KR20160027049A - Pi3k 단백질 키나아제 저해제, 특히 델타 및/또는 감마 저해제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 PI3K 단백질 키나아제 조절제로서, 특히 PI3K 델타(δ) 및/또는 감마(γ) 단백질 키나아제 조절제로서 유용한 신규한 화합물 (I)을 제공한다. 본 개시내용은 또한 PI3K 단백질 키나아제 조절제의 제조방법, 그들을 함유하는 약학적 조성물, 및 그들을 이용하는 PI3K 키나아제 매개 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 개선 방법을 제공한다.
[화학식 (I)]

Description

PI3K 단백질 키나아제 저해제, 특히 델타 및/또는 감마 저해제{PI3K PROTEIN KINASE INHIBITORS, PARTICULARLY DELTA AND/OR GAMMA INHIBITORS}

본 출원은 2013년 7월 2일자로 출원된 인도 특허 출원 제2937/CHE/2013호 및 2013년 12월 18일자로 출원된 제5935/CHE/2013호의 유익을 주장하며, 이들 각각은 본 명세서에 그들의 전문이 참고로 포함된다.

본 발명의 기술분야

본 발명은 PI3K 단백질 키나아제 조절제 및 특히 PI3K 델타(δ) 및/또는 감마(γ) 단백질 키나아제 조절제로서 유용한 신규한 화합물, 이의 제조방법, 그들을 함유하는 약학적 조성물 및 그들을 이용하는 PI3K 키나아제 매개 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 개선방법을 제공한다.

포스파티딜이노시톨(본 명세서에서 이후에 "PI"로서 약칭됨)은 세포막에서 발견되는 다수의 인지질 중 하나이다. 최근에, PI는 세포 내 신호 형질도입에서 중요한 역할을 한다는 것이 명확해졌다. 3'-포스포릴화된 포스포이노시타이드를 통한 세포 신호전달은 다수의 세포 과정, 예를 들어, 악성 형질전환, 성장 인자 신호전달, 정보 및 면역에 연루되었다(Rameh et al. (1999) J. Biol Chem, 274:8347-8350). 이들 포스포릴화된 신호전달 산물, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(또한 PI 3-키나아제 또는 PI3K로서 지칭됨)를 생성하는 것을 초래하는 효소는 본래 이노시톨 고리의 3'-하이드록실에서 포스파티딜이노시톨(PI) 및 그의 포스포릴화된 유도체를 인산화시키는 바이러스 발암단백질 및 성장 인자 수용체 타이로신 키나아제와 관련된 활성으로서 동정되었다(Panayotou et al. (1992) Trends Cell Biol 2:358-60).

포스포이노시타이드 3-키나아제(PI3K)는 포스포이노시타이드 2차 전령 분자를 생성함으로써 모든 세포 유형에서 다양한 생물학적 기능을 조절하는 효소 패밀리이다. 이들 포스포이노시타이드 2차 전령의 활성이 그들의 인산화 상태에 의해 결정되기 때문에, 이들 지질을 변형시키는 작용을 하는 키나아제 및 포스파타제는 세포 내 신호전달 사건의 정확한 실행에 대한 중심이 된다. 지질 결합 도메인을 지니는 키나아제(플레크스트린 상동성(plekstrin homology: PH) 영역을 포함), 예컨대 Akt 및 포스포이노시타이드-의존적 키나아제-1(PDK1)을 동원하는 2차 전령으로서 작용하는 포스포릴화된 인지질(PIP3)을 생성하기 위해 포스포이노시타이드 3-키나아제(PI3K)는 이노시톨 고리의 3-하이드록실 잔기에서 지질을 인산화시킨다(Whitman et al. (1988) Nature, 332:664). 막 PIP3에 대한 Akt의 결합은 원형질막에 대한 Akt 전위를 야기하여, Akt가 PDK1에 접촉되게 하는데, 이는 Akt의 활성화를 초래한다. 종양-억제 포스파타제인 PTEN은 PIP3을 탈인산화시키며, 따라서 Akt 활성화의 음성 조절자로서 작용한다. PI3-키나아제 Akt 및 PDK1은 세포 주기 조절, 증식, 생존, 세포자멸사 및 운동성을 포함하는 다수의 세포 과정의 조절에서 중요하며, 암, 당뇨병 및 면역 염증과 같은 질환의 분자적 메커니즘의 중요한 구성성분이다(Vivanco et al. (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al. (1998) Cancer 83:41).

PI3K의 클래스 I 패밀리의 구성원은 조절 및 촉매적 서브유닛의 이량체이다. 클래스 I 패밀리는 110kDa 촉매적 서브유닛 α, β, γ 및 δ에 의해 결정되는 4종의 아이소폼으로 이루어진다. 문헌[Engelman JA, Nat Rev Genet 2006;7:606-19; Carnero A, Curr Cancer Drug Targets 2008;8:187-98; Vanhaesebroeck B, Trends Biochem Sci 2005;30:194-204]. 클래스 I은 2개의 서브클래스로 더욱 분할될 수 있다: p110α, β, γ 및 δ와 조절 서브유닛(p85, p55 또는 p50)의 조합에 의해 형성되는 Ia, 및 p110γ 및 p101 조절 서브유닛에 의해 형성되는 Ib.

4개의 클래스 I PI3K 아이소폼은 그들의 조직 분포가 상당히 다르다. PI3Kα 및 PI3Kβ는 아주 흔하며, 수용체 타이로신 키나아제(RTK) 하류에서 활성화되는 반면, PI3Kδ 및 PI3Kγ는 조혈세포 및 내피세포로 주로 제한되며, 각각 RTK, 및 G 단백질 결합 수용체(GPCR)의 하류에서 활성화된다. 마우스 유전자 연구는 PI3Kα 및 PI3Kβ가 정상 발생에 필수적인 반면, PI3Kδ 및/또는 PI3Kγ의 손실은 선택적 면역 결함을 지니는 생존가능한 자손을 얻는 것으로 드러났다.

PI3Kδ 및 PI3Kγ의 발현 패턴 및 기능은 류마티스 관절염, 알레르기, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 및 다발성 경화증을 포함하는 다수의 질환을 위한 작용제로서 PI3Kδ/γ 저해제의 발현에 있어 많은 관심이 생겼다(Hirsch et al., Pharmacol. Ther. 118, 192-205 2008; Marone et al., Biochim. Biophys.Acta. 1784, 159-185. 2008; Rommel et al. Nat. Rev. Immunol. 7, 191-201., 2007; Ruckle et al., Nat. Rev. Drug Discov. 5, 903-918.2006). 약학적 방법 및 유전적 방법 둘 다를 이용하는 연구는 이들 두 아이소폼이 종종 서로 상승적 상호작용을 입증한다는 것을 나타내었다(Konrad et al., J. Biol.Chem. 283, 33296-33303. 2008; Laffargue et al., Immunity 16, 441-451.2002). 비만세포에서, 예를 들어, PI3Kδ는 Fc-수용체의 IgE 가교에 반응하여 탈과립에 필수적이지만(Ali et al., J. Immunol. 180, 2538-2544. 2008), PI3Kγ는 반응을 증폭시킴에 있어서 중요한 역할을 한다(Laffargue et al., Immunity 16, 441-451 2002). PI3Kγ가 중요한 역할을 하고 PI3Kδ가 각각의 과정을 증폭시키는 림프구 귀소 및 호중구 호흡폭발(respiratory burst)을 포함하는, 다른 세포 기능에서 유사한 효과를 알 수 있었다. PI3Kδ 및 PI3Kγ의 불필요하지는 않지만 관련된 역할은 두 아이소폼(단독 또는 조합으로) 중 어떤 것이 특정 염증성 장애에서 가장 잘 표적화되는지를 결정하는 것을 어렵게 만든다. PI3Kδ 및/또는 PI3Kγ가 없거나 또는 PI3Kδ 및 PI3Kγ의 키나아제-사멸 변이체를 발현시키는 마우스를 이용하는 연구는 그들의 역할을 이해하는데 가치있는 도구였다. 예를 들어, PI3Kδ 넉아웃(knockout) 마우스는 감소된 호중구 주화성, 감소된 항체생산(T 세포 의존적과 독립적 둘 다)(Jou et al., Mol. Cell.Biol. 22, 8580-8591. 2002), 및 더 적은 수의 성숙 B 세포(Clayton et al., J. Exp. Med. 196, 753-763. 2002; Jou et al., 2002), 및 항-IgM에 대한 반응에서 그들의 증식의 감소(Jou et al., 2002)를 입증하였다. 이 표현형은 비만세포의 감소된 수 및 증식, 및 약화된 알레르기 반응과 함께 PI3Kδ 키나아제-사멸 변이체에서 그리고 PI3Kδ 선택적 저해제에 의해 복제되었다. PI3Kγ 넉아웃은 더 다수이지만 덜 반응성인 호중구를 함유하였고, 더 적은 수이고 덜 반응성인 대식세포 및 수지상 세포는 감소된 비만세포 탈과립(Laffargue et al., 2002), 더 높은 비의 CD4+ 대 CD8+ T 세포), 증가된 흉선세포 세포자멸사, 활성화된 T 세포 및 감소된 심 수축성(cardiac contractility)에 대한 CXCR3의 감소된 유도를 나타내었다. 심장조직에 대한 이런 후자의 효과는 PI3Kγ 저해제를 이용하는 환자의 만성 투약에 관한 문제였다. 그러나, 이 문제는 PI3Kγ 키나아제-사멸 변이체(단백질의 손실보다는 키나아제의 저해를 더 양호하게 모방함)가 유사한 면역세포 표현형을 나타내었을 때 크게 완화되었지만, 중요하게는 심장 결함이 없었다. 심장 효과는 이후에 PI3Kγ의 촉매적 활성보다는 스캐폴딩 효과에 기인하는 것으로 나타났다. 이중 PI3Kδ/PI3Kγ 넉아웃은 생존가능하지만, T 세포 발생 및 흉선세포 생존에서 심각한 결함을 나타내었다. PI3Kδ 넉아웃/PI3Kγ 키나아제-사멸 조합은 유사한 표현형을 생성하였는데, 이는 적어도 면역계 내에서, PI3Kδ의 역할이 단지 촉매적인 것일 가능성이 있다는 것을 시사한다. 넉아웃 및 키나아제-사멸 마우스를 이용하는 연구의 이해는 이들 모델이 면역계의 정상상태 그림만을 제공하고, 일시적이고 용량 조절을 결여하며, 동적 면역 반응이 가역적 저해에 반응하는 방법의 완전한 이해를 허용하지 않기 때문에, 도전적일 수 있다. 다양한 후손을 지니는 선택적 저해제(PI3Kδ, PI3Kγ 및 PI3Kδ/γ)는 면역 세포 활성화에 대한 각각의 PI3K의 상대적 기여를 평가하기 위해 백혈구 신호전달 연구에 필수적이다(문헌[Olusegon et al., Chemistry & Biology 1,123-134], 이것에 인용된 참고문헌을 포함함).

δ/γ의 이중 저해는 기도 및 다른 자가면역 질환의 알레르기성 및 비알레르기성 염증에서의 개입 전략으로서 강하게 연루된다. 다양한 세포 과정에서 PI3K-δ 및 γ 감마 연루에 대한 과학적 증거는 근본적인 천식 및 COPD가 저해제 연구 및 유전자 표적화 접근으로부터 생긴다는 것이다. 또한, 몇몇 COPD 환자에서의 코르티코스테로이드와 같은 전통적인 요법에 대한 내성은 PI3Kδ/γ 경로의 상향조절에 기인하였다. 따라서 PI3K-δ/γ 신호전달의 파괴는 면역 염증 반응에서 대응하는 것을 목표로 한 신규한 전략을 제공한다. 백혈구 이동 및 활성화와 같은 염증 세포 기능, 및 비만세포 탈과립을 매개함에 있어서 PI3K-δ 및 γ에 의한 중심 역할에 기인하여, 이들 아이소폼을 차단시키는 것은 또한 류마티스 관절염의 치료에 대해서도 효과적인 전략이 될 수 있다. 면역 감시에서 이들 아이소폼의 확립된 임계성이 주어지면, 델타 및 감마 아이소폼을 특이적으로 표적화하는 저해제는 기도 염증 및 류마티스 관절염에서 접하는 면역 반응의 진행을 약화시키는 것으로 예상되었다. 면역 감시에서 이들 아이소폼의 확립된 임계성이 주어지면, δ 및 γ 아이소폼을 특이적으로 표적화하는 저해제는 기도 염증 및 류마티스 관절염에서 접하는 면역 반응의 진행을 약화시키는 것으로 예상되었다(William et.al Chemistry & Biology. 17:123-134,2010 및 Thompson, et al. Chemistry & Biology. 17:101-102. 2010).

WO 2014/071109호, WO 2014/071105호, WO 2014/004470호, WO 2011/008302호, WO 2010/059593호, 미국 특허 제2009/0312319호, WO 2009088986A1호 및 WO 2009088990호는 Pi3K 저해제로서 2,3 이치환 아이소퀴놀린 유도체를 개시하고, WO 2013147649호, WO 2013116562호, WO 2013029116호, WO 2012/118978호, WO 2012/009452호 및 WO 2008/127226호는 Pi3K 저해제로서 2, 3 이치환된 퀴나졸린 유도체를 개시한다.

클래스 Ia PI3K 효소가 매우 다양한 인간암에서 직접적으로 또는 간접적으로 종양 형성에 기여한다는 것을 나타내는 상당한 증거가 있다(Vivanco and Sawyers, Nature Reviews 암, 2002, 2, 489-501; Marone et al., Biochimica et Biophysica Acta 1784 (2008) 159-185). 특히, p110 델타 아이소폼은 B-세포 수용체, T 세포 수용체로부터의 신호전달, 비만세포 및 단핵구/대식세포의 FcR 신호전달, 및 파골세포 기능/RANKL 신호전달을 포함하는 면역 염증 질환과 관련된 생물학적 기능에 연루되었다(Deane J and Fruman D A (2004) Annu Rev. Immunol . 2004. 22:563-98; Janas et al., The Journal of Immunology, 2008, 180: 739-746; Marone R et al., Biochim. Biophy . Acta 2007, 1784:159-185). PI3K 델타의 촉매적으로 불활성인 돌연변이체의 PI3K 델타 유전자 또는 선택적 도입의 결실은 B 세포 증식 및 신호전달의 거의 완전한 제거, 및 T 세포를 통한 신호전달의 손상도 야기한다.

PI3K 및 관련된 단백질 키나아제 경로에 관한 검토 및 연구는 문헌[Pixu Liu et. al. (Nature Reviews Drug Discovery, 2009, 8, 627-644); Nathan T. et. al. (Mol Cancer Ther., 2009;8 (1) Jan., 2009); Romina Marone et, al. (Biochimica et Biophysica Acta 1784 (2008) 159-185) 및 B. Markman et. al. (Annals of oncology Advance access published August 2009)]에 의해 제공되었다. 유사하게는 PI3Kδ 및 γ의 역할에 관한 검토 및 연구는 문헌[William et.al Chemistry & Biology. 17:123-134,2010 및 Timothy et.al J Med Chem. web publication 27^th august 2012, Berndt et. al. Nature Chemical Biology (2010), 6(2), 117-124, Nature Chemical Biology (2010), 6(4), 306, 및 Nature Chemical Biology (2010), 6(3), 244, Williams et. al. Chemistry & Biology (Cambridge, MA, United States) (2010), 17(2), 123-134, Apsel, Beth et. al. Nature Chemical Biology (2008), 4(11), 691-699 및 Knight, Zachary A et al Cell (Cambridge, MA, United States) (2006), 125(4), 733-747]에 의해 제공되었다. 모든 이들 문헌 개시내용은 그들의 전문이 모든 목적을 위해 참고로서 본 명세서에 포함된다.

키나아제-매개 사건과 관련된 질환 및 장애의 치료를 위해 키나아제, 특히 PI3K의 형질도입을 조절하고/하거나 조절하기 위한 소분자 키나아제 조절제에 대한 충족되지 않은 그리고 엄청난 필요가 여전히 남아있다.

본 발명은 PI3K 단백질 키나아제 조절제로서 그리고 특히 PI3Kδ 및/또는 γ 저해제로서 유용한 화합물에 관한 것이다.

일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 에스터, 이의 전구약물(prodrug), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 (I)]

여기서,

각각의 경우에 R¹은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐 또는 할로겐이고;

X는 CH 또는 N이며;

각각의 경우에 R은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 할로겐이고;

R^a 및 R^b는 H 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되며;

R^c는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, -NH₂ 또는 할로겐이고;

각각의 경우에 n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되며;

Cy는

로부터 선택되고;

여기서,

R² 및 R³은 H, 할로겐, 하이드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시(예를 들어, 플루오로로 치환된 알킬, 예컨대 -OCHF₂), CN, -NH-SO₂-R', -NO₂, -NH₂, -NH-C(O)-R', -C(O)-NH-R', -SO₂-R' 및 -SO₂NR'R'로부터 독립적으로 선택되며;

각각의 경우에 R'는 H, 하이드록시, 할로겐, 카복실, 사이아노, 나이트로, 옥소(=O), 티오(=S), 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R⁴는 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이되;

단, 상기 화합물은,

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-페닐;

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-플루오로-2-(2-플루오로페닐);

벤즈아마이드, 3-[4-아미노-1-[[1,2-다이하이드로-8-메틸-2-(2-메틸페닐)-1-옥소-3-아이소퀴놀린일]메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일];

3-[4-아미노-1-[[1,2-다이하이드로-8-메틸-2-(2-메틸페닐)-1-옥소-3-아이소퀴놀린일]메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-N-메틸-벤즈아마이드;

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-[4-(아미노메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-(2-메틸페닐);

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-(2-클로로페닐)-8-메틸;

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-(2-에틸페닐)-8-메틸;

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-[2-(1-메틸에틸)페닐];

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-플루오로-2-(2-메틸페닐);

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-플루오로-2-(2-메틸페닐);

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-(2-메틸페닐);

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(4-클로로-3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-(2-메틸페닐);

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-(2-메틸페닐);

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-(2-메틸페닐);

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-(2-플루오로페닐)-8-메틸;

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-(2-플루오로페닐)-8-메틸;

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-(2-메틸페닐);

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-(2-메틸페닐);

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-(2-메틸페닐);

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-(2-플루오로페닐)-8-메틸;

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-(2-메틸페닐);

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-(2-플루오로페닐)-8-메틸;

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-(2-메틸페닐);

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-(2-메틸페닐);

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-(2-플루오로페닐)-8-메틸;

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-(2-메틸페닐);

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-(2-플루오로페닐)-8-메틸;

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-(2-메틸페닐);

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(4-클로로-3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-(2-플루오로페닐)-8-메틸;

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(4-클로로-3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-(2-메틸페닐);

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-(2-플루오로페닐)-8-메틸;

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-(2-메틸페닐);

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-(2-메틸페닐);

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-(2-플루오로페닐)-8-메틸;

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-(2-플루오로페닐)-8-메틸;

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-(2-메틸페닐);

1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-(2-메틸페닐);

벤젠설폰아마이드, 3-[4-아미노-1-[[3,4-다이하이드로-5-메틸-3-(2-메틸페닐)-4-옥소-2-퀴나졸리닐]메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일];

벤조나이트릴, 3-[4-아미노-1-[[3,4-다이하이드로-5-메틸-3-(2-메틸페닐)-4-옥소-2-퀴나졸리닐]메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일];

4(3H)-퀴나졸린온, 2-[[4-아미노-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-5-메틸-3-(2-메틸페닐);

4(3H)-퀴나졸린온, 2-[[4-아미노-3-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-5-메틸-3-(2-메틸페닐);

4(3H)-퀴나졸린온, 2-[[4-아미노-3-(4-클로로-3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-5-메틸-3-(2-메틸페닐);

4(3H)-퀴나졸린온, 2-[[4-아미노-3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-5-메틸-3-(2-메틸페닐);

4(3H)-퀴나졸린온, 2-[[4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-5-메틸-3-(2-메틸페닐);

4(3H)-퀴나졸린온, 2-[[4-아미노-3-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-5-메틸-3-(2-메틸페닐);

4(3H)-퀴나졸린온, 2-[[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-5-메틸-3-(2-메틸페닐);

4(3H)-퀴나졸린온, 2-[[4-아미노-3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-5-메틸-3-(2-메틸페닐);

4(3H)-퀴나졸린온, 2-[[4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-3-(2-클로로페닐)-5-메틸; 및

4(3H)-퀴나졸린온, 2-[[4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-5-메틸-3-(2-메틸페닐)로부터 선택되지 않는다.

다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 에스터, 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 (I)]

여기서,

각각의 경우에 R¹은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐 또는 할로겐이고;

X는 CH 또는 N이며;

각각의 경우에 R은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 할로겐이고;

R^a 및 R^b는 H 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되며;

R^c는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, -NH₂ 또는 할로겐이고;

각각의 경우에 n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되며;

Cy는

로부터 선택되되;

여기서

R² 및 R³은 H, 할로겐, 하이드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시(예를 들어, 플루오로로 치환된 알킬, 예컨대 -OCHF₂), CN, -NH-SO₂-R', -NO₂, -NH₂, -NH-C(O)-R', -C(O)-NH-R', -SO₂-R' 및 -SO₂NR'R'로부터 독립적으로 선택되며;

각각의 경우에 R'는 H, 하이드록시, 할로겐, 카복실, 사이아노, 나이트로, 옥소(=O), 티오(=S), 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R⁴는 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이되;

단,

(i) R^a 및 R^b가 H이고, X가 CH이며, Cy는

이고, R³은 H일 때, R²는 -OH, F, Cl, -C(=O) NH₂ 또는 -OCH₃가 아니며;

(ii) R^a 및 R^b가 H이고, X는 CH이며, Cy는

이고, R²는 H일 때, R³은 -CH₂-NH₂, Cl, OH 또는 -OCH₃가 아니고;

(iii) R^a 및 R^b가 H이고, X가 CH 또는 N이며, Cy는

이며, R²가 OH, -O-CH₃ 또는 F일 때, R³은 F, Cl, OH 또는 -O-CH₃가 아니고,

(iv) R^a 및 R^b가 H이고, X는 N이며, Cy는

이고, R³은 H일 때, R²는 -OH 또는 -SO₂NH₂가 아니며;

(v) R^a 및 R^b가 H이고, X는 N이며, Cy는

이며 R²는 H일 때, R³은 -OCH₃, -O-CH₂-Ph 또는 -O-Ph이다.

또 다른 실시형태는 화학식 (I-A) 또는 (I-B)를 갖는 화합물 또는 이의 호변이성질체, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 에스터, 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

여기서, R¹, R, n, R^a, R^b, R^c 및 Cy는 화학식 (I)의 화합물에 관해 상기 정의한 바와 같다.

또 다른 실시형태는 하기 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A5), (I-B1), (I-B2), (I-B3), (I-B4) 또는 (I-B5)를 갖는 화합물 또는 이의 호변이성질체, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 에스터, 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

여기서, R¹, R, R^a, R^b, R^c 및 Cy는 화학식 (I)의 화합물에 관해 상기 정의한 바와 같다.

또 다른 실시형태는 하기 화학식 (II)를 갖는 화합물 또는 이의 호변이성질체, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 에스터, 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

[화학식 (II)]

여기서, R¹, X, R, n, R^c 및 Cy는 화학식 (I)의 화합물에 관해 상기 정의한 바와 같고;

R^a 및 R^b는 H 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되며,

단, Cy가

일 때; R^a 및 R^b 중 적어도 하나는 수소가 아니다.

또 다른 실시형태는 하기 화학식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4) 또는 (II-5)를 갖는 화합물 또는 이의 호변이성질체, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 에스터, 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

여기서,

R^a는 치환 또는 비치환된 알킬이고;

R¹, X, R, n, R^c, R², R³ 및 R⁴는 화학식 (I)에 관해 상기 정의한 바와 같다.

또 다른 실시형태는 하기 화학식 (III)을 갖는 화합물 또는 이의 호변이성질체, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 에스터, 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

[화학식 (III)]

여기서,

R^a는 치환 또는 비치환된 알킬이고;

R¹, R, X, n, R^c 및 Cy는 화학식 (I)에 관해 상기 정의한 바와 같다.

또 다른 실시형태는 하기 화학식 (III-A) 및 (III-B)를 갖는 화합물 또는 이의 호변이성질체, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 에스터, 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

여기서,

R^a는 치환 또는 비치환된 알킬이며;

Cy는

로부터 선택되고;

R¹, R, R^c, X 및 Cy는 화학식 (I)에 관해 상기 정의한 바와 같다.

바람직한 실시형태는 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A5), (I-B), (I-B1), (I-B2), (I-B3), (I-B4), (I-B5), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5), (III), (III-A) 또는 (III-B)를 갖는 화합물이고, Cy는

로부터 선택된다.

다른 바람직한 실시형태는 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A5), (I-B), (I-B1), (I-B2), (I-B3), (I-B4), (I-B5), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5), (III), (III-A) 및 (III-B)를 갖는 화합물이며, R^c는 H, F 또는 NH₂이다.

다른 바람직한 실시형태는 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A5), (I-B), (I-B1), (I-B2), (I-B3), (I-B4), (I-B5), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5), (III), (III-A) 및 (III-B)를 갖는 화합물이되, R^a는 H이고, R^b는 H, 메틸 또는 에틸이다.

다른 바람직한 실시형태는 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A5), (I-B), (I-B1), (I-B2), (I-B3), (I-B4), (I-B5), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5), (III), (III-A) 및 (III-B)를 갖는 화합물이되, R^a는 H이고, R^b는 메틸이다.

다른 바람직한 실시형태는 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-A5), (I-B), (I-B1), (I-B2), (I-B5), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5), (III), (III-A) 및 (III-B)를 갖는 화합물이되, R은 H 또는 할로겐, 바람직하게는 F이다.

다른 바람직한 실시형태는 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-B), (I-B1), (I-B2), (I-B3), (I-B5), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5), (III), (III-A) 및 (III-B)를 갖는 화합물이되, R¹은 H 또는 할로겐, 바람직하게는 F이다.

다른 바람직한 실시형태는 화학식 (I), (I-A), (I-B), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5), (III), (III-A) 및 (III-B)를 갖는 화합물이되, n은 0 또는 1이다.

또 다른 실시형태는 화학식 (I), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5), (III), (III-A) 및 (III-B)를 갖는 화합물이되, X는 CH이다.

또 다른 실시형태는 화학식 (I), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5), (III), (III-A) 및 (III-B)를 갖는 화합물이되, X는 N이다.

본 발명의 화합물은 이하에 인용된 것(및 표 1에서), 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명은 이들 구체적 화합물로 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다.

1. 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;

2. 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-플루오로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;

3. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

4. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-6-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

5. 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;

5a. (+)-3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;

5b. (-)-3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;

6. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

6a. (+)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

6b. (-)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

7. 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;

7a. (+)-3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;

7b. (-)-3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;

8. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

9. N-(5-(4-아미노-1-(1-(1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐)메탄설폰아마이드

9a. (+)-N-(5-(4-아미노-1-(1-(1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;

9b. (-)-N-(5-(4-아미노-1-(1-(1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;

10. 2-(1-(4-아미노-3-(4-메톡시-3-나이트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

11. 3-(1-(4-아미노-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;

12. N-(5-(4-아미노-1-(1-(4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;

13. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-6-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

14. 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;

14a. (+)-3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;

14b. (-)-3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;

15. 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-플루오로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;

15a. (+)-3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-플루오로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;

15b. (-)-3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-플루오로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;

16. 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

16a. (+)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

16b. (-)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;

17. 3-(1-(4-아미노-3-(4-(다이플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;

17a. (+)-3-(1-(4-아미노-3-(4-(다이플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-1-일)에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;

17b. (-)-3-(1-(4-아미노-3-(4-(다이플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-1-일)에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;

18. 3-(1-(4-아미노-3-(4-메톡시-3-나이트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;

19. 3-(1-(4-아미노-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;

20. N-(5-(4-아미노-1-(1-(8-클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;

20a. (+)-N-(5-(4-아미노-1-(1-(8-클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일) 에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;

20b. (-)-N-(5-(4-아미노-1-(1-(8-클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일) 에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;

21. 3-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;

21a. (+)-3-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;

21b. (-)-3-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일) 에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;

22. 2-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시-페닐)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-프로필}-3-페닐-3H-퀴나졸린-4-온;

및 이의 약학적으로 허용가능한 염.

예시적인 본 발명의 화합물은 또한 이하에 인용된 것(및 표 2에서), 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또한, 본 발명은 이들 구체적 화합물으로 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다.

i. 2-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시-페닐)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-에틸}-6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;

ii. 2-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시-페닐)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-에틸}-5-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;

iii. 2-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시-페닐)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-에틸}-3-(3-플루오로-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;

iv. 2-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-에틸}-6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;

v. 2-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-에틸}-5-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;

vi. 2-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-에틸}-3-(3-플루오로-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;

vii. 3-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시-페닐)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-에틸}-7-플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-2H-아이소퀴놀린-1-온;

viii. 3-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시-페닐)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-에틸}-8-플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-2H-아이소퀴놀린-1-온;

ix. 3-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시-페닐)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-에틸}-7-플루오로-2-페닐-2H-아이소퀴놀린-1-온;

x. 3-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시-페닐)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-에틸}-2-(3-플루오로-페닐)-2H-아이소퀴놀린-1-온;

xi. 3-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-에틸}-7-플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-2H-아이소퀴놀린-1-온;

xii. 3-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-에틸}-8-플루오로-2-(3-플루오로-페닐)-2H-아이소퀴놀린-1-온;

xiii. 3-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-에틸}-7-플루오로-2-페닐-2H-아이소퀴놀린-1-온;

xiv. 3-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-에틸}-2-(3-플루오로-페닐)-2H-아이소퀴놀린-1-온;

및 이의 약학적으로 허용가능한 염.

또 다른 실시형태는 하기 화학식 ( a1 ), ( a2 ), (c), ( c2 ) 또는 (d)를 갖는 화합물이다:

여기서,

R^a 및 R^b는 H 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단, R^a 및 R^b 중 적어도 하나는 H가 아니며;

Pg는 보호기이고;

Lg는 이탈기이며;

R¹, R 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 관해 상기 정의한 바와 같다.

다른 양태에서, 본 발명은, 예를 들어, 이하의 반응식 1 내지 4에 기재한 바와 같이 화학식 ( a1 ), ( a2 ), (c), ( c2 ) 또는 (d)의 화합물을 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A5), (I-B), (I-B1), (I-B2), (I-B3), (I-B4), (I-B5), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5), (III), (III-A) 및 (III-B)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A5), (I-B), (I-B1), (I-B2), (I-B3), (I-B4), (I-B5), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5), (III), (III-A) 및 (III-B)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 실시형태는 환자에게 유효량의 적어도 하나의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 상기 정의한 바와 같은 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A5), (I-B), (I-B1), (I-B2), (I-B3), (I-B4), (I-B5), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5), (III), (III-A) 및 (III-B)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 PI3K(예컨대 PI3Kδ 및/또는 γ)를 저해하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 실시형태는 이러한 치료가 필요한 환자에게 유효량의 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 단백질 키나아제(예컨대 PI3Kδ 및/또는 γ 키나아제)의 조절을 통한 염증, 자가면역 또는 증식성 질환의 치료방법이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 PI3Kδ 단백질 키나아제를 저해한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 PI3Kδ 및 γ 단백질 키나아제를 둘 다 저해한다.

본 발명의 또 다른 실시형태는 이러한 치료가 필요한 환자에게 유효량의 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 적어도 하나의 다른 항염증제, 면역조절제 또는 항암제와 조합하여(동시에 또는 순차적으로) 투여하는 단계를 포함하는 단백질 키나아제(예컨대 PI3Kδ 및/또는 γ 키나아제)의 조절을 통한 염증, 자가면역 또는 증식성 질환의 치료방법이다. 일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 PI3Kδ 단백질 키나아제를 저해한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 PI3Kδ와 γ 단백질 키나아제를 둘 다 저해한다.

더 구체적으로는, 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A5), (I-B), (I-B1), (I-B2), (I-B3), (I-B4), (I-B5), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5), (III), (III-A) 및 (III-B)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 에스터 또는 염은 염증성 질환 또는 장애, 자가면역 질환 또는 장애, 암, 및 기타 증식성 질환 또는 장애를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 PI3K의 치료, 예방 및/또는 개선 및 관련된 단백질 키나아제 매개 질환 또는 장애, 특히 PI3Kδ 및/또는 γ를 통해 매개되는 질환 또는 장애의 개선을 위해 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 다음을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다수의 암의 치료에서 유용하다:

암종, 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 소세포 폐암을 포함하는 폐암, 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암 및 편평 세포 암종을 포함하는 피부암을 포함함;

림프계열의 조혈 종양, 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 모발 세포 림프종 및 버킷 림프종을 포함함;

골수성 계열의 조혈 종양, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수형성이상 증후군 및 전골수성 백혈병을 포함함;

간충직 유래 종양, 섬유육종 및 횡문근육종을 포함함;

성상세포종, 신경아세포종, 신경교종 및 신경초종을 포함하는, 중추 및 말초 신경계의 종양; 및

다른 종양, 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성건피증, 각질가시 세포종, 갑상선 여포암 및 카포시 육종을 포함함.

일반적으로 세포 증식의 조절에서 단백질 키나아제의 중요한 역할에 기인하여, 본 발명의 단백질 키나아제 저해제는 비정상 세포 증식, 예를 들어, 전립선 비대증, 가족성 선종성 용종증, 신경 섬유종증, 죽상동맥경화증, 폐 섬유증, 관절염, 건선, 사구체신염, 혈관성형술 후 재협착증 또는 혈관수술, 비대흉터 형성, 염증성 장질환, 이식거부, 내독소 쇼크 및 진균 감염을 특징으로 하는 임의의 질환 과정의 치료에서 유용할 수 있는 가역적 세포정지제로서 작용할 수 있다.

세포자멸사의 조절제로서 본 발명의 화합물은 암(상기 언급한 유형의 것들을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 바이러스 감염(허피바이러스, 폭스바이러스, 엡스타인 바르 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), HIV-감염 개체에서 AIDS 발생의 예방, 자가면역 질환(전신성 홍반성 낭창, 자가면역 매개 사구체신염, 류마티스 관절염, 건선, 염증 장질환, 및 자가면역 진성 당뇨병을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 신경퇴행성 장애(알츠하이머병, AIDS-관련 치매, 파킨슨병, 근위축성 측색 경화증, 망막색소변성증, 척수 근육 위축 및 소뇌변성을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 골수형성이상 증후군, 재생불량성 빈혈, 심근경색증과 관련된 허혈성 손상, 뇌졸중 및 재관류 손상, 부정맥, 죽상동맥경화증, 독소 유발 또는 알코올 관련 간질환, 혈액학적 질환(만성 빈혈증 및 재생불량성 빈혈을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 근골격계의 퇴행성 질환(골다공증 및 관절염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음) 아스피린-민감성 비부비동염, 낭포성 섬유증, 다발성 경화증, 신장 질환 및 암 통증의 치료에서 유용하다.

본 발명의 화합물은 세포의 RNA 및 DNA 합성 수준을 조절할 수 있다. 따라서 이들 작용제는 바이러스 감염(HIV, 인유두종 바이러스, 헤르페스바이러스, 폭스바이러스, 엡스타인 바르 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하지만, 이들로 제한되지 않음)의 치료에서 유용하다.

본 발명의 화합물은 암의 화학적 예방에서 유용하다. 화학적 예방은 개시된 돌연변이유발 사건을 차단시킴으로써 또는 발작을 이미 겪은 전암 세포의 진행을 차단시킴으로써 또는 종양 재발을 저해함으로써 침습성 암의 발생을 저해하는 것으로 정의된다. 본 명세서에 기재된 화합물은 또한 종양 혈관신생 및 전이를 저해함에 있어서 유용하다. 본 발명의 일 실시형태는 종양 혈관신생 및 전이가 필요한 환자에서 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 종양 혈관신생 또는 전이를 저해하는 방법이다.

본 발명의 다른 실시형태는 면역계-관련 질환(예를 들어, 자가면역질환), 염증을 수반하는 질환 또는 장애(예를 들어, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 류마티스 관절염, 염증 장질환, 사구체신염, 신경염증 질환, 다발성 경화증, 포도막염 및 면역계의 장애), 암 또는 다른 증식성 질환, 간장병 또는 장애, 신장질환 또는 장애를 치료하는 방법이다. 상기 방법은 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

면역 장애의 예는 건선, 류마티스 관절염, 혈관염, 염증 장질환, 피부염, 골관절염, 천식, 염증성 근질환, 알레르기성 비염, 질염, 간질성 방광염, 피부경화증, 골다공증, 습진, 동종이계 또는 이종발생성 이식(기관, 골수, 줄기세포 및 다른 세포 및 조직) 이식편 거부, 이식편대 숙주질환, 홍반성 루푸스, 염증성 질환, I형 당뇨병, 폐 섬유증, 피부근육염, 쇼그렌 증후군, 갑상선염(예를 들어, 하시모토 및 자가면역 갑상선염), 중증근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈증, 다발성 경화증, 낭포성 섬유증, 만성 재발성 간염, 일차성 담즙성 간경화증, 알레르기성 결막염 및 아토피 피부염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 이식체 이식편 거부, 동종이계 또는 이종발생성 이식거부(기관, 골수, 줄기세포, 기타 세포 및 조직), 및 이식편대 숙주병을 예방하기 위한 면역억제제로서 사용된다. 다른 실시형태에서, 이식체 이식편 거부는 조직 또는 기관 이식체로부터 초래된다. 추가 실시형태에서, 이식편대 숙주질환은 골수 또는 줄기세포 이식으로부터 초래된다. 일 실시형태는 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 이식체 이식편 거부, 동종이계 또는 이종발생성 이식거부(기관, 골수, 줄기세포, 기타 세포 및 조직), 또는 이식편대 숙주병의 위험을 예방하거나 또는 감소시키는 방법이다.

본 발명의 화합물은 또한 공지된 항암 치료, 예컨대 방사선요법과 또는 세포활동 억제제 또는 세포독성 항암제, 예를 들어, DNA 상호작용제, 예컨대 시스플라틴 또는 독소루비신; 토포아이소머라제 II 저해제, 예컨대 에토포사이드; 토포아이소머라제 I 저해제, 예컨대 CPT-11 또는 토포테칸; 튜불린 상호작용제, 예컨대 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 에포틸론(예를 들어 익사베필론)(자연적으로 생기거나 또는 합성임); 호르몬제, 예컨대 타목시펜; 티미딜레이트 신타제 저해제, 예컨대 5-플루오로유라실; 및 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트, 다른 타이로신 키나아제 저해제, 예컨대 이레사(Iressa) 및 OSI-774; 혈관신생 저해제; EGF 저해제; VEGF 저해제; CDK 저해제; SRC 저해제; c-Kit 저해제; Her1/2 저해제 및 성장 인자 수용체와 관련된 단클론성 항체, 예컨대 얼비툭스(EGF) 및 허셉틴(Her2), 기타 단백질 키나아제 조절제, 및 이들의 조합물과 조합하여(동시에 또는 순차적으로) 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 1종 이상의 스테로이드성 항-염증 약물, 비스테로이드성 항-염증 약물(NSAID) 또는 면역 선택적 항-염증 유도체(ImSAID), 및 이들의 조합물과 조합하여(동시에 또는 순차적으로) 투여될 수 있다.

추가 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물은(예컨대 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A5), (I-B), (I-B1), (I-B2), (I-B3), (I-B4), (I-B5), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5), (III), (III-A) 또는 (III-B)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 약학적 조성물은, 예를 들어, 추가적인 스테로이드성 항-염증 약물, 비스테로이드성 항-염증 약물(NSAID) 또는 면역 선택적 항-염증 유도체(ImSAID), 항-암제 및 이들의 조합물과 같은 상기 동정한 활성 성분 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.

일 실시형태에서, 약학적 조성물은 치료적 유효량의 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A5), (I-B), (I-B1), (I-B2), (I-B3), (I-B4), (I-B5), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5), (III), (III-A) 또는 (III-B)의 화합물 중 하나 이상을 포함한다.

또 다른 실시형태는 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 백혈병의 치료방법이다.　 예를 들어, 본 발명의 화합물은 자가면역 장애, 예컨대 천식, COPD, 류마티스 관절염, 건선, 루프스 및 실험성 자가면역 뇌척수염(EAE)을 치료하는데 유효하다.

또 다른 실시형태는 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 알레르기성 비염을 치료하는 방법이다.

또 다른 실시형태는 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 백혈병을 치료하는 방법이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 비호지킨 림프종(NHL), 급성 골수성 백혈병(AML), 다발성 골수종(MM), 소림프구 림프종(SLL), 및 저급 비-호지킨 림프종(I-NHL)을 치료하는데 유효하다.

달리 표시되지 않는 한 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 다음의 정의가 적용될 것이다. 본 명세서에 정의된 추가적인 다수의 기는 선택적으로 치환될 수 있다. 정의에서 치환체의 열거는 예시적이며, 본 명세서의 다른 곳에 정의된 치환체를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

달리 구체화되지 않는 한, 용어 "알킬(alkyl)"은 불포화를 함유하지 않고 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 단일 결합, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(아이소프로필), n-부틸, n-펜틸 및 1,1-다이메틸에틸(t-부틸)에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 용어 "(C_{1 -6})알킬"은 6개까지의 탄소 원자를 갖는 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 지칭한다.

달리 구체화되지 않는 한, 용어 "알케닐(alkenyl)"은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 지방족 탄화수소기를 지칭하며, 약 2 내지 약 10개의 탄소 원자, 예를 들어, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 아이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐 및 2-부테닐을 갖는 직선형 또는 분지형 또는 분지쇄일 수 있다. 용어 "(C_{2 -6})알케닐"은 6개까지의 탄소 원자를 갖는 상기 정의한 바와 같은 알케닐기를 지칭한다.

달리 구체화되지 않는 한, 용어 "알키닐(alkynyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 2 내지 12개의 탄소 원자 범위를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼(2 내지 10개의 탄소 원자 범위를 갖는 라디칼이 바람직함), 예를 들어, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐을 지칭한다. 용어 "(C_{2 -6})알키닐"은 6개까지의 탄소 원자를 갖는 상기 정의한 바와 같은 알키닐기를 지칭한다.

달리 구체화되지 않는 한, 용어 "알콕시(alkoxy)"는 분자의 나머지에 산소를 통해 부착된 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬기를 의미한다. 용어 "치환된 알콕시"는 알킬 구성성분이 치환된 알콕시기(즉, -O-(치환된 알킬)를 지칭하되, 용어 "치환된 알킬"은 "알킬"에 대해 상기 정의한 바와 같다. 예를 들어, "알콕시"는 산소를 통해 모 구조에 부착된 직선형, 분지형, 환식 입체배치 및 이들의 조합의 1 내지 8개 탄소 원자를 포함하는, -O-알킬기를 지칭한다. 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 사이클로프로필옥시, 및 사이클로헥실옥시를 포함한다.

달리 구체화되지 않는 한, 용어 "사이클로알킬(cycloalkyl)"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실과 같은 약 3 내지 12개 탄소 원자의 비방향족 단환식 또는 다환식 고리계를 의미한다. 다환식 사이클로알킬기의 예는 퍼하이드로나프틸, 아다만틸 및 노르보닐기, 브릿지된 환식기, 및 스피로이환식기, 예를 들어, 스피로 (4,4) 논-2-일을 포함한다. 용어 "(C_{3 -8})사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의한 바와 같은 사이클로알킬기를 지칭한다.

달리 구체화되지 않는 한, 용어 "사이클로알킬알킬(cycloalkylalkyl)"은 알킬기에 직접 부착된 다음, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸에틸, 및 사이클로펜틸에틸과 같은 안정한 구조의 생성을 초래하는 알킬기로부터의 임의의 탄소에서 주된 구조에 부착된 약 3 내지 8개의 탄소 원자의 범위를 함유하는 환식 고리-함유 라디칼을 지칭한다.

달리 구체화되지 않는 한, 용어 "사이클로알케닐(cycloalkenyl)"은 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐 및 사이클로펜테닐과 같은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 지니는 약 3 내지 8개의 탄소 원자 범위를 함유하는 환식 고리-함유 라디칼을 지칭한다. 용어 "사이클로알케닐알킬(cycloalkenylalkyl)"은 알킬기에 직접적으로 부착된 다음, 안정한 구조의 생성을 초래하는 알킬기로부터의 임의의 탄소에서 주된 구조에 부착되는 사이클로알케닐기를 지칭한다.

달리 구체화되지 않는 한, 용어 "아릴(aryl)"은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인단일 및 바이페닐과 같이 6 내지 20개의 탄소 원자 범위를 갖는 방향족 라디칼을 지칭한다.

달리 구체화되지 않는 한, 용어 "아릴알킬(arylalkyl)"은 상기 정의한 바와 같은 알킬에 직접적으로 결합된 상기 정의한 바와 같은 아릴기, 예를 들어, -CH₂C₆H₅ 및 -C₂H₅C₆H₅를 지칭한다.

달리 구체화되지 않는 한, 용어 "복소환식 고리(heterocyclic ring)"는 탄소 원자로 이루어진 비방향족의 3 내지 15원 고리 라디칼 및 질소, 인, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 복소환식 고리 라디칼은 축합, 브릿지 또는 스피로 고리계를 포함할 수 있는 일-, 이-, 삼- 또는 사환식 고리계일 수 있고, 복소환식 고리 라디칼에서 질소, 인, 탄소, 산소 또는 황 원자는 다양한 산화 상태로 선택적으로 산화될 수 있다. 추가로, 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 복소환식 고리 라디칼은 안정한 구조의 생성을 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주된 구조에 부착될 수 있다.

달리 구체화되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클릴(heterocyclyl)"은 상기 정의된 바와 같은 복소환식 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클릴 고리 라디칼은 안정한 구조의 생성을 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주된 구조에 부착될 수 있다.

달리 구체화되지 않는 한 용어 "헤테로사이클릴알킬(heterocyclylalkyl)"은 알킬기에 직접적으로 결합된 상기 정의한 바와 같은 복소환식 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼은 안정한 구조의 생성을 초래하는 알킬기에서 탄소 원자에서 주된 구조에 부착될 수 있다. 이러한 헤테로사이클로알킬 라디칼의 예는 다이옥솔란일, 티엔일[1,3]다이티안일, 데카하이드로아이소퀴놀릴, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 아이소옥사졸리딘일, 몰폴린일, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로아이소인돌릴, 2-옥소피페라진일, 2-옥소피페리딘일, 2-옥소피롤리딘일, 옥사졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 4-피페리돈일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 퀴뉴클리딘일, 티아졸리딘일, 테트라하이드로퓨릴, 트라이티안일, 테트라하이드로피란일, 티오몰폴린일, 티아몰폴린일, 1-옥소-티오몰폴린일 및 1,1-다이옥소-티오몰폴린일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

달리 구체화되지 않는 한 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 고리 원자로서 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 내지 14원 방향족 고리를 지칭한다. 헤테로아릴은 일-, 이- 또는 삼환식 고리계일 수 있다. 이러한 "복소환식 고리" 또는 "헤테로아릴" 라디칼의 예는 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 퓨란일, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 벤조퓨란일, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 카바졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 아제티딘일, 아크리딘일, 벤조다이옥솔릴, 벤조다이옥산일, 벤조퓨란일, 카바졸릴, 신놀린일, 다이옥솔란일, 인돌리진일, 나프티리딘일, 퍼하이드로아제핀일, 페나진일, 페노티아진일, 페녹사진일, 프탈라진일, 프테리딘일, 퓨린일, 퀴나졸리닐, 퀴녹살린일, 테트라졸릴, 테트라하이드로아이소퀴놀릴, 피페리딘일, 피페라진일, 2-옥소피페라진일, 2-옥소피페리딘일, 2-옥소피롤리딘일, 2-옥소아제핀일, 아제핀일, 4-피페리돈일, 피롤리딘일, 피리다진일, 옥사졸린일, 옥사졸리딘일, 트라이아졸릴, 인단일, 아이소옥사졸릴, 아이소옥사졸리딘일, 몰폴린일, 티아졸린일, 티아졸리딘일, 아이소티아졸릴, 퀴뉴클리딘일, 아이소티아졸리딘일, 아이소인돌릴, 인돌린일, 아이소인돌린일, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로아이소인돌릴, 데카하이드로아이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 티아다이아졸릴, 벤조피란일, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피란일, 티엔일, 벤조티엔일, 티아몰폴린일, 티아몰폴린일 설폭사이드, 티아몰폴린일 설폰, 다이옥사포스포란일, 옥사다이아졸릴, 크로만일 및 아이소크로만일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 헤테로아릴 고리 라디칼은 안정한 구조의 생성을 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주된 구조에 부착될 수 있다. 용어 "치환된 헤테로아릴"은 또한 하나 이상의 옥사이드(-O-) 치환체, 예컨대 피리딘일 N-옥사이드로 치환된 고리계를 포함한다.

달리 구체화되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴알킬(heteroarylalkyl)"은 알킬기에 직접적으로 결합된 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴알킬 라디칼은 안정한 구조의 생성을 초래하는 알킬기로부터의 임의의 탄소 원자에서 주된 구조에 부착될 수 있다.

용어 "환식 고리(cyclic ring)"는 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 환식 고리를 지칭한다.

달리 구체화되지 않는 한, 용어 "치환된(substituted)"은 동일 또는 상이할 수 있고, 수소, 하이드록시, 할로겐, 카복실, 사이아노, 나이트로, 옥소(=O), 티오(=S), 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 복소환식 고리, 치환된 헤테로사이클릴알킬 고리, 치환 또는 비치환된 구아니딘, -COOR^x, -C(O)R^x, -C(S)R^x, -C(O)NR^xR^y, -C(O)ONR^xR^y, -NR^yR^z, -NR^xCONR^yR^z, -N(R^x)SOR^y, -N(R^x)SO₂R^y, -(=N-N(R^x)R^y), - NR^xC(O)OR^y, -NR^xR^y, -NR^xC(O)R^y-, -NR^xC(S)R^y -NR^xC(S)NR^yR^z, -SONR^xR^y-, -SO₂NR^xR^y-, -OR^x, -OR^xC(O)NR^yR^z, -OR^xC(O)OR^y-, -OC(O)R^x, -OC(O)NR^xR^y, - R^xNR^yC(O)R^z, -R^xOR^y, -R^xC(O)OR^y, -R^xC(O)NR^yR^z, -R^xC(O)R^x, -R^xOC(O)R^y, -SR^x, -SOR^x, -SO₂R^x 및 -ONO₂로부터 독립적으로 선택되는 치환체 중 임의의 하나 또는 임의의 조합으로의 치환을 지칭하되, 각각의 상기 기에서 R^x, R^y 및 R^z는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 복소환식 고리, 또는 치환된 헤테로사이클릴알킬 고리일 수 있거나, 또는 R^x, R^y 및 R^z 중 임의의 둘은 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 3 내지 10 원 고리를 형성하도록 결합될 수 있으며, 이는 동일 또는 상이할 수 있고 O, NR^x (예를 들어, R^x는 수소 또는 C_{1 -6} 알킬일 수 있음) 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있다. 본 발명에 의해 생각되는 치환체의 치환 또는 조합은 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 초래하는 것이다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 안정한은 화합물 또는 구조가 그들의 생성, 검출 및 바람직하게는 약학적 조성물로 그들의 회수, 정제 및 포함을 허용하는 조건이 실시될 때 실질적으로 변용되지 않는 화합물 또는 구조를 지칭한다. 앞서 언급한 "치환된" 기에서 치환체는 추가로 치환될 수 없다. 예를 들어, "치환된 알킬" 상의 치환체가 "치환된 아릴"일 때, "치환된 아릴" 상의 치환체는 "치환된 알케닐"일 수 없다.

용어 "할로(halo)", "할로겐화물(halide)", 또는 대안적으로, "할로겐(halogen)"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 용어 "할로알킬(haloalkyl)", "할로알케닐(haloalkenyl)", "할로알키닐(haloalkynyl)" 및 "할로알콕시(haloalkoxy)"는 하나 이상의 할로기로 또는 이들의 조합으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 구조를 포함한다. 예를 들어, 용어 "플루오로알킬(fluoroalkyl)" 및 "플루오로알콕시(fluoroalkoxy)"는 각각 할로알킬 및 할로알콕시기를 포함하며, 이때, 할로는 플루오린이다.

용어 "보호기(protecting group)" 또는 "PG"는 특정 작용기를 차단 또는 보호하기 위해 사용되는 치환체를 지칭한다. 화합물 상의 다른 작용기는 반응성으로 남을 수 있다. 예를 들어, "아미노-보호기(amino-protecting group)"는 화합물 내 아미노 작용기를 차단 또는 보호하는 아미노기에 부착된 치환체이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, tert-뷰톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(CBz) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카보닐(Fmoc)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 유사하게는, "하이드록시-보호기(hydroxy-protecting group)"는 하이드록시 작용기를 차단 또는 보호하는 하이드록시기의 치환체를 지칭한다. 적합한 하이드록시-보호기는 아세틸 및 실릴을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. "카복시-보호기(carboxy-protecting group)"는 카복시 작용기를 차단 또는 보호하는 카복시기의 치환체를 지칭한다. 적합한 카복시-보호기는 -CH₂CH₂SO₂Ph, 사이아노에틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸, -2-(p-톨루엔설폰일)에틸, 2-(p-나이트로페닐설펜일)에틸, 2-(다이페닐포스피노)-에틸, 및 나이트로에틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 보호기 및 이들의 용도의 일반적 설명에 대해, 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991] 참조.

특정의 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 (R)- 또는 (S)-로서 절대 입체화학에 대해 정의될 수 있는 거울상체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체를 생기게 할 수 있다. 본 화학적 독립체, 약학적 조성물 및 방법은 라세미 혼합물, 선택적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함하는 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중간체 혼합물의 비제한적 예는 10:90, 13:87, 17:83, 20:80, 또는 22:78의 비로 이성질체의 혼합물을 포함한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)- 이성질체는 카이랄 신톤 또는 카이랄 시약을 이용하여 제조될 수 있거나 또는 전통적인 기법을 이용하여 분해될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 올레핀 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 포함할 때, 그리고 달리 구체화되지 않는 한, 화합물은 E와 Z 기하학적 이성질체를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다.

용어 "호변이성질체(tautomers)"는 평형상태에서 상대적으로 용이한 상호전환을 특징으로 하는 화합물을 지칭한다. 이들 이성질체는 본 발명에 의해 다뤄질 것으로 의도된다. "호변이성질체"는 호변이성질체에 의해 상호전환되는 구조적으로 별개의 이성질체이다. "호변이성질체화(tautomerization)"는 이성질체화 형태이며, 산-염기 화학의 서브세트로 고려되는 양성자성 또는 양성자-이동 호변이성질체화를 포함한다. "양성자성 호변이성질체화(prototropic tautomerization)" 또는 "양성자-이동 호변이성질체화(proton-shift tautomerization)"는 결합 순서의 변화, 종종 단일 결합과 인접한 이중 결합과의 교환에 의해 동반되는 양성자의 이동을 수반한다. 호변이성질체화가 가능한 경우(예를 들어, 용액 중에서), 호변이성질체의 화학적 평형상태에 도달될 수 있다. 호변이성질체화의 예는 케토-엔올 호변이성질체화이다. 케토-엔올 호변이성질체화의 구체적 예는 펜탄-2,4-다이온 및 4-하이드록시펜트-3-엔-2-온 호변이성질체의 상호 전환이다. 호변이성질체화의 다른 예는 페놀-케토 호변이성질체화이다. 페놀-케토 호변이성의 구체적 예는 피리딘-4-올 및 피리딘-4(1H)-온 호변이성질체의 상호전환이다.

"이탈기(leaving group) 또는 원자(atom)"는 반응 조건 하에서 출발 물질로부터 절단되고, 따라서 구체화된 부위에서 반응을 촉진시킬 임의의 기 또는 원자이다. 달리 구체화되지 않는 한, 이러한 기의 적합한 예는 할로겐 원자 및 메실옥시, p-나이트로벤젠설포닐옥시 및 토실옥시기를 포함한다.

용어 "전구약물(prodrug)"은 정상 대사 과정에 의해 신체 내에서 활성 형태로 전환되는 화합물의 불활성 전구체인 화합물을 지칭한다. 전구약물 설계는 문헌[Hardma, et al. (Eds.), Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., pp. 11-16 (1996)]에서 일반적으로 논의된다. 문헌[Higuchi, et al., Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ASCD Symposium Series, and in Roche (ed.), Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)]에서 철저한 논의가 제공된다. 예시를 위해, 전구약물은, 예를 들어 에스터 또는 아마이드 결합의 가수분해를 통해 약학적으로 활성인 형태로 전환될 수 있고, 이에 의해 얻어진 생성물 상의 작용기를 도입하거나 또는 노출시킨다. 프러드러그는 화합물의 약학적 특성, 예를 들어 증가된 순환 반감기를 추가로 향상시키는 수용성 컨쥬게이트를 형성하기 위해 내인성 화합물과 반응하도록 설계될 수 있다. 대안적으로, 전구약물은 글루쿠론산, 황산염, 글루타티온, 아미노산 또는 아세트산염에 의해 작용기 상에서 공유적 변형을 겪도록 설계될 수 있다. 얻어진 컨쥬게이트는 불활성화되고 소변으로 배출되거나 또는 모 화합물보다 더 강하게 제공될 수 있다. 고분자량 컨쥬게이트는 또한 담즙 내로 배설되고 나서, 효소적으로 절단되고, 순환으로 다시 방출됨으로써 본래 투여된 화합물의 생물학적 반감기를 효과적으로 증가시킬 수 있다.

용어 "에스터(ester)"는 물을 제거와 함께 산과 알코올 간의 반응에 의해 형성되는 화합물을 지칭한다. 에스터는 화학식 RCOOR'(R이 약물이고 R'이 화학적기인 경우)로 표시될 수 있다.

이들 전구약물 및 에스터는 본 발명의 범주 내에서 다뤄지는 것으로 의도된다.

추가적으로, 본 발명은 또한 하나 이상의 동위원소가 풍부한 원자의 존재하에서만 상이한 화합물, 예를 들어 수소의 중수소 또는 삼중수소로의 대체, 또는 탄소의 ¹³C- 또는 ¹⁴C-풍부 탄소로의 대체를 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원소에서 원소의 동위원소의 비천연 비율을 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은, 예를 들어, 삼중수소(³H), 요오드-125(¹²⁵I) 또는 탄소-14(¹⁴C)와 같은 방사성 동위원소로 표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은 방사성이든 아니든, 본 발명의 범주 내에 포함된다.

본 발명의 부분을 형성하는 약학적으로 허용가능한 염은 무기 염기, 예컨대 Li, Na, K, Ca,㎎, Fe, Cu, Zn 및 Mn으로부터 유래된 염; 유기 염기의 염, 예컨대 N,N'-다이아세틸에틸렌다이아민, 글루카민, 트라이에틸아민, 콜린, 하이드록사이드, 다이사이클로헥실아민, 메트포민, 벤질아민, 트라이알킬아민, 및 티아민; 카이랄 염기, 예컨대 알킬페닐아민, 글라이신올 및 페닐 글라이신올; 천연 아미노산의 염, 예컨대 글라이신, 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 노르류신, 타이로신, 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 프롤린, 하이드록시 프롤린, 히스티딘, 오미틴, 라이신, 알기닌 및 세린; 알킬 할로겐화물, 알킬 설페이트, 예컨대 MeI 및 (Me)₂SO₄와의 본 발명의 화합물의 4차 암모늄 염; 비천연 아미노산, 예컨대 D-이성질체 또는 치환된 아미노산; 구아니딘; 및 치환된 구아니딘을 포함하되, 치환체는 나이트로, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 암모늄 또는 치환된 암모늄염 및 알루미늄염으로부터 선택된다. 염은 적절하다면 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염, 붕산염, 하이드로할로겐화물, 아세트산염, 타르타르산염, 말레산염, 시트르산염, 푸마르산염, 숙신산염, 파모산염, 메탄설폰산염, 벤조산염, 살리실산염, 벤젠설폰산염, 아스코브산염, 글라이세로인산염 및 케토글루타르산염일 수 있는 산 부가 염을 포함할 수 있다.

범위가 분자량과 같은 물리적 특성 또는 화학식과 같은 화학적 특성에 대해 본 명세서에서 사용될 때, 범위의 모든 조합 및 하위조합 및 그의 구체적 실시형태가 포함되는 것으로 의도된다. 다수의 또는 수치적 범위를 지칭할 때 용어 "약(about)"은 지칭되는 숫자 또는 수치적 범위가 실험적 가변성 내에서(또는 통계학적 실험오차 내에서) 근사치이고, 따라서 숫자 또는 수치적 범위는, 예를 들어 언급된 숫자 또는 수치적 범위의 1% 내지 15%로 변할 수 있음을 의미한다. 용어 "포함하는" (및 관련된 용어, 예컨대 "포함하다(comprise 또는 comprises)" 또는 "갖는(having)" 또는 "포함하는(including)")은 해당 실시형태, 예를 들어 기재된 특징"으로 이루어진(consist of)" 또는 "으로 본질적으로 이루어진(consist essentially of)" 물질의 임의의 조성, 조성물, 방법 또는 과정의 실시형태를 포함한다.

다음의 약어 및 용어는 전체적으로 표시된 의미를 가진다: PI3-K = 포스포이노시타이드 3-키나아제; PI = 포스파티딜이노시톨; AIDS = 후천성 면역 결핍증후군; HIV = 인간 면역 결핍 바이러스; MeI = 요오드화메틸; ND: 결정되지 않음.

본 명세서에 사용된 약어는 화학적 및 생물학적 분야에서의 그들의 전통적인 의미를 가진다.

용어 "세포 증식(cell proliferation)"은 세포수가 분할의 결과로서 변화되는 현상을 지칭한다. 이 용어는 또한 세포 형태가 증식성 신호와 일치되어 변화된(예를 들어, 크기가 증가됨) 세포 성장을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "공동 투여(co-administration)", "와 조합하여 투여되는(administered in combination with)" 및 그들의 문법적 동등물은 작용제 및/또는 그들의 대사산물이 둘 다 동시에 동물에서 존재하도록 동물에게 2종 이상의 작용제의 투여를 포함한다. 공동투여는 별개의 조성물에서 동시 투여, 별개 조성물에서 상이한 시점에 투여 또는 작용제가 둘 다 존재하는 조성물의 투여를 포함한다.

용어 "유효량(effective amount)" 또는 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 이하에 정의되는 바와 같은 질환 치료를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 의도된 용도를 달성하는데 효과적인 본 명세서에 기재된 화합물의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 의도된 적용(시험관 내 또는 체내)에 따라서, 또는 치료될 대상 및 질환 상태, 예를 들어, 대상의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라서 다를 수 있으며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 상기 용어는 또한 표적 세포에서 특정 반응, 예를 들어 혈소판 부착 및/또는 세포 이동의 감소를 유도할 용량으로 적용된다. 구체적 용량은 선택된 특정 화합물, 후속될 투약 요법, 다른 화합물과 조합하여 투여되는지 여부, 투여 시간, 그것이 투여되는 조직 및 그것이 운반되는 물리적 전달 시스템에 따라서 다를 것이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "치료(treatment)", "치료하는(treating)" 또는 "개선하는(ameliorating)"은 상호 호환적으로 사용된다. 이들 용어는 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 유리하거나 또는 목적으로 하는 결과를 얻기 위한 접근을 지칭한다. 치료적 이점은 치료 중인 근본적인 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료적 이점은 환자가 여전히 근본적인 장애로 괴로울 수 있음에도 불구하고, 개선이 환자에서 관찰되도록 근본적인 장애와 관련된 생리적 증상 중 하나 이상의 근절 또는 개선에 의해 달성된다. 예방적 이점을 위해, 이 질환의 진단이 이루어질 수 없음에도 불구하고, 조성물은 특정 질환이 발생할 위험에 있는 환자에게, 또는 질환의 생리적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 투여될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어로서 "치료적 효과(therapeutic effect)"는 상기 기재한 바와 같은 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함한다. 예방적 효과는 질환 또는 병태의 출현을 지연시키거나 또는 제거하는 것, 질환 또는 병태의 증상을 지연시키거나 또는 제거하는 것, 질환 또는 병태의 진행을 늦추거나, 멈추게 하거나 또는 반전시키는 것 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.

용어 "대상(subject)" 또는 "환자(patient)"는 동물(예를 들어, 개, 고양이, 말 또는 돼지), 예컨대 포유류, 예를 들어 인간을 지칭한다. 본 명세서에 기재된 방법은 인간 치료 용도와 수의과적 용도 둘 다에 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 포유류이고, 일부 실시형태에서, 환자는 인간이다.

"방사선요법(radiation therapy)"은 실행자에게 공지된 일상적인 방법 및 조성물을 이용하여 방사선 방사기, 예컨대 알파-입자 방출 방사성핵종(예를 들어, 알루미늄 및 토륨 방사성핵종), 저선형 에너지 전달(LET) 방사선 방사기(즉, 베타 방출기), 전환 전자 방출기(예를 들어, 스트론튬-89 및 사마륨-153-EDTMP), 또는 x-레이, 감마 레이 및 중성자를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 고에너지 방사선에 환자를 노출시키는 것을 의미한다.

"신호 형질도입(signal transduction)"은 자극적 또는 저해적 신호가 세포 내 반응을 유도하도록 세포 내로 그리고 세포 내에서 전달되는 동안의 과정이다. 신호 형질도입 경로의 조절자는 동일한 특이적 신호 형질도입 경로에 맵핑되는 하나 이상의 세포 단백질의 활성을 조절하는 화합물을 지칭한다. 조절자는 신호전달 분자의 활성을 증가시키거나(작용제) 또는 억제할 수 있다(길항제).

생물학적 활성제에 적용되는 바와 같은 용어 "선택적 저해(selective inhibition)" 또는 "선택적으로 저해하는(selectively inhibit)"은 표적을 벗어난 신호전달 활성에 비해 표적과의 직접 또는 간접적 상호작용을 통해 표적 신호전달 활성을 선택적으로 감소시키는 작용제의 능력을 지칭한다.

용어 "약학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)" 또는 "약학적으로 허용가능한 부형제(pharmaceutically acceptable excipient)"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제, 하나 이상의 적합한 희석제, 충전제, 염, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 습윤제, 제어된 방출 기질, 착색제/향미제, 담체, 부형제, 완충제, 안정제, 가용화제 및 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 임의의 전통적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 양립 불가능한 범위를 제외하고는, 본 발명의 치료적 조성물에서 그의 용도가 상정된다. 보충적 활성 성분이 또한 조성물 내로 혼입될 수 있다.

특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 중 하나 이상은 mTor, DNA-의존적 단백질 키나아제(Pubmed 단백질 등록 번호(PPAN) AAA79184), AbI 타이로신 키나아제(CAA52387), Bcr-Abl, 조혈세포 키나아제(PPAN CAI19695), Src(PPAN CAA24495), 혈관내피 성장인자 수용체 2(PPAN ABB82619), 표피생장인자 수용체(PPAN AG43241), EPH 수용체 B4(PPAN EAL23820), 줄기세포 인자 수용체(PPAN AAF22141), 타이로신-단백질 키나아제 수용체 TIE-2 (PPAN Q02858), fms-관련 타이로신 키나아제 3(PPAN NP_004110), 혈소판-유래 성장 인자 수용체 알파(PPAN NP_990080), RET (PPAN CAA73131), 및 임의의 다른 관련된 단백질 키나아제뿐만 아니라 이들의 임의의 기능적 돌연변이체로 이루어진 군으로부터 선택되는 PI3 키나아제 또는 단백질 키나아제에 특이적으로 결합한다.

다른 실시형태에서, 파이 10α, 파이 10β, 파이 10γ 또는 파이 10δ에 대한 본 명세서에 기재된 화합물의 IC₅₀은 약 1μM 미만, 약 100nM 미만, 약 50nM 미만, 약 10nM 미만, 1nM 미만 또는 약 0.5nM 미만이다. 일부 실시형태에서, mTor에 대해 본 명세서에 기재된 화합물의 IC₅₀은 약 1μM 미만, 약 100nM 미만, 약 50nM 미만, 약 10nM 미만, 1nM 미만 또는 약 0.5nM 미만이다. 일부 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 중 하나 이상은 이중 결합 특이성을 나타내고, 약 1μM 미만, 약 100nM 미만, 약 50nM 미만, 약 10nM 미만, 1nM 미만 또는 약 0.5nM 미만의 IC₅₀ 값을 지니는 PI3 키나아제(예를 들어, 클래스 I PI3 키나아제)뿐만 아니라 단백질 키나아제(예를 들어, mTor)를 저해할 수 있다.

추가적인 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 추가적인 특징을 나타낸다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물 중 하나 이상은 PI3 키나아제에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 파이 10α, 파이 10β, 파이 10γ 또는 파이 10δ에 대한 본 명세서에 기재된 화합물의 IC₅₀은 약 1μM 미만, 약 100nM 미만, 약 50nM 미만, 약 10nM 미만, 약 1nM 미만, 약 0.5nM 미만, 약 100pM 미만, 또는 약 50pM 미만이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 시험관 내 키나아제 분석에서 측정된 바와 같이 약 100nM 이하, 약 50nM 이하, 약 10nM 이하, 약 5nM 이하, 약 100 pM 이하, 약 10pM 이하, 또는 약 1pM 이하의 IC₅₀ 값을 지니는 I형 또는 클래스 I 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3-키나아제) 중 하나 이상의 구성원을 선택적으로 저해한다.

또 다른 양태에서, I형 PI3-키나아제 중 하나 이상의 구성원을 선택적으로 저해하는 저해제, 또는 하나 이상의 I형 PI3-키나아제 매개 신호전달 경로를 선택적으로 저해하는 저해제는 대안적으로 주어진 I형 PI3-키나아제에 대해 50% 저해 농도(IC₅₀), 즉, 다른 I형 PI3 -키나아제의 나머지에 대해 저해제의 IC₅₀보다 적어도 10-배 미만, 적어도 20-배 미만, 적어도 50-배 미만, 적어도 100-배 미만, 적어도 1000-배 미만을 나타내는 화합물을 지칭하는 것으로 이해될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "이중 PI3-키나아제 δ/γ 저해제(dual PI3-kinase δ/γ inhibitor)" 및 "이중 PI3-키나아제 δ/γ 선택적 저해제(dual PI3-kinase δ/γ selective inhibitor)"는 PI3K 패밀리의 다른 동종효소보다 더 효과적으로 PI3-키나아제 δ와 γ 동종효소 둘 다의 활성을 저해하는 화합물을 지칭한다. 따라서 이중 PI3-키나아제 δ/γ 저해제는 비선택적 PI3K 저해제인 전통적인 PI3K 저해제, 예컨대 CAL-130, 보르트만닌 및 LY294002보다 PI3-키나아제 δ 및 γ에 대해 더 선택적이다.

PI3-키나아제 δ 및 γ의 저해는 다양한 병태, 예를 들어, 자가면역질환, 알레르기 질환 및 관절염 질환을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 염증 반응을 특징으로 하는 병태의 치료에서 치료적 이점을 가질 수 있다. 중요하게는, PI3-키나아제 δ 및 γ 기능의 저해는 생존력 및 생식력과 같은 생물학적 기능에 영향을 미치는 것으로 나타나지 않는다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 "염증 반응(inflammatory response)"은 발적, 발열, 부종 및 통증(즉, 염증)을 특징으로 하며, 전형적으로 조직 손상 또는 파괴를 수반한다. 염증 반응은 보통 조직의 손상 또는 파괴에 의해 유발되는 국소화된 보호 반응이며, 손상제 및 손상된 조직 둘 다를 파괴하거나, 희석시키거나 또는 분리(격리)시키는 작용을 한다. 염증 반응은 백혈구의 유입 및/또는 백혈구(예를 들어, 호중구) 주화성과 현저하게 관련된다. 염증 반응은 병원성 유기체 및 바이러스에 의한 감염, 비감염성 수단, 예컨대 외상 또는 심근경색증 또는 뇌졸중 후 재관류, 외래 항원에 대한 면역 반응 및 자가면역질환으로부터 초래될 수 있다. 본 발명에 따른 방법 및 화합물에 의한 치료를 받을 수 있는 염증 반응은 특이적 방어계의 반응과 관련된 병태뿐만 아니라 비특이적 방어계의 반응과 관련된 병태를 포함한다.

본 발명의 치료 방법은 염증 세포 활성화와 관련된 병태의 개선방법을 포함한다. "염증 세포 활성화(inflammatory cell activation)"는 증식성 세포 반응의 자극에 의한 유도(사이토카인, 항원 또는 자가 항체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 가용성 매개체의 생산(사이토카인, 산소 라디칼, 효소, 프로스타노이드, 또는 혈관활성 아민) 또는 염증 세포(단핵구, 대식세포, T 림프구, B 림프구, 과립구(호중구, 호염기성 세포 및 호산구를 포함하는 다핵백혈구 백혈구) 비만세포, 수지상 세포, 랑게르한스 세포 및 내피세포를 포함하지만, 이들로 제한되지 않음) 내의 새로운 또는 증가된 수의 매개체의 세포 표면 발현(주조직적합성 항원 또는 세포부착분자를 포함하지만, 이들로 제한되지 않음)을 지칭한다. 이들 세포에서 이들 표현형 중 하나 또는 조합의 활성화는 염증 병태의 개시, 영구 보존 또는 악화에 기여할 수 있다는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 "자가면역질환(autoimmune disease)"은 조직 손상이 신체 자체의 구성성분에 대한 체액성 또는 세포 매개 반응과 관련된 장애의 임의의 군을 지칭한다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 "이식 거부(transplant rejection)"는 이식된 조직(이식되고 둘러싼 조직의 기능손실, 통증, 부종, 백혈구증가증 및 혈소판감소증을 특징으로 하는 기관 또는 세포(예를 들어, 골수)를 포함함)에 대한 임의의 면역 반응을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 "알레르기 질환(allergic disease)"은 알레르기로부터 초래되는 조직 기능의 임의의 증상, 조직 손상 또는 조직 손실을 지칭한다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 "관절염 질환(arthritic disease)"은 다수의 병인에 기인할 수 있는 관절의 염증 병변을 특징으로 하는 임의의 질환을 지칭한다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 "피부염(dermatitis)"은 다수의 병인에 기인할 수 있는 피부의 염증을 특징으로 하는 피부 질환의 임의의 거대 패밀리를 지칭한다.

앞서 기재한 바와 같은 용어 "이중 PI3-키나아제 δ/γ 선택적 저해제"는 일반적으로 PI3K 패밀리의 다른 동종효소보다 더 효과적으로 PI3-키나아제 δ 및 γ 동종효소의 활성을 저해하는 화합물을 지칭한다. 효소 활성(또는 다른 생물학적 활성)의 저해제로서 화합물의 상대적 효능은 각각의 화합물이 활성을 사전결정된 정도로 저해하는 농도로 결정하고, 이어서 결과를 비교함으로써 확립될 수 있다. 전형적으로, 바람직한 결정은 생화학적 분석에서 활성의 50%를 저해하는 농도, 즉, 50% 저해 농도 또는 "IC₅₀"이다. IC₅₀ 결정은 당업계에 공지된 전통적인 기법을 이용하여 수행될 수 있다. 일반적으로, IC₅₀은 연구 하에서 저해제의 농도 범위 존재에서 주어진 효소의 활성을 측정함으로써 결정될 수 있다. 이어서, 효소 활성의 실험적으로 얻어진 값은 사용된 저해제 농도에 대해 플롯팅된다. (임의의 저해제가 없는 활성에 비해) 50% 효소 활성을 나타내는 저해제의 농도는 IC₅₀ 값으로서 취해진다. 유사하게, 다른 저해 농도는 활성의 적절한 결정을 통해 정의될 수 있다. 예를 들어, 일부 상황에서, 90% 저해 농도, 즉, IC₉₀ 등을 확립하는 것이 바람직할 수 있다.

따라서, 이중 PI3-키나아제 δ 및 γ 선택적 저해제는 대안적으로 임의의 또는 모든 다른 클래스 I PI3K 패밀리 구성원에 대해 IC₅₀ 값보다 적어도 10-배 미만, 적어도 20-배 미만, 또는 적어도 30-배 더 낮은 PI3-키나아제 δ 및 γ에 대한 50% 저해 농도(IC₅₀)를 나타내는 화합물을 지칭하는 것으로 이해될 수 있다. 본 발명의 대안의 실시형태에서, 용어 이중 PI3-키나아제 δ/γ 선택적 저해제는 임의의 또는 모든 다른 PI3K 클래스 I 패밀리 구성원에 대한 IC₅₀ 보다 적어도 30-배 미만, 적어도 50-배 미만, 적어도 100-배 미만, 적어도 200-배 미만, 또는 적어도 500-배 미만인 PI3-키나아제 δ 및 γ에 대한 IC₅₀을 나타내는 화합물을 지칭하는 것으로 이해될 수 있다. 이중 PI3-키나아제 δ/γ 선택적 저해제는 전형적으로 그것이 상기 기재한 바와 같이 PI3-키나아제 δ와 γ 활성을 둘 다 선택적으로 저해하는 양으로 투여된다.

특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 거의 동일하게(~ 1:1) 또는 1:5의 최대비로 PI3-키나아제 δ 및 γ 저해를 나타내고, 즉, 본 발명의 화합물은 PI3-키나아제 δ와 γ 효소 둘 다에 대해 거의 동일한 IC₅₀ 값 또는 둘 사이에 거의 3 내지 8배의 차이를 나타낸다.

본 발명의 방법은 체내 또는 체외에서 세포 집단에 적용될 수 있다. "체내(In vivo)"는 동물 또는 인간 내에서 또는 대상 신체에서와 같이 살아있는 개체 내를 의미한다. 이와 관련하여, 본 발명의 방법은 개체에서 치료적으로 또는 예방적으로 사용될 수 있다. "체외(ex vivo)" 또는 "시험관 내"는 살아있는 개체 밖을 의미한다. 체외 세포 집단의 예는 개체로부터 얻은 유체 또는 조직 샘플을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 시험관 내 세포 배양물 및 생물학적 샘플을 포함한다. 이러한 샘플은 당업계에 공지된 방법에 의해 얻어질 수 있다. 예시적인 생물학적 유체 샘플은 혈액, 뇌척수액, 소변 및 타액을 포함한다. 예시적인 조직 샘플은 종양 및 이들의 생검을 포함한다. 이와 관련하여, 본 발명은 치료적 및 실험적 목적을 포함하는 다수의 목적을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 주어진 적응증, 세포 유형, 개체 및 다른 매개변수에 대해 PI3-키나아제 δ 선택적 저해제 투여의 최적의 스케줄 및/또는 투약을 결정하기 위해 체외 또는 시험관 내에서 사용될 수 있다. 이러한 용도로부터 얻은 정보는 실험적 또는 진단적 목적을 위해 또는 체내 치료를 위한 프로토콜을 설정하기 위해 병원에서 사용될 수 있다. 본 발명이 적합할 수 있는 다른 체외 용도를 이하에 기재하며 또는 당업자에게 명확하게 될 것이다.

약학적 조성물

본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일 실시형태에서, 약학적 조성물은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 약학적 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가적인 활성 성분을 포함할 수 있다.

약학적 담체 및/또는 부형제는 희석제, 충전제, 염, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 습윤제, 제어된 방출 기질, 착색제, 향미제, 완충제, 안정제, 가용화제 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.

일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 약학적 조성물은 약 0.1㎎ 내지 약 1,000㎎, 예컨대 약 1㎎ 내지 약 1,000㎎ 또는 약 20㎎ 내지 약 800㎎ 또는 50㎎ 내지 약 600㎎ 또는 50㎎ 내지 약 600㎎의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 100㎎ 내지 약 400㎎의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유한다.

본 발명의 약학적 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 활성제와 조합하여 투여될 수 있다. 원한다면, 대상 화합물 및 다른 작용제(들)는 제제 내로 혼합될 수 있거나 또는 성분은 둘 다 그들을 별도로 조합하여 또는 동시에 사용하기 위해 별개의 제제로 제형화될 수 있다.

본 발명의 화합물 및 약학적 조성물은 작용 부위에 화합물의 전달을 가능하게 하는 임의의 경로에 의해, 예컨대 경구로, 비강내로, 국소로(예를 들어, 경피로), 십이지장내로, 비경구로(정맥내로, 동맥내로, 근육내로, 혈관내로, 복강내로 또는 주사 또는 주입을 포함함), 피부내로, 유방내로, 척수강내, 안구내, 안구후부로, 폐내(예를 들어, 에어로졸화된 약물) 또는 피하로(장기간 방출을 위한 데포 투여를 포함, 예를 들어, 비장 피막, 뇌 또는 각막 하에 포매됨), 설하, 항문, 직장, 질 또는 외과적 이식에 의해(예를 들어, 비장 피막, 뇌 또는 각막 하에 포매됨) 투여될 수 있다.

조성물은 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태로 투여될 수 있거나, 또는 건조 분말, 예컨대 동결건조 형태일 수 있다. 약학적 조성물은, 예를 들어, 고체 제형, 예컨대 캡슐, 사쉐, 카셰, 젤라틴, 종이, 정제, 좌약, 펠렛, 알약, 트로키 및 로젠지를 포함하는 전달에 편리한 형태로 패키징될 수 있다. 패키징 유형은 일반적으로 목적으로 하는 투여 경로에 의존할 것이다. 이식가능한 지속 방출 제형은 또한 경피 제형으로서 상정된다.

치료 방법

투여될 화합물의 양은 치료될 대상(예를 들어, 포유류), 장애 또는 병태의 중증도, 투여속도, 화합물의 기질 및 처방하는 의사의 재량에 의존한다. 그러나, 유효한 투약량은 단일 또는 분할된 용량으로 약 0.001 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일, 바람직하게는 약 1 내지 약 35㎎/㎏/일의 범위에 있다. 70㎏ 인간에 대해, 이는 내지 약 0.05 내지 7g/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2.5g/일의 양이다. 유효량의 본 발명의 화합물은 단일 또는 다회 용량(예를 들어, 1일에 2회 또는 3회)으로 투여될 수 있다.

본 발명은 또한 PI3 키나아제의 하나 이상의 유형의 기능부전과 관련된 질환을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 질환 병태를 치료하기 위한 본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물을 이용하는 방법을 제공한다. PI3Kδ 및/또는 γ 키나아제 활성에 의해 매개되는 병태 및 장애의 상세한 설명은, 예를 들어, WO 2001/81346호, 미국 특허 제2005/043239호,　WO 2011/055215호 및 WO 2012/151525호에 제시되어 있으며, 이들 각각은 그의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 명세서에 제공된 치료 방법은 대상에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명은 포유류에서 자가면역질환을 포함하는 염증 장애의 치료방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 포유류에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 치료방법은 인간 의학 및 수의과적 의학 분야에서 유용하다는 것이 인식될 것이다. 따라서, 치료될 개체는 포유류, 바람직하게는 인간 또는 다른 동물일 수 있다. 수의과적 목적을 위해, 개체는 소, 양, 돼지, 말 및 염소를 포함하는 농장 동물; 반려 동물, 예컨대 개 및 고양이; 외래 동물 및/또는 동물원 동물; 마우스, 래트, 토끼, 기닉픽 및 햄스터를 포함하는 실험실 동물; 및 가금류, 예컨대 닭, 칠면조, 오리 및 거위를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

일부 실시형태에서, 염증 또는 자가면역질환의 치료방법은 대상(예를 들어, 포유류)에게 모든 다른 I형 PI3 키나아제에 비해 PI3K-δ 및/또는 PI3K-γ를 선택적으로 저해하는 치료적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. PI3K-δ 및/또는 PI3K-γ의 이러한 선택적 저해는 본 명세서에 기재된 임의의 질환 또는 병태를 치료하는데 유리할 수 있다. 예를 들어, PI3K-δ의 선택적 저해는 천식, 폐기종, 알레르기, 피부염, 류마티스 관절염, 건선, 홍반성 루푸스, 또는 이식편대 숙주병을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 염증성 질환, 자가면역질환, 또는 바람직하지 않은 면역 반응과 관련된 질환과 관련된 염증 반응을 저해할 수 있다. PI3K-δ의 선택적 저해는 박테리아, 바이러스 및/또는 진균 감염을 감소시키는 능력의 수반되는 감소없이 염증 또는 바람직하지 않는 면역 반응의 감소를 추가로 제공할 수 있다. PI3K-δ와 PI3K-γ 둘 다의 선택적 저해는 PI3K-δ 또는 PI3K-γ 만을 선택적으로 저해하는 저해제에 의해 제공되는 것보다 더 큰 정도로 대상에서 염증 반응을 저해하는 것이 유리할 수 있다. 일 양태에서, 대상 방법 중 하나 이상은 체내에서 약 2-배, 3-배, 4-배, 5-배, 7.5-배, 10-배, 25-배, 50-배, 100-배, 250-배, 500-배, 750-배, 또는 약 1000-배 이상만큼 항원 특이적 항체생산을 감소시키는데 효과적이다. 다른 양태에서, 대상 방법 중 하나 이상은 체내에서 약 2-배, 3-배, 4-배, 5-배, 7.5-배, 10-배, 25-배, 50-배, 100- 배, 250-배, 500-배, 750-배, 또는 약 1000-배 이상만큼 항원 특이적 IgG3 및/또는 IgGM 생산을 감소시키는데 효과적이다.

다른 실시형태에서, 본 발명은 폐엽, 흉막강, 기관지, 기관, 상부호흡기, 또는 호흡을 위한 신경 및 근육에 영향을 미치는 질환을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 호흡 질환을 치료하기 위한 화합물 또는 약학적 조성물을 이용하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 폐쇄성 폐질환을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은 기류 폐쇄 또는 제한을 특징으로 하는 호흡관 질환의 그룹에 대한 포괄적인 용어이다. 이 포괄적인 용어에 포함된 병태는 만성기관지염, 폐기종 및 기관지 확장증이다.

다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 천식의 치료를 위해 사용된다. 또한, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 약학적 조성물은 내독소혈증 및 패혈증의 치료를 위해 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 약학적 조성물은 류마티스 관절염(RA)의 치료를 위해 사용된다. 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 약학적 조성물은 접촉성 또는 아토피성 피부염의 치료를 위해 사용된다. 접촉성 피부염은 자극물 피부염, 광독성 피부염, 알레르기성 피부염, 광알레르기성 피부염, 접촉성 두드러기, 전신 접촉 유형 피부염 등을 포함한다. 자극물 피부염은 피부가 특정 물질에 민감할 때 너무 많은 물질이 피부에 대해 사용될 때 생길 수 있다. 때때로 습진으로 불리는 아토피성 피부염은 피부염의 종류인 아토피 피부 질환이다.

본 발명은 또한 상기 포유류에 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터, 프로드로그, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 단계를 포함하는 포유류에서 과증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 급성 골수성 백혈병, 흉선, 뇌, 폐, 편평 세포, 피부, 눈, 망막아세포종, 안구내 흑색종, 구강 및 구강인두, 방광, 위, 위, 췌장, 방광, 유방, 자궁경부, 두부, 경부, 콩팥, 신장, 간, 난소, 전립선, 결장직장, 식도, 고환, 부인과, 갑상선, CNS, PNS, AIDS-관련(예를 들어 림프종 및 카포시 육종) 또는 바이러스-유도암과 같은 암의 치료에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피부의 양성 전립선비대증(예를 들어, 건선), 재협착증, 또는 전립선(예를 들어, 양성 전립선 비대증(BPH))과 같은 비암성 과증식성 장애의 치료에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상기 포유류에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터, 프로드로그, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 단계를 포함하는 포유류에서 혈관형성 또는 혈관신생과 관련된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 종양 혈관신생, 만성 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 죽상동맥경화증, 염증 장질환, 피부 질환, 예컨대 건선, 습진 및 피부경화증, 당뇨병, 당뇨망막병증, 미숙아 망막증, 연령관련 황반변성, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 표피모양암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 것이다.

본 발명의 방법에 따라 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터, 프로드로그, 용매화물, 수화물 또는 유도체로 치료될 수 있는 환자는, 예를 들어, 건선; 재협착증; 죽상동맥경화증; BPH; 유방암, 예컨대 유선 내 유관 조직의 유관암종, 수질 암종, 콜로이드 암종, 관 암종, 및 염증 유방암; 상피 난소 종양, 예컨대 난소의 선암종 및 난소로부터 복강으로 전이된 선암종을 포함하는 난소암; 자궁암; 자궁경부암, 예컨대 편평 세포 암종 및 선암종을 포함하는 자궁경부 상피의 선암종; 전립선 암, 예컨대 다음으로부터 선택되는 전립선암: 선암종 또는 뼈에 전이된 선암종; 췌장암, 예컨대 췌장관 조직 내 상피양 암종 및 췌장관 내 선암종; 방광암, 예컨대 비뇨기 방광에서 이행세포 암종, 요로상피 암종(이행세포 암종), 방광과 접하는 요로상피 세포의 종양, 편평 세포 암종, 선암종, 및 소세포 암; 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발세포 백혈병, 척수형성부전증, 골수증식성 장애, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 비만세포증, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM), 및 골수형성이상 증후군(MDS); 골암; 폐암, 예컨대, 편평 세포 암종, 선암종, 및 거대 세포 미분화 암종으로 분화되는 비-소세포 폐암(NSCLC), 및 소세포 폐암; 피부암, 예컨대 기저세포 암종, 흑색종, 편평 세포 암종 및 때때로 편평 세포 암종으로 진행되는 피부 병태인 광선각화증; 눈 망막아세포종; 피부 또는 안구내(눈) 흑색종; 원발성 간암(간에서 시작하는 암); 신장암; 갑상선암, 예컨대 유두, 여포, 수질 및 미분화; AIDS-관련 림프종, 예컨대 미만성 거대 B-세포 림프종, B-세포 면역아구성 림프종 및 소비분할 세포 림프종; 카포시 육종; B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV) 및 간세포성 암종을 포함하는 바이러스-유도암; 인간 림프친화성 바이러스-1형(HTLV-I) 및 성인 T-세포 백혈병/림프종; 및 인유두종 바이러스(HPV) 및 자궁경부암; 중추 신경계 암(CNS), 예컨대 신경교종(성상세포종, 미분화 성상세포종, 또는 다형성 신경교아증), 핍지교종, 상의세포종, 뇌수막종, 림프종, 신경초종, 및 수모세포종을 포함하는 원발성 뇌종양; 말초신경계(PNS) 암, 예컨대 청신경종 및 신경섬유종 및 신경초종, 악성 섬유 세포종, 악성 섬유성 조직구종, 악성 뇌수막종, 악성 중피종, 및 악성 혼합 뮐러씨 종양을 포함하는 악성말초신경초종양(MPNST); 구강 및 구강인두암, 예컨대, 하인두암, 후두암, 비인두암, 및 구강인두암; 위암, 예컨대 림프종, 위 기질 종양, 및 유암종; 고환암, 예컨대, 정상피종 및 비정상피종을 포함하는 배세포종(GCT), 및 간질세포종 및 세르톨리세포 종양을 포함하는 생식선 기질 종양; 흉선암, 예컨대 흉선종, 흉선 암종, 호지킨병, 비호지킨 림프종 암양종 또는 유암종; 직장암; 및 결장암을 갖는 것으로 진단된 환자를 포함한다.

다른 양태에서, 본 발명은 백혈구 기능을 파괴하거나 또는 파골세포 기능을 파괴하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 백혈구 또는 파골세포를 본 발명의 화합물의 기능 파괴량과 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 발명의 다른 양태에서, 대상의 눈에 대상 화합물 또는 약학적 조성물 중 하나 이상을 투여함으로써 안질환을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시형태에서, 키나아제는 지질 키나아제 또는 단백질 키나아제이다. 일부 실시형태에서, 키나아제는 상이한 아이소폼, 예컨대 PI3 키나아제 α, PI3 키나아제 β, PI3 키나아제 γ, PI3 키나아제 δ; DNA-PK; mTor; AbI, VEGFR, 에프린(Ephrin) 수용체 B4(EphB4); TEK 수용체 타이로신 키나아제(HE2); FMS-관련 타이로신 키나아제 3 (FLT-3); 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFR); RET; ATM; ATR; hSmg-1; Hck; Src; 표피생장인자 수용체 (EGFR); KIT; 인슐린 수용체(IR) 및 IGFR을 포함하는 PI3 키나아제로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명은 PI3 키나아제를 PI3 키나아제 활성을 조절하는데 충분한 본 발명의 화합물의 양과 접촉시킴으로써 PI3 키나아제 활성을 조절하는 방법을 추가로 제공한다. 조절은 PI3 키나아제 활성을 저해하거나 또는 활성화시키는 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 PI3 키나아제를 PI3 키나아제 활성을 저해하는데 충분한 본 발명의 화합물의 양과 접촉시킴으로써 PI3 키나아제를 저해하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 PI3 키나아제 활성을 저해하는 방법을 제공한다. 이러한 저해는 용액 중에서, 하나 이상의 PI3 키나아제를 발현시키는 세포에서, 하나 이상의 PI3 키나아제를 발현시키는 세포를 포함하는 조직에서, 또는 하나 이상의 PI3 키나아제를 발현시키는 유기체에서 생길 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 동물을 상기 동물의 PI3 키나아제 활성을 저해하는데 충분한 본 발명의 화합물의 양과 접촉시킴으로써 동물(인간과 같은 포유류를 포함)에서 PI3 키나아제 활성을 저해하는 방법을 제공한다.

본 명세서에 기재된 다음의 일반적 방법은 본 발명의 화합물의 제조 및 이용 방식 및 과정을 제공하며, 제한보다는 예시적이다. 제공된 방법 및 추가적으로 새로운 방법의 추가 변형은 또한 본 발명의 목적을 달성하고 제공하기 위해 고안될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 의해 정의되는 바와 같은 본 발명의 정신과 범주에 속하는 다른 실시형태가 있을 수 있다는 것이 이해되어야 한다.

예시적인 본 발명의 화합물은 표 1 및 2에서 상기 구체화한 것, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명은 그들로 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다.

본 발명의 화합물의 일반적 제조방법

본 발명의 화합물은 국제 특허 공개 WO 2008/127226호, WO 2009/088986호, WO 2011/055215호 및 WO 2012/151525호에 개시된 방법을 (변형에 의해 또는 변형 없이) 이용함으로써 제조할 수 있으며, 이들 각각은 본 명세서에 참고로 포함된다.

달리 표시되지 않는 한, 변수(예를 들어, R, R¹, X, R^a, R^b, R^c, n 및 Cy)는 이하의 화학식에서 사용될 때, 화학식 (I)과 같은 상기 화학식에 관해 상기 기재한 해당 기를 제공하는 것으로 이해되어야 한다. 이들 방법은 유사하게는 변형에 의해 또는 변형 없이 본 명세서에서 상기 제공한 바와 같은 화학식의 다른 화합물에 적용될 수 있다.

반응식 1: 이 반응식은 화학식 (I)의 화합물의 제조방법을 제공하되, X는 N이고, R은 H, 알킬 또는 할로겐이며, Pg는 보호기이고, 모든 다른 변수, 예컨대 R, R¹, R², R³, R^a, R^b, R^c, X 및 n은 화학식 (I)에 관해 상기 기재한 바와 같다.

반응식-1

화학식 (a)의 화합물은 화학식 (b)의 화합물과 반응하여 화학식 (c)의 화합물을 형성할 수 있되, Pg는 적합한 보호기이다. 화학식 (c)의 화합물은 탈보호되어 화학식 (d)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (d)의 화합물은 미츠노부(Mitsunobu) 반응 조건 하에서, 예를 들어 다이알킬 아조다이카복실레이트 및 트라이아릴 포스핀의 존재 하에서 화학식 (g)의 화합물과 결합되어 화학식 (e)의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 (e)의 화합물은 스즈키 반응 조건 하에서, 예를 들어, 적합한 염기 및 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(dppf)₂Cl₂.CH₂Cl₂의 존재하에서 화학식 (f)의 화합물과 결합되어 목적으로 하는 화학식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다.

대안적으로, 화학식 (d)의 화합물은 미츠노부 반응 조건 하에서, 예를 들어, 다이알킬 아조다이카복실레이트 및 트라이아릴 포스핀의 존재 하에서 화학식 (h)의 화합물과 결합되어 목적으로 하는 화학식 (I)의 화합물을 형성할 수 있다.

반응식 2: 이 반응식은 화학식 (I)의 화합물의 제조방법을 제공하되, X는 CH이고, R은 H, 알킬 또는 할로겐이며, 모든 다른 변수, 예컨대 R¹, R², R³, R^a, R^b, R^c 및 n은 화학식 (I)에 관해 상기 기재한 것과 같다.

화학식 ( a1 )의 화합물은 미츠노부 반응 조건 하에서, 예를 들어, 다이알킬 아조다이카복실레이트 및 트라이아릴 포스핀의 존재 하에서 화학식 (g)의 화합물과 결합되어 화학식 ( c1 )의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 ( c1 )의 화합물은 화학식 (f)의 화합물과 결합되어 스즈키 반응 조건 하에서, 예를 들어, 적합한 염기 및 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(dppf)₂Cl₂.CH₂Cl₂의 존재하에서 목적으로 하는 화학식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다.

반응식-2

대안적으로, 화학식 ( a1 )의 화합물은 미츠노부 반응 조건 하에서, 예를 들어, 다이알킬 아조다이카복실레이트 및 트라이아릴 포스핀의 존재 하에서 화학식 (h)의 화합물과 결합되어 화학식 (I)의 화합물을 형성할 수 있다.

반응식 3: 이 반응식은 화학식 (I)의 화합물의 제조방법을 제공하되, X는 N이고, R은 H, 알킬 또는 할로겐이며, G는 OH 또는 Cl이고, Lg는 이탈기이며, 모든 다른 변수, 예컨대 R¹, R², R³, R^a, R^b, R^c 및 n은 화학식 (I)에 관해 상기 기재한 바와 같다.

반응식-3

화학식 (a)의 화합물은 화학식 ( b1 )의 화합물과 반응되어 화학식 ( c2 )의 화합물을 형성할 수 있되, Lg는 이탈기, 예컨대 할로겐기이다. 화학식 ( c2 )의 화합물은 적합한 염기의 존재 하에 화학식 (g)의 화합물에 의해 알킬화되어 (e)의 화합물을 화합물을 형성하는데, 이는 스즈키 반응 조건 하에서, 예를 들어, 적합한 염기 및 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(dppf)₂Cl₂.CH₂Cl₂의 존재하에서 화학식 (f)의 화합물과 결합되어 목적으로 하는 화학식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다.

대안적으로, 화학식 ( c2 )의 화합물은 적합한 염기의 존재 하에 화학식 (h)의 화합물에 의해 알킬화되어 목적으로 하는 화학식 (I)의 화합물을 형성할 수 있다.

반응식 4: 이 반응식은 화학식 (I)의 화합물의 제조방법을 제공하되, X는 CH이고, R은 H, 알킬 또는 할로겐이며, 모든 다른 변수, 예컨대 R¹, R², R³, R^a, R^b, R^c 및 n은 화학식 (I)에 관해 상기 기재한 바와 같다.

반응식-4

화학식 ( a1 )의 화합물은 화학식 (a2)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (a2)의 화합물은 적합한 염기의 존재 하에 화학식 (g)의 화합물에 의해 알킬화되어 화학식 ( c1 )의 화합물을 형성하는데, 이는 스즈키 반응 조건 하에서, 예를 들어, 적합한 염기 및 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(dppf)₂Cl₂.CH₂Cl₂의 존재하에서 화학식 (f)의 화합물과 결합되어 목적으로 하는 화학식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다.

대안적으로, 화학식 ( a2 )의 화합물은 적합한 염기의 존재 하에 화학식 (h)의 화합물에 의해 알킬화되어 목적으로 하는 화학식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다.

당업자에게 공지된 바와 같은 특정 변형이 있는 유사한 방법을 사용하여 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A5), (I-B), (I-B1), (I-B2), (I-B3), (I-B4), (I-B5), (II), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5), (III), (III-A) 및 (III-B)의 화합물을 합성할 수 있되, 모든 변수는 적합한 중간체 및 시약을 이용하여 이들 화학식에 관해 상기 기재한 해당 기를 제공하는 것으로 이해되어야 한다.

실험

이하에 제공하는 실시예 및 제조예는 본 발명의 화합물 및 이러한 화합물의 제조방법을 추가로 설명하고 예시한다. 본 발명의 범주는 다음의 실시예 및 제조예의 범주에 의해 임의의 방법으로 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 다음의 실시예에서, 달리 언급되지 않는 한, 단일 카이랄 중심을 지니는 분자는 라세미 혼합물로서 존재한다. 달리 언급되지 않는 한, 2개 이상의 카이랄 중심을 지니는 해당 분자는 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 단일 거울상체/부분입체이성질체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 얻을 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 첨자 1은 국제 특허 출원 PCT/IB2010/002804호(WO 2011/055215)를 지칭하고, 첨자 2는 국제 특허 출원 PCT/US2012/036594호(WO 2012/151525)를 지칭한다.

중간체

중간체 1: 8- 클로로 -3-(1-하이드록시에틸)-2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온: 3-(1-아미노에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온(7.0g, 23.46m㏖)에, HCl(7.13㎖)을 첨가하고 나서, 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물 용액에 물(135㎖) 중에 용해시킨 아질산나트륨(4.85g, 70.39m㏖)을 첨가하고 나서, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 135℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기화시키고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 산물을 에틸 아세테이트:석유에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피해서 갈색 고체(3.70g, 53%)로서 목적으로 하는 화합물을 얻었고, 이를 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 2: 8- 클로로 -3-(1- 클로로에틸 )-2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온: 다이클로로메탄(10㎖) 및 트라이에틸아민(0.50㎖, 5.01m㏖) 중의 중간체 1(0.500g, 1.67m㏖)의 냉각 용액에 염화메탄설폰일(0.30㎖, 3.34m㏖)을 첨가하고 나서, 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 퀀칭시키고 나서, 다이클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고 나서 농축시켰다. 조질의 산물을 에틸 아세테이트:석유에터로 칼럼 크로마토그래피하여 갈색 고체로서 목적으로 하는 화합물(0.200g, 37%)을 얻었다. 질량: 318.0(M⁺).

중간체 3: 8- 플루오로 -3-(1-하이드록시에틸)-2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온: 중간체 1에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용함으로써 3-(1-아미노에틸)-8-플루오로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.880g, 3.11m㏖), 6N HCl(12㎖) 아질산나트륨(0.335g, 4.86m㏖)으로부터 표제 화합물을 황색 고체(0.940g, 100%)로서 얻었고, 이를 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 4: 3-(1- 클로로에틸 )-8- 플루오로 -2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온: 중간체 2에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용함으로써 중간체 3(0.940g, 3.31m㏖), 다이클로로메탄(20㎖) 및 트라이에틸아민(1.30㎖, 9.95m㏖), 염화메탄설폰일(0.51㎖, 6.63m㏖)로부터 표제 화합물을 황색 고체(0.586g, 58%)로서 얻었고, 이를 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 5: 2-(2- 클로로프로판아미도 )-6- 플루오로 -N- 페닐벤즈아마이드 : 0℃로 냉각시킨 다이클로로메탄(20㎖) 및 N-다이아이소프로필에틸아민(1.00g, 7.81m㏖) 중의 2-아미노-6-플루오로-N-페닐벤즈아마이드(1.50g, 6.51m㏖)의 용액에 2-클로로프로피오닐 클로라이드(0.75㎖, 7.81m㏖)를 적가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 나서, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 나서 농축시켰다. 조질의 산물을 에틸 아세테이트:석유에터로 칼럼 크로마토그래피하여 회백색 고체로서 목적으로 하는 화합물(1.60g, 77%)을 얻었다.¹H-NMR (δ ppm, CDCl₃, 400 MHz): 11.86 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.37 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.49-7.38 (m, 3H), 7.23 (t, J = 7.5Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 11.7,8.4Hz, 1H), 4.53 (q, J = 7.0Hz, 1H), 1.81 (d, J = 7.0Hz, 3H).

중간체 6: 2-(1- 클로로에틸 )-5- 플루오로 -3- 페닐퀴나졸린 -4(3H)-온: 중간체 5(1.60g, 4.98m㏖)에, POCl₃(13.3㎖)를 첨가하고 나서, 125℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 쇄빙에 퀀칭시키고 나서, 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 나서 농축시켰다. 조질의 산물을 에틸 아세테이트:석유에터로 칼럼 크로마토그래피하여 갈색 고체(0.85g, 57%)로서 목적으로 하는 화합물을 얻었다. 질량: 303.0(M⁺).

중간체 7: 2-(2- 클로로프로판아미도 )-6- 플루오로 -N- 페닐벤즈아마이드 : 중간체 5에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용함으로써 2-아미노-5-플루오로-N-페닐벤즈아마이드(2.50g, 10.07m㏖), 다이클로로메탄(20㎖), N-다이아이소프로필에틸아민(2.10g, 12.08m㏖) 및 2-클로로프로피오닐 클로라이드(1.17㎖, 12.08m㏖)로부터 표제 화합물을 갈색 고체(2.60g, 80%)로서 얻었다. ¹H-NMR (δ ppm, CDCl₃, 400 MHz): 11.23 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 9.2,5.1Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 12.0,9.1Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 4.51 (q, J = 7.0Hz, 1H), 1.81 (d, J = 7.0Hz, 3H).

중간체 8: 2-(1- 클로로에틸 )-6- 플루오로 -3- 페닐퀴나졸린 -4(3H)-온: 중간체 6에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용함으로써 중간체 7(1.20g, 3.74m㏖) 및 POCl₃ (10㎖)로부터 표제 화합물을 황색 고체(0.398g, 35%)로서 얻었다. 질량: 303.1(M⁺).

중간체 9: 3-(1- 클로로에틸 )-2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온: 중간체 1에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용함으로써 3-(1-아미노에틸)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온(1.60g, 6.05m㏖), 6N HCl(19.2㎖) 아질산나트륨(0.650g, 9.44m㏖)로부터 표제 화합물을 황색 고체(1.00g, 58%)로서 얻었다. 질량: 284.2(M⁺).

중간체 10: 2-(2- 클로로프로판아미도 )-N- 페닐벤즈아마이드 : 중간체 5에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용함으로써 2-아미노-N-페닐벤즈아마이드(1.50g, 7.06m㏖), 다이클로로메탄(15㎖), N-다이아이소프로필에틸아민(1.09g, 8.48m㏖) 및 2-클로로프로피오닐 클로라이드(1.76g, 8.48m㏖)로부터 표제 화합물을 황색 고체(2.10g, 98%)로서 얻었고, 이를 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 11: 2-(1- 클로로에틸 )-3- 페닐퀴나졸린 -4(3H)-온: 중간체 6에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용함으로써 중간체 10(2.00g, 6.60m㏖) 및 POCl₃(16㎖)로부터 표제 화합물을 회백색 고체(1.00g, 53%)로서 얻었다. 질량: 284.9 (M⁺).

중간체 12: 3-(1-(4-아미노-3- 요오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온: DMF(7.5㎖) 중의 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민¹(0.45g, 1.76m㏖)의 용액에, 탄산칼륨(0.48g, 3.52m㏖)을 첨가하고 나서, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 중간체 9(0.65g, 2.29m㏖)를 첨가하고 나서, 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 나서 감압 하에 농축시켰다. 조질의 산물을 에틸 아세테이트:석유에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 표제화합물(0.046g, 39%)을 얻었다. 질량: 508.9(M⁺).

중간체 13: 3-(1-(4-아미노-3- 요오도 -1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-8- 클로로 -2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온: 표제 화합물을 중간체 12에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용함으로써 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.45g, 1.72m㏖), 탄산칼륨(0.476g, 3.44m㏖), DMF(7.3㎖) 및 중간체 2(0.713g, 2.24m㏖)로부터 갈색 고체(0.500g, 53%)로서 얻었고, 이를 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 14: 2-(2- 클로로부탄아미도 )-N- 페닐벤즈아마이드: 다이클로로메탄(40㎖) 중의 2-아미노-N-페닐벤즈아마이드(2.0g, 9.42m㏖) 용액에 2-클로로부티르산(1.26g, 10.36m㏖), 트라이에틸아민(14.81㎖, 101m㏖), 및 4-다이메틸아미노피리딘(0.230g, 1.88m㏖)을 첨가한 후에 다이사이클로헥실카보다이이미드(3.88g, 18.84m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 12시간 후에, 침전시킨 고체를 여과시키고, 용액을 농축시켰다. 조질의 산물을 에틸 아세테이트:석유에터를 이용하여 칼럼 크로마토그래피하여 회백색 고체로서 목적으로 하는 화합물(2.00g, 67%)을 얻었다. ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11.06 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.9Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.4Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 7.3, 5.6Hz, 1H), 2.07-1.86 (m, 2H), 0.98 (d, J = 7.3Hz, 3H).

중간체 15: 2-(1- 클로로프로필 )-3- 페닐퀴나졸린 -4(3H)-온: 중간체 14(1.00g, 3.15m㏖)에, POCl₃(15㎖)을 첨가하고 나서, 125℃로 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 쇄빙에 퀀칭시키고 나서, 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 나서 농축시켰다. 조질의 산물을 에틸 아세테이트:석유에터로 칼럼 크로마토그래피하여 황색 고체로서 목적으로 하는 화합물(0.200g, 21%)을 얻었다. ¹H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8.16 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 8.3,1.5 Hz, 1H), 7.78 d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62-7.44 (m, 6H), 4.64 (dd, J = 7.6, 6.7 Hz, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 0.91 (d, J = 7.3Hz, 3H).

실시예 1

3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -4- 아이소프로폭시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피 리미딘-1-일)에틸)-8- 클로로 -2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온

3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온: DMF(2㎖) 중의 3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민¹(0.091g, 0.314m㏖)의 용액에 탄산칼륨(0.087g, 0.628m㏖)을 첨가하고 나서, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 중간체 2(0.200g, 0.628m㏖)를 첨가하고 나서, 90℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 나서, 형성된 침전물을 여과시키고, 진공 하에 건조시켰다. 조질의 산물을 에틸 아세테이트:석유에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.030g, 17%)을 얻었다. MP: 164-166℃. 질량: 569.7 (M⁺).

실시예 2

3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -4- 아이소프로폭시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-8- 플루오로 -2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온

3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-플루오로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온: 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용함으로써 3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민¹(0.099g, 0.346m㏖), DMF( 2.2㎖), 탄산칼륨(0.096g, 0.693m㏖) 및 중간체 4(0.156g, 0.519m㏖)로부터 갈색 고체(0.025g, 13%)로서 얻었다. MP: 264-266℃. 질량: 553.1 (M⁺+1).

실시예 3

2-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -4- 아이소프로폭시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-5- 플루오로 -3- 페닐퀴나졸린 -4(3H)-온

2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온: 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용함으로써 3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민¹(0.099g, 0.346m㏖), DMF(2.2㎖), 탄산칼륨(0.096g, 0.693m㏖) 및 중간체 6(0.157g, 0.519m㏖)로부터 갈색 고체(0.050g, 26%)로서 얻었다. MP: 251-153℃. 질량: 553.8 (M⁺).

실시예 4

2-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -4- 아이소프로폭시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-6- 플루오로 -3- 페닐퀴나졸린 -4(3H)-온

2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-6-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온: 표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용함으로써 3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민¹(0.099g, 0.346m㏖), DMF(2.2㎖), 탄산칼륨(0.096g, 0.693m㏖) 및 중간체 8(0.210g, 0.693m㏖)로부터 갈색 고체(0.080g, 42%)로서 얻었다. MP: 215-218℃. 질량: 553.9 (M⁺).

실시예 5

3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -4- 아이소프로폭시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온

3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온: 실시예 1에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용함으로써 3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민¹(0.150g, 0.522m㏖), DMF(3.5㎖), 탄산칼륨(0.144g, 1.044m㏖) 및 중간체 9(0.296g, 1.044m㏖)로부터 회백색 고체로서 표제 화합물(0.109g, 39%)을 얻었다. MP: 264-267℃. 질량: 555.0 (M⁺).

실시예 5a 및 5b

(+)-3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -4- 아이소프로폭시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온

및 (-)-3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -4- 아이소프로폭시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온

2개의 거울상체적으로 순수한 이성질체를 80g/분의 유속에서 이동상으로서 메탄올:CO₂(40:60)를 이용하여 CHIRALPAK AS-H 칼럼(250 x 20㎜; 5㎛) 상에서 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.500g)으로부터 분취 SFC 조건에 의해 분리시켰다.

실시예 5a: 갈색 고체(0.438g). e.e. 100%. Rt: 2.29분, 질량: 535.2(M⁺). MP: 231-233℃.

실시예 5b: 갈색 고체(0.439g). e.e. 100%. Rt: 3.99분, 질량: 535.2(M⁺). MP: 232-235℃.

실시예 6

2-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -4- 아이소프로폭시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-3- 페닐퀴나졸린 -4(3H)-온

2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온: 실시예 1에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용함으로써 3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민¹(0.168g, 0.584m㏖), DMF(2.0㎖), 탄산칼륨(0.121g, 0.877m㏖) 및 중간체 11(0.248g, 0.877m㏖)로부터 갈색 고체로서 표제 화합물(0.200g, 64%)을 얻었다. MP: 236-239℃. 질량: 536.1 (M⁺).

실시예 6a 및 6b

(+)-2-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -4- 아이소프로폭시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-3- 페닐퀴나졸린 -4(3H)-온

및 (-)-2-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -4- 아이소프로폭시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-3- 페닐퀴나졸린 -4(3H)-온

2개의 거울상체적으로 순수한 이성질체를 60g/분의 유속에서 이동상으로서 메탄올:CO₂(55:45)를 이용하여 CHIRALPAK AS-H 칼럼(250 x 20㎜; 5㎛) 상에서 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온(0.500g)으로부터 분취 SFC 조건에 의해 분리시켰다.

실시예 6a: 갈색 고체(0.519g). e.e. 100%. Rt: 2.41분, 질량: 536.2 (M⁺). MP: 189-192℃.

실시예 6b: 갈색 고체(0.490g). e.e. 99.62%. Rt: 4.10분, 질량: 536.2(M⁺). MP: 192-195℃.

실시예 7

3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -4- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온

3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-페닐 아이소퀴놀린-1(2H)-온: 0℃로 냉각시킨 다이클로로메탄(10㎖) 중의 실시예 5(0.060g, 0.112m㏖)에, 삼브롬화붕소(다이클로로메탄 중의 1M, 0.64㎖)를 적가하고 나서, 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 2N HCl 용액으로 퀀칭시키고 나서, 다이클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고 나서 감압 하에 농축시켰다. 조질의 산물을 에틸 아세테이트:석유에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.025g, 45%)을 얻었다. MP: 237-2390C. 질량: 492.8 (M+).

실시예 7a 및 7b

(+)-3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -4- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피 리미딘-1-일)에틸)-2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온

및 (-)-3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -4- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온

2개의 거울상체적으로 순수한 이성질체를 60g/분의 유속에서 이동상으로서 메탄올:CO₂(55:45)를 이용하여 CHIRALPAK AS-H 칼럼(250 x 20㎜; 5㎛) 상에서 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.500g)으로부터 분취 SFC 조건에 의해 분리시켰다.

실시예 7a: 갈색 고체(0.428g). e.e. 100%. Rt: 2.25분, 질량: 493.2(M⁺). MP: 229-231℃.

실시예 7b: 갈색 고체(0.347g). e.e. 99.48%. Rt: 4.11분, 질량: 493.2(M⁺). MP: 230-232℃.

실시예 8

2-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -4- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-3- 페닐퀴나졸린 -4(3H)-온

2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온: 실시예 7에 대해 기재한 것과 유사한 절차를 이용함으로써 실시예 6(0.095g, 0.177m㏖), 다이클로로메탄(5.0㎖) 및 삼브롬화붕소 (다이클로로메탄 중의 1M, 1.0㎖)로부터 갈색 고체로서 표제 화합물(0.035g, 40%)을 얻었다. MP: 230-233℃. 질량: 494.1 (M⁺+1).

실시예 9

N-(5-(4-아미노-1-(1-(1-옥소-2- 페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-2- 메톡시페닐 ) 메탄설폰아마이드

N-(5-(4-아미노-1-(1-(1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐)메탄설폰아마이드: DME(2㎖) 중의 중간체 12(0.200g, 0.393m㏖)의 용액에 물(0.7㎖),N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메탄 설폰아마이드²(0.157g, 0.590m㏖) 및 탄산나트륨(0.083g, 0.786m㏖)을 첨가하고 나서, 시스템을 5분 동안 탈기시키고, 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.064g, 0.078m㏖)을 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃로 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고 나서, Na₂SO₄로 건조 후 농축시켰다. 조질의 산물을 에틸 아세테이트:석유에터로 칼럼 크로마토그래피하여 갈색 고체(0.033g, 15%)로서 목적으로 하는 화합물을 얻었다. MP: 260-263℃. 질량: 582.1 (M⁺+1).

실시예 9a 및 9b

(+)-N-(5-(4-아미노-1-(1-(1-옥소-2- 페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-2- 메톡시페닐 ) 메탄설폰아마이드

및 (-)-N-(5-(4-아미노-1-(1-(1-옥소-2- 페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-2- 메톡시페닐 ) 메탄설폰아마이드

2개의 거울상체적으로 순수한 이성질체를 60g/분의 유속에서 이동상으로서 메탄올:CO₂(40:60)를 이용하여 CHIRALPAK AS-H 칼럼(250 x 20㎜; 5㎛) 상에서 N-(5-(4-아미노-1-(1-(1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐)메탄설폰아마이드(0.500g)로부터 분취 SFC 조건에 의해 분리시켰다.

실시예 9a: 갈색 고체(0.149g). e.e. 99.55%. Rt: 2.06분, 질량: 582.2(M⁺). MP: 165-168℃.

실시예 9b: 갈색 고체(0.212g). e.e. 99.79%. Rt: 3.67분, 질량: 582.2(M⁺). MP: 158-162℃.

실시예 10

2-(1-(4-아미노-3-(4- 메톡시 -3- 나이트로페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-3- 페닐퀴나졸린 -4(3H)-온

2-(1-(4-아미노-3-(4-메톡시-3-나이트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온: 실시예 1에 기재한 것과 유사한 절차를 이용함으로써 3-(4-메톡시-3-나이트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.610g, 2.15m㏖), DMF(9.6㎖), 탄산칼륨(0.594g, 4.30m㏖) 및 중간체 11 (0.800g, 2.79m㏖)로부터 갈색 고체로서 표제 화합물(1.05g, 70%)을 얻었고, 이를 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 11

3-(1-(4-아미노-3-(3-아미노-4- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온

3-(1-(4-아미노-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온: 에탄올(20㎖) 중의 실시예10(1.00g, 1.98m㏖)의 용액에, 레이니 Ni(0.50g)을 첨가하고 나서, 40psi에서 12시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 통과시키고, 농축시켰다. 조질의 산물을 에틸 아세테이트:석유에터로 칼럼 크로마토그래피하여 황색 고체(0.54g, 57%)로서 최종 생성물을 얻었고, 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 12

N-(5-(4-아미노-1-(1-(4-옥소-3- 페닐 -3,4- 다이하이드로퀴나졸린 -2-일)에틸)-1H-피 라졸로[3,4-d]피리미 딘-3-일)-2- 메톡시페닐 ) 메탄설폰아마이드

N-(5-(4-아미노-1-(1-(4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐)메탄설폰아마이드: 0℃로 냉각시킨 다이클로로메탄 중의 실시예 11(0.260g, 0.515m㏖)의 용액에, 피리딘(0.08㎖, 1.03m㏖)을 첨가하고 나서, 10분 동안 교반시켰다. 염화메탄설폰일(0.039㎖, 0.515m㏖)을 첨가하고 나서, 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고, 다이클로로메탄로 추출하고 나서, 황산나트륨으로 건조시켰다. 조질의 산물을 메탄올:다이클로로메탄을 이용하여 칼럼 크로마토그래피하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.080g, 26%)을 얻었다. 질량: 583.0 (M⁺).

실시예 13

2-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -4- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-6- 플루오로 -3- 페닐퀴나졸린 -4(3H)-온

2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-6-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온: 실시예 7에 기재한 것과 유사한 절차를 이용함으로써 실시예 4(0.200g, 0.360m㏖), 다이클로로메탄(10.0㎖) 및 삼브롬화붕소(다이클로로메탄 중의 1M, 2.05㎖)로부터 황색 고체로서 표제 화합물(0.026g, 14%)을 얻었다. MP: 231-232℃. 질량: 511.8 (M⁺).

실시예 14

3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -4- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-8- 클로로 -2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온

3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온: 실시예 7에 기재한 것과 유사한 절차를 이용함으로써 실시예 1(0.120g, 0.210m㏖), 다이클로로메탄(6.0㎖) 및 삼브롬화붕소(다이클로로메탄 중의 1M, 1.18㎖)로부터 황색 고체로서 표제 화합물(0.032g, 29%)을 얻었다. MP: 218-219℃. 질량: 526.6 (M⁺).

실시예 14a 및 14b

(+)-3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -4- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-8- 클로로 -2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온

및 (-)-3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -4- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-8- 클로로 -2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온

2개의 거울상체적으로 순수한 이성질체를 80g/분의 유속에서 이동상으로서 메탄올:CO₂(45:55)를 이용하여 CHIRALPAK AS-H 칼럼(250 x 20㎜; 5㎛) 상에서 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.500g)으로부터 분취 SFC 조건에 의해 분리시켰다.

실시예 14a: 갈색 고체(0.349g). e.e. 97.07%. Rt: 2.51분, 질량: 527.1(M⁺). MP: 215-219℃.

실시예 14b: 갈색 고체(0.026g). e.e. 95.21%. Rt: 3.82분, 질량: 527.1(M⁺). MP: 215-219℃.

실시예 15

3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -4- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-8- 플루오로 -2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온

3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-플루오로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온: 실시예 7에 기재한 것과 유사한 절차를 이용함으로써 실시예 2(0.150g, 0.271m㏖), 다이클로로메탄(7.5㎖) 및 삼브롬화붕소(다이클로로메탄 중의 1M, 1.55㎖)로부터 황색 고체로서 표제 화합물(0.066g, 47%)을 얻었다. MP: 228-229℃. 질량: 511.0 (M⁺).

실시예 15a 및 15b

(+)-3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -4- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-8- 플루오로 -2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온

및 (-)-3-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -4- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-8- 플루오로 -2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온

2개의 거울상체적으로 순수한 이성질체를 80g/분의 유속에서 이동상으로서 메탄올:CO₂(45:55)를 이용하여 CHIRALPAK AS-H 칼럼(250 x 20㎜; 5㎛) 상에서 3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-플루오로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.500g)으로부터 분취 SFC 조건에 의해 분리시켰다.

실시예 15a: 회백색 고체(0.480g). e.e. 100%. Rt: 2.91분, 질량: 511.1(M⁺). MP: 268-270℃.

실시예 15b: 회백색 고체(0.453g). e.e. 99.9%. Rt: 5.12분, 질량: 511.1(M⁺). MP: 258-260℃.

실시예 16

2-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -4- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-5- 플루오로 -3- 페닐퀴나졸린 -4(3H)-온

2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온: 실시예 7에 기재한 것과 유사한 절차를 이용함으로써 실시예 3(0.200g, 0.360m㏖), 다이클로로메탄(10.0㎖) 및 삼브롬화붕소(다이클로로메탄 중의 1M, 2.05㎖)로부터 갈색 고체로서 표제 화합물(0.050g, 27%)을 얻었다. MP: 212-214℃. 질량: 512.0 (M⁺).

실시예 16a 및 16b

(+)-2-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -4- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피 리미딘-1-일)에틸)-5- 플루오로 -3- 페닐퀴나졸린 -4(3H)-온

및 (-)-2-(1-(4-아미노-3-(3- 플루오로 -4- 하이드록시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-5- 플루오로 -3- 페닐퀴나졸린 -4(3H)-온

2개의 거울상체적으로 순수한 이성질체를 80g/분의 유속에서 이동상으로서 메탄올:CO₂(45:55)를 이용하여 CHIRALPAK AS-H 칼럼(250 x 20㎜; 5㎛) 상에서 2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 (0.500g)으로부터 분취 SFC 조건에 의해 분리시켰다.

실시예 16a: 회백색 고체(0.458g). e.e. 99.88%. Rt: 2.34분, 질량: 512.2(M⁺). MP: 268-270℃.

실시예 16b: 회백색 고체(0.469g). e.e. 99.05%. Rt: 3.92분, 질량: 512.2(M⁺). MP: 269-271℃.

실시예 17

3-(1-(4-아미노-3-(4-( 다이플루오로메톡시 )-3- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-8- 클로로 -2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온

3-(1-(4-아미노-3-(4-(다이플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온: 실시예 1에 기재한 것과 유사한 절차를 이용함으로써 3-(4-(다이플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민¹(0.150g, 0.507m㏖), DMF(1.5㎖), 탄산칼륨(0.140g, 1.015m㏖) 및 중간체 2(0.323g, 1.015m㏖)로부터 회백색 고체로서 표제 화합물(0.020g, 7%)을 얻었다. MP: 160-162℃. 질량: 576.7 (M⁺).

실시예 17a 및 17b

(+)-3-(1-(4-아미노-3-(4-( 다이플루오로메톡시 )-3- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-8- 클로로 -2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온

및 (-)-3-(1-(4-아미노-3-(4-( 다이플루오로메톡시 )-3- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-8- 클로로 -2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온

2개의 거울상체적으로 순수한 이성질체를 70g/분의 유속에서 이동상으로서 메탄올:CO₂(50:50)를 이용하여 CHIRALPAK AS-H 칼럼(250 x 20㎜; 5㎛) 상에서 3-(1-(4-아미노-3-(4-(다이플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.500g)으로부터 분취 SFC 조건에 의해 분리시켰다.

실시예 17a: 갈색 고체(0.500g). e.e. 99.25%. Rt: 2.35분, 질량: 577.2(M⁺). MP: 180-184℃.

실시예 17b: 갈색 고체(0.422g). e.e. 100%. Rt: 3.87분, 질량: 577.2(M⁺). MP: 181-185℃.

실시예 18

3-(1-(4-아미노-3-(4- 메톡시 -3- 나이트로페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-8- 클로로 -2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온

3-(1-(4-아미노-3-(4-메톡시-3-나이트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온: 실시예 1에 기재한 것과 유사한 절차를 이용함으로써 3-(4-메톡시-3-나이트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.250g, 0.876m㏖), DMF(2.5㎖), 탄산칼륨(0.241g, 1.75m㏖) 및 중간체 2(0.557g, 1.75m㏖)로부터 갈색 고체로서 표제 화합물(0.270g, 54%)을 얻었고, 이를 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 19

3-(1-(4-아미노-3-(3-아미노-4- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-8- 클로로 -2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온

3-(1-(4-아미노-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온: 실시예 11에 기재한 것과 유사한 절차를 이용함으로써 실시예 18(0.270g, 0.476m㏖), 에탄올(5㎖), 레이니 Ni(0.135g)로부터 갈색 고체로서 표제 화합물(0.150g, 58%)을 얻었고, 이를 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 20

N-(5-(4-아미노-1-(1-(8- 클로로 -1-옥소-2- 페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-2- 메톡시페닐 ) 메탄설폰아마이드

N-(5-(4-아미노-1-(1-(8-클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐)메탄설폰아마이드: 실시예 12에 기재한 것과 유사한 절차를 이용함으로써 실시예 19(0.135g, 0.251m㏖), 피리딘(0.10㎖, 0.484m㏖), 다이클로로메탄(2㎖) 및 염화메탄설폰일 (0.10㎖, 0.252m㏖)을 회백색 고체로서 표제 화합물(0.020g, 13%)을 얻었다. 질량: 616.0 (M+).

실시예 20a 및 20b

(+)-N-(5-(4-아미노-1-(1-(8- 클로로 -1-옥소-2- 페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-2- 메톡시페닐 ) 메탄설폰아마이드

및 (-)-N-(5-(4-아미노-1-(1-(8- 클로로 -1-옥소-2- 페닐 -1,2- 다이하이드로아이소퀴놀린 -3-일)에틸)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -3-일)-2- 메톡시페닐 ) 메탄설폰아마이드

2개의 거울상체적으로 순수한 이성질체를 80g/분의 유속에서 이동상으로서 메탄올:CO₂(45:55)를 이용하여 CHIRALPAK AS-H 칼럼(250 x 20㎜; 5㎛) 상에서 N-(5-(4-아미노-1-(1-(8-클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐)메탄설폰아마이드(0.500g)로부터 분취 SFC 조건에 의해 분리시켰다.

실시예 20a: 갈색 고체(0.397g). e.e. 98.54%. Rt: 2.26분, 질량: 616.2(M⁺). MP: 178-181℃.

실시예 20b: 갈색 고체(0.252g). e.e. 98.77%. Rt: 3.18분, 질량: 616.2(M⁺). MP: 180-183℃.

실시예 21

3-(1-(4-아미노-3-(3- 메틸 -1H- 인다졸 -6-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-8- 클로로 -2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온

3-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온: 실시예 9에 기재한 것과 유사한 절차를 이용함으로써 중간체 13(0.200g, 0.368m㏖), DME(2.5㎖), 물(1.0㎖), tert-부틸 3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-1-카복실레이트(0.198g, 0.552m㏖), 탄산나트륨(0.078g, 0.736m㏖) 및 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.060g, 0.073m㏖)으로부터 마이크로파 조사(파이크로파 출력 = 100W, 온도 = 100℃) 하에 45분 동안 갈색 고체로서 표제 화합물(0.020g, 10%)을 얻었다. MP: 289-291℃. 질량: 546.9 (M⁺).

실시예 21a 및 21b

(+)-3-(1-(4-아미노-3-(3- 메틸 -1H- 인다졸 -6-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-8- 클로로 -2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온

및 (-)-3-(1-(4-아미노-3-(3- 메틸 -1H- 인다졸 -6-일)-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)에틸)-8- 클로로 -2- 페닐아이소퀴놀린 -1(2H)-온

2개의 거울상체적으로 순수한 이성질체를 80g/분의 유속에서 이동상으로서 메탄올:CO₂(35:65)를 이용하여 CHIRALPAK AS-H 칼럼(250 x 20㎜; 5㎛) 상에서 3-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.500g)으로부터 분취 SFC 조건에 의해 분리시켰다.

실시예 21a: 갈색 고체(0.327g). e.e. 98.29%. Rt: 4.26분, 질량: 547.2(M⁺). MP: 230-233℃.

실시예 21b: 갈색 고체(0.599g). e.e. 95.03%. Rt: 5.44분, 질량: 547.2(M⁺). MP: 225-227℃.

실시예 22

2-{1-[4-아미노-3-(3- 플루오로 -4- 아이소프로폭시 - 페닐 )- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일]-프로필}-3- 페닐 -3H- 퀴나졸린 -4-온

2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로필)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온: DMF(2㎖) 중의 3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민¹(0.115g, 0.402m㏖)의 용액에 탄산칼륨(0.084g, 0.604m㏖)을 첨가하고 나서, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 중간체 15(0.180g, 0.604m㏖)를 첨가하고 나서, 90℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 나서, 형성된 침전물을 여과시키고, 진공 하에 건조시켰다. 조질의 산물을 메탄올:다이클로로메탄 에터를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.070g, 17%)을 얻었다. MP: 261-263℃. 질량: 550.6 (M⁺ +1).

생물학적 분석

본 발명의 화합물의 약학적 특성을 다수의 약학적 분석에 의해 확인할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염에 의해 수행할 수 있는 약학적 분석을 이하에 예시한다.

분석 1: PI3K키나아제 효소 활성의 형광 결정

포스포이노시타이드 3 키나아제(PI3K)는 몇몇 중요한 세포 과정의 조절에서 중요한 역할을 하는 지질 키나아제 부류에 속한다. PI3K는 포스포이노시톨의 3-하이드록시 위치를 인산화시킬 수 있고, 이에 의해 하류의 신호전달 사건에 연루된 2차 전령을 생성할 수 있다. 동종 시간 분해 형광(homogenous time resolved fluorescence: HTRF) 분석은 α, β, γ 또는 δ와 같은 PI3K 아이소폼에 의해 포스포티딜이노시톨 4,5-이인산염(PIP2)의 인산화 결과로서 형성된 3,4,5-삼인산염(PIP3)의 검출을 허용한다.

α, β, γ 또는 δ에 대한 PI3K 아이소폼 활성은 변형이 있는 PI3K 인간 HTRF(상표명) 분석 키트(매사추세츠주 빌레리카에 소재한 밀리포어(Millipore))를 이용하여 결정될 것이다. 모든 인큐베이션을 실온에서 수행하였다. 간략하게, 0.5㎕의 40X 저해제(100% DMSO 중에서) 또는 100% DMSO을 효소와 혼합한 또는 효소 없이 14.5㎕ 1X 반응 완충제/PIP2(10mM MgCl₂, 5mM DTT, 1.38μM PIP2)를 함유하는 384-웰 블랙 플레이트(그라니어 바이오-원(Greiner Bio-one), 노스캐롤라이나주 먼로에 소재)의 각각의 웰에 첨가하고 나서, 10분 동안 인큐베이션시켰다. 초기 인큐베이션 후에, 5㎕/웰의 400μM ATP를 첨가하고, 추가 30분 동안 인큐베이션시켰다. 5㎕/웰 중단 용액(매사추세츠주 빌레리카에 소재한 밀리포어)을 첨가함으로써 반응을 종결시켰다. 이어서, 5마이크로리터의 검출 혼합물(매사추세츠주 빌레리카에 소재한 밀리포어)을 각각의 웰에 첨가하고 나서, 암실에서 6 내지 18시간 동안 인큐베이션시켰다. HRTF 비를 400μ초의 통합 시간으로 여기 파장 337㎚ 및 방출 파장 665 및 620㎚에서 마이크로플레이트 판독기(독일에 소재한 BMG 랩테크(BMG Labtech) 상에서 측정하였다. 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism)(IC₅₀ 결정을 위해 그래프패드 소프트웨어(Graphpad software); 캘리포니아주 샌디에이고에 소재)을 이용하여 분석하였다. 본 발명의 화합물을 위한 α, β, γ 또는 δ로서 PI3K 아이소폼에 대한 저해%는 이하에 제공하는 바와 같다.

본 명세서의 본 발명을 특정 실시형태에 대해 기재하였지만, 이들 실시형태는 단지 본 발명의 원칙 및 적용분야의 예시라는 것이 이해되어야 한다. 따라서 예시적 실시형태에 대해 수많은 변형이 이루어질 수 있고 상기 기재한 바와 같은 본 발명의 정신과 범주로부터 벗어나는 일 없이 다른 배열이 고안될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 첨부하는 청구범위는 본 발명의 범주를 정하며, 이들 청구범위 및 그들의 동등물의 범주 내에서 방법 및 구조가 이에 의해 다뤄진다는 것이 의도된다.

본 출원에 인용한 모든 간행물 및 특허 및/또는 특허 출원은 각각의 개개 간행물 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 본 명세서에 참고로 포함되는 것으로 표시되는 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참고로 포함된다.

Claims (44)

1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체(tautomer), 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 에스터, 이의 전구약물(prodrug), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
   [화학식 (I)]
   

   

   
   여기서,
   각각의 경우에 R¹은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐 또는 할로겐이고;
   X는 CH 또는 N이며;
   각각의 경우에 R은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 할로겐이고;
   R^a 및 R^b는 H 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
   R^c는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, -NH₂ 또는 할로겐이고;
   각각의 경우에 n은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택되며;
   Cy는
   

   

   로부터 선택되고;
   R² 및 R³은 H, 할로겐, 하이드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, CN, -NH-SO₂-R', -NO₂, -NH₂, -NH-C(O)-R', -C(O)-NH-R', -SO₂-R' 또는 -SO₂NR'R'로부터 독립적으로 선택되며;
   R'는 H, 하이드록시, 할로겐, 카복실, 사이아노, 나이트로, 옥소(=O), 티오(=S), 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
   R⁴는 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이되;
   단, 상기 화합물은,
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-페닐
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-플루오로-2-(2-플루오로페닐)
   벤즈아마이드, 3-[4-아미노-1-[[1,2-다이하이드로-8-메틸-2-(2-메틸페닐)-1-옥소-3-아이소퀴놀린일]메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]
   3-[4-아미노-1-[[1,2-다이하이드로-8-메틸-2-(2-메틸페닐)-1-옥소-3-아이소퀴놀린일]메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-N-메틸-벤즈아마이드
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-[4-(아미노메틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-(2-메틸페닐)
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-(2-클로로페닐)-8-메틸
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-(2-에틸페닐)-8-메틸
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-[2-(1-메틸에틸)페닐]
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-플루오로-2-(2-메틸페닐)
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-플루오로-2-(2-메틸페닐)
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-(2-메틸페닐)
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(4-클로로-3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-(2-메틸페닐)
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-(2-메틸페닐)
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-(2-메틸페닐)
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-(2-플루오로페닐)-8-메틸
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-(2-플루오로페닐)-8-메틸
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-(2-메틸페닐)
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-(2-메틸페닐)
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-(2-메틸페닐)
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-(2-플루오로페닐)-8-메틸
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-(2-메틸페닐)
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-(2-플루오로페닐)-8-메틸
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-(2-메틸페닐)
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-(2-메틸페닐)
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-(2-플루오로페닐)-8-메틸
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-(2-메틸페닐)
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-(2-플루오로페닐)-8-메틸
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-(2-메틸페닐)
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(4-클로로-3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-(2-플루오로페닐)-8-메틸
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(4-클로로-3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-(2-메틸페닐)
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-(2-플루오로페닐)-8-메틸
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-(2-메틸페닐)
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-(2-메틸페닐)
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-(2-플루오로페닐)-8-메틸
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-(2-플루오로페닐)-8-메틸
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-(2-메틸페닐)
   1(2H)-아이소퀴놀린온, 3-[[4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-8-메틸-2-(2-메틸페닐); 및
   벤젠설폰아마이드, 3-[4-아미노-1-[[3,4-다이하이드로-5-메틸-3-(2-메틸페닐)-4-옥소-2-퀴나졸리닐]메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]
   벤조나이트릴, 3-[4-아미노-1-[[3,4-다이하이드로-5-메틸-3-(2-메틸페닐)-4-옥소-2-퀴나졸리닐]메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]
   4(3H)-퀴나졸린온, 2-[[4-아미노-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-5-메틸-3-(2-메틸페닐)
   4(3H)-퀴나졸린온, 2-[[4-아미노-3-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-5-메틸-3-(2-메틸페닐)
   4(3H)-퀴나졸린온, 2-[[4-아미노-3-(4-클로로-3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-5-메틸-3-(2-메틸페닐)
   4(3H)-퀴나졸린온, 2-[[4-아미노-3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-5-메틸-3-(2-메틸페닐)
   4(3H)-퀴나졸린온, 2-[[4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-5-메틸-3-(2-메틸페닐)
   4(3H)-퀴나졸린온, 2-[[4-아미노-3-[4-(페닐메톡시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-5-메틸-3-(2-메틸페닐)
   4(3H)-퀴나졸린온, 2-[[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-5-메틸-3-(2-메틸페닐)
   4(3H)-퀴나졸린온, 2-[[4-아미노-3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-5-메틸-3-(2-메틸페닐)
   4(3H)-퀴나졸린온, 2-[[4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-3-(2-클로로페닐)-5-메틸 또는
   4(3H)-퀴나졸린온, 2-[[4-아미노-3-(3-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-5-메틸-3-(2-메틸페닐)이 아니다.
2. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 에스터, 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
   [화학식 (I)]
   

   

   
   여기서,
   각각의 경우에 R¹은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐 또는 할로겐이고;
   X는 CH 또는 N이며;
   각각의 경우에 R은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 할로겐이고;
   R^a 및 R^b는 H 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
   R^c는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, -NH₂ 또는 할로겐이고;
   각각의 경우에 n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되며;
   Cy는
   

   

   
   로부터 선택되고;
   R² 및 R³은 H, 할로겐, 하이드록실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, CN, -NH-SO₂-R', -NO₂, -NH₂, -NH-C(O)-R', -C(O)-NH-R', -SO₂-R' 및 -SO₂NR'R'로부터 독립적으로 선택되며;
   R'는 H, 하이드록시, 할로겐, 카복실, 사이아노, 나이트로, 옥소(=O), 티오(=S), 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알케닐알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
   R⁴는 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이되;
   단,
   (i) R^a 및 R^b가 H이고, X가 CH이며, Cy는

   

   이고, R³은 H일 때, R²는 -OH, F, Cl, -C(=O) NH₂ 또는 -OCH₃가 아니며;
   (ii) R^a 및 R^b가 H이고, X는 CH이며, Cy는

   

   이고, R²는 H일 때, R³은 -CH₂-NH₂, Cl, OH 또는 -OCH₃가 아니고;
   (iii) R^a 및 R^b가 H이고, X가 CH 또는 N이며, Cy는

   

   이며, R²가 OH, -O-CH₃ 또는 F일 때, R³은 F, Cl, OH 또는 -O-CH₃가 아니고,
   (iv) R^a 및 R^b가 H이고, X는 N이며, Cy는

   

   이고, R³은 H일 때, R²는 -OH 또는 -SO₂NH₂가 아니며;
   (v) R^a 및 R^b가 H이고, X는 N이며, Cy는

   

   이며 R²는 H일 때, R³은 -OCH₃, -O-CH₂-Ph 또는 -O-Ph이다.
3. 하기 화학식 (I-A) 또는 (I-B)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 에스터, 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
   

   

   
   여기서, R¹, n, R, R^a, R^b, R^c 및 Cy는 제1항에 정의한 바와 같다.
4. 하기 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A5), (I-B1), (I-B2), (I-B3), (I-B4) 또는 (I-B5)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 에스터, 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
   

   

   
   
   여기서, R¹, R, R^a, R^b, R^c 및 Cy는 제1항에 정의한 바와 같다.
5. 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 에스터, 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
   [화학식 (II)]
   

   

   
   여기서,
   R^a 및 R^b는 H 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
   R¹, R, X, n, R², R³, R^c 및 Cy는 제1항에 정의한 바와 같되;
   단, Cy가

   

   일 때; R^a 및 R^b 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 H 또는 할로겐인, 화합물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 H, F 또는 Cl인, 화합물.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R은 H 또는 할로겐인, 화합물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R은 F인, 화합물.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R^a는 H이고, R^b는 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬인, 화합물.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R^a는 H이고 R^b는 메틸 또는 에틸인, 화합물.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R^c는 H인, 화합물.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Cy는 하기로부터 선택되는, 화합물.
    

    
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0 또는 1인, 화합물.
15. 하기 화학식 (II-1), (II-2), (II-3), (II-4) 또는 (II-5)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 에스터, 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    

    

    
    

    

    
    여기서,
    R^a는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
    R¹, R, n, X, R², R³, R⁴ 및 R^c는 제1항에 정의한 바와 같다.
16. 제15항에 있어서, R¹은 H 또는 할로겐인, 화합물.
17. 제16항에 있어서, R¹은 H, F 또는 Cl인, 화합물.
18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R은 H 또는 할로겐인, 화합물.
19. 제18항에 있어서, R은 F인, 화합물.
20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R^a는 치환 또는 비치환된 알킬인, 화합물.
21. 제20항에 있어서, R^a는 메틸 또는 에틸인, 화합물.
22. 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R^c는 H인, 화합물.
23. 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, Cy는 하기로부터 선택되는, 화합물.
    

    
24. 제15항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, X는 CH인, 화합물.
25. 제15항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N인, 화합물.
26. 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 에스터, 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 (III)]
    

    

    
    여기서,
    R^a는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
    R¹, R, n, X, R², R³, R^c 및 Cy는 제1항에 정의한 바와 같다.
27. 하기 화학식 (III-A) 또는 (III-B)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 이의 N-옥사이드, 이의 약학적으로 허용가능한 에스터, 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    

    

    
    여기서,
    R^a는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
    Cy는
    

    

    로부터 선택되며;
    R¹, R, X, R², R³ 및 R^c는 제1항에 정의한 바와 같다.
28. 제26항 또는 제27항에 있어서,
    R^a는 메틸 또는 에틸이고;
    R 및 R¹은 독립적으로 H 또는 할로겐이며;
    R^c는 H이고;
    X는 CH 또는 N인, 화합물.
29. 제15항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0 또는 1인, 화합물.
30. 하기로부터 선택되는 화합물:
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-플루오로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-6-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (+)-3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (-)-3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
    (+)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
    (-)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (+)-3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (-)-3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
    N-(5-(4-아미노-1-(1-(1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
    (+)-N-(5-(4-아미노-1-(1-(1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
    (-)-N-(5-(4-아미노-1-(1-(1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
    2-(1-(4-아미노-3-(4-메톡시-3-나이트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    N-(5-(4-아미노-1-(1-(4-옥소-3-페닐-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
    2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-6-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (+)-3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (-)-3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-플루오로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (+)-3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-플루오로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (-)-3-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-플루오로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
    (+)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
    (-)-2-(1-(4-아미노-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(4-(다이플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (+)-3-(1-(4-아미노-3-(4-(다이플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (-)-3-(1-(4-아미노-3-(4-(다이플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(4-메톡시-3-나이트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-아미노-4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온 ;
    N-(5-(4-아미노-1-(1-(8-클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
    (+)-N-(5-(4-아미노-1-(1-(8-클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
    (-)-N-(5-(4-아미노-1-(1-(8-클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐)메탄설폰아마이드;
    3-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온 ;
    (+)-3-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (-)-3-(1-(4-아미노-3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-8-클로로-2-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    2-{1-[4-아미노-3-(3-플루오로-4-아이소프로폭시-페닐)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-프로필}-3-페닐-3H-퀴나졸린-4-온;
    및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
32. 제31항에 있어서, 항암제, 항염증제, 면역억제제, 스테로이드제, 비스테로이드성 항염증제, 항히스타민제, 진통제 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 치료제를 더 포함하는, 약학적 조성물.
33. 세포를 유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포 내에 존재하는 PI3 키나아제의 촉매적 활성을 저해하는 방법.
34. 제33항에 있어서, 상기 저해는 암, 뼈 장애, 염증성 질환, 면역 질환, 신경계 질환, 대사 질환, 호흡기 질환, 혈전증 또는 심장병인 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상에서 일어나는, 방법.
35. 키나아제의 촉매적 활성을 저해하는 것이 유리한 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
36. 제35항에 있어서, 상기 키나아제는 PI3 키나아제인, 화합물의 용도.
37. 치료가 필요한 대상에게 유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, PI3K 관련 질환 또는 장애의 치료방법.
38. 제37항에 있어서, 치료가 필요한 대상에게 적어도 하나의 추가적인 항암제, 항염증제, 면역억제제, 스테로이드제, 비스테로이드성 항염증제, 항히스타민제, 진통제 및 이들의 조합물을 동시에 또는 순차적으로 투여하는 단계를 더 포함하는, PI3K 관련 질환 또는 장애의 치료방법.
39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 PI3K 관련 질환, 장애 또는 병태는 면역계-관련 질환, 염증을 수반하는 질환 또는 장애, 암 또는 기타 증식성 질환, 간장병 또는 장애 또는 신장 질환 또는 장애인, PI3K 관련 질환 또는 장애의 치료방법.
40. 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 PI3K 관련 질환, 장애 또는 병태는 염증, 사구체신염, 포도막염, 간장병 또는 장애, 신장질환 또는 장애, 만성 폐쇄성 폐질환, 류마티스 관절염, 염증 장질환, 혈관염, 피부염, 골관절염, 염증 근질환, 알레르기성 비염, 질염, 간질성 방광염, 피부경화증, 골다공증, 습진, 동종이계 또는 이종발생성 이식, 이식편 거부, 이식편대 숙주질환, 홍반성 루푸스, 폐 섬유증, 피부근육염, 갑상선염, 중증근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈증, 낭포성 섬유증, 만성 재발성 간염, 일차성 담즙성 간경화증, 알레르기성 결막염, 간염, 아토피성 피부염, 천식, 쇼그렌 증후군, 기관 이식체 거부, 다발성 경화증, 길랑-바레, 자가면역 포도막염, 자가면역 용혈성 빈혈증, 악성 빈혈, 자가면역 혈소판감소증, 측두동맥염, 항-인지질 증후군, 베게너 육아종증과 같은 혈관염, 베체트병, 건선, 포진성 피부염, 심상성천포창, 백반증, 크론병, 대장염, 궤양성 대장염, 일차성 담즙성 간경화증, 자가면역 간염, 1형 또는 면역 매개 진성 당뇨병, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 자가면역 난소염 및 고환염, 부신의 자가면역 장애, 전신성 홍반성 낭창, 다발성 근염, 피부근육염, 강직성 척추염, 이식체 거부, 피부 이식편 거부, 관절염, 증가된 골흡수와 관련된 뼈 질환; 회장염, 바레트 증후군, 성인 호흡곤란 증후군, 만성 폐쇄성 기도 질환; 각막 이상증, 트라코마, 회선사상충증, 교감성 안염, 내안구염; 치은염, 치주염; 결핵; 나병; 요독 합병증, 신증; 피부경화증, 건선, 신경계의 만성 탈수초성 질환, AIDS-관련 신경퇴화, 알츠하이머병, 감염성 수막염, 뇌척수염, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측색 경화증 바이러스 또는 자가면역 뇌염; 자가면역 장애, 면역 복합체 혈관염, 전신성 루푸스 및 홍반; 전신성 홍반성 낭창(SLE); 심근증, 허혈 심장질환 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 자간전증; 만성 간부전, 뇌 및 척수 외상 및 암으로부터 선택되는, PI3K 관련 질환 또는 장애의 치료방법.
41. 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 PI3K 관련 질환, 장애 또는 병태는 림프계열의 조혈종양, 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 모발 세포 림프종 및 버킷 림프종; 골수성 계열의 조혈 종양, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골수형성이상 증후군, 전골수성 백혈병; 방광의 암종의 암종, 유방의 암종, 결장의 암종, 신장의 암종, 간의 암종, 폐의 암종, 소세포 폐 암, 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 피부암, 편평 세포 암종; 간충직 유래의 종양, 섬유육종, 횡문근육종; 중추신경계 및 말초신경계의 종양, 성상세포종, 신경아세포종, 신경교종, 신경초종; 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성건피증, 각질가시 세포종, 갑상선 여포암 및 카포시 육종로부터 선택되는, PI3K 관련 질환 또는 장애의 치료방법.
42. 제40항에 있어서, 상기 PI3K 관련 질환, 장애 또는 병태는 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 류마티스 관절염, 만성 기관지염, 염증 장질환, 알레르기성 비염, 홍반성 루푸스 및 궤양성 대장염으로부터 선택되는, PI3K 관련 질환 또는 장애의 치료방법.
43. 제41항에 있어서, 상기 PI3K 관련 질환, 장애 또는 병태는 림프계열의 조혈 종양, 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 모발 세포 림프종 및 버킷 림프종, 골수성 계열의 조혈 종양, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골수형성이상 증후군, 전골수성 백혈병 또는 아급성 다발성 골수종을 포함하는 다발성 골수종, 비분비형 골수종, 골경화 골수종, 혈장 세포 백혈병, 고립성 형질세포종 및 수질외 형질세포종으로부터 선택되는, PI3K 관련 질환 또는 장애의 치료방법.
44. 제41항 또는 제43항에 있어서, 상기 PI3K 관련 질환, 장애 또는 병태는 만성 림프구성 백혈병(CLL); 림프종 비호지킨(NHL); 급성 골수성 백혈병(AML); 다발성 골수종(MM), 소림프구 림프종(SLL) 및 저급 비-호지킨 림프종(I-NHL)으로부터 선택되는, PI3K 관련 질환 또는 장애의 치료방법.