제학적 투약 형태.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 장용성 막 물질의 중량 이득으로 표시되는 상기 장용성 막 두께의 분포가, 상기 코팅된 비드의 중량을 기준으로 약 2% 내지 약 14% 범위인, 약제학적 투약 형태.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비드 코어 입자 부형제가 충전제 및 결합제를 포함하는, 약제학적 투약 형태.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스테아민(유리(free) 염기로서의)이 10 중량% 이상, 또는 15 중량% 이상, 또는 20 중량% 이상의 양으로 상기 비드 코어 입자 내에 존재하는, 약제학적 투약 형태.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이타르트레이트 염으로서의 시스테아민이 50 중량% 이상, 또는 50 중량% 초과, 또는 55 중량% 이상, 또는 60 중량% 이상, 또는 65 중량% 이상, 또는 70 중량% 이상, 또는 75 중량% 이상, 또는 80 중량% 이상의 양으로 상기 비드 코어 입자 내에 존재하는, 약제학적 투약 형태.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 시스테아민 바이타르트레이트인, 약제학적 투약 형태.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장용성 막이, 상기 비드 코어 입자의 중량을 기준으로 약 20% 내지 약 40%, 또는 약 25% 내지 약 35% 중량 이득의 범위, 또는 약 25% 내지 약 31% 중량 이득의 범위의 양으로 존재하는, 약제학적 투약 형태.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 5 중량% 이하의 비드 코어 입자가 #12 메쉬(1.68 mm) 스크린 상에 유지되고, 10 중량% 이하가 #20 메쉬(0.84 mm) 스크린을 통과하는, 약제학적 투약 형태.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장용-코팅된 비드가, 상기 비드 내 10% 이하의 시스테아민이 0.1 N HCl 용액 중에 2시간 후에 용해되도록 하는 산 저항성인 것을 특징으로 하는, 약제학적 투약 형태.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장용-코팅된 비드가, 80%의 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 pH 6.8의 완충된 용액에서 20분 이내에 방출되도록 용해되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 투약 형태.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비드를 둘러싸는 캡슐 쉘을 추가로 포함하는 약제학적 투약 형태.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여시 75분 초과, 또는 110분 이상, 또는 2시간 이상, 또는 약 2.2 시간 내지 약 3.48시간, 또는 약 2.22시간 내지 약 3.34시간, 또는 약 2.78시간 범위의 평균 Tmax를 특징으로 하는, 약제학적 투약 형태.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여시, 450 mg 용량으로 정규화된, 약 22.16 μmol/L 내지 약 34.63 μmol/L, 또는 약 22.16 μmol/L 내지 약 33.24 μmol/L, 또는 약 22.7 μmol/L 범위의 평균 Cmax를 특징으로 하는, 약제학적 투약 형태.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여시, 450 mg 용량으로 정규화된, 약 60.74 μmol·h/L 내지 약 94.91 μmol·h/L, 또는 약 60.74 μmol·h/L 내지 약 91.12 μmol·h/L, 또는 약 75.93 μmol·h/L 범위의 평균 AUC(0-6시간)를 특징으로 하는, 약제학적 투약 형태.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여시, 450 mg 용량으로 정규화된, 약 79.41 μmol·h/L 내지 약 124.08 μmol·h/L, 또는 약 79.41 μmol·h/L 내지 약 191.11 μmol·h/L, 또는 약 99.26 μmol·h/L 범위의 평균 AUC(0-12시간)를 특징으로 하는, 약제학적 투약 형태.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 경질 캡슐 쉘로 경구 투여시의 약제학적 투약 형태가 캡슐 쉘 없이 경구 투여된 비드와 생물학적 균등성인 것을 특징으로 하는 약제학적 투약 형태.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 경질 캡슐 쉘로 경구 투여시의 약제학적 투약 형태가 캡슐 쉘 없이 경구 투여시의 비드에 의해 나타나는 Cmax의 80% 내지 125%, 또는 80% 내지 120% 범위의 Cmax를 나타내는 것을 특징으로 하는, 약제학적 투약 형태.
  30. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 경질 캡슐 쉘로 경구 투여시의 약제학적 투약 형태가 캡슐 쉘 없이 경구 투여된 상기 비드에 의해 나타나는 것의 80% 내지 125%, 또는 80% 내지 120% 범위의 AUC(0-12h) 또는 AUC(0-inf)를 나타내는 것을 특징으로 하는, 약제학적 투약 형태.
  31. 복수의 시스테아민 비드를 포함하는 약제학적 투약 형태로서, 상기 비드는 시스테아민 바이타르트레이트를 포함하는 코어 입자 및 상기 코어를 둘러싸는 장용성 막을 포함하고, 상기 투약 형태가 금식 경구 투여시 다음의 평균 약동학적 파라미터를 제공하는 것을 특징으로 하는 약제학적 투약 형태:
    Tmax 194 ± 38분, Cmax 2.3 ± 0.6 mg/L, 및/또는 AUC(0-inf_D) 0.84 ± 0.19 분*mg/L/mg, 또는 이들 기준 파라미터의 80% 내지 125%, 또는 80% 내지 120% 범위의 생물학적 균등성 Tmax, Cmax 또는 AUC.
  32. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Tmax, Cmax 및 AUC가 인간에서 평가되는, 약제학적 투약 형태.
  33. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 210 nm의 UV 검출에 의한 역상 HPLC로 결정시 25℃ 및 40% 상대 습도에서 12개월, 또는 18개월, 또는 24개월, 또는 30개월 동안 저장 후 시스테아민의 양을 기준으로 5 중량% 미만의 시스타민을 갖는 것을 특징으로 하는, 약제학적 투약 형태.
  34. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 210 nm의 UV 검출에 의한 역상 HPLC로 결정시 25℃ 및 60% 상대 습도에서 6개월, 또는 12개월, 또는 18개월, 또는 24개월 동안 저장 후 시스테아민의 양을 기준으로 5 중량% 미만의 시스타민을 갖는 것을 특징으로 하는, 약제학적 투약 형태.
  35. 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 210 nm의 UV 검출에 의한 역상 HPLC로 결정시 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3개월, 또는 6개월 동안 저장 후 시스테아민의 양을 기준으로 5 중량% 미만의 시스타민을 갖는 것을 특징으로 하는, 약제학적 투약 형태.
  36. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 210 nm의 UV 검출에 의한 역상 HPLC로 결정시 상기 기재된 저장 조건 및 시간 하에서 시스테아민의 양을 기준으로 8 중량% 미만의 총 관련 물질(불순물)을 갖는 것을 특징으로 하는, 약제학적 투약 형태.
  37. 복수의 시스테아민 비드를 포함하는 약제학적 투약 형태로서, 상기 비드는 시스테아민 바이타르트레이트를 포함하는 코어 입자, 충전제(임의적으로 미세결정성 셀룰로오스), 결합제(임의적으로 하이프로멜로오스), 및 상기 코어를 둘러싸는 장용성 막(임의적으로 유드라짓(Eudragit L30 D-55))을 포함하되,
    상기 복수의 비드가 약 0.7 mm 내지 약 2.5 mm의 범위의 입자 크기의 분포를 갖고;
    상기 장용성 막이 상기 비드 코어 입자의 중량을 기준으로 약 20% 내지 약 40% 범위의 양으로 존재하며;
    상기 비드가 캡슐 쉘 내에 배치된, 약제학적 투약 형태.
  38. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 투약 형태를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 시스테아민을 필요로 하는 환자를 치료하는 방법.
  39. 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 코어 입자를 장용성 중합체로 코팅하여 장용성 막을 형성하는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 투약 형태를 제조하는 방법.
  40. 제 39 항에 있어서, 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 부형제의 혼합물을 과립화하고 밀링하고/하거나, 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 부형제의 혼합물을 압출 및 구형화함으로써, 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 코어 입자를 형성하는 것을 포함하는 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, 상기 부형제가 미세결정성 셀룰로오스를 포함하는, 방법.
  42. 제 39 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 형성이 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 부형제의 혼합물을 압출 및 구형화하는 것을 포함하는, 방법.
  43. 제 40 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립화 혼합물이 수분 함량이, 건조 이전에, 약 25 중량% 내지 약 35 중량%, 또는 약 28 중량% 내지 약 32 중량%, 또는 약 28 중량%, 또는 약 28.5 중량%의 범위인, 방법.
  44. 제 39 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어 입자를, 장용성 코팅 이전에, 소정 크기 범위의 입자를 보유하도록 분류하거나, 또는 약 0.7 mm 내지 약 2.8 mm, 또는 약 0.7 mm 내지 약 2.5 mm, 또는 약 0.8 mm 내지 약 1.7 mm 범위의 크기로 분류하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  45. 제 39 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장용-코팅된 코어 입자를 소정 크기 범위의 입자를 보유하도록 분류하거나, 또는 약 0.7 mm 내지 약 2.8 mm, 또는 약 0.7 mm 내지 약 2.5 mm, 또는 약 0.8 mm 내지 약 1.7 mm 범위의 크기로 분류하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  46. 제 39 항 내지 제 45 항 어느 한 항에 있어서, 상기 장용-코팅된 비드를 캡슐 쉘 내에 캡슐화하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  47. 시스테아민 바이타르트레이트 및 부형제, 임의적으로 미세결정성 셀룰로오스를 포함하는, 수분 함량이 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 범위인 습윤 물질을 형성하고, 시스테아민 바이타르트레이트 및 부형제를 포함하는 상기 습윤 물질을 압출 및 구형화하여 코어 입자를 제조하고, 상기 코어 입자를 목적하는 입자 크기 범위, 임의적으로 0.7 mm 내지 2.5 mm로 분류하고, 상기 분류된 코어 입자를 장용성 중합체로 코팅하여 코어 입자 및 장용성 막을 포함하는 시스테아민 비드를 형성하고, 상기 비드 입자를 목적하는 입자 크기 범위, 임의적으로 0.7 mm 내지 2.5 mm로 분류하는 것을 포함하는, 시스테아민 비드를 포함하는 약제학적 투약 형태의 제조 방법.
  48. 본원에 실질적으로 기술된 투약 형태 및/또는 치료 방법.
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