CN109456890A - 一种分层带状共培养4种肝细胞的微流控芯片及其应用 - Google Patents

一种分层带状共培养4种肝细胞的微流控芯片及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于微流控技术领域，一种分层带状共培养4种肝细胞的微流控芯片及其应用，其中微流控芯片，包括基板和基片，基板底部开设有三条沟槽并与基片之间紧贴，形成第一、二灌流通道和中间培养腔室。基板上分别设置有第一、二灌流通道进液口、出液口及中间培养腔室三个进液口和一个出液口，中间培养腔室靠近三个进液口的地方设置有立柱结构，用于辅助细胞的接种，第一、第二灌流通道及中间培养腔室的交界处分别设置有栅栏形状结构，用于第一、第二灌流通道及中间培养腔室三者之间的物质交换。本发明将4种肝细胞平行接种在芯片内，实现4种肝细胞的分层带状共培养，为基于体外肝脏模型的药物代谢、保肝药物活性筛选提供可靠平台。

Description

一种分层带状共培养4种肝细胞的微流控芯片及其应用
技术领域
本发明涉及一种分层带状共培养4种肝细胞的微流控芯片及其应用，属于微流控技术领域。
背景技术
微流控技术是通过微通道、微泵、微阀等结构和技术手段，实现在微、纳尺度上对流体的精准操控，以达到在微小尺度上对生物、化学、医学等实际样品的制备、反应、分离、分析的新兴技术。
器官芯片是微流控技术的一个重要分支，其将细胞接种在微通道内，利用微通道的流体特性和网络特性，给各种功能细胞创造一个拟体内生理的微环境，帮助其充分生长和发挥功能，从而模拟真实器官的功能。美国FDA的负责人曾对器官微流控芯片给予了高度的评价(http://www.nih.gov/news/health/sep2011/od-16.htm)，同时被2016达沃斯论坛列为“十大新兴技术”之一。
肝脏是脊椎动物特有的大型的内脏器官，在维持内环境的稳态中发挥重要的作用。肝脏主要由肝实质细胞和三种非实质细胞组成(肝血窦内皮细胞、肝星状细胞和枯否细胞)。肝脏解剖学上，肝血窦由两个肝板之间的血管及周边的细胞组成，其具有特殊的空间结构。其中，肝实质细胞整齐排成一列(肝板)，平行的方向，单层肝血窦内皮细胞整齐排成一列，这两列细胞之间的间隙称之为窦间隙，星状细胞位于此，枯否细胞位于肝血窦内皮细胞的外侧，血管腔内。这种各细胞独立分层的带状结构极大的增大了血液与肝组织间的物质交换，同时能够使得各细胞各司其职，实现肝脏功能。
多种肝细胞的共培养和流动培养是提高体外肝脏模型的仿生性进而提高肝脏功能的主要方法。多细胞的球状共培养是体外构建肝脏芯片的主要方法，例如，Zuchowska等人(Studies of anticancer drug cytotoxicity based on long-term HepG2 spheroidculture in a microfluidic system.Electrophoresis.2017)以HepG2细胞作为基础构建了一种高通量的仿生肝芯片，用于抗癌药物的肝毒性研究，又如，Lee等人(A 3D alcoholicliver disease model on a chip.Integrative biology.2016)利用大鼠原代肝实质细胞和星状细胞球状共培养，研究酒精肝修复过程中肝星状细胞的作用，然而，这种无序的球状共培养机械地将各细胞混合在一起，忽视了生理上各细胞的空间排布，Mosig等人(Amicrofluidically perfused three dimensional human livermodel.Biomaterials.2015)利用多孔膜将肝血窦内皮细胞、肝星状细胞、枯否细胞和肝实质细胞分开，实现了多种细胞的有序共培养，然而，解剖学的肝脏中并没用类似多孔膜这种结构的存在，而且，多孔膜本身是否对肝细胞的共培养后的表型和功能产生影响尚不清楚。
发明内容
为了克服现有技术中存在的不足，本发明目的是提供一种分层带状共培养4种肝细胞的微流控芯片及其应用。该微流控芯片利用层流原理，同时将多种包含肝细胞的三维胶接种至芯片中，形成分层带状结构，模拟体内肝脏各细胞的空间排布，该芯片为后续的药物筛选，疾病研究提供了可靠的平台。
为了实现上述发明目的，解决己有技术中存在的问题，本发明采取的技术方案是：一种分层带状共培养4种肝细胞的微流控芯片，包括一层基板和一层基片，所述基板底部开设有三条沟槽并与基片之间紧贴，形成了第一、第二灌流通道和中间培养腔室，并且第一、第二灌流通道置于中间培养腔室的两侧，所述基板上设置有直径为0.1-2.0mm的圆形第一灌流通道进液口、出液口并分别与第一灌流通道连通，所述基板上还设置有直径为0.1-2.0mm的圆形第二灌流通道进液口、出液口并分别与第二灌流通道连通，所述基板上还设置有0.1-1.0mm的圆形中间培养腔室第一、二、三进液口和一个直径为0.1-2.0mm的圆形中间培养腔室出液口并分别与中间培养腔室连通，中间培养腔室靠近三个进液口的地方设置有立柱结构，用于辅助细胞的接种，第一、第二灌流通道及中间培养腔室的交界处分别设置有间隔为10-220μm，宽度为10-25μm的栅栏形状结构，用于第一、第二灌流通道及中间培养腔室三者之间的物质交换；所述中间培养腔室第一、二、三进液口同时通入混有肝血窦内皮细胞、肝星状细胞和肝实质细胞的三维胶，所述第一灌流通道通入枯否细胞静置后，循环市售的肝细胞生长的完全培养基，第二灌流通道通入循环无血清的市售的肝细胞完全培养基，所述三维胶选自BME、Matrixgel或海藻酸钠胶中的一种，所述基板的材料选自石英、玻璃、PMMA、PDMS聚合物、聚碳酸酯、聚酯、琼脂糖、壳聚糖或海藻酸钠中的一种，所述基片的材料选自石英、玻璃或聚碳酸酯中的一种，所述中间培养腔室第一、二、三进液口同时通入混有的细胞和第一灌流通道通入的细胞根据需求，选自人、任何一种动物的肝血窦内皮细胞、肝星状细胞、肝实质细胞和枯否细胞衍生的细胞系、原代细胞或iPS诱导分化的功能细胞的一种或多种。
所述的微流控芯片，在模拟多种肝细胞的体内空间排布方面中的应用。
本发明有益效果是：一种分层带状共培养4种肝细胞的微流控芯片及其应用，其中本发明的微流控芯片，包括一层基板和一层基片，基板底部开设有三条沟槽并与基片之间紧贴，形成了第一、第二灌流通道和中间培养腔室，并且第一、第二灌流通道置于中间培养腔室的两侧，所述基板上设置有第一灌流通道进液口、出液口并分别与第一灌流通道连通，所述基板上还设置有第二灌流通道进液口、出液口并分别与第二灌流通道连通，所述基板上还设置有中间培养腔室第一、二、三进液口和一个出液口并分别与中间培养腔室连通，中间培养腔室靠近三个进液口的地方设置有立柱结构，用于辅助细胞的接种，第一、第二灌流通道及中间培养腔室的交界处分别设置有间隔为10-220μm，宽度为10-25μm的栅栏形状结构，用于第一、第二灌流通道及中间培养腔室三者之间的物质交换；本发明的微流控芯片无需诸如多孔膜等类似材料或结构的辅助，实现多种细胞在体外的分层带状共培养，以此模拟生物体内多种细胞的空间排布，芯片内包含两个灌流通道，可以用来模拟生物体内的双流动环境，比如肝脏中的血流和胆汁流，肾脏中的血流和尿流。另外，利用该芯片构建的体外肝脏模型，能够实现药物代谢、疾病研究、保肝药物活性筛选研究提供了可靠平台。
附图说明
图1是本发明一种分层带状共培养4种肝细胞的微流控芯片结构示意图。
图中：1、基片，2、基板，2a、第一灌流通道，2b、第一灌流通道进液口，2c、第一灌流通道出液口，2d、第二灌流通道，2e、第二灌流通道进液口，2f、第二灌流通道出液口，2g、中间培养腔室，2h、中间培养腔室第一进液口，2i、中间培养腔室第二进液口，2j、中间培养腔室第三进液口，2k、中间培养腔室出液口。
图2是实施例1中肝芯片的实物图。
图3是实施例1中肝芯片内接种枯否细胞衍生细胞系U937细胞、肝血窦内皮细胞衍生细胞系HUVEC细胞、肝星状细胞衍生细胞系LX-2细胞和肝实质细胞衍生细胞系HepG2细胞后的效果图。
图4是实施例2肝芯片用于对乙酰氨基酚诱导的肝毒性检测的结果图。
图5是实施例3肝芯片用于检测酒精浓度的增加导致的ROS产生量化图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
如图1所示，一种分层带状共培养4种肝细胞的微流控芯片，包括一层由PDMS聚合物材料制成的基板2和一层由玻璃材料制成的基片1，所述基板2底部开设有三条沟槽并与基片1之间紧贴，形成了第一、第二灌流通道2a、2d和中间培养腔室2g，并且第一、第二灌流通道2a、2d置于中间培养腔室2g的两侧，所述基板2上设置有直径为1.6mm圆形的第一灌流通道进液口2b、出液口2c并分别与第一灌流通道2a连通，所述基板2上还设置有直径为1.6mm圆形的第二灌流通道进液口2e、出液口2f并分别与第二灌流通道2d连通，所述基板2上还设置有直径为0.8mm圆形的中间培养腔室第一、二、三进液口2h、2i、2j和一个直径为1.6mm圆形的中间培养腔室出液口2k并分别与中间培养腔室2g连通，在靠近中间培养腔室2g三个进液口的地方，第一、第二灌流通道2a、2d及中间培养腔室2g分别设置有间隔为200μm，宽度为20μm的栅栏形状结构，用于第一、第二灌流通道2a、2d及中间培养腔室2g三者之间的物质交换；如图3所示，所述中间培养腔室第一、二、三进液口2h、2i、2j同时通入混有HUVEC细胞、LX-2细胞、HepG2细胞的BME胶，所述第一灌流通道2a通入U937细胞静置后，循环市售的HepG2细胞生长的完全培养基，第二灌流通道2d通入循环无血清的市售的HepG2细胞生长的完全培养基。
实施例2
本实施例采用实施例1中的微流控芯片模型，以对乙酰氨基酚诱导的肝毒性检测为例，微流控芯片运行正常以后，向第一灌流通道循环包含浓度为1μM、10μM、100μM、1mM、5mM、10mM、20mM的对乙酰氨基酚24h后，再向第一灌流通道通入活死染料(AM/PI)染色液，检测微流控芯片各细胞的存活率，结果如图4所示，随着对乙酰氨基酚浓度的增加，细胞活性逐渐降低。
实施例3
本实施例采用实施例1中的微流控芯片模型，利用该微流控芯片检测酒精肝的发生过程中ROS(活性氧)的产生。微流控芯片模型运行两天以后，更换第一灌流通道中的循环培养液为每1ml培养液中包含1μl、2μl、6μl、10μl过滤灭菌乙醇的肝细胞完全培养液，使各培养液酒精浓度分别约为15mM、30mM、50mM、100mM、150mM。灌流培养2小时后，使用活性氧检测试剂盒(Reactive Oxygen Species Assay Kit，Solarbio，China)按照操作检测细胞的氧分压,结果如图5所示，酒精浓度的增加导致ROS的产生增加。
实施例4
本实施例采用实施例1中的微流控芯片模型，利用该微流控芯片评价基于对乙酰氨基酚诱导的肝损伤模型的保肝药物活性。微流控芯片运行正常以后，向第一灌流通道循环包含浓度为20mM对乙酰氨基酚的肝细胞培养液，灌流24h后，更换第一灌流通道中的培养液为包含10mM、20mM、30mM、40mM硫普罗宁的培养液，继续灌流24h后，再向第一灌流通道通入活死染料(AM/PI)染色液，检测微流控芯片各细胞的存活率，评价不同浓度的硫普罗宁的保肝作用效果。
实施例5
本实施例采用实施例1中的微流控芯片模型，利用该微流控芯片评价基于CCl4诱导的肝损伤模型的保肝药物活性。微流控芯片运行正常以后，向第一灌流通道循环包含浓度为20mM CCl4的肝细胞培养液，灌流36h后，更换第一灌流通道中的培养液为包含10mM、20mM、30mM、40mM硫普罗宁的培养液，继续灌流36h后，再向第一灌流通道通入包含Hoechst和PI双重染色液的PBS缓冲液，37℃孵育2h后，荧光显微镜下呈像，分析活死比例，以此评价不同浓度的硫普罗宁的保肝作用效果。
本发明优点在于：本发明的一种分层带状共培养4种肝细胞的微流控芯片，可利用层流原理模拟多种肝细胞的体内空间排布，将4种肝细胞平行接种在芯片内，实现4种肝细胞的分层带状共培养，为基于体外肝脏模型的药物代谢、疾病研究、保肝药物活性筛选提供了可靠的平台。

Claims (2)

1.一种分层带状共培养4种肝细胞的微流控芯片，包括一层基板和一层基片，其特征在于：所述基板底部开设有三条沟槽并与基片之间紧贴，形成了第一、第二灌流通道和中间培养腔室，并且第一、第二灌流通道置于中间培养腔室的两侧，所述基板上设置有直径为0.1-2.0mm的圆形第一灌流通道进液口、出液口并分别与第一灌流通道连通，所述基板上还设置有直径为0.1-2.0mm的圆形第二灌流通道进液口、出液口并分别与第二灌流通道连通，所述基板上还设置有0.1-1.0mm的圆形中间培养腔室第一、二、三进液口和一个直径为0.1-2.0mm的圆形中间培养腔室出液口并分别与中间培养腔室连通，中间培养腔室靠近三个进液口的地方设置有立柱结构，用于辅助细胞的接种，第一、第二灌流通道及中间培养腔室的交界处分别设置有间隔为10-220μm，宽度为10-25μm的栅栏形状结构，用于第一、第二灌流通道及中间培养腔室三者之间的物质交换；所述中间培养腔室第一、二、三进液口同时通入混有肝血窦内皮细胞、肝星状细胞和肝实质细胞的三维胶，所述第一灌流通道通入枯否细胞静置后，循环市售的肝细胞生长的完全培养基，第二灌流通道通入循环无血清的市售的肝细胞完全培养基，所述三维胶选自BME、Matrixgel或海藻酸钠胶中的一种，所述基板的材料选自石英、玻璃、PMMA、PDMS聚合物、聚碳酸酯、聚酯、琼脂糖、壳聚糖或海藻酸钠中的一种，所述基片的材料选自石英、玻璃或聚碳酸酯中的一种，所述中间培养腔室第一、二、三进液口同时通入混有的细胞和第一灌流通道通入的细胞根据需求，选自人、任何一种动物的肝血窦内皮细胞、肝星状细胞、肝实质细胞和枯否细胞衍生的细胞系、原代细胞或iPS诱导分化的功能细胞的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的微流控芯片，在模拟多种肝细胞的体内空间排布方面中的应用。
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