KR20150131345A - 고속 온 디맨드 미세유체 액적 생성 및 조작 - Google Patents

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Abstract

미세유체 시스템에서 액적들을 형성 및/또는 융합하기 위한 방법 및 장치가 제공된다. 소정의 실시형태에 있어서, 캐리어 유체 내에 함유된 제1 유체의 액적들을 포함하는 유체 스트림으로부터 캐리어 유체를 배출하는 복수의 횡방향 통로를 형성하도록 배치되고 이격된 복수의 요소를 포함하는 중앙 채널; 및 상기 중앙 채널의 폭을 제어하도록 배치된 변형 가능한 횡방향 막 밸브를 포함하는, 미세유체 액적 융합 부품이 제공된다.

Description

고속 온 디맨드 미세유체 액적 생성 및 조작{HIGH-SPEED ON DEMAND MICROFLUIDIC DROPLET GENERATION AND MANIPULATION}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2013년 3월 15일자로 출원된 미국 특허 출원 제61/798,516호의 유익과 이에 대한 우선권을 주장하며, 이 기초출원은 모든 목적을 위하여 그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
정부 지원에 대한 진술
본 발명은 미국 국립 과학 재단에 의해 수여된 허가 제ECCS 0901154호 하에 정부 지원에 의해 이루어졌다. 정부는 본 발명의 소정의 권리를 가진다.
지난 십년에 걸쳐서 미세유체 시스템이 고 처리량(high throughput) 화학 및 생물학을 수행하기 위하여 귀중한 기구 플랫폼으로 개발되었다(deMello (2006) Nature, 442: 394-402). 분할된 유동 시스템 내에 액적들을 제어 가능하게 융합하는(merge) 능력은 복합 화학적 혹은 생물학적 분석을 수행할 때 고도로 중요하다(Shestopalov et al. (2004) Lab Chip, 4: 316-321). 불행하게도, 순차적 방식으로 다수의 액적의 제어된 융합은 간단하지 않다. 미세유체 시스템에서 생성된 에멀전이 열역학적으로 준안정적이지만, 융합 과정은 계면 장력의 미묘한 변화, 미세채널의 표면 지형(surface topography), 그리고 유체 특성, 예컨대, 액적 크기, 점도 및 속도로 인해 예측할 수 있는 것으로 입증되어 있지 않다(예컨대, 문헌[Fuerstman et al. (2007) Science, 315: 828-832] 참조).
액적 융합은 순차적 반응(Kim et al. (2006) Anal. Chem., 78(23): 8011-8019), 세포의 다중 반응 조작(He et al. (2005) Anal. Chem., 77(6): 1539-1544), 고-처리량 생물학적 검정(Srisa-Art et al. (2007) Anal. Chem., 79: 6682-6689) 등을 비롯한 많은 용도에서 중요하거나 필수적이다. 또한, 액적들 또는 기포들을 고 처리량 방식으로 융합 및 분할하는 능력은 화학적 및 전자적 정보를 교환하기 위한 기포 논리 시스템(bubble logic system)의 사용에 영향을 미칠 수 있다(Prakash and Gershenfeld (2007) Science, 315(5813): 832-835).
전형적인 액적 융합 과정에서, 비교적 많은 시간과 공간적 규모가 연루된다. 예를 들어, 시간 척도는 몇몇 화학 반응을 위한 서브-마이크로초 체계에서부터 많은 시간 그리고 세포-기반 검정을 위한 심지어 수일까지의 범위에 이를 수 있다. 마찬가지로, 예를 들어, 융합될 액적들 사이 그리고 액적들과 융합 과정을 촉진시키기 위하여 상호 작용하는 부품 계면 사이에 커다란 공간 규모도 존재한다.
액적을 융합하기 위하여 수개의 기술이 개발되어 있었다. 이들은 능동적이면서 전자 분야 등과 같은 부품들을 포함하거나(Priest et al. (2006) Appl. Phys. Lett., 89: 134101:1-134101:3; Ahn et al. (2006) Appl. Phys. Lett., 88: 264105), 또는 수동적이면서도 표면 특성(Fidalgo et al. (2007) Lab Chip, 7(8): 984-986) 혹은 유체 도관의 구조(Tan et al. (2004) Lab Chip, 4(4): 292-298)를 이용한다.
각종 실시형태에 있어서 각종 실시형태에 있어서, (예컨대, 랩온어칩 시스템(lab-on-a-chip system) 등과 같은 미세유체 시스템 내로의 통합을 위한) 미세유체 액적 융합 부품(microfluidic droplet merger component)이 제공된다. 비제한적이지만 예시적인 액적 융합 구조는 캐리어 유체(carrier fluid) 내에 함유된 제1 유체의 액적들을 포함하는 유체 스트림으로부터 상기 캐리어 유체를 배출하는 복수의 횡방향 통로를 형성하도록 배치되고 이격된 복수의 요소(예컨대, 미세기둥 어레이(micropillar array))를 포함하는 중앙 채널; 및 상기 중앙 채널의 폭을 제어하도록 배치된 변형 가능한 횡방향 막 밸브를 포함한다. 상이한 수의 액적의 포획(trapping) 및 융합은 횡방향 통로의 간격 및 배열 및/또는 이러한 통로를 형성하는 요소(예컨대 미세기둥 어레이 구조), 타이밍, 및 변형 가능한 횡방향 막 밸브의 수축 크기에 의해 제어될 수 있다. 변형 가능한 막(막 밸브)은, 예컨대, 포획 구조의 하류에 제어 가능한 가변-크기 수축을 형성한다. 수축 크기 및 타이밍을 제어함으로써, 상이한 수의 액적이 장치를 빠져나가기 전에 포획되어 융합될 수 있다. 또한 미세유체 액적 생성기(microfluid droplet generator), 및 하나 이상의 미세유체 액적 생성기 및/또는 하나 이상의 액적 융합 구조를 포함하는 장치가 제공된다.
각종 양상에 있어서, 본 명세서에서 상정되는 발명(들)은 이하의 실시형태들 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있지만 이들로 제한될 필요는 없다:
각종 양상에 있어서, 본 명세서에서 상정되는 발명(들)은 이하의 실시형태들 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있지만 이들로 제한될 필요는 없다:
실시형태 1: 미세유체 액적 융합 부품으로서, 캐리어 유체 내에 함유된 제1 유체의 액적들을 포함하는 유체 스트림으로부터 상기 캐리어 유체를 배출하는 복수의 횡방향 통로를 형성하도록 배치되고 이격된 복수의 요소를 포함하는 중앙 채널; 및 상기 중앙 채널의 폭을 제어하도록 배치된 변형 가능한 횡방향 막 밸브를 포함하는, 상기 부품.
실시형태 2: 상기 막 밸브가 공압 작동식 횡방향 막 밸브인, 실시형태 1의 액적 융합 부품.
실시형태 3: 상기 중앙 채널의 폭이 상기 복수의 횡방향 통로를 통과한 하류에서 거리의 함수로서 저감되는, 실시형태 1 내지 2 중 어느 하나에 따른 액적 융합 부품.
실시형태 4: 상기 횡방향 통로의 폭이 동일 위치에서 상기 중앙 채널의 폭보다 작으며 그리고 상기 중앙 채널 내의 액적의 평균 직경보다 작은, 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 액적 융합 부품.
실시형태 5: 상기 복수의 요소가 미세기둥 어레이를 포함하는, 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 액적 융합 부품.
실시형태 6: 상기 밸브가 상기 복수의 요소 중 마지막 요소에 또는 해당 마지막 요소의 하류에 위치되는, 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 액적 융합 부품.
실시형태 7: 상기 미세기둥 어레이가 하류 방향으로 경사진 횡방향 채널들을 형성하는 기둥들의 쌍들을 포함하는, 실시형태 5의 액적 융합 부품.
실시형태 8: 상기 밸브가 상기 기둥들의 마지막(하류) 쌍에 또는 해당 쌍의 하류에 위치되는, 실시형태 7의 액적 융합 부품.
실시형태 9: 상기 기둥들이 약 0.1㎛ 내지 약 100㎛ 범위인 기둥간 간격을 제공하도록 구성되는, 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 액적 융합 부품.
실시형태 10: 상기 기둥들이 약 0.1㎛ 내지 약 10㎛ 범위인 기둥간 간격을 제공하도록 구성되는, 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 액적 융합 부품.
실시형태 11: 상기 변형 가능한 횡방향 막 밸브가 상기 복수의 요소의 하류 단부에서 제어 가능한 가변-크기 구조물을 형성하도록 구성되는, 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 액적 융합 부품.
실시형태 12: 상기 변형 가능한 횡방향 막 밸브가 수평 방향으로 변형되도록 구성되는, 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 액적 융합 부품.
실시형태 13: 상기 변형 가능한 횡방향 막 밸브가 수직 방향으로 변형되도록 구성되는, 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 액적 융합 부품.
실시형태 14: 상기 미세기둥 어레이가 유리, 금속, 세라믹, 미네랄, 플라스틱 및 폴리머로 이루어진 군으로부터 선택된 재료로 형성되는, 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 따른 액적 융합 부품.
실시형태 15: 상기 미세기둥 어레이가 엘라스토머 재료로 형성되는, 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 따른 액적 융합 부품.
실시형태 16: 상기 엘라스토머 재료가 폴리다이메틸실록산(PDMS), 폴리올레핀 플라스토머(POP), 퍼플루오로폴리에틸렌(a-PFPE), 폴리우레탄, 폴리이미드 및 가교 노볼락(NOVOLAC)(등록상표)(페놀 폼알데하이드 폴리머) 수지로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시형태 15의 액적 융합 부품.
실시형태 17: 미세유체 액적 생성기로서, 제2 유체를 수용하는 제2 미세유체 채널에 인접한 제1 유체를 수용하는 제1 미세유체 채널로서, 여기서 상기 제1 유체는 상기 제2 유체에 실질적으로 비혼화성(immiscible)인, 상기 제1 미세유체 채널; 및 공동화 채널 또는 챔버(cavitation channel or chamber)로서, 여기서 상기 공동화 채널 또는 챔버의 내용물은 변형 가능한 채널 벽 또는 챔버 벽에 의해 상기 제1 미세유체 채널의 내용물로부터 분리되고, 상기 공동화 채널 또는 챔버는 상기 공동화 채널 또는 챔버에 기포가 형성될 경우 상기 변형 가능한 채널 벽 또는 챔버 벽이 변형될 수 있도록 구성되며, 상기 공동화 채널 또는 챔버는 상기 제1 미세유체 채널 위에 또는 아래에 배치되는, 상기 공동화 채널 또는 챔버를 포함하는, 상기 생성기.
실시형태 18: 상기 제1 미세유체 채널이 포트 또는 채널을 통해서 상기 제2 미세유체 채널과 유체 연통하는, 실시형태 17의 액적 생성기.
실시형태 19: 상기 제1 미세유체 채널의 제1 부분이 상기 제2 미세유체 채널로부터 제1 거리만큼 떨어져서 배치되고, 상기 제1 미세유체 채널의 제2 부분이 상기 제2 미세유체 채널로부터 제2 거리만큼 떨어져서 배치되며, 상기 제2 거리가 상기 제1 거리보다 짧은, 실시형태 17 내지 18 중 어느 하나에 따른 액적 생성기.
실시형태 20: 상기 제1 미세유체 채널이 제3 부분을 포함하되, 상기 제3 부분은 상기 제2 부분이 상기 제1 부분과 상기 제3 부분 사이에 위치되고 상기 미세유체 채널의 상기 제3 부분이 상기 제2 미세유체 채널로부터 제3 거리만큼 떨어져서 위치되도록 배치되며, 상기 제3 거리는 상기 제2 거리보다 긴, 실시형태 19의 액적 생성기.
실시형태 21: 상기 제1 미세유체 채널 및/또는 상기 제2 미세유체 채널의 최대 폭이 약 0.1㎛ 내지 약 500㎛ 범위인, 실시형태 17 내지 20 중 어느 하나에 따른 액적 생성기.
실시형태 22: 상기 제1 미세유체 채널 및/또는 상기 제2 미세유체 채널의 최대 폭이 약 50㎛ 내지 약 100㎛ 범위인, 실시형태 17 내지 20 중 어느 하나에 따른 액적 생성기.
실시형태 23: 상기 제1 미세유체 채널 및/또는 상기 제2 미세유체 채널의 폭이 약 100㎛인, 실시형태 17 내지 20 중 어느 하나에 따른 액적 생성기.
실시형태 24: 상기 제1 미세유체 채널 및/또는 상기 제2 미세유체 채널의 최대 깊이는 약 0.1㎛ 내지 약 500㎛ 범위인, 실시형태 17 내지 23 중 어느 하나에 따른 액적 생성기.
실시형태 25: 상기 제1 미세유체 채널 및/또는 상기 제2 미세유체 채널의 최대 깊이는 약 40㎛ 내지 약 80㎛ 범위인, 실시형태 17 내지 23 중 어느 하나에 따른 액적 생성기.
실시형태 26: 상기 제1 미세유체 채널 및/또는 상기 제2 미세유체 채널의 전형적인 깊이가 약 50㎛인, 실시형태 17 내지 23 중 어느 하나에 따른 액적 생성기.
실시형태 27: 상기 공동화 채널 또는 챔버의 전형적인 깊이가 약 100㎛ 내지 약 150㎛ 범위인, 실시형태 17 내지 26 중 어느 하나에 따른 액적 생성기.
실시형태 28: 상기 액적 생성기가 약 1 아토 리터(atto L) 내지 약 1㎕ 범위의 부피를 가진 액적들을 생성하도록 구성되는, 실시형태 17 내지 27 중 어느 하나에 따른 액적 생성기.
실시형태 29: 상기 액적 생성기가 약 1 pℓ 내지 약 150 pℓ 범위의 부피를 가진 액적들을 생성하도록 구성되는, 실시형태 28의 액적 생성기.
실시형태 30: 상기 공동화 채널 또는 챔버가 공동화 채널인, 실시형태 17 내지 28 중 어느 하나에 따른 액적 생성기.
실시형태 31: 상기 공동화 채널이 상기 채널의 내용물의 유동을 허용함으로써 해당 채널 내에 형성된 기포의 소산(dissipation)을 원조하도록 제공하는, 실시형태 30의 액적 생성기.
실시형태 32: 상기 공동화 채널 또는 챔버가 상기 제1 미세유체 채널 위쪽에 배치되는, 실시형태 17 내지 31 중 어느 하나에 따른 액적 생성기.
실시형태 33: 상기 공동화 채널 또는 챔버가 상기 제1 미세유체 채널 아래쪽에 배치되는, 실시형태 17 내지 31 중 어느 하나에 따른 액적 생성기.
실시형태 34: 상기 공동화 채널 또는 챔버가 염료를 수용하는, 실시형태 17 내지 33 중 어느 하나에 따른 액적 생성기.
실시형태 35: 상기 공동화 채널 또는 챔버가 광-흡수용 나노입자 및/또는 마이크로입자를 수용하는, 실시형태 17 내지 33 중 어느 하나에 따른 액적 생성기.
실시형태 36: 상기 제1 미세유체 채널이 상기 제1 유체와 상기 제2 유체 사이에 안정적인 계면을 형성하기 위하여 실질적으로 정압(static pressure) 하에 상기 제1 유체를 제공하도록 구성되는, 실시형태 17 내지 35 중 어느 하나에 따른 액적 생성기.
실시형태 37: 상기 제1 유체가 수성 유체를 포함하는, 실시형태 17 내지 36 중 어느 하나에 따른 액적 생성기.
실시형태 38: 상기 제2 유체가 오일 또는 유기 용매를 포함하는, 실시형태 17 내지 37 중 어느 하나에 따른 액적 생성기.
실시형태 39: 상기 제2 유체가 사염화탄소, 클로로폼, 사이클로헥산, 1,2-다이클로로에탄, 다이클로로메탄, 다이에틸 에터, 다이메틸 폼아마이드, 아세트산 에틸, 헵탄, 헥산, 메틸-tert-뷰틸 에터, 펜탄, 톨루엔 및 2,2,4-트라이메틸펜탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하는, 실시형태 38의 액적 생성기.
실시형태 40: 상기 제2 유체가 오일을 포함하는, 실시형태 38의 액적 생성기.
실시형태 41: 상기 포트 또는 채널이 노즐을 포함하는, 실시형태 17 내지 40 중 어느 하나에 따른 액적 생성기.
실시형태 42: 상기 제1 및/또는 제2 미세유체 채널이 유리, 금속, 세라믹, 미네랄, 플라스틱 및 폴리머로 이루어진 군으로부터 선택된 재료로 형성되는, 실시형태 17 내지 41 중 어느 하나에 따른 액적 생성기.
실시형태 43: 상기 제1 및/또는 제2 미세유체 채널이 엘라스토머 재료로 형성되는, 실시형태 17 내지 42 중 어느 하나에 따른 액적 생성기.
실시형태 44: 상기 엘라스토머 재료가 폴리다이메틸실록산(PDMS), 폴리올레핀 플라스토머(POP), 퍼플루오로폴리에틸렌(a-PFPE), 폴리우레탄, 폴리이미드 및 가교 노볼락(NOVOLAC)(등록상표)(페놀 폼알데하이드 폴리머) 수지로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시형태 43의 액적 생성기.
실시형태 45: 상기 생성기가 약 1,000 액적/초 초과, 더욱 바람직하게는 약 2,000 액적/초 초과, 더욱 바람직하게는 약 4,000 액적/초 초과, 더욱 바람직하게는 약 6,000 액적/초, 또는 더욱 바람직하게는 약 8,000 액적/초 초과의 속도에서 온디맨드 액적 생성(on-demand droplet generation)을 제공할 수 있는, 실시형태 17 내지 44 중 어느 하나에 따른 액적 생성기.
실시형태 46: 상기 장치가 0 액적/초, 1 액적/초, 2 액적/초, 약 5 액적/초, 약 10 액적/초, 약 20 액적/초, 약 50 액적/초, 약 100 액적/초, 약 500 액적/초 또는 약 1000 액적/초에서부터 약 1,500 액적/초, 약 2,000 액적/초, 약 4,000 액적/초, 약 6,000 액적/초, 약 8,000 액적/초, 약 10,000 액적/초, 약 20,000 액적/초, 약 50,000 액적/초 또는 약 100,000 액적/초까지의 범위의 속도에서 온디맨드 액적 생성을 제공할 수 있는, 실시형태 17 내지 44 중 어느 하나에 따른 액적 생성기.
실시형태 47: 상기 장치가 약 1,000 액적/초 초과, 더욱 바람직하게는 약 10,000 액적/초 초과, 더욱 바람직하게는 약 20,000 액적/초, 더욱 바람직하게는 약 40,000 액적/초 초과, 더욱 바람직하게는 약 50,000 액적/초 초과, 더욱 바람직하게는 약 80,000 액적/초 초과, 또는 더욱 바람직하게는 약 100,000 액적/초 초과의 속도에서 온디맨드 액적 생성을 제공할 수 있는, 실시형태 17 내지 44 중 어느 하나에 따른 액적 생성기.
실시형태 48: 상기 생성기가 상기 공동화 채널 또는 챔버에 기포를 형성하도록 구성된 에너지원(energy source)을 포함하는, 실시형태 17 내지 47 중 어느 하나에 따른 액적 생성기.
실시형태 49: 상기 에너지원이 광 에너지원 또는 마이크로파 이미터를 포함하는, 실시형태 48의 액적 생성기.
실시형태 50: 상기 에너지원이 레이저를 포함하는, 실시형태 48의 액적 생성기.
실시형태 51: 상기 에너지원이 펄스 레이저를 포함하는, 실시형태 50의 액적 생성기.
실시형태 52: 상기 생성기가 폴리머, 플라스틱, 유리, 석영, 유전체, 반도체, 규소, 게르마늄, 세라믹 및 금속 또는 금속 합금으로 이루어진 군으로부터 선택된 재료를 포함하는 기판 상에 배치되는, 실시형태 17 내지 51 중 어느 하나에 따른 액적 생성기.
실시형태 53: 상기 생성기가 다른 미세유체 부품들과 통합된, 즉, 일체화된, 실시형태 17 내지 52 중 어느 하나에 따른 액적 생성기.
실시형태 54: 상기 다른 미세유체 부품들이 PDMS 채널들, 벽들, 밸브들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시형태 53의 액적 생성기.
실시형태 55: 상기 생성기가 랩온어칩의 부품인, 실시형태 53의 액적 생성기.
실시형태 56: 상기 제1 유체가 1종 이상의 중합효소 연쇄 반응(PCR)용 시약을 포함하는, 실시형태 17 내지 55 중 어느 하나에 따른 액적 생성기.
실시형태 57: 상기 제1 유체가 PCR 프라이머, PCR 주형, 중합효소 및 PCR 반응 완충액으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 시약을 포함하는, 실시형태 56의 액적 생성기.
실시형태 58: 미세유체 액적 조작용 장치로서, 실시형태 1 내지 16 중 어느 하나에 따른 하나 이상의 액적 융합 부품; 및 선택적으로 실시형태 17 내지 57 중 어느 하나에 따른 하나 이상의 액적 생성기를 보유하거나 포함하는 기판을 포함하는, 상기 장치.
실시형태 59: 상기 장치가 상기 막 밸브의 수축 타이밍 및 수축량을 제어하는 제어기를 더 포함하는, 실시형태 58의 장치.
실시형태 60: 상기 장치가 실시형태 17 내지 57 중 어느 하나에 따른 하나 이상의 액적 생성기를 포함하는, 실시형태 58 내지 59 중 어느 하나에 따른 장치.
실시형태 61: 상기 장치가 적어도 2개의 액적 생성기를 포함하는, 실시형태 58 내지 60 중 어느 하나에 따른 장치.
실시형태 62: 상기 장치가 적어도 4개의 액적 생성기를 포함하는, 실시형태 61의 장치.
실시형태 63: 복수의 액적 생성기가 공통의 제2 미세유체 채널을 공유하고 상기 공통의 제2 미세유체 채널 내로 액적을 주입하도록 구성되는, 실시형태 61 내지 62 중 어느 하나에 따른 장치.
실시형태 64: 액적 융합 부품이 상기 공통의 제2 미세유체 채널로부터 액적들을 입수하여 융합하도록 배치되는, 실시형태 63의 장치.
실시형태 65: 액적의 생성 및/또는 입자 또는 세포의 봉입(encapsulation)용 시스템으로서, 실시형태 17 내지 57 중 어느 하나에 따른 액적 생성기 및 유체 중에 가스 기포를 형성하기 위한 여기원(excitation source)을 포함하는, 상기 시스템.
실시형태 66: 상기 여기원이 광 에너지원을 포함하는, 실시형태 65의 시스템.
실시형태 67: 상기 여기원이 비간섭성 광 에너지원을 포함하는, 실시형태 66의 시스템.
실시형태 68: 상기 여기원이 레이저를 포함하는, 실시형태 66의 시스템.
실시형태 69: 상기 시스템이 상기 공동화 채널 또는 챔버 내로 광 에너지를 집속시키도록 구성된 대물렌즈를 포함하는, 실시형태 66 내지 68 중 어느 하나에 따른 시스템.
실시형태 70: 상기 시스템이 반파장판을 포함하는, 실시형태 69의 시스템.
실시형태 71: 상기 시스템이 편광자를 포함하는, 실시형태 69 내지 70 중 어느 하나에 따른 시스템.
실시형태 72: 상기 편광자가 편광빔 스플리터 큐브(polarizing beam splitter cube)를 포함하는, 실시형태 71의 시스템.
실시형태 73: 상기 시스템이 상기 광 에너지원에 의해 방출된 광 펄스의 발생 타이밍, 상기 광 에너지원에 의해 방출된 펄스의 발생 빈도, 상기 광 에너지원에 의해 방출된 펄스의 파장, 상기 광 에너지원에 의해 방출된 펄스의 에너지 및 상기 광 에너지원에 의해 방출된 펄스의 조준(aiming) 또는 위치 중 적어도 하나를 조절하는 제어기를 포함하는, 실시형태 66 내지 72 중 어느 하나에 따른 시스템.
실시형태 74: 상기 시스템이 상기 시스템 내의 입자들, 액적들 또는 세포들을 검출하기 위한 부품들을 더 포함하는, 실시형태 65 내지 73 중 어느 하나에 따른 시스템.
실시형태 75: 상기 부품들이 광 검출 시스템, 전기 검출 시스템, 자기 검출 시스템 또는 음파 검출 시스템을 포함하는, 실시형태 74의 시스템.
실시형태 76: 상기 부품들이 산란, 형광 또는 라만 분광 신호를 검출하기 위한 광 검출 시스템을 포함하는, 실시형태 74의 시스템.
실시형태 77: 마이크로유체 시스템에서 액적들을 화합(combining)하는 방법으로서, 복수의 액적의 융합을 유발하는 실시형태 1 내지 16 중 어느 하나에 따른 하나 이상의 액적 융합 부품의 중앙 채널(들) 내로 미세유체 채널을 통해 흐르는 복수의 액적을 제공하는 단계를 포함하는, 상기 방법.
실시형태 78: 액적 융합 타이밍 및/또는 융합된 액적의 수를 제어하도록 상기 횡방향 막 밸브에 의해 생기는 수축을 변화시키는 단계를 더 포함하는, 실시형태 77의 방법.
실시형태 79: 상기 수축을 변화시키는 단계가 상기 횡방향 막 밸브(들)를 공압적으로 작동시키는 제어기를 동작시키는 단계를 포함하는, 실시형태 78의 방법.
실시형태 80: 액적을 생성하는 방법으로서, 실시형태 17 내지 57 중 어느 하나에 따른 액적 생성기에 에너지원을 적용하는 단계를 포함하되, 상기 에너지원은 상기 공동화 채널 또는 챔버에 기포를 형성하여 상기 변형 가능한 채널 벽 또는 챔버 벽을 변형시키고 그리고 상기 제2 미세유체 채널 내의 상기 제2 유체에 상기 제1 유체의 액적을 주입하는, 상기 방법.
실시형태 81: 상기 에너지원을 이용하는 것이 상기 공동화 채널 또는 챔버 내의 공동화 기포를 여기시키도록 레이저를 이용하는 것을 포함하는, 실시형태 80의 방법.
실시형태 82: 상기 방법이 펄스 레이저에 의해 방출된 펄스의 발생 타이밍, 상기 펄스 레이저에 의해 방출된 펄스의 발생 빈도, 상기 펄스 레이저에 의해 방출된 펄스의 발생 파장, 상기 펄스 레이저에 의해 방출된 펄스의 에너지 및 상기 펄스 레이저에 의해 방출된 펄스의 조준 또는 위치 중 적어도 하나를 조절하는 제어기를 이용하는 단계를 포함하는, 실시형태 81의 방법.
실시형태 83: 적어도 1000㎐의 주파수에서 복수의 별도의 추가의 공동화 기포를 생성하는 단계를 더 포함하는, 실시형태 80 내지 82 중 어느 하나에 따른 방법.
실시형태 84: 상기 방법이 1㎑ 이상의 주파수에서 반복되는, 실시형태 83의 방법.
실시형태 85: 상기 제1 유체가 1종 이상의 중합효소 연쇄 반응(PCR)용 시약을 포함하는, 실시형태 80 내지 84 중 어느 하나에 따른 방법.
실시형태 86: 상기 제1 유체가 PCR 프라이머, PCR 주형, 중합효소 및 PCR 반응 완충액으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 시약을 포함하는, 실시형태 85의 액적 생성기
실시형태 87: 액적들을 생성하고 화합하는 방법으로서, 실시형태 17 내지 57 중 어느 하나에 따른 하나 이상의 액적 생성기 액적 생성기 및 실시형태 1 내지 16 중 어느 하나에 따른 하나 이상의 액적 융합 부품(들)을 제공하는 단계로서, 상기 액적 융합 부품(들) 중 적어도 하나가 상기 하나 이상의 액적 생성기 중 적어도 하나에 의해 생성된 액적들을 수용하도록 배치되는, 상기 제공하는 단계; 상기 하나 이상의 액적 생성기(들) 중 하나 이상의 액적 생성기의 공동화 채널 또는 챔버에 에너지원을 적용하는 단계로서, 상기 에너지원은 상기 공동화 채널 또는 챔버에 기포를 형성하여 상기 변형 가능한 채널 벽 또는 챔버 벽을 변형시키고 그리고 상기 제2 미세유체 채널 내의 상기 제2 유체에 상기 제1 유체의 액적을 주입하는, 상기 적용하는 단계; 상기 하나 이상의 액적 융합 부품 중 적어도 하나의 액적 융합 부품 내에 상기 하나 이상의 액적 생성기(들)에 의해 생성된 복수의 액적을 수용하는 단계로서, 상기 액적 융합 부품에서 상기 액적이 융합되어 화합된 액적 유체를 형성하는, 상기 수용하는 단계를 포함하는, 상기 방법.
실시형태 88: 상기 장치가 복수의 액적 생성기를 포함하는, 실시형태 87의 방법.
실시형태 89: 상기 장치가 적어도 3개의 액적 생성기를 포함하는, 실시형태 87의 방법.
실시형태 90: 상기 장치가 복수의 액적 융합 부품을 포함하는, 실시형태 87 내지 89 중 어느 하나에 따른 방법.
실시형태 91: 상기 장치가 적어도 3개의 액적 융합 부품을 포함하는, 실시형태 90의 방법.
실시형태 92: 상기 에너지원을 이용하는 것이 상기 공동화 채널 또는 챔버 내의 공동화 기포를 여기시키도록 레이저를 이용하는 것을 포함하는, 실시형태 87 내지 91 중 어느 하나에 따른 방법.
실시형태 93: 상기 방법이 펄스 레이저에 의해 방출된 펄스의 발생 타이밍, 상기 펄스 레이저에 의해 방출된 펄스의 발생 빈도, 상기 펄스 레이저에 의해 방출된 펄스의 발생 파장, 상기 펄스 레이저에 의해 방출된 펄스의 에너지 및 상기 펄스 레이저에 의해 방출된 펄스의 조준 또는 위치 중 적어도 하나를 조절하는 제어기를 이용하는 단계를 포함하는, 실시형태 92의 방법.
실시형태 94: 적어도 1000㎐의 주파수에서 복수의 별도의 추가의 공동화 기포를 생성하는 단계를 더 포함하는, 실시형태 87 내지 93 중 어느 하나에 따른 방법.
실시형태 95: 상기 방법이 1.2㎑ 이상의 주파수에서 반복되는, 실시형태 94의 방법.
실시형태 96: 상기 제1 유체가 1종 이상의 중합효소 연쇄 반응(PCR)용 시약을 포함하는, 실시형태 87 내지 95 중 어느 하나에 따른 방법.
실시형태 97: 상기 제1 유체가 PCR 프라이머, PCR 주형, 중합효소 및 PCR 반응 완충액으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 시약을 포함하는, 실시형태 96의 방법.
실시형태 98: 상기 장치가 다른 미세유체 부품들을 포함하거나 또는 다른 미세유체 부품들과 일체화된, 실시형태 87 내지 97 중 어느 하나에 따른 방법.
실시형태 99: 상기 다른 미세유체 부품들이 PDMS 채널들, 벽들, 밸브들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시형태 98의 방법.
실시형태 100: 상기 장치가 랩온어칩을 포함하거나 랩온어칩과 일체화된, 실시형태 98의 방법.
도 1은 변형 가능한 횡방향 막 밸브(106)를 구비한 액적 융합 모듈(100)의 개략도를 도시한다. 액적(108)을 함유하는 유체는 중앙 채널(102)을 통해서 유동 방향(112)으로 유동한다. 복수의 요소(104)는 횡방향 채널(114)들을 형성하는데 이들 채널은 포획된 액적(108) 사이로부터 유체를 배출하고, 이어서 이들 액적을 융합된 액적(116)으로 융합하면서 배출된 유체를 예컨대 액적(110)으로서 뒤에 남긴다. 복수의 요소(예컨대 기둥 구조)의 단부에 위치된 1쌍의 공압 작동식 횡방향 막 밸브(106)는 포획된 액적의 수를 제어하기 위하여 중앙 채널의 폭을 변화시키는데 이용된다. 액적의 역치 개수에 도달한 경우, 융합된 액적 상의 수압(hydraulic pressure)이 이를 방출하는 표면 장력보다 더 커진다. 막의 이동은 필요하지 않은데, 이것이 고속 융합을 가능하게 하는 비결이다.
도 2는 펄스 레이저 유도 온디맨드 막 밸브 액적 생성을 개략적으로 예시한다. PDMS 박막이 펄스 레이저 유도 오염을 완전히 분리하는데 이용된다. 유도된 기포는 막을 수성 채널 내로 변형시켜, 안정적인 물-오일 계면을 파괴하고, 피코리터 액적을 오일 채널 내로 밀어넣을 수 있다.
도 3은 펄스 레이저 유도 온디맨드 막 밸브 액적 생성기와 횡방향 막 밸브 제어식 액적 융합 모듈을 일체화하는 온디맨드 액적 생성 및 융합 플랫폼의 개략도이다.
도 4는 액적 생성 과정의 스냅샷들을 나타낸다.
도 5는 예시적인 액적 융합 과정의 시간 분해 화상들을 나타낸다. 6개까지의 액적이 이 수동적이지만 조율가능한 융합 모듈 상에서 실험적으로 포획되고 융합되었다. 이 예시적인 실시형태에서, 융합된 액적은 액적의 수가 6개 초과일 때 자동적으로 방출된다.
도 6은 다중 약물/화학적 조합과 함께 액적을 생성하기 위한 하류 액적 융합기 및 병렬 액적 생성기들을 구비한 플랫폼의 일 실시형태를 개략적으로 예시한다.
도 7은 고속 단세포 봉입 및 단세포 분석을 위한 uFACS 및 다수 액적 생성기를 통합한 플랫폼의 일 실시형태를 개략적으로 예시한다.
도 8은 수직 방향으로 변형된 막 밸브를 이용한 다수 액적 포획 및 융합을 예시한다.
도 9a 내지 도 9zb는 다층 PDMS 구조를 생성하기 위한 제조 수법의 각종 단계를 간략화된 단면도를 통해서 도시한다.
폐쇄된 채널 내 피코리터(pℓ) 부피의 액적을 조작할 수 있는 2상 흐름(또는 다상) 시스템은 광범위한 랩온칩 적용분야를 가진다. 작은 액적은 시약 소비의 저감, 고감도 검출 및 대규모 분석을 허용한다. 수천개의 액적이 간단한 2상 유동 채널에서 용이하게 생성될 수 있고, 수십 또는 수백개의 채널이 처리량을 증가시키기 위하여 병렬로 구성될 수 있다. 액적들은 또한 신속한 선별(screening)을 위하여 고속으로 융합, 분할 및 혼합되도록 프로그래밍될 수 있다. 상업적 시스템은 시간 당 천만회의 액적 반응 또는 선별을 달성할 수 있었다. 응용분야는 각종 PCR 수법, 예컨대, 디지털 PCR, RT-PCR, PCR, 단세포 분석, 조합식 화학 합성 등을 포함한다.
I. 수동 액적 포획 및 융합을 위한 온디맨드 횡방향 막 밸브
각종 실시형태에 있어서 조율 가능한 액적 포획 및 융합 모듈이 제공된다. 이러한 부품/모듈(100)의 일 실시형태가 도 1에 예시되어 있다. 여기에 예시된 바와 같이, 액적 융합 부품은 캐리어 유체 내에 함유된 제1 유체의 액적(108)들을 포함하는 유체 스트림으로부터 상기 캐리어 유체를 배출하는 복수의 횡방향 통로(114)를 형성하도록 배치되고 이격된 복수의 요소(104)(예컨대, 기둥 구조들의 어레이)를 포함하는 중앙 채널(102); 및 중앙 채널의 폭을 제어하도록 배치된 변형 가능한 횡방향 막 밸브(106)를 포함한다
예를 들어, 미세채널(118) 내의 액적은 하류 방향(112)으로 이동한다. 하류로 흐르는 액적은 액적 융합 모듈에서 포획된다. 복수의 요소(104)는 횡방향 통로(114)들을 제공하는데, 이들 통로는 액적들 사이의 유체 오일을 배출하여 이들 액적을 융합하는데 이용된다. 복수의 요소의 하류 단부에 위치된 1쌍의 공압 작동식 횡방향 막 밸브(106)는 유동 채널의 폭을 변화시키는데 이용될 수 있다. 각종 실시형태에 있어서, 중앙 채널의 폭은 복수의 횡방향 통로를 통한 하류에서 거리의 함수로서 저감된다. 소정의 실시형태에 있어서, 그 폭은 부품의 상류 단부에서의 10㎛ 내지 약 1㎜에서부터 약 1㎛ 내지 약 900㎛ 범위인 폭까지에 이르며, 여기서 하류 폭이 상류 폭보다 작다. 소정의 실시형태에 있어서 횡방향 통로의 폭은 동일 위치에서 중앙 채널의 폭보다 작으며 그리고 중앙 채널 내의 액적의 평균 직경보다 작다.
소정의 실시형태에 있어서 복수의 요소는 미세기둥 어레이를 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서 미세기둥 어레이는 중앙 채널을 획정하는 기둥들의 쌍들을 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서 밸브는 복수의 요소 중 마지막 요소에 또는 해당 마지막 요소의 하류에(예컨대, 기둥들의 마지막(하류) 쌍의 하류에) 위치된다. 소정의 실시형태에 있어서 기둥들은 약 0.1㎛ 내지 약 100㎛ 범위인 기둥간 간격을 제공하도록 구성된다. 소정의 실시형태에 있어서 기둥들은 약 0.1㎛ 내지 약 10㎛ 범위인 기둥간 간격을 제공하도록 구성된다. 소정의 실시형태에 있어서 변형 가능한 횡방향 막 밸브는 상기 복수의 요소의 하류 단부에서 제어 가능한 가변-크기 구조물을 형성하도록 구성된다. 소정의 실시형태에 있어서 변형 가능한 횡방향 막 밸브는 수직 방향으로 변형되도록 구성된다.
각종 실시형태에 있어서 횡방향 막의 변형은 변형 챔버 아래쪽의 비아(via)들을 통해서 공기압(pneumatic pressure)을 변화시키도록 조율될 수 있다. 단, 소정의 실시형태에 있어서, 횡방향 막의 변형은 기계적 작동기들에 의해 조정될 수 있다는 점에 유의해야 한다. 예를 들어, 소정의 실시형태에 있어서, 피에조-선형 작동기, 정전기 작동기 등이 횡방향 막의 변형을 제어하는데 이용될 수 있다.
융합 모듈에 포획된 액적의 수는 횡방향 막 밸브의 변형 정도에 의해 조율될 수 있다. 포획된 액적의 수가 그의 포획 역치에 도달한 경우, 융합된 액적은 막 밸브를 기계적으로 변형시킬 필요 없이 자동적으로 방출된다. 이러한 수동형 액적 융합은 기계적 막을 변형시킬 필요가 없으므로 고속을 지닐 수 있다. 도 5에 예시된 바와 같이, 6개의 액적이 수동으로 포획, 융합 및 방출될 수 있다. 더 많은 액적이 융합되도록 요구되는(예를 들어, 대형 조합 라이브러리를 작성하는) 몇몇 경우에, 이 예시에서 수직 방향으로 변형되는 막 밸브는 더 많은 액적을 유지하도록 완전히 밀폐될 수 있다. 15개까지의 액적이, 도 8에 도시된 바와 같이, 이 방식을 이용해서 포획되고 융합되었다. 그러나, 상기 방법 및 장치는 6개 또는 15개의 액적을 포획하는 것으로 제한되지 않는 점에 유의해야 할 것이다. 따라서, 소정의 실시형태에 있어서, 적어도 2, 또는 3, 또는 4, 또는 5, 또는 6, 또는 7, 또는 8, 또는 9, 또는 10, 또는 11, 또는 12, 또는 13, 또는 14, 또는 15, 또는 16, 또는 17, 또는 18, 또는 19, 또는 20, 또는 21, 또는 22, 또는 23, 또는 24, 또는 25, 또는 26, 또는 27, 또는 28, 또는 29, 또는 30개 또는 그 이상의 액적이 포획되어 융합된다.
소정의 실시형태에 있어서, 막 밀폐 과정이 느릴 경우, 처리량은 약 10개의 융합된 액적/초보다 낮을 수 있다.
다중화된 액적의 고속 생성을 위한 일체화된 액적 생성 및 융합 모듈의 하나의 예시적이지만 비제한적인 개략도가 도 3에 도시되어 있다.
소정의 실시형태에 있어서 본 명세서에 기재된 장치는 소정의 구조(예컨대 밸브 막)를 생성하기 위하여 박층 연성 리소그래피 과정을 활용한다. 예컨대 PDMS의 박층의 제작은, 공계류 중인 가출원 제61/616,385호(출원일: 2012년 3월 27일)에 그리고 공계류 중인 가출원(발명의 명칭: "CONTINUOUS WHOLE-CHIP 3-DIMENSIONAL DEP CELL SORTER AND RELATED FABRICATION METHOD", 출원일: 2013년 3월 15일)에 기재된 신규한 Pt-PDMS 박막 공정에 의해 가능해지며, 이들 문헌은 둘 다 본 명세서에 기재된 PtPDMS 박막 제조 방법을 위하여 본 명세서에 편입된다.
특히 본 ptPDMS 제조 방법의 일 구현예는 도 9a 내지 도 9zb의 간략화된 단면도를 통해서 도시되어 있다. 도 9a 내지 도 9zb에서 구성되어 있는 구조는 3차원 DEP 세포 분취기(cell sorter)의 일부분, 예컨대, 이러한 세포 분취기의 DEP 분리 영역 내의 특성부들이지만, 동일 제조 방법은 본 명세서에 기재된 장치(예컨대 온디맨드 횡방향 막 밸브)에 용이하게 적용된다. 도 9a 내지 도 9zb는 일정 척도로 도시된 것은 아니다. 도 9a 내지 도 9p에서, 이들 도면은 두 상이한 제조 흐름을 도시하며, 즉, 이 흐름에서의 단계들은 크게 동일할 수 있지만, 이용된 몰드는 상이한 특징부 크기를 지닐 수 있다. 예를 들어, 각 도면의 좌측 상의 단면도들은, 예컨대, 세포 분취기, 액적 주입기 등의 제1 통로 또는 제2 통로를 제공하는데 이용될 수 있는 PDMS층의 형성을 도시하고, 각 도면의 우측 상의 단면도들은 세포 분취기의 분취 통로, 액적 형성기의 주입 통로 등을 제공하는데 이용될 수 있는 PDMS층의 형성을 도시할 수 있다. 도 9q 내지 도 9zb는 (예컨대 2012년 3월 27일자로 출원된 공계류 중인 가출원 제61/616,385호에 기재된 바와 같은) 조립된 세포 분취기 내로의 층들의 조립을 도시한다.
도 9a에 예시된 바와 같이, 경질 기판은 해당 기판 상에 광-패턴화 가능한 또는 광-저항성 재료를 증착(depositing) 또는 제공함으로써 에칭을 위하여 준비될 수 있다. 이러한 재료는, 예를 들어, 네가티브 포토레지스트 SU8 또는 포지티브 포토레지스트 AZ4620일 수 있고, 기판은, 예를 들어, 규소 또는 유리일 수 있지만, 기타 기판 재료뿐만 아니라 기타 포토레지스트 또는 광-패턴화 가능한 재료가 또한 이용될 수 있다. 도 9b에 예시된 바와 같이, 에칭 작업은 경질 기판으로부터 재료를 제거하여 마스터 몰드(master mold)를 형성할 수 있다. 대안적으로, 마스터 몰드 상의 융기된 특징부들은 에칭 대신에 증착에 의해 형성될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 에칭과 증착 둘 다는 마스터 몰드 상에 특성부들을 형성하기 위하여 이용될 수 있다. 도 9c에 도시된 바와 같이, 마스터 몰드는 해당 몰드로부터 경화된 PDMS의 나중 제거를 용이하게 하기 위하여 컨포멀(conformal) 실란 표면 처리제로 코팅된다. 도 9d에서, 미경화 PDMS(또는 기타 연성 리소그래피 재료)를 마스터 몰드에 붓고 경화시켜 상보적인 PDMS 몰드를 형성할 수도 있다. 도 9e에서, PDMS 몰드는 이어서 마스터 몰드로부터 분리될 수 있다. 도 9f에서, PDMS 몰드는 컨포멀 실란 표면 처리제로 코팅될 수 있다.
도 9g에 예시된 바와 같이, PDMS 몰드는 일시적으로 치워둘 수 있고, 다른 경질 기판, 예컨대, 규소 또는 유리가 기판 상에 미경화 PDMS를 부음으로써 준비될 수도 있다. 도 9h에서, PDMS 몰드는 복구될 수 있고, 도 9i에서, PDMS 몰드는 기판 상의 미경화 PDMS에 가압될 수 있고. 이 미경화 PDMS는 이어서 경화될 수 있다. 도 9j에서, PDMS 몰드는 기판 상의 경화된 PDMS로부터 제거될 수 있다. 기판 상의 얻어진 PDMS 구조는 마스터 몰드의 정확하거나 거의 정확한 복제물일 수 있고, PDMS 마스터 몰드라고 본 명세서에서 지칭될 수 있다. 경질 마스터 몰드 또는 "연질" (예컨대 PDMS) 마스터 몰드가 이용될 수 있음이 인지될 것이다. 경질 마스터 몰드는 성형 과정 동안 박막 왜곡을 저감시킬 것이다. 표준 연성 리소그래피에서, 사람들은 SU-8 몰드(경질 마스터 몰드)를 이용해서 PDMS 구조를 제작한다.
도 9k에서, PDMS 마스터 몰드는 주조 PDMS 부분의 나중 제거를 원조하기 위하여 CYTOP(상표명) 표면 처리제로 코팅될 수 있다.
미경화 PDMS는 PDMS 마스터 몰드(예컨대, 도 9l 참조)에 적용될 수 있다. 도 9a 내지 도 9l에 관하여 위에서 논의된 단계들은 기존의 PDMS층 제작 과정과 대부분 유사하다.
그러나, 도 9m은 기존의 제작 수법으로부터 벗어난 단계를 도시하고 있다. 기존의 제작 수법에서, PDMS 스탬핑, 예컨대, 대형의 평탄한 무특성 기재(featureless base)가 PDMS 마스터 몰드에 미경화 PDMS를 압착시키는데 이용될 수 있다. 그러나, 본 제작 수법의 일 실시형태에 있어서, PDMS 스탬핑은 PDMS 내에 PDMS보다 훨씬 더 높은 모듈러스를 가진(예컨대, PDMS보다 더 강건한) 재료의 판을 포함하도록 변형되어 있었다. 이 판은 PDMS의 매우 박층이 해당 판과 미경화 PDMS와 PDMS 마스터 몰드 사이에 존재하도록 위치된다. 이 박층은 예를 들어 500 마이크론 이하의 두께의 차수일 수 있다. 실제로, 10 내지 30 마이크론 두께가 작업하기 좋은 것으로 판명되었다. 상기 판은 플라스틱, 유리, 또는 PDMS보다 실질적으로 더 높은 모듈러스를 지닌 기타 재료일 수 있다. 실제로, 플라스틱 판은 유리 판보다 더 강건한 것으로 입증되었다. 특정 이론에 얽매이는 일 없이, 판은 미경화 PDMS 및 PDMS 마스터 몰드를 가로질러 압축 하중을 분포시키기 위하여 PDMS 스탬핑 내에서 중간 하중 스프레더로서 작용할 수 있다. PDMS의 박층은 전통적인 스탬핑이 이용될 경우 나타날 수도 있는 커다란 모서리 융기(edge ridge)의 생성을 피하면서 PDMS 몰드와 스탬핑 사이에 완전한 접촉을 용이하게 하는 매우 작은 국부화된 편향을 허용할 수 있다.
하나의 예시적이지만 비제한적인 실시형태에 있어서, 도시된 매립형-판 스탬핑은 PDMS로 판을 스핀-코팅함으로써 제공될 수 있다. 그러나, PDMS는 너무 얇은 층에 적용될 경우 일관성 없는 경화 거동을 나타내는 것이 발견되었다. 참으로, 많은 박막 상황에서, PDMS는 전혀 경화되지 않고 액체 상태로 남아 있는 것이 관찰되었다. 따라서, PDMS는 위에서 논의된 것과 같이 두께 면에서 신뢰성 있게 설정되지 않아, 신뢰성 없는 제작 수법으로 되는 것이 발견되었다. 그러나, 스탬핑 상에 박층을 형성하는 PDMS가 촉매(예컨대, 백금 촉매)로 도핑된다면, PDMS는 두께에 무관하게 신뢰성 있게 설정되는 것은 놀라운 발견이었다. 촉매가 경화 속도를 가속시키는데 이용되었지만, 이러한 촉매는 경화되지 않는 또는 일관성 없는 경화 상황을 역전시키거나 PDMS 고온 가공처리를 준비하기 위하여 이전에 이용된 적이 없었던 것으로 여겨진다. 따라서, 소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 상정되는 제작 수법은 실질적으로 강성인 판을 백금-도핑된 PDMS의 박층으로 코팅함으로써 스탬핑을 준비하는 단계(이 단계는 도시되어 있지 않음)를 포함할 수 있다. 미경화 PDMS에 백금 이온을 제공하는 것은 일관된 비교적 균일한 경화를 보증하는 것으로 발견되었다. 또한 경이롭게도, 충분한 백금 이온의 첨가에 의해, PDMS가 실온에서도 단시간에 경화된 것이 발견되었다. 소정의 실시형태에 있어서 촉매는 백금-다이비닐테트라메틸다이실록산(C8H18OPtSi2)이다.
스탬핑은 또한 기존의 장비와 일체화 또는 용이한 취급을 허용하기 위하여 판의 반대쪽 상에 보다 두꺼운 층의 PDMS를 지닐 수 있지만, 이러한 보다 두꺼운 층은 엄밀히 말하면 필요한 것은 아니다. 박층의 PDMS(또는 전체의 PDMS 스탬핑)는 실란 표면 처리제, 예컨대, 트라이클로로(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로옥틸) 실란("PFOCTS"라고도 지칭됨)으로 처리될 수 있다.
도 9n에서, 스탬핑은 미경화 PDMS와 PDMS 마스터 몰드에 대항하여 압착되고 나서 경화되었다. 도 9o에서, 경화된 PDMS층은 PDMS 마스터 몰드로부터 스탬핑을 잡아당김으로써 PDMS 마스터 몰드로부터 제거된다. CYTOP-처리된 표면에 비해서 실란-처리된 표면의 결합 강도가 더 높기 때문에, PDMS층은 스탬핑에 결합된 채로 유지되어, 다른 구조로 용이한 전사를 허용할 것이다.
도 9p는 스탬핑에 결합된 제거된 PDMS층을 도시하며; PDMS층은 유리 또는 PDMS 구조와의 후속 결합을 용이하게 하기 위하여 산소 플라즈마로 처리될 수 있다. 도 9q에서, PDMS층들 중 하나가 준비된 유리 기판 위에 위치되고; 유리 기판은, 예를 들어, ITO 등과 같은 전기-전도성 코팅으로 코팅함으로써 준비될 수 있으므로, DEP 세포 분취기의 전극층으로서 작용할 수도 있다. 도 9r에서, PDMS층은 PDMS층의 산소 플라즈마 처리의 결과로서 유리 기판에 직접 결합될 수 있다. 도 9s에서, 스탬핑은 제거될 수 있고--실란-처리된 표면를 가로지르는 결합과 비교해서 산소 플라즈마 처리를 통한 직접 결합 강도가 더 높으므로, PDMS층은 스탬핑으로부터 분리되어 유리 기판에 깨끗하게 부착된 채로 유지될 수 있다. 이 경우 기판 상에 배치된 PDMS층은, 그 안에 제1 또는 제2 통로를 가진 DEP 세포 분취기 내의 전기-절연층의 하위층에 상당한다.
도 9t에서, 다른 PDMS층(일 실시형태에 있어서 그 안에 분취 통로를 가진 DEP 세포 분취기 내의 전기-절연층의 하위층과 대응하는 시각)은 스탬핑을 이용해서 해당 스탬핑에 부착된 사전에-배치된 PDMS층 위에 위치될 수 있다. 이 제2 PDMS층은 또한 사전에-배치된 PDMS층에 대한 직접 결합을 용이하게 하기 위하여 산소 플라즈마로 처리될 수 있다. 도 9u에서, 제2 PDMS층은 스탬핑을 이용해서 제1 PDMS층에 압착시킴으로써 제1 PDMS층에 직접 결합될 수 있다. 도 9v에서, 스탬핑은 대체로 도 9s에서와 같은 방식으로 제거될 수 있다.
도 9w에서, 이 경우 제1 PDMS층과 유사한 제3 PDMS층은, 제1 및 제2 PDMS층 위에 위치될 수 있다. 다른 PDMS층에서처럼 제3 PDMS층은, 산소 플라즈마로 처리될 수 있다. 도 9x에서, 제3 PDMS층은 제2 PDMS층에 직접 결합되어 PDMS층의 3-층 스택(stack)을 형성하며, 이는 하나의 실질적으로 연속적인 구조로 융합된다. 도 9y에서, 스탬핑이 제거되어, 3-층 PDMS 구조를 뒤에 남길 수 있다. 도 9z에서, PDMS 구조의 노출된 상부는 다른 경질 기판, 예컨대, 유리에 결합시키기 위하여 준비될 수 있다. 도 9za에서, 경질 기판은 조립된 PDMS 스택 위에 위치될 수 있고, 도 9zb에서, 경질 기판은 스택에 결합될 수 있다.
각종 실시형태에 있어서 얻어지는 구조는 특성부들을 통해서 매우 깨끗한 중간층을 제공하고, 이는 미세유체 장치용으로 특히 적절하다. 상기 수법은 필요에 따라서 소정의 단계들을 생략하고 다른 단계들을 부가하거나, 다르게는 특정 설계 요건을 위한 수법을 맞춤화하기 위하여 변형될 수 있다. 예를 들어, 몰드 내 단차진 단면들을 가진 특성부들을 형성하는 것이 가능하며, 이에 따라서 제조되어 함께 결합될 필요가 있는 개별의 층들의 수를 저감시킬 수 있다. 묘사된 수법은 PDMS층들의 3층 스택을 도시하였지만, 다소간의 PDMS층이 이 방식으로 제조되어 PDMS층 스택으로 조립될 수 있다.
II. 펄스 레이저 유도 온디맨드 막 밸브 액적 생성
도 2는 펄스 레이저 구동 막 밸브 액적 생성기의 일 실시형태를 개략적으로 예시한다. 박막(예컨대, PDMS 막)이 펄스 레이저 유도 반응 화학물질로부터의 잠재적인 오염을 방지하기 위하여 시료 채널로부터 레이저 여기를 위한 염료 채널을 분리시키는데 이용된다.
각 레이저 펄스는 공동화 기포를 촉발시켜, 막을 변형시켜서 노즐을 통해 오일 상으로 액적을 닦아낼 수 있다. 거대한 양의 시약을 소비하는 연속 상 유동을 이용하는 대신에, 정압 공급원이 안정적인 (예컨대 물-오일) 계면을 유지하기 위하여 이용될 수 있다. 이 접근법은 값비싸고 귀중한 시약의 소비를 극적으로 저감시킨다. 단일 액적이 오일 상으로 토출된 후에, 계면은 막이 단지 부분적으로 그리고 국부적으로 변형되므로 매우 짧은 시간 기간에 그의 원래의 위치로 자동적으로 회복될 수 있다. 액적 생성률은 수백 ㎐까지 갈 수 있다. 이 플랫폼의 소정의 실시형태 상에 생성된 액적의 부피는 도 4에 도시된 바와 같이 대략 80 pℓ이다.
본 명세서에 기재된 장치의 각종 실시형태는 미세채널(미세유체 채널)들을 포함한다. 용어 "미세유체 채널" 또는 "미세채널"은 호환 가능하게 이용되고, 1,000㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 약 900㎛ 미만, 또는 약 800㎛ 미만, 또는 약 700㎛ 미만, 또는 약 600㎛ 미만, 또는 약 500㎛ 미만, 또는 약 400㎛ 미만, 또는 약 300㎛ 미만, 또는 약 250㎛ 미만, 또는 약 200㎛ 미만, 또는 약 150㎛ 미만, 또는 약 100㎛ 미만, 또는 약 75㎛ 미만, 또는 약 50㎛ 미만, 또는 약 40㎛ 미만, 또는 약 30㎛ 미만, 또는 약 20㎛ 미만의 적어도 하나의 특징적인 치수(예컨대, 폭 또는 직경)를 가진 채널을 지칭한다.
소정의 실시형태에 있어서 본 명세서에서 기재된 방법 및 장치는 비혼화성 유체를 이용할 수 있다. 이 맥락에서, 용어 "비혼화성"은, 두 유체에 관하여 이용될 경우, 이들 유체가 소정 비율로 혼합될 경우 용액을 형성하지 않는 것을 나타낸다. 고전적인 비혼화성 물질은 물과 오일이다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 비혼화성 유체는 또한 소정 비율로 배합될 경우 실질적으로 용액을 형성하지 않는 유체를 포함한다. 통상적으로 이들 물질은 동등한 비율로 배합된다면 이들이 용액을 형성하지 않을 경우 실질적으로 비혼화성이다. 소정의 실시형태에 있어서 비혼화성 유체는 서로 상당히 가용성이 아닌 유체들, 밀도 또는 점도 등과 같은 물성으로 인해 소정 시간 기간 동안 혼합되지 않는 유체들, 및 층류로 인해 소정 시간 기간 동안 혼합되지 않는 유체들을 포함한다.
또한, 이러한 유체는 액체로 제한되지 않고 액체와 기체를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 수성 용매(예컨대 물)를 포함하는 액적이 형성될 경우, 사염화탄소, 클로로폼, 사이클로헥산, 1,2-다이클로로에탄, 다이클로로메탄, 다이에틸 에터, 다이메틸 폼아마이드, 아세트산 에틸, 헵탄, 헥산, 메틸-tert-뷰틸 에터 펜탄, 톨루엔, 2,2,4-트라이메틸펜탄 등과 같은 임의의 수의 유기 화합물이 상정된다. 각종 상호 불용성 용매계가 당업자에게 충분히 공지되어 있다(예컨대 표 1 참조). 다른 예에서, 생리학적 정상량(physiologically normal amount)의 용질을 함유하는 수성 완충액의 액적은 고농도의 수크로스를 함유하는 농밀한 수성 완충액으로 제조될 수 있다. 또 다른 예에서, 생리학적 정상량의 용질을 함유하는 수성 완충액의 액적은 생리학적으로 정상적인 양의 용질을 함유하는 제2의 수성 완충액으로 생성될 수 있으며 이때 두 완충액은 층류에 의해 분리된다. 또 다른 예에서, 유체의 액적은 질소 혹은 공기 등과 같은 기체로 생성될 수 있다.
표 1은 서로 혼화성이거나 비혼화성인 각종 용매를 나타내고 있다. 좌측 칼럼 상의 용매는 달리 기술되지 않는 한 우측 칼럼 상의 용매들과 혼합되지 않는다.
용매 비혼화성
아세톤 좌측 칼럼에 나열된 용매들 중 어느 것인가와 혼합될 수 있음
아세토나이트릴 사이클로헥산, 헵탄, 헥산, 펜탄, 2,2,4-트라이메틸펜탄
사염화탄소 물을 제외하고 좌측 칼럼에 나열된 용매들 중 어느 것인가와 혼합될 수 있음
클로로폼 물을 제외하고 좌측 칼럼에 나열된 용매들 중 어느 것인가와 혼합될 수 있음
사이클로헥산 아세토나이트릴, 다이메틸 폼아마이드, 다이메틸 설폭사이드, 메탄올, 물
1,2-다이클로로에탄 물을 제외하고 좌측 칼럼에 나열된 용매들 중 어느 것인가와 혼합될 수 있음
다이클로로메탄 물을 제외하고 좌측 칼럼에 나열된 용매들 중 어느 것인가와 혼합될 수 있음
다이에틸 에터 다이메틸 설폭사이드, 물
다이메틸 폼아마이드 사이클로헥산, 헵탄, 헥산, 펜탄, 2,2,4-트라이메틸펜탄, 물
다이메틸 설폭사이드 사이클로헥산, 헵탄, 헥산, 펜탄, 2,2,4-트라이메틸펜탄, 다이에틸 에터
1,4-다이옥산 좌측 칼럼에 나열된 용매들 중 어느 것인가와 혼합될 수 있음
에탄올 좌측 칼럼에 나열된 용매들 중 어느 것인가와 혼합될 수 있음
아세트산 에틸 물을 제외하고 좌측 칼럼에 나열된 용매들 중 어느 것인가와 혼합될 수 있음
헵탄 아세토나이트릴, 다이메틸 폼아마이드, 다이메틸 설폭사이드, 메탄올, 물
헥산 아세토나이트릴, 다이메틸 폼아마이드, 다이메틸 설폭사이드, 메탄올, 아세트산, 물
메탄올 사이클로헥산, 헵탄, 헥산, 펜탄, 2,2,4-트라이메틸펜탄
메틸-tert-뷰틸 에터 물을 제외하고 좌측 칼럼에 나열된 용매들 중 어느 것인가와 혼합될 수 있음
펜탄 아세토나이트릴, 다이메틸 폼아마이드, 다이메틸 설폭사이드, 메탄올, 물, 아세트산
1-프로판올 좌측 칼럼에 나열된 용매들 중 어느 것인가와 혼합될 수 있음
2-프로판올 좌측 칼럼에 나열된 용매들 중 어느 것인가와 혼합될 수 있음
테트라하이드로퓨란 좌측 칼럼에 나열된 용매들 중 어느 것인가와 혼합될 수 있음
톨루엔 물을 제외하고 좌측 칼럼에 나열된 용매들 중 어느 것인가와 혼합될 수 있음
2,2,4-트라이메틸펜탄 아세토나이트릴, 다이메틸 폼아마이드, 다이메틸 설폭사이드, 메탄올, 물
물 사염화탄소, 클로로폼, 사이클로헥산, 1,2-다이클로로에탄, 다이클로로메탄, 다이에틸 에터, 다이메틸 폼아마이드, 아세트산 에틸, 헵탄, 헥산, 메틸-tert-뷰틸 에터, 펜탄, 톨루엔, 2,2,4-트라이메틸펜탄
소정의 실시형태에 있어서, 제1 유체와 제2 유체는 서로 비혼화성일 필요는 없다. 이러한 실시형태에 있어서, 주입된 액적은 단순히 미세채널 내 유속 및 분리된 기포를 형성하는 기포 형성 속도를 조절함으로써 서로 분리된 채로 유지될 수 있다.
각종 실시형태에 있어서 본 명세서에 기재된 장치 및 방법에 의해 생성된 액적은 광범위한 물질을 함유하거나 봉입할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 액적은 시험용 시료, 세포, 세포소기관, 단백질, 핵산, 효소, PCR 또는 기타 시험용 시약, 생화학물질, 염료, 또는 입상체(예를 들어 폴리머성 미소구체, 금속성 마이크로입자 또는 안료)를 함유할 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서 액적은 하나 이상의 미리 생성된 액적을 봉입할 수 있다. 또한, 본 발명은 수성 액적 시스템으로 제한될 필요는 없다. 예를 들어, 이러한 액적 생성 방법 및 장치는 나노입자 코팅에 이용될 수 있으며, 여기서, 유기 용매 중의 물질은 나노입자 상에 층들을 침착시키거나 나노입자를 봉입하는데 이용될 수 있다.
위에서 언급된 바와 같이, 몇몇 실시형태에 있어서, 유체 채널 내의 개구는 노즐로서 구성될 수 있다. 이러한 노즐의 깊이, 내경 및 외경은 액적 크기, 액적 균일성, 유체 계면에서의 혼합 또는 이들의 조합을 제어하기 위하여 최적화될 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 액적 생성 및/또는 액적 융합 부품은 유체 채널들을 구성하는 재료와는 다른 기판 상에 제공될 수 있다. 예를 들어, 유체 채널은 강성 표면 상에 배치된 엘라스토머 재료를 이용해서 제작될 수 있다. 적절한 유체 채널 재료는 가요성 폴리머, 예컨대, PDMS, 플라스틱, 및 유사한 재료를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 유체 채널은 또한 비가요성 재료, 예컨대, 강성 플라스틱, 유리, 규소, 석영, 금속 및 유사한 재료로 구성될 수 있다. 적절한 기판은 투명 기판, 예컨대, 폴리머, 플라스틱, 유리, 석영, 또는 다른 유전체를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 기타 적절한 기판 재료는 불투명 재료, 예컨대, 비투과성 또는 반투명 플라스틱, 규소, 금속, 세라믹, 및 유사한 재료를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
위에서 그리고 실시예에서 기재된 파라미터(예컨대 유속(들), 레이저 강도, 레이저 주파수/파장, 채널 치수, 포트/노즐 치수, 채널 벽 강직성, 공동화 기포 형성 위치 등)는 특정한 목적으로 하는 응용분야를 위하여 액적 형성 및/또는 액적/입자/세포 봉입을 최적화하기 위하여 변화될 수 있다.
본 명세서에 기재된 액적 생성 장치들의 구성에 그리고 이들을 편입할 수 있는 미세유체 장치에 사용될 수 있는 형식, 재료 및 크기 규모가 많이 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 액적 생성 장치 및 접속 유체 채널은 PDMS(또는 기타 폴리머)로 구성되고 연성 리소그래피를 이용해서 제작된다. PDMS는 낮은 비용, 광학 투명도, 성형 용이성 및 엘라스토머 특성을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 각종 이유를 위하여 매력적인 물질이다. PDMS는 또한 통상의 실록산 화학물질 및 세포 배양 요건(예컨대, 낮은 독성, 가스 침투성) 둘 다와의 양립성을 포함하는 목적으로 하는 화학적 특성을 가진다. 예시적인 연성 리소그래피 방법에 있어서, 마스터 몰드가 유체 채널 시스템을 형성하기 위하여 준비된다. 이 마스터 몰드는 미세기계가공 공정, 포토리소그래피 공정에 의해 또는 당업자에게 공지된 임의의 수의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 습식 에칭, 전자빔 진공 증착, 포토리소그래피, 플라즈마 증강 화학적 기상 증착법, 분자선 에피택시, 반응성 이온 에칭 및/또는 화학적 원조 이온빔 밀링을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다(Choudhury (1997) The Handbook of Microlithography, Micromachining, and Microfabrication, Soc. Photo-Optical Instru. Engineer.; Bard & Faulkner, Fundamentals of Microfabrication).
일단 준비되면 마스터 몰드는 프로-폴리머에 노출되며, 이것은 이어서 경화되어 PDMS의 패턴화된 복제품을 형성한다. 이 복제품은 마스터 몰드로부터 제거되고, 자투리 절단되며(trimmed), 필요한 경우 유체 유입구가 부가된다. 폴리머 복제품은 선택적으로 플라즈마(예컨대 O2 플라즈마)로 처리되어, 유리 등과 같은 적절한 기판에 결합될 수 있다. O2 플라즈마를 이용한 PDMS의 처리는 적절한 기판에 컨포멀 접촉될 경우 타이트하게 그리고 비가역적으로 밀봉되는 표면을 생성하고, 수성 용액과 함께 이용될 경우 음으로 하전되는 유체 채널 벽을 생성하는 이점을 지닌다. 이들 고정된 전하는 장치를 통하여 유체를 이동시키는데 이용될 수 있는 동전기적 펌핑을 지지한다. 위에서는 PDMS를 이용하는 액적 생성 장치의 제작을 기술하였지만, 많은 다른 재료가 이 폴리머 대신에 대체될 수 있거나 혹은 이 폴리머와 함께 이용될 수 있다. 그 예로는, 폴리올레핀 플라스토머, 퍼플루오로폴리에틸렌, 폴리우레탄, 폴리이미드 및 가교 페놀/폼알데하이드 폴리머 수지를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
몇몇 실시형태에 있어서, 단층 장치가 상정된다. 다른 실시형태에서는, 다층 장치가 상정된다. 예를 들어, 유체 채널의 다층 네트워크는 상용 CAD 프로그램을 이용해서 설계될 수 있다. 이 설계는 마스터 몰드를 작성하기 위하여 포토리소그래피 마스크로서 순차로 이용되는 일련의 투명도로 전환될 수 있다. 이 마스터 몰드에 대한 PDMS 주조는 유체 채널의 다층 네트워크를 수용하는 폴리머 복제품을 산출한다. 이 PDMS 주조는 위에서 기재된 바와 같이 플라즈마로 처리되고 기판에 접합될 수 있다.
위에서 언급된 바와 같이, 본 명세서에서 기재된 방법 및 장치는 미세유체 장치에서 이용하기 위하여 특히 적합하다. 따라서, 몇몇 실시형태에 있어서, 유체 채널은 미세채널이다. 이러한 미세채널은 약 100 나노미터에서부터 1 마이크론에 이어서 약 500 마이크론까지의 범위에 이르는 특징적인 치수를 가진다. 각종 실시형태에 있어서 특징적인 치수는 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 35, 50 또는 100 마이크론에서부터 약 150, 200, 250, 300 또는 400 마이크론까지의 범위이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 특징적인 치수는 약 20, 40 또는 약 50 마이크론에서부터 약 100, 125, 150, 175 또는 200 마이크론까지의 범위이다. 각종 실시형태에 있어서 인접한 유체 채널들 간의 벽 두께는 약 0.1 마이크론 내지 약 50 마이크론, 또는 약 1 마이크론 내지 약 50 마이크론, 더욱 전형적으로 약 5 마이크론 내지 약 40 마이크론 범위이다. 소정의 실시형태에 있어서 인접한 유체 채널들 간의 벽 두께는 약 5 마이크론 내지 약 10, 15, 20 또는 25 마이크론 범위이다.
각종 실시형태에 있어서, 유체 채널의 깊이는 5, 10, 15, 20 마이크론 내지 약 1㎜, 800 마이크론, 600 마이크론, 500 마이크론, 400 마이크론, 300 마이크론, 200 마이크론, 150 마이크론, 100 마이크론, 80 마이크론, 70 마이크론, 60 마이크론, 50 마이크론, 40 마이크론 또는 약 30 마이크론 범위이다. 소정의 실시형태에 있어서 유체 채널의 깊이는 약 10 마이크론 내지 약 60 마이크론, 더욱 바람직하게는 약 20 마이크론 내지 약 40 또는 50 마이크론 범위이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 유체 채널은 개방될 수 있고; 다른 실시형태에 있어서 유체 채널은 피복될 수 있다.
위에서 언급된 바와 같이, 몇몇 실시형태에 있어서 노즐이 존재한다. 노즐이 존재하는 소정의 실시형태에 있어서, 노즐 직경은 약 0.1 마이크론 또는 약 1 마이크론에서부터 약 300 마이크론, 200 마이크론 또는 약 100 마이크론까지의 범위일 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서 노즐 직경은 약 5, 10, 15 또는 20 마이크론에서부터 약 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 또는 약 80 마이크론까지의 범위일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 노즐 직경은 약 1, 5, 10, 15 또는 20 마이크론 내지 약 25, 35 또는 40 마이크론 범위이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 기재된 방법 및 장치는 0 액적/초, 약 2 액적/초, 약 5 액적/초, 약 10 액적/초, 약 20 액적/초, 약 50 액적/초, 약 100 액적/초, 약 500 액적/초 또는 약 1000 액적/초에서부터 약 1,500 액적/초, 약 2,000 액적/초, 약 4,000 액적/초, 약 6,000 액적/초, 약 8,000 액적/초, 약 10,000 액적/초, 약 20,000 액적/초, 약 50,000 액적/초 및 약 100,000 액적/초까지의 범위인 비율로 액적을 생성할 수 있다.
각종 실시형태에 있어서 본 명세서에서 기재된 장치 및 방법은 실질적으로 연속적인 부피를 가진 액적들을 생성할 수 있다. 액적 부피는 약 0.1fℓ, 약 1fℓ, 약 10 fℓ 및 약 100 fℓ에서부터 약 1 마이크로리터, 약 500 nℓ, 약 100nℓ, 약 1 nℓ, 약 500 pℓ 또는 약 200 pℓ까지의 범위의 부피를 제공하도록 제어될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서 액적의 부피 제어 범위는 약 1 pℓ에서부터 약 150 pℓ, 약 200 pℓ, 약 250 pℓ 또는 약 300 p까지이다.
위에서 나타낸 바와 같이, 본 명세서에 기재된 미세채널 액적 형성/융합 주입 장치는 마이크로입자 코팅, 마이크로입자 약물 담체 제형 등을 위한 유통 제조 시스템에서 또는 미세유체 "칩" 상에 다른 가공처리 모듈과 일체화된 시스템을 제공할 수 있다. 그러나, 이들 용도는 단지 예시적일 뿐 제한적인 것은 아니다.
미세유체 장치는 수 나노리터만큼 작은 부피를 조작할 수 있다. 미세유체 반응 부피가 단일 포유류 세포의 크기에 가깝기 때문에, 이들 장치를 이용하는 단세포 mRNA 분석에서 재료 손실이 최소화된다. 미세유체 장치 내부에서 생세포를 처리하는 능력은 mRNA가 세포사로 신속하게 분해되기 때문에 단세포 전사체의 연구를 위한 커다란 이점을 제공한다. 단일 인간 배아 줄기세포(hESC)에서 유전자 발현의 연구를 위하여 26개의 병렬 10nℓ 반응기를 구비한 고도로 통합된 미세유체 장치가 보고된 바 있다(Zhong et al. (2008) Lab on a Chip, 8: 68-74; Zhong et al. (2008) Curr. Med. Chem., 15: 2897-2900). 각종 미세유체 장치에서 세포 포착, mRNA 포착/정제, cDNA 합성/정제를 포함하는 단세포 cDNA를 얻기 위한 모든 시스템은, 장치 내부에서 수행된다. 본 장치 및 방법은, 예컨대, 추가의 가공처리를 위하여 개벌적인 세포를 봉입 및 및/또는 분리하는 효과적인 수단을 제공한다.
많은 접근법 중 어느 것이라도 본 명세서에 기재된 장치의 채널을 따라서 유체, 또는 액적, 입자, 세포 등의 혼합물을 반송하는데 이용될 수 있다. 이러한 접근법은 중력 유동, 시린지 펌프, 정량 펌프(peristaltic pump), 동전기적 펌프, 기포-구동 펌프 및 공기압 구동 펌프를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
소정의 예시적이지만 비제한적인 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 플랫폼의 두 주된 적용분야가 상정된다. 이들은 하기를 포함한다:
1. 대형 조합 칵테일 약물 라이브러리의 신속한 생산: 고 반복률 펄스 레이터와 결합된 2D 스캔 미러가 동일 미세유체 칩 상에 배치된 병렬 액적 생성기들을 지지할 수 있다(예컨대, 도 6 참조). 본 명세서에 기재된 3D 미세유체 제작 수법은 2D 미세유체에서 발견되는 횡단 상호접속 쟁점을 해소할 수 있고 3D 미세채널 라우팅이 대형 다중 조합 라이브러리를 생산하기 위하여 동일 칩 상에 수백개까지의 시료 채널을 지지하는 것을 가능하게 한다. 1백만개의 상이한 화학적 조합을 가진 대형 라이브러리의 생성에 3시간 미만(100개 조합/초) 걸릴 수 있다.
2. 본 명세서에 기재된 액적 생성 및 융합 플랫폼은 세포 용해 완충액, 프라이머 및 기타 단세포 PCR 분석용의 PCR 완충액 등과 같은 기타 생화학적 시약을 이용해서 세포 포착된 액적의 고속 단세포 봉입 및 하류 융합을 가능하게 하기 위하여 미국 특허 공개 제2012/0236299호에 기재된 본 발명자들의 PLACS 시스템과 용이하게 일체화될 수 있다(도 7). 이 일체화된 시스템은 단세포의 광 신호뿐만 아니라 mRNA 발현 수준 등과 같은 분자 수준 분석 데이터도 동시에 제공할 수 있는 제1의 고 처리량 FACS 시스템을 가능하게 할 것이다.
각종 구현예가 본 명세서에서 기재되었지만, 이들은 단지 예로써 제시되었을 뿐 제한하기 위한 것은 아님이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위와 범주는 본 명세서에 기재된 구현예들의 어느 것인가에 의해 제한되어서는 안 되고, 이하의 후술하는 청구범위 및 그의 등가물에 따라서만 규정되어야 한다. 본 명세서에 기재된 실시예 및 실시형태는 단지 예시 목적을 위한 것일 뿐 이를 감안하여 각종 변형 또는 수정이 당업자에게 시사될 것이고 본 출원의 정신과 권한 그리고 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되어야 함을 알 수 있다. 본 명세서에서 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위하여 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다. 그러나, 본 명세서에서 참고로 편입되는 인용문헌 내의 용어의 정의 또는 사용이 본 명세서에서 제공되는 그 용어의 정의와 일치하지 않거나 모순될 경우, 본 명세서에서 제공되는 그 용어의 정의가 적용되며, 인용문헌 내의 그 용어의 정의는 적용되지 않는다. 용어 "포함하다" 및 "포함하는"은 배타적이지 않은 방식으로 요소들, 부품들 또는 단계들을 지칭하는 것으로 해석되어야 하며, 이는 언급된 요소들, 부품들 또는 단계들이 존재하거나 이용되거나 또는 명확하게 인용되지 않은 다른 요소들, 부품들 또는 단계들과 조합될 수 있는 것을 나타낸다.

Claims (100)

  1. 미세유체 액적 융합 부품(microfluidic droplet merger component)으로서,
    캐리어 유체(carrier fluid) 내에 함유된 제1 유체의 액적들을 포함하는 유체 스트림으로부터 상기 캐리어 유체를 배출하는 복수의 횡방향 통로를 형성하도록 배치되고 이격된 복수의 요소를 포함하는 중앙 채널; 및
    상기 중앙 채널의 폭을 제어하도록 배치된 변형 가능한 횡방향 막 밸브를 포함하는, 미세유체 액적 융합 부품.
  2. 제1항에 있어서, 상기 막 밸브는 공압 작동식 횡방향 막 밸브인, 미세유체 액적 융합 부품.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 중앙 채널의 상기 폭은 상기 복수의 횡방향 통로를 통과한 하류에서 거리의 함수로서 저감되는, 미세유체 액적 융합 부품.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 횡방향 통로의 폭은 동일 위치에서 상기 중앙 채널의 상기 폭보다 작으며 그리고 상기 중앙 채널 내의 액적의 평균 직경보다 작은, 미세유체 액적 융합 부품.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 요소는 미세기둥 어레이(micropillar array)를 포함하는, 미세유체 액적 융합 부품.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 밸브는 상기 복수의 요소 중 마지막 요소에 또는 해당 마지막 요소의 하류에 위치되는, 미세유체 액적 융합 부품.
  7. 제5항에 있어서, 상기 미세기둥 어레이는 하류 방향으로 경사진 횡방향 채널들을 형성하는 기둥들의 쌍들을 포함하는, 미세유체 액적 융합 부품.
  8. 제7항에 있어서, 상기 밸브는 상기 기둥들의 마지막(하류) 쌍에 또는 상기 쌍의 하류에 위치되는, 미세유체 액적 융합 부품.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기둥들은 약 0.1㎛ 내지 약 100㎛ 범위인 기둥간 간격을 제공하도록 구성되는, 미세유체 액적 융합 부품.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기둥들은 약 0.1㎛ 내지 약 10㎛ 범위인 기둥간 간격을 제공하도록 구성되는, 미세유체 액적 융합 부품.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형 가능한 횡방향 막 밸브는 상기 복수의 요소의 하류 단부에서 제어 가능한 가변-크기 구조물을 형성하도록 구성되는, 미세유체 액적 융합 부품.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형 가능한 횡방향 막 밸브는 수평 방향으로 변형되도록 구성되는, 미세유체 액적 융합 부품.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형 가능한 횡방향 막 밸브는 수직 방향으로 변형되도록 구성되는, 미세유체 액적 융합 부품.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미세기둥 어레이는 유리, 금속, 세라믹, 미네랄, 플라스틱 및 폴리머로 이루어진 군으로부터 선택된 재료로 형성되는, 미세유체 액적 융합 부품.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미세기둥 어레이는 엘라스토머 재료로 형성되는, 미세유체 액적 융합 부품.
  16. 제15항에 있어서, 상기 엘라스토머 재료는 폴리다이메틸실록산(PDMS), 폴리올레핀 플라스토머(POP), 퍼플루오로폴리에틸렌(a-PFPE), 폴리우레탄, 폴리이미드 및 가교 노볼락(NOVOLAC)(등록상표)(페놀 폼알데하이드 폴리머) 수지로 이루어진 군으로부터 선택되는, 미세유체 액적 융합 부품.
  17. 미세유체 액적 생성기로서,
    제2 유체를 수용하는 제2 미세유체 채널에 인접한 제1 유체를 수용하는 제1 미세유체 채널로서, 상기 제1 유체는 상기 제2 유체에 실질적으로 비혼화성(immiscible)인, 상기 제1 미세유체 채널; 및
    공동화 채널 또는 챔버(cavitation channel or chamber)로서, 상기 공동화 채널 또는 챔버의 내용물은 변형 가능한 채널 벽 또는 챔버 벽에 의해 상기 제1 미세유체 채널의 내용물로부터 분리되고, 상기 공동화 채널 또는 챔버는 상기 공동화 채널 또는 챔버에 기포가 형성될 경우 상기 변형 가능한 채널 벽 또는 챔버 벽이 변형될 수 있도록 구성되며, 상기 공동화 채널 또는 챔버는 상기 제1 미세유체 채널 위에 또는 아래에 배치되는, 상기 공동화 채널 또는 챔버를 포함하는, 미세유체 액적 생성기.
  18. 제17항에 있어서, 상기 제1 미세유체 채널은 포트 또는 채널을 통해서 상기 제2 미세유체 채널과 유체 연통하는, 미세유체 액적 생성기.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 제1 미세유체 채널의 제1 부분은 상기 제2 미세유체 채널로부터 제1 거리만큼 떨어져서 배치되고, 상기 제1 미세유체 채널의 제2 부분은 상기 제2 미세유체 채널로부터 제2 거리만큼 떨어져서 배치되며, 상기 제2 거리는 상기 제1 거리보다 짧은, 미세유체 액적 생성기.
  20. 제19항에 있어서, 상기 제1 미세유체 채널은 제3 부분을 포함하되, 상기 제3 부분은 상기 제2 부분이 상기 제1 부분과 상기 제3 부분 사이에 위치되고 상기 미세유체 채널의 상기 제3 부분이 상기 제2 미세유체 채널로부터 제3 거리만큼 떨어져서 위치되도록 배치되며, 상기 제3 거리는 상기 제2 거리보다 긴, 미세유체 액적 생성기.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 미세유체 채널 및/또는 상기 제2 미세유체 채널의 최대 폭은 약 0.1㎛ 내지 약 500㎛ 범위인, 미세유체 액적 생성기.
  22. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 미세유체 채널 및/또는 상기 제2 미세유체 채널의 최대 폭은 약 50㎛ 내지 약 100㎛ 범위인, 미세유체 액적 생성기.
  23. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 미세유체 채널 및/또는 상기 제2 미세유체 채널의 폭은 약 100㎛인, 미세유체 액적 생성기.
  24. 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 미세유체 채널 및/또는 상기 제2 미세유체 채널의 최대 깊이는 약 0.1㎛ 내지 약 500㎛ 범위인, 미세유체 액적 생성기.
  25. 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 미세유체 채널 및/또는 상기 제2 미세유체 채널의 최대 깊이는 약 40㎛ 내지 약 80㎛ 범위인, 미세유체 액적 생성기.
  26. 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 미세유체 채널 및/또는 상기 제2 미세유체 채널의 전형적인 깊이는 약 50㎛인, 미세유체 액적 생성기.
  27. 제17항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공동화 채널 또는 챔버의 전형적인 깊이는 약 100㎛ 내지 약 150㎛ 범위인, 미세유체 액적 생성기.
  28. 제17항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액적 생성기는 약 1 아토 리터(atto L) 내지 약 1㎕ 범위의 부피를 가진 액적들을 생성하도록 구성되는, 미세유체 액적 생성기.
  29. 제28항에 있어서, 상기 액적 생성기는 약 1 pℓ 내지 약 150 pℓ 범위의 부피를 가진 액적들을 생성하도록 구성되는, 미세유체 액적 생성기.
  30. 제17항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공동화 채널 또는 챔버는 공동화 채널인, 미세유체 액적 생성기.
  31. 제30항에 있어서, 상기 공동화 채널은 상기 채널의 내용물의 유동을 허용함으로써 해당 채널 내에 형성된 기포의 소산을 원조하도록 제공하는, 미세유체 액적 생성기.
  32. 제17항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공동화 채널 또는 챔버는 상기 제1 미세유체 채널 위쪽에 배치되는, 미세유체 액적 생성기.
  33. 제17항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공동화 채널 또는 챔버는 상기 제1 미세유체 채널 아래쪽에 배치되는, 미세유체 액적 생성기.
  34. 제17항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공동화 채널 또는 챔버는 염료를 수용하는, 미세유체 액적 생성기.
  35. 제17항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공동화 채널 또는 챔버는 광-흡수용 나노입자 및/또는 마이크로입자를 수용하는, 미세유체 액적 생성기.
  36. 제17항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 미세유체 채널은 상기 제1 유체와 상기 제2 유체 사이에 안정적인 계면을 형성하기 위하여 실질적으로 정압(static pressure) 하에 상기 제1 유체를 제공하도록 구성되는, 미세유체 액적 생성기.
  37. 제17항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 유체는 수성 유체를 포함하는, 미세유체 액적 생성기.
  38. 제17항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 유체는 오일 또는 유기 용매를 포함하는, 미세유체 액적 생성기.
  39. 제38항에 있어서, 상기 제2 유체는 사염화탄소, 클로로폼, 사이클로헥산, 1,2-다이클로로에탄, 다이클로로메탄, 다이에틸 에터, 다이메틸 폼아마이드, 아세트산 에틸, 헵탄, 헥산, 메틸-tert-뷰틸 에터, 펜탄, 톨루엔 및 2,2,4-트라이메틸펜탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하는, 미세유체 액적 생성기.
  40. 제38항에 있어서, 상기 제2 유체는 오일을 포함하는, 미세유체 액적 생성기.
  41. 제17항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포트 또는 채널은 노즐을 포함하는, 미세유체 액적 생성기.
  42. 제17항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 미세유체 채널은 유리, 금속, 세라믹, 미네랄, 플라스틱 및 폴리머로 이루어진 군으로부터 선택된 재료로 형성되는, 미세유체 액적 생성기.
  43. 제17항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 미세유체 채널은 엘라스토머 재료로 형성되는, 미세유체 액적 생성기.
  44. 제43항에 있어서, 상기 엘라스토머 재료는 폴리다이메틸실록산(PDMS), 폴리올레핀 플라스토머(POP), 퍼플루오로폴리에틸렌(a-PFPE), 폴리우레탄, 폴리이미드 및 가교 노볼락(NOVOLAC)(등록상표)(페놀 폼알데하이드 폴리머) 수지로 이루어진 군으로부터 선택되는, 미세유체 액적 생성기.
  45. 제17항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생성기는 약 1,000 액적/초 초과, 더욱 바람직하게는 약 2,000 액적/초 초과, 더욱 바람직하게는 약 4,000 액적/초 초과, 더욱 바람직하게는 약 6,000 액적/초, 또는 더욱 바람직하게는 약 8,000 액적/초 초과의 속도에서 온디맨드 액적 생성(on-demand droplet generation)을 제공할 수 있는, 미세유체 액적 생성기.
  46. 제17항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치는 0 액적/초, 1 액적/초, 2 액적/초, 약 5 액적/초, 약 10 액적/초, 약 20 액적/초, 약 50 액적/초, 약 100 액적/초, 약 500 액적/초 또는 약 1000 액적/초에서부터 약 1,500 액적/초, 약 2,000 액적/초, 약 4,000 액적/초, 약 6,000 액적/초, 약 8,000 액적/초, 약 10,000 액적/초, 약 20,000 액적/초, 약 50,000 액적/초 또는 약 100,000 액적/초까지의 범위의 속도에서 온디맨드 액적 생성을 제공할 수 있는, 미세유체 액적 생성기.
  47. 제17항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치는 약 1,000 액적/초 초과, 더욱 바람직하게는 약 10,000 액적/초 초과, 더욱 바람직하게는 약 20,000 액적/초, 더욱 바람직하게는 약 40,000 액적/초 초과, 더욱 바람직하게는 약 50,000 액적/초 초과, 더욱 바람직하게는 약 80,000 액적/초 초과, 또는 더욱 바람직하게는 약 100,000 액적/초 초과의 속도에서 온디맨드 액적 생성을 제공할 수 있는, 미세유체 액적 생성기.
  48. 제17항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생성기는 상기 공동화 채널 또는 챔버에 기포를 형성하도록 구성된 에너지원(energy source)을 포함하는 시스템 내에 존재하는, 미세유체 액적 생성기.
  49. 제48항에 있어서, 상기 에너지원은 광 에너지원 또는 마이크로파 이미터(microwave emitter)를 포함하는, 미세유체 액적 생성기.
  50. 제48항에 있어서, 상기 에너지원은 레이저를 포함하는, 미세유체 액적 생성기.
  51. 제50항에 있어서, 상기 에너지원은 펄스 레이저를 포함하는, 미세유체 액적 생성기.
  52. 제17항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생성기는 폴리머, 플라스틱, 유리, 석영, 유전체, 반도체, 규소, 게르마늄, 세라믹 및 금속 또는 금속 합금으로 이루어진 군으로부터 선택된 재료를 포함하는 기판 상에 배치되는, 미세유체 액적 생성기.
  53. 제17항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생성기는 다른 미세유체 부품들과 일체화된, 미세유체 액적 생성기.
  54. 제53항에 있어서, 상기 다른 미세유체 부품들은 PDMS 채널들, 벽들, 밸브들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 미세유체 액적 생성기.
  55. 제53항에 있어서, 상기 생성기는 랩온어칩(lab-on-a-chip)의 부품인, 미세유체 액적 생성기.
  56. 제17항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 유체는 1종 이상의 중합효소 연쇄 반응(PCR)용 시약을 포함하는, 미세유체 액적 생성기.
  57. 제56항에 있어서, 상기 제1 유체는 PCR 프라이머, PCR 주형, 중합효소 및 PCR 반응 완충액으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 시약을 포함하는, 미세유체 액적 생성기.
  58. 미세유체 액적 조작용 장치로서,
    액적들의 화합 방법 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 액적 융합 부품; 및
    선택적으로 제17항 내지 제57항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 액적 생성기
    를 보유하거나 포함하는 기판을 포함하는, 미세유체 액적 조작용 장치.
  59. 제58항에 있어서, 상기 장치는 상기 막 밸브의 수축 타이밍 및 수축량을 제어하는 제어기를 더 포함하는, 미세유체 액적 조작용 장치.
  60. 제58항 또는 제59항에 있어서, 상기 장치는 제17항 내지 제57항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 액적 생성기를 포함하는, 미세유체 액적 조작용 장치.
  61. 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치는 적어도 2개의 액적 생성기를 포함하는, 미세유체 액적 조작용 장치.
  62. 제61항에 있어서, 상기 장치는 적어도 4개의 액적 생성기를 포함하는, 미세유체 액적 조작용 장치.
  63. 제61항 또는 제62항에 있어서, 복수의 액적 생성기는 공통의 제2 미세유체 채널을 공유하고 상기 공통의 제2 미세유체 채널 내로 액적을 주입하도록 구성되는, 미세유체 액적 조작용 장치.
  64. 제63항에 있어서, 액적 융합 부품은 상기 공통의 제2 미세유체 채널로부터 액적들을 입수하여 융합하도록 배치되는, 미세유체 액적 조작용 장치.
  65. 액적의 생성 및/또는 입자 또는 세포의 봉입(encapsulation)용 시스템으로서, 제17항 내지 제57항 중 어느 한 항에 따른 액적 생성기 및 유체 중에 가스 기포를 형성하기 위한 여기원(excitation source)을 포함하는, 시스템.
  66. 제65항에 있어서, 상기 여기원은 광 에너지원을 포함하는, 시스템.
  67. 제66항에 있어서, 상기 여기원은 비간섭성(non-coherent) 광 에너지원을 포함하는, 시스템.
  68. 제66항에 있어서, 상기 여기원은 레이저를 포함하는, 시스템.
  69. 제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 상기 공동화 채널 또는 챔버 내로 광 에너지를 집속시키도록 구성된 대물렌즈를 포함하는, 시스템.
  70. 제69항에 있어서, 상기 시스템은 반파장판을 포함하는, 시스템.
  71. 제69항 또는 제70항에 있어서, 상기 시스템은 편광자를 포함하는, 시스템.
  72. 제71항에 있어서, 상기 편광자는 편광빔 스플리터 큐브(polarizing beam splitter cube)를 포함하는, 시스템.
  73. 제66항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 상기 광 에너지원에 의해 방출된 광 펄스의 발생 타이밍, 상기 광 에너지원에 의해 방출된 펄스의 발생 빈도, 상기 광 에너지원에 의해 방출된 펄스의 파장, 상기 광 에너지원에 의해 방출된 펄스의 에너지 및 상기 광 에너지원에 의해 방출된 펄스의 조준(aiming) 또는 위치 중 적어도 하나를 조절하는 제어기를 포함하는, 시스템.
  74. 제65항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 상기 시스템 내의 입자들, 액적들 또는 세포들을 검출하기 위한 부품들을 더 포함하는, 시스템.
  75. 제74항에 있어서, 상기 부품들은 광 검출 시스템, 전기 검출 시스템, 자기 검출 시스템 또는 음파 검출 시스템을 포함하는, 시스템.
  76. 제74항에 있어서, 상기 부품들은 산란, 형광 또는 라만 분광 신호를 검출하기 위한 광 검출 시스템을 포함하는, 시스템.
  77. 마이크로유체 시스템에서 액적들을 화합(combining)하는 방법으로서, 복수의 액적의 융합을 유발하는 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 액적 융합 부품의 중앙 채널(들) 내로 미세유체 채널을 통해 흐르는 복수의 액적을 제공하는 단계를 포함하는, 마이크로유체 시스템에서의 액적들의 화합 방법.
  78. 제77항에 있어서, 액적 융합 타이밍 및/또는 융합된 액적의 수를 제어하도록 상기 횡방향 막 밸브에 의해 생기는 수축을 변화시키는 단계를 더 포함하는, 마이크로유체 시스템에서의 액적들의 화합 방법.
  79. 제78항에 있어서, 상기 수축을 변화시키는 단계는 상기 횡방향 막 밸브(들)를 공압적으로 작동시키는 제어기를 동작시키는 단계를 포함하는, 마이크로유체 시스템에서의 액적들의 화합 방법.
  80. 액적을 생성하는 방법으로서, 제17항 내지 제57항 중 어느 한 항에 따른 액적 생성기에 에너지원을 적용하는 단계를 포함하되, 상기 에너지원은 상기 공동화 채널 또는 챔버에 기포를 형성하여 상기 변형 가능한 채널 벽 또는 챔버 벽을 변형시키고 그리고 상기 제2 미세유체 채널 내의 상기 제2 유체에 상기 제1 유체의 액적을 주입하는, 액적 생성 방법.
  81. 제80항에 있어서, 상기 에너지원을 이용하는 것은 상기 공동화 채널 또는 챔버 내의 공동화 기포를 여기시키도록 레이저를 이용하는 것을 포함하는, 액적 생성 방법.
  82. 제81항에 있어서, 상기 방법은 펄스 레이저에 의해 방출된 펄스의 발생 타이밍, 상기 펄스 레이저에 의해 방출된 펄스의 발생 빈도, 상기 펄스 레이저에 의해 방출된 펄스의 발생 파장, 상기 펄스 레이저에 의해 방출된 펄스의 에너지 및 상기 펄스 레이저에 의해 방출된 펄스의 조준 또는 위치 중 적어도 하나를 조절하는 제어기를 이용하는 단계를 포함하는, 액적 생성 방법.
  83. 제80항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1000㎐의 주파수에서 복수의 별도의 추가의 공동화 기포를 생성하는 단계를 더 포함하는, 액적 생성 방법.
  84. 제83항에 있어서, 상기 방법은 1㎑ 이상의 주파수에서 반복되는, 액적 생성 방법.
  85. 제80항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 유체는 1종 이상의 중합효소 연쇄 반응(PCR)용 시약을 포함하는, 액적 생성 방법.
  86. 제85항에 있어서, 상기 제1 유체는 PCR 프라이머, PCR 주형, 중합효소 및 PCR 반응 완충액으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 시약을 포함하는, 액적 생성기.
  87. 액적들을 생성하고 화합하는 방법으로서,
    제17항 내지 제57항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 액적 생성기 액적 생성기 및 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 액적 융합 부품(들)을 제공하는 단계로서, 상기 액적 융합 부품(들) 중 적어도 하나가 상기 하나 이상의 액적 생성기 중 적어도 하나에 의해 생성된 액적들을 수용하도록 배치되는, 상기 제공하는 단계;
    상기 하나 이상의 액적 생성기(들) 중 하나 이상의 액적 생성기의 공동화 채널 또는 챔버에 에너지원을 적용하는 단계로서, 상기 에너지원은 상기 공동화 채널 또는 챔버에 기포를 형성하여 상기 변형 가능한 채널 벽 또는 챔버 벽을 변형시키고 그리고 상기 제2 미세유체 채널 내의 상기 제2 유체에 상기 제1 유체의 액적을 주입하는, 상기 적용하는 단계;
    상기 하나 이상의 액적 융합 부품 중 적어도 하나의 액적 융합 부품 내에 상기 하나 이상의 액적 생성기(들)에 의해 생성된 복수의 액적을 수용하는 단계로서, 상기 액적 융합 부품에서 상기 액적이 융합되어 화합된 액적 유체를 형성하는, 상기 수용하는 단계를 포함하는, 액적들의 생성 및 화합 방법.
  88. 제87항에 있어서, 상기 장치는 복수의 액적 생성기를 포함하는, 액적들의 생성 및 화합 방법.
  89. 제87항에 있어서, 상기 장치는 적어도 3개의 액적 생성기를 포함하는, 액적들의 생성 및 화합 방법.
  90. 제87항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치는 복수의 액적 융합 부품을 포함하는, 액적들의 생성 및 화합 방법.
  91. 제90항에 있어서, 상기 장치는 적어도 3개의 액적 융합 부품을 포함하는, 액적들의 생성 및 화합 방법.
  92. 제87항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에너지원을 이용하는 것은 상기 공동화 채널 또는 챔버 내의 공동화 기포를 여기시키도록 레이저를 이용하는 것을 포함하는, 액적들의 생성 및 화합 방법.
  93. 제92항에 있어서, 상기 방법은 펄스 레이저에 의해 방출된 펄스의 발생 타이밍, 상기 펄스 레이저에 의해 방출된 펄스의 발생 빈도, 상기 펄스 레이저에 의해 방출된 펄스의 발생 파장, 상기 펄스 레이저에 의해 방출된 펄스의 에너지 및 상기 펄스 레이저에 의해 방출된 펄스의 조준 또는 위치 중 적어도 하나를 조절하는 제어기를 이용하는 단계를 포함하는, 액적들의 생성 및 화합 방법.
  94. 제87항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1000㎐의 주파수에서 복수의 별도의 추가의 공동화 기포를 생성하는 단계를 더 포함하는, 액적들의 생성 및 화합 방법.
  95. 제94항에 있어서, 상기 방법은 1.2㎑ 이상의 주파수에서 반복되는, 액적들의 생성 및 화합 방법.
  96. 제87항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 유체는 1종 이상의 중합효소 연쇄 반응(PCR)용 시약을 포함하는, 액적들의 생성 및 화합 방법.
  97. 제96항에 있어서, 상기 제1 유체는 PCR 프라이머, PCR 주형, 중합효소 및 PCR 반응 완충액으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 시약을 포함하는, 액적들의 생성 및 화합 방법.
  98. 제87항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치는 다른 미세유체 부품들을 포함하거나 또는 다른 미세유체 부품들과 일체화된, 액적들의 생성 및 화합 방법.
  99. 제98항에 있어서, 상기 다른 미세유체 부품들은 PDMS 채널들, 벽들, 밸브들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 액적들의 생성 및 화합 방법.
  100. 제98항에 있어서, 상기 장치는 랩온어칩을 포함하거나 랩온어칩과 일체화된, 액적들의 생성 및 화합 방법.
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