KR20150139311A - 항암활성을 가지는 6-벤질옥시퀴나졸린-7-일유레아 유도체 - Google Patents

항암활성을 가지는 6-벤질옥시퀴나졸린-7-일유레아 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20150139311A
KR20150139311A KR1020140067748A KR20140067748A KR20150139311A KR 20150139311 A KR20150139311 A KR 20150139311A KR 1020140067748 A KR1020140067748 A KR 1020140067748A KR 20140067748 A KR20140067748 A KR 20140067748A KR 20150139311 A KR20150139311 A KR 20150139311A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
quinazolin
urea
fluorobenzyloxy
chlorobenzyloxy
Prior art date
Application number
KR1020140067748A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101589632B1 (ko
Inventor
노은주
박정은
심태보
아흐메드 엘캄하위
Original Assignee
한국과학기술연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국과학기술연구원 filed Critical 한국과학기술연구원
Priority to KR1020140067748A priority Critical patent/KR101589632B1/ko
Publication of KR20150139311A publication Critical patent/KR20150139311A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101589632B1 publication Critical patent/KR101589632B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines

Abstract

본 발명은 항암활성을 가지는 6-벤질옥시퀴나졸린-7-일유레아 유도체에 관한 것이다.

Description

항암활성을 가지는 6-벤질옥시퀴나졸린-7-일유레아 유도체 {6-Benzyloxyquinazolin-7-ylurea derivatives with an anticancer activity}
본 발명은 항암활성을 가지는 6-벤질옥시퀴나졸린-7-일유레아 유도체에 관한 것이다.
암은 인체의 거의 모든 조직에 영향을 미치는 치명적인 질병이며 전 세계적으로 주요한 사망 원인 중 하나이다. 항암제 개발을 위한 새로운 구조를 제안하는 것은 의약화학 분야에서 가장 활발한 연구가 진행되고 있다. 그럼에도 불구하고 파종성의 암의 일부 유형을 치료할 수 있는 약물의 수는 매우 제한적이다. 이는 새로운 항암제를 연구하는 동안 주로 알려져 있지 않거나 예기치 못한 암의 병인이나 정상 세포보다 변형된 세포에 선택적으로 작용하는 약물 후보를 고안하는 것이 어렵기 때문이다.
신경교종(glioma)은 원발성 뇌종양 (primary brain tumor)의 60%를 차지하는 종양으로. 현재까지도 수술 및 방사선치료 외엔 특별한 치료약이 없는 악성 종양이다. 신경교종 중에서도 가장 악성으로 분류되는 교모세포종(GBM, glioblastoma multiform)은 다른 암과 비교하여 방사선 및 항암제 치료에 대한 저항성이 매우 높아 일단 진단되면 기대 생존기간이 1년에 불과하다.
교모세포종을 치료할 수 있는 효과적인 약물이 아직 개발되어 있지 않고, 현재 테모달(Temodal)이 유일하게 사용되는 경구용 항암제이다. 테모달을 환자에게 투여한 경우 초기에는 어느 정도 약물에 반응을 보이지만 약물에 대한 내성이 빠르게 나타나고 일단 내성이 생긴 경우에는 더 이상 치료가 어려운 것이 현실이다. 따라서, 뇌종양을 치료할 수 있는 효과적인 항암제의 개발, 특히 테모달에 내성을 가지는 종양에 대한 효과적인 치료제의 개발이 절실히 요구되고 있다.
한편, 퀴나졸린 모핵구조를 가지는 항암 활성 화합물은 다수 보고되어 있다. 예를 들면 미국등록특허 제6,225,318호, 국제특허공개 WO2001-098277호, WO2003-049740호 등에는 C6 위치에 아미노 그룹이 치환된 항암활성을 가지는 화합물이 개시되어 있다. 본 발자들은 이미 알려진 항암효과에 영향력을 보이는 퀴나졸린 구조를 기본골격으로 하여 디자인한 새로운 퀴나졸린 유레아를 유도체화하여 각종 암 세포종에 대해 활성을 평가하였다. 그 결과 본 발명의 화합물이 백혈병, 비소형 세포 폐암, 결장암, 뇌암, 흑색종, 난소암, 신장암, 전립선암, 유방암 등의 광범위한 암 세포주에 대하여 우수한 저해활성을 보임을 확인하였다.
미국등록특허 제6,225,318호(4-아미노퀴나졸론 유도체) 국제특허공개 WO2001-098277호(비정상적 세포 성장 치료를 위한 치환된 이환식 유도체) 국제특허공개 WO2003-049740호(비정상적 세포 성장의 치료를 위한 퀴나졸린 유도체)
본 발명은 신규 구조의 6-벤질옥시퀴나졸린-7-일유레아 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 6-벤질옥시퀴나졸린-7-일유레아 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있는 항암용 약제조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 6-벤질옥시퀴나졸린-7-일유레아 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있는 백혈병, 비소형 세포 폐암, 결장암, 뇌암, 흑색종, 난소암, 신장암, 전립선암, 유방암의 치료 및 예방용 약제를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 6-벤질옥시퀴나졸린-7-일유레아 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물을 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
(상기 화학식 1에서, R1은 수소원자이거나, 또는 1 내지 3개의 할로젠원자를 나타내고; R2는 C6-C15 아릴기; 또는 할로, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 1 내지 10개의 할로겐이 치환된 C1-C10 할로알킬 및 1 내지 10개의 할로겐이 치환된 C1-C10 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C6-C15 아릴기를 나타낸다)
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물을 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물을 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물을 유효성분으로 함유하는 백혈병, 비소형 세포 폐암, 결장암, 뇌암, 흑색종, 난소암, 신장암, 전립선암, 유방암의 치료 및 예방용 약제를 그 특징으로 한다.
도 1은 1-(3-클로로페닐)-3-(6-(3-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)유레아 (화합물번호 11)에 대하여 60종의 암세포주 성장 저해활성을 측정한 결과를 도시한 그래프이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산과 같은 무독성의 무기산, 또는 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산, 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산과 함께 약학적으로 허용 가능한 이들의 산의 염을 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기를 좀 더 자세히 설명하면 다음과 같다. '알킬기'는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄상, 분쇄상의 탄소사슬을 모두 포함하며, 선호하는 알킬기는 메틸, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기 등이 있다. '알콕시기'는 산소에 연결된 탄소의 알킬기를 의미하는 것으로, 이때 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다. '할로알킬기'는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도와 같은 할로겐원자가 1 내지 13개 포함되고, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄상, 분쇄상의 탄소사슬을 모두 포함하며, 선호하는 할로알킬기는 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 1,2-디클로로에틸기, 1,1-디클로로에틸기, 펜타플루오로에틸기 등이 있다. '아릴기'는 방향족 고리기를 의미하는 것으로, 아릴은 최소한 6개의 원자를 가진 하나의 고리, 또는 최소한 15개의 원자를 가진 두 개의 고리나 인접 탄소원자에 이중 결합으로 공명 안정화된 상태를 말하며, 아릴기로는 페닐기, 나프틸기 등이 포함될 수 있고, 상기한 아릴기는 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 등 중에서 선택된 치환체가 하나 이상 치환될 수도 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 6-벤질옥시퀴나졸린-7-일유레아 유도체에 있어서, 바람직하기로는 상기 R1은 R1은 수소원자이거나, 또는 플루오르 및 클로로 중에서 선택된 1 내지 3개의 할로젠원자를 나타내고; 상기 R2는 나프탈렌일기; 또는 할로, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 1 내지 10개의 할로겐이 치환된 C1-C10 할로알킬 및 1 내지 10개의 할로겐이 치환된 C1-C10 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기를 나타낸다.
상기 화학식 1로 표시되는 6-벤질옥시퀴나졸린-7-일유레아 유도체에 있어서, 보다 바람직하기로는 상기 R1은 수소원자; 플루오르로원자; 또는 클로로원자를 나타내고; 상기 R2는 나프탈렌일기; 또는 플루오르, 클로로, 메틸 및 트리플루오르메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기를 나타낸다.
상기 화학식 1로 표시되는 아이소인돌리논 유도체를 구체적으로 예시하면 다음과 같다:
1-(6-(벤질옥시)퀴나졸린-7-일l)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)유레아 (화합물번호 1);
1-(6-(벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-p-톨릴유레아 (화합물번호 2);
1-(6-(벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(나프탈렌-1-일)유레아 (화합물번호 3);
1-(6-(벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-클로로페닐)유레아 (화합물번호 4);
1-(6-(벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3,4-디클로로페닐)유레아 (화합물번호 5);
1-(6-(벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-플루오르페닐)유레아 (화합물번호 6);
1-(6-(벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(2-플루오르페닐)유레아 (화합물번호 7);
1-(6-(3-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)유레아 (화합물번호 8);
1-(6-(3-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-p-톨릴유레아 (화합물번호 9);
1-(6-(3-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(나프탈렌-1-일)유레아 (화합물번호 10);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(3-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)유레아 (화합물번호 11);
1-(3,4-디클로로페닐)-3-(6-(3-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)유레아 (화합물번호 12);
1-(6-(3-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-플루오르페닐)유레아 (화합물번호 13);
1-(6-(3-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(2-플루오르페닐)유레아 (화합물번호 14);
1-(6-(2-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)유레아 (화합물번호 15);
1-(6-(2-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-p-톨릴유레아 (화합물번호 16);
1-(6-(2-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(나프탈렌-1-일)유레아 (화합물번호 17);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(2-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)유레아 (화합물번호 18);
1-(3,4-디클로로페닐)-3-(6-(2-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)유레아 (화합물번호 19);
1-(6-(2-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-플루오르페닐)유레아 (화합물번호 20);
1-(6-(2-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(2-플루오르페닐)유레아 (화합물번호 21);
1-(6-(4-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)유레아 (화합물번호 22);
1-(6-(4-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-p-톨릴유레아 (화합물번호 23);
1-(6-(4-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(나프탈렌 -1-일)유레아 (화합물번호 24);
1-(3-클로로페닐)-3-(6-(4-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)유레아 (화합물번호 25);
1-(3,4-디클로로페닐)-3-(6-(4-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)유레아 (화합물번호 26);
1-(6-(4-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-플루오르페닐)유레아 (화합물번호 27);
1-(6-(4-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(2-플루오르페닐)유레아 (화합물번호 28);
1-(6-(3-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)유레아 (화합물번호 29);
1-(6-(3-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-p-톨릴유레아 (화합물번호 30);
1-(6-(3-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(나프탈렌-1-일)유레아 (화합물번호 31);
1-(6-(3-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-클로로페닐)유레아 (화합물번호 32);
1-(6-(3-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-플루오르페닐)유레아 (화합물번호 33);
1-(6-(3-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(2-플루오르페닐)유레아 (화합물번호 34);
1-(6-(2-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)유레아 (화합물번호 35);
1-(6-(2-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-p-톨릴유레아 (화합물번호 36);
1-(6-(2-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(나프탈렌-1-일)유레아 (화합물번호 37);
1-(6-(2-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-클로로페닐)유레아 (화합물번호 38);
1-(6-(2-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3,4-디클로로페닐)유레아 (화합물번호 39);
1-(6-(2-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-플루오르페닐)유레아 (화합물번호 40);
1-(6-(2-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(2-플루오르페닐)유레아 (화합물번호 41);
1-(6-(4-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)유레아 (화합물번호 42);
1-(6-(4-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-p-톨릴유레아 (화합물번호 43);
1-(6-(4-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(나프탈렌-1-일)유레아 (화합물번호 44);
1-(6-(4-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-클로로페닐)유레아 (화합물번호 45);
1-(6-(4-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3,4-디클로로페닐)유레아 (화합물번호 46);
1-(6-(4-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-플루오르페닐)유레아 (화합물번호 47);
1-(6-(4-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(2-플루오르페닐)유레아 (화합물번호 48); 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 아이소인돌리논 유도체의 제조방법을 포함하는 바, 본 발명에 따른 제조방법은 다음 반응식 1로 간략히 표시할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00002
(상기 반응식 1에서, R1 및 R2는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.)
상기 반응식 1에서 나타낸 제조방법을 각 제조과정별로 구분하여 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
상기 ⅰ)과정은 상기 화학식 2로 표시되는 2,4-디니트로페놀와 벤질 할라이드를 반응시켜, 하이드록시 그룹에 벤질기가 도입된 상기 화학식 3으로 표시되는 1-(벤질옥시)-2,4-디니트로벤젠을 제조하는 과정이다. 상기 반응은 탄산칼륨 등의 염기 및 요오드화 칼륨 촉매 존재 하에서 수행하며, 반응온도는 20℃ 내지 40℃를 유지한다.
상기 ⅱ)과정은 상기 화학식 3으로 표시되는 1-(벤질옥시)-2,4-디니트로벤젠을 환원반응시켜, 상기 화학식 4로 표시되는 4-(벤질옥시)벤젠-1,3-디아민을 제조하는 과정이다. 상기 환원반응은 백금 촉매 및 수소 기체 조건에서 수행하며, 반응온도는 20℃ 내지 40℃를 유지한다.
상기 ⅲ)과정은 상기 화학식 4로 표시되는 4-(벤질옥시)벤젠-1,3-디아민을 에틸 클로로포름과 반응시켜, 상기 화학식 5로 표시되는 디에틸-4-(벤질옥시)-1,3-페닐렌디카바메이트를 제조하는 과정이다. 상기 환원반응은 트리에틸아민 등의 염기하에서 수행하며, 반응온도는 20℃ 내지 40℃를 유지한다.
상기 ⅳ)과정은 상기 화학식 5로 표시되는 디에틸-4-(벤질옥시)-1,3-페닐렌디카바메이트를 고리화 반응시켜, 상기 화학식 6으로 표시되는 6-(벤질옥시)퀴나콜린-7-아민을 제조하는 과정이다. 상기 고리화 반응은 헥사메틸렌 테트라아민 (HMTA)하에서 90℃ 내지 100℃ 온도로 교반 반응시킨 후에, 수산화칼륨(KOH)과 K3Fe(CN)6 하에서 90℃ 내지 100℃ 온도로 교반하여 준다.
상기 ⅴ)과정은 상기 화학식 6으로 표시되는 6-(벤질옥시)퀴나콜린-7-아민과 4-(트리플루오르메틸)페닐 이소시아네이트를 반응시켜, 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는6-벤질옥시퀴나졸린-7-일유레아 유도체을 제조하는 과정이다. 상기 반응은 60℃ 내지 120℃ 온도로 가열 교반하여 수행한다.
상기 반응식 1에 따른 제조방법에서 사용되는 반응 용매로는 당 분야에서 사용되어 온 통상의 유기용매는 모두 사용될 수 있으며, 구체적으로는 디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류, 에틸 아세테이트 등의 아세테이트류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 톨루엔 등의 탄화수소류, 테트라하이드로퓨란, 디에틸 에테르 등의 에테르류, 디메틸포름아미드 등의 아미드류 등이 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 6-벤질옥시퀴나졸린-7-일유레아 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염은 각종 암세포의 성장을 억제하는 활성을 가지므로, 항암제로서 매우 유효하다. 이에 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물이 유효성분으로 함유하여, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 권리범위로 포함한다. 본 발명에서의 암은 백혈병, 비소형 세포 폐암, 결장암, 뇌암, 흑색종, 난소암, 신장암, 전립선암, 유방암 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염에 통상의 무독성 약학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제형 또는 비경구투여용 제형으로 제제화할 수 있다.
상기 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 포함될 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 상기 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 비경구 투여용 제형으로는 예를 들면 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다. 이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
상기 조성물은 필요에 따라 멸균할 수 있고, 또는 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.01 ∼ 1,000 ㎎/일이며, 바람직하게는 1 ∼ 500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 제조예, 실시예 및 실험예를 통해 보다 구체적으로 설명하기로 한다. 다만, 하기의 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[합성예]
제조예 1. 1-(벤질옥시)-2,4-디니트로벤젠 유도체의 제조
Figure pat00003

제조예 1-1. 1-(벤질옥시)-2,4-디니트로벤젠
2,4-디니트로페놀 (0.92 g, 5 mmol)을 아세토나이트릴 (15 mL)에 녹인 용액에 K2CO3 (2.07 g, 15 mmol)를 적가하였다. 혼합용액을 30분동안 실온에서 교반 한 후에, 촉매양의 요오드화 칼륨(0.17 g, 1 mmol)과 벤질브로마이드(5 mmol)를 적가하였다. 반응물을 75℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 물 (125 mL) 및 초산에틸(3 x 125 mL)를 이용하여 추출하였다. 추출된 유기 층을 소금물로 닦아준 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 증류하여 얻은 잔여물을 컬럼크로마토그래피법(노르말-헥산/초산에틸=3:1 부피비)을 이용하여 분리 정제하여 표제화합물을 얻었다.
수율 58%; 녹는점 152-154℃; 1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6, ppm) δ 8.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45-7.38 (m, 3H), 5.53 (s, 2H).
상기 제조예 1-1의 방법을 실시하되, 다양한 벤질브로마이드 화합물을 반응시켜 각각의 표제화합물을 얻었다.
제조예 1-2. 1-(3-플루오르벤질옥시)-2,4-디니트로벤젠
수율 70%; 녹는점 127-129℃, 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 8.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 13.6, 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H).
제조예 1-3. 1-(2-플루오르벤질옥시)-2,4-디니트로벤젠
수율 75%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 13.4, 6.36 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 11.7, 5.1 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H); 13C NMR (100.6 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 161.99, 159.54, 155.76, 140.43, 139.25, 131.51, 130.88, 129.81, 125.16, 122.52, 121.72, 116.52, 66.70.
제조예 1-4. 1-(4-플루오르벤질옥시)-2,4-디니트로벤젠
수율 68%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 8.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.14 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H).
제조예 1-5. 1-(3-클로로벤질옥시)-2,4-디니트로벤젠
수율 73%; 녹는점 128-129℃, 1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6, ppm) δ 8.80 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54-7.43 (m, 3H), 5.6 (s, 2H); 13C NMR (100.6 MHz, Acetone-d 6, ppm) δ 156.77, 141.40, 140.21, 138.60, 134.94, 131.30, 130.06, 129.32, 128.34, 126.77, 122.25, 116.67, 71.86.
제조예 1-6. 1-(2-클로로벤질옥시)-2,4-디니트로벤젠
수율 75%; 녹는점 171-172℃, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.80 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 5.55 (s, 2H).
제조예 1-7. 1-(4-클로로벤질옥시)-2,4-디니트로벤젠
수율 62%; 녹는점 146-147℃, 1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6, ppm) δ 8.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H); 13C NMR (100.6 MHz, Acetone-d 6, ppm) δ 156.83, 141.33, 140.21, 135.07, 134.73, 130.17, 130.10, 129.84, 129.66, 129.59, 122.21, 116.65, 72.03.
제조예 2. 4-(벤질옥시)벤젠-1,3-디아민 유도체의 제조
Figure pat00004

제조예 2-1. 4-(벤질옥시)벤젠-1,3-디아민
1-(벤질옥시)-2,4-디니트로벤젠 (4.2 mmol)을 메탄올 (70 mL)에 녹인 후, 10% Pt/C (0.42 mmol)를 적가하였다. 혼합 용액을 실온에서 수소 존재 하에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 혼합 용액은 규조토를 이용하여 감압 여과한 뒤, 감압 증류하였다. 잔여물을 컬럼크로마토그래피법(노르말-헥산/초산에틸=1:1 부피비)을 이용하여 분리 정제하여 오일상의 표제화합물을 얻었다.
수율 85%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.46-7.34 (m, 5H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H).
상기 제조예 2-1의 방법으로 실 시하여 각각의 표제화합물을 얻었다.
제조예 2-2. 4-(3-플루오르벤질옥시)벤젠-1,3-디아민
수율 88%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.33 (dd, J = 13.9, 7.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 12.5, 7.9 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H).
제조예 2-3. 4-(2-플루오르벤질옥시)벤젠-1,3-디아민
수율 90%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.40 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.9 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.35 (s, 2H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3, ppm) δ 161.85, 141.84, 139.55, 138.10, 130.20, 129.86, 124.86, 124.30, 115.41, 115.15, 104.93, 103.60, 67.12.
제조예 2-4. 4-(4-플루오르벤질옥시)벤젠-1,3-디아민
수율 92%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.41 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H).
제조예 2-5. 4-(3-클로로벤질옥시)벤젠-1,3-디아민
수율 90%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 7.51 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.50 (s, 4H); 13C NMR (100.6 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 143.23, 140.78, 138.74, 137.08, 132.95, 130.12, 127.13, 126.98, 125.93, 114.74, 102.17, 101.54, 69.71; LC/MS (ESI+) m/z 249.01 [M+H] +.
제조예 2-6. 4-(2-클로로벤질옥시)벤젠-1,3-디아민
수율 95%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 7.65-7.63 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.42 (s, 2H).
제조예 2-7. 4-(4-클로로벤질옥시)벤젠-1,3-디아민
수율 75%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.36 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.34-7.29 (m, 3H), 4.70 (s, 2H).
제조예 3. 디에틸-4-(벤질옥시)-1,3-페닐렌디카바메이트 유도체의 제조
Figure pat00005

제조예 3-1. 디에틸-4-(벤질옥시)-1,3-페닐렌디카바메이트
4-(벤질옥시)벤젠-1,3-디아민 (4 mmol), 에틸 클로로포름 (16 mmol), 그리고 트리에틸아민 (16 mmol)을 무수 THF (40 ml)에 녹인 뒤, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 혼합 용액을 감압필터하고 남은 잔여물을 감압 농축하였다. 농축 용액을 물 (2 x 100 ml) 및 에틸 아세테이트 (100 ml)를 이용하여 추출하였다. 추출된 유기 층은 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 증류한 후에, 잔여물을 컬럼크로마토그래피법(노르말 헥산/초산에틸= 4:1)을 이용하여 분리 정제하여 표제화합물을 얻었다.
수율 86%; 1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6, ppm) δ 8.46 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42-7.34 (m, 4H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 6H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3, ppm) δ 153.93, 153.27, 143.15, 137.09, 132.99, 128.53, 128.35, 127.90, 113.14, 112.39, 110.38, 70.86, 60.75, 14.07.
상기 제조예 3-1의 방법으로 실시하여 각각의 표제화합물을 얻었다.
제조예 3-2. 디에틸 4-(3-플루오르벤질옥시)-1,3-페닐렌디카바메이트
수율 83%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.99 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 13.2, 7.4 Hz, 1H), 7.18 (brd, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
제조예 3-3. 디에틸 4-(2-플루오르벤질옥시)-1,3-페닐렌디카바메이트
수율 70%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 8.07 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 3H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.17 (m, 4H), 1.25 (m, 6H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3, ppm) δ 158.75, 152.03, 151.48, 140.55, 130.57, 128.73, 128.21, 125.61, 122.28, 121.60, 113.56, 111.07, 110.47, 107.92, 63.28, 60.23, 12.53.
제조예 3-4. 디에틸 4-(4-플루오르벤질옥시)-1,3-페닐렌디카바메이트
수율 80%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.23 (q, J = 3.6 Hz, 4H), 1.34-1.30 (m, 6H).
제조예 3-5. 디에틸 4-(3-클로로벤질옥시)-1,3-페닐렌디아민카바메이트
수율 76%; 녹는점 91-93℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.98 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.21 (m, 4H), 1.29 (m, 6H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3, ppm) δ 153.87, 153.38, 142.64, 138.47, 134.66, 132.19, 129.98, 128.60, 128.38, 127.75, 127.59, 125.76, 125.51, 112.24, 70.46, 61.32, 14.62; LC/MS (ESI+) m/z 393.02 [M+H] +.
제조예 3-6. 디에틸 4-(2-클로로벤질옥시)-1,3-페닐렌디카바메이트
수율 88%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 9.46 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (brs, 1H), 7.39 (brs, 2H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.06 (m, 4H), 1.22 (m, 6H).
제조예 3-7. 디에틸 4-(4-클로로벤질옥시)-1,3-페닐렌디카바메이트
수율 88%; 녹는점 135-137℃; 1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6, ppm) δ 8.46 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.15 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
제조예 4. 6-(벤질옥시)퀴나콜린-7-아민 유도체의 제조
Figure pat00006

제조예 4-1. 6-(벤질옥시)퀴나콜린-7-아민
트리에틸아민 (35 mL)에, 디에틸-4-(벤질옥시)-1,3-페닐렌디카바메이트 (5 mmol)와 헥사메틸렌 테트라아민 (HMTA; 35 mmol)을 녹인 후, 1시간 동안 100℃에서 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 식힌 후에, 4 M HCl 수용액 (200 mL)을 천천히 적가하였다. 생성된 고체를 감압 여과하고, 여과액을 감압 증류하였다. 잔여물을 에탄올 수용액에 녹여져 있는 10% KOH 용액에 녹인 후, K3Fe(CN)6 (12.5 g, 38 mmol)를 적가 하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 혼합 용액을 상온으로 만들어준 후, 물 (300 mL)로 희석시키고 초산에틸 (500 mL)로 추출하였다. 추출한 유기 용매를 감압 증류하였고, 잔여물을 컬럼크로마토그래피법(디클로로메탄/메탄올=25/1)을 이용하여 분리 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
수율 30%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 9.03 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.49-7.38 (m, 5H), 7.08 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.75 (s, 2H).
상기 제조예 4-1의 방법으로 실시하여 각각의 표제화합물을 얻었다.
제조예 4-2. 6-(3-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-아민
수율 20%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 9.03 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 7.6, 5.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09-7.04 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 4.75 (s, 2H).
제조예 4-3. 6-(2-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-아민
수율 25%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 9.06 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 13.6, 5.9 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.45 (s, 2H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3, ppm) δ 163.01, 156.42, 154.22, 148.43, 147.51, 144.87, 130.62, 130.06, 124.52, 122.75, 119.62, 116.15, 106.64, 104.47, 64.73.
제조예 4-4. 6-(4-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-아민
수율 32%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 9.06 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.74 (s, 2H).
제조예 4-5. 6-(3-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-아민
수율 18%; 녹는점 189-191℃; 1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6, ppm) δ 8.92 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J = 4 Hz, 1H)), 7.43-7.33 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.34 (s, 2H)
제조예 4-6. 6-(2-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-아민
수율 27%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 9.02 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.26 (brs, 2H), 5.36 (s, 2H).
제조예 4-7. 6-(4-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-아민
수율 37%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 9.04 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.43 (brs, 4H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.80 (s, 2H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3) δ 156.28, 154.20, 148.39, 147.52, 144.82, 134.55, 134.09, 129.12, 119.56, 106.59, 104.47, 70.10.
[실시예] 6-벤질옥시퀴나졸린-7-일유레아 유도체의 제조
Figure pat00007

실시예 1. 1-(6-(벤질옥시)퀴나졸린-7-일l)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)유레아
무수 THF (10 ml)에 6-(벤질옥시)퀴나콜린-7-아민 (1 mmol)과 4-(트리플루오르메틸)페닐 이소시아네이트 (1 mmol)를 녹인 후, 85℃에서 18시간 교반하였다. 반응이 완료되면, 용매를 감압 증류하고 남은 잔여물을 컬럼크로마토그래피법 (디클로로메탄/초산에틸=1:4)으로 분리 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
수율 56%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 10.17 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.74-7.67 (m, 5H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.40-7.37 (m, 1H), 5.48 (s, 2H); 13C NMR (100.6 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 157.70, 154.37, 152.38, 147.68, 147.02, 143.35, 137.09, 136.31, 129.12, 128.75, 128.45, 126.70, 126.31, 123.61, 123.01, 122.69, 121.15, 118.62, 113.47, 113.39, 106.11, 71.01; HRMS (TOF MS ES+): m/z 439.1377 [M+Na] +.
상기 실시예 1의 방법으로 제조하되, 다양한 이소시아네이트 유도체를 사용하여 하기 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2. 1-(6-(벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-p-톨릴유레아
수율 64%; 1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6, ppm) δ 9.17 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.67-7.56 (m, 3H), 7.46-7.39 (m, 5H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 2.29 (s, 3H).
실시예 3. 1-(6-(벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(나프탈렌-1-일)유레아
수율 72%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 9.78 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63-7.45 (m, 8H), 5.54 (s, 2H); 13C NMR (100.6 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 162.80, 157.62, 154.30, 153.30, 147.80, 147.11, 137.70, 136.44, 134.24, 134.12, 129.15, 128.87, 128.69, 128.27, 127.14, 126.51, 126.31, 124.43, 122.41, 121.00, 119.62, 113.41, 106.14, 70.94; LC/MS (ESI+) m/z 421.13 [M+H] +.
실시예 4. 1-(6-(벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-클로로페닐)유레아
수율 58%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 9.98 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H); 13C NMR (100.6 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 157.68, 154.36, 152.43, 147.66, 147.04, 141.13, 137.18, 136.31, 133.81, 132.16, 131.95, 131.06, 129.13, 128.76, 128.44, 122.59, 121.10, 118.31, 117.34, 113.28, 106.16, 70.99; HRMS (TOF MS ES+): m/z 427.0927 [M+Na] +.
실시예 5. 1-(6-(벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3,4-디클로로페닐)유레아
수율 58%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 10.09 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 5.48 (s, 2H); 13C NMR (100.6 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 162.80, 157.72, 154.39, 152.38, 147.66, 147.00, 139.81, 137.03, 136.29, 131.68, 131.26, 129.13, 128.75, 128.46, 124.28, 121.17, 120.01, 119.02, 113.41, 106.20, 71,00; LC/MS (ESI+) m/z 439.06 [M+H] +.
실시예 6. 1-(6-(벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-플루오르페닐)유레아
수율 40%; 녹는점 163-165℃, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 10.01 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 3H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 8.1 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H); 13C NMR (100.6 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 164.09, 161.70, 157.67, 154.32, 152.44, 147.66, 147.04, 141.39, 137.22, 136.32, 131.02, 129.12, 128.74, 128.43, 121.09, 114.64, 113.24, 109.40, 109.18, 106.18, 105.72, 70.98; HRMS (TOF MS ES+): m/z 389.1410 [M+H] +.
실시예 7. 1-(6-(벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(2-플루오르페닐)유레아
수율 32%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 9.10 (s, 1H), 9.96 (d, J = 9.4, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (t, J = 7.9, 1H), 7.29-7.26 (m, 5H), 7.02-6.9 (m, 4H), 5.08 (s, 2H).
실시예 8. 1-(6-(3-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)유레아
수율 62%; 1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6, ppm) δ 9.30 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.53-7.39 (m, 3H), 7.17 (td, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H); 13C NMR (400 MHz, Acetone-d 6, ppm) δ 164.11, 161.68, 157.17, 154.15, 151.77, 147.44, 143.04, 138.88, 136.65, 130.60, 126.01, 123.73, 121.14, 118.32, 115.16, 114.95, 114.80, 113.89, 105.24, 70.18; HRMS (TOF MS ES+): m/z 457.1286 [M+H] +.
실시예 9. 1-(6-(3-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-p-톨릴유레아
수율 75%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 9.67 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.51-7.40 (m, 5H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 2.27 (s, 3H).
실시예 10. 1-(6-(3-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(나프탈렌-1-일)유레아
수율 83%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 9.77 (s, 1H), 9.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 9.07 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.45 (m, 6H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H); 13C NMR (100.6 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 164.12, 161.72, 157.67, 153.29, 147.67, 147.18, 137.64, 134.24, 134.10, 128.87, 127.15, 126.31, 124.55, 124.58, 122.40, 120.98, 119.63, 118.12, 115.52, 115.92, 113.54, 106.54, 70.17; HRMS (TOF MS ES+): m/z 461.1384 [M+Na] +.
실시예 11. 1-(3-클로로페닐)-3-(6-(3-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)유레아
수율 62%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 9.96 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53-7.43 (m, 3H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H).
실시예 12. 1-(3,4-디클로로페닐)-3-(6-(3-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)유레아
수율 58%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 10.06 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53-7.42 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H).
실시예 13. 1-(6-(3-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-플루오르페닐)유레아
수율 66%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 9.98 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.53-7.42 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 15.4, 7.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H).
실시예 14. 1-(6-(3-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(2-플루오르페닐)유레아
수율 52%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 9.69 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.20 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.30-7.18 (m, 3H), 7.07 (dd, J = 12.7, 6.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H).
실시예 15. 1-(6-(2-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)유레아
수율 69%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 10.17 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 6H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 5.50 (s, 2H).
실시예 16. 1-(6-(2-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-p-톨릴유레아
수율 53%; 1H NMR (400 MHz, MeOD, ppm) δ 9.19 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 12.5, 4.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 2.29 (s, 3H).
실시예 17. 1-(6-(2-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(나프탈렌-1-일)유레아
수율 33%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 9.76 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.18 (s,1H), 9.09 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97-7.95 (m, 2H), 7.74-7.69 (m, 3H), 7.63-7.48 (m, 4H), 7.36-7.29 (m, 2H), 5.55 (s, 2H); 13C NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 162.32, 159.87, 157.74, 154.43, 153.30, 147.81, 147.21, 137.55, 134.24, 134.08, 131.24, 128.86, 127.20, 126.30, 125.21, 124.49, 123.31, 123.17, 122.44, 121.01, 119.76, 117.95, 116.03, 113.57, 106.15, 65.55; LC/MS (ESI+) m/z 439.13 [M+H] +.
실시예 18. 1-(3-클로로페닐)-3-(6-(2-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)유레아
수율 53%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 9.98 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 7.76 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 13.2, 5.8 Hz, 1H),7.36-7.26 (m, 4H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H).
실시예 19. 1-(3,4-디클로로페닐)-3-(6-(2-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)유레아
수율 86%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 10.06 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.76 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 12.7, 5.1 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 3H), 5.50 (s, 2H).
실시예 20. 1-(6-(2-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-플루오르페닐)유레아
수율 63%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 9.99 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.77 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 6.3, 1.9 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H); 13C NMR (100.6 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 164.08, 162.39, 161.68, 159.94, 157.79, 154.46, 152.42, 147.67, 147.13, 141.46, 137.05, 131.39, 130.93, 125.19, 123.20, 121.10, 116.01, 114.67, 113.48, 109.40, 106.10, 65.57; LC/MS (ESI+) m/z 407.13 [M+H] +.
실시예 21. 1-(6-(2-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(2-플루오르페닐)유레아
수율 74%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 9.68 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.20 (td, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 15.4, 7.4 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 3H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 5.50 (s, 2H); 13C NMR (100.6 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 162.33, 159.87, 157.76, 154.38, 154.15, 152.58, 151.74, 147.86, 147.12, 137.24, 131.27, 127.36, 125.16, 123.85, 123.29, 122.06, 121.12, 116.17, 115.73, 113.76, 106.06, 65.46; HRMS (TOF MS ES+): m/z 429.1140 [M+Na] +.
실시예 22. 1-(6-(4-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)유레아
수율 81%; 1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6, ppm) δ 9.22 (brs, 2H), 9.08 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 (m, 5H), 7.23 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.47 (s, 2H).
실시예 23. 1-(6-(4-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-p-톨릴유레아
수율 78%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 9.15 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 2.29 (s, 3H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3, ppm) δ 164.07, 161.61, 156.91, 154.16, 152.51, 147.65, 147.55, 136.36, 135.18, 134.36, 130.71, 130.20, 130.03, 122.68, 120.96, 115.85, 115.64, 114.29, 114.19, 103.89, 70.59, 20.85.
실시예 24. 1-(6-(4-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(나프탈렌-1-일)유레아
수율 62%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 9.12 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.87-7.74 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 3H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.96-6.90 (m, 4H), 4.88 (s, 2H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3, ppm) δ 163.98, 161.53, 156.88, 154.04, 153.58, 147.60, 147.43, 136.27, 134.37, 132.72, 131.81, 130.46, 129.79, 128.80, 127.96, 127.14, 126.75, 125.45, 124.42, 122.55, 121.01, 115.84, 115.63, 114.31, 103.89, 70.38.
실시예 25. 1-(3-클로로페닐)-3-(6-(4-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)유레아
수율 64%; 1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6, ppm) δ 9.21 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.83 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.23 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H).
실시예 26. 1-(3,4-디클로로페닐)-3-(6-(4-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)유레아
수율 83%; 1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6, ppm) δ 9.27 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.23 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.47 (s, 2H).
실시예 27. 1-(6-(4-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-플루오르페닐)유레아
수율 66%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 9.12 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 5.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 4H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H); 13C NMR (100.6 MHz, CDCl3, ppm) δ 164.20, 161.76, 161.63, 156.95, 153.75, 151.76, 147.60, 147.24, 139.45, 139.34, 136.55, 130.60, 130.23, 120.98, 115.91, 115.69, 113.91, 110.80, 110.60, 107.82, 104.06, 70.70; HRMS (TOF MS ES+): m/z 429.3192 [M+Na] +; LC/MS (ESI+) m/z 407.13 [M+H] +.
실시예 28. 1-(6-(4-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(2-플루오르페닐)유레아
수율 68%; 1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6, ppm) δ 9.21 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.35 (td, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.25-7.16 (m, 4H), 7.14-7.07 (m, 1H), 5.45 (s, 2H).
실시예 29. 1-(6-(3-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)유레아
수율 65%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 10.11 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.71-7.64 (m, 6H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 5.46 (s, 2H); 13C NMR (75.6 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 162.76, 157.77, 154.44, 152.37, 147.55, 147.08, 143.32, 138.83, 137.04, 133.78, 131.04, 128.73, 128.25, 127.03, 126.73, 123.15, 122.65, 121.13, 118.64, 113.52, 106.19, 70.16; HRMS (TOF MS ES+): m/z 473.3446 [M+Na] +.
실시예 30. 1-(6-(3-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-p-톨릴유레아
수율 57%; 1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6, ppm) δ 9.19 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (t, 7.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.47 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
실시예 31. 1-(6-(3-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(나프탈렌-1-일)유레아
수율 51%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 9.76 (s, 1H), 9.28 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 9.07 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.72 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.62-7.45 (m, 6H), 5.54 (s, 2H).
실시예 32. 1-(6-(3-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-클로로페닐)유레아
수율 62%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 9.98 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H); 13C NMR (100.6 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 162.76, 157.74, 154.42, 152.42, 147.53, 147.11, 141.11, 138.84, 137.11, 133.80, 131.04, 128.73, 128.21, 127.03, 122.60, 121.07, 118.26, 117.35, 113.47, 106.19, 70.14; LC/MS (ESI+) m/z 439.06 [M+H] +.
실시예 33. 1-(6-(3-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-플루오르페닐)유레아
수율 67%; 1H NMR (400 MHz, MeOD, ppm) δ 9.21 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (td, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H); HRMS (TOF MS ES-): m/z 401.1418 [M-H] +.
실시예 34. 1-(6-(3-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(2-플루오르페닐)유레아
수율 85%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 9.68 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.19 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.67 (brd, J = 11.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 5.50 (s, 2H); 13C NMR (100.6 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 162.78, 157.71, 154.41, 152.56, 147.68, 147.11, 138.95, 137.32, 133.77, 131.03, 128.66, 128.10, 127.30, 126.90, 125.05, 123.75, 121.96, 121.08, 115.73, 113.72, 106.18, 70.01; HRMS (TOF MS ES+): m/z 423.1023 [M+H] +; LC/MS (ESI+) m/z 423.12 [M+H] +.
실시예 35. 1-(6-(2-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)유레아
수율 76%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 10.19 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 6H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 5.52 (s, 2H).
실시예 36. 1-(6-(2-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-p-톨릴유레아
수율 54%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 9.68 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.59 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).
실시예 37. 1-(6-(2-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(나프탈렌-1-일)유레아
수율 55%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 9.76 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.22 (s,1H), 9.08 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 7.63-7.45 (m, 6H), 5.56 (s, 2H); HRMS (TOF MS ES+): m/z 477.1096 [M+Na] +.
실시예 38. 1-(6-(2-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-클로로페닐)유레아
수율 77%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 9.99 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.78 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H).
실시예 39. 1-(6-(2-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3,4-디클로로페닐)유레아
수율 76%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 10.15 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H).
실시예 40. 1-(6-(2-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-플루오르페닐)유레아
수율 77%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 10.01 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.79 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 15.2, 7.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H).
실시예 41. 1-(6-(2-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(2-플루오르페닐)유레아
수율 81%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 9.69 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.17 (td, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 5.52 (s, 2H); 13C NMR (100.6 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 157.81, 154.44, 154.15, 152.60, 151.75, 147.87, 147.16, 137.22, 133.66, 133.39, 130.73, 130.10, 128.00, 127.26, 125.03, 123.79, 122.07, 121.13, 115.73, 113.82, 106.09, 68.77; HRMS (TOF MS ES+): m/z 423.1023 [M+H] +.
실시예 42. 1-(6-(4-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)유레아
수율 75%; 1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6, ppm) δ 9.29 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 4H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H); 13C NMR (100.6 MHz, Acetone-d 6, ppm) δ 157.18, 154.13, 151.78, 147.50, 147.37, 143.07, 136.68, 134.95, 133.69, 129.88, 128.74, 126.05, 123.75, 123.43, 121.17, 118.32, 113.82, 105.19, 70.23; HRMS (TOF MS ES+): m/z 473.3451 [M+H] +.
실시예 43. 1-(6-(4-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-p-톨릴유레아
수율 73%; 1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6, ppm) δ 9.19 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
실시예 44. 1-(6-(4-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(나프탈렌-1-일)유레아
수율 62%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 9.74 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 4H), 7.58-7.52 (m, 4H), 5.53 (s, 2H).
실시예 45. 1-(6-(4-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-클로로페닐)유레아
수율 79%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 9.96 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38-7.25 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H).
실시예 46. 1-(6-(4-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3,4-디클로로페닐)유레아
수율 84%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 10.05 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H).
실시예 47. 1-(6-(4-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-플루오르페닐)유레아
수율 77%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 9.97 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 15.2, 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H).
실시예 48. 1-(6-(4-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(2-플루오르페닐)유레아
수율 86%; 1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6, ppm) δ 9.20 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.34 (td, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 6.7, 1.9 Hz, 2H), 7.21-7.14 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 1H), 5.46 (s, 2H).
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[제제예]
제제 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
[실험예] 생리활성 평가
살험예 1. 60개의 암세포 세포주의 증식 억제 효과
본 실험에서는 백혈병, 비소형 세포 폐암, 결장암, 뇌암, 흑색종, 난소암, 신장암, 전립선암, 유방암 등을 포함한 60개의 암세포 세포주의 증식을 억제하는 효과를 알아보기 위한 실험이다.
본 발명의 화합물을 대표하여, 실시예 11에서 합성된 1-(3-클로로페닐)-3-(6-(3-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)유레아 화합물 (화합물번호 11)에 대하여 10 μM 농도에서의 암세포 성장 저해활성을 측정하였으며, 그 결과는 도 1에 도시하였다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 백혈병, 비소형 세포 폐암, 결장암, 뇌암, 흑색종, 난소암, 신장암, 전립선암, 유방암 등을 포함한 60개의 암세포 세포주에 대한 성장 억제 효율이 우수함을 확인할 수 있다.
실험예 2. 교모세포종 암세포의 증식 억제 효과
본 발명에 따른 화합물에 대하여 교모세포종 암세포의 증식을 억제하는 효과를 알아보기 위하여 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, 세포증식 억제효과는 WST-1 세포증식 평가법(Cell Proliferation Assay)으로 측정하였다. 시험물질을 384-웰(well) 세포배양용기에 넣고, 3종류의 교모세포종[전신경 아류형(proneural subtype, 559T), 간엽성 아류형(mesenchymal subtype, 592T), 고전적 아류형(classical subtype, 626T)], 정상적인 성상세포(normal human astrocyte, NHA)를 웰 당 4.5 x 103개씩 분주하고 배지를 채워 50 ㎕로 만들었다. 이때, 용매로 사용된 디메틸술폭사이드(DMSO)의 농도는 0.2%를 초과하지 않도록 하였다. 72시간 동안 세포를 배양한 후에 실험화합물이 세포 증식에 미치는 영향을 5 mg/mL 농도의 WST-1 시약을 5 ㎕씩 가한 후에 3∼4시간 반응시킨 다음, 450 nm에서의 흡광을 측정하였다.
상기 실험 결과는 하기 표 1 및 표 2에 나타내었다.
시험물질 세포증식 억제율(%, 10 )
559T 592T 626T
화합물번호 1 94.9 100 96.6
화합물번호 2 Nt 45.4 Nt
화합물번호 4 85.4 98.5 Nt
화합물번호 6 Nt Nt Nt
화합물번호 7 70.6 87.2 Nt
화합물번호 8 69.2 99.6 Nt
화합물번호 9 34.8 Nt Nt
화합물번호 10 91.2 95.0 Nt
화합물번호 11 99.3 100.4 101.2
화합물번호 12 98.2 99.1 Nt
화합물번호 13 99.0 99.0 Nt
화합물번호 14 66.5 82.3 Nt
화합물번호 15 59.6 76.9 56.5
화합물번호 16 Nt 60.7 Nt
화합물번호 17 55.4 67.1 Nt
화합물번호 18 57.8 85.0 Nt
화합물번호 19 81.9 86.5 Nt
화합물번호 21 71.7 91.8 Nt
화합물번호 23 Nt 30.0 Nt
화합물번호 24 101.0 100.5 Nt
화합물번호 28 30.7 33.9 Nt
화합물번호 29 71.9 93.6 Nt
화합물번호 30 80.1 86.7 Nt
화합물번호 31 98.6 98.1 95.8
화합물번호 32 85.0 97.7 Nt
화합물번호 34 66.5 87.6 Nt
화합물번호 35 30.2 Nt Nt
화합물번호 37 97.0 98.0 Nt
화합물번호 38 72.1 95.1 Nt
화합물번호 39 83.6 99.6 Nt
화합물번호 40 99.9 100.8 101
화합물번호 43 96.2 98.9 Nt
Nt: Not tested
시험물질 GI50 ()
559T 592T 626T NHA
화합물번호 1 5.7 8.6 3.7 9.2
화합물번호 4 5.7 4.1 6.4 7.4
화합물번호 7 6.1 4.5 5.9 >10
화합물번호 8 3.8 3.2 6.3 8.9
화합물번호 10 1.3 1.4 1.2 >10
화합물번호 11 4.9 3.5 2.5 7.9
화합물번호 12 2.1 1.5 2.0 7.4
화합물번호 13 3.4 3.6 3.5 9.5
화합물번호 14 8.0 6.4 8.1 >10
화합물번호 15 5.8 5.3 6.9 6.4
화합물번호 18 6.0 5.5 >10 6.9
화합물번호 19 4.1 6.0 >10 3.9
화합물번호 21 4.2 3.6 3.8 10.0
화합물번호 24 8.1 4.5 8.3 8.5
화합물번호 29 3.4 4.7 5.1 8.8
화합물번호 30 3.7 7.8 8.3 >10
화합물번호 31 1.1 1.1 0.77 >10
화합물번호 32 3.3 3.5 3.5 >10
화합물번호 34 4.2 4.4 7.5 8.7
화합물번호 37 2.9 2.9 2.7 2.9
화합물번호 38 2.6 2.1 2.8 >10
화합물번호 39 1.8 1.3 1.2 >10
화합물번호 40 4 3.2 2.4 9.4
화합물번호 43 7.9 4.5 7.7 >10
Etoposide >10 1.1 >10 >10
Topotecan 0.46 0.13 0.38 0.16
Tamoxifen 7.5 3.5 3.6 >10
Irinotecan HCl >10 2.4 10 >10
상기 실험결과에 의하면, 본 발명의 화합물은 전신경(559T), 간엽성(592T) 및 고전적 아류형(626T) 교모세포종의 암세포 증식 억제효과가 우수한 반면에, 암세포가 아닌 정상적인 성상세포에 대해서는 독성이 낮은 것으로 확인되고 있다.
따라서 본 발명의 화합물은 뇌종양 치료에 유효하였으며, 특히 교모세포종 치료에 유효함을 확인할 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 6-벤질옥시퀴나졸린-7-일유레아 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물 :
    [화학식 1]
    Figure pat00008

    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소원자이거나, 또는 1 내지 3개의 할로젠원자를 나타내고;
    R2는 C6-C15 아릴기; 또는 할로, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 1 내지 10개의 할로겐이 치환된 C1-C10 할로알킬 및 1 내지 10개의 할로겐이 치환된 C1-C10 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C6-C15 아릴기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1은 수소원자이거나, 또는 플루오르 및 클로로 중에서 선택된 1 내지 3개의 할로젠원자를 나타내고;
    상기 R2는 페닐기; 나프탈렌일기; 또는 할로, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 1 내지 10개의 할로겐이 치환된 C1-C10 할로알킬 및 1 내지 10개의 할로겐이 치환된 C1-C10 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기 또는 나프탈렌일기를 나타내는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1은 수소원자; 플루오르원자; 또는 클로로원자를 나타내고;
    상기 R2는 페닐기; 나프탈렌일기; 또는 플루오르, 클로로, 메틸 및 트리플루오르메틸으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기 또는 나프탈렌일기를 나타내는 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서,
    1-(6-(벤질옥시)퀴나졸린-7-일l)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)유레아 (화합물번호 1);
    1-(6-(벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-p-톨릴유레아 (화합물번호 2);
    1-(6-(벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(나프탈렌-1-일)유레아 (화합물번호 3);
    1-(6-(벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-클로로페닐)유레아 (화합물번호 4);
    1-(6-(벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3,4-디클로로페닐)유레아 (화합물번호 5);
    1-(6-(벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-플루오르페닐)유레아 (화합물번호 6);
    1-(6-(벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(2-플루오르페닐)유레아 (화합물번호 7);
    1-(6-(3-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)유레아 (화합물번호 8);
    1-(6-(3-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-p-톨릴유레아 (화합물번호 9);
    1-(6-(3-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(나프탈렌-1-일)유레아 (화합물번호 10);
    1-(3-클로로페닐)-3-(6-(3-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)유레아 (화합물번호 11);
    1-(3,4-디클로로페닐)-3-(6-(3-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)유레아 (화합물번호 12);
    1-(6-(3-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-플루오르페닐)유레아 (화합물번호 13);
    1-(6-(3-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(2-플루오르페닐)유레아 (화합물번호 14);
    1-(6-(2-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)유레아 (화합물번호 15);
    1-(6-(2-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-p-톨릴유레아 (화합물번호 16);
    1-(6-(2-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(나프탈렌-1-일)유레아 (화합물번호 17);
    1-(3-클로로페닐)-3-(6-(2-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)유레아 (화합물번호 18);
    1-(3,4-디클로로페닐)-3-(6-(2-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)유레아 (화합물번호 19);
    1-(6-(2-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-플루오르페닐)유레아 (화합물번호 20);
    1-(6-(2-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(2-플루오르페닐)유레아 (화합물번호 21);
    1-(6-(4-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)유레아 (화합물번호 22);
    1-(6-(4-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-p-톨릴유레아 (화합물번호 23);
    1-(6-(4-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(나프탈렌 -1-일)유레아 (화합물번호 24);
    1-(3-클로로페닐)-3-(6-(4-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)유레아 (화합물번호 25);
    1-(3,4-디클로로페닐)-3-(6-(4-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)유레아 (화합물번호 26);
    1-(6-(4-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-플루오르페닐)유레아 (화합물번호 27);
    1-(6-(4-플루오르벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(2-플루오르페닐)유레아 (화합물번호 28);
    1-(6-(3-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)유레아 (화합물번호 29);
    1-(6-(3-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-p-톨릴유레아 (화합물번호 30);
    1-(6-(3-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(나프탈렌-1-일)유레아 (화합물번호 31);
    1-(6-(3-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-클로로페닐)유레아 (화합물번호 32);
    1-(6-(3-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-플루오르페닐)유레아 (화합물번호 33);
    1-(6-(3-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(2-플루오르페닐)유레아 (화합물번호 34);
    1-(6-(2-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)유레아 (화합물번호 35);
    1-(6-(2-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-p-톨릴유레아 (화합물번호 36);
    1-(6-(2-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(나프탈렌-1-일)유레아 (화합물번호 37);
    1-(6-(2-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-클로로페닐)유레아 (화합물번호 38);
    1-(6-(2-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3,4-디클로로페닐)유레아 (화합물번호 39);
    1-(6-(2-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-플루오르페닐)유레아 (화합물번호 40);
    1-(6-(2-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(2-플루오르페닐)유레아 (화합물번호 41);
    1-(6-(4-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐)유레아 (화합물번호 42);
    1-(6-(4-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-p-톨릴유레아 (화합물번호 43);
    1-(6-(4-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(나프탈렌-1-일)유레아 (화합물번호 44);
    1-(6-(4-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-클로로페닐)유레아 (화합물번호 45);
    1-(6-(4-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3,4-디클로로페닐)유레아 (화합물번호 46);
    1-(6-(4-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(3-플루오르페닐)유레아 (화합물번호 47);
    1-(6-(4-클로로벤질옥시)퀴나졸린-7-일)-3-(2-플루오르페닐)유레아 (화합물번호 48); 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 청구항 제 1 항 내지 제 4 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물을 유효성분으로 함유하는 암질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 암질환은 백혈병, 비소형 세포 폐암, 결장암, 뇌암, 흑색종, 난소암, 신장암, 전립선암, 및 유방암 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 암질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
KR1020140067748A 2014-06-03 2014-06-03 항암활성을 가지는 6-벤질옥시퀴나졸린-7-일유레아 유도체 KR101589632B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140067748A KR101589632B1 (ko) 2014-06-03 2014-06-03 항암활성을 가지는 6-벤질옥시퀴나졸린-7-일유레아 유도체

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140067748A KR101589632B1 (ko) 2014-06-03 2014-06-03 항암활성을 가지는 6-벤질옥시퀴나졸린-7-일유레아 유도체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150139311A true KR20150139311A (ko) 2015-12-11
KR101589632B1 KR101589632B1 (ko) 2016-02-01

Family

ID=55020497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020140067748A KR101589632B1 (ko) 2014-06-03 2014-06-03 항암활성을 가지는 6-벤질옥시퀴나졸린-7-일유레아 유도체

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101589632B1 (ko)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001098277A2 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2003049740A1 (en) 2001-12-12 2003-06-19 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CN102050793A (zh) * 2009-11-03 2011-05-11 中国医学科学院药物研究所 具有抗肿瘤活性的4（3h）喹唑啉酮衍生物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001098277A2 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2003049740A1 (en) 2001-12-12 2003-06-19 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CN102050793A (zh) * 2009-11-03 2011-05-11 中国医学科学院药物研究所 具有抗肿瘤活性的4（3h）喹唑啉酮衍生物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
미국등록특허 제6,225,318호(4-아미노퀴나졸론 유도체)

Also Published As

Publication number Publication date
KR101589632B1 (ko) 2016-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3459925B1 (en) Method for preparing 2-hydroxyl-4-(2, 3-disubstituted benzyloxy)-5-substituted benzaldehyde derivative
CA2736097C (en) Carbazole compounds for inhibition of nf-kb activity
JP6826116B2 (ja) プラスメプシンｖ阻害薬としてのイミノテトラヒドロピリミジノン誘導体
KR20210143803A (ko) Tead 전사인자의 신규한 소분자 저해제
CN101896457A (zh) 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
US20090018145A1 (en) Compositions and their use as anti-tumor agents
WO2013013614A1 (zh) 4-(3-杂芳基芳基氨基)喹唑啉和1-(3-杂芳基芳基氨基)异喹啉作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
RU2727194C2 (ru) Гетероциклические соединения для лечения заболевания
AU2016319597A1 (en) Novel benzimidazole compound and pharmaceutical use of same
CN112480079B (zh) 化合物及其治疗癌症的用途
US4950670A (en) 6-phenyl-3-(piperazinyalalkyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy
JPH11269140A (ja) 分化誘導剤
Abbhi et al. Design and synthesis of benzimidazole-based Rho kinase inhibitors for the treatment of glaucoma
EP2991975B1 (en) Inhibitors of nicotinamide phosphoribosyltransferase, compositions, products and uses thereof
EA001389B1 (ru) Антивирусные соединения
KR101589632B1 (ko) 항암활성을 가지는 6-벤질옥시퀴나졸린-7-일유레아 유도체
Da Settimo et al. An approach to novel fused triazole or tetrazole derivatives starting from benzimidazo [1, 2‐a] quinazoline‐5 (7H)‐one and 5, 7‐dihydro‐5‐oxopyrido [3′, 2′: 5, 6] pyrimido [1, 2‐a] benzimidazole
EP1908752A1 (en) Novel 2-quinolone derivative
WO2007025575A1 (en) O-hydroxy- and o-amino benzamide derivatives as ikk2 inhibitors
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
KR102114389B1 (ko) 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20160149561A (ko) 5-ht7 수용체에 작용하는 바이페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물
US10449186B2 (en) Phenylethynyl-substituted benzenes and heterocycles for the treatment of cancer
CN102260187B (zh) 取代的氨甲酰基环己甲酸类化合物及其制法和用途
CN115650904B (zh) 用于治疗癌症的苯乙炔基取代苯和杂环及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190107

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20200102

Year of fee payment: 5