KR20150138721A - Composition and Method for Inhibiting Keloid - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 켈로이드 억제용 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는 텔로머라제로부터 유래된 펩티드를 포함하는 켈로이드 억제용 조성물에 관한 것이다.
The present invention relates to compositions for inhibiting keloids. More particularly, the present invention relates to a composition for inhibiting keloid comprising a peptide derived from telomerase.
켈로이드란 피부 손상 후 피부가 재생되는 과정에서, 피부 결합에 의해 초래되고, 상처 조직 내에 형성되는 조직의 비정상적 증식이다. 켈로이드는 생물학적으로 악성 종양의 성격을 가져, 손상부의 가장자리를 넘어서 지속적으로 증식할 수 있다. 켈로이드가 발생하면 병변부가 딱딱해지고, 피부의 신축성을 현저히 제한하여 환부에 통증을 수반한다. 또한 관절부위에 켈로이드가 미치는 경우에는, 관절의 가동 범위를 현저하게 제한할 수 있다. 켈로이드가 아동에게서 발생하는 경우에는, 병변부의 성장 장해를 초래하는 경우도 있다. Keloid is an abnormal proliferation of tissue that is caused by skin binding and formed in wound tissues during skin regeneration after skin damage. Keloids are biologically malignant tumors and can proliferate continuously beyond the margin of the lesion. When keloids occur, lesions become harder, and the elasticity of the skin is markedly restricted, resulting in pain in the affected area. In addition, when keloids are present at the joint region, the range of motion of the joint can be significantly restricted. When keloids occur in a child, it may cause growth disorder of the lesion part.
현재 이러한 켈로이드에 대하여 다음과 같은 몇몇 방법들이 제시되어 있으나, 이러한 종래 방법들은 각각의 문제점이 있다고 알려져 있다. ⅰ) 외과적 수술에 의한 켈로이드 제거 방법은 재발을 일으킬 가능성이 높고, 제거 이전보다 켈로이드를 더 크게 성장시킬 수 있는 위험이 있다. ⅱ) 보습작용을 일으키는 것으로 알려진 실리콘 젤로 이루어진 습윤 드레싱을 이용한 켈로이드 치료 방법은 효과가 일정하지 않으며, 장시간 동안 적용할 경우, 가려움증이 심한 문제점이 있다. Currently, several methods for keloids are proposed as follows, but these conventional methods are known to have respective problems. I) The surgical removal of keloids is highly likely to recur, and there is a risk that keloids may grow larger before removal. Ii) The method of treating keloid using a wet dressing made of silicone gel, which is known to cause a moisturizing effect, is not uniform in effectiveness, and has a serious problem of itching when applied over a long period of time.
따라서 부작용 없이 켈로이드 억제 효과가 있는 방법이 개발된다면, 켈로이드 억제를 효과적으로 수행하는데 활용할 수 있을 것이다.
Therefore, if a method with keloid inhibitory effect is developed without side effects, it can be used to effectively perform keloid inhibition.
이에 본 발명자들은 켈로이드 억제에 우수한 효과를 가지면서도, 부작용이 없는 조성물을 개발하고자 예의 노력한 결과 본 발명을 완성하기에 이르렀다. Accordingly, the present inventors have made intensive efforts to develop a composition which has excellent effects on keloid inhibition and has no side effects. As a result, the present invention has been completed.
본 발명자들은 텔로머라제로부터 유래되는 펩티드가 켈로이드 억제용 조성물로서 탁월한 효과를 가질 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.The present inventors have found that a peptide derived from telomerase can have an excellent effect as a composition for inhibiting keloid, and have completed the present invention.
본 발명의 목적은 켈로이드 억제용 조성물을 제공하는 데 있다.
It is an object of the present invention to provide a composition for inhibiting keloids.
본 발명의 일측면에 따르면, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 상기 아미노산 서열과 80%이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드 또는 그 단편인 펩티드를 포함하며, 상기 펩티드를 켈로이드 저해에 효과적인 양으로 포함하는, 켈로이드 억제용 조성물이 제공된다. According to an aspect of the present invention, there is provided a peptide comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, a peptide having a sequence homology of 80% or more with the amino acid sequence, or a peptide fragment thereof, wherein the peptide is in an amount effective for keloid inhibition A composition for keloid inhibition is provided.
본 발명의 다른 측면에 따른 켈로이드 억제용 조성물에 있어서, 상기 단편은 3개 이상의 아미노산으로 구성된 단편일 수 있다. In the composition for inhibiting keloid according to another aspect of the present invention, the fragment may be a fragment composed of three or more amino acids.
본 발명의 다른 측면에 따른 켈로이드 억제용 조성물에 있어서, 켈로이드 억제는 케라티노사이트의 성장을 억제할 필요가 있는 개체에 투여하기 위한 것일 수 있다. In a composition for inhibiting keloid according to another aspect of the present invention, keloid inhibition may be for administration to an individual in need of inhibiting growth of keratinocytes.
본 발명의 다른 측면에 따른 켈로이드 억제용 조성물에 있어서, 상기 펩티드는 인간의 텔로머라제로부터 유래된 것일 수 있다. In a composition for inhibiting keloid according to another aspect of the present invention, the peptide may be derived from human telomerase.
본 발명의 일측면에 따르면 본 발명에 따른 켈로이드 억제용 조성물; 및 설명서를 포함하는 켈로이드 억제용 키트가 제공 된다. According to an aspect of the present invention, there is provided a composition for inhibiting keloid; And a kit for keloid inhibition is provided.
본 발명의 일측면에 따르면 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 상기 아미노산 서열과 80%이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드 또는 그 단편인 펩티드를 켈로이드 억제가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는 켈로이드 억제 방법이 제공 된다.
According to one aspect of the present invention there is provided a method for inhibiting keloid formation comprising administering a peptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, a peptide having 80% or more sequence homology with the amino acid sequence, or a peptide thereof, Method is provided.
본 발명에 따른 서열번호의 서열을 갖는 펩티드 또는 상기 서열과 80% 이상의 상동성을 갖는 서열을 갖는 펩티드 또는 그 단편인 펩티드를 포함하는 조성물은 켈로이드의 억제에 우수한 효과를 가진다. 따라서 본 발명의 조성물은 켈로이드 억제를 위해 효과적으로 사용될 수 있다.
The composition comprising the peptide having the sequence of the sequence number according to the present invention or the peptide having the sequence having the homology of 80% or more with the above sequence or the peptide as the fragment has an excellent effect on inhibition of keloid. Therefore, the composition of the present invention can be effectively used for keloid inhibition.
도 1은 PEP 1의 HaCaT 세포 증식 억제 효과를 확인하기 위해, 배지에 배양한 그룹(PEP 1 처리하지 않은 Control)의 성장을 1로 하였을 때, PEP 1 40 μM 처리군에서의 세포 증식 변화의 상대적인 비율(ratio)을 나타낸 세포성장곡선 그래프이다.
도 2는 PEP 1의 켈로이드 억제 효능을 측정하기 위하여, 스크래치 분석(Scratch Assay)을 수행한 결과를 분석한 사진이다. 구체적으로 6 미소 세포배양판에 각 미소 당 5x105 개의 HaCaT 세포를 주입하고, 하룻밤 이상 안정화하여 90% 이상 컨플루언스(confluence)로 배양한 후, 멸균된 200 μl 피펫 팁 앞 부분을 이용하여 미소의 중앙부분을 세로로 한 번 긁어 상처를 주었다. 이후, 대조군(Control) 배지와 PEP 1 40 μM 처리군 두 그룹으로 나눈 다음 즉시(0 시간 후), 12 시간 후, 36 시간 후, 52 시간 후에 현미경으로 관찰하였다.FIG. 1 shows the relative inhibition of cell proliferation in a group treated with
Fig. 2 is a cross- In order to measure the inhibitory effect of keloid, Scratch Assay was performed. Specifically, 5 × 10 5 HaCaT cells were injected into each of 6 microbial cell culture plates, and after stabilization for more than one night, the cells were cultured in confluence of 90% or more. Then, using a sterilized 200 μl pipette tip, The scrape was scratched once in the vertical part of the central part. Thereafter, the cells were divided into two groups, control (control) medium and
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 이하, 본 발명을 실시예를 기초로 하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이러한 실시예가 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하는 것은 아니며, 본 발명은 특허청구범위에 기재된 바를 기초로 하여 다양한 실시예 및 응용이 가능하며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.The present invention can be variously modified and can have various embodiments, and the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. It should be understood, however, that the present invention is not limited to the specific embodiments, and that various changes and modifications may be made without departing from the spirit and scope of the present invention as defined by the appended claims. Transformations, equivalents, and alternatives. DETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings.
텔로미어(telomere)는 염색체의 말단에 반복적으로 존재하는 유전 물질로서, 해당 염색체의 손상이나 다른 염색체와의 결합을 방지한다고 알려져 있다. 세포가 분열할 때마다 텔로미어의 길이는 조금씩 짧아지는데, 일정한 횟수 이상의 세포 분열이 있게 되면 텔로미어는 매우 짧아지고, 그 세포는 분열을 멈추고 죽게 된다. 반면 텔로미어를 길게 하면 세포의 수명이 연장된다고 알려져 있으며, 그 예로 암세포에서는 텔로머라제(telomerase)라는 효소가 분비되어 텔로미어가 짧아지는 것을 막기 때문에, 암세포가 죽지 않고 계속 증식할 수 있다고 알려져 있다. 본 발명자들은 텔로머라제로부터 유래되는 펩티드를 포함하는 조성물이 켈로이드의 억제에 효과적임을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다. Telomere is a genetic material that is repeatedly present at the end of a chromosome, and is known to prevent damage to the chromosome or its binding to other chromosomes. As the cell divides, the length of the telomere is getting shorter. When there is more than a certain number of cell divisions, the telomere becomes very short, and the cell stops dividing and dies. On the other hand, it is known that lengthening the telomeres prolongs the life of the cells. For example, it is known that the cancer cells secrete an enzyme called telomerase and prevent the shortening of the telomeres. The present inventors confirmed that a composition comprising a peptide derived from telomerase is effective for inhibiting keloid, and completed the present invention.
본 발명의 일측면에서, 서열 번호 1의 펩티드, 서열번호 1의 단편인 펩티드 또는 상기 펩티드 서열과 80% 이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드는 텔로머라제, 구체적으로 인간(Homo sapiens) 텔로머라제에서 유래한 펩티드를 포함한다. In one aspect of the invention, the peptide of SEQ ID NO: 1, the peptide of SEQ ID NO: 1, or the peptide having 80% or more of the sequence homology with the peptide sequence is selected from the group consisting of telomerase, specifically in human (Homo sapiens) telomerase Derived peptides.
서열 번호 1에 기재된 펩티드는 아래 표 1과 같다. 아래 표 2의 "이름"은 펩티드를 구별하기 위해 명명한 것이다. 본 발명의 일측면에서, 서열 번호 1에 기재된 펩티드는 인간 텔로머라제의 전체 펩티드를 나타낸다. 본 발명의 다른 일측면에서, 서열 번호 1의 서열을 갖는 펩티드, 서열 번호 1의 서열의 단편인 펩티드 또는 상기 펩티드 서열과 80% 이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드는 텔로머라제에 포함된 펩티드 중 해당 위치의 펩티드를 선별해 합성한 "합성 펩티드"를 포함한다. 서열번호 2는 전체 텔로머레이즈의 아미노산 서열을 나타낸 것이다.The peptides shown in SEQ ID NO: 1 are shown in Table 1 below. The "name" in Table 2 below is what the peptides are named for. In one aspect of the invention, the peptide of SEQ ID NO: 1 represents the entire peptide of human telomerase. In another aspect of the present invention, a peptide having a sequence of SEQ ID NO: 1, a peptide of a sequence of SEQ ID NO: 1, or a peptide having a sequence homology of 80% or more with the above peptide sequence, And "synthetic peptide" synthesized by selecting peptides at positions. SEQ ID NO: 2 shows the amino acid sequence of the whole telomerase.
본 명세서에 개시된 펩티드는 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드를 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에 개시된 펩티드는, 서열번호 1을 포함하는 펩티드 또는 그 단편들과 1개 이상의 아미노산, 2개 이상의 아미노산, 3개 이상의 아미노산, 4개 이상의 아미노산, 5개 이상의 아미노산, 6개 이상의 아미노산 또는 7개 이상의 아미노산이 변화된 펩티드를 포함할 수 있다.The peptides disclosed herein may comprise peptides having greater than 80%, greater than 85%, greater than 90%, greater than 95%, greater than 96%, greater than 97%, greater than 98%, greater than 99% sequence homology. Also, the peptide disclosed in the present specification can be prepared by reacting a peptide or a fragment thereof comprising SEQ ID NO: 1 with one or more amino acids, two or more amino acids, three or more amino acids, four or more amino acids, five or more amino acids, Or 7 or more amino acid altered peptides.
본 발명의 일측면에서, 아미노산 변화는 펩티드의 물리화학적 특성이 변경되도록 하는 성질에 속한다. 예를 들어, 펩티드의 열안정성을 향상시키고, 기질 특이성을 변경시키고, 최적의 pH를 변화시키는 등의 아미노산 변화가 수행될 수 있다.In one aspect of the invention, the amino acid change is of a property that causes the physicochemical properties of the peptide to change. For example, amino acid changes such as improving the thermal stability of the peptide, altering the substrate specificity, changing the optimum pH, etc. can be performed.
본 명세서에서 "아미노산"이라 함은 자연적으로 펩티드로 통합되는 22개의 표준 아미노산들 뿐만 아니라 D-아이소머 및 변형된 아미노산들을 포함한다. 이에 따라, 본 발명의 일측면에서 펩티드는 D-아미노산을 포함하는 펩티드일 수 있다. 한편, 본 발명의 다른 측면에서 펩티드는 번역 후 변형(post-translational modification)된 비표준 아미노산 등을 포함할 수 있다. 번역 후 변형의 예는 인산화(phosphorylation), 당화(glycosylation), 아실화(acylation) (예컨대, 아세틸화(acetylation), 미리스토일화(myristoylation) 및 팔미토일화(palmitoylation) 등을 포함), 알킬화(alkylation), 카르복실화(carboxylation), 히드록실화(hydroxylation), 당화반응(glycation), 비오티닐화(biotinylation), 유비퀴티닐화(ubiquitinylation), 화학적 성질의 변화(예컨대, 베타-제거 탈이미드화, 탈아미드화) 및 구조적 변화(예컨대, 이황화물 브릿지의 형성) 를 포함한다. 또한, 펩티드 컨쥬게이트를 형성하기 위한 가교제(crosslinker)들과의 결합과정에서 일어나는 화학 반응들에 의해 생기는 아미노산의 변화, 예컨대 아미노기, 카르복시기 또는 사이드 체인에서의 변화와 같은 아미노산의 변화를 포함한다. As used herein, the term "amino acid" includes D-isomers and modified amino acids as well as the 22 standard amino acids that are naturally incorporated into the peptide. Accordingly, in one aspect of the present invention, the peptide may be a peptide comprising a D-amino acid. In another aspect of the present invention, the peptide may include post-translationally modified non-standard amino acids and the like. Examples of post-translational modifications include, but are not limited to, phosphorylation, glycosylation, acylation (including acetylation, myristoylation and palmitoylation), alkylation (for example, an alkylation, a carboxylation, a hydroxylation, a glycation, a biotinylation, a ubiquitinylation, a change in chemical properties , Deamidation) and structural changes (e.g., formation of a disulfide bridge). Also included are amino acid changes such as changes in amino acids, such as changes in amino groups, carboxy groups or side chains, caused by chemical reactions that take place during binding with crosslinkers to form peptide conjugates.
본 명세서에 개시된 펩티드는 자연 그대로의 공급원으로부터 동정 및 분리된 야생형 펩티드일 수 있다. 한편, 본 명세서에 개시된 펩티드는 서열번호 1의 단편들인 펩티드와 비교하여 하나 이상의 아미노산이 치환, 결실 및/또는 삽입된 아미노산 서열을 포함하는, 인공 변이체일 수 있다. 인공 변이체에서 뿐만 아니라 야생형 폴리펩티드에서의 아미노산 변화는 단백질의 폴딩(folding) 및/또는 활성에 유의한 영향을 미치지 않는 보존성 아미노산 치환을 포함한다. 보존성 치환의 예들은 염기성 아미노산(아르기닌, 리신 및 히스티딘), 산성 아미노산(글루탐산 및 아스파르트산), 극성 아미노산(글루타민 및 아스파라긴), 소수성 아미노산(루신, 이소로이신, 발린 및 메티오닌), 방향족 아미노산(페닐알라닌, 트립토판 및 티로신), 및 작은 아미노산(글리신, 알라닌, 세린 및 트레오닌)의 군의 범위 내에 있다. 일반적으로 특이적 활성을 변경시키지 않는 아미노산 치환이 본 분야에 공지되어 있다. 가장 흔하게 발생하는 교환은 Ala/Ser, Val/Ile, Asp/Glu, Thr/Ser, Ala/Gly, Ala/Thr, Ser/Asn, Ala/Val, Ser/Gly, Tyr/Phe, Ala/Pro, Lys/Arg, Asp/Asn, Leu/Ile, Leu/Val, Ala/Glu, 및 Asp/Gly, 그리고 이들과 반대인 것들이다. 보존적 치환의 다른 예는 다음 표와 같다. The peptides disclosed herein may be wild type peptides identified and isolated from natural sources. Alternatively, the peptides disclosed herein may be artificial variants, including amino acid sequences in which one or more amino acids are substituted, deleted and / or inserted as compared to peptides that are fragments of SEQ ID NO: 1. Amino acid changes in wild-type polypeptides as well as in artificial variants include conservative amino acid substitutions that do not significantly affect folding and / or activity of the protein. Examples of conservative substitutions include, but are not limited to, basic amino acids (arginine, lysine and histidine), acidic amino acids (glutamic acid and aspartic acid), polar amino acids (glutamine and asparagine), hydrophobic amino acids (leucine, isoleucine, valine and methionine) Tryptophan and tyrosine), and small amino acids (glycine, alanine, serine and threonine). In general, amino acid substitutions that do not alter specific activity are known in the art. The most commonly occurring interactions are Ala / Ser, Val / Ile, Asp / Glu, Thr / Ser, Ala / Gly, Ala / Thr, Ser / Asn, Ala / Val, Ser / Gly, Tyr / Lys / Arg, Asp / Asn, Leu / Ile, Leu / Val, Ala / Glu, and Asp / Gly, and vice versa. Other examples of conservative substitutions are shown in the following table.
펩티드의 생물학적 특성에 있어서의 실재적인 변형은 (a) 치환 영역 내의 폴리펩티드 골격의 구조, 예를 들면 시트 또는 나선 입체 구조를 유지하는데 있어서의 이들의 효과, (b) 표적 부위에서의 상기 분자의 전하 또는 소수성을 유지하는데 있어서의 이들의 효과, 또는 (c) 측쇄의 벌크를 유지하는데 있어서의 이들의 효과가 상당히 상이한 치환부를 선택함으로써 수행된다. 천연 잔기는 통상의 측쇄 특성에 기준하여 다음 그룹으로 구분된다:Substantial variations in the biological properties of the peptide include (a) the structure of the polypeptide backbone within the substitution region, e.g., their effect in maintaining the sheet or helical conformation, (b) the charge of the molecule at the target site Or their effect in maintaining hydrophobicity, or (c) their effect in maintaining the bulk of the side chain is significantly different. The natural residues are grouped into the following groups based on their usual side chain properties:
(1) 소수성: 노르루이신, met, ala, val, leu, ile; (1) hydrophobicity: norleucine, met, ala, val, leu, ile;
(2) 중성 친수성: cys, ser, thr; (2) Neutral hydrophilic: cys, ser, thr;
(3) 산성: asp, glu; (3) Acid: asp, glu;
(4) 염기성: asn, gln, his, lys, arg; (4) Basicity: asn, gln, his, lys, arg;
(5) 쇄 배향에 영향을 미치는 잔기: gly, pro; 및 (5) Residues affecting chain orientation: gly, pro; And
(6) 방향족: trp, tyr, phe. (6) Aromatic: trp, tyr, phe.
비-보존적 치환은 이들 부류 중의 하나의 구성원을 또다른 부류로 교환함으로써 이루어질 것이다. 펩티드의 적당한 입체 구조를 유지하는 것과 관련이 없는 어떠한 시스테인 잔기도 일반적으로 세린으로 치환되어 상기 분자의 산화적 안정성을 향상시키고 이상한 가교결합을 방지할 수 있다. 역으로 말하면, 시스테인 결합(들)을 상기 펩티드에 가하여 그의 안정성을 향상시킬 수 있다 Non-conservative substitutions will be made by exchanging one member of these members for another. Any cysteine residue not associated with maintaining the proper stereostructure of the peptide can generally be replaced with a serine to enhance the oxidative stability of the molecule and prevent strange cross-linking. Conversely, cysteine bond (s) can be added to the peptide to improve its stability
펩티드의 다른 유형의 아미노산 변이체는 항체의 글리코실화 패턴이 변화된 것이다. 변화란 의미는 펩티드에서 발견된 하나 이상의 탄수화물 잔기의 결실 및(또는) 펩티드 내에 존재하지 않는 하나 이상의 글리코실화 부위의 부가를 나타낸다.Other types of amino acid variants of peptides are those in which the glycosylation pattern of the antibody is altered. The term change refers to the deletion of one or more carbohydrate moieties found in the peptide and / or the addition of one or more glycosylation sites that are not present in the peptide.
펩티드의 글리코실화는 전형적으로 N-연결되거나 O-연결된 것이다. N-연결된이란 탄수화물 잔기가 아스파라긴 잔기의 측쇄에 부착된 것을 말한다. 트리펩티드 서열 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌 (여기서, X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산임)은 탄수화물 잔기를 아스파라긴 측쇄에 효소적 부착시키기 위한 인식 서열이다. 따라서, 이들 트리펩티드 서열 중의 하나가 폴리펩티드에 존재함으로써, 잠재적인 글리코실화 부위가 생성된다. O-연결된 글리코실화는 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스 또는 크실로스 중의 하나를 히드록시아미노산, 가장 통상적으로는 세린 또는 트레오닌에 부착시키는 것을 의미하지만, 5-히드록시프롤린 또는 5-히드록시리신을 사용할 수도 있다.Glycosylation of peptides is typically N-linked or O-linked. N-linked refers to a carbohydrate moiety attached to the side chain of an asparagine moiety. The tripeptide sequences asparagine-X-serine and asparagine-X-threonine (where X is any amino acid except proline) are recognition sequences for enzymatically attaching carbohydrate moieties to asparagine side chains. Thus, the presence of one of these tripeptide sequences in the polypeptide creates a potential glycosylation site. O-linked glycosylation refers to attaching one of the sugars N-acetylgalactosamine, galactose or xylose to a hydroxyamino acid, most commonly serine or threonine, but 5-hydroxyproline or 5-hydroxylysine May be used.
펩티드로의 글리코실화 부위의 부가는 하나 이상의 상기 언급된 트리펩티드 서열을 함유하도록 아미노산 서열을 변화시킴으로써 편리하게 수행된다 (N-연결된 글리코실화 부위의 경우). 이러한 변화는 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기를 최초 항체의 서열에 부가하거나 이들 잔기로 치환함으로써 이루어질 수도 있다 (O-연결된 글리코실화 부위의 경우).Addition of the glycosylation site to the peptide is conveniently accomplished by varying the amino acid sequence to contain one or more of the above-mentioned tripeptide sequences (in the case of N-linked glycosylation sites). Such changes may be made by adding one or more serine or threonine residues to the sequence of the original antibody or by substituting these residues (for O-linked glycosylation sites).
본 발명의 일측면에 따른 서열 번호 1의 서열을 갖는 펩티드, 서열 번호 1의 서열의 단편인 펩티드 또는 상기 펩티드 서열과 80% 이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드는 세포 내 독성이 낮아 생체 내 안정성이 높다는 장점을 가진다. 본 발명에서의 서열번호 1은 텔로머라제 유래 펩티드로서 하기와 같이 16개의 아미노산으로 이루어진 펩티드이다. The peptide having the sequence of SEQ ID NO: 1, the peptide of the sequence of SEQ ID NO: 1 or the peptide having the sequence homology of 80% or more with the peptide sequence according to an aspect of the present invention has low intracellular toxicity and is highly stable in vivo . SEQ ID NO: 1 in the present invention is a telomerase-derived peptide, which is a peptide consisting of 16 amino acids as described below.
서열번호 1: EARPALLTSRLRFIPK
SEQ ID NO: 1: EARPALLTSRLRFIPK
본 발명의 일측면에서는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는(comprising) 펩티드, 상기 아미노산 서열과 80%이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드 또는 그 단편인 펩티드를 유효 성분으로 포함하는 켈로이드의 억제용 조성물을 제공한다. In one aspect of the present invention, there is provided a composition for inhibiting keloid comprising, as an active ingredient, a peptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, a peptide having 80% or more sequence homology with the amino acid sequence, to provide.
본 발명의 일측면에 따른 켈로이드의 억제용 조성물은 일측면에서는 서열번호 1 의 아미노산 서열을 포함하는(comprising) 펩티드, 상기 아미노산 서열과 80%이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드 또는 그 단편인 펩티드를 0.1 ㎍/㎎ 내지 1 ㎎/㎎, 구체적으로 1 ㎍/㎎ 내지 0.5 ㎎/㎎, 더 구체적으로 10 ㎍/㎎ 내지 0.1 ㎎/㎎의 함량으로 포함할 수 있다. 상기 범위로 포함하는 경우 본 발명이 의도한 효과를 나타내기에 적절할 뿐만 아니라, 켈로이드의 억제용 조성물의 안정성 및 안전성을 모두 만족할 수 있으며, 비용 대비 효과의 측면에서도 상기 범위로 포함하는 것이 적절할 수 있다.In one aspect, the composition for inhibiting keloid according to one aspect of the present invention comprises a peptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, a peptide having 80% or more sequence homology with the amino acid sequence, or a peptide thereof, Mg / mg to 1 mg / mg, more specifically, 1 mg / mg to 0.5 mg / mg, more specifically, 10 mg / mg to 0.1 mg / mg. When included in the above range, it is not only suitable for exhibiting the intended effect of the present invention but also can satisfy both the stability and safety of the composition for inhibiting keloid, and may be suitably included in the above range in terms of cost effectiveness.
본 발명의 일측면에 따른 켈로이드의 억제용 조성물은 인간, 개, 닭, 돼지, 소, 양, 기니아피그 또는 원숭이를 포함하는 모든 동물에 적용될 수 있다.The composition for inhibiting keloid according to one aspect of the present invention can be applied to all animals including humans, dogs, chickens, pigs, cattle, sheep, guinea pigs or monkeys.
본 발명의 일측면에서 조성물은 서열번호 1 의 아미노산 서열을 포함하는(comprising) 펩티드, 상기 아미노산 서열과 80%이상의 서열 상동성을 갖는 펩티드 또는 그 단편인 펩티드를 유효 성분으로 포함하는 켈로이드의 억제용 조성물을 제공한다.In one aspect of the present invention, the composition comprises a peptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, a peptide having 80% or more sequence homology with the amino acid sequence, or a peptide as a fragment thereof, Lt; / RTI >
본 명세서에서 사용된 용어들은 특정 구체예들을 설명하기 위한 목적으로만 의도된 것이지 본 발명을 한정하고자 하는 의도가 아니다. 명사 앞에 개수가 생략된 용어는 수량을 제한하고자 하는 것이 아니라 언급된 명사 물품이 하나 이상 존재하는 것을 나타내는 것이다. 용어 "포함하는", "갖는", 및 "함유하는"은 열린 용어로 해석된다(즉, "포함하지만 이에 한정되지는 않는"의 의미). The terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments only and is not intended to be limiting of the invention. The abbreviated term in front of a noun is not intended to limit the quantity but to indicate that there is more than one noun item mentioned. The terms " comprising ", "having ", and" containing "are to be construed as open (i.e., meaning including but not limited to).
수치의 범위를 언급하는 것은 단지 그 범위 내에 속하는 각각의 별개의 수치들을 개별적으로 언급하는 것을 대신하는 것이며, 다른 언급이 없는 한, 각 수치는 개별적으로 명세서에 언급되어 있는 것과 동일하게 본 명세서에 적용된다. 모든 범위의 한계 값들은 그 범위 내에 포함되며 독립적으로 조합 가능하다. Reference to a range of values is intended to be taken to refer to each separate value that falls within its scope separately, and unless otherwise noted, each value is individually referred to in this specification do. All ranges of limits are contained within that range and are independently combinable.
본 명세서에 언급된 모든 방법들은 달리 명시되어 있거나 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한 적절한 순서로 수행될 수 있다. 어느 한 실시예 및 모든 실시예 또는 예시적 언어 (예컨대, "~과 같은")를 사용하는 것은, 청구범위에 포함되어 있지 않는 한, 단지 본 발명을 더 잘 기술하기 위함이지 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다. 명세서의 어떤 언어도 어떤 비청구된 구성요소를 본 발명의 실시에 필수적인 것으로 해석 되어져서는 아니된다. 다른 정의가 없는 한, 본 명세서에 사용되는 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 갖는 사람에 의해 통상 이해되는 것과 같은 의미를 갖는다. All methods mentioned herein may be performed in any suitable order unless otherwise indicated or clearly contradicted by context. It is to be understood that the use of any embodiment and all of the embodiments or example language (e.g., "such as ") is for the purpose of describing the present invention only, It is not intended to be limiting. No language in the specification is to be construed as obliging any non-claimed component to be essential to the practice of the invention. Unless defined otherwise, the technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs.
본 발명의 바람직한 구체예들은 본 발명을 수행하기 위해 발명자에게 알려진 가장 최적의 모드를 포함한다. 바람직한 구체예들의 변이들이 앞선 기재를 읽으면 당업자에게 명백하게 될 수 있다. 본 발명자들은 당업자들이 그러한 변이를 적절히 이용하길 기대하고, 발명자들은 본 명세서에 기재된 것과 다른 방식으로 본 발명이 실시되기를 기대한다. 따라서, 본 발명은, 특허법에 의해 허용되는 것과 같이, 첨부된 특허청구범위에서 언급된 발명의 요지의 균등물 및 모든 변형들을 포함한다. 더욱이, 모든 가능한 변이들 내에서 상기 언급된 구성요소들의 어떤 조합이라도 여기서 반대로 명시하거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 본 발명에 포함된다. 본 발명은 예시적인 구체예들을 참조하여 구체적으로 나타내어지고 기술되었지만, 당업자들은 하기 청구범위에 의해 정의되는 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고서도 형태 및 디테일에서 다양한 변화가 행해질 수 있음을 잘 이해할 것이다.Preferred embodiments of the present invention include the most optimal mode known to the inventors for carrying out the present invention. Variations of the preferred embodiments may become apparent to those skilled in the art upon reading the foregoing description. The inventors expect those skilled in the art to appropriately utilize such variations, and the inventors expect the invention to be practiced otherwise than as described herein. Accordingly, the present invention includes equivalents and all modifications of the subject matter of the invention as recited in the appended claims, as permitted by the patent law. Moreover, any combination of the above-mentioned components within all possible variations is included in the present invention unless otherwise specified or contradicted by context. While the present invention has been particularly shown and described with reference to exemplary embodiments, those skilled in the art will readily appreciate that various changes in form and detail may be made without departing from the spirit and scope of the invention as defined by the following claims.
하기의 실시예에서는 서열번호 1에 기재된 서열을 갖는 펩티드(PEP 1) 및 이를 포함하는 조성물의 켈로이드 증식 억제 효과를 확인하고자 하였다.
In the following examples, a peptide (PEP 1) having the sequence of SEQ ID NO: 1 and a composition containing the peptide (PEP 1) were examined to inhibit keloid proliferation.
이하, 실시예 및 실험예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 아래 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 그에 의해 제한되는 것은 아니다.
Hereinafter, the constitution and effects of the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Experimental Examples. However, the following Examples and Experimental Examples are provided for illustrative purposes only to help understand the present invention, and the scope and scope of the present invention are not limited thereto.
실시예 1: 펩티드의 합성Example 1 Synthesis of Peptides
서열번호 1의 펩티드(이하 "PEP 1"이라 함)를 종래에 알려진 고상 펩티드 합성법에 따라 제조하였다. 구체적으로, 펩티드들은 ASP48S(Peptron, Inc., 대한민국 대전)를 이용하여 Fmoc 고상 합성법(solid phase peptide synthesis, SPPS)을 통해 C-말단부터 아미노산을 하나씩 커플링함으로써 합성하였다. 다음과 같이, 펩티드들의 C-말단의 첫번째 아미노산이 수지에 부착된 것을 사용하였다. 예컨대 다음과 같다:The peptide of SEQ ID NO: 1 (hereinafter referred to as "
NH2-Lys(Boc)-2-chloro-Trityl ResinNH2-Lys (Boc) -2-chloro-Trityl Resin
NH2-Ala-2-chloro-Trityl ResinNH2-Ala-2-chloro-Trityl Resin
NH2-Arg(Pbf)-2-chloro-Trityl Resin
NH2-Arg (Pbf) -2-chloro-Trityl Resin
펩티드 합성에 사용한 모든 아미노산 원료는 N-term이 Fmoc으로 보호(protection)되고, 잔기는 모두 산에서 제거되는 Trt, Boc, t-Bu (t-butylester), Pbf (2,2,4,6,7-pentamethyl dihydro-benzofuran-5-sulfonyl) 등으로 보호된 것을 사용하였다. 예컨대 다음과 같다: Boc, t-Bu (t-butylester), Pbf (2, 2, 4, 6, 6), which are all amino acid sources used for peptide synthesis, are protected by N-term and Fmoc, 7-pentamethyl dihydro-benzofuran-5-sulfonyl). For example:
Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Ahx-OH, Trt-Mercaptoacetic acid.Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Arg- Fmoc-Lys (Boc) -OH, Fmoc-Gln (Trt) -OH, Fmoc-Trp (Boc) -OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc- -Asn (Trt) -OH, Fmoc-Tyr (tBu) -OH, Fmoc-Ahx-OH, Trt-Mercaptoacetic acid.
커플링 시약(Coupling reagent)으로는 HBTU[2-(1H-Benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetamethylaminium hexafluorophosphate] / HOBt [N-Hydroxxybenzotriazole] /NMM [4-Methylmorpholine] 를 사용하였다. Fmoc 제거는 20%의 DMF 중 피페리딘(piperidine in DMF)을 이용하였다. 합성된 펩티드를 Resin에서 분리 및 잔기의 보호기 제거에는 절단 칵테일(Cleavage Cocktail) [TFA (trifluoroacetic acid) /TIS (triisopropylsilane) / EDT (ethanedithiol) / H2O=92.5/2.5/2.5/2.5] 를 사용하였다.As the coupling reagent, HBTU [2- (1H-Benzotriazole-1-yl) -1,1,3,3-tetramethylaminium hexafluorophosphate] / HOBt [N-Hydroxxybenzotriazole] / NMM [4-Methylmorpholine] Respectively. Fmoc removal was performed using piperidine in DMF in 20% DMF. Cleavage Cocktail [TFA (trifluoroacetic acid) / TIS (triisopropylsilane) / EDT (ethanedithiol) / H2O = 92.5 / 2.5 / 2.5 / 2.5] was used to separate the synthesized peptide from Resin and to remove the protecting group of the residue.
아미노산 보호기가 결합된 출발 아미노산이 고상 지지체에 결합되어 있는 상태를 이용하여 여기에 해당 아미노산들을 각각 반응시키고 용매로 세척한 후 탈보호하는 과정을 반복함으로써 각 펩티드를 합성하였다. 합성된 펩티드를 수지로부터 끊어낸 후 HPLC로 정제하고, 합성 여부를 MS로 확인하고 동결 건조하였다. Each of the peptides was synthesized by repeating the steps of reacting corresponding amino acids with a starting amino acid having an amino acid protecting group bonded thereto on a solid support, washing with a solvent, followed by deprotection. The synthesized peptide was cleaved from the resin and purified by HPLC. The synthesis was confirmed by MS and lyophilized.
본 실시예에 사용된 펩티드에 대해 고성능 액체 크로마토그래피 결과, 모든 펩티드의 순도는 95% 이상이었다.
As a result of high performance liquid chromatography on the peptides used in this example, the purity of all the peptides was 95% or more.
펩티드 PEP 1 제조에 관한 구체적인 과정을 설명하면 다음과 같다.
A specific process for preparing the
1) 커플링 1) Coupling
NH2-Lys(Boc)-2-chloro-Trityl Resin에 보호된 아미노산(8당량)와 커플링 시약 HBTU(8당량)/HOBt(8당량)/NMM(16당량) 을 DMF에 녹여서 첨가한 후, 상온에서 2시간 동안 반응하고 DMF, MeOH, DMF순으로 세척하였다.The protected amino acid (8 equivalents) and the coupling reagent HBTU (8 equivalents) / HOBt (8 equivalents) / NMM (16 equivalents) were dissolved in DMF and added to NH2-Lys (Boc) The reaction was carried out at room temperature for 2 hours and washed sequentially with DMF, MeOH and DMF.
2) Fmoc 탈보호 2) Fmoc deprotection
20%의 DMF 중 피페리딘(piperidine in DMF) 을 가하고 상온에서 5분 간 2회 반응하고 DMF, MeOH, DMF순으로 세척하였다.Piperidine in DMF in 20% DMF was added, and the reaction was carried out at room temperature for 5 minutes twice, followed by washing with DMF, MeOH and DMF.
3) 1과 2의 반응을 반복적으로 하여 펩티드 기본 골격 NH2-E(OtBu)-A-R(Pbf)-P-A-L-L-T(tBu)-S(tBu)-R(Pbf)L-R(Pbf)-F-I-P-K(Boc)-2-chloro-Trityl Resin)을 만들었다. 3) Repeating the reaction of 1 and 2 to obtain a peptide basic skeleton NH2-E (OtBu) -AR (Pbf) -PALLT (tBu) -S (tBu) -R (Pbf) LR (Pbf) 2-chloro-Trityl Resin).
4) 절단(Cleavage): 합성이 완료된 펩티드 레진(Resin)에 절단 칵테일(Cleavage Cocktail) 을 가하여 5분간 반응시키고 이를 2회 반복하여 펩티드를 레진(Resin)에서 분리하였다.4) Cleavage: The cleavage cocktail was added to the synthesized peptide resin and reacted for 5 minutes. The peptide was separated from the resin by repeating this twice.
5) 얻어진 혼합물(mixture)에 냉각 다이에틸 에테르(Cooling diethyl ether)를 가한 후, 원심 분리하여 얻어진 펩티드를 침전시킨다.5) Cooling diethyl ether is added to the obtained mixture, and the resulting peptide is precipitated by centrifugation.
6) Prep-HPLC로 정제 후, LC/MS로 분자량을 확인하고 동결하여 파우더(powder)로 제조하였다.
6) After purification by Prep-HPLC, molecular weight was confirmed by LC / MS and frozen to prepare powder.
실시예 2: PEP 1의 켈로이드 증식 억제 효과 Example 2: Inhibitory effect of
실험예 1: 세포성장곡선(Growth Curve) 측정Experimental Example 1: Measurement of Growth Curve
PEP 1의 세포 증식 억제 효과를 확인하기 위해 세포성장곡선을 측정하였다. 측정의 구체적 방법은 다음과 같다. Cell growth curves were measured to confirm the cell proliferation inhibitory effect of
HaCaT 세포를 두 군(일반 배지(Media)와 PEP 1 40 μM이 들어간 배지)으로 나누어 약 3주에 걸쳐 배양(culture) 하였다. 배양은 T75 플라스크(flask)를 이용하여 배양하였고, 배양액은 2일에 한번씩 교체하였다. 배양 중 세포 수를 측정(cell counting (triplicate experiments))하기 위해 트리판 블루 색소 배제법 (Trypan blue dye exclusion assay)을 사용하였다. HaCaT cells were divided into two groups (media containing 40 μM of
도1은 배지로 배양한 그룹의 성장(growth)을 1로 하였을 때, PEP 1을 처리한 군에서의 세포 증식 변화의 상대적인 비율(ratio)을 나타낸 그래프이다. 구제적인 비율 산정식은 아래와 같다. FIG. 1 is a graph showing the relative ratio of cell proliferation changes in the group treated with
PEP 1존재하에 배양된 실험 군의 총 세포 수(Total cell number of Media added PEP1)/일반 조건에서 배양된 대조 군의 총 세포 수 (Media total cell number)The total number of cells in the experimental group cultured in the presence of PEP 1 (total cell number of media added PEP 1)
도1은 PEP 1이 HaCaT 세포의 증식을 억제하는 효과가 있고, 이는 1 shows that
PEP 1을 켈로이드 치료제로서 사용할 수 있음을 나타낸다.
Indicating that
실험예 2: 스크래치 분석 (Scratch Assay)Experimental Example 2: Scratch Assay
PEP 1의 켈로이드 억제 효능을 측정하기 위하여, 스크래치 분석(Scratch Assay)을 아래와 같이 수행하였다.
6 미소 세포배양판 (well plate)에 각 미소 당 5x105 개의 HaCaT 세포를 주입(seeding)하고, 하룻밤 이상 안정화하여 90% 이상 컨플루언스(confluence)로 배양한 후, 멸균된 200 μl 피펫 팁(tip) 앞 부분을 이용하여 미소의 중앙부분을 세로로 한 번 긁어 상처를 주었다. 이후, 대조군(Control) 배지와 PEP 1 40 μM 처리군 두 그룹으로 나눈 다음 즉시(0 시간 후), 12 시간 후, 36 시간 후, 52 시간 후에 현미경으로 관찰 하였다.
6 6 × 10 5 HaCaT cells were seeded into each well of a micro cell culture plate. After stabilization for more than one night, the cells were cultured in confluence of 90% or more, and then cultured in a sterilized 200 μl pipette tip The tip of the tip was used to scrape the central part of the smile vertically once. Thereafter, the cells were divided into two groups, control (control) medium and
실험 결과, PEP 1 (40μM) 처리 군에서는 스크래치(scratch) 된 부분이 세포로 다시 채워지는 것이 대조군에서 보다 느림을 관찰할 수 있었다. 이는 PEP 1이 케라티노사이트(keratinocyte)의 성장을 억제하는 효과, 즉 켈로이드 증식을 억제하는 효능이 있다는 것을 나타낸다. 결론적으로, PEP 1을 켈로이드 억제용 조성물로 활용할 수 있음을 의미한다.
As a result of the experiment, it was observed that the scratched part in the PEP 1 (40 μM) treated group was replenished with the cells more slowly than in the control group. This indicates that
<110> KAEL-GEMVAX CO., LTD. KIM, Sangjae <120> Composition and Method for Inhibiting Keloid <130> 14P295/IND <160> 2 <170> PatentIn version 3.2 <210> 1 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Glu Ala Arg Pro Ala Leu Leu Thr Ser Arg Leu Arg Phe Ile Pro Lys 1 5 10 15 <210> 2 <211> 1132 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Pro Arg Ala Pro Arg Cys Arg Ala Val Arg Ser Leu Leu Arg Ser 1 5 10 15 His Tyr Arg Glu Val Leu Pro Leu Ala Thr Phe Val Arg Arg Leu Gly 20 25 30 Pro Gln Gly Trp Arg Leu Val Gln Arg Gly Asp Pro Ala Ala Phe Arg 35 40 45 Ala Leu Val Ala Gln Cys Leu Val Cys Val Pro Trp Asp Ala Arg Pro 50 55 60 Pro Pro Ala Ala Pro Ser Phe Arg Gln Val Ser Cys Leu Lys Glu Leu 65 70 75 80 Val Ala Arg Val Leu Gln Arg Leu Cys Glu Arg Gly Ala Lys Asn Val 85 90 95 Leu Ala Phe Gly Phe Ala Leu Leu Asp Gly Ala Arg Gly Gly Pro Pro 100 105 110 Glu Ala Phe Thr Thr Ser Val Arg Ser Tyr Leu Pro Asn Thr Val Thr 115 120 125 Asp Ala Leu Arg Gly Ser Gly Ala Trp Gly Leu Leu Leu Arg Arg Val 130 135 140 Gly Asp Asp Val Leu Val His Leu Leu Ala Arg Cys Ala Leu Phe Val 145 150 155 160 Leu Val Ala Pro Ser Cys Ala Tyr Gln Val Cys Gly Pro Pro Leu Tyr 165 170 175 Gln Leu Gly Ala Ala Thr Gln Ala Arg Pro Pro Pro His Ala Ser Gly 180 185 190 Pro Arg Arg Arg Leu Gly Cys Glu Arg Ala Trp Asn His Ser Val Arg 195 200 205 Glu Ala Gly Val Pro Leu Gly Leu Pro Ala Pro Gly Ala Arg Arg Arg 210 215 220 Gly Gly Ser Ala Ser Arg Ser Leu Pro Leu Pro Lys Arg Pro Arg Arg 225 230 235 240 Gly Ala Ala Pro Glu Pro Glu Arg Thr Pro Val Gly Gln Gly Ser Trp 245 250 255 Ala His Pro Gly Arg Thr Arg Gly Pro Ser Asp Arg Gly Phe Cys Val 260 265 270 Val Ser Pro Ala Arg Pro Ala Glu Glu Ala Thr Ser Leu Glu Gly Ala 275 280 285 Leu Ser Gly Thr Arg His Ser His Pro Ser Val Gly Arg Gln His His 290 295 300 Ala Gly Pro Pro Ser Thr Ser Arg Pro Pro Arg Pro Trp Asp Thr Pro 305 310 315 320 Cys Pro Pro Val Tyr Ala Glu Thr Lys His Phe Leu Tyr Ser Ser Gly 325 330 335 Asp Lys Glu Gln Leu Arg Pro Ser Phe Leu Leu Ser Ser Leu Arg Pro 340 345 350 Ser Leu Thr Gly Ala Arg Arg Leu Val Glu Thr Ile Phe Leu Gly Ser 355 360 365 Arg Pro Trp Met Pro Gly Thr Pro Arg Arg Leu Pro Arg Leu Pro Gln 370 375 380 Arg Tyr Trp Gln Met Arg Pro Leu Phe Leu Glu Leu Leu Gly Asn His 385 390 395 400 Ala Gln Cys Pro Tyr Gly Val Leu Leu Lys Thr His Cys Pro Leu Arg 405 410 415 Ala Ala Val Thr Pro Ala Ala Gly Val Cys Ala Arg Glu Lys Pro Gln 420 425 430 Gly Ser Val Ala Ala Pro Glu Glu Glu Asp Thr Asp Pro Arg Arg Leu 435 440 445 Val Gln Leu Leu Arg Gln His Ser Ser Pro Trp Gln Val Tyr Gly Phe 450 455 460 Val Arg Ala Cys Leu Arg Arg Leu Val Pro Pro Gly Leu Trp Gly Ser 465 470 475 480 Arg His Asn Glu Arg Arg Phe Leu Arg Asn Thr Lys Lys Phe Ile Ser 485 490 495 Leu Gly Lys His Ala Lys Leu Ser Leu Gln Glu Leu Thr Trp Lys Met 500 505 510 Ser Val Arg Asp Cys Ala Trp Leu Arg Arg Ser Pro Gly Val Gly Cys 515 520 525 Val Pro Ala Ala Glu His Arg Leu Arg Glu Glu Ile Leu Ala Lys Phe 530 535 540 Leu His Trp Leu Met Ser Val Tyr Val Val Glu Leu Leu Arg Ser Phe 545 550 555 560 Phe Tyr Val Thr Glu Thr Thr Phe Gln Lys Asn Arg Leu Phe Phe Tyr 565 570 575 Arg Lys Ser Val Trp Ser Lys Leu Gln Ser Ile Gly Ile Arg Gln His 580 585 590 Leu Lys Arg Val Gln Leu Arg Glu Leu Ser Glu Ala Glu Val Arg Gln 595 600 605 His Arg Glu Ala Arg Pro Ala Leu Leu Thr Ser Arg Leu Arg Phe Ile 610 615 620 Pro Lys Pro Asp Gly Leu Arg Pro Ile Val Asn Met Asp Tyr Val Val 625 630 635 640 Gly Ala Arg Thr Phe Arg Arg Glu Lys Arg Ala Glu Arg Leu Thr Ser 645 650 655 Arg Val Lys Ala Leu Phe Ser Val Leu Asn Tyr Glu Arg Ala Arg Arg 660 665 670 Pro Gly Leu Leu Gly Ala Ser Val Leu Gly Leu Asp Asp Ile His Arg 675 680 685 Ala Trp Arg Thr Phe Val Leu Arg Val Arg Ala Gln Asp Pro Pro Pro 690 695 700 Glu Leu Tyr Phe Val Lys Val Asp Val Thr Gly Ala Tyr Asp Thr Ile 705 710 715 720 Pro Gln Asp Arg Leu Thr Glu Val Ile Ala Ser Ile Ile Lys Pro Gln 725 730 735 Asn Thr Tyr Cys Val Arg Arg Tyr Ala Val Val Gln Lys Ala Ala His 740 745 750 Gly His Val Arg Lys Ala Phe Lys Ser His Val Ser Thr Leu Thr Asp 755 760 765 Leu Gln Pro Tyr Met Arg Gln Phe 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2014
- 2014-06-02 KR KR1020140067089A patent/KR102166543B1/en active IP Right Grant
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