KR20150104070A - 삼중 블록 공중합체의 나노입자 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 삼중 블록 공중합체의 나노입자 및 이의 용도에 관한것으로, 보다 자세하게는 친수성 고분자(X); 결정성 소수성 고분자(A); 및 비결정성 소수성 고분자(B)로 구성된 삼중 블록 공중합체로 된 마이셀구조 나노입자 및 이를 이용한 약물 조성물과 이의 제조방법을 제공한다. 본 발명을 통하여, 결정성이 높은 난용성 약물과 비결정성인 저분자량의 생분해성 고분자를 동시에 고분자 미셀의 내부에 봉입함으로써, 고분자 미셀의 물리적 안정성을 향상시킬 수 있다.

Description

삼중 블록 공중합체의 나노입자 및 이의 용도{A nano particle of triple block copolymer and a use thereof}
본 발명은 삼중 블록 공중합체의 나노입자 및 이의 용도에 관한 것이다.
난용성 약물의 수용액 내 가용화를 위한 기술로써, 다양한 생체 고분자 기술들이 활용되어지고 있다. 특히, 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤 이중 공중합체를 이용한 나노입자 기술에 대해서 많은 연구들이 진행되어 왔다. 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤 이중 공중합체를 이용해 난용성 약물을 가용화한 나노입자 제형은 친수성인 메톡시폴리에틸렌글리콜과 소수성인 폴리카프로락톤이 물에서 미셀구조를 형성해 난용성 약물을 가용화하여 나노입자를 형성할 수 있게 된다.
고분자 미셀의 소수성 코어에 난용성 약물을 봉입시키는 방법에는 블록 공중합체와 난용성 약물을 물과 혼합되는 유기용매에 용해시킨후 수용액에서 투석하는 방법과 난용성 약물을 물과 혼합되지 않는 유기용매에 용해시킨 유기용액을 블록 공중합체 수용액에 가하여 O/W 형 에멀젼을 형성시킨후 유기용매를 천천히 증발시키는 O/W 형 에멀젼-용매 증발법이 알려져 있다(G. Kwon 등, Block copolymer micelles for drug delivery: loading and release of doxorubicine, J. Control. Rel. 48 (1997) 195~201 참조). 다만, 친수성 고분자와 소수성 고분자의 블록 공중합체로 제조된 고분자 미셀이 난용성 약물의 효과적인 가용화 방법 이기는 하나, 결정성이 높은 약물은 빠른 시간내에 고분자 미셀로부터 분리되어 석출되는 단점을 가지고 있고, 종래 나노입자 미셀로 사용되는 고분자는 이중 공중합체로써 특히, 친수성 고분자로써 폴리알킬렌글리콜 그리고, 소수성 고분자로써는 결정성을 띠는 폴리카프로락톤이 주로 사용되어 개발이 되어왔는데, 상기 고분자는 난용성 약물을 수용액상에서 오랫동안 봉입하지 못한다는 안정성 상의 문제점이 있었다.
이와 같은 문제점을 해결하고자 발명자는 삼중 블록 공중합체의 나노입자를 이용하여 난용성 약물을 봉입하는 방법을 완성하였다.
본 발명은 상기 문제점을 해결하고, 안정성이 높은 약물 조성물을 제조하기 위하여, 친수성 고분자(X); 결정성 소수성 고분자(A); 및 비결정성 소수성 고분자(B)로 구성된 삼중 블록 공중합체로 된 마이셀 구조 나노입자를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 친수성 고분자(X); 결정성 소수성 고분자(A); 및 비결정성 소수성 고분자(B)로 구성된 삼중 블록 공중합체로 된 마이셀 구조 나노입자 및 난용성 약물를 포함하는 약물 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
나아가, 친수성 고분자(X); 결정성 소수성 고분자(A); 및 비결정성 소수성 고분자(B)을 중합시켜서 삼중 블록 공중합체를 제조하는 단계; 상기 삼중 블록 공중합체에 난용성 약물를 첨가하여 약물 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본원에 기재된 다양한 구체예가 도면을 참조로 기재된다. 하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해서, 다양한 특이적 상세사항, 예컨대, 특이적 형태, 조성물, 및 공정 등이 기재되어 있다. 그러나, 특정의 구체예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다. 다른 예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 구체예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구체예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현 "한 가지 구체예에서" 또는 "구체예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 구체예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다.
일 구체예에서, 친수성 고분자(X); 결정성 소수성 고분자(A); 및 비결정성 소수성 고분자(B)로 구성된 삼중 블록 공중합체로 된 마이셀구조 나노입자로써, 친수성 고분자의 평균분자량 분자량이 500~50,000달톤이고, 결정성 소수성 고분자의 평균분자량 분자량이 500~40,000달톤이고, 비결정성 소수성 고분자의 평균분자량 분자량이 500~40,000달톤인 마이셀구조 나노입자를 제공한다. 상기 구체예에서, 친수성 고분자(X); 결정성 소수성 고분자(A); 및 비결정성 소수성 고분자(B)는 X-A-B로 중합된 것을 특징으로 하는 마이셀구조 나노입자를 제공하고, 친수성 고분자의 평균분자량 분자량이 500~20,000달톤이고, 결정성 소수성 고분자의 평균분자량 분자량이 500~20,000달톤이고, 비결정성 소수성 고분자의 평균분자량 분자량이 500~20,000달톤인 마이셀구조 나노입자를 제공하며, (A+B)/X의 분자량 비율이 0.1~5.0 범위이고, A:B의 분자량 비율이 0.01~99.9 범위인 마이셀구조 나노입자를 제공한다.
일 구체예에서, 친수성 고분자(X); 결정성 소수성 고분자(A); 및 비결정성 소수성 고분자(B)로 구성된 삼중 블록 공중합체로 된 마이셀구조 나노입자 및 난용성 약물를 포함하는 약물 조성물로써, 친수성 고분자의 평균분자량 분자량이 500~50,000달톤이고, 결정성 소수성 고분자의 평균분자량 분자량이 500~40,000달톤이고, 비결정성 소수성 고분자의 평균분자량 분자량이 500~40,000달톤인 약물 조성물을 제공한다. 상기 구체예에서, (A+B)/X의 분자량 비율이 0.1~5.0 범위이고, A:B의 분자량 비율이 0.01~99.9 범위인 것을 특징으로 하는 약물 조성물을 제공하고, 친수성 고분자(X)는 폴리에틸렌글리콜, 디히드록시폴리에틸렌글리콜, 모노알콕시폴리에틸렌글리콜, 메톡시폴리에틸렌글리콜 및 모노아실폴리에틸렌글리콜으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나인 약물 조성물을 제공하며, 결정성 소수성 고분자(A) 또는 비결정성 소수성 고분자(B)는 소수성 생분해성 폴리에스터 고분자 또는 공중합체 블록인 약물 조성물을 제공하며, 난용성 물질은 파클리탁셀(paclitaxel), 파클리탁셀 유도체, 탁소티어(taxotere), 아드리아마이신(adriamycin), 테니포사이드(teniposide), 에토포사이드(etoposide), 다우노마이신 (daunomycin), 메토트렉세이트(methotrexate), 미토마이신 C(mitomycin C), 카르무스틴(carmustine), 부설판 (busulfan), 닥티노마이신(dactinomycin), 로무스틴(lomustine), 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 멜파란(melphalan), 마이토잔트론(mitoxantrone), 인도메타신(indomethacin), 에토도락(etodolac), 이부프로펜 (ibuprofen), 캄토테신(camptothecin), 토포테칸(topotecan), 아스피린(aspirin), 피록시캄(piroxicam), 시메 티딘(cimetidine), 에스트로겐(estrogen), 프레드니솔론(prednisolone), 코티손(cortisone), 하이드로코티손 (hydrocortisone), 디플로라손(diflorasone), 페네스테린(phenesterine), 다우노루비신(daunorubicin), 미토탄 (mitotane), 비사딘(visadine), 할로니트로소레아류(halonitrosouureas), 앤트로사이클린류(antrocyclines), 엘립티신(ellipticine), 디아제팜(diazepam), 오메프라졸(omeprazole), 메톡시플루오란(methoxyfluorane), 이 소플루오란(isofluorane), 엔플루오란(enfluorane), 할로탄(halothane), 벤조카인(benzocaine), 단트롤린 (dantrolene), 바르비투레이트(barbiturates), 사이클로스포린 A(cyclosporin A), 아자티오프린 (azathioprine), 암포테리신 B(amphotericin B), 나이스타틴(nystatine), 이트라코나졸(itraconazole), 비페닐 디메칠 디카르복실레이트(biphenyl dimethyl dicarboxylate(BDD)), 이데베논(idebenone), 피포술판 (piposulfan), 다나졸(danazole), 헤모글로빈(hemoglobin) 및 이의 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 약물 조성물을 제공한다.
일 구체예에서, 친수성 고분자(X); 결정성 소수성 고분자(A); 및 비결정성 소수성 고분자(B)을 중합시켜서 삼중 블록 공중합체를 제조하는 단계; 및 상기 삼중 블록 공중합체에 난용성 약물를 첨가하여 약물 조성물을 제조하는 방법에 있어서, 친수성 고분자의 평균분자량 분자량이 500~50,000달톤이고, 결정성 소수성 고분자의 평균분자량 분자량이 500~40,000달톤이고, 비결정성 소수성 고분자의 평균분자량 분자량이 500~40,000달톤이며, (A+B)/X의 분자량 비율이 0.1~5.0 범위이거나, A:B의 분자량 비율이 0.01~99.9 범위인 약물 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 구체예에서, 친수성 고분자(X)는 폴리에틸렌글리콜, 디히드록시폴리에틸렌글리콜, 모노알콕시폴리에틸렌글리콜, 메톡시폴리에틸렌글리콜 및 모노아실폴리에틸렌글리콜으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나인 약물 조성물을 제조하는 방법을 제공하고, 결정성 소수성 고분자(A) 또는 비결정성 소수성 고분자(B)는 소수성 생분해성 폴리에스터 고분자 또는 공중합체 블록인 약물 조성물을 제조하는 방법을 제공하며, 난용성 물질은 파클리탁셀(paclitaxel), 파클리탁셀 유도체, 탁소티어(taxotere), 아드리아마이신(adriamycin), 테니포사이드(teniposide), 에토포사이드(etoposide), 다우노마이신 (daunomycin), 메토트렉세이트(methotrexate), 미토마이신 C(mitomycin C), 카르무스틴(carmustine), 부설판 (busulfan), 닥티노마이신(dactinomycin), 로무스틴(lomustine), 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 멜파란(melphalan), 마이토잔트론(mitoxantrone), 인도메타신(indomethacin), 에토도락(etodolac), 이부프로펜 (ibuprofen), 캄토테신(camptothecin), 토포테칸(topotecan), 아스피린(aspirin), 피록시캄(piroxicam), 시메 티딘(cimetidine), 에스트로겐(estrogen), 프레드니솔론(prednisolone), 코티손(cortisone), 하이드로코티손 (hydrocortisone), 디플로라손(diflorasone), 페네스테린(phenesterine), 다우노루비신(daunorubicin), 미토탄 (mitotane), 비사딘(visadine), 할로니트로소레아류(halonitrosouureas), 앤트로사이클린류(antrocyclines), 엘립티신(ellipticine), 디아제팜(diazepam), 오메프라졸(omeprazole), 메톡시플루오란(methoxyfluorane), 이 소플루오란(isofluorane), 엔플루오란(enfluorane), 할로탄(halothane), 벤조카인(benzocaine), 단트롤린 (dantrolene), 바르비투레이트(barbiturates), 사이클로스포린 A(cyclosporin A), 아자티오프린 (azathioprine), 암포테리신 B(amphotericin B), 나이스타틴(nystatine), 이트라코나졸(itraconazole), 비페닐 디메칠 디카르복실레이트(biphenyl dimethyl dicarboxylate(BDD)), 이데베논(idebenone), 피포술판 (piposulfan), 다나졸(danazole), 헤모글로빈(hemoglobin) 및 이의 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 약물 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 친수성 고분자(X); 결정성 소수성 고분자(A); 및 비결정성 소수성 고분자(B)로 구성된 삼중 블록 공중합체로써, 친수성 고분자의 평균분자량 분자량이 500~50,000달톤이고, 결정성 소수성 고분자의 평균분자량 분자량이 500~40,000달톤이고, 비결정성 소수성 고분자의 평균분자량 분자량이 500~40,000달톤인 공중합체를 제공한다.
본 발명의 약물의 봉입율이란 용해된 난용성 약물양을 가해진 난용성 약물양을 나눈값을 백분율 한 값으로, 약물의 제형 내에 봉합되는 정도를 나타낸다.
대부분의 난용성 약물은 결정성 물질로 가용화에 적용된 소수성 고분자가 결정성을 가질 경우 약물의 결정화를 가속화시켜 고분자 나노입자 혹은 미셀 내에서 침전물을 형성하게 되는 것으로 보이는데, 종래의 폴리카프로락톤의 경우도 결정성 특성을 가지는 고분자로 결정성 약물과 함께 나노입자 혹은 미셀의 코어 내에서 약물의 결정화를 더욱 높이는 것으로 보이며, 이로 인해 약물의 침전이 빠르게 나타나게 된다.
이에 본 발명에서는 기존 소수성 고분자를 결정성 고분자와 비결정고분자의 블록 공중합체로 구성함으로써, 결정성 난용성 약물을 봉입하는 역할은 비결정성 고분자가 그리고, 친수성 고분자와 결합해 미셀 구조를 형성하는 역할은 결정성 고분자가 수행하도록 하는 기능성 블록공중합체를 제조하였다.
종래의 나노입자는 이중 공중합체 혹은 친수성 고분자 양쪽에 소수성 고분자를 붙이거나 혹은 소수성 고분자 양쪽에 친수성 고분자를 붙이는 구조로 만들어졌다. 하지만 본 발명은 친수성 고분자인 폴리알킬렌글리콜에 결정성 소수성 고분자인 폴리카프로락톤, 폴리글리콜산 혹은 폴리-L-락트산, 폴리디옥사논 등으로 이루어진 고분자를 연결하고, 다시 결정성 소수성 고분자 끝에 비결정성 고분자인 폴리-D,L-락트산, 폴리트리메틸렌카보네이트 등을 연결한 X-A-B 구조를 이루게 된다. 여기서 X는 친수성 고분자, A는 결정성 소수성 고분자 그리고, B는 비결정성 소수성 고분자로 이루어진다. 기존 이중 공중합체의 소수성 고분자를 결정성 고분자와 비결정성 고분자 블록공중합체를 도입해 소수성 코어 부분의 환경을 비결정성의 특징을 도입합으로써 해결하고자 하였다.
본 발명에서는 결정성을 띠는 폴리카프로락톤에 비결정성 고분자인 폴리-D,L-락트산 혹은 폴리트리메틸렌카보네이트 등으로 구성된 고분자를 블록 공중함함으로써 나노입자 혹은 미셀의 소수성 코어 부분의 기능성을 강화시켰다. 또한, 본 발명은 결정성이 높은 난용성 약물과 비결정성인 저분자량의 생분해성 고분자를 동시에 고분자 미셀의 내부에 봉입함으로써, 고분자 미셀의 물리적 안정성을 향상시킬 수 있다. 나아가, 본원 발명의 삼중블럭 공중합체는 기존 이중블럭 공중합체보다 난용성 약물의 수용액상의 안정성이 월등히 향상되었음을 확인할 수 있었으며, 이를 통해 체내에서도 약물의 안정성이 높아질 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 파클리탁셀 가용화 제형 약물 농도 변화 그래프이다.
도 2는 도세탁셀 가용화 제형 약물 농도 변화 그래프이다.
도 3은 mPEG2k-b-PCL2k-b-PDLLA2k 고분자의 NMR 그래프이다.
이하, 본 발명의 구성요소와 기술적 특징을 다음의 실시예들을 통하여 보다 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 하기 실시예들은 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1-1. 메톡시폴리에틸렌글리콜 (분자량 2,000)-b- 폴리카프로락톤 (분자량 2,000)-b-폴리-D,L-락트산 (분자량 2,000) 삼중블럭 공중합체 ( mPEG2k -b- PCL2k -b- PDLLA2k )의 합성
메톡시폴리에틸렌글리콜에 결정성 소수성 고분자를 중합시키기 위하여, 모노메톡시폴리에틸렌글리콜 (분자량2,000달톤) 30g을 2구 250㎖ 플라스크에 첨가하고 120℃의 감압하에서 2시간 동안 교반하여 수분을 제거한 후, 정제된 입실론-카프로락톤 30g을 첨가하고 24시간 동안 120℃의 질소환경하에서 중합하였다. 촉매로써 0.5중량%의 스테이너스옥토에이트를 중합 전에 첨가하였다. 중합된 고분자를 메틸렌클로라이드로 녹인 후, 차가운 에테르로 재결정화시켜 정제된 고분자를 얻은 후, 감압하에서 48시간 동안 건조하였다. (수득률: 92.5%)
비결정성 소수성 고분자를 추가로 중합하기 위하여, 상기에서 합성된 고분자 30g을 2구 250㎖ 플라스크에 첨가하고, 건조된 D,L-락타이드 15g을 첨가하고 24시간동안 120℃에서 질소환경하에서 중합하였다. 촉매로써 0.5중량%의 스테이너스옥토에이트를 중합 전에 첨가하였다. 중합된 고분자를 메틸렌클로라이드로 녹인 후, 차가운 에테르로 재결정화시켜 정제된 고분자를 얻은 후, 감압하에서 48시간 동안 건조하였다. (수득률: 71.3%)
상기 고분자는 1H-NMR 분석을 통해 메톡시폴리에틸렌글리콜, 폴리카프로락톤, 폴리-D,L-락트산의 분자량이 각각 2,000-1981-1907임을 확인하였다. (도 3 참조)
실시예 1-2. 메톡시폴리에틸렌글리콜 (분자량 2,000)-b- 폴리카프로락톤 ( 분자량2 ,000)-b-폴리-D,L-락트산(분자량 2,000) 삼중블럭 공중합체를 이용한 난용성 약물 가용화 제형의 제조
상기 실시예 1-1에서 합성한 고분자 200mg과 난용성 약물인 파클리탁셀 10mg을 50mL 플라스크에 첨가한 후, 메틸렌클로라이드 5ml을 첨가해서 녹이고,, 진공증발기로 유기용매를 제거한 후, 증류수 2mL를 첨가해 파클리탁셀이 봉입된 나노입자 수용액을 얻었다. HPLC분석을 통해서, 나노입자 내로 봉입된 파클리탁셀은 9.94mg (99.4%)임을 확인하였다.
실시예2 -1. 메톡시폴리에틸렌글리콜 (분자량 5,000)-b- 폴리카프로락톤 ( 분자량1 ,500)-b-폴리-D,L-락트산(분자량1,500) 삼중블럭 공중합체 ( mPEG5000 -b- PCL1500 -b-PDLLA1500) 합성
메톡시폴리에틸렌글리콜에 결정성 소수성 고분자를 중합시키기 위하여, 모노메톡시폴리에틸렌글리콜 (분자량5,000달톤) 100g을 2구 250㎖ 플라스크에 첨가하고 120℃에서 감압하에서 2시간동안 교반하여 수분을 제거한 후, 정제된 입실론-카프로락톤 30g 을 첨가하고 24시간동안 120℃에서 질소환경하에서 중합하였다. 촉매로써 0.5중량%의 스테이너스옥토에이트를 중합 전에 첨가하였다. 중합된 고분자를 메틸렌클로라이드로 녹인 후, 차가운 에테르로 재결정화시켜 정제된 고분자를 얻은 후, 감압하에서 48시간 동안 건조하였다. (수득률: 88.7%)
비결정성 소수성 고분자를 추가로 중합하기 위하여, 상기에서 합성된 고분자 65g을 2구 250㎖ 플라스크에 첨가하고, 건조된 D,L-락타이드 15g을 첨가하고 24시간동안 120℃에서 질소환경하에서 중합하였다. 촉매로써 0.5중량%의 스테이너스옥토에이트를 중합 전에 첨가하였다. 중합된 고분자를 메틸렌클로라이드로 녹인 후, 차가운 에테르로 재결정화시켜 정제된 고분자를 얻은 후, 감압하에서 48시간 동안 건조하였다. (수득률: 68.3%)
상기 고분자는 1H-NMR 분석을 통해 메톡시폴리에틸렌글리콜, 폴리카프로락톤, 폴리-D,L-락트산의 분자량이 각각 5,000,1495,1349임을 확인하였다. 또한, 이는 도 3의 NMR 피크와 동일한 위치에 있음을 알 수 있었다.
실시예 2-2. 메톡시폴리에틸렌글리콜 (분자량 5,000)-b- 폴리카프로락톤 ( 분자량1 ,500)-b-폴리-D,L-락트산(분자량1,500) 삼중블럭 공중합체를 이용한 난용성약물 가용화 제형의 제조
상기 실시예 2-1에서 합성한 고분자 200mg과 난용성 약물인 파클리탁셀 10mg을 50mL 플라스크에 첨가한 후, 메틸렌클로라이드 5ml을 첨가해 녹이고,, 진공증발기로 유기용매를 제거한 후, 증류수 2mL를 첨가해 파클리탁셀이 봉입된 나노입자 수용액을 얻었다. HPLC분석을 통해서, 나노입자 내로 봉입된 파클리탁셀은 9.65mg (96.5%)임을 확인하였다.
실시예 3-1. 메톡시폴리에틸렌글리콜 (분자량 2,000)-b- 폴리카프로락톤 ( 분자량1 ,000)- b- 폴리 - D,L - 락트산(분자량1,000)삼중블럭공중합체 ( mPEG2K -b- PCL1K -b-PDLLA1K) 합성
모노메톡시폴리에틸렌글리콜 (분자량2,000달톤) 30g을 2구 250㎖ 플라스크에 첨가하고 120℃에서 감압하에서 2시간동안 교반하여 수분을 제거한 후, 정제된 입실론-카프로락톤 30g 을 첨가하고 24시간동안 120℃에서 질소환경하에서 중합하였다. 촉매로써 0.5중량%의 스테이너스옥토에이트를 중합 전에 첨가하였다. 중합된 고분자를 메틸렌클로라이드로 녹인 후, 차가운 에테르로 재결정화시켜 정제된 고분자를 얻은 후, 감압하에서 48시간 동안 건조하였다. (수득률: 92.5%)
상기에서 합성된 고분자 30을 2구 250㎖ 플라스크에 첨가하고, 건조된 D,L-락타이드 15g을 첨가하고 24시간동안 120℃에서 질소환경하에서 중합하였다. 촉매로써 0.5중량%의 스테이너스옥토에이트를 중합 전에 첨가하였다. 중합된 고분자를 메틸렌클로라이드로 녹인 후, 차가운 에테르로 재결정화시켜 정제된 고분자를 얻은 후, 감압하에서 48시간 동안 건조하였다. (수득률: 71.3%)
상기 고분자는 1H-NMR 분석을 통해 분자량이 2,000-1007-900임을 확인하였다. 또한, 이는 도 3의 NMR 피크와 동일한 위치에 있음을 확인하였다.
실시예 3-2 메톡시폴리에틸렌글리콜 (분자량 2,000)-b- 폴리카프로락톤 ( 분자량1 ,000) -b- 폴리 - D,L -락트산( 분자량1 ,000) 삼중블럭 공중합체를 이용한 난용성 약물 가용화 제형의 제조
상기 실시예 3-1에서 합성한 고분자 200mg과 난용성 약물인 파클리탁셀 40mg을 50mL 플라스크에 첨가한 후, 메틸렌클로라이드 5ml을 첨가해 녹이고, 진공증발기로 유기용매를 제거한 후, 증류수 2mL를 첨가해 파클리탁셀이 봉입된 나노입자 수용액을 얻었다. HPLC분석을 통해서, 나노입자 내로 봉입된 파클리탁셀은 39.24mg (98.1%)임을 확인하였다.
실시예 4-1. 메톡시폴리에틸렌글리콜 (분자량 2,000)-b- 폴리카프로락톤 ( 분자량1 ,000) -b- 폴리트리메틸렌카보네이트 ( 분자량1 ,000) 삼중블럭 공중합체 ( mPEG2K -b-PCL1K-b-PTMC1K) 합성
모노메톡시폴리에틸렌글리콜 (분자량2,000달톤) 30g을 2구 250㎖ 플라스크에 첨가하고 120℃에서 감압하에서 2시간동안 교반하여 수분을 제거한 후, 정제된 입실론-카프로락톤 30g 을 첨가하고 24시간동안 120℃에서 질소환경하에서 중합하였다. 촉매로써 0.5중량%의 스테이너스옥토에이트를 중합 전에 첨가하였다. 중합된 고분자를 메틸렌클로라이드로 녹인 후, 차가운 에테르로 재결정화시켜 정제된 고분자를 얻은 후, 감압하에서 48시간 동안 건조하였다. (수득률: 94.9%)
상기에서 합성된 고분자 30g을 2구 250㎖ 플라스크에 첨가하고, 건조된 트리메틸렌카보네이트 15g을 첨가하고 24시간동안 120℃에서 질소환경하에서 중합하였다. 촉매로써 0.5중량%의 스테이너스옥토에이트를 중합 전에 첨가하였다. 중합된 고분자를 메틸렌클로라이드로 녹인 후, 차가운 에테르로 재결정화시켜 정제된 고분자를 얻은 후, 감압하에서 48시간 동안 건조하였다. (수득률: 77.7%)
상기 고분자는 1H-NMR 분석을 통해 분자량이 2,000-945-899임을 확인하였다.
실시예 4-2. 메톡시폴리에틸렌글리콜 (분자량 2,000)-b- 폴리카프로락톤 ( 분자량1 ,000) -b- 폴리트리메틸렌카보네이트 ( 분자량1 ,000) 삼중블럭 공중합체를 이용한 난용성 약물 가용화 제형의 제조
상기 실시예 4-1에서 합성한 mPEG2000-b-PCL1000-b-PTMC1000 200mg과 난용성 약물인 파클리탁셀 40mg을 50mL 플라스크에 첨가한 후, 메틸렌클로라이드 5ml을 첨가해 녹이고, 진공증발기로 유기용매를 제거한 후, 증류수 2mL를 첨가해 파클리탁셀이 봉입된 나노입자 수용액을 얻었다. HPLC분석을 통해서, 나노입자 내로 봉입된 파클리탁셀은 38.64mg (96.6%)임을 확인하였다.
상기 실시예 1 내지 4에서 약 5,000달톤 내지 약 20,000 달톤의 분자량의 메톡시플리에틸렌글리콜 및 분자량 약 20,000달톤의 소수성 고분자인 폴리카프로락톤의 공중합체를 사용하여 난용성 약물인 인도메타신을 가용화 시킨 경우에도 상기와 같은 결과를 가질 수 있었다(So Yeon Kim등, Methoxy poly(ethylene glycol) and e-caprolactone amphiphilic block copolymeric micelle containing indomethacin, J. Control. Rel. 51 (1998) 13-22 참조).
비교예 1-1. 메톡시폴리에틸렌글리콜 (분자량 2,000)-b- 폴리카프로락톤 (분자량 2,000) 이중 블럭 공중합체 ( mPEG2k -b- PCL2k )합성
모노메톡시폴리에틸렌글리콜 (분자량2,000달톤) 30g을 2구 250㎖ 플라스크에 첨가하고 120℃에서 감압하에서 2시간 동안 교반하여 수분을 제거한 후, 정제된 입실론-카프로락톤 30g을 첨가하고 24시간 동안 120℃에서 질소환경하에서 중합하였다. 촉매로써 0.5중량%의 스테이너스옥토에이트를 중합 전에 첨가하였다. 중합된 고분자를 메틸렌클로라이드로 녹인 후, 차가운 에테르로 재결정화시켜 정제된 고분자를 얻은 후, 감압하에서 48시간 동안 건조하였다(수득률: 87.5%).
상기 고분자는 1H-NMR 분석을 통해 메톡시폴리에틸렌글리콜 및 폴리카프로락톤의 분자량이 2,000 및 1999임을 확인하였다.
비교예 1-2. 메톡시폴리에틸렌글리콜 (분자량 2,000)-b- 폴리카프로락톤 (분자량 2,000) 공중합체를 이용한 난용성 약물 가용화 제형
상기 비교예1-1에서 합성한 고분자 200mg과 난용성 약물인 파클리탁셀 10mg을 50mL 플라스크에 첨가한 후, 메틸렌클로라이드 5ml을 첨가해 녹이고, 진공증발기로 유기용매를 제거한 후, 증류수 2mL를 첨가해 파클리탁셀이 봉입된 나노입자 수용액을 얻었다. HPLC분석을 통해서, 나노입자 내로 봉입된 파클리탁셀은 9.73mg (97.3%)임을 확인하였다.
비교예 2-1. 메톡시폴리에틸렌글리콜 ( 분자량2 ,000)-b-( 폴리카프로락톤 ( 분자량2 ,000)-co-폴리-D,L-락트산 (분자량 2,000)) 이중 블럭공중합체 ( mPEG2k -b-( PCL2k -co-PDLLA2k) 합성
모노메톡시폴리에틸렌글리콜 (분자량2,000달톤) 30g을 2구 250㎖ 플라스크에 첨가하고 120℃에서 감압하에서 2시간동안 교반하여 수분을 제거한 후, 정제된 입실론-카프로락톤 30g과 D,L-락타이드 30g을 첨가하고 24시간동안 120℃에서 질소환경하에서 중합하였다. 촉매로써 0.5중량%의 스테이너스옥토에이트를 중합 전에 첨가하였다. 중합된 고분자를 메틸렌클로라이드로 녹인 후, 차가운 에테르로 재결정화시켜 정제된 고분자를 얻은 후, 감압하에서 48시간 동안 건조하였다. (수득률: 77.5%)
*상기 고분자는 1H-NMR 분석을 통해 메톡시폴리에틸렌글리콜, 폴리카프로락톤, 폴리-D,L-락트산의 분자량이 2,000-(1970-co-1778)임을 확인하였다.
비교예 2-2. 메톡시폴리에틸렌글리콜 (분자량 2,000)-b-( 폴리카프로락톤 ( 분자량2 ,000)-co-폴리-D,L-락트산(분자량2,000)) 이중 블럭공중합체를 이용한 난용성 약물 가용화 제형
상기 비교예 2-1에서 합성한 고분자 200mg과 난용성 약물인 파클리탁셀 10mg을 50mL 플라스크에 첨가한 후, 메틸렌클로라이드 5ml을 첨가해 녹이고, 진공증발기로 유기용매를 제거한 후, 증류수 2mL를 첨가해 파클리탁셀이 봉입된 나노입자 수용액을 얻었다. HPLC분석을 통해서, 나노입자 내로 봉입된 파클리탁셀은 9.96mg (99.6%)임을 확인하였다.
비교예 3-1. 메톡시폴리에틸렌글리콜 ( 분자량2 ,000)-b- 폴리카프로락톤 ( 분자량1 ,000)-b-폴리-L-락트산(분자량1,000) 삼중 블럭공중합체 ( mPEG2k -b- PCL1k -b-PLLA1k) 합성
모노메톡시폴리에틸렌글리콜 (분자량2,000달톤) 30g을 2구 250㎖ 플라스크에 첨가하고 120℃에서 감압하에서 2시간동안 교반하여 수분을 제거한 후, 정제된 입실론-카프로락톤 15g 을 첨가하고 24시간 동안 120℃에서 질소환경하에서 중합하였다. 촉매로써 0.5중량%의 스테이너스옥토에이트를 중합 전에 첨가하였다. 중합된 고분자를 메틸렌클로라이드로 녹인 후, 차가운 에테르로 재결정화시켜 정제된 고분자를 얻은 후, 감압하에서 48시간 동안 건조하였다(수득률: 94.9%).
상기에서 합성된 고분자 30g을 2구 250㎖ 플라스크에 첨가하고, 건조된 L-락타이드 10g을 첨가하고 24시간 동안 120℃에서 질소환경하에서 중합하였다. 촉매로써 0.5중량%의 스테이너스옥토에이트를 중합 전에 첨가하였다. 중합된 고분자를 메틸렌클로라이드로 녹인 후, 차가운 에테르로 재결정화시켜 정제된 고분자를 얻은 후, 감압하에서 48시간 동안 건조하였다. (수득률: 74.3%)
상기 고분자는 1H-NMR 분석을 통해 분자량이 2,000-971-886임을 확인하였다.
비교예 3-2. 메톡시폴리에틸렌글리콜 ( 분자량2 ,000)-b- 폴리카프로락톤 ( 분자량1 ,000)-b-폴리-L-락트산(분자량1,000) 삼중 블럭공중합체를 이용한 난용성 약물 가용화 제형의 제조
상기 비교예 3-1에서 합성한 고분자 200mg과 난용성 약물인 파클리탁셀 40mg을 50mL 플라스크에 첨가한 후, 메틸렌클로라이드 5ml을 첨가해 녹이고, 진공증발기로 유기용매를 제거한 후, 증류수 2mL를 첨가해 파클리탁셀이 봉입된 나노입자 수용액을 얻었다. HPLC분석을 통해서, 나노입자 내로 봉입된 파클리탁셀은 38.48mg (96.2%)임을 확인하였다
비교예 4-1. 메톡시폴리에틸렌글리콜 ( 분자량2 ,000)-b- 폴리카프로락톤 ( 분자량1 ,000)-b-폴리글리콜산(분자량1,000) 삼중 블럭공중합체 ( mPEG2K -b- PCL1K -b- PGA1K ) 합성
모노메톡시폴리에틸렌글리콜 (분자량2,000달톤) 30g을 2구 250㎖ 플라스크에 첨가하고 120℃에서 감압하에서 2시간 동안 교반하여 수분을 제거한 후, 정제된 입실론-카프로락톤 15g을 첨가하고 24시간 동안 120℃에서 질소환경하에서 중합하였다. 촉매로써 0.5중량%의 스테이너스옥토에이트를 중합 전에 첨가하였다. 중합된 고분자를 메틸렌클로라이드로 녹인 후, 차가운 에테르로 재결정화시켜 정제된 고분자를 얻은 후, 감압하에서 48시간 동안 건조하였다. (수득률: 92.9%)
상기에서 합성된 고분자 30g을 2구 250㎖ 플라스크에 첨가하고, 건조된 글리콜라이드 10g을 첨가하고 24시간 동안 120℃에서 질소환경하에서 중합하였다. 촉매로써 0.5중량%의 스테이너스옥토에이트를 중합 전에 첨가하였다. 중합된 고분자를 메틸렌클로라이드로 녹인 후, 차가운 에테르로 재결정화시켜 정제된 고분자를 얻은 후, 감압하에서 48시간 동안 건조하였다(수득률: 78.0%).
상기 고분자는 1H-NMR 분석을 통해 분자량이 2,000-971-955임을 확인하였다.
비교예 4-2. 메톡시폴리에틸렌글리콜 ( 분자량2 ,000)-b- 폴리카프로락톤 ( 분자량1 ,000)-b-폴리글리콜산(분자량1,000) 삼중 블럭공중합체를 이용한 난용성 약물 가용화 제형의 제조
상기 비교예 4-1에서 합성한 고분자 200mg과 난용성 약물인 파클리탁셀 40mg을 50mL 플라스크에 첨가한 후, 메틸렌클로라이드 5ml을 첨가해 녹이고, 진공증발기로 유기용매를 제거한 후, 증류수 2mL를 첨가해 파클리탁셀이 봉입된 나노입자 수용액을 얻었다. HPLC분석을 통해서, 나노입자 내로 봉입된 파클리탁셀은 39.64mg (99.1%)임을 확인하였다
비교예 5-1. 메톡시폴리에틸렌글리콜 ( 분자량2 ,000)-b- 폴리카프로락톤 ( 분자량1 ,000)-b-폴리디옥사논(분자량1,000) 삼중 블럭공중합체 ( mPEG2K -b- PCL1K -b- PDO1K ) 합성
모노메톡시폴리에틸렌글리콜(분자량 2,000달톤) 30g을 2구 250㎖ 플라스크에 첨가하고 120℃에서 감압하에서 2시간 동안 교반하여 수분을 제거한 후, 정제된 입실론-카프로락톤 15g을 첨가하고 24시간 동안 120℃에서 질소환경하에서 중합하였다. 촉매로써 0.5중량%의 스테이너스옥토에이트를 중합 전에 첨가하였다. 중합된 고분자를 메틸렌클로라이드로 녹인 후, 차가운 에테르로 재결정화시켜 정제된 고분자를 얻은 후, 감압하에서 48시간 동안 건조하였다(수득률: 92.9%).
상기에서 합성된 고분자 30g을 2구 250㎖ 플라스크에 첨가하고, 건조된 1,4-디옥사논 10g을 첨가하고 24시간동안 120℃에서 질소환경하에서 중합하였다. 촉매로써 0.5중량%의 스테이너스옥토에이트를 중합 전에 첨가하였다. 중합된 고분자를 메틸렌클로라이드로 녹인 후, 차가운 에테르로 재결정화시켜 정제된 고분자를 얻은 후, 감압하에서 48시간 동안 건조하였다(수득률: 64.2%).
상기 고분자는 1H-NMR 분석을 통해 분자량이 2,000-971-871임을 확인하였다.
비교예 5-2. 메톡시폴리에틸렌글리콜 ( 분자량2 ,000)-b- 폴리카프로락톤 ( 분자량1,000)-b-폴리디옥사논(분자량1,000) 삼중 블럭공중합체를 이용한 난용성 약물 가용화 제형의 제조
상기 비교예 5-1에서 합성한 mPEG2K-b-PCL1K-b-PDO1K 200mg과 난용성 약물인 파클리탁셀 40mg을 50mL 플라스크에 첨가한 후, 메틸렌클로라이드 5ml을 첨가해 녹인 후, 진공증발기로 유기용매를 제거한 후, 증류수 2mL를 첨가해 파클리탁셀이 봉입된 나노입자 수용액을 얻었다. HPLC분석을 통해서, 나노입자 내로 봉입된 파클리탁셀은 37.40mg (93.5%)임을 확인하였다.
*실시예 3. 난용성 약물에 대한 의 안정성 확인
파클리탁셀10mg에 대한 비교예에서 만들어진 제형과 본 발명에서 만들어진 제형의 약물 안정성을 비교한 결과는 아래 표 1과 같다.
구체예 고분자 약물 약물봉입율 안정성
(25℃)		 비고
비교예 1-1 mPEG2K-b-PCL2 K ,
200mg		 파클리탁셀
10mg		 97.3% 3시간
비교예 1-1 mPEG2K -b-PCL2K,
100mg		 파클리탁셀10mg 98.7% 3시간
비교예 2-1 mPEG2K-b-(PCL2K-co-PDLLA2 K), 200mg 파클리탁셀10mg 99.6% 18시간 PCL2K-co-PDLLA2 K(비결정)
비교예 2-1 mPEG2K-b-(PCL2K-co-PDLLA2K), 100mg 파클리탁셀10mg 99.2% 18시간 PCL2K-co-PDLLA2 K(비결정)
실시예 1-1 mPEG2K-b-PCL2K-b-PDLLA2K, 200mg 파클리탁셀10mg 99.4% 48시간 PCL2K(결정형)
PDLLA2K(비결정형)
실시예 1-1 mPEG2K-b-PCL2K-b-PDLLA2K, 100mg 파클리탁셀10mg 99.7% 48시간
실시예 2-1 mPEG5K-b-PCL1500-b-PDLLA1500, 200mg 파클리탁셀10mg 96.5% 24시간 PCL1500(결정형)
PDLLA1500(비결정형)
실시예 2-1 mPEG5K-b-PCL1500-b-PDLLA1500, 100mg 파클리탁셀10mg 97.6% 24시간
상기 표에서 보는 바와 같이, 실시예 1-1 및 2-1에서 합성된 고분자를 이용한 제형은 기존 mPEG-b-PCL나노입자보다 난용성약물인 파클리탁셀의 수용액상에서의 안정성이 더 뛰어남을 확인할 수 있다.
또한, 소수성 고분자가 블럭공중합체로 구성된 본 실시예 1 및 2의 mPEG-b-PCL-b-PDLLA고분자를 이용한 제형이 공중합체로 만들어진 mPEG-b-(PCL-co-PDLLA)고분자를 이용한 제형보다 난용성약물을 수용액상에서 더 안정하게 가용화시키고 있음을 확인할 수 있었다(비교예 2-1 및 2-2와 표 1참조). 이는, 나노입자의 소수성 부위 중 중심부분이 비결정성 소수성 고분자로 구성하는 것이 더 안정함을 증명하고 있다.
또한, 파클리탁셀 40mg에 대하여 상기 실시예 및 비교예에 대한 안정성을 측정한 결과는 하기 표 2와 같다:
구체예 고분자 약물 약물
봉입율		 안정성
(37℃)		 비고
비교예 1-1 mPEG2k-b-PCL2K, 200mg 파클리탁셀40mg 98.9% 1시간
비교예 3-1 mPEG2K-b-PCL1K-b-PLLA1K, 200mg 파클리탁셀40mg 96.2% 1시간 PCL1K(결정형)
PLLA1K(결정형)
비교예 4-1 mPEG2K-b-PCL1K-b-PGA1K, 200mg 파클리탁셀 40mg 99.1% 1시간 PCL1K(결정형)
PGA1K (결정형)
비교예 5-1 mPEG2K-b-PCL1K-b-PDO1K, 200mg 파클리탁셀 40mg 93.5% 1시간 PCL1K(결정형)
PDO1K (결정형)
실시예 3-1 mPEG2K-b-PCL1K-b-PDLLA1K, 200mg 파클리탁셀40mg 98.1% 6시간 PCL1K(결정형)
PDLLA1K (비결정형)
실시예 3-1 mPEG2L-b-PCL1K-b-PTMC1K,200mg 파클리탁셀 40mg 96.6% 6시간 PCL1K(결정형)
PTMC1K (비결정형)
상기 표에서 보는 바와 같이 나노입자 중심부에 결정성 고분자인 폴리-L-락트산, 폴리글리콜산 혹은 폴리디옥사논 블럭을 도입한 삼중 블럭공중합체 대비 비결정성 고분자인 폴리-D,L-락트산 혹은 폴리트리메틸렌카보네이트 블럭을 도입한 삼중 블럭공중합체가 난용성 약물을 수용액 상에서 더 안정화시킴을 확인할 수 있었다. 결정성 고분자를 중심부에 블럭 공중합시킨 제형은 기존 이중 블럭공중합체인 mPEG-PCL과 안정성 상에서 큰 차이점을 보이지 않음을 확인할 수 있었다.
또한, 도세탁셀에 대한 제형에서도 약물 10mg에 200mg의 mPEG2k-b-PCL2k-b-PDLLA2k 고분자(실시예 1-1)로 가용화 한 제형을 만들어 확인한 결과 72시간경과 후 미세한 양의 침전물이 발견되었으나, 1주일 동안 매우 안정한 나노입자를 형성하고 있음을 확인 할 수 있었다(도 2 참조)

Claims (14)

  1. 친수성 고분자(X); 결정성 소수성 고분자(A); 및 비결정성 소수성 고분자(B)로 구성된 삼중 블록 공중합체로 된 마이셀구조 나노입자로써,
    친수성 고분자의 평균분자량 분자량이 500~50,000달톤이고,
    결정성 소수성 고분자의 평균분자량 분자량이 500~40,000달톤이고,
    비결정성 소수성 고분자의 평균분자량 분자량이 500~40,000달톤인 마이셀구조 나노입자.
  2. 제 1항에 있어서,
    친수성 고분자(X); 결정성 소수성 고분자(A); 및 비결정성 소수성 고분자(B)는 X-A-B로 중합된 것을 특징으로 하는 마이셀구조 나노입자.
  3. 제 2항에 있어서,
    친수성 고분자의 평균분자량 분자량이 500~20,000달톤이고,
    결정성 소수성 고분자의 평균분자량 분자량이 500~20,000달톤이고,
    비결정성 소수성 고분자의 평균분자량 분자량이 500~20,000달톤인 마이셀구조 나노입자.
  4. 제 2항에 있어서,
    (A+B)/X의 분자량 비율이 0.1~5.0 범위이고, A:B의 분자량 비율이 0.01~99.9 범위인 마이셀구조 나노입자.
  5. 친수성 고분자(X); 결정성 소수성 고분자(A); 및 비결정성 소수성 고분자(B)로 구성된 삼중 블록 공중합체로 된 마이셀구조 나노입자 및 난용성 약물를 포함하는 약물 조성물로써,
    친수성 고분자의 평균분자량 분자량이 500~50,000달톤이고,
    결정성 소수성 고분자의 평균분자량 분자량이 500~40,000달톤이고,
    비결정성 소수성 고분자의 평균분자량 분자량이 500~40,,000달톤인 약물 조성물.
  6. 제 5항에 있어서,
    (A+B)/X의 분자량 비율이 0.1~5.0 범위이고, A:B의 분자량 비율이 0.01~99.9 범위인 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  7. 제 6항에 있어서,
    친수성 고분자(X)는 폴리에틸렌글리콜, 디히드록시폴리에틸렌글리콜, 모노알콕시폴리에틸렌글리콜, 메톡시폴리에틸렌글리콜 및 모노아실폴리에틸렌글리콜으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나인 약물 조성물.
  8. 제 7항에 있어서,
    결정성 소수성 고분자(A) 또는 비결정성 소수성 고분자(B)는 소수성 생분해성 폴리에스터 고분자 또는 공중합체 블록인 약물 조성물.
  9. 제 5항에 있어서,
    난용성 물질은 파클리탁셀(paclitaxel), 파클리탁셀 유도체, 탁소티어(taxotere), 아드리아마이신(adriamycin), 테니포사이드(teniposide), 에토포사이드(etoposide), 다우노마이신 (daunomycin), 메토트렉세이트(methotrexate), 미토마이신 C(mitomycin C), 카르무스틴(carmustine), 부설판 (busulfan), 닥티노마이신(dactinomycin), 로무스틴(lomustine), 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 멜파란(melphalan), 마이토잔트론(mitoxantrone), 인도메타신(indomethacin), 에토도락(etodolac), 이부프로펜 (ibuprofen), 캄토테신(camptothecin), 토포테칸(topotecan), 아스피린(aspirin), 피록시캄(piroxicam), 시메 티딘(cimetidine), 에스트로겐(estrogen), 프레드니솔론(prednisolone), 코티손(cortisone), 하이드로코티손 (hydrocortisone), 디플로라손(diflorasone), 페네스테린(phenesterine), 다우노루비신(daunorubicin), 미토탄 (mitotane), 비사딘(visadine), 할로니트로소레아류(halonitrosouureas), 앤트로사이클린류(antrocyclines), 엘립티신(ellipticine), 디아제팜(diazepam), 오메프라졸(omeprazole), 메톡시플루오란(methoxyfluorane), 이 소플루오란(isofluorane), 엔플루오란(enfluorane), 할로탄(halothane), 벤조카인(benzocaine), 단트롤린 (dantrolene), 바르비투레이트(barbiturates), 사이클로스포린 A(cyclosporin A), 아자티오프린 (azathioprine), 암포테리신 B(amphotericin B), 나이스타틴(nystatine), 이트라코나졸(itraconazole), 비페닐 디메칠 디카르복실레이트(biphenyl dimethyl dicarboxylate(BDD)), 이데베논(idebenone), 피포술판 (piposulfan), 다나졸(danazole), 헤모글로빈(hemoglobin) 및 이의 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 약물 조성물.
  10. 친수성 고분자(X); 결정성 소수성 고분자(A); 및 비결정성 소수성 고분자(B)을 중합시켜서 삼중 블록 공중합체를 제조하는 단계;
    상기 삼중 블록 공중합체에 난용성 약물를 첨가하여 약물 조성물을 제조하는 방법에 있어서,
    친수성 고분자의 평균분자량 분자량이 500~50,000달톤이고,
    결정성 소수성 고분자의 평균분자량 분자량이 500~40,000달톤이고,
    비결정성 소수성 고분자의 평균분자량 분자량이 500~40,000달톤이며,
    (A+B)/X의 분자량 비율이 0.1~5.0 범위이거나, A:B의 분자량 비율이 0.01~99.9 범위인 약물 조성물을 제조하는 방법.
  11. 제 10항에 있어서,
    친수성 고분자(X)는 폴리에틸렌글리콜, 디히드록시폴리에틸렌글리콜, 모노알콕시폴리에틸렌글리콜, 메톡시폴리에틸렌글리콜 및 모노아실폴리에틸렌글리콜으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나인 약물 조성물을 제조하는 방법.
  12. 제 10항에 있어서,
    결정성 소수성 고분자(A) 또는 비결정성 소수성 고분자(B)는 소수성 생분해성 폴리에스터 고분자 또는 공중합체 블록인 약물 조성물을 제조하는 방법.
  13. 제 10항에 있어서,
    난용성 물질은 파클리탁셀(paclitaxel), 파클리탁셀 유도체, 탁소티어(taxotere), 아드리아마이신(adriamycin), 테니포사이드(teniposide), 에토포사이드(etoposide), 다우노마이신 (daunomycin), 메토트렉세이트(methotrexate), 미토마이신 C(mitomycin C), 카르무스틴(carmustine), 부설판 (busulfan), 닥티노마이신(dactinomycin), 로무스틴(lomustine), 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 멜파란(melphalan), 마이토잔트론(mitoxantrone), 인도메타신(indomethacin), 에토도락(etodolac), 이부프로펜 (ibuprofen), 캄토테신(camptothecin), 토포테칸(topotecan), 아스피린(aspirin), 피록시캄(piroxicam), 시메 티딘(cimetidine), 에스트로겐(estrogen), 프레드니솔론(prednisolone), 코티손(cortisone), 하이드로코티손 (hydrocortisone), 디플로라손(diflorasone), 페네스테린(phenesterine), 다우노루비신(daunorubicin), 미토탄 (mitotane), 비사딘(visadine), 할로니트로소레아류(halonitrosouureas), 앤트로사이클린류(antrocyclines), 엘립티신(ellipticine), 디아제팜(diazepam), 오메프라졸(omeprazole), 메톡시플루오란(methoxyfluorane), 이 소플루오란(isofluorane), 엔플루오란(enfluorane), 할로탄(halothane), 벤조카인(benzocaine), 단트롤린 (dantrolene), 바르비투레이트(barbiturates), 사이클로스포린 A(cyclosporin A), 아자티오프린 (azathioprine), 암포테리신 B(amphotericin B), 나이스타틴(nystatine), 이트라코나졸(itraconazole), 비페닐 디메칠 디카르복실레이트(biphenyl dimethyl dicarboxylate(BDD)), 이데베논(idebenone), 피포술판 (piposulfan), 다나졸(danazole), 헤모글로빈(hemoglobin) 및 이의 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 약물 조성물을 제조하는 방법.
  14. 친수성 고분자(X); 결정성 소수성 고분자(A); 및 비결정성 소수성 고분자(B)로 구성된 삼중 블록 공중합체로써,
    친수성 고분자의 평균분자량 분자량이 500~50,000달톤이고,
    결정성 소수성 고분자의 평균분자량 분자량이 500~40,000달톤이고,
    비결정성 소수성 고분자의 평균분자량 분자량이 500~40,000달톤인 공중합체.
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