KR20160016030A - 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 함유하는 대장암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 - Google Patents

주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 함유하는 대장암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 Download PDF

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Abstract

본 발명은 주박(酒粕) 추출물을 유효성분으로 함유하는 대장암(colorectal cancer)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는, 주박 에탄올 추출물로부터 얻어지는 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 함유하는 대장암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것이다. 본 발명의 약학적 조성물 및 건강 기능 식품의 유효성분으로서의 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물은 대장암 세포주의 증식을 억제하고, 대장암 세포주에서 암 억제 유전자인 NAG-1, ATF3, DDIT3 및/또는 p21의 발현을 증가시키는 효과가 있으므로 상기 유효성분은 대장암의 예방, 개선 및 치료 용도로서의 의약품 및 식품에 적용될 수 있다. 또한, 본 발명은 본 발명의 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 대장암 세포에 처리하여 대장암 세포의 증식을 억제하는 방법을 제공함으로써 대장암 치료제의 개발을 위한 연구에 유용하게 응용될 수 있을 것이다.

Description

주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 함유하는 대장암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTION OR TREATMENT OF COLORECTAL CANCER COMPRISING ETHYLACETATE FRACTION OF JUBAK ETHANOL EXTRACT AS AN EFFECTIVE COMPONENT AND HEALTH FUNCTIONAL FOOD COMPRISING THE SAME}
본 발명은 주박(酒粕) 추출물을 유효성분으로 함유하는 대장암(colorectal cancer)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는, 주박 에탄올 추출물로부터 얻어지는 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 함유하는 대장암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품에 관한 것이다.
막걸리는 찹쌀 등의 전분을 원료로 하고 있고, 발효제를 섞어 발효시킨 탁주를 혼탁하게 제성한 한국 고유의 전통주이다. 막걸리는 다른 주류에서는 볼 수 없는 당화와 발효라는 두 가지 이화학적, 미생물학적 변화를 혼합적으로 가지고 있다. 막걸리를 제조할 때 술을 걸러내는 과정에서 생성되는 찌꺼기를 "주박" 혹은 "술지게미", 학명으로는 "막걸리 리(Makgeolli Lee)"라고 하는데, 주박은 단백질과 전분질이 주성분이며, 알코올, 당류, 효모, 유기산, 무기질 등을 함유하고 있다. 주박에 대한 생리활성 연구는 면역촉진물질 활성[3], 항산화 및 항균활성 등으로 보고되었다.
암은 비정상적인 세포가 통제되지 못하고 과다하게 증식을 통해 확산되는 질병이다. 국내의 경우 보건복지부 중앙등록본부의 암 등록 통계에 의하면 2011년도 기준 암 발생 현황이 갑상선암(17.8%), 위암(14.9%)에 이어 대장암이 세 번째(12.8%)이며, 암으로 인한 사망율은 위암(19.6%), 대장암(15.2%), 폐암(14.2%), 간암(11.5%) 순으로 보고되고 있다. 특히, 대장암은 세계에서도 두 번째로 발병률이 높고, 우리나라에서도 상당히 발병률이 높다. 대장암의 유발 요인은 현대화로 인한 서구형 식생활 변화에 따른 과다한 동물성 지방 섭취 및 섬유질, 칼슘 부족 등의 환경 요인과 염증질환 및 대장 용종 등의 유전적 요인이다. 그러나, 치료제로 사용되는 대부분의 항암제는 암세포의 세포사멸(apoptosis)[6]은 물론, 정상 세포의 사멸도 함께 유발한다. 그렇기 때문에 최근에는 식물로부터 추출한 천연재료를 활용한 면역향상과 암세포의 사멸을 유도하는 항암제에 대한 연구가 진행 중이며, 이와 더불어 가족력이 있는 환자에게는 대장암 조기 발견을 위한 검사를 권장하고 있는 실정이다.
Figure pat00001
Figure pat00002
본 발명은 주박으로부터 유용 생리활성 물질을 회수하고, 주박의 생물자원으로서의 효용성을 증대시키며, 기존 항암제의 부작용에 따른 위험성을 극복하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명에서 해결하고자 하는 과제는 폐기되고 있는 주박으로부터 얻은 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 함유하는 대장암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 상기 분획물을 포함하는 건강 기능 식품을 제공하고자 하는 것이다. 또한, 본 발명은 상기 본 발명의 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 생체 외의 환경에서 대장암 세포에 처리하여 상기 대장암 세포의 증식을 억제하는 방법을 제공함으로써 대장암 치료제 개발 연구에 관한 방법론을 제공하고자 한다.
상기와 같은 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 함유하는 대장암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 본 발명의 조성물은 대장암 세포에서 NAG-1(NSAID-activated gene-1), ATF3(Activating transcription factor 3), DDIT3(DNA-damage-inducible transcript 3) 및/또는 p21(Cyclin-dependent kinase inhibitor 1A) 유전자의 발현을 증가시킬 수 있다.
상기 p21의 발현은 p53 의존적일 수 있다.
또한, 본 발명은 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 함유하는 대장암의 예방 또는 개선용 건강 기능 식품을 제공한다.
나아가, 본 발명은 생체 외(ex vivo) 조건 하에서, 대장암 세포에 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 처리하는 것을 특징으로 하는 대장암 세포의 증식 억제 방법을 제공한다.
상기 생체 외 조건은 시험관 내(in vitro) 조건인 것이 바람직하다.
상기 처리는 0.25 내지 1mg/ml의 농도 범위인 것이 바람직하다.
상기 처리에 의하여 NAG-1, ATF3, DDIT3 및/또는 p21 유전자의 발현이 증가될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 및 건강 기능 식품의 유효성분으로서의 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물은 대장암 세포주의 증식을 억제하고, 대장암 세포주에서 암 억제 유전자인 NAG-1, ATF3, DDIT3 및/또는 p21의 발현을 증가시키는 효과가 있으므로 상기 유효성분은 대장암의 예방, 개선 및 치료 용도로서의 의약품 및 식품에 적용될 수 있다. 또한, 본 발명은 본 발명의 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 대장암 세포에 처리하여 대장암 세포의 증식을 억제하는 방법을 제공함으로써 대장암 치료제 개발을 위한 연구에 유용하게 응용될 수 있을 것이다.
도 1은 주박 열수 추출물(KSD-W6-1), 주박 열수 추출물로부터 분획된 부탄올 분획물(KSD-W6-4) 및 물 잔류물(KSD-W6-5)과 주박 에탄올 추출물(KSD-E1-1), 주박 에탄올 추출물로부터 순차 분획된 n-헥센 분획물(KSD-E1-2), 에틸아세테이트 분획물(KSD-E1-3), 부탄올 분획물(KSD-E1-4) 및 물 잔류물(KSD-E1-5) 처리(2.5mg/ml)에 의한 인간 HCT116 세포주의 생존율 억제 정도를 나타낸 그래프이다.
도 2는 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물(KSD-E1-3)의 농도별 처리에 의한 인간 HCT116 세포주의 생존율 억제 정도를 나타낸 그래프이다.
도 3은 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물(KSD-E1-3) 처리(1mg/ml)에 의한 인간 HCT116 세포주 상에서의 NAG-1, ATF3, DDIT3 및 p21 유전자의 발현 양상을 보여주는 RT-PCR 결과이다.
도 4는 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물(KSD-E1-3) 처리(1mg/ml)에 의한 인간 HCT116 세포주 상에서의 NAG-1, ATF3, DDIT3 및 p21 유전자 발현 증가가 p53 의존적인지 여부를 확인한 결과이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 발명자들은 천연물 기원의 항암 물질을 개발하기 위하여 다양한 후보군에 대한 효능 실험을 거듭한 결과, 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물이 인간 대장암 세포주 HCT116 세포의 증식을 농도 의존적으로 억제함을 확인하고, 나아가 암 관련 유전자인 NAG-1, ATF3, DDIT3 및 p21 유전자의 발현 증가를 확인함으로써 상기 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 대장암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품으로서 적용할 수 있는 가능성을 제안한다.
따라서, 본 발명은 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 포함하는 대장암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 "주박"은 청주, 맥주, 약주, 탁주 등의 양조주 또는 발효주의 제성 공정으로부터 얻어질 수 있으나, 여기에 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 주박은 양조주나 발효주의 제조에 사용되는 효모의 종류, 발효 및 숙성 조건 등에 무관하게 어떠한 제조 공정을 통한 것이라도 무방하다.
바람직한 구체예로서, 본 발명의 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물은 탁주의 제성 공정으로부터 수거된 주박을 압착하여 수분함량을 감소시키고, 이를 에탄올로 추출하여 그 추출물을 필터 페이퍼로 여과한 후 감압농축하여 분말로 제조하고, 이를 n-헥센, 에틸아세테이트 및 부탄올 등의 유기 용매로 순차적으로 분획하여 에틸아세테이트 분획물을 얻고, 이를 감압농축하여 분말로 제조할 수 있다.
본 발명의 발명자들의 연구 결과에 따르면, 본 발명의 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물은 인간 대장암 세포주인 HCT116 세포의 증식을 농도 의존적으로 억제시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 발명자들은 본 발명의 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물이 인간 대장암 세포주에서 암 발생과 관련된 유전자인 아래 표 1에 나타낸 NAG-1, ATF3, DDIT3 및/또는 p21 유전자의 발현을 증가시킴을 확인하였다.
더욱이, p21 유전자의 발현 증가는 p53 의존적임을 확인하였다.
Figure pat00003
본 발명의 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물의 상기 설명된 인간 대장암 세포주의 증식 억제 및 관련 유전자의 발현 증가의 효과는 본 발명의 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물이 대장암의 예방과 치료에 효과적으로 사용될 수 있음을 시사하는 것이다.
본 발명의 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 포함하는 약학적 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥 내, 복강 내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다.
이러한 약학적 조성물에는 추가적으로 담체, 부형제 또는 희석제 등이 더 포함될 수 있으며, 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리쓰리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 비정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 더 포함할 수도 있다.
바람직한 구체예로서, 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 약학적 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 등과 같은 윤활제가 사용될 수도 있다.
바람직한 구체예로서, 경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
바람직한 구체예로서, 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제, 좌제 등을 예시할 수 있다. 비수성용제, 현탁제에는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 포함될 수 있다. 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
바람직한 구체예로서, 본 발명의 약학적 조성물에서 주박 추출물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 ㎏ 당 1 내지 5,000mg, 바람직하게는 100 내지 3,000mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 다양한 경로를 통하여 대상에 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에서 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 약학적 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 유효성분을 표적 세포로 전달할 수 있는 임의의 장치를 이용해 투여될 수도 있다.
본 발명에서 "대상"은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 인간, 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함하고, 바람직하게는 포유류, 보다 바람직하게는 인간을 의미한다.
본 발명의 상기 설명된 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물은 약학적 조성물로서 뿐만 아니라 대장암의 예방 또는 개선용 건강 기능 식품으로서도 제공될 수 있다.
따라서, 본 발명은 본 발명은 상기 본 발명의 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 포함하는 대장암의 예방 또는 개선용 건강 기능 식품을 제공한다.
본 발명의 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 포함하는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물은 일반적으로 전체 식품 중량의 0.01 내지 15중량%로 가할 수 있으며, 건강음료 조성물은 100ml를 기준으로 0.02 내지 10g, 바람직하게는 0.3 내지 1g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 기능 식품은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 것 외에 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제, 예컨대, 천연 탄수화물 및 다양한 향미제 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상기 천연 탄수화물의 예로는 포도당, 과당 등의 단당류, 말토오스, 수크로오스 등의 이당류 및 덱스트린, 시클로덱스트린 등의 다당류와 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등의 당알코올이 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강 기능 식품 100ml 당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g을 사용한다.
상기 향미제로는 타우마틴, 레바우디오시드 A 또는 글리시르히진과 같은 스테비아 등의 천연 향미제 및 사카린, 아스파르탐 등의 합성 향미제를 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강 기능 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물, 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
그 밖에 본 발명의 건강 기능 식품은 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료 등의 제조를 위한 과육을 함유할 수도 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 본 발명의 주박 추출물 100중량부 당 0.01 내지 20중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명은 생체 외(ex vivo) 조건 하에서, 대장암 세포에 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 처리하는 것을 특징으로 하는 대장암 세포의 증식 억제 방법을 제공한다.
상기 생체 외 조건은 대장암 세포가 생체로부터 물리적으로 완전히 분리되어 존재하는 상태를 의미하며, 시험관 내(in vitro) 조건인 것이 바람직하다.
상기 대장암 세포는 환자로부터 외과적 수술 등을 통하여 적출된 프라이머리 세포(primary cell)이거나, 이를 계대 배양한 세포이거나, 대장암 세포주일 수도 있다.
상기 처리는 예를 들어 세포 배양 접시 내의 대장암 세포를 포함하는 배지 내에 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 첨가함으로써 수행될 수 있고, 처리 농도는 1 내지 25mg/ml인 것이 바람직하다.
본 발명의 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 대장암 세포로 처리하는 경우 대장암 세포의 증식을 효과적으로 억제시킬 수 있으며, 특히 암 억제 유전자인 NAG-1, ATF3, DDIT3 및/또는 p21 유전자의 발현을 효과적으로 증가시킬 수 있다. 특히, p21의 경우에는 p53 의존적 발현 양상을 나타낸다.
상기 설명된 바와 같이, 생체 외의 환경에서 본 발명의 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 대장암 세포에 처리하는 방법은 본 발명의 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 이용한 대장암 치료제 개발을 위한 연구 과정에서 효율적인 방법론으로 이용될 수 있다.
이하에서는 구체적인 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 바람직한 하나의 구체예일 뿐이며, 본 발명이 하기 실시예에 기재된 범위로 한정하여 해석되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
1. 재료 및 방법
1.1. 주박 추출물 제조
본 발명에서 사용된 주박은 (주)국순당에서 제공받아 사용하였으며, 주박 추출물 및 이의 분획물 등의 구체적인 제조방법은 다음과 같다. 주박의 열수 추출물은 시료 1kg에 물 1L를 가하여 100℃에서 30분 동안 추출하였으며, 여과한 후(Whatman No. 2), 70℃에서 감압 농축하여 분말로 제조하였다. 에탄올 추출물은 시료 1.5kg에 95% 에탄올 6L를 가하여 상온에서 3일간 2회 추출하였고, 여과한 후 60℃에서 감압 농축하여 분말로 제조하였다. 각각 추출된 추출물 4g을 물에 현탁하여 노말-헥센(n-hexane), 에틸아세테이트(ethylacetate) 및 부탄올(butanol)을 이용하여 순차적으로 분획하고 물 잔류물을 회수하여 주박 열수 추출물의 부탄올 분획물과 물 잔류물 및 주박 에탄올 추출물의 n-헥센 분획물, 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물과 물 잔류물을 얻었다. 추출물과 분획물은 DMSO(Dimethyl sulfoxide)에 녹여 -20℃에서 저장하여 사용하였다.
1.2. 세포배양 및 재료
대장암 세포주 HCT116는 American Type Culture Collection(ATCC, Frederick MD, USA)에서 구입하였고, p53 null HCT116(HCT116 p53 -/-)세포주는 Johns Hopkins 의과대학의 Bert Vogelstein 박사로부터 분양받았다. 두 종류의 세포주 배양은 10% FBS(Fetal Bovine Serum, Gibco, USA), 1% penicillin 및 streptomycin(WelGene, Korea)이 포함된 Dulbecco's Modified Eagle Medium(DMEM, Gibco, USA)을 사용하였다. 세포의 생육 정도를 관찰하면서 계대배양을 실시하여 적정수의 세포를 유지하였다.
1.3. 세포 성장율 측정( MTS assay )
대장암 세포주 HCT116에 주박 열수 추출물과 에탄올 추출물 및 이들의 분획물을 처리하여 세포 생존율에 미치는 영향을 연구하기 위해 cell viability assay를 수행하였다. 우선 96 well plate에 1×103cell/well의 세포를 접종한 후, 24시간 후에 FBS를 첨가하지 않은 Serum free medium으로 배지를 교환한 뒤 DMSO에 녹인 주박 추출물 및 분획물을 각각 2.5mg/ml로 처리하였다. 24시간 경과 후, cell viability assay를 수행하기 위해 MTS(3-(4,5-dimethylthia-zol-2-yl)5-(3-carboxy-methoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium)용액(Promega, USA)을 각 well당 20μl씩 첨가하여 37℃, 5% CO2 incubator에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후 NanoQuant Plate™(Tecan Trading AG, Switzerland)를 사용하여 580nm에서 흡광도를 측정하였다. 실험결과 수치는 4개의 독립적인 well에서 수행한 값을 Microsoft EXCEL program을 이용하여 분석한 후 mean±SD 값과 그래프로 나타내었다.
1.4. Total RNA 추출
Total RNA 추출은 주박 추출물 및 분획물을 처리한 대장암 세포주로부터RNeasy mini kit(Qiagen, USA)를 이용하여 제조사의 메뉴얼에 따라 수행하였다. 최종적으로 정제된 total RNA는 NanoQuant PlateTM를 이용하여 260nm와 280nm에서 흡광도를 측정하여 정량한 후, oligo DNA Microarray 실험과 RT-PCR에 사용되었다.
1.5. Oligo DNA Microarray 실험
Oligo DNA microarray 실험과 데이터 분석은 지노믹트리사(Genomictree, Inc, Korea)에 위탁하여 수행하였다. 사용한 microarray는 Agilent사의 Agilent Human GE 4 X 44K (V2) arrays(Agilent Techonlogies, Palo Alto, USA)를 사용하였다.
1.6. Reverse transcription - PCR
수확한 세포주로부터 추출한 total RNA 2μg을 주형으로 PrimeScriptTM RT-PCR Kit(TaKaRa, Japan)를 이용하여 제조사의 메뉴얼에 따라 cDNA를 합성하였다. 합성된 cDNA를 주형으로 하여 유전자 특이적인 oligo primer(표 2)를 이용하여 PCR(polymerase Chain Reaction) 과정을 수행하였다.
Figure pat00004
최종적인 PCR product는 1.5% agarose gel에서 전기영동하고, ethidium bromide(EtBr, Bioneer, Korea)로 염색하여 Gel Image Analysis System(CoreBio, Korea)을 이용하여 사진 촬영하였다.
2. 결과 및 고찰
2.1. 주박 열수 추출물과 에탄올 추출물 및 이들의 분획물이 세포생존율에 미치는 영향
주박 추출물 및 분획물이 대장암 세포주 HCT116의 생존율에 미치는 영향을 알아보기 위해 주박 열수 추출물(KSD-W6-1), 이의 부탄올 분획물(KSD-W6-4)과 물 잔류물(KSD-W6-5) 및 주박 에탄올 추출물(KSD-E1-1), 이의 n-헥센 분획물(KSD-E1-2), 에틸아세테이트 분획물(KSD-E1-3), 부탄올 분획물(KSD-E1-4)과 물 잔류물(KSD-E1-5)을 2.5mg/ml의 농도로 처리한 다음 cell viability assay를 수행하였다. 주박 추출물 및 분획물의 대조물질로는 DMSO를 이용하였다.
그 결과 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물(KSD-E1-3)에 의해 cell viability 생성이 현저히 감소되는 것을 확인할 수 있었다(도 1). 여기에서 얻어진 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물(KSD-E1-3)을 추가 실험에 이용하였다.
2.2. 선별된 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물의 농도별 세포생존율 측정
위 연구를 바탕으로 선별된 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물(KSD-E1-3)이 농도에 따라 HCT116세포주의 세포사멸에 미치는 영향을 연구하였다. 연구방법은 HCT116 세포주의 세포 생존 실험에서 선별된 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 0.25, 0.5, 1mg/ml의 농도로 24시간 처리하여 cell viability를 측정하였다. 그 결과 선별된 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물은 농도의존적으로 cell viability가 감소함을 확인할 수 있었다(도 2).
2.3. Oligo DNA microarray 를 이용한 유전체 수준에서의 유전자 발현 분석 및 항암 관련 유전자 발현 분석
대장암 HCT116 세포주의 세포 생존을 감소시키는 효과가 있는 것으로 선별된 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물(KSD-E1-3)에 의한 암세포 사멸효과를 유전자 발현 수준에서 확인하고자 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물(KSD-E1-3)의 1 mg/ml농도를 HCT116 세포주에 처리한 후, oligo DNA microarray analysis를 수행하였다. DNA microarray 실험 결과, 암과 관련된 유전자 중 2배 이상 발현이 증가되는 암 억제 유전자 4개(Non-steroid Anti-inflammatory drug-activated Gene-1[NAG -1], Activating Transcription Factor 3[ATF3], DNA-Damage-Inducible Transcript3[DDIT3], Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor 1A[CDKN1A , p21])를 선정하여 RT-PCR을 수행하였다(표 2).
그 결과 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물(KSD-E1-3) 처리에 의해 NAG -1, ATF3 , DDIT3 그리고 p21 유전자는 모두 up-regulation이 되는 것으로 확인되었다(도 3). 이러한 결과는 oligo DNA microarray 실험 결과와 모두 일치하였다.
2.4. p53 null HCT116 세포주를 이용한 p53 의존성 유전자 검증
Oligo DNA microarray 실험 등에 의해 확인된 유전자의 발현이 p53 발현에 의존적인지 확인하고자 p53 유전자가 null인 HCT116 세포주를 이용하였다. 그 결과 p53 wild type 세포주는 주박 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물(KSD-E1-3)에 의해 p53의 발현이 증가되는 것을 확인하였고, p53 null 세포주는 발현이 되지 않음을 확인하였다. 이 세포주를 이용하여 RT-PCR을 수행하였던 4개(NAG -1, ATF3 , DDIT3, p21)의 유전자 발현을 확인하였다. 확인 결과, p21을 제외한 나머지 유전자는 p53 유전자의 존재와 관계없이 발현이 up-regulation되는 것을 확인할 수 있었고, 이에 반해 p21 유전자의 발현은 p53이 존재해야만 up-regulation된다는 것을 확인할 수 있었다(도 4).
<110> PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE LEES EXTRACT OF KOREAN RICE WINE AS AN EFFECTIVE COMPONENT FOR PREVENTION OR TREATMENT OF COLORECTAL CANCER AND HEALTH FUNCTIONAL FOOD COMPRISING THE SAME Kook Soon Dang Co.,Ltd. <120> PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE LEES EXTRACT OF KOREAN RICE WINE AS AN EFFECTIVE COMPONENT FOR PREVENTION OR TREATMENT OF COLORECTAL CANCER AND HEALTH FUNCTIONAL FOOD COMPRISING THE SAME <130> PP14-266 <160> 12 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> GAPDH forward primer <400> 1 ctgacctgcc gtctagaaaa 20 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> GAPDH reverse primer <400> 2 gagcttgaca aagtggtcgt 20 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> NAG-1 forward primer <400> 3 ctctcagatg ctcctggtgt 20 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> NAG-1 reverse primer <400> 4 gaatcttccc agctctggtt 20 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> ATF3 forward primer <400> 5 tggtgtttga ggattttgct 20 <210> 6 <211> 20 <212> DNA <213> ATF3 reverse primer <400> 6 atttctttct cgtcgcctgt 20 <210> 7 <211> 20 <212> DNA <213> DDIT3 forward primer <400> 7 cattgccttt ctccttcggg 20 <210> 8 <211> 20 <212> DNA <213> DDIT3 reverse primer <400> 8 tgctggttct ggctcctcct 20 <210> 9 <211> 20 <212> DNA <213> CDKN1A forward primer <400> 9 cgatggaact tcgactttgt 20 <210> 10 <211> 20 <212> DNA <213> CDKN1A reverse primer <400> 10 gtccacatgg tcttcctctg 20 <210> 11 <211> 20 <212> DNA <213> p53 forward primer <400> 11 ctcaccatca tcacactgga 20 <210> 12 <211> 20 <212> DNA <213> p53 reverse primer <400> 12 gagaggagct ggtgttgttg 20

Claims (8)

  1. 주박(酒粕) 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 함유하는 대장암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, NAG-1(NSAID-activated gene-1), ATF3(Activating transcription factor 3), DDIT3(DNA-damage-inducible transcript 3) 및 p21(Cyclin-dependent kinase inhibitor 1A)로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택된 유전자의 발현을 증가시키는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, p21의 발현은 p53 의존적인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 주박(酒粕) 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 함유하는 대장암의 예방 또는 개선용 건강 기능 식품.
  5. 생체 외(ex vivo) 조건 하에서, 대장암 세포에 주박(酒粕) 에탄올 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 처리하는 것을 특징으로 하는 대장암 세포의 증식 억제 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 생체 외 조건은 시험관 내(in vitro) 조건인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 0.25 내지 1mg/ml의 농도로 처리하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 5항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, NAG-1(NSAID-activated gene-1), ATF3(Activating transcription factor 3), DDIT3(DNA-damage-inducible transcript 3) 및 p21(Cyclin-dependent kinase inhibitor 1A)로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택된 유전자의 발현을 증가시키는 것을 특징으로 하는 방법.
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