KR20150103009A - 도코사펜타에노산을 포함하는 조성물의 투여 - Google Patents

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조지 보보타스
압델 아지즈 파지
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마티나스 바이오파마, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 오메가-3 도코사펜타에노산의 투여를 포함하는, 지질 파라미터, 예를 들면, 총 콜레스테롤, 저밀도 지단백질(LDL) 콜레스테롤, 비-HDL-콜레스테롤, 유리 지방산 및 기타 지질을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

Description

도코사펜타에노산을 포함하는 조성물의 투여{ADMINISTERING COMPOSITIONS COMPRISING DOCOSAPENTAENOIC ACID}
관련 출원
본 출원은, 이의 내용이 본원에 참조로 인용된, 2012년 12월 6일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/734,331호 및 2013년 3월 13일자로 출원된 미국 가특허출원제61/780,948호의 이익을 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 지질 파라미터, 예를 들면, 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, 저밀도 지단백질(LDL) 콜레스테롤, 비-HDL 콜레스테롤, 유리 지방산 및 기타 지질을 감소시키키 위해 도코사펜타에노산 (docosapentaenoic acid) 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 고밀도 지단백질(HDL) 콜레스테롤을 증가시키기 위해 도코사펜타에노산 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 고트리글리세라이드혈증; 고콜레스테롤혈증; 혼합형 지질이상증; 관상동맥 심장 질환(CHD); 혈관 질환; 심혈관 질환; 급성 관상동맥 증후군; 아테롬성 동맥경화증 및 관련 상태; 심부전; 심장 부정맥; 심장 부정맥과 연관된 응고성 상태; 허열성 치매; 혈관성 치매; 고혈압; 응고 관련 장애; 신증; 신장 또는 요로 질환; 망막증; 인지 및 기타 CNS 장애; 자가면역 질환; 염증성 질환; 천식 또는 기타 호흡기 질환; 피부 질환; 대사 증후군; 당뇨병, 진성 당뇨병 또는 대사성 질환의 다른 형태; 간 질환; 비알콜성 지방간 질환; 위장관 질환; 남성 또는 여성 생식기계 또는 관련되는 2차 성적 기관의 질환; 림프종 및 골수종을 포함하는 임의 형태의 암; 바이러스, 세균, 진균, 원생동물 또는 기타 유기체에 의해 유발되는 감염증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태의 치료; 및 심장 사상 및/또는 심혈관 사상 및/또는 혈관 사상 및/또는 증후군의 치료 및/또는 예방 및/또는 경감에 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 기타 약제학적 활성 성분과 함께 동시 치료 섭생 또는 병용 생성물을 사용한 상기 상태의 치료에 관한 것이다.
인간에서, 콜레스테롤 및 트리글리세라이드는 혈류 중의 지단백질 복합체의 일부이고, 초원심분리를 통해 고밀도 지단백질(HDL), 중간 밀도 지단백질(IDL), 저밀도 지단백질(LDL) 및 초저밀도 지단백질(VLDL) 분획으로 분리될 수 있다. 콜레스테롤 및 트리글리세라이드는 간에서 합성되고, VLDL로 혼입되고, 혈장으로 방출된다. 높은 수준의 총 콜레스테롤(총-C), LDL-콜레스테롤 및 아포지단백질 B(LDL-콜레스테롤 및 VLDL-콜레스테롤 뿐만 아니라 상당한 IDL-콜레스테롤 수준을 유도하는 장애를 앓고 있는 희귀 개체에서 IDL-콜레스테롤을 위한 막 복합체)는 인간 아테롬성 동맥경화증을 촉진시키고, 이러한 상승된 수준은 흔히 고콜레스테롤혈증으로서 지칭된다. HDL-콜레스테롤 및 이의 수송 복합체, 아포지단백질 A의 감소된 수준 뿐만 아니라 아포지단백질 C-III 및 혈청 트리글리세라이드(TG)의 상승된 수준은 또한 아테롬성 동맥경화증의 발병과 연관된다. 추가로, 인간의 심혈관 병적 상태 및 사망률은 총-C, LDL-콜레스테롤 및 TG에 따라 직접적으로 변할 수 있고, HDL-콜레스테롤의 수준에 반비례할 수 있다. 또한, 연구자들은 비-HDL-콜레스테롤이 고트리글리세라이드혈증(상승된 트리글리세라이드), 혈관 질환, 아테롬성 동맥경화증 및 관련 상태의 중요한 지표라는 것을 밝혀냈다. 따라서, 비-HDL-콜레스테롤 및 공복시 TG 감소가 또한 NCEP ATP III에서 치료 목표로서 구체화되었다. 공복시 TG는 일반적으로 지질 관리에서 TG를 위한 중요한 척도로서 사용되는데, 이는 이것이 식사 내용물의 높은 변동 및 TG의 식후(식사 후)(post-meal (post-prandial)) 스파이크의 높은 변동을 포함하는 식사로부터 최근 흡수된 TG의 혼란 요인을 최소화하기 때문이다. 일부 바람직한 실시형태에서, 본 발명자들은 본 발명자들이 트리글리세라이드 또는 TG를 지칭하는 경우에 공복시 TG 수준을 지칭한다.
NCEP ATPIII 치료 가이드라인은 고콜레스테롤혈증의 주요한 치료 옵션으로서 HMG-CoA 리덕타제 억제제("스타틴")를 동정한다. TG<500mg/dL을 갖는 환자에서, LDL-콜레스테롤이 주요 치료 파라미터이다. 그러나, 많은 환자는 혼합형 지질이상증으로서 또한 공지된 상태인 고 TG 및 저 HDL-콜레스테롤과 조합된 증가된 LDL-콜레스테롤을 갖는다. 고콜레스테롤혈증 또는 혼합형 지질이상증 환자는 흔히 높은 혈중 농도의 LDL-콜레스테롤(즉, 190mg/dL초과) 및 TG(즉, 200mg/dL이상의 수준)로 존재한다. 식이 및 단일 약물 요법의 사용은 혼합형 지질이상증 환자에서 트리글리세라이드의 동시 증가의 존재 또는 부재하에 표적 값에 도달하기에 적합하게 충분한 LDL-콜레스테롤 및 TG를 항상 감소시키지는 않는다. 이러한 환자에서, 스타틴 및 제2의 항지질혈증제의 병용 요법 섭생이 흔히 요구된다. 이러한 제2 제제는 역사적으로 피브레이트(즉, 겜피브로질, 베자피브레이트 또는 페노피브레이트) 또는 지속 방출 니아신이었다. 수년간, 스타틴과 함께 오메가-3 지방산 농축물의 사용은 피브레이트(즉, 현장 연구) 또는 지속 방출 니아신(즉, AIM-HIGH 연구)에 의한 결과 이점의 부족에 대한 우려로 인해 급속히 증대되고 있다. 단리된 고트리글리세라이드혈증 환자에서, 오메가-3 지방산 농축물의 사용은 피브레이트 및 지속 방출 니아신에 비해 증대되었다.
또한 일반적으로 어유로 지칭되는 해양 오일은 지질 대사를 조절하는 것으로 밝혀진 두 개의 주요 오메가-3 지방산, 에이코사펜타에노산(eicosapentaenoic acid, EPA) 및 도코사헥사에노산(docosahexaenoic acid, DHA)의 양호한 공급원이다. 오메가-3 지방산은 심혈관 질환, 특히 경증 고혈압, 고트리글리세라이드혈증의 위험 인자 및 응고 인자 VII 인지질 복합체 활성에 대한 유리한 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 오메가-3 지방산은 혈청 트리글리세라이드(TG)를 감소시키고, 혈청 HDL-콜레스테롤을 증가시키고, 수축기 및 확장기 혈압 및 심박수를 감소시키고, 혈액 응고 인자 VII-인지질 복합체의 활성을 감소시킨다. 추가로, 오메가-3 지방산은 임의의 심각한 부작용을 일으키지 않고서 충분히 내성인 것으로 보인다.
바로 아래의 표는 이들의 3-문자 약어 코드를 포함하는 가장 통상적인 오메가-3 지방산을 나열한다. 이 출원에서, 임의의 3-문자 약어의 사용은 달리 지시되지 않는 한, 오메가-3 지방산을 지칭한다(예: DPA 또는 DPA 22:5(n-3) 또는 DPA 22:5-n3 또는 DPA 22:5n3 또는 DPA-n3, 이는 모두 도코사펜타에노산의 오메가-3 이성체를 지칭한다).
Figure pct00001

오메가-3 지방산의 한 형태는 DHA 에틸 에스테르, EPA 에틸 에스테르 뿐만 아니라 기타 오메가-3 지방산(로바자(LOVAZA®)에 대해 USP35에 기재됨)의 에틸 에스테르를 함유하는 어유로부터 오메가-3 장쇄 다중불포화 지방산의 농축물이고, 상표명 오마코르(OMACOR®) 및 로바자(LOVAZA®)하에 시판된다. 이러한 오메가-3 지방산의 형태는 적어도 90% 오메가-3 지방산을 포함하고, 이중 적어도 80% EPA+DHA(1.2:1의 비)이고, 미국 특허 제5,502,077호, 제5,656,667호 및 제5,698,594호에 기재되어 있다. 로바자(LOVAZA®)(오메가-3-산 에틸 에스테르)는 TG 수준 500mg/dL 이상을 갖는 고트리글리세라이드혈증 환자의 치료용으로 지시된다.
오메가-3 지방산 농축물의 또 하나의 형태는 지질이상증의 치료를 위해 상표명 에파델(EPADEL®)하에 시판된다. 이 제품은 에파델(EPADEL®)을 사용한 대규모 결과 연구에 대한 란세트(Lancet)[참조: Vol.369; March 31, 2007; 1090-1098] 보고에서 98% EPA 에틸 에스테르로서 기재되어 있다. 에파델(EPADEL®)은 EPA 이외의 임의의 지방산 1% 미만을 함유하는 것으로 공지되어 있다.
에파델R과 유사하게, 오메가-3 지방산 농축물의 또 하나의 형태는 또한 거의 전적으로 EPA 에틸 에스테르로 이루어지고, 이의 개발 단계 명칭 AMR101 또는 이의 상표명 바스세파(VASCEPA®)하에 공지되어 있다. 이 제품은 미국 특허 출원 제2010/0278879호에 적어도 95% EPA(전형적으로 기업 릴리스 및 참조에서 97% 또는 적어도 96%로서 지칭됨) 및 임의의 기타 지방산 1% 미만을 포함하는 것으로 기재되어 있다. AMR101은 이전에 헌팅톤병의 치료를 위해 개발중이었지만, 상 III 임상 개발에서는 실패하였다. 후속적으로, AMR101은 고트리글리세라이드혈증 및 혼합형 지질이상증을 위한 개발 프로그램에 입력되었다.
유리 지방산으로서 대략 75% DHA 및 EPA를 함유하는 어유로부터 오메가-3 장쇄 다중불포화 지방산의 또 하나의 농축물은 이의 개발 단계 명칭 에파노바(EPANOVA™)하에 공지되어 있다. 이 제품은 대략 55% EPA 및 20% DHA를 포함하는 것으로 기재되어 있다. 에파노바(EPANOVA™)는 이전에 크론병의 치료를 위해 개발중이었지만, 상 III 임상 개발에서는 실패하였다. 후속적으로, 에파노바(EPANOVA™)는 고트리글리세라이드혈증 및 혼합형 지질이상증을 위한 개발 프로그램에 입력되었다.
일반적으로, 오메가-3 지방산 조성물의 생물이용성 및 치료 효과는 용량 의존적이고, 즉 용량이 높을수록, 치료 효과 및 생물이용성이 더 크다. 그러나, 각각의 특정 오메가-3 지방산 조성물의 효과는 상이할 수 있고, 따라서 소정의 용량에서 하나의 조성물의 치료 효과의 수준은 동일하거나 유사한 용량에서 기타 오메가-3 지방산 조성물의 치료 효과 수준으로부터 반드시 추론될 수 있는 것은 아니다.
예를 들면, 해양 연구에서, AMR101/바스세파(VASCEPA®)의 4개의 1g 캡슐은 로바자(LOVAZA®)의 4개의 1g 캡슐과 유사하지만 덜 강력한 방식으로(로바자® 처방 정보, 2010년 12월) 매우 높은 트리글리세라이드(TG>500mg/dL)(2011년 3월, 해양 연구의 ACC 포스터 보고 상부 라인 결과)를 갖는 환자에서 공복시 TG를 현저히 감소시킨다는 것이 밝혀졌다. 이러한 동일 연구에서, AMR101은 약하고 비유의적으로 LDL-C를 변경하지만, 로바자®는 이러한 동일 모집단에서 큰 유의한 증가를 나타내고, 후자를 단점에 위치시킨다. 바로 아래의 표 A는 이러한 프로파일을 비교한다.
[표 A]
매우 높은 트리글리세라이드(>500mg/dL)를 갖는 환자에서 로바자 및 바스세파의 치료 프로파일의 비교
Figure pct00002
AMR101/바스세파®를 사용하는 또 하나의 연구, 앵커(ANCHOR) 연구에서, AMR101의 4개의 1g 캡슐은 로바자®의 4개의 1g 캡슐과 유사하지만 덜 강력한 방식으로(표 3의 연구, 로바자® 처방 정보, 2010년 12월) 높은 트리글리세라이드(TG 200 내지 499mg/dL)를 갖는 스타틴 요법 중의 환자에서 공복시 TG를 현저히 감소시킨다는 것이 밝혀졌다. 이러한 동일 연구에서, AMR101은 4g/일에서 LDL-C를 감소시키는 반면, 로바자®은 이 동일한 모집단에서 유의한 LDL-C 증가를 나타낸다. AMR101은 또한 이 모집단에서 비-HDL-콜레스테롤을 감소시키는데 있어서 로바자®보다 더 강력하다. 바로 아래의 표 B는 이러한 프로파일을 비교한다.
[표 B]
높은 트리글리세라이드(TG 200 내지 499mg/dL)를 갖는 스타틴 중의 환자에서 로바자 및 바스세파의 치료 프로파일 비교
Figure pct00003
매우 유사한 환자 모집단에서 AMR101 대 로바자®의 생성되는 지질 프로파일은, 로바자®에서와 같이 오메가-3 혼합물과 대조적으로 거의 순수한 EPA 오일 조성물을 사용하는 상당한 이점이 존재함을 나타낸다. 이러한 이점은 순수한 EPA 형태에 의한 보다 양호한 비-HDL- 및 LDL-콜레스테롤 감소로 해석되고, 이때 이러한 이점은 덜하거나, LDL-C 효과의 경우에는 반대이다.
매우 높은 트리글리세라이드(TG ≥ 500mg/dL)를 갖는 환자에서 에파노바™을 사용하는 옴테라 에볼브 시험(Omthera's EVOLVE trial)으로부터 최근 방출된 결과는 각각 10% 및 8% 비-HDL 감소와 함께 4g/일 용량에 대해 31% 대 기준선 및 2g/일 용량에 대해 26% 대 기준선의 TG 감소를 기재하였다. 에파노바TM의 TG-감소 효능은 AMR101의 효능과 유사한 것으로 나타난다. 에볼브 시험에서 LDL-C 효과에 대해 옴테라에 의해 어떤 데이터도 보고되지 않았다.
스타틴 요법 중인 높은 트리글리세라이드(TG 200 내지 499mg/dL)를 갖는 환자에서 에파노바™을 사용하는 옴테라 에스프리트 시험(Omthera's ESPRIT trial)으로부터 최근 방출된 결과는 각각 7% 및 4% 비-HDL 감소와 함께 4g/일 용량에 대해 21% 대 기준선 및 2g/일 용량에 대해 15% 대 기준선의 TG 감소를 기재하였다. 에파노바TM의 TG-감소 효능은 AMR101의 효능과 유사한 것으로 나타난다. 에스프리트 시험에서 LDL-C 효과에 대해 옴테라에 의해 어떤 데이터도 보고되지 않았다.
로바자® 대 AMR101 데이터의 비교로부터, LDL-콜레스테롤 및 비-HDL-콜레스테롤 효과와 관련하여 오메가-3 혼합물에 비해 지질이상증 치료를 위한 순수한 EPA 농축물을 사용하는 이점이 존재하는 것으로 나타난다. LDL-콜레스테롤 및 비-HDL-콜레스테롤 감소를 TG<500mg/dL를 갖는 환자에 대한 치료 계층의 최상위에 위치시키는 NCEP ATP III 가이드라인에 따르면, AMR101은 이 환자 부류에서 로바자®보다 명백하게 우수하다.
또 하나의 예, 이클립스(ECLIPSE) 연구에서, 에파노바™의 생물이용성은 고지방식 및 저지방식 투여 조건하에 로바자®과 비교한다.
이클립스 연구에서, 에파노바™가 단일 용량 투여 후(두 제품에 대해 4개의 1g 캡슐), 둘 다 Cmax(최대 농도) 및 AUC(곡선하 면적) 척도[참조: 하기 표 C, 여기서 Cmax 및 AUC는 도 1 및 2에서 데이터 점으로부터 추산된다]에 의해 로바자®보다 현저히 더 생체이용 가능하다는 것이 밝혀졌다. 고지방식 조건하의 로바자®에 비해, 에파노바TM은 Cmax 비교로 1.17배, AUC 비교로 1.27배 더 생체이용 가능하다. 저지방식 조건하에, 로바자®는 고지방식 조건하의 로바자®에 비해 단지 15% AUC 및 12% Cmax의 생물이용성을 갖는 반면, 저지방식 조건하의 에파노바TM은 고지방식 조건하의 로바자®에 비해 78% AUC 및 53% Cmax의 생물이용성을 갖는다. 저지방식 조건하의 에파노바TM은 고지방식 조건하의 에파노바TM에 비해 62% AUC 및 46% Cmax의 생물이용성을 갖는다.
[표 C]
고지방식 및 저지방식 투여 조건하에 로바자(4g) 및 에파노바(4g)에 대한 혈장내 EPA+DHA의 생물이용성의 비교
Figure pct00004
오메가-3 지방산은 "필수 지방산"인 것으로 공지되어 있다. 인간에게는 두 시리즈의 필수 지방산(EFA)이 있다. 그들은, 그들이 포유동물에서 새롭게 합성될수 없기 때문에 "필수"로 지칭된다. 이러한 지방산은 시리즈 내에서 상호변환될 수 있지만, 오메가-6(n-6) 시리즈는 인간에서 오메가-3 시리즈로 변환될 수 없고, 오메가-3(n-3) 시리즈도 오메가-6 시리즈로 변환될 수 없다. 식이에서 주요 EFA는 오메가-6 시리즈의 리놀레산 및 오메가-3 시리즈의 알파-리놀렌산이다. 그러나, 이들의 생물학적 효과의 대부분을 충족시키기 위해, 이러한 "모체" EFA는 기타 장쇄 지방산으로 대사되어야 한다. 각각의 지방산은 아마도 신체에서 특별한 역할을 갖는다. 과학 문헌은, n-6 시리즈에서 디호모감마리놀렌산(DGLA, 20:3-n6) 및 아라키돈산(ARA, 20:4-n6)이 특히 중요한 반면, n-3 시리즈에서 에이코사펜타에노산(EPA, 20:5-n3) 및 도코사헥사에노산(DHA, 22:6-n3)이 특히 중요하다는 것을 시사한다.
미국 특허 제6,479,544호는 ARA가 바람직하지 않기 보다는 오히려 매우 바람직하고, ARA를 EPA와 함께 투여하는 것이 도움이 될 수 있다는 것을 밝혀낸 발명을 기재한다. 이 발명은 이 특허에 대해 특허허여된 특허청구범위에 기재된 바와 같이, 에이코사펜타에노산 또는 임의의 적합한 유도체(이후, 총체적으로 EPA로서 지칭됨)를 함유하는 약제학적 제제를 제공한다. ARA는 하나 이상의 이의 전구체, DGLA 또는 GLA에 의해 치환될 수 있다. 이 참조문헌에서, EPA 대 ARA의 비는 바람직하게는 1:1 내지 20:1이다.
특허 출원 제PCT/GB 2004/000242호는 95% 초과의 EPA 및 2% 미만의 DHA를 포함하는 제제에 의한 건선의 치료 또는 예방을 기재한다. 본 발명의 또 하나의 실시형태에서, EPA는 DPA로 치환된다.
특허 출원 제PCT/NL 2006/050291호(WO/2007/058538, GB 0301701.9)는 장의 장벽 완전성을 향상시키고, 장벽 기능을 향상시키고, 장의 성숙을 자극하고/하거나 장 장벽 투과성을 감소시키기 위한 소화 올리고당 및 장쇄 다중불포화 지방산, 예를 들면, ARA, EPA, DA 및 이의 조합의 조합물을 기재한다.
린드보르그 등(Lindeborg et al.)[참조: Prostag Leukotr Ess, 2013, 88:313-319]은 인간에서 도코사펜타에노산(DPA) 및 에이코사펜타에노산(EPA)의 식후 대사를 평가하는 연구를 개시하고 있다.
홀러브 등(Holub et al.)[참조: Lipids, 2011, 46:399-407]은 랫트 간, 심장 및 신장에서 혈청 및 조직 지질 부류 및 이들의 지방산 조성물의 수준에 대한 도코사펜타에노산(DPA)의 경구 보충 효과를 평가하는 연구를 개시하고 있다.
오메가-3 지방산 농축물의 매우 유리한 유효성 및 부작용 프로파일을 감안하면, 이러한 조성물은 지질이상증 환자의 치료를 위해 점점 더 인기가 있다. 그러나, 오메가-3 지방산 농축물의 증가된 인기에 따라, TG 대 생성되는 콜레스테롤 프로파일을 감소시키는데 있어서 향상된 생물이용성 및 보다 최적의 효능 비를 갖는 오메가-3 지방산 함유 조성물에 대한 충족되지 않은 의학적 필요성이 존재한다. 구체적으로는, AMR101/에파델(EPADEL®)보다 높은 효능 및 로바자®보다 LDL-C의 보다 적은 증가 또는 LDL-C 및 비-HDL-C의 추가의 감소 모두를 갖는 제제가 필요하다.
공복시 트리글리세라이드 수준은 실혈관 질환 및 상태의 위험성과 상관되는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 높은 공복시 트리글리세라이드 수준은 심근경색의 위험 증가와 연관된다. 가지아노 등(Gaziano et al.)[참조: Circulation, 1997; 96:2520-2525]은 관상동맥 심장 질환의 위험 인자로서 공복시 트리글리세라이드 수준을 논의한다. 로브-오스본 등(Love-Osborne et al.)[참조: Pediatr Diabetes, 2006: 7:205-210]은 타입 2 진성 당뇨병의 발병에서 상승된 공복시 트리글리세라이드 수준의 역할을 개시하고 있다.
본원에 인용된 모든 참고문헌은 이의 전문이 참조로 인용된다.
본 발명은 도코사펜타에노산(DPA)을 1일당 적어도 약 20mg, 또는 1일당 적어도 약 30mg, 또는 1일당 적어도 약 40mg, 또는 1일당 적어도 약 50mg, 또는 1일당 적어도 약 60mg, 또는 1일당 적어도 약 70mg, 또는 1일당 적어도 약 75mg, 또는 1일당 적어도 약 80mg, 또는 1일당 적어도 약 90mg, 또는 1일당 적어도 약 100mg, 또는 1일당 적어도 약 120mg, 또는 1일당 적어도 약 150mg, 또는 1일당 적어도 약 200mg, 또는 1일당 적어도 약 300mg, 또는 1일당 적어도 약 400mg의 양으로 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 지질 파라미터, 예를 들면, 트리글리세라이드 수준을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 조성물에 존재하는 지방산 총량에 대하여 적어도 약 45%의 도코사펜타에노산(DPA)를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 트리글리세라이드 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 대안적인 실시형태에서, 조성물은 적어도 약 45% 또는 적어도 약 50% 또는 적어도 약 55% 또는 적어도 약 60% 또는 적어도 약 65% 또는 적어도 약 70% 또는 적어도 약 75% 또는 적어도 약 80% 또는 적어도 약 85% 또는 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%의 DPA를 포함한다. 본 발명은 또한 조성물에 존재하는 지방산 총량에 대하여 약 20% 이하의 도코사헥사에노산(DHA)을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 트리글리세라이드 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 대안적인 실시형태에서, 조성물은 약 15% 이하 또는 약 12% 이하 또는 약 10% 이하 또는 약 8% 이하 또는 약 7% 이하, 약 6% 이하, 약 5% 이하, 약 4% 이하, 약 3% 이하, 약 2% 이하 또는 약 1% 이하의 DHA를 포함한다.
또한, 본 발명은 또한 조성물 중의 DPA:DHA 비가 1:2 이상이도록, 도코사헥사에노산(DHA)와 비교하여 도코사펜타에노산(DPA)를 상당하거나 더 높은 상대적 양으로 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 트리글리세라이드 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 대안적인 실시형태에서, 조성물 중의 DPA:DHA의 비는 적어도 1:1 또는 적어도 2:1 또는 적어도 3:1 또는 적어도 4:1 또는 적어도 5:1이다.
본 발명은 또한 도코사펜타에노산(DPA)을 1일당 적어도 약 20mg, 또는 1일당 적어도 약 30mg, 또는 1일당 적어도 약 40mg, 또는 1일당 적어도 약 50mg, 또는 1일당 적어도 약 60mg, 또는 1일당 적어도 약 70mg, 또는 1일당 적어도 약 75mg, 또는 1일당 적어도 약 80mg, 또는 1일당 적어도 약 90mg, 또는 1일당 적어도 약 100mg, 또는 1일당 적어도 약 120mg, 또는 1일당 적어도 약 150mg, 또는 1일당 적어도 약 200mg, 또는 1일당 적어도 약 300mg, 또는 1일당 적어도 약 400mg의 양으로 포함하는 경구 투여가능한 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 기타 지질 파라미터, 예를 들면, 총 콜레스테롤, 저밀도 지단백질 콜레스테롤, 비-HDL 콜레스테롤 및 유리 지방산을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 조성물에 존재하는 지방산 총량에 대하여 적어도 약 45%의 도코사펜타에노산(DPA)을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 기타 지질 파라미터, 예를 들면, 총 콜레스테롤, 비-HDL 콜레스테롤, 저밀도 지단백질 콜레스테롤 및 유리 지방산을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 대안적인 실시형태에서, 조성물은 적어도 약 45% 또는 적어도 약 50% 또는 적어도 약 55% 또는 적어도 약 60% 또는 적어도 약 65% 또는 적어도 약 70% 또는 적어도 약 75% 또는 적어도 약 80% 또는 적어도 약 85% 또는 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95%의 DPA를 포함한다. 본 발명은 또한 조성물에 존재하는 지방산 총량에 대하여 약 20% 이하의 도코사헥사에노산(DHA)을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 기타 지질 파라미터를 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 대안적인 실시형태에서, 조성물은 조성물에 존재하는 지방산 총량에 대하여 약 15% 이하 또는 약 12% 이하 또는 약 10% 이하 또는 약 8% 이하 또는 약 7% 이하 또는 약 6% 이하 또는 약 5% 이하 또는 약 4% 이하 또는 약 3% 이하 또는 약 2% 이하 또는 약 1% 이하의 DHA를 포함한다.
또한, 본 발명은 또한 조성물 중의 DPA:DHA 비가 1:2 이상이도록, 도코사헥사에노산(DHA)와 비교하여 도코사펜타에노산(DPA)를 상당하거나 더 높은 상대적 양으로 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 따라서 이를 필요로 하는 대상체의 기타 지질 파라미터, 예를 들면, 총 콜레스테롤, 비-HDL 콜레스테롤, 저밀도 지단백질 콜레스테롤 및 유리 지방산을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 대안적인 실시형태에서, 조성물 중의 DPA:DHA의 비는 적어도 1:1 또는 적어도 2:1 또는 적어도 3:1 또는 적어도 4:1 또는 적어도 5:1이다.
당해 방법은 공복 상태 또는 섭식 상태로 측정된 지질 파라미터에 관한 것일 수 있다.
도 1은 실시예 33에 기재된 연구와 관련하여 투여 7일 후의 공복시 혈장 지질 수치를 나타낸다.
도 2는 실시예 33에 기재된 연구와 관련하여 투여 28일 후의 공복시 혈장 인슐린 수준을 나타낸다.
도 3은 실시예 33에 기재된 연구와 관련하여 투여 28일 후의 상대적 간 유전자 발현을 나타낸다.
본 발명은 도코사펜타에노산(DPA)을 투여하는 것을 포함하는, 대상체, 바람직하게는 인간 대상체의 지질 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 지질은 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, 저밀도(LDL) 지단백질, 유리 지방산, 및 고밀도 지단백질이 아닌(비-HDL) 기타 지단백질을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명은 도코사펜타에노산(DPA)을 투여하는 것을 포함하는, 대상체, 바람직하게는 인간 대상체의 고밀도 지단백질(HDL) 콜레스테롤을 증가시키는 방법을 제공한다. 당해 방법은 공복 또는 섭식 지질 수준에 관련된다. 공복시 지질 수준은 음식 없는 8 내지 12시간의 기간인 공복 기간 후 대상체의 혈장에서 지질의 수준을 의미한다.
일부 실시형태에서, DPA의 투여 이전에 대상체의 기준 공복시 트리글리세라이드 수준은 150mg/dL 초과이다. 일부 실시형태에서, 기준 공복시 트리글리세라이드 수준은 150mg/dL 내지 199mg/dl, 또는 200 내지 499mg/dL, 또는 500mg/dL 이상이다.
DPA는 DPA를 포함하는 경구 투여가능한 조성물로 투여될 수있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 DPA를 조성물에 존재하는 지방산 총량에 대하여 1% 내지 99%, 또는 조성물에 존재하는 지방산 총량에 대하여 1% 내지 95%, 또는 1% 내지 90%, 또는 1% 내지 85%, 또는 1% 내지 80%, 또는 1% 내지 75%, 또는 1% 내지 70%, 또는 1% 내지 65%, 또는 1% 내지 60%, 또는 1% 내지 55%, 또는 1% 내지 50%, 또는 1% 내지 45%, 또는 1% 내지 40%, 또는 1% 내지 35%, 또는 1% 내지 30%, 또는 1% 내지 25%, 또는 1% 내지 20%, 또는 1% 내지 15%, 또는 1% 내지 10%, 또는 1% 내지 5%, 또는 2% 내지 99%, 또는 2% 내지 95%, 또는 2% 내지 90%, 또는 2% 내지 85%, 또는 2% 내지 80%, 또는 2% 내지 75%, 또는 2% 내지 70%, 또는 2% 내지 65%, 또는 2% 내지 60%, 또는 2% 내지 55%, 또는 2% 내지 50%, 또는 2% 내지 45%, 또는 2% 내지 40%, 또는 2% 내지 35%, 또는 2% 내지 30%, 또는 2% 내지 25%, 또는 2% 내지 20%, 또는 2% 내지 15%, 또는 2% 내지 10%, 또는 2% 내지 5%, 또는 3% 내지 99%, 또는 3% 내지 95%, 또는 3% 내지 90%, 또는 3% 내지 85%, 또는 3% 내지 80%, 또는 3% 내지 75%, 또는 3% 내지 70%, 또는 3% 내지 65%, 또는 3% 내지 60%, 또는 3% 내지 55%, 또는 3% 내지 50%, 또는 3% 내지 45%, 또는 3% 내지 40%, 또는 3% 내지 35%, 또는 3% 내지 30%, 또는 3% 내지 25%, 또는 3% 내지 20%, 또는 3% 내지 15%, 또는 3% 내지 10%, 또는 3% 내지 5%, 또는 4% 내지 99%, 또는 4% 내지 95%, 또는 4% 내지 90%, 또는 4% 내지 85%, 또는 4% 내지 80%, 또는 4% 내지 75%, 또는 4% 내지 70%, 또는 4% 내지 65%, 또는 4% 내지 60%, 또는 4% 내지 55%, 또는 4% 내지 50%, 또는 4% 내지 45%, 또는 4% 내지 40%, 또는 4% 내지 35%, 또는 4% 내지 30%, 또는 4% 내지 25%, 또는 4% 내지 20%, 또는 4% 내지 15%, 또는 4% 내지 10%, 또는 4% 내지 5%, 또는 5% 내지 99%, 또는 5% 내지 95%, 또는 5% 내지 90%, 또는 5% 내지 85%, 또는 5% 내지 80%, 또는 5% 내지 75%, 또는 5% 내지 70%, 또는 5% 내지 65%, 또는 5% 내지 60%, 또는 5% 내지 55%, 또는 5% 내지 50%, 또는 5% 내지 45%, 또는 5% 내지 40%, 또는 5% 내지 35%, 또는 5% 내지 30%, 또는 5% 내지 25%, 또는 5% 내지 20%, 또는 5% 내지 15%, 또는 5% 내지 12%, 또는 5% 내지 10%, 또는 6% 내지 99%, 또는 6% 내지 95%, 또는 6% 내지 90%, 또는 6% 내지 85%, 또는 6% 내지 80%, 또는 6% 내지 75%, 또는 6% 내지 70%, 또는 6% 내지 65%, 또는 6% 내지 60%, 또는 6% 내지 55%, 또는 6% 내지 50%, 또는 6% 내지 45%, 또는 6% 내지 40%, 또는 6% 내지 35%, 또는 6% 내지 30%, 또는 6% 내지 25%, 또는 6% 내지 20%, 또는 6% 내지 15%, 또는 6% 내지 12%, 또는 6% 내지 11%, 또는 6% 내지 10%, 또는 7% 내지 99%, 또는 7% 내지 95%, 또는 7% 내지 90%, 또는 7% 내지 85%, 또는 7% 내지 80%, 또는 7% 내지 75%, 또는 7% 내지 70%, 또는 7% 내지 65%, 또는 7% 내지 60%, 또는 7% 내지 55%, 또는 7% 내지 50%, 또는 7% 내지 45%, 또는 7% 내지 40%, 또는 7% 내지 35%, 또는 7% 내지 30%, 또는 7% 내지 25%, 또는 7% 내지 20%, 또는 7% 내지 15%, 또는 7% 내지 12%, 또는 7% 내지 11%, 또는 7% 내지 10%, 또는 8% 내지 99%, 또는 8% 내지 95%, 또는 8% 내지 90%, 또는 8% 내지 85%, 또는 8% 내지 80%, 또는 8% 내지 75%, 또는 8% 내지 70%, 또는 8% 내지 65%, 또는 8% 내지 60%, 또는 8% 내지 55%, 또는 8% 내지 50%, 또는 8% 내지 45% 또는 8% 내지 40%, 또는 8% 내지 35% 또는 8% 내지 30%, 또는 8% 내지 25% 또는 8% 내지 20%, 또는 8% 내지 15%, 또는 8% 내지 12%, 또는 9% 내지 95%, 또는 9% 내지 90%, 또는 9% 내지 85%, 또는 9% 내지 80%, 또는 9% 내지 75%, 또는 9% 내지 70%, 또는 9% 내지 65%, 또는 9% 내지 60%, 또는 9% 내지 55%, 또는 9% 내지 50%, 또는 9% 내지 45%, 또는 9% 내지 40%, 또는 9% 내지 35% 또는 9% 내지 30%, 또는 9% 내지 25% 또는 9% 내지 20%, 또는 9% 내지 15% 또는 9% 내지 12%의 양으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 DPA를 DPA의 적어도 약 45%의 양으로 포함한다. 일부 대안적인 실시형태에서, 조성물은 적어도 45% 또는 적어도 50% 또는 적어도 55% 또는 적어도 60% 또는 적어도 65% 또는 적어도 70% 또는 적어도 75% 또는 적어도 80% 또는 적어도 85% 또는 적어도 90% 또는 적어도 95%의 DPA를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 20mg의 DPA, 또는 적어도 30mg, 또는 적어도 40mg, 또는 적어도 50mg, 또는 적어도 60mg, 또는 적어도 90mg, 또는 적어도 100mg, 또는 적어도 120mg, 또는 적어도 150mg, 또는 적어도 200mg, 또는 적어도 300mg, 또는 적어도 400mg의 DPA를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 DPA를 에스테르 형태로 또는 유리 지방산 형태로 포함한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 조성물 중의 DPA:DHA의 비가 1:2 이상이도록 도코사헥사에노산(DHA)와 비교하여 상당하거나 더 높은 상대적 양으로 도코사펜타에노산(DPA)을 포함한다. 일부 대안적인 실시형태에서, 조성물 중의 DPA:DHA의 비는 적어도 1:1 또는 적어도 2:1 또는 적어도 3:1 또는 적어도 4:1 또는 적어도 5:1이다. 당해 방법은 적어도 20mg DPA-N3, 또는 적어도 30mg DPA-N3, 또는 적어도 40mg DPA-N3, 또는 적어도 50mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 60mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 70mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 75mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 80mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 90mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 100mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 120mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 150mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 160mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 180mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 200mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 250mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 300mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 350mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 400mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 500mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 600mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 800mg DPA-N3 또는 이의 글리세롤 또는 에틸 에스테르의 용량을 제공한다. 일부 실시형태에서, 치료 방법은 적어도 약 20mg의 DPA, 또는 적어도 30mg, 또는 적어도 40mg, 또는 적어도 50mg, 또는 적어도 60mg, 또는 적어도 90mg, 또는 적어도 100mg, 또는 적어도 120mg, 또는 적어도 150mg, 또는 적어도 200mg, 또는 적어도 300mg, 또는 적어도 400mg의 DPA의 1일 용량을 제공한다. 일부 실시형태에서, 치료 방법은 1일당 적어도 약 1,000mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 약 1,500mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 약 2,000mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 약 2,500mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 약 3,000mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 약 3,500mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 약 3,750mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 약 4,000mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 약 4,250mg DPA-N3의 1일 용량을 제공한다.
일부 실시형태에서, 치료 방법은 1일당 적어도 약 1mg/kg의 DPA-N3, 또는 1일당 약 2mg/kg의 DPA-N3, 또는 1일당 약 3mg/kg의 DPA-N3, 또는 1일당 약 4mg/kg의 DPA-N3, 또는 1일당 약 6mg/kg의 DPA-N3, 또는 1일당 약 8mg/kg의 DPA-N3, 또는 1일당 약 10mg/kg의 DPA-N3, 또는 1일당 약 20mg/kg의 DPA-N3, 또는 1일당 약 30mg/kg의 DPA-N3, 또는 1일당 약 40mg/kg 또는 약 50mg/kg의 DPA-N3, 또는 1일당 약 75mg/kg의 DPA-N3, 또는 약 100mg/kg의 용량을 제공한다.
본 발명은, 지방산을 포함하는 경구 투여가능한 조성물로서, 상기 지방산의 적어도 50중량%가 오메가-3-지방산, 이의 염, 에스테르 또는 유도체를 포함하고, 상기 오메가-3 지방산이 에이코사펜타에노산(EPA; C20:5-n3), 도코사펜타에노산(DPA; C22:5-n3) 및 도코사헥사에노산(DHA; C22:6-n3)을 포함하고, DHA 대 EPA(DHA:EPA)의 비가 1:20 미만이고, DHA 대 DPA(DHA:DPA)의 비가 2:1 미만인, 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 지방산 총량의 적어도 50% 오메가-3 지방산, 또는 적어도 55%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 65%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 95%, 가장 바람직하게는 적어도 90% 오메가-3 지방산을 포함한다.
다른 실시형태에서, EPA 및 DPA는 함께 본 발명의 조성물에 총 지방산의 55% 내지 100%, 또는 지방산 총량의 60% 내지 100%, 또는 65% 내지 100%, 또는 70% 내지 100%, 또는 75% 내지 100%, 또는 80% 내지 100%, 또는 85% 내지 95%, 또는 85% 내지 97%, 또는 88% 내지 95%, 또는 88% 내지 97%, 또는 90% 내지 95%, 또는 90% 내지 97%로 존재한다.
EPA 및 DPA 등의 지방산은 유리 지방산 형태 또는 염, 에스테르 또는 유도체로서 존재할 수 있다. 지방산은 바람직하게는 트리글리세라이드, 에스테르(예를 들면, 에틸 에스테르) 또는 유리 지방산으로 구성될 수 있다. 유용할 수 있는 기타 형태의 지방산은 임의 형태의 염, 에스테르, 아미드, 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드, 인지질 또는 지방산(예: EPA 및/또는 DPA)의 대사 또는 체액, 조직 또는 기관 내로 지방산(예: EPA 및/또는 DPA)의 도입을 유도할 수 있는 임의의 기타 형태를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 조성물 중에 총 지방산의 적어도 0.01% HPA, 또는 적어도 0.05% HPA, 또는 적어도 0.10% HPA, 또는 적어도 0.15% HPA, 또는 적어도 0.2% HPA, 또는 적어도 0.3% HPA, 또는 적어도 0.4% HPA, 또는 적어도 0.5% HPA, 또는 적어도 0.75% HPA, 또는 적어도 1% HPA, 또는 적어도 1.5% HPA, 또는 적어도 2% HPA, 또는 적어도 2.5% HPA, 또는 적어도 3% HPA, 또는 적어도 3.5% HPA, 또는 적어도 4% HPA, 또는 적어도 4.5% HPA, 또는 적어도 5% HPA, 또는 적어도 6% HPA, 또는 적어도 7% HPA를 포함하고, 또는 본 발명의 조성물은 조성물 중에 총 지방산의 적어도 9% HPA를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 조성물에 20% 이하의 HPA, 또는 15% 이하의 HPA, 또는 12% 이하의 HPA, 또는 10% 이하의 HPA, 또는 8% 이하의 HPA, 또는 7% 이하의 HPA, 또는 6% 이하의 HPA, 또는 5% 이하의 HPA, 또는 4% 이하의 HPA, 또는 3% 이하의 HPA, 또는 2% 이하의 HPA, 또는 1.5% 이하의 HPA를 포함하고, 또는 본 발명의 조성물은 조성물에 총 지반산의 적어도 1%의 HPA를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 조성물에 1% 내지 20%의 총 지방산을 포함한다.
본 발명의 실시형태에서, 상기 조성물은 EPA 및 DPA를 99:1 내지 1:99 EPA:DPA, 또는 90:1 내지 1:90, 또는 60:1 내지 1:60, 또는 60:1 내지 1:20, 또는 60:1 내지 1:4, 또는 40:1 내지 1:20, 또는 30:1 내지 1:20, 또는 30:1 내지 1:10, 또는 30:1 내지 1:5, 또는 40:1 내지 1:4, 또는 30:1 내지 1:4, 또는 30:1 내지 1:2, 또는 30:1 내지 1:1, 또는 30:1 내지 2:1, 또는 30:1 내지 5:1, 또는 20:1 내지 1:20, 또는 20:1 내지 1:10, 또는 20:1 내지 1:5, 또는 20:1 내지 1:2, 또는 20:1 내지 1:1, 또는 20:1 내지 2:1, 또는 20:1 내지 5:1, 또는 20:1 내지 10:1, 또는 20:1 내지 10:1, 또는 30:1 내지 10:1, 또는 60:1 내지 10:1의 EPA:DPA 비로 포함하고, 또는 EPA 및 DPA를 40:1 내지 10:1의 EPA:DPA 비로 포함한다. 일부 실시형태에서, EPA:DPA의 비는 1:1 초과, 바람직하게는 2:1 초과, 및 보다 바람직하게는 5:1 초과이다. 일부 실시형태에서, EPA:DPA의 비는 1:1 내지 25:1, 바람직하게는 5:1 내지 20:1, 보다 바람직하게는 8:1 내지 15:1, 보다 더 바람직하게는 9:1 내지 13:1, 보다 가장 바람직하게는 약 10:1 내지 11:1, 및 가장 바람직하게는 약 10:1이다.
일부 실시형태에서, 조성물에 존재하는 지방산 총량에 대하여 비교적 소량의 DHA가 존재한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 조성물에 존재하는 지방산 총량에 대하여 20% 이하의 DHA, 또는 15% 이하의 DHA, 또는 12% 이하의 DHA, 또는 10% 이하의 DHA, 또는 8% 이하의 DHA, 또는 7% 이하의 DHA, 또는 6% 이하의 DHA, 또는 5% 이하의 DHA, 또는 4% 이하의 DHA, 또는 3% 이하의 DHA, 또는 2% 이하의 DHA, 또는 1% 이하의 DHA를 포함한다.
일부 실시형태에서, DPA:HPA의 비는 약 250:1 내지 1:1, 또는 200:1 내지 2:1, 또는 150:1 내지 3:1, 또는 100:1 내지 4:1, 또는 50:1 내지 5:1, 또는 25:1 내지 6:1, 및 달리는 10:1 내지 7:1이다. 일부 바람직한 실시형태에서, DPA:HPA의 비는 약 8:1이다. 일부 실시형태에서, DPA:HPA의 비는 약 3:0이다.
다른 실시형태에서, DPA와 비교하여 비교적 소량의 DHA가 존재한다. 이들 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 15:1 이하의 DHA:DPA, 또는 12:1 이하의 DHA:DPA, 또는 10:1 이하의 DHA:DPA, 또는 8:1 이하의 DHA:DPA, 또는 5:1 이하의 DHA:DPA, 또는 3:1 이하의 DHA:DPA, 또는 2:1 이하의 DHA:DPA, 또는 1:1 이하의 DHA:DPA, 또는 1:2 이하의 DHA:DPA, 또는 1:3 이하의 DHA:DPA, 1:4 이하의 DHA:DPA, 또는 1:5 이하의 DHA:DPA, 1:6 이하의 DHA:DPA, 또는 1:7 이하의 DHA:DPA, 또는 1:8 이하의 DHA:DPA, 또는 1:10 이하의 DHA:DPA, 또는 1:12 이하의 DHA:DPA, 또는 1:15 이하으 DHA:DPA, 또는 1:20 이하의 DHA:DPA, 또는 1:25 이하의 DHA: DPA, 또는 1:50 이하의 DHA:DPA, 또는 1:75 이하의 DHA:DPA, 또는 1:90 이하의 DHA:DPA, 또는 1:95 이하의 DHA:DPA, 또는 1:100 이하의 DHA:DPA를 포함한다. 일부 실시형태에서, DHA:DPA의 비는 바람직하게는 2:1 미만이다.
여전히 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 지방산 총량에 대하여 10% 이하의 오메가-6 지방산, 또는 본 발명의 조성물에 의해 구성된 지방산 총량에 대하여 9% 이하, 또는 8% 이하, 또는 7% 이하, 또는 6% 이하, 또는 5% 이하, 또는 4.5% 이하, 또는 4% 이하, 또는 3.5% 이하, 또는 3% 이하, 또는 2.5% 이하, 또는 2% 이하, 또는 1.7% 이하, 또는 1.5% 이하, 또는 1.2% 이하, 또는 1% 이하, 또는 0.5% 이하의 오메가-6 지방산을 포함한다.
오메가-6 지방산은, 이로써 한정되지 않지만, 리놀렌산(LA; C18:2-n6); 감마-리놀레산(GLA; C18:3-n6); 에이코사디에노산(C20:2-n6); 디호모-감마-리놀레산(DGLA; C20:3-n6); 아라키콘산(ARA; C20:4-n6); 및 오메가-6 도코사펜타에노산(DPA; C22:5-n6)을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 오메가-3 지방산과 오메가-6 지방산 총량에 대하여 10% 이하의 오메가-6 지방산, 또는 본 발명의 조성물에 의해 구성된 오메가-3 지방산과 오메가-6 지방산의 총량에 대하여 9% 이하, 또는 8% 이하, 또는 7% 이하, 또는 6% 이하, 또는 5% 이하, 또는 4.5% 이하, 또는 4% 이하, 또는 3.5% 이하, 또는 3% 이하, 또는 2.5% 이하, 또는 2% 이하, 또는 1.7% 이하, 또는 1.5% 이하, 또는 1.2% 이하, 또는 1% 이하, 또는 0.5% 이사의 오메가-6 지방산을 포함한다.
여전히 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 오메가-3 지방산과 오메가-6 지방산의 총량에 대하여 8% 이하의 아라키돈산(ARA; C20:4-n6), 또는 본 발명의 조성물에 의해 구성되는 오메가-3 지방산과 오메가-6 지방산의 총량에 대하여 7% 이하, 또는 6% 이하, 또는 5% 이하, 또는 4.5% 이하, 또는 4% 이하, 또는 3.5% 이하, 또는 3% 이하, 또는 2.5% 이하, 또는 2% 이하, 또는 1.7% 이하, 또는 1.5% 이하, 또는 1.2% 이하, 또는 1% 이하, 또는 0.5% 이하의 아라키돈산(ARA; C20:4-n6)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물에 존재하는 지방산 총량에 대하여 EPA, ETA, HPA 및 DPA 이외의 합계로 비교적 소량의 오메가-3 지방산(또는 합계로 비-EPA, 비-ETA, 비-HPA 및 비-DPA 오메가-3 지방산으로 지시됨)이 존재한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 조성물에 존재하는 지방산 총량에 대하여 합계로 20% 이하의 비-EPA, 비-ETA, 비-HPA 및 비-DPA 오메가-3 지방산, 또는 15% 이하의 비-EPA, 비-ETA, 비-HPA 및 비-DPA 오메가-3 지방산, 또는 12% 이하의 비-EPA, 비-ETA, 비-HPA 및 비-DPA 오메가-3 지방산, 또는 10% 이하의 비-EPA, 비-ETA, 비-HPA 및 비-DPA 오메가-3 지방산, 또는 8% 이하의 비-EPA, 비-ETA, 비-HPA 및 비-DPA 오메가-3 지방산, 또는 7% 이하의 비-EPA, 비-ETA, 비-HPA 및 비-DPA 오메가-3 지방산, 또는 6% 이하의 비-EPA, 비-ETA, 비-HPA 및 비-DPA 오메가-3 지방산, 또는 5% 이하의 비-EPA, 비-ETA, 비-HPA 및 비-DPA 오메가-3 지방산, 또는 4% 이하의 비-EPA, 비-ETA, 비-HPA 및 비-DPA 오메가-3 지방산, 또는 3% 이하의 비-EPA, 비-ETA, 비-HPA 및 비-DPA 오메가-3 지방산, 또는 2% 이하의 비-EPA, 비-ETA, 비-HPA 및 비-DPA 오메가-3 지방산, 또는 1% 이하의 비-EPA, 비-ETA, 비-HPA 및 비-DPA 오메가-3 지방산을 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물에 존재하는 지방산 총량에 대하여 비교적 소량의 ALA, SDA 및 DHA의 합계가 존재하고, 동시에 다량의 EPA, DPA-n3, HPA 및 ETA의 합계가 존재한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 조성물에 존재하는 지방상 총량에 대하여 20% 이하의 ALA, SDA 및 DHA의 합계, 또는 15% 이하의 ALA, SDA 및 DHA의 합계, 또는 12% 이하의 ALA, SDA 및 DHA의 합계, 또는 10% 이하의 ALA, SDA 및 DHA의 합계, 또는 8% 이하의 ALA, SDA 및 DHA의 합계, 또는 7% 이하의 ALA, SDA 및 DHA의 합계, 또는 6% 이하의 ALA, SDA 및 DHA의 합계, 또는 5% 이하의 ALA, SDA 및 DHA의 합계, 또는 4% 이하의 ALA, SDA 및 DHA의 합계, 또는 3% 이하의 ALA, SDA 및 DHA의 합계, 또는 2% 이하의 ALA, SDA 및 DHA 합계, 또는 1% 이하의 ALA, SDA 및 DHA의 합계를 포함하고, 동시에 조성물에 존재하는 지방산 총량에 대하여 40% 이상의 EPA, DPAn-3, HPA 및 ETA의 합계, 또는 50% 이상의 EPA, DPAn-3, HPA 및 ETA의 합계, 또는 60% 이상의 EPA, DPAn-3, HPA 및 ETA의 합계, 또는 70% 이상의 EPA, DPAn-3, HPA 및 ETA의 합계, 또는 75% 이상의 EPA, DPAn-3, HPA 및 ETA의 합계, 또는 80% 이상의 EPA, DPAn-3, HPA 및 ETA의 합계, 또는 85% 이상의 EPA, DPAn-3, HPA 및 ETA의 합계, 또는 90% 이상의 EPA, DPAn-3, HPA 및 ETA의 합계, 또는 95% 이상의 EPA, DPAn-3, HPA 및 ETA의 합계, 또는 80% 내지 98%의 EPA, DPAn-3, HPA 및 ETA의 합계, 또는 80% 내지 96%의 EPA, DPAn-3, HPA 및 ETA의 합계, 또는 85% 내지 98%의 EPA, DPAn-3, HPA 및 ETA의 합계, 또는 85% 내지 96%의 EPA, DPAn-3, HPA 및 ETA의 합계, 또는 90% 내지 98%의 EPA, DPAn-3, HPA 및 ETA의 합계, 또는 90% 내지 97%의 EPA, DPAn-3, HPA 및 ETA의 합계, 또는 90% 내지 96%의 EPA, DPAn-3, HPA 및 ETA의 합계, 또는 90% 내지 95%의 EPA, DPAn-3, HPA 및 ETA의 합계를 포함한다.
추가의 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 지방산 총량에 대하여 8% 이하의 아라키돈산(ARA; C20:4-n6), 또는 본 발명의 조성물에 의해 구성된 지방산 총량에 대하여 7% 이하, 또는 6% 이하, 또는 5% 이하, 또는 4.5% 이하, 또는 4% 이하, 또는 3.5% 이하, 또는 3% 이하, 또는 2.5% 이하, 또는 2% 이하, 또는 1.7% 이하, 또는 1.5% 이하, 또는 1.2% 이하, 또는 1% 이하, 또는 0.5% 이하의 아라키돈산(ARA; C20:4-n6)을 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 조성물에 의해 구성된 지방산 총량에 대하여 2.5% 이하의 아라키돈산(ARA; C20:4-n6), 0.4% 이하의 오메가-6-도코사펜타에노산(DPA; C22:5-n6) 및 0.2% 이하의 감마-리놀레산(GLA; C18:3-n6)을 포함한다.
추가의 실시형태는 본 발명의 조성물에 의해 구성된 지방산 총량에 대하여 2.5% 이하의 아라키돈산(ARA; C20:4-n6), 0.3% 이하의 오메가-6 도코사펜타에노산(DPA; C22:5-n6) 및 0.1% 이하의 감마-리놀레산(GLA; C18:3-n6)을 포함한다.
여전히 다른 실시형태에서, 본 발명의 제제의 활성 성분은 실질적으로 완전히 EPA 및 DPA 또는 이의 전구체(에틸 에스테르, 트리글리세라이드, 또는 이의 임의의 기타 약제학적으로 허용되는 염 또는 유도체)로 이루어진다. 이 경우에, 다량이 아닌(바람직하게는 15% 미만, 또는 12% 미만, 또는 10% 미만, 또는 9% 미만, 또는 8% 미만, 또는 7% 미만, 또는 6% 미만, 또는 5% 미만, 또는 4% 미만, 또는 3% 미만, 또는 2% 미만, 또는 1% 미만, 또는 0.5% 미만, 또는 0.25% 미만) 임의의 기타 지방산이 존재한다.
지방산 비율은, 오메가-3 지방산 농축물에 대한 유럽 약국방 모노그래프, 오메가-3-산 에틸 에스테르 90%에 대한 유럽 약국방 모노그래프 또는 유럽 약국방 모노그래프 방법 2.4.29, 어유 식이 보충물에 대한 USP 모노그래프 또는 임의의 실질적으로 동등한 방법(기체 크로마토그래피, HPLC, FPLC 또는 임의의 기타 크로마토그래피 방법)에 개시된 것과 같은 방법으로 측정된, 조성물에 존재하는 모든 지방산에 대한 중량/중량, mol/mol 또는 크로마토그래피 면적 퍼센트에 기초하여 측정된다.
일부 실시형태에서, 지방산 비율은 조성물에 존재하는 모든 지방산의 비율로서 측정되는 것이 아니라, 조성물에 존재하는 모든 지방산 에틸 에스테르의 비율로서 특정한 유형의 지방산 에틸 에스테르로서 측정되고, 따라서, 예를 들면, 유리 지방산; 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드로서 존재하는 지방산; 또는 인지질(예: 포스파티딜세린 또는 포스파티딜콜린) 또는 폴리솔베이트(예: 트윈 80, 트윈 20 또는 폴리솔베이트 40)에 존재하는 지방산으로 존재하는 이러한 지방산은 지방산 비율 측정으로부터 배제된다.
또 다른 실시형태에서, 지방산 비율은 조성물에 존재하는 모든 지방산의 비율로서 측정되는 것이 아니라, 조성물에 존재하는 모든 유리 지방산의 비율로서 특정한 유형의 유리 지방산으로서 측정되고, 따라서, 예를 들면, 지방산 에틸 에스테르; 유리 지방산; 또는 인지질(예: 포스파티딜세린 또는 포스파티딜콜린) 또는 폴리솔베이트(예: 트윈 80, 트윈 20 또는 폴리솔베이트 40)에 존재하는 지방산으로서 존재하는 이러한 지방산은 지방산 비율 측정으로부터 배제된다.
또 다른 실시형태에서, 지방산 비율은 조성물에 존재하는 모든 지방산의 비율로서 측정되는 것이 아니라, 조성물에 존재하는 모든 글리세롤 지방산 에스테르의 비율로서 특정한 유형의 글리세롤 지방산 에스테르로서 측정되고, 따라서, 예를 들면, 지방산 에틸 에스테르; 유리 지방산; 또는 인지질(예: 포스파티딜세린 또는 포스파티딜콜린) 또는 폴리솔베이트(예: 트윈 80, 트윈 20 또는 폴리솔베이트 40)에 존재하는 지방산으로서 존재하는 이러한 지방산은 지방산 비율 측정으로부터 배제된다.
추가의 실시형태에서, 지방산 비율은 조성물에 존재하는 모든 지방산의 비율로서 측정되는 것이 아니라, 조성물에 존재하는 모든 글리세롤 디- 및 트리-지방산 에스테르의 비율로서 글리세롤을 갖는 디- 또는 트리-지방산 에스테르로서 측정되고, 따라서, 예를 들면, 글리세롤-모노-지방산 에스테르; 지방산 에틸 에스테르; 유리 지방산; 또는 인지질(예: 포스파티딜세린 또는 포스파티딜콜린) 또는 폴리솔베이트(예: 트윈 80, 트윈 20 또는 폴리솔베이트 40)에 존재하는 지방산으로서 존재하는 이러한 지방산은 지방산 비율 측정으로부터 배제된다.
또 다른 실시형태에서, 지방산 비율은 조성물에 존재하는 모든 지방산의 비율로서 측정되는 것이 아니라, 조성물에 존재하는 모든 글리세롤 트리-지방산 에스테르의 비율로서 글리세롤을 갖는 트리-지방산 에스테르로서 측정되고, 따라서, 예를 들면, 글리세롤의 모노- 및 디-지방산; 지방산 에틸 에스테르; 유리 지방산; 또는 인지질(예: 포스파티딜세린 또는 포스파티딜콜린) 또는 폴리솔베이트(예: 트윈 80, 트윈 20 또는 폴리솔베이트 40)에 존재하는 지방산으로서 존재하는 이러한 지방산은 지방산 비율 측정으로부터 배제된다.
EPA, HPA, DPA 또는 오메가-3-펜타에노산 (omega-3-pentaenoic acid)은 식물 종자유, 조류 또는 균류의 미생물유 또는 물고기 또는 기타 해양 동물의 어유를 포함하는 임의의 적절한 공급원으로부터 유래할 수 있다. 특정의 종은 DPA, 예를 들면, 해표유를 함유하는 오일의 특히 우수한 공급원이다. 이들은, 오일이 본 발명의 필요한 순도 요건을 만족시키는 경우 또는 본 발명의 지방산 조성물을 함유하는 생성물을 제고하기 위해 정제될 수 있는 경우, 천연 오일의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 다양한 방법을 통해 제조할 수 있다. 이러한 방법은 단경로 증류를 포함하는 증류; 우레아 침전; 효소 전환 농도; 통상의 크로마토그래피; HPLC/FPLC; 초임계 이산화탄소 추출; 초임계 이산화탄소 크로마토그래피; 시뮬레이트화 이동상 크로마토그래피; 초임계 이산화탄소 시뮬레이트화 이동산 크로마토그래피; 또는 화학적 전환 방법, 예를 들면, 요오도락톤화를 포함할 수 있다. 이러한 방법은 일반적으로 오메가-3 지방산을 정제 및 단리하는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
전형적으로, 오메가-3 지방산 농도/정제 공정은 해양 오일 원료(예: 조 어유)에 포함되는 지방산을 에탄올(지방산 에틸 에스테르를 형성하기 위해)로 에스테르화하여 공급 오일의 천연 트리글리세라이드 분자에서 함께 공유 결합된 다른 지방산으로부터 오메라-3 지방산을 분리함으로써 개시한다. 그 후, 재료는 60% 내지 70% 초과의 오메가-3산 에틸 에스테르 농도를 달성하기 위해 1회 또는 수회 증류시킬 수 있다. 또는, 효소 농도, 우레아 침전 또는 초임계 추출은 단독으로 또는 증류와 함께 사용하여 70% 내지 90% 초과의 오메가-3 수준에 도달할 수 있다. 단일 오메가-3 지방산의 고순도 농축물을 제조하기 위해, 크로마토그래피, 초임계 크로마토그래피, 시뮬레이트화 이동상 크로마토그래피, 초임계 시뮬레이트화 이동상 크로마토그래피 등의 크로마토그래피, 또는 요오도락톨화 등의 화학적 전환 방법은 ETA, EPA, HPA, DPA, TPA 또는 DHA 등의 단일 오메가-3 지방산의 50% 초과, 또는 60% 초과, 또는 70% 초과, 또는 80% 초과, 또는 90% 초과, 또는 95% 초과의 수준에 도달하는 것이 통상 가장 실제적이다.
당해 기술분야의 숙련가는 상기 기재된 방법에 기초하여 목적하는 특정 오메가-3 지방산 조성물의 제조에 적합한 공정을 설계할 수 있다. 이러한 방법은, 이용가능한 어유 원료 및 기타 해양 오일에 자연적으로 존재하는 장쇄 C18, C20, C21 및 C22 지방산 사이의 상대적 비율에 영향을 미치기체 충분히 가요성이다. 이는 개개 오메가-3 지방산의 농도를 제공할 뿐만 아니라, 이들 사이의 비율은 자연의 변동에 의해 유발된 변화의 패턴 내에 잔류할 것이다. 그러나, 적합한 방법은 자연적으로 발생할 수 있는 종종 극단적 변동을 보상한다. 따라서, 당해 기술분야의 숙련가는, 일정한 및 소정의 조성을 갖는 생성물을 제조할 수 있다.
EPA는 어유 또는 기타 해양 오일에서 비교적 풍부하고, 이러한 어유 또는 해양 오일로부터 농축 및 정제 기술의 적용을 통해 비교적 용이하게 수득할 수 있다. DPA 및 HPA는 보다 낮은 농도에 존재한다. 본 발명의 조성물을 제조하기 위해, DPA 또는 HPA는 단독으로 또는 EPA 및/또는 HPA와 조합된 DPA로 상기 언급된 방법에 따라 어유 또는 기타 해양 오일로부터 농축 및 정제할 수 있다. 또는, DPA 또는 HPA는 분자의 카복실 측면에서 2개 또는 하나의 수소-포화된 탄소(C2-신장 또는 C1-신장)를 갖는 EPA 지방산 쇄의 신장에 의해 고순도 EPA 농축물로부터 화학적으로 제조할 수 있다(예를 들면, 문헌[참조: Kuklev DV and Smith WL in Chem Phys Lipids, 2006; 144(2): 172-177]에 기재된 바와 유사한 방법 또는 동일한 결과를 갖는 대체 방법으로). 다른 대체 방법에서, 고순도 EPA 농축물은 상기 기재된 것들과 유사한 EPA의 C2-신장(또는 C1-신장)에 대한 방법을 사용하여 DPA(또는 HPA)로 부분적으로 전환될 수 있고, 따라서 본 발명의 조성물 또는 이에 대한 중간체를 직접 수득할 수 있다.
하나 이상의 목적하는 지방산을 함유하는 오일이 수득되고 필요에 따라 정제되면, 이들 오일은 목적하는 상대량의 EPA, DPA, HPA, DHA, TPA, 기타 오메가-3 지방산 및 오메가-6 지방산을 제공하기 위해 블렌딩하여 상기 상세히 기재된 본 발명의 조성물을 수득할 수 있다.
어유는 또한 부산물 및 오염물, 예를 들면, 살충제, 염소화 또는 브롬화 탄화수소, 중금속, 콜레스테롤 및 비타민을 함유할 수 있다. 농축물의 제조 동안, 이들 성분의 농도는 무처리 어유와 비교하여 현저히 감소된다. 이러한 감소는 정제 방법의 성질 및 몇몇 또는 특정 오메가-3 지방산의 집중하는, 따라서 다른 화합물을 제거하는 이들의 능력에 기인하여 고유한 것이다.
조성물에 60% 이상의 오메가-3 지방산을 포함하는 트리글리세라이드는 공지된, 공개된 또는 대체 화학적 합성 또는 효소적 공정에 의해 에틸 에스테르 및 글리세롤로부터 제조할 수 있다. 유리 산은 공지된 가수분해 또는 비누화 공정에 의해 에틸 에스테르로부터 제조할 수 있다. 에틸 에스테르를 트리글리세라이드, 유리 지방산 및 지방산을 포함하는 기타 분자 형태로 전환시키는 방법은 일반적으로 오메가-3 지방산을 하나의 형태에서 또 다른 형태로 화학적 또는 효소적으로 전환시키는 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
본 발명의 조성물은 이를 필요로 하는 대상체, 예를 들면, 질환 또는 상태에 걸리기 쉽거나 질환 또는 상태가 발병된 대상체 또는 이러한 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 이러한 조성물의 유효량을 투여함으로써 환자의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명은 본 발명의 조성물의 투여를 포함하는 질환 또는 상태와 연관된 증상을 치료, 예방 및 감소시키는 방법을 제공한다. 예시적 질환 또는 상태는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 고트리글리세라이드혈증(예를 들면, 당해 기술분야의 숙련가가 공복 트리글리세라이드(TG) 수준을 평가함으로써 통상적으로 확립됨); TG≥500mg/dL을 갖는 고트리글리세라이드혈증(VHTG); TG 200 내지 499mg/dL을 갖는 고트리글리세라이드혈증; 스타틴 치료(HTG)시에 TG 200 내지 499mg/dL을 갖는 고트리글리세라이드혈증; 고콜레스테롤혈증; 혼합형 지질이상증; 관상동맥 심장 질환(CHD); 혈관 질환; 아테롬성 동맥경화증 및 관련 상태; 심부전; 심장 부정맥; 심장 부정맥과 관련되는 응고성 상태; 고혈압; 수술후 심부정맥 혈전증 또는 기타 고위험성 혈전증 상태를 포함하는 응고 관련 장애; 신증; 신장 또는 요로 질환; 망막증; 이로써 한정되지 않지만, 조현병, 우울증, 쌍극성 장애 및 임의 형태의 치매(허혈성 치매 및 혈관성 치매를 포함)를 포함하는 인지, 정신의학적, 신경학적 및 기타 CNS 장애; 자가면역 질환; 염증성 질환; 천식, COPD 또는 기타 호흡기 질환; 피부 질환; 대사 증후군; 당뇨병 또는 기타 형태의 대사성 질환; 지방간 질환을 포함하는 간 질환; 시청각에 영향을 미치는 것을 포함하는 감각에 영향을 미치는 질환; 위장관 질환; 남성 또는 여성 생식기계 또는 관련되는 2차적 성적 기관의 질환; 림프종, 골수종 및 고형 종양 암을 포함하는 임의 유형의 암; 바이러스, 세균, 진균, 원생동물 또는 기타 유기체에 의해 유발되는 임의의 감염증을 포함한다. 본 발명은 또한 이러한 심장 사상 및/또는 혈관 사상 및/또는 증후군의 치료 및/또는 예방을 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 사상관 연관된 증후구의 감소 또는 완화 뿐만 아니라 다수의 이러한 사상의 감소를 제공한다.
심혈관 및/또는 심장 사상은, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 심근 경색, 허혈성 심장 발작, 허혈성 발잔, 급성 협심증, 급성 협심증에 기인한 입원, 발작, 일과성 허혈성 뇌 발작, 심장 혈관재생, 스텐트 유치를 갖는 심장 혈관재생, 경동맥 혈관재생, 스텐트 유치를 갖는 경동맥 혈관재생, 말초 동맥 혈관재생, 스텐트 유치를 갖는 말초 동맥 혈관재생, 플라크 파열, 심혈관 사상에 기인한 사망, 및 심혈관 사상에 기인한 입원을 포함할 수 있다. 심혈관 및/또는 심장 사상은 또한 당해 기술분야의 숙련가에 의해 이러한 범주에 속하는 것으로 간주되는 기타 사상을 포함할 수 있다.
본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에게 오메가-3 도코사펜타에노산(DPA-n3) 또는 이의 글리세롤 또는 에틸 에스테르를 투여하여 고콜레스테롤혈증(TG≥500mg/dL, TG≥200mg/dL, TG≥150mg/dL, TG200-499mg/dL, TG300-499mg/dL, TG350-499mg/dL 또는 TG150-199mg/dL), 혼합형 지질이상증 또는 상기 구체화된 임의의 기타 질환 또는 의학적 상태의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 공복시 지질 파라미터, 예를 들면, 트리글리세라이드, 저밀도 지단백질(LDL) 콜레스테롤, 총 콜레스테롤, 비-HDL 콜레스테롤, 유리 지방산 및 총 비-고-지단백질 콜레스테롤(비-HDL) 콜레스테롤을 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 고-지단백질(HDL) 콜레스테롤 수준을 증가시키는 방법을 제공한다. 치료 방법은 1일당 적어도 60mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 80mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 90mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 100mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 120mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 150mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 160mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 180mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 200mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 250mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 300mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 350mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 400mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 500mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 600mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 800mg DPA-N3 또는 이의 글리세롤 또는 에틸 에스테르의 용량을 제공한다. 일부 실시형태에서, 치료 방법은 1일당 적어도 약 1,000mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 약 1,500mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 약 2,000mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 약 2,500mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 약 3,000mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 약 3,500mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 약 3,750mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 약 4,000mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 약 4,250mg DPA-N3의 용량을 제공한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 조성물 중의 DPA:DHA 비가 1:2 이상이도록 도코사펜타에노산(DPA)을 도코사헥사에노산(DHA)와 비교하여 상당하거나 더 높은 상대적 양으로 포함한다. 일부 대안적인 실시형태에서, 조성물 중의 DPA:DHA 비는 적어도 1:1 또는 적어도 2:1 또는 적어도 3:1 또는 적어도 4:1 또는 적어도 5:1이다.
일부 실시형태에서, 치료 방법은 1일당 적어도 약 1mg/kg의 DPA-N3, 또는 1일당 약 2mg/kg의 DPA-N3, 또는 1일당 약 3mg/kg의 DPA-N3, 또는 1일당 약 4mg/kg의 DPA-N3, 또는 1일당 약 6mg/kg의 DPA-N3, 또는 1일당 약 8mg/kg의 DPA-N3, 또는 1일당 약 10mg/kg의 DPA-N3, 또는 1일당 약 20mg/kg의 DPA-N3, 또는 1일당 약 30mg/kg의 DPA-N3, 또는 1일당 약 40mg/kg 또는 약 50mg/kg의 DPA-N3, 또는 1일당 약 75mg/kg의 DPA-N3, 또는 약 100mg/kg의 용량을 제공한다.
일부 실시형태에서, 유의한 양의 오메가-3 도코사펜타에노산(DPA-n3) 또는 이의 글리세롤 또는 에틸 에스테르를 포함할 수 있는 본 발명의 조성물은 고콜레스테롤혈증(TG≥500mg/dL, TG≥200mg/dL, TG≥150mg/dL, TG200-499mg/dL, TG300-499mg/dL, TG350-499mg/dL 또는 TG150-199mg/dL), 혼합형 지질이상증, 또는 상기 구체화된 임의의 기타 질환 또는 의학적 상태의 치료에 사용할 수 있다. 이러한 치료 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 1일당 적어도 20mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 25mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 30mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 40mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 50mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 60mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 70mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 80mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 90mgDPA-N3, 또는 1일당 적어도 100mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 120mgDPA-N3, 또는 1일당 적어도 150mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 160mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 180mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 200mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 250mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 300mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 350mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 400mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 500mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 600mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 800mg DPA-N3 또는 이의 글리세롤 또는 에틸 에스테르의 용량을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 이를 필요로 하는 대상체의 혈장 지질 파라미터를 감소시키는 것에 관한 것이다. 지질 파라미터는 공복 상태 또는 섭식 상태로 측정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 당해 방법은 DPA를 유리 지방산 형태 또는 에스테르 형태로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 당해 방법은 트리글리세라이드 수준을 기준선과 비교하여 적어도 10%, 또는 적어도 15%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 45%, 또는 적어도 50% 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 당해 방법은 총 콜레스테롤 수준을 기준선과 비교하여 적어도 1%, 또는 적어도 2%, 또는 적어도 3%, 또는 적어도 4%, 또는 적어도 5%, 또는 적어도 6%, 또는 적어도 7%, 또는 적어도 8%, 또는 적어도 9%, 또는 적어도 10% 감소키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 당해 방법은 저밀도 지단백질(LDL) 수준을 기준선과 비교하여 적어도 10%, 또는 적어도 15%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 45%, 또는 적어도 50% 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 당해 방법은 유리 지방산 수준을 기준선과 비교하여 적어도 5%, 또는 적어도 7%, 또는 적어도 10%, 또는 적어도 15%, 또는 적어도 20% 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 당해 방법은 비-HDL 콜레스테롤 수준을 기준선과 비교하여 적어도 1%, 또는 적어도 2%, 또는 적어도 3%, 또는 적어도 4%, 또는 적어도 5%, 또는 적어도 6%, 또는 적어도 7%, 또는 적어도 8%, 또는 적어도 9%, 또는 적어도 10% 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 당해 방법은 고밀도 지단백질(HDL) 콜레스테롤 수준을 기준선과 비교하여 적어도 1%, 또는 적어도 2%, 또는 적어도 3%, 또는 적어도 4%, 또는 적어도 5%, 또는 적어도 6%, 또는 적어도 7%, 또는 적어도 8%, 또는 적어도 9%, 또는 적어도 10% 증가시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 지질 파라미터의 이러한 변화는 1일 투여의 기간, 예를 들면, 1주, 또는 1개월, 또는 2개월, 또는 3개월 또는 그 이상 후에 달성될 수 있다.
다른 실시형태에서, 유의한 상의 오메가-3 도코사펜타에노산(DPA-n3) 또는 이의 글리세롤 또는 에틸 에스테르를 포함할 수 있고 비교적 소량의 오메가-3 도코사헥사에노산(DHA-n3)을 포함하는 본 발명의 조성물은 고트리글리세라이드혈증(TG≥500mg/dL, TG≥200mg/dL, TG≥150mg/dL, TG200-499mg/dL, TG300-499mg/dL, TG350-499mg/dL 또는 TG150-199mg/dL), 혼합형 지질이상증, 또는 상기 특정된 임의의 기타 질환 또는 의학적 상태의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 치료 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 1일당 적어도 20mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 25mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 30mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 40mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 50mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 60mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 80mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 90mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 120mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 150mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 160mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 180mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 200mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 250mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 300mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 350mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 400mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 500mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 600mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 800mg DPA-N3 또는 이의 글리세롤 또는 에틸 에스테르의 용량을 제공하고, 1일당 1500mg 미만의 DHA, 또는 1200mg 미만의 DHA, 또는 1000mg 미만의 DHA, 또는 800mg 미만의 DHA, 또는 700mg 미만의 DHA, 또는 600mg 미만의 DHA, 또는 500mg 미만의 DHA, 또는 400mg 미만의 DHA, 또는 350mg 미만의 DHA, 또는 300mg 미만의 DHA, 또는 250mg 미만의 DHA, 또는 200mg 미만의 DHA 또는 150mg 미만의 DHA, 또는 120mg 미만의 DHA, 또는 100mg 미만의 DHA, 또는 80mg 미만의 DHA, 또는 60mg 미만의 DHA, 또는 40mg 미만의 DHA, 또는 30mg 미만의 DHA, 또는 25mg 미만의 DHA, 또는 20mg 미만의 DHA 또는 이의 글리세롤 또는 에틸 에스테르를 제공한다. 추가의 실시형태에서, 유의한 양의 오메가-3 도코사펜타에노산(DPA-n3) 또는 이의 글리세롤 또는 에틸 에스테르를 포함할 수 있고 비교적 소량의 오메가-3 도코사헥사에노산(DHA-n3)을 포함하는 본 발명의 조성물은 고트리글리세라이드혈증(TG≥500mg/dL, TG≥200mg/dL, TG≥150mg/dL, TG200-499mg/dL, TG300-499mg/dL, TG350-499mg/dL 또는 TG150-199mg/dL), 혼합형 지질이상증, 또는 상기 특정된 임의의 기타 질환 또는 의학적 상태의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 치료 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 1일당 적어도 30mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 40mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 50mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 60mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 80mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 90mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 120mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 150mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 160mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 180mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 200mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 250mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 300mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 350mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 400mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 500mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 600mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 800mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 1000mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 1200mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 1500mg DPA-N3 또는 이의 글리세롤 또는 에틸 에스테르의 용량을 제공하고, DHA:DPA 용량 비가 15:1 이하의 DHA:DPA, 또는 12:1 이하의 DHA:DPA, 또는 10:1 이하의 DHA:DPA, 또는 8:1 이하의 DHA:DPA, 또는 5:1 이하의 DHA:DPA, 또는 3:1 이하의 DHA:DPA, 또는 2:1 이하의 DHA:DPA, 또는 1:1 이하의 DHA:DPA, 또는 1:2 이하의 DHA:DPA, 또는 1:3 이하의 DHA:DPA, 또는 1:5 이하의 DHA:DPA, 또는 1:8 이하의 DHA:DPA, 또는 1:10 이하의 DHA:DPA, 또는 1:15 이하의 DHA:DPA, 또는 1:20 이하의 상대적 1일 용량의 DHA:DPA로 되도록 비교적 소량의 DHA-N3를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물의 개선된 프로파일은 혈액 혈소판과 이의 단편(또한 혈소판 미립자로서 공지됨) 사이의 비율을 상이하게 변화시킴으로써 대상체의 치료시에 입증될 수 있다. 이러한 단편은 전체로서 평가되거나 단편 아-범주로서 검사 및 기재될 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물의 개선된 프로파일은 혈액 혈소판 및 이의 단편의 표면 전하를 휴지 상태(비-활성화된 혈소판) 또는 활성화된 상태로 상이하게 변화시킴으로써 대상체의 치료시에 입증될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물을 사용한 대상체 또는 환자의 치료는 응고 캐스케이드에 영향을 미치고, 응고 또는 출혈 시간 또는 혈소판 응집 시간 및 밀도를 상이하게 변화시킨다.
추가의 실시형태에서, 본 발명의 조성물을 사용한 치료는 아테롬원성 질환에 반응하여 혈관 치유 프로세스를 개선시킨다. 이러한 치유는, 혈관내 초음파(IVUS), 방사그래프, 방사선, 비-침략성 초음파, 단층촬영, 자기 공명 간섭(MRI) 또는 기타 허용되는 방법에 의해 증명된 바와 같이, 감소된 협착 및/또는 재협착, 동맥벽의 내벽-미디어 두께(IMT)의 감소되거나 보다 적은 증가; 협착 또는 혈병을 갖는 혈관 부위에서 보다 큰 루멘 크기 및/또는 보다 큰 혈관 직경에 의해 입증될 수 있다. 다른 실시형태에서, 이러한 개선된 치유는 혈관벽 조성물, 예를 들면, 혈관 벽에서 감소된 포말 세포 존재 또는 피브릴화 조직에 의해 입증될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 이러한 개선된 혈관 치유는 혈관 벽에서 개선된 염증 마커에 의해 입증된다.
본 발명의 조성물을 사용한 치료로부터 기인하는 개선된 프로파일은 포유동물에서 혈액/혈청/혈장 지질 및 지단백질 수준에 대한 차별 충격에 의해 또한 입증될 수 있고; 이들은, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 트리글리세라이드(TG), 총-콜레스테롤, 비-HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, VLDL-콜레스테롤, 아포지단백질 B, 아포지단백질 A, 아포지단백질 C-III, HDL-콜레스테롤 및 Lp-PLA2를 포함한다. 본 발명의 조성물은 또한 하기 중의 하나 이상에 대한 유익한 영향을 제공하기 위해 사용될 수 있다: 아포지단백질 A-l(apo A-I), 아포지단백질 B(apo B), 아포 A-I/아포 B 비, 지단백질(a)(Lp[a]), 지단백질-연관 포스포리파제 A2(Lp-PLA2), 저밀도 지단백질(LDL) 입자 수 및 크기, 산화 LDL, C-반응성 단백질(CRP), 고감도 C-반응성 단백질(HSCRP), 세포내 접착 분자-1(ICAM-1 ), E-셀렉틴, P-셀렉틴, 혈관 세포 접착 분자 1(VCAM-1) 또는 분화 106(CD106)의 클러스터, 인터류킨-1β(IL-1β), 인터류킨-2(IL-2), 인터류킨-6(IL-6), 인터류킨-8(IL-8), 인터류킨-10(IL-10), 인터류킨-12(IL-12), 인터류킨-15(IL-15), 인터류킨-18(IL-18), 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 종양 괴사 인자-β(TNF-β), 플라스미노겐 활성화제 억제제-1(PAI-1), 호모시스테인, 트롬복산 B2(TXB2), 트롬복산 A2(TXA2), 2,3-디노르 트롬복산 B2, 유리 지방산(FFA), 혈청 아밀로이드 A1, 혈청 아밀로이드 A2, 혈청 아밀로이드 A3, 혈청 아밀로이드 A4, 티오바비투르산(TBA) 반응 물질, 아디포넥틴(GBP-28), 헤모글로빈 A1c(HbA1c), 마크로파지 콜로니 자극 인자(M-CSF), 과립구 마크로파지 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 피브리노겐, 피브린 D-다이머, 혈소판 유래된-미립자, 평균 혈소판 용적(MPV), 혈소판 아모집단, 심박수, 수축기 및 확장기 혈압, 활성화된 B 세포의 핵 인자 카파-경쇄 인핸서(NF-κβ), 아데노신 디포스페이트 유도된 혈소판 응집, 혈소판 내피 세포 접착 분자(PECAM-1), 비트로넥틴 수용체(ανβν) 및 글리코단백질 IIb/IIIa(gpIIIb/IIIa). 본 발명의 조성물은 또한 상기와 연관된 증상의 치료, 예방 및 감소 방법에 사용될 수 있다.
포유동물에서 이들 수준에 대한 비교 혈액/혈청/혈장 지질 및 지단백질 수준 및 치료 효과를 측정하는 방법은 일반적으로 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 통상적으로 공복 지질 및 지단백질 수준에 기초한다. 활성 치료 대 플라시보의 차이는 대상체 그룹 대 대상체 기초의 또 다른 그룹에 대해 일반적으로 평가되고, 유의한 변화는 적절한 통계학적 비교에 대한 p-값이 0.05 이하인 경우에 주목된다. 0.05 초과, 그러나 0.10 이하인 p-값은 경계 유의(BS)로 간주된다. 0.10 초과의 p-값은 일반적으로 유의하지 않은(NS)인 것으로 간주된다. 한 가지 실시형태에서, 본 발명의 조성물을 사용한 치료는 플라시보 또는 기준선: TG 수준, 총-콜레스테롤 수준, 비-HDL-콜레스테롤 수준, VLDL-콜레스테롤 수준, LDL-콜레스테롤 수준, 아포지단백질 B 수준, 아포지단백질 C-III 수준, Lp-PLA2 수준, 또는 이의 임의의 조합과 비교하여 감소에 있어서 종래 기술에 공지된 기타 오메가-3 조성물(예: 로바자®, 에파노바™ 또는 AMR101)보다 강력하다. 다른 실시형태에서, 이들 파라미터의 감소에 있어서 이러한 보다 강력한 효과는 500mg/dL 초과의 기준선 TG를 갖는 환자, 200 내지 499mg/dL 범위의 기준선 TG를 갖는 환자, 190mg/dL 이상의 기준선 LDL-콜레스테롤 및 300 내지 700mg/dL 범위의 TG를 갖는 스타틴 무치료 환자, 190mg/dL 이상의 기준선 LDL-콜레스테롤 및 350 내지 700mg/dL 범위의 TG를 갖는 스타틴 무치료 환자, 190mg/dL 이상의 기준선 LDL-콜레스테롤 및 300 내지 750mg/dL 범위의 TG를 갖는 스타틴 무치료 환자, 190mg/dL 이상의 기준선 LDL-콜레스테롤 및 350 내지 750mg/dL 범위의 TG를 갖는 스타틴 무치료 환자, 또는 200mg/dL 이상의 기준선 비-HDL 콜레스테롤 및 300 내지 700mg/dL 범위의 TG를 갖는 스타틴 무치료 환자, 또는 200mg/dL 이상의 기준선 비-HDL-콜레스테롤 및 350 내지 700mg/dL 범위의 TG를 갖는 스타틴 무치료 환자, 또는 200mg/dL 이상의 기준선 비-HDL-콜레스테롤 및 300 내지 750mg/dL 범위의 TG를 갖는 스타틴 무치료 환자, 또는 200mg/dL 이상의 기준선 비-HDL-콜레스테롤 및 350 내지 750mg/dL 범위의 TG를 갖는 스타틴 무치료 환자에서 달성된다.
추가의 실시형태에서, 스타틴 요법과 함께 본 발명의 조성물을 사용한 치료는 플라시보 또는 기준선: TG 수준, 총-콜레스테롤 수준, 비-HDL-콜레스테롤 수준, VLDL-콜레스테롤 수준, LDL-콜레스테롤 수준, 아포지단백질 B 수준, 아포지단백질 C-III 수준, Lp-PLA2 수준 또는 이들의 임의의 조합과 비교하여 감소에 있어서 종래 기술에 공지된 기타 오메가-3 조성물(예: 로바자®, 에파노바™ 또는 AMR101)보다 강력하다. 다른 실시형태에서, 이들 파라미터의 감소에 있어서 이러한 보다 강력한 효과는 500mg/dL 초과의 기준선 TG를 갖는 환자, 200 내지 499mg/dL 범위의 기준선 TG를 갖는 스타틴 치료 환자, 190mg/dL 이상의 기준선 LDL-콜레스테롤 및 300 내지 700mg/dL 범위의 TG를 갖는 기준선 스타틴 무치료 환자, 190mg/dL 이상의 기준선 LDL-콜레스테롤 및 350 내지 700mg/dL 범위의 TG를 갖는 기준선 스타틴 무치료 환자, 190mg/dL 이상의 기준선 LDL-콜레스테롤 및 300 내지 750mg/dL 범위의 TG를 갖는 기준선 스타틴 무치료 환자, 190mg/dL 이상의 기준선 LDL-콜레스테롤 및 350 내지 750mg/dL 범위의 TG를 갖는 기준선 스타틴 무치료 환자, 또는 200mg/dL 이상의 기준선 비-HDL-콜레스테롤 및 300 내지 700mg/dL 범위의 TG를 갖는 기준선 스타틴 무치료 환자, 또는 200mg/dL 이상의 기준선 비-HDL-콜레스테롤 및 350 내지 700mg/dL 범위의 TG를 갖는 기준선 스타틴 무치료 환자, 200mg/dL 이상의 기준선 비-HDL-콜레스테롤 및 300 내지 750mg/dL 범위의 TG를 갖는 기준선 스타틴 무치료 환자, 200mg/dL 이상의 기준선 비-HDL-콜레스테롤 및 350 내지 750mg/dL 범위의 TG를 갖는 기준선 스타틴 무치료 환자에서 달성된다.
본 발명은 또한, 대상체에서 트리글리세라이드 수준을 감소시키는 방법으로서, 대상체의 비-HDL 콜레스테롤 수준, 예를 들면, LDL-콜레스테롤 수준을, 예를 들면, 치료 전의 기준선 수준으로부터 감소시키거나 현저히 증가시키지 않는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물을 사용한 치료는 500mg/dL 초과의 기준선 TG 수준을 갖는 환자에서 플라시보와 비교하여 비-HDL 콜레스테롤 수준(예: LDL-콜레스테롤 수준)의 작은(기준선으로부터 10% 미만의 변화 또는 5% 미만) 및/또는 비-유의한 변화를 제공한다. 추가의 실시형태에서, 본 발명의 조성물을 사용한 치료는 500mg/dL 초과의 기준선 TG 수준을 갖는 환자에서 플라시보와 비교하여 LDL-콜레스테롤 수준의 감소를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 스타틴의 동시투여를 수반한다. 또 다른 실시형태에서, 플라시보와 비교하여 본 발명의 조성물을 사용한 치료는 스타틴 요법과 더불어 200 내지 499mg/dL의 기준선 TG 수준을 갖는 환자에서 LDL-콜레스테롤 수준을 증가시키지 않는다.
또 다른 실시형태에서, 플라시보와 비교하여 본 발명의 조성물을 사용한 치료는 스타틴 요법과 더불어 200 내지 499mg/dL의 기준선 TG 수준을 갖는 환자에서 LDL-콜레스테롤 수준의 유의한 감소를 제공한다.
추가의 실시형태에서, 플라시보와 비교하여 본 발명의 조성물은 190mg/dL 이상의 LDL-콜레스테롤 및 300 내지 700mg/dL 범위의 TG를 갖는 스타틴 무치료 환자, 190mg/dL 이상의 LDL-콜레스테롤 및 350 내지 700mg/dL 범위의 TG를 갖는 스타틴 무치료 환자, 190mg/dL 이상의 LDL-콜레스테롤 및 300 내지 750mg/dL 범위의 TG를 갖는 스타틴 무치료 환자, 또는 190mg/dL 이상의 LDL-콜레스테롤 및 350 내지 750mg/dL 범위의 TG를 갖는 스타틴 무치료 환자에서 LDL-콜레스테롤 수준의 유의한 감소를 제공한다. 마지막으로, 플라시보와 비교하여 본 발명의 조성물은 200mg/dL 이상의 비-HDL-콜레스테롤 및 300 내지 700mg/dL 범위의 TG를 갖는 스타틴 무치료 환자, 200mg/dL 이상의 비-HDL-콜레스테롤 및 350 내지 700mg/dL 범위의 TG를 갖는 스타틴 무치료 환자, 200mg/dL 이상의 비-HDL-콜레스테롤 및 300 내지 750mg/dL 범위의 TG를 갖는 스타틴 무치료 환자, 또는 200mg/dL 이상의 비-HDL-콜레스테롤 및 350 내지 750mg/dL 범위의 TG를 갖는 스타틴 무치료 환자에서 LDL-콜레스테롤 수준의 유의한 감소를 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 스타틴 요법과 함께 본 발명의 조성물을 사용한 치료는 190mg/dL 이상의 기준선 LDL-콜레스테롤 및 300 내지 700mg/dL 범위의 TG를 갖는 스타틴 무치료 환자, 190mg/dL 이상의 기준선 LDL-콜레스테롤 및 350 내지 700mg/dL 범위의 TG를 갖는 기준선 스타틴 무치료 환자, 190mg/dL 이상의 기준선 LDL-콜레스테롤 및 300 내지 750mg/dL 범위의 TG를 갖는 기준선 스타틴 무치료 환자, 또는 190mg/dL 이상의 기준선 LDL-콜레스테롤 및 350 내지 750mg/dL 범위의 TG를 갖는 기준선 스타틴 무치료 환자에서 플라시보와 비교하여 LDL-콜레스테롤 수준의 유의한 감소를 제공한다.
마지막으로, 또 다른 양태에서, 스타틴 요법과 함께 본 발명의 조성물을 사용한 치료는 200mg/dL 이상의 기준선 비-HDL-콜레스테롤 및 300 내지 700mg/dL 범위의 TG를 갖는 기준선 스타틴 무치료 환자, 200mg/dL 이상의 기준선 비-HDL-콜레스테롤 및 350 내지 700mg/dL 범위의 TG를 갖는 기준선 스타틴 무치료 환자, 200mg/dL 이상의 기준선 비-HDL-콜레스테롤 및 300 내지 750mg/dL 범위의 TG를 갖는 기준선 스타틴 무치료 환자, 또는 200mg/dL 이상의 기준선 비-HDL-콜레스테롤 및 350 내지 750mg/dL 범위의 TG를 갖는 기준선 스타틴 무치료 환자에서 플라시보와 비교하여 LDL-콜레스테롤 수준의 유의한 감소를 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 플라시보 또는 기준선 HDL-콜레스테롤 수준, 아포지단백질-A 수준 또는 이들의 혼합과 비교하여 증가에 있어서 종래 기술에 공지된 기타 오메가-3 조성물(예: 로바자®, 에파노바™ 또는 AMR101)보다 더욱 강력하다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 플라시보 또는 기준선 아포지단백질-B(아포-B) 수준, 아포지단백질-CIII 수준, Lp-PLA2 수준 또는 이들의 혼합과 비교하여 감소에 있어서 종래 기술에 공지된 기타 오메가-3 조성물(예: 로바자®, 에파노바™ 또는 AMR101)보다 더욱 강력하다.
추가의 실시형태에서, 플라시보 또는 기준선과 비교하여 본 발명의 조성물은 500mg/dL 초과의 기준선 TG 수준을 갖는 환자에서 LDL-콜레스테롤의 보다 적은 증가, LDL-콜레스테롤의 보다 적은 비-유의한 증가, LDL-콜레스테롤의 완전한 무증가, 또는 LDL-콜레스테롤의 보다 강력한 감소를 유발하면서 TG의 감소에 있어서 종래 기술에 공지된 기타 오메가-3 조성물(예: 로바자®, 에파노바™ 또는 AMR101)보다 더욱 강력하다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물의 사용은 대상체에 요구되는 스타틴 용량의 감소를 가능하게 할 수 있다. 예를 들면, 스타틴 요법을 제공받은 대상체에서 본 발명의 조성물의 동시 투여는 본 발명의 조성물을 동시 투여하지 않은 대상체와 비교하여 스타틴 용량의 감소를 가능하게 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 스타틴의 용량은 적어도 10%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 75% 감소될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물의 사용은 권장된 혈액 수준에 도달하기 위해 대상체에 요구되는 시간을 감소시킬 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물의 투여는 대상체가 목표 지질 수준, 예를 들면, NCEP ATP III 가이드라인에 기재된 것들, 또는 건강 관리 개업의에 의해 권장된 임의의 수준에 도달하게 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 시간의 감소는 5% 초과, 또는 15% 초과, 또는 25% 초과, 또는 50% 초과, 및 또는 75% 초과이다.
본 발명의 조성물은 또한 관상 동맥 심장 질환(CHD), 혈관 질환, 아테롬성 동맥경화증 또는 관련 상태의 치료에 유용하다. 본 발명의 조성물은 또한 심장 사상 및/또는 심혈관 사상 및/또는 혈관 사상 및/또는 증상의 치료 및/또는 예방 및/또는 감소에 사용될 수 있다. 따라서, 포유동물에서 이러한 심혈관 질환/상태의 측정 및 사상/증상의 예방 및 치료 및 예방적/치료적 효과를 측정하는 방법은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
본 발명은 또한 다른 활성 약제학적 성분과의 동시 치료 섭생 또는 조합 생성물을 사용한 이러한 상태의 치료에 관한 것이다. 이러한 동시 또는 고정된 병용 치료는 스타틴, 항응고제(예: 아스피린 또는 클로피도그렐), 항고혈압제(예: 이뇨제, 베타-차단제, 칼슘 채널 차단제, ACE-억제제, 안지오텐신 II 수용체(ARB) 길항제), 또는 심혈관 질환을 위한 기타 치료제를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 HMG-CoA 리덕타제 억제제("스타틴") 및 본 발명의 오메가-3 지방산 조성물을 포함하는 단위 용량의 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명은 안전한 것으로 일반적으로 인식되는 양으로 현재 공지되거나 장래 공지된 스타틴을 도입할 수 있다. 광범위하게 이용가능한 7개 스타틴이 현재 있다: 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴 및 심바스타틴. 8번째 스타틴인 세리바스타틴은 본 집필 시점에 미국 시장으로부터 제거되었다. 그러나, 세리바스타틴이 특정한 치료 섭생에서 안전하고 효과적인 것으로 최종적으로 판단되는 경우, 세리바스타틴은 본 발명의 일부 실시형태와 관련하여 사용될 수 있음을 당해 기술분야의 숙련가는 인식할 수 있다. 이러한 스타틴은 전형적으로 이들의 통상의 1일 용량으로 사용되고, 이는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 로바스타틴 10mg, 20mg, 40mg; 프라바스타틴 10mg, 20mg, 40mg, 80mg; 심바스타틴 5mg, 10mg, 20mg, 40mg, 80mg; 플라바스타틴 20mg, 40mg, 80mg; 아토르바스타틴 10mg, 20mg, 40mg, 80mg; 로수바스타닌 5mg, 10mg, 20mg, 40mg; 및 피타바스타틴 1mg, 2mg, 4mg, 8mg.
일반적으로, 스타틴의 효과는 용량 의존적이고, 즉 용량이 보다 높으면, 치료 효과는 보다 높다. 그러나, 이러한 스타틴의 효과는 상이하고, 따라서 하나의 스타틴의 치료 효과의 수준은 다른 스타틴의 치료 효과의 수준에 반드시 직접 상관하는 것은 아니다. 예를 들면, 생물이용성은 스타틴 사이에서 광범위하게 상이하다. 구체적으로, 심바스타틴은 5% 미만으로 생물이용 가능하지만, 플루바스타틴은 대략 24% 생물이용 가능한 것으로 밝혀졌다. 스타틴은 로바스타틴에서의 약 30%로부터 플루바스타틴에서의 98% 범위의 속도로 흡수된다. 최초-통과 대사는 프라바스타틴을 제외한 모든 스타틴에서 발생한다. 프라바스타틴은 또한, 90% 이상 단백질-결합형인 다른 것들과 비교하여 스타틴의 최저 단백질-결합형(약 50%)이다. 따라서, 스타틴은 서로 독특한 특성을 갖는다. 이러한 스타틴 또는 복수의 스타틴을 포함하는 본 발명의 조합 생성물은 또한 독특하다.
본 발명은 또한 하나 이상의 스타틴 및 본 발명의 오메가-3 지방산 조성물을, 스타틴 및 본 발명의 조성물을 포함하는 동시 요법 또는 고정 용량 병용 생성물로서, 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 포함한다. 이러한 치료 방법은 이의 통상의 용량 또는 대체 용량으로 하나 이상의 스타틴의 투여를 본 발명의 조성물과 조합한다.
일부 실시형태에서, 유의한 양의 오메가-3 도코사펜타에노산(DPA-n3) 또는 이의 글리세롤 또는 에틸 에스테르를 통상의 또는 대체 스타틴 용량과 함께 포함하는 본 발명의 조성물은 고트리글리세라이드혈증(TG≥500mg/dL, TG≥200mg/dL, TG>150mg/dL, TG 200-499mg/dL, 또는 TG 150-199mg/dL), 혼합형 지질이상증, 또는 상기 특정된 임의의 기타 질환 또는 의학적 상태의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 치료 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 1일당 적어도 30mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 40mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 50mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 60mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 70mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 80mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 90mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 100mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 120mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 150mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 160mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 180mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 200mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 250mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 300mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 350mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 400mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 500mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 600mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 800mg DPA-N3 또는 이의 글리세롤 또는 에틸 에스테르의 용량을 통상의 또는 대체 스타틴 용량과 함께 제공한다.
다른 실시형태에서, 통상의 또는 대체 스타틴 용량과 함께 유의한 양의 오메가-3 도코사펜타에노산(DPA-n3) 또는 이의 글리세롤 또는 에틸 에스테르를 포함하고 비교적 소량의 오메가-3 도코사헥사에노산(DHA-n3)을 포함하는 본 발명의 조성물은 고트리글리세라이드혈증(TG≥500mg/dL, TG≥200mg/dL, TG≥150mg/dL, TG 200-499mg/dL 또는 TG 150-199mg/dL), 혼합형 지질이상증, 또는 상기 특정된 임의의 기타 질환 또는 의학적 상태의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 치료 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 통상의 또는 대체 스타틴 용량을 1일당 적어도 30mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 40mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 50mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 60mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 80mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 90mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 120mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 150mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 160mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 180mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 200mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 250mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 300mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 350mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 400mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 500mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 600mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 800mg DPA-N3 또는 이의 글리세롤 또는 에틸 에스테르의 용량과 함께 제공하고, 1일당 2000mg 미만의 DHA, 또는 1900mg 미만의 DHA, 또는 1500mg 미만의 DHA, 또는 1200mg 미만의 DHA, 또는 1000mg 미만의 DHA, 또는 800mg 미만의 DHA, 또는 700mg 미만의 DHA, 또는 600mg 미만의 DHA, 또는 500mg 미만의 DHA, 또는 400mg 미만의 DHA, 또는 350mg 미만의 DHA, 또는 300mg 미만의 DHA, 또는 250mg 미만의 DHA, 또는 200mg 미만의 DHA, 또는 150mg 미만의 DHA, 또는 120mg 미만의 DHA, 또는 100mg 미만의 DHA, 또는 80mg 미만의 DHA, 또는 60mg 미만의 DHA, 또는 50mg 미만의 DHA, 또는 40mg 미만의 DHA, 또는 30mg 미만의 DHA, 또는 25mg 미만의 DHA, 또는 20mg 미만의 DHA 또는 이의 글리세롤 또는 에스테르를 제공한다.
추가의 실시형태에서, 통상의 또는 대체 스타틴 용량과 함께 유의한 양의 오메가-3 도코사펜타에노산(DPA-n3) 또는 이의 글리세롤 또는 에틸 에스테르를 포함하고 비교적 소량의 오메가-3 도코사헥사에노산(DHA-n3)를 포함하는 본 발명의 조성물은 고트리글리세라이드혈증(TG≥500mg/dL, TG≥200mg/dL, TG≥150mg/dL, TG 200-499mg/dL 또는 TG 150-199mg/dL), 혼합형 지질이상증, 또는 상기 특정된 임의의 기타 질환 또는 의학적 상태의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 치료 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 통상의 또는 대체 스타틴 용량을 1일당 적어도 30mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 40mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 50mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 60mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 70mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 80mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 90mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 100mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 120mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 150mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 160mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 180mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 200mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 250mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 300mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 350mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 400mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 500mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 600mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 800mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 1000mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 1200mg DPA-N3, 또는 1일당 적어도 1500mg DPA-N3 또는 이의 글리세롤 또는 에틸 에스테르의 용량과 함께 제공하고, DHA:DPA 용량 비가 15:1 이하의 DHA:DPA, 또는 12:1 이하의 DHA:DPA, 또는 10:1 이하의 DHA:DPA, 또는 8:1 이하의 DHA:DPA, 또는 5:1 이하의 DHA:DPA, 또는 3:1 이하의 DHA:DPA, 또는 2:1 이하의 DHA:DPA, 또는 1:1 이하의 DHA:DPA, 또는 1:2 이하의 DHA:DPA, 또는 1:3 이하의 DHA:DPA, 또는 1:5 이하의 DHA:DPA, 또는 1:8 이하의 DHA:DPA, 또는 1:10 이하의 DHA:DPA, 또는 1:15 이하의 DHA:DPA, 또는 1:20 이하의 상대적 1일 용량의 DHA:DPA로 되도록 비교적 소량의 DHA-H3을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 TPA를 적어도 0.05%의 농도로 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, TPA 농도는 약 0.01% 내지 약 5%, 또는 약 0.05% 내지 약 2%, 또는 약 0.1% 내지 약 1%, 또는 약 0.2% 내지 약 0.8%, 또는 약 0.4% 내지 약 0.6%, 또는 약 0.5%이다.
본 발명의 조성물은 일반 영양 보충제로서 섭취할 수 있다.
EPA+DPA 1일 용량 기준으로, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 1일당 100mg 내지 10,100mg, 또는 1일당 200mg 내지 8,100mg, 또는 1일당 300mg 내지 6,100mg, 또는 1일당 400mg 내지 5,100mg, 또는 1일당 500mg 내지 4,100mg의 용량의 제공된다.
EPA+HPA+DPA 1일 용량으로, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 1일당 100mg 내지 10,100mg, 또는 1일당 200mg 내지 8,100mg, 또는 1일당 300mg 내지 6,100mg, 또는 1일당 400mg 내지 5,100mg, 또는 1일당 500mg 내지 4,100mg의 용량으로 제공된다
상기 제제는 1회 용량으로 상기 섭취량을 제공하기 위해 단일 1일 용량 제제일 수 있거나, 편리한 개별 용량, 예를 들면, 본 발명에서 구체화된 임의 형태로 각각 300 내지 1500mg의 EPA, EPA+DPA 또는 EPA+DPA+HPA를 함유하는 2 내지 4개의 연질 젤라틴 또는 기타 투여 형태로 형성된 1일 용량으로 존재할 수 있다.
향미제 또는 유화제는, 예를 들면, 제제를 맛좋게 제조하기 위해 포함될 수 있다. 기타 통상의 첨가제, 희석제 및 부형제가 존재할 수도 있다. 섭취용 제제는 캡슐, 건조 분말, 정제, 용액, 오일, 에멀젼의 형태 또는 임의의 기타 적절한 형태로 존재할 수 있다. 캡슐은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 아가 캡슐 또는 임의의 기타 적절한 캡슐일 수 있다.
상기 언급된 것들을 포함하는 임의의 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서 본 발명의 제제의 사용은 본 발명에 포함된다.
오메가-3 지방산 조성물은, 순수한 형태로 투여되거나 식용유, 예를 들면, 대두유 또는 옥수수유에 현탁되는 알파 토코페롤 등의 화학적 항산화제를 임의로 포함한다.
이어서, 블렌딩된 지방산 조성물은 경구, 장용, 비경구, 직장, 질내, 피부 또는 기타 투여 경로를 위해 임의의 적절한 투여 형태에 도입될 수 있다. 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐, 풍미 오일 블렌드, 유화제 또는 기타 액체 형태 및 미세캡슐화 분말 또는 기타 건조 형태의 비히클은 모두 상기 생성물을 투여하는 적절한 방법이다.
오메가-3 지방산 조성물을 함유하는 제형화된 최종 약물 생성물은 이를 필요로 하는 포유동물 또는 환자에게, 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 캡슐, 정제, 음료에 분산될 수 있는 분말, 또는 또 다른 고체 경구 투여 형태, 액체, 연질 겔 캡슐 또는 기타 편리한 투여 형태, 예를 들면, 캡슐 중의 경구 액체로 투여할 수 있다. 일부 실시형태에서, 캡슐은 경질 젤라틴을 포함한다. 조합 생성물은 또한 주사 또는 주입에 적합한 액체에 함유될 수 있다.
예시적 약제학적 등급의 가공 투여 형태: (a) 유리 지방산으로서 20부의 EPA 내지 유리 지방산으로서 1부의 DPA의 혼합물 500mg 또는 1000mg을 각각 함유하는 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐; (b) (a)에서와 같지만, EPA 및 DPA 유리 지방산이 에틸 에스테르 등과 같이 임의의 기타 적절한 생물유사성 형태의 지방산으로 대체된 것; (c) (a) 내지 (b)에서와 같지만, 재료가 분말로서 사용될 수 있거나 정제로 압축될 수 있는 미세캡슐화 분말의 형태로 존재하는 것. 이러한 분말은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 다양한 기술에 의해 제조할 수 있다; (d) (a) 내지 (b)에서와 같지만, 상기 제제가 액체 또는 에멀젼이고 맛좋은 경구 투여를 위해 적절하게 풍미를 가미한 것; (e) (a) 내지 (b)에서와 같지만, 재료가 크림 또는 연고 등과 같이 국소 적용에 적절한 약제학적으로 허용되는 비히클로 제형화된 것.
본 발명의 오메가-3 조성물은 하나 이상의 비-활성 약제학적 성분(또한 본원에서 "부형제"로서 일반적으로 공지됨)의 조합으로 투여될 수 있다. 비-활성 성분은, 예를 들면, 활성 성분을, 안전하고 편리하고 달리는 사용에 허용되는 적용가능한 및 효율적인 제제로 용해, 현탁, 증점, 희석, 유화, 안정화, 보전, 보호, 착색, 풍미 및 제조하기 위해 사용한다. 따라서, 비-활성 성분은 콜로이드성 이산화규소, 크로스포비된, 락토즈 1수화물, 레시틴, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 탈크, 이산화티탄 및 크산탄 검을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 비히클"은 하기 중의 어느 것을 포함한다: 제1 API 및 임의의 기타 성분들을 가용화제(예: 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매의 혼합물)에 완전히 용해시키는 용액(여기서, 용액은 약 실온에서 투명한 액체 형태로 잔류한다); 현탁액; 오일, 또는 제1 API 및 임의의 기타 성분들을 가용화제(예: 에멀젼, 크림 등)에 완전히 또는 부분적으로 용해시키는 반고체.
본원에 사용된 바와 같이 "약제학적 등급의 가공 투여 형태"는, 예를 들면, 인간 또는 동물 대상체에게 적합하고 규제 당국에 허용되는 함량 균일성을 갖는 단위 용량 형태로 해석될 수 있다. 예를 들면, 함량 균일성에 대한 USP 요건하에서, 약제학적 등급의 가공 투여 형태는 목적하는 투여량의 85% 내지 115% 범위의 API의 양 및 6.0% 이하의 RSD를 가져야 한다. 또한, 약제학적 등급의 가공 투여 형태는, 실온(약 23℃ 내지 27℃, 바람직하게는 약 25℃) 및 60% 상대 습도에서 저장하는 경우, 약제학적으로 허용되는 기간, 바람직하게는 적어도 6개월, 또는 적어도 1년, 또는 적어도 2년 동안 안정해야 한다(즉, "저장 수명"을 갖는다). 전형적으로, 안정성은 ICH 가이드라인에 기재된 것들을 포함하여 약학 분야에 공지된 표준에 따라 상기 성분들의 물리적 외관 및/또는 화학적 변형에 의해 측정된다.
오메가-3 지방산 투여 형태는 알파 토코페롤 등의 화학적 항산화제, 대두유 및 부분 수소화 식용유 등의 오일, 및 분별된 코코넛 오일, 레시틴 및 이들의 혼합물 등의 윤활제를 임의로 포함한다.
실시예
실시예 1
본 발명에 따르는 조성물은 각각 에틸 에스테르로 전환되는 중간체 메가펙스 (MEGAPEX) E90D00EE(90% EPA 에틸 에스테르) 및 막소메가(MAXOMEGA) DPA95 FFA(EPA 에틸 에스테르 농축물로부터 제조된 ≥95% DPA 합성 지방산)를 98:2의 비로 혼합하고 균질화하여 제조한다. 이러한 중간체들은 제조되고, 캠포트 코리아(Chemport Korea)(메가펙스) 및 영국 스코틀랜드의 에쿠아테크 리미티드(Equateq Ltd)(막소메가)에 의해 상업적으로 판매 제공된다. 출발 중간체 및 생성되는 신규 조성물에 존재하는 지방산의 상대적 양은 하기 표 1에 수록된다. 생성되는 신규 조성물은 89.10% EPA, 1.95% DPA, 0.19% HPA, 91.24% 오메가-3-펜타에노산, 0.01% 미만의 DHA, 91.24% 오메가-3-펜타에노산, 93.09% 총 오메가-3 지방산, 3.15% ARA 및 3.57% 오메가-6 지방산(총면적%)을 포함한다.
[표 1]
실시예 1에 따르는 중간체 및 신규 조성물의 지방산 조성(면적%)
Figure pct00005

실시예 2
본 발명에 따르는 조성물은 각각 에틸 에스테르로 전환되는 중간체 메가펙스 E90D00EE(90% EPA 에틸 에스테르) 및 막소메가 DPA95 FFA(EPA 에틸 에스테르 농축물로부터 제조된 ≥95% DPA 합성 지방산)를 96:4의 비로 혼합하고 균질화하여 제조한다. 이러한 중간체들은 제조되고, 캠포트 코리아(메가펙스) 및 영국 스코틀랜드의 에쿠아테크 리미티드(막소메가)에 의해 상업적으로 판매 제공된다. 출발 중간체 및 생성되는 신규 조성물에 존재하는 지방산의 상대적 양은 하기 표 2에 수록된다. 생성되는 신규 조성물은 87.28% EPA, 3.89% DPA, 0.18% HPA, 91.35% 오메가-3-펜타에노산, 0.01% 미만의 DHA, 93.17% 총 오메가-3 지방산 및 3.49% 오메가-6 지방산(총면적%)을 포함한다.
[표 2]
실시예 2에 따르는 중간체 및 신규 조성물의 지방산 조성(면적%)
Figure pct00006
실시예 3
본 발명에 따르는 조성물은 각각 에틸 에스테르로 전환되는 중간체 메가펙스 E90D00EE(90% EPA 에틸 에스테르) 및 막소메가 DPA95 FFA(EPA 에틸 에스테르 농축물로부터 제조된 ≥95% DPA 합성 지방산)를 94:6의 비로 혼합하고 균질화하여 제조한다. 이러한 중간체들은 제조되고, 캠포트 코리아(메가펙스) 및 영국 스코틀랜드의 에쿠아테크 리미티드(막소메가)에 의해 상업적으로 판매 제공된다. 출발 중간체 및 생성되는 신규 조성물에 존재하는 지방산의 상대적 양은 하기 표 3에 수록된다. 생성되는 신규 조성물은 85.46% EPA, 5.84% DPA, 0.18% HPA, 91.48% 오메가-3-펜타에노산, 0.01% 미만의 DHA, 93.26% 총 오메가-3 지방산, 3.02% ARA, 및 3.42% 오메가-6 지방산(총면적%)을 포함한다.
[표 3]
실시예 3에 따르는 중간체 및 신규 조성물의 지방산 조성(면적%)
Figure pct00007

실시예 4
본 발명에 따르는 조성물은 각각 에틸 에스테르로 전환되는 중간체 메가펙스 E90D00EE(90% EPA 에틸 에스테르) 및 막소메가 DPA95 FFA(EPA 에틸 에스테르 농축물로부터 제조된 ≥95% DPA 합성 지방산)를 75:25의 비로 혼합하고 균질화하여 제조한다. 이러한 중간체들은 제조되고, 캠포트 코리아(메가펙스) 및 영국 스코틀랜드의 에쿠아테크 리미티드(막소메가)에 의해 상업적으로 판매 제공된다. 출발 중간체 및 생성되는 신규 조성물에 존재하는 지방산의 상대적 양은 하기 표 4에 수록된다. 생성되는 신규 조성물은 68.10% EPA, 24.32% DPA, 0.19% HPA, 92.65% 오메가-3-펜타에노산, 0.01% 미만의 DHA, 94.07% 총 오메가-3 지방산, 2.41% ARA 및 2.73% 오메가-6 지방산(총면적%)을 포함한다.
[표 4]
실시예 4에 따르는 중간체 및 신규 조성물의 지방산 조성(면적%)
Figure pct00008
실시예 5
본 발명에 따르는 조성물은 각각 에틸 에스테르로 전환되는 중간체 KD-파마KD-PUR 900EE 및 막소메가 DPA95 FFA를 60:40의 비로 혼합하고 균질화하여 제조한다. 이러한 중간체들은 제조되고, KD-파마 저머니(Pharma Germany)(KD-파마) 및 영국 스코틀랜드의 에쿠아테크 리미티드(막소메가)에 의해 상업적으로 판매 제공된다. 출발 중간체 및 생성되는 신규 조성물에 존재하는 지방산의 상대적 양은 하기 표 5에 수록된다. 생성되는 신규 조성물은 55.74% EPA, 39.26% DPA, 2.39% HPA, 97.44% 오메가-3-펜타에노산 및 98.06% 총 오메가-3 지방산(총면적%)을 포함한다.
[표 5]
실시예 5에 따르는 중간체 및 신규 조성물의 지방산 조성(면적%)
Figure pct00009

실시예 6
본 발명에 따르는 조성물은 각각 에틸 에스테르로 전환되는 중간체 KD-PUR 900EE KD-파마 및 막소메가 DPA95 FFA를 96:4의 비로 혼합하고 균질화하여 제조한다. 이러한 중간체들은 제조되고, KD-파마 저머니(KD-파마) 및 영국 스코틀랜드의 에쿠아테크 리미티드(막소메가)에 의해 상업적으로 판매 제공된다. 출발 중간체 및 생성되는 신규 조성물에 존재하는 지방산의 상대적 양은 하기 표 6에 수록된다. 생성되는 신규 조성물은 89.27% EPA, 4.45% DPA, 3.82% HPA, 97.54% 오메가-3-펜타에노산 및 98.54% 총 오메가-3 지방산(총면적%)을 포함한다.
[표 6]
실시예 6에 따르는 중간체 및 신규 조성물의 지방산 조성(면적%)
Figure pct00010

실시예 7
실시예 4의 에틸 에스테르 조성물은 하기 "전환 방법 EE 내지 FFA"에 따라서 본질적으로 동일한 지방산 조성을 갖는 유리 지방산 조성물로 전환시킬 수 있다. 이 방법은 기재된 조건하에 적당한 시간 동안 수행될 경우 지방산의 형태, 포화도 또는 길이와 관련하여 무차별적이다.
전환 방법 EE 내지 FFA
1. 지방산 에틸 에스테르(FAEE GMP, 약 3mmol/g) 오일을 질소 대기하(바람직하게는 압력 조절하여)에 밀폐 가열된/냉각된 반응 챔버에 넣고, 교반하면서 50 내지 60℃로 가열한다.
2. 물 중의 2M NaOH 용액을 상 혼합을 보장하기 위해 견고하게 교반하면서 첨가하고(2-3 x FAEE w/w 추정), 에틸 에스테르가 존재하지 않을 때까지(2 내지 4기간 추정) 교반시킨다. 에틸 에스테르 존재를 GMP하에 반응 완료를 확인하기 위해 TLC(헥산/EtOAc 9:1) 및 EP GC 방법으로 랩 규모/인 프로세스로 시험한다.
3. 냉각하(혼합물을 70℃ 이하로 유지시킴)에, 물 중의 6M HCl을 약한 산까지(약 pH 3 내지 4) 첨가한다(1시간 미만 추정). 과도한 발포를 억제하기 위해 압력을 조절하는 것이 필요할 수 있다. 이어서, 교반을 중지하고, 상을 분리시킬 시간을 제공하고, 기저부로부터 수 상을 제거한다(산소로부터 보호된 오일을 유지시키고, 질소 대기 블랭킷을 적용한다).
4. 탈이온수(2-3 x FAEE w/w 추정)를 첨가하고, 견고한 교반하(약 1시간 추정)에 오일로부터 NaCl 및 에탄올을 세척한다. 교반을 중지하고, 상을 분리시킬 시간을 제공하고, 기저부로부터 수 상을 제거한다(산소로부터 보호된 오일을 유지시키고, 질소 대기 블랭킷을 적용한다).
5. 단계 4를 수회(약 2회) 반복하여 에탄올 및 NaCl을 제거한다.
6. 물 및 잔류 에탄올을 제거하고[인-프로세스 조절을 측정], GMP하에 USP 잔류 용매 방법(표적: 에탄올 100ppm 미만)으로 진공 10 내지 50mbar를 적용하면서(용매 트랩 사용) 오일을 교반하여 확인하고, 오일을 물/에탄올 표적이 충족될 때까지(2 내지 4시간 추정) 가열한다(70 내지 80℃).
7. 산화방지제(즉, 알파-D-토코페롤, USP, 표적 4mg/g) 및/또는 기타 부형제를 첨가한다.
8. 모든 시약 및 부형제 USP 등급.
실시예 8
실시예 3의 에틸 에스테르 조성물을 상기 "전환 방법 EE 내지 FFA"에 따라서 본질적으로 동일한 지방산 조성을 갖는 유리 지방산 조성물로 전환시킨다. 이 방법은 기재된 조건하에 적당한 시간 동안 수행될 경우 지방산의 형태, 포화도 또는 길이와 관련하여 무차별적이다.
실시예 9
실시예 6의 에틸 에스테르 조성물을 상기 "전환 방법 EE 내지 FFA"에 따라서 본질적으로 동일한 지방산 조성을 갖는 유리 지방산 조성물로 전환시킨다. 이 방법은 기재된 조건하에 적당한 시간 동안 수행될 경우 지방산의 형태, 포화도 또는 길이와 관련하여 무차별적이다.
실시예 10
실시예 4의 조성물을 연질 젤라틴 캡슐로 제형화한다. 캡슐화 이전에, 산화방지성 제제(옥수수 오일 1L중 4000mg 알파-D-토코페롤로 구성됨; 옥수수 오일은 오메가-3 중 낮은 트리글리세라이드이다)를 실시예 4의 오일 조성물 100L에서 이 산화방지성 제제 100mL를 혼합하고 균질화한 다음 철처한 균질화를 통해 실시예 4의 조성물에 첨가한다. 생성되는 캡슐화전 제형화 오일은 약 4mg/g 알파-D-토코페롤을 함유한다. 후속적으로, 제형화 오일은 어유의 경우 캐나다의 아큐캡스(Accucaps)에 의해 또는 임의의 기타 문서화된 조작 캡슐화 방법에 의해 통상적으로 사용되는 일반적 방법에 따라서 인쇄된 로고를 갖는 연질 젤라틴 캡슐로 캡슐화한다. 오일의 충전 질량은 약 1.08g/캡슐로 캡슐당 약 1000mg 오메가-3-펜타에노산 에틸 에스테르의 용량을 제공한다. 최종적으로, 캡슐은 유도 봉인 및 어린이 보호 캡이 장착된 HDPE 보틀에 담는다.
실시예 11
실시예 8의 조성물을 연질 젤라틴 캡슐로 제형화한다. 캡슐화 이전에, 산화방지성 제제(옥수수 오일 1L중 4000mg 알파-D-토코페롤로 구성됨; 옥수수 오일은 오메가-3 중 낮은 트리글리세라이드이다)를 실시예 4의 오일 조성물 100L에서 이 산화방지성 제제 100mL를 혼합하고 균질화한 다음 철처한 균질화를 통해 실시예 4의 조성물에 첨가한다. 생성되는 캡슐화전 제형화 오일은 약 4mg/g 알파-D-토코페롤을 함유한다. 후속적으로, 제형화 오일은 어유의 경우 노쓰 캐롤라이나주 하이 포인트의 반너(Banner)에 의해 또는 임의의 기타 문서화된 조작 캡슐화 방법에 의해 통상적으로 사용되는 일반적 방법에 따라서 인쇄된 로고를 갖는 연질 젤라틴 캡슐로 캡슐화한다. 오일의 충전 질량은 약 1.09g/캡슐로 캡슐당 약 1000mg 오메가-3-펜타에노산의 용량을 제공한다. 최종적으로, 캡슐은 유도 봉인 및 어린이 보호 캡이 장착된 HDPE 보틀에 담는다.
실시예 12
실시예 5의 조성물을 연질 젤라틴 캡슐로 제형화한다. 캡슐화 이전에, 산화방지성 제제(옥수수 오일 1L중 4000mg 알파-D-토코페롤로 구성됨; 옥수수 오일은 오메가-3 중 낮은 트리글리세라이드이다)를 실시예 4의 오일 조성물 100L에서 이 산화방지성 제제 100mL를 혼합하고 균질화한 다음 철처한 균질화를 통해 실시예 4의 조성물에 첨가한다. 생성되는 캡슐화전 제형화 오일은 약 4mg/g 알파-D-토코페롤을 함유한다. 후속적으로, 제형화 오일은 어유의 경우 플로리다주 세인트 피터스부르그의 카탈렌트(Catalent)에 의해 또는 임의의 기타 문서화된 조작 캡슐화 방법에 의해 통상적으로 사용되는 일반적 방법에 따라서 인쇄된 로고를 갖는 연질 젤라틴 캡슐로 캡슐화한다. 오일의 충전 질량은 약 1.05g/캡슐로 캡슐당 약 1000mg 오메가-3-펜타에노산 에틸 에스테르의 용량을 제공한다. 최종적으로, 캡슐은 유도 봉인 및 어린이 보호 캡이 장착된 HDPE 보틀에 담는다.
실시예 13
실시예 9의 조성물을 연질 젤라틴 캡슐로 제형화한다. 캡슐화 이전에, 산화방지성 제제(옥수수 오일 1L중 4000mg 알파-D-토코페롤로 구성됨; 옥수수 오일은 오메가-3 중 낮은 트리글리세라이드이다)를 실시예 4의 오일 조성물 100L에서 이 산화방지성 제제 100mL를 혼합하고 균질화한 다음 철처한 균질화를 통해 실시예 4의 조성물에 첨가한다. 생성되는 캡슐화전 제형화 오일은 약 4mg/g 알파-D-토코페롤을 함유한다. 후속적으로, 제형화 오일은 어유의 경우 노쓰 캐롤라이나주 하이 포인트의 반너에 의해 또는 임의의 기타 문서화된 조작 캡슐화 방법에 의해 통상적으로 사용되는 일반적 방법에 따라서 인쇄된 로고를 갖는 연질 젤라틴 캡슐로 캡슐화한다. 오일의 충전 질량은 약 1.06g/캡슐로 캡슐당 약 1000mg 오메가-3-펜타에노산의 용량을 제공한다. 최종적으로, 캡슐은 유도 봉인 및 어린이 보호 캡이 장착된 HDPE 보틀에 담는다.
실시예 14
환자는 심각한 고트리글리세라이드혈증(TG>500mg/dL)을 진단받는다. 이때, 환자는 실시예 10, 11, 12 또는 13에 따르는 캡슐화 조성물 중의 하나로 매일 치료를 개시할 수 있다. 이 환자에게 1일당 4개의 캡슐을 투여한다(4g/d).
실시예 15
환자를 실시예 14에 따라 치료한다. 치료는 TG 뿐만 아니라 비-HDL- 및 VLDL-콜레스테롤 수준의 상당한 감소를 유도하는 반면, LDL-콜레스테롤 수준은 무의미하게 변한다.
실시예 16
환자를 실시예 14에 따라 치료한다. 치료는 TG 뿐만 아니라 비-HDL-, LDL- 및 VLDL-콜레스테롤 수준의 상당한 감소를 유도한다.
실시예 17
스타틴을 사용한 치료를 이미 경험한 환자는 높은 트리글리세라이드(200 내지 500mg/dL의 TG)을 갖는다고 진단받는다. 이때, 환자는 실시예 10, 11, 12 또는 13에 따르는 캡슐화 조성물 중의 하나로 매일 치료를 개시한다. 이 환자에게 1일당 4개의 캡슐을 투여한다(4g/d).
실시예 18
환자를 실시예 17에 따라 치료한다. 치료는 TG 뿐만 아니라 비-HDL-, VLDL- 및 LDL-콜레스테롤 수준의 상당한 감소를 유도한다.
실시예 19
환자는 혼합형 지질이상증(200 내지 700mg/dL의 TG 및 190mg/dL 이상의 LDL-콜레스테롤)을 갖는다고 진단받는다. 이때, 환자는 스타틴 및 실시예 10, 11, 12 또는 13에 따르는 캡슐화 조성물 중의 하나로 병용 매일 치료를 개시한다. 이 환자에게 1일당 4개의 캡슐을 투여한다(4g/d).
실시예 20
환자를 실시예 19에 따라 치료한다. 치료는 TG 뿐만 아니라 비-HDL-, VLDL- 및 LDL-콜레스테롤 수준의 상당한 감소를 유도한다.
실시예 21
환자는 혼합형 지질이상증(200 내지 700mg/dL의 TG 및 200mg/dL 이상의 비-HDL-콜레스테롤)을 갖는다고 진단받는다. 이때, 환자는 스타틴 및 실시예 10, 11, 12 또는 13에 따르는 캡슐화 조성물 중의 하나로 병용 매일 치료를 개시한다. 이 환자에게 1일당 4개의 캡슐을 투여한다(4g/d).
실시예 22
환자를 실시예 21에 따라 치료한다. 치료는 TG 뿐만 아니라 비-HDL-, VLDL- 및 LDL-콜레스테롤 수준의 상당한 감소를 유도한다.
실시예 23
환자는 NCEP 가이드라인에 따라서 심혈관 사상의 상당한 위험에 있고 150mg/dL 이상의 TG 수준을 갖는 것으로 진단받는다. 이때, 환자는 실시예 10, 11, 12 또는 13에 따르는 캡슐화 조성물 중의 하나로 매일 치료를 개시한다. 이 환자에게 1일당 4개의 캡슐을 투여한다(4g/d).
실시예 24
환자를 실시예 23에 따라 치료한다. 치료는 TG 뿐만 아니라 비-HDL-, VLDL- 및 LDL-콜레스테롤 수준의 상당한 감소를 유도한다.
실시예 25
실시예 14, 17, 19, 21 또는 23에 따라 진단된 환자는 1일당 실시예 10, 11, 12 또는 13에 따르는 캡슐화 조성물 중의 하나의 캡슐 3개(4개 대신)로 치료한다. 이 치료는 TG 뿐만 아니라 비-HDL- 및 VLDL-콜레스테롤 수준의 상당한 감소를 유도한다.
실시예 26
실시예 14, 17, 19, 21 또는 23에 따라 진단된 환자는 1일당 실시예 10, 11, 12 또는 13에 따르는 캡슐화 조성물 중의 하나의 캡슐 3개(4개 대신)로 치료한다. 이 치료는 TG 뿐만 아니라 비-HDL-, VLDL- 및 LDL-콜레스테롤 수준의 상당한 감소를 유도한다.
실시예 27
실시예 14, 17, 19, 21 또는 23에 따라 진단된 환자는 1일당 실시예 10, 11, 12 또는 13에 따르는 캡슐화 조성물 중의 하나의 캡슐 2개(3 또는 4개 대신)로 치료한다. 이 치료는 TG 뿐만 아니라 비-HDL- 및 VLDL-콜레스테롤 수준의 상당한 감소를 유도한다.
실시예 28
실시예 14, 17, 19, 21 또는 23에 따라 진단된 환자는 1일당 실시예 10, 11, 12 또는 13에 따르는 캡슐화 조성물 중의 하나의 캡슐 2개(3 또는 4개 대신)로 치료한다. 이 치료는 TG 뿐만 아니라 비-HDL-, VLDL- 및 LDL-콜레스테롤 수준의 상당한 감소를 유도한다.
실시예 29
다음은 본 발명의 실시형태의 예이다.
Figure pct00011

조성물 1에서, EPA:HPA 비는 13 내지 190이고, EPA:DPA 비는 8 내지 15이고, HPA:DPA 비는 0.05 내지 1이고, DPA:DHA 비는 2.4 이상, 바람직하게는 4이상, 더욱 바람직하게는 6이상, 가장 바람직하게는 10 이상이고, EPA:DHA 비는 32 이상, 바람직하게는 38 이상, 더욱 바람직하게는 80 이상, 가장 바람직하게는 95 이상이다. EPA, HPA, DPA 및 DHA는 글리세라이드(예: 트리글리세라이드), 에스테르(예: 에틸 에스테르) 또는 유리 지방산으로 구성될 수 있다.
실시예 30
다음은 본 발명의 실시형태의 예이다.
Figure pct00012

조성물 2에서, EPA:HPA 비는 0.25 내지 12이고, DPA:EPA 비는 13 내지 63이고, DPA:HPA 비는 13 내지 190이고, DPA:DHA 비는 32 이상, 바람직하게는 38 이상, 더욱 바람직하게는 80 이상, 가장 바람직하게는 95 이상이고, EPA:DHA 비는 00.6 이상, 바람직하게는 1.5 이상, 더욱 바람직하게는 2.4 이상, 가장 바람직하게는 6 이상이다. EPA, HPA, DPA 및 DHA는 글리세라이드(예: 트리글리세라이드), 에스테르(예: 에틸 에스테르) 또는 유리 지방산으로 구성될 수 있다.
실시예 31
다음은 본 발명의 실시형태의 예이다.
Figure pct00013

DPA는 글리세라이드(예: 트리글리세라이드), 에스테르(예: 에틸 에스테르) 또는 유리 지방산으로 구성될 수 있다.
실시예 32
DPA 및 EPA의 혼합물은 35mL의 2M 수산화나트륨을 함유하는 150mL의 95% 에탄올/물 중에서 1g의 DPA 에틸 에스테르(SE-133-III)를 10g의 EPA 에틸 에스테르, 914mg/g(KD 파마 FM13001)을 합하여 제조하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시켰다. Tlc 분석은 에틸 에스테르의 상응하는 산으로의 완전한 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 6N 염산으로 산성화하고, 감압하에 회전증발기(rotavap) 상에서 농축시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 잔기를 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 회전증발기 상에서 농축 건조시켰다. 수율: 9.83g. 이어서, 에틸 에스테르 혼합물을 실시예 7에서 기재된 바와 같이 유리 지방산으로 전환시켰다.
이러한 에틸 에스테르 조성물의 대표적인 샘플은 온도 프로그래밍을 사용하여 30m x 0.25 mm 레스텍 스타빌 왁스 컬럼(Restek Stabil wax column)에 의한 모세관 기체 크로마토그래피로 분할 주입을 사용하여 분석하였다.
실시예 33
다음은 본 발명의 조성물의 효과를 측정하기 위한 연구를 기재한다.
연구 #1 - 주커(Zucker) 래트
대략 87% DPA 에틸 에스테르를 함유하는 DPA 시험 배치를 인슐린 내성, 글루코스 불내성, 고인슐린혈증, 비만 및 지질이상증의 특징을 나타내는 것으로 공지된 챨리 리버 주커(Charles River Zucker) fa/fa 비-당뇨병 래트(균주 코드 185)에서 약역학적 효과를 연구하기 위해 사용하였다. 8 내지 9주령 웅성 동물을 그룹당 8마리 래트(n= 8)로 사용하였다. 매일 투여의 개시시, 모든 동물을 음식 + 0.5% 콜레스테롤 식이(D13022002: Research Diets, New Brunswick, NJ)에 배치하였다. 옥수수 오일은 오메가-3 화합물을 위한 희석제로서 사용하였고, 메틸셀룰로스는 투여용 스타틴(아토르바스타틴)을 제조하기 위해 사용하였다. 옥수수 오일만을 수용한 개별적 동물 그룹은 무처리 대조군 그룹으로서 사용하였다. 동물들은 강제 구강 투여로 각각의 용액의 1일 용량을 수용하였다. 연구는 2단계로 수행하였다. 제1 단계에서, DPA 용액을 50mg/kg, 200mg/kg, 400mg/kg 및 1000mg/kg으로 투여하였다. 동물은 14일 동안 매일 투여하였다. 참고로, 400mg/kg의 래트 용량은 약 4g의 인간 1일 용량에 등가이다(이의 전문이 참조로 인용된 문헌[참조: Reagan-Shaw et al. "Dose translation from animal to human studies revisited," FASEB J. 22, 659-661(2007)]에 제시된 바와 같다).
제2 단계는 15일째에 개시하였고, DPA 400mg/kg 용액을 수용한 그룹에 스타틴 10mg/kg을 동시 투여한다. 옥수수 오일 비히클이 이미 투여된 또 하나의 그룹은 적합한 대조군으로서 작용하기 위해 아토르바스타틴을 수용한다. 이러한 제2 단계는 14일간 매일 경구 투여로 이루어진다.
혈장 총 콜레스테롤, LDL, HDL, VLDL, 트리글리세라이드 및 NEFA(비에스테르화 유리 지방산)은 0일째, 7일째 및 14일째에 공복 상태로 측정하고, 제2 단계에 포함된 그룹의 경우, 21일째 및 28일째에 측정한다. 지질 파라미터의 수준은 표준 임상 화학 기술을 사용하여 96-웰 다중화 시스템으로 측정한다. 비-HDL 콜레스테롤은 총 콜레스테롤 값으로부터 HDL 값을 차감하여 계산한다. 또한, 제2 단계에 포함된 그룹의 경우, 인슐린 수준은 28일에 측정한다. 도 1은 투여 7일 후 공복시 혈장 지질 값을 도시한다. 도 2는 투여 28일 후 공복시 혈장 인슐린 수준을 도시한다.
HMGCoA(3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A; 신규 콜레스테롤 생합성을 위한 중요한 조절 효소), PCSK9(프로-단백질 전환효소 서브틸리신 켁신 9; LDL 수용체 기능과 관련되고, LDL 수준을 증가시킴) 및 SREB-2(스테롤 조절 향상 결합 단백질 2; 신규한 콜레스테롤 합성과 관련된 광범위한 종류의 유전자의 전사를 조절한다)에 대한 유전자의 발현을 제2 단계에 포함된 그룹으로부터 간에서 평가한다. mRNA(메신저 RNA)는 -70℃에서 이미 동결된 샘플로부터 단리시키고, cDNA(상보성 DNA)는 표준 분자 생물학 기술을 사용하는 추가의 연구를 위해 유도한다. 목적하는 유전자를 위한 샘플 및 상응하는 프로브를 라이프 사이언스(Life Science) TLDA 카드 상에 적재한다. 유전자 발현 수준은 실시간 RT-PCR(역 전사효소 폴리머라제 연쇄 반응)을 사용하여 정량화하고, 권장된 방법론에 따라 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems)(실시간 정량적 PCR을 사용하여 유전자 발현의 상대적 정량화를 실행하기 위한 가이드)에 의해 기재된 바와 같이 비히클 그룹에 대해 △△ Ct 기술을 사용하여 계산한다. 도 3은 투여 28일 후 상대적 간 유전자 발현을 도시한다.
실시예 34
하기는 본 발명의 조성물의 효과를 측정하기 위한 연구를 기재한다.
연구 #2 - 인간
조성물 1, 2 또는 3의 전체적인 약물동태는 표준 4-방법 크로스-오버 시험 설계 포맷으로 정상적인 대부분 건강한 지원자에서 공복 또는 섭식하에 투여 후 참조 화합물에 대해 평가한다. 바스세파®, 에파노바TM, 로바자® 또는 에파델®은 참조 화합물로서 사용한다. 총 48명의 대상체를 24명의 2 그룹으로 분리한다. 각 대상체는 이러한 4-방법 크로스오버 설계하에 비교 목적을 위한 자기 자신 내부 대조군으로서 작용한다. 시험 대상체를 위한 포함 기준은 BMI 30 내지 35(또는 BMI 27 내지 35) 및 트리글리세라이드 수준 350mg/dL 미만을 갖고, 주당 1회 이하의 어류 식사를 소비하고, 이로써 한정되지 않지만, 피브레이트, 오메가-3 제제 및 니아신을 포함하는 트리글리세라이드를 감소시키기 위한 약리학적 치료가 현재 처방되지 않은 18 내지 65세의 지원자를 포함한다. 안정한 항고혈압, 항당뇨병 및 갑상선 치료에 대한 지원자들이 검토에 허용된다. 안정한 스타틴 요법 중인 임의의 개인은 이들의 트리글리세라이드 수준이 350mg/dL 미만일 경우 고려된다. 그러나, 이러한 특별한 프로파일을 사용하는 연구에서 대상체의 총 조성은 30% 이하로 제한된다.
지원자 자기 투여 오메가-3 비처방 영양 보조 식품은 연구 완료시까지 연구의 개시 2주 전에 이들의 사용을 자제하도록 요구된다.
약물동태 연구#2 설계
이 연구에서 시험된 화합물의 경구 투여 효과는 약물의 약물동태를 측정하기 위해서 뿐만 아니라 약물동태에 대한 음식의 영향을 이해하기 위해, 섭식 대 공복 투여 조건하에 평가한다. 조성물 1 또는 참조 화합물은 각 화합물 약 1g을 함유하는 4개 캡슐의 투여로 아침에 약 4g/일로 투여한다. 약물동태 평가 수일 전에, 지원자들을 충분히 조절된 실험 조건을 보장하기 위해 시험 시설에 수용한다.
화합물은 투여 직전 및 투여 1일 및 14일 후 여러 시점에서 수득된 혈장 샘플을 사용하여 밤새 공복 후 지원자에게 제공한다. 지원자는 물 및 특정 시간에 매우 한정된 식사에 접근하도록 허용된다. 이후, 화합물 투여는 2 내지 4주 워시아웃 기간 동안 정지시키고, 그룹은 그들이 수용하는 화합물에 대해 교체하여 초기에 조성물 1을 수용한 그룹이 참조 화합물을 수용하도록 교체되고, 그 반대임을 의미한다. 공복시 약물동태는 상기한 절차를 사용하여 측정한다. 제2의 14일 투여 사이클의 완료 후, 화합물 투여를 상기한 유사한 사이클의 개시 이전에 2 내지 4주 워시아웃 기간 동안 정지시키고, 이하 조성물 1 및 참조 화합물을 식사와 함께 투여한다.
연구로부터 목적하는 오메가-3 지방산의 혈장 수준은 EPA, DPA, HPA, DHA 및 기타 오메가-3 지방산을 포함하여 목적하는 오메가-3 지방산에 대한 Cmax, Tmax 및 AUC를 측정하기 위해 GLP 실험실 조건하에 분석적 LC/MS 기술을 사용하여 측정한다.
결과
연구 결과는, 조성물 1이 참조 화합물보다 양호한 생물이용성(AUC 및 Cmax에 의해 측정된 바와 같이)을 갖는다는 것을 나타낸다. 이 효과는 공복 및/또는 섭식 투여 조건하에 나타난다.
대안의 연구 설계에서, 이 연구 #2는 조성물 1 대신에 조성물 2 또는 조성물 3의 특정 용량 수준으로 수행한다.
실시예 35
다음은 본 발명의 조성물의 효과를 측정하기 위한 연구(연구 #3)를 기재한다.
공복시 트리글리세라이드 수준 ≥500mg/dL 및 ≤2000mg/dL를 갖는 환자에서 조성물 1, 2 또는 3의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 다기관 (Multi-Center) 플라시보 조절된 무작위화 이중 맹검 12주 연구:
이러한 단계 3 다기관 연구는 2 내지 3주의 공복시 트리글리세라이드(TG) 제한 기간에 이어, 12주 이중 맹검 치료 기간을 포함하는 6 내지 8주 스크리닝/워시아웃 기간(식이 및 라이프스타일 안정화 기간을 포함하는)으로 이루어진다. 스크리닝시 (에제티미베를 사용하거나 사용하지 않는) 스타틴 요법 중인 환자는 이 요법이 스크리닝에서 안전하게 중단될 수 있는지의 여부 또는 그것이 계속되는 경우에 조사자에 의해 평가된다. 임의의 기타 지질이상증 치료 중인 환자는 연구를 받을 수 있도록 이들을 중단시킬 필요가 있다. (에제티미베를 사용하거나 사용하지 않는) 스타틴 요법이 계속되는 경우, 용량(들)은 무작위화를 위해 공복시 TG 기준 자격 측정 이전 4주 이상 동안 안정해야 한다. 스크리닝 방문은 스크리닝시 지질 변경 요법 중이지 않은 환자 또는 이들의 현재 지질이상증 요법을 중단할 필요가 없는 환자의 경우 무작위화 이전 6주에 또는 스크리닝시 이들의 현재 지질이상증 요법의 워시아웃을 필요로 하는 환자의 경우 무작위화 전 8주에 일어난다.
이 연구 모집단은 체질량 지수(BMI) ≤ 45kg/m2의 18세 초과의 남성 및 여성이다. 지질 저하 요법 중 환자 및 지질 저하 요법 중이지 않은 환자는 연구에 등록할 수 있다. 환자는 무작위화에 적격이도록 스크리닝 기간 동안 평균 TG 수준 ≥ 500mg/dL 및 ≤ 2000mg/dL를 가져야 했다.
공복시 TG 값의 자격 확인 후, 적격 환자는 12주 무작위화 이중 맹검 치료 기간을 시작한다. 0주에, 환자는 다음 치료 그룹의 하나에 무작위로 배당된다: 조성물 1(매일 약 2g), 조성물 1(매일 약 3g), 조성물 1(매일 약 4g) 또는 플라시보. 1일 용량은 단일 용량으로 섭취될 수 있거나 1일당 2회 이상의 용량으로 분배될 수 있다.
치료 그룹당 약 80명의 환자를 이 연구에 무작위화한다. 층화는 기준 공복시 TG 수준(≤750mg/dL 또는 >750mg/dL), 성별 및 무작위화에 스타틴 요법의 사용에 의해서이다. 이중 맹검 치료 기간 동안, 환자는 유효성 및 안전성 평가를 위해 4주, 11주 및 12주에 사이트로 복귀한다.
이 연구의 주요 목적은 공복시 TG 수준 ≥500mg/dL 및 ≤2000mg/dL을 갖는 환자에서 공복시 TG 수준을 감소시키는데 있어서 플라시보와 비교하여 약 2g 1일 용량, 약 3g 1일 용량 및 약 4g 1일 용량에서 조성물 1a의 유효성을 측정하는 것이다.
연구의 2차 및 탐색 목적은 다음과 같다:
1. 매일 약 2g, 매일 약 3g 및 매일 약 4g에서 조성물 1의 안전성 및 허용성을 측정하는 것;
2. 총 콜레스테롤(TC), 비-고밀도 지단백질 콜레스테롤(비-HDL-C), 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C), 고밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL-C) 및 초저밀도 지단백질 콜레스테롤(VLDL-C)을 포함하는 지질 프로팔일에 대한 조성물 1의 효과를 측정하는 것;
3. 아포지단백질 A-l(아포 A-l), 아포지단백질 B(아포 B), 아포 A-l/아포 B 비, 지단백질(a)(Lp[a]), 및 지단백질 관련 포스포리파제 A2(Lp-PLA2)에 대한 조성물 1의 효과를 측정하는 것;
4. 저밀도 지단백질(LDL) 입자 수 및 크기, 산화된 LDL 및 C-반응성 단백질(CRP)에 대한 조성물 1의 효과를 측정하는 것;
5. 세포내 접착 분자-1(ICAM-1) 혈관 세포 접착 분자 1(VCAM_1), 인터류킨-1β(IL-1β), 인터류킨-2(IL-2), 인터류킨-6(IL-6), 인터류킨-8(IL-8), 인터류킨-10(IL-10), 인터류킨-12(IL-12), 인터류킨-15(IL-15), 인터류킨-18(IL-18), 종양 괴사 인자-알파(TNF-a), 종양 괴사 인자-베타(TNF-β) 및 플라스미노겐 활성제 억제제-1(PAI-1)에 대한 조성물 1의 효과를 측정하는 것;
6. 활성화 B 세포의 핵 인자 카파-경쇄 향상제(NF-κΒ), 비트로넥틴 수용체(ανβ3), 당단백질 IIb/IIIa(gpIIb/IIIa) 및 기타 혈소판 및 혈전형성 인자에 대한 조성물 1의 효과를 측정하는 것.
7. E-셀렉틴, P-셀렉틴, 호모시스테인, 트롬복산 B2(TXB2), 트롬복산 A2(TXA2), 트롬복산 B23(TXB3), 트롬복산 A3(TXA3), 2,3-디노르 트롬복산 B2, 유리 지방산(FFA 또는 NEFA), 혈청 아밀로이드 A1, 혈청 아밀로이드 A2, 혈청 아밀로이드 A3, 혈청 아밀로이드 A4, 티오바르비투르산(TBA) 반응 물질, 아디포넥틴(GBP-28), 헤모글로빈 A1c(HbA1c), 공복시 인슐린, 공복시 글루카곤, 공복시 혈장 글로코스, 공복시 혈장 프럭토사민, 마크로파지 콜로니 자극 인자(M-CSF) 및 과립구 마크로파지 콜로니 자극 인자(GM-CSF)에 대한 조성물 1의 효과를 측정하는 것.
8. 피브리노겐, 피브린 D-다이머, 혈소판 유도 미립자, 평균 혈소판 용적(MPV), 혈소판 아집단, 아데노신 이인산 유도 혈소판 응집, 혈소판 내피 세포 접착 분자(PECAM-1), 심박수, 및 수축기 및 확장기 혈압에 대한 조성물 1의 효과를 측정하는 것.
9. 혈장 및 적혈구 막에서 지방산 농도(EPA, DHA 및 DPA 포함)의 변화와 공복시 TG 수준의 감소 사이의 관계를 조사하는 것;
10. 혈장 및 적혈구 막에서 지방산 농도(EPA, DHA 및 DPA 포함)의 변화와 공복시 TG 수준의 감소 사이의 관계를 조사하는 것.
이중 맹검 치료 기간을 위한 1차 유효성 변수는 기준으로부터 12주 종점까지 공복시 TG의 변화율(%)이다.
이중 맹검 치료 기간을 위한 2차 유효성 변수는 다음을 포함한다: 기준으로부터 12주 종점까지 공복시 비-HDL-C, LDL-C, VLDL-C, HDL-C, Lp-PLA2 및 아포 B의 변화율(%).
유효성 평가를 위한 통계적 방법은 치료 의도(ITT) 및 각각 프로토콜 모집단에 대해 수행한다. 기준 및 기준후 측정, 변화율(%) 또는 기준으로부터의 변화에 대한 기술적 통계는 치료 그룹에 의해 및 모든 유효성 변수를 위한 방문에 의해 제공되어야 한다.
1차 및 2차 유효성 분석은 인자로서 치료, 성별 및 무작위에 스타틴 요법의 사용 및 공변량으로서 기준 공복시 TG 값을 사용하는 공분산(ANCOVA) 모델의 분석을 사용하여 수행한다.
대안의 연구 설계에서, 이 연구 #3은 조성물 1 대신에 조성물 2 또는 3의 1개 이상의 용량 수준으로 수행한다.
실시예 36
하기는 본 발명의 조성물의 효과를 측정하기 위한 연구(연구 #4)를 기재한다.
높은 공복시 트리글리세라이드 수준 ≥200mg/dL 및 ≤499mg/dL를 갖는 스타틴 치료된 환자에서 조성물 1, 2 또는 3의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 다기관 플라시보 조절된 무작위화 이중 맹검 6 내지 12주 연구.
이러한 다기관 연구는 2 내지 3주의 공복시 트리글리세라이드(TG) 제한 기간에 이어, 6 내지 12주 이중 맹검 치료 기간을 또한 포함하는 4 내지 6주 스크리닝 및 워시아웃 기간(식이 및 라이프스타일 안정화 기간을 포함하고, 임의의 비-스타틴/에제티미베 지질이상증 약물을 워시-아웃하는)으로 이루어진다. 스크리닝시 (에제티미베를 사용하거나 사용하지 않는) 스타틴 요법 중인 환자는 이 요법이 저밀도 지단백질(LDL) 수준 ≥40mg/dL및 <100mg/dl을 유지시키는지의 여부에 대해 조사자에 의해 평가된다. 스크리닝시, (에제티미베를 사용하거나 사용하지 않는) 스타틴 요법은 LDL 수준 ≥40mg/dL및 <100mg/dl을 달성하기 위해 스타틴 요법 중이지 않은 환자들에게 개시되어야 한다. 스타틴 요법의 용량(들)은 무작위화를 위해 TG 기준 자격 측정 이전 4주 이상 동안 안정해야 한다.
이 연구 모집단은 체질량 지수(BMI) ≤ 45kg/m2의 18세 초과의 남성 및 여성이다. 지질 저하 요법 중 환자 및 지질 저하 요법 중이지 않은 환자는 연구에 등록할 수 있다. 환자는 무작위화에 적격이도록 자격 부여 기간 동안 평균 공복시 TG 수준 ≥ 200mg/dL및 ≤ 499mg/dL를 가져야 했다.
공복시 TG 값의 자격 확인 후, 적격 환자는 6 내지 12주 무작위화 이중 맹검 치료 기간을 시작한다. 0주에, 환자는 다음 치료 그룹의 하나에 무작위로 배당된다: 약 2g 1일 용량의 조성물 1, 약 3g 1일 용량의 조성물 1, 약 4g 1일 용량의 조성물 1 또는 플라시보. 1일 용량은 단일 용량으로 섭취될 수 있거나 1일당 2회 이상의 용량으로 분배될 수 있다.
치료 그룹당 약 100 내지 250명의 환자를 이 연구에 무작위화한다. 층화는성별에 의해서이다. 이중 맹검 치료 기간 동안, 환자는 유효성 및 안전성 평가를 위해 3주 또는 4주, 무작위화 치료 기간의 최종 주 이전 한주 및 무작위화 치료 기간의 말기에 사이트로 복귀한다.
이 연구의 주요 목적은 공복시 TG 수준 ≥200mg/dL 및 ≤499mg/dL을 갖는 스타틴 치료된 환자에서 공복시 TG 수준을 감소시키는데 있어서 플라시보와 비교하여 매일 약 2g, 매일 약 3g 및 매일 약 4g에서 조성물 1의 유효성을 측정하는 것이다.
연구의 2차 및 탐색 목적은 다음 목적을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다:
1. 매일 약 2g, 매일 약 3g 및 매일 약 4g에서 조성물 1의 안전성 및 허용성을 측정하는 것;
2. 총 콜레스테롤(TC), 비-고밀도 지단백질 콜레스테롤(비-HDL-C), 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C), 고밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL-C) 및 초저밀도 지단백질 콜레스테롤(VLDL-C)을 포함하는 지질 프로팔일에 대한 조성물 1의 효과를 측정하는 것;
3. 아포지단백질 A-l(아포 A-l), 아포지단백질 B(아포 B), 아포 A-l/아포 B 비, 지단백질(a)(Lp[a]), 및 지단백질 관련 포스포리파제 A2(Lp-PLA2)에 대한 조성물 1의 효과를 측정하는 것;
4. 저밀도 지단백질(LDL) 입자 수 및 크기, 산화된 LDL 및 고감도 C-반응성 단백질(HSCRP) 및 C-반응성 단백질(CRP)에 대한 조성물 1의 효과를 측정하는 것;
5. 세포내 접착 분자-1(ICAM-1) 혈관 세포 접착 분자 1(VCAM_1), 인터류킨-1β(IL-1β), 인터류킨-2(IL-2), 인터류킨-6(IL-6), 인터류킨-8(IL-8), 인터류킨-10(IL-10), 인터류킨-12(IL-12), 인터류킨-15(IL-15), 인터류킨-18(IL-18), 종양 괴사 인자-알파(TNF-a), 종양 괴사 인자-베타(TNF-β) 및 플라스미노겐 활성제 억제제-1(PAI-1)에 대한 조성물 1의 효과를 측정하는 것;
6. 활성화 B 세포의 핵 인자 카파-경쇄 향상제(NF-κΒ), 비트로넥틴 수용체(ανβ3), 당단백질 IIb/IIIa(gpIIb/IIIa) 및 기타 혈소판 및 혈전형성 인자에 대한 조성물 1의 효과를 측정하는 것.
7. E-셀렉틴, P-셀렉틴, 호모시스테인, 트롬복산 B2(TXB2), 트롬복산 A2(TXA2), 트롬복산 B23(TXB3), 트롬복산 A3(TXA3), 2,3-디노르 트롬복산 B2, 유리 지방산(FFA 또는 NEFA), 혈청 아밀로이드 A1, 혈청 아밀로이드 A2, 혈청 아밀로이드 A3, 혈청 아밀로이드 A4, 티오바르비투르산(TBA) 반응 물질, 아디포넥틴(GBP-28), 헤모글로빈 A1c(HbA1c), 공복시 인슐린, 공복시 글루카곤, 공복시 혈장 글로코스, 공복시 혈장 프럭토사민, 마크로파지 콜로니 자극 인자(M-CSF) 및 과립구 마크로파지 콜로니 자극 인자(GM-CSF)에 대한 조성물 1의 효과를 측정하는 것.
8. 피브리노겐, 피브린 D-다이머, 혈소판 유도 미립자, 평균 혈소판 용적(MPV), 혈소판 아집단, 아데노신 이인산 유도 혈소판 응집, 혈소판 내피 세포 접착 분자(PECAM-1), 심박수, 및 수축기 및 확장기 혈압에 대한 조성물 1의 효과를 측정하는 것.
9. 혈장 및 적혈구 막에서 지방산 농도(EPA, DHA 및 DPA 포함)에 대한 조성물 1의 효과를 측정하는 것;
10. 혈장 및 적혈구 막에서 지방산 농도(EPA, DHA 및 DPA 포함)의 변화와 공복시 TG 수준의 감소 사이의 관계를 조사하는 것.
이중 맹검 치료 기간을 위한 1차 유효성 변수는 기준으로부터 6주 내지 12주 종점까지 공복시 TG의 변화율(%)이다.
이중 맹검 치료 기간을 위한 2차 유효성 변수는 다음을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 기준으로부터 6 내지 12주 종점까지 공복시 비-HDL-C, LDL-C, VLDL-C, HDL-C, Lp-PLA2 및 아포 B의 변화율(%).
유효성 평가를 위한 통계적 방법은 치료 의도(ITT) 및 각각 프로토콜 모집단에 대해 수행한다. 기준 및 기준후 측정, 변화율(%) 또는 기준으로부터의 변화에 대한 기술적 통계는 치료 그룹에 의해 및 모든 유효성 변수를 위한 방문에 의해 제공되어야 한다.
1차 및 2차 유효성 분석은 인자로서 치료, 성별, 무작위에 스타틴 요법의 종류 및 당뇨병의 진단 및 공변량으로서 기준 공복시 TG 값을 사용하는 공분산(ANCOVA) 모델의 분석을 사용하여 수행한다.
대안의 연구 설계에서, 이 연구 #4는 조성물 1 대신에 조성물 2 또는 3의 1개 이상의 용량 수준으로 수행한다. 대안의 연구 설계에서, 연구 #4는 200 내지 499mg/dL 대신에 약 300 내지 499mg/dL 또는 약 350 내지 400mg/dL의 기준 트리글리세라이드 수준을 갖는 등록 환자에 수행한다.
실시예 37
하기는 본 발명의 조성물의 효과를 측정하기 위한 연구(연구 #5)를 기재한다.
조성물 1, 2 또는 3 중의 하나의 공복시 트리글리세라이드 수준 및 기타 악역학적 종점에 대한 영향을 표준 4-방법 크로스-오버 시험 설계 포맷으로 정상적인 대부분 건강한 지원자에서 공복 또는 섭식하에 투여 후 참조 화합물에 대해 평가한다. 바스세파®, 에파노바TM, 로바자® 또는 에파델®은 참조 화합물로서 사용한다. 총 48명의 대상체를 24명의 2 그룹으로 분리한다. 각 대상체는 이러한 4-방법 크로스오버 설계하에 비교 목적을 위한 자기 자신 내부 대조군으로서 작용한다. 시험 대상체를 위한 포함 기준은 BMI 30 내지 35(또는 BMI 27 내지 35) 및 트리글리세라이드 수준 350mg/dL 미만을 갖고, 주당 1회 이하의 어류 식사를 소비하고, 이로써 한정되지 않지만, 피브레이트, 오메가-3 제제 및 니아신을 포함하는 트리글리세라이드를 감소시키기 위한 약리학적 치료가 현재 처방되지 않은 18 내지 65세의 지원자를 포함한다. 안정한 항고혈압, 항당뇨병 및 갑상선 치료에 대한 지원자들이 검토에 허용된다. 안정한 스타틴 요법 중인 임의의 개인은 자신의 트리글리세라이드 수준이 350mg/dL 미만일 경우 고려된다. 그러나, 이러한 특별한 프로파일을 사용하는 연구에서 대상체의 총 조성은 30% 이하로 제한된다.
지원자 자기 투여 오메가-3 비처방 영양 보조 식품은 연구 완료시까지 연구의 개시 2주 전에 이들의 사용을 자제하도록 요구된다. 아세트아미노펜 이외의 임의의 기타 비스테로이드성 소염제를 사용하는 대상체는 자제하고, 통증 경감을 위해 아세토아미노펜으로 교체할 것이 요구되고, 연구 고려 대상으로부터 제외된다. 대상체는, 이들이 임의 형태의 호르몬 요법, 체중 감량제, HIV 요법, 베타-차단제를 수용하거나, 심부전, 부정맥, 급성 관상동맥 중후군의 임의의 발생, 심근 경색, 관상 동맥 바이패스 이식 수술 및/또는 혈관형성을 포함하는 공지된 심혈관 질환을 진단받으면, 제외된다.
연구 #5 설계
이 연구에서 시험된 화합물의 경구 투여 효과는 약물의 약물동태 및 지질에 대한 효과를 측정하기 위해, 섭식 대 공복 투여 조건하에 평가한다. 조성물 1 또는 참조 화합물은 각 화합물 1g을 함유하는 4개 캡슐의 투여로 아침에 약 4g/일로 투여한다.
화합물은 1일째 투여 및 14일째 투여 직전에 수득된 혈장 샘플을 사용하여 밤새 공복 후 지원자에게 제공한다. 지원자는 물 및 특정 시간에 매우 한정된 식사에 접근하도록 허용된다. 이후, 화합물 투여는 2 내지 4주 워시아웃 기간 동안 정지시키고, 그룹은 그들이 수용하는 화합물에 대해 교체하여 초기에 조성물 1을 수용한 그룹이 참조 화합물을 수용하도록 교체되고, 그 반대임을 의미한다. 제2의 14일 투여 사이클의 완료 후, 화합물 투여를 상기한 바와 유사한 사이클의 개시 이전에 2 내지 4주 워시아웃 기간 동안 정지시키고, 이하 조성물 1 및 참조 화합물을 식사와 함께 투여한다.
공복시 혈청 트리글리세라이드의 기준 혈장 수준은 1일째 및 공복 또는 섭식 복수 투여 기간의 개시 직전 및 완료시에 측정한다. 분석되는 추가의 지질 및 기타 파라미터(참조: 이하 "결과"하)는 이미 기재된 바와 같은 총 콜레스테롤, LDL, HDL, VLDL, 비-HDL 및 NEFA를 포함한다.
혈소판 기능, 예를 들면, 응고 시간 및 PAF 유도 응집에 대한 효과를 또한 측정한다. 이로써 한정되지 않지만, 전해질, ALT, AST, BUN, 글루코스, 혈압, 체중 등을 포함하는 표준 생리학적 혈장 및 뇨 안전성 마커는 표준적인 양호한 임상 시험 가이드라인에 따라 모니터링한다.
결과
연구 결과는, 조성물 1이 참조 화합물보다 양호한 공복시 트리글리세라이드 저하 효과를 갖는다는 것을 나타낸다. 이 효과는 공복 및/또는 섭식 투여 조건하에 나타난다. 조성물 1의 투여는 기준선과 비교하여 및 참조 화합물에 비해 기타 지질 파라미터(예: HDL 콜레스테롤, 총 콜레스테롤, 비-HDL 콜레스테롤, VLDL 콜레스테롤)에 대해, 혈소판 기능에 대해 및 다음 중의 하나 이상에 대해 유리한 효과를 갖는다: 아포지단백질 A-l(아포 A-l), 아포지단백질 B(아포 B), 아포 A-l/아포 B 비, 지단백질(a)(Lp[a]), 지단백질 관련 포스포리파제 A2(Lp-PLA2), 저밀도 지단백질(LDL) 입자 수 및 크기, 산화된 LDL, C-반응성 단백질(CRP), 고감도 C-반응성 단백질(HSCRP), 세포내 접착 분자-1(ICAM-1), E-셀렉틴, P-셀렉틴, 혈관 세포 접착 분자 1(VCAM-1) 또는 분화 106(CD106)의 클러스터, 인터류킨-1β(IL-1β), 인터류킨-2(IL-2), 인터류킨-6(IL-6), 인터류킨-8(IL-8), 인터류킨-10(IL-10), 인터류킨-12(IL-12), 인터류킨-15(IL-15), 인터류킨-18(IL-18), 종양 괴사 인자-알파(TNF-a), 종양 괴사 인자-베타(TNF-β) 및 플라스미노겐 활성제 억제제-1(PAI-1), 호모시스테인, 트롬복산 B2(TXB2), 트롬복산 A2(TXA2), 2,3-디노르 트롬복산 B2, 유리 지방산(FFA), 혈청 아밀로이드 A1, 혈청 아밀로이드 A2, 혈청 아밀로이드 A3, 혈청 아밀로이드 A4, 티오바르비투르산(TBA) 반응 물질, 아디포넥틴(GBP-28), 헤모글로빈 A1c(HbA1c), 마크로파지 콜로니 자극 인자(M-CSF), 과립구 마크로파지 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 피브리노겐, 피브린 D-다이머, 혈소판 유도 미립자, 평균 혈소판 용적(MPV), 혈소판 아집단, 심박수, 수축기 및 확장기 혈압, 활성화 B 세포의 핵 인자 카파-경쇄 향상제(NF-κΒ), 아데노신 이인산 유도 혈소판 응집, 혈소판 내피 세포 접착 분자(PECAM-1), 비트로넥틴 수용체(ανβ3) 및 당단백질 IIb/IIIa(gpIIb/IIIa). 이 효과는 바스세파®에 의해 관찰된 것보다 더 유익하다. 조성물 1의 투여는 기타 비-HDL 지질 파라미터, 예를 들면, LDL 콜레스테롤 대 기준 및 참조 화합물에 대해 유익한 영향 또는 최소한의 영향을 갖거나 어떤 영향을 갖지 않는다. 대안의 연구 설계에서, 이 연구 #5는 조성물 1 대신 조성물 2 또는 조성물 3의 특정 용량 수준으로 수행한다.
바람직한 실시형태의 설명
1. 에이코사펜타에노산(EPA; C20:5-n3) 및 도코사펜타에노산(DPA; C22:5-n3)을 포함하면서 적어도 50% 오메가-3-지방산, 이의 염 또는 유도체를 포함하고, EPA:DHA 비가 20:1 이상인 지방산 조성물.
2. 에이코사펜타에노산(EPA; C20:5-n3) 및 도코사펜타에노산(DPA; C22:5-n3)을 포함하면서 적어도 60% 오메가-3-지방산, 이의 염 또는 유도체를 포함하고, EPA:DHA 비가 20:1 이상인 지방산 조성물.
3. 에이코사펜타에노산(EPA; C20:5-n3) 및 도코사펜타에노산(DPA; C22:5-n3)을 포함하면서 적어도 70% 오메가-3-지방산, 이의 염 또는 유도체를 포함하고, EPA:DHA 비가 20:1 이상인 지방산 조성물.
4. 에이코사펜타에노산(EPA; C20:5-n3) 및 도코사펜타에노산(DPA; C22:5-n3)을 포함하면서 적어도 75% 오메가-3-지방산, 이의 염 또는 유도체를 포함하고, EPA:DHA 비가 20:1 이상인 지방산 조성물.
5. 에이코사펜타에노산(EPA; C20:5-n3) 및 도코사펜타에노산(DPA; C22:5-n3)을 포함하면서 적어도 80% 오메가-3-지방산, 이의 염 또는 유도체를 포함하고, EPA:DHA 비가 20:1 이상인 지방산 조성물.
6. 에이코사펜타에노산(EPA; C20:5-n3) 및 도코사펜타에노산(DPA; C22:5-n3)을 포함하면서 적어도 85% 오메가-3-지방산, 이의 염 또는 유도체를 포함하고, EPA:DHA 비가 20:1 이상인 지방산 조성물.
7. 에이코사펜타에노산(EPA; C20:5-n3) 및 도코사펜타에노산(DPA; C22:5-n3)을 포함하면서 적어도 90% 오메가-3-지방산, 이의 염 또는 유도체를 포함하고, EPA:DHA 비가 20:1 이상인 지방산 조성물.
8. 에이코사펜타에노산(EPA; C20:5-n3) 및 도코사펜타에노산(DPA; C22:5-n3)를 포함하면서 적어도 95% 오메가-3-지방산, 이의 염 또는 유도체를 포함하고, EPA:DHA 비가 20:1 이상인 지방산 조성물.
9. 적어도 2% 도코사펜타에노산(DPA; C22:5-n3)을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 8 중의 하나에 따르는 조성물.
10. 적어도 4% 도코사펜타에노산(DPA; C22:5-n3)을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 8 중의 하나에 따르는 조성물.
11. 적어도 5% 도코사펜타에노산(DPA; C22:5-n3)을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 8 중의 하나에 따르는 조성물.
12. 적어도 6% 도코사펜타에노산(DPA; C22:5-n3)을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 8 중의 하나에 따르는 조성물.
13. 적어도 7% 도코사펜타에노산(DPA; C22:5-n3)을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 8 중의 하나에 따르는 조성물.
14. 적어도 8% 도코사펜타에노산(DPA; C22:5-n3)을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 8 중의 하나에 따르는 조성물.
15. 적어도 10% 도코사펜타에노산(DPA; C22:5-n3)을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 8 중의 하나에 따르는 조성물.
16. 적어도 12% 도코사펜타에노산(DPA; C22:5-n3)을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 8 중의 하나에 따르는 조성물.
17. 적어도 15% 도코사펜타에노산(DPA; C22:5-n3)을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 8 중의 하나에 따르는 조성물.
18. 95% 이하의 EPA를 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 17 중의 하나에 따르는 조성물.
19. 10% 이하의 오메가-6 지방산을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 17 중의 하나에 따르는 조성물.
20. 7% 이하의 오메가-6 지방산을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 17 중의 하나에 따르는 조성물.
21. 5% 이하의 오메가-6 지방산을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 17 중의 하나에 따르는 조성물.
22. 3% 이하의 오메가-6 지방산을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 17 중의 하나에 따르는 조성물.
23. 5% 이하의 아라키돈산(C22:4-n6)을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 22 중의 하나에 따르는 조성물.
24. 4% 이하의 아라키돈산(C22:4-n6)을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 22 중의 하나에 따르는 조성물.
25. 3% 이하의 아라키돈산(C22:4-n6)을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 22 중의 하나에 따르는 조성물.
26. 2% 이하의 아라키돈산(C22:4-n6)을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 22 중의 하나에 따르는 조성물.
27. 1% 이하의 아라키돈산(C22:4-n6)을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 22 중의 하나에 따르는 조성물.
28. 헨에이코사펜타에노산(C21:5-n3)을 또한 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 27 중의 하나에 따르는 조성물.
29. 적어도 0.01% 헨에이코사펜타에노산(C21:5-n3)을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 27 중의 하나에 따르는 조성물.
30. 적어도 0.1% 헨에이코사펜타에노산(C21:5-n3)을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 27 중의 하나에 따르는 조성물.
31. 적어도 0.3% 헨에이코사펜타에노산(C21:5-n3)을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 27 중의 하나에 따르는 조성물.
32. 적어도 0.5% 헨에이코사펜타에노산(C21:5-n3)을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 27 중의 하나에 따르는 조성물.
33. 적어도 1% 헨에이코사펜타에노산(C21:5-n3)을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 27 중의 하나에 따르는 조성물.
34. 적어도 2% 헨에이코사펜타에노산(C21:5-n3)을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 27 중의 하나에 따르는 조성물.
35. 적어도 3% 헨에이코사펜타에노산(C21:5-n3)을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 27 중의 하나에 따르는 조성물.
36. 적어도 4% 헨에이코사펜타에노산(C21:5-n3)을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 27 중의 하나에 따르는 조성물.
37. 적어도 5% 헨에이코사펜타에노산(C21:5-n3)을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 27 중의 하나에 따르는 조성물.
38. 오메가-3-펜타에노산이 아닌 5% 이하의 오메가-3 지방산을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 37 중의 하나에 따르는 조성물.
39. 오메가-3-펜타에노산이 아닌 4% 이하의 오메가-3 지방산을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 37 중의 하나에 따르는 조성물.
40. 오메가-3-펜타에노산이 아닌 3% 이하의 오메가-3 지방산을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 37 중의 하나에 따르는 조성물.
41. 오메가-3-펜타에노산이 아닌 2% 이하의 오메가-3 지방산을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 37 중의 하나에 따르는 조성물.
42. 오메가-3-펜타에노산이 아닌 1.5% 이하의 오메가-3 지방산을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 37 중의 하나에 따르는 조성물.
43. 오메가-3-펜타에노산이 아닌 1.25% 이하의 오메가-3 지방산을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 37 중의 하나에 따르는 조성물.
44. 오메가-3-펜타에노산이 아닌 1% 이하의 오메가-3 지방산을 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 37 중의 하나에 따르는 조성물.
45. EPA:DPA 비가 99:1 내지 1:99인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
46. EPA:DPA 비가 60:1 내지 1:60인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
47. EPA:DPA 비가 50:1 내지 1:10인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
48. EPA:DPA 비가 40:1 내지 1:3인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
49. EPA:DPA 비가 40:1 내지 1:2인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
50. EPA:DPA 비가 40:1 내지 1:1인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
51. EPA:DPA 비가 30:1 내지 1:1인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
52. EPA:DPA 비가 20:1 내지 1:1인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
53. EPA:DPA 비가 10:1 내지 1:1인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
54. EPA:DPA 비가 5:1 내지 1:1인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
55. EPA:DPA 비가 10:1 내지 2:1인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
56. EPA:DPA 비가 20:1 내지 2:1인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
57. EPA:DPA 비가 30:1 내지 2:1인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
58. EPA:DPA 비가 40:1 내지 2:1인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
59. EPA:DPA 비가 50:1 내지 2:1인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
60. EPA:DPA 비가 10:1 내지 3:1인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
61. EPA:DPA 비가 20:1 내지 3:1인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
62. EPA:DPA 비가 30:1 내지 3:1인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
63. EPA:DPA 비가 40:1 내지 3:1인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
64. EPA:DPA 비가 50:1 내지 3:1인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
65. EPA:DPA 비가 60:1 내지 3:1인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
66. EPA:DPA 비가 10:1 내지 5:1인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
67. EPA:DPA 비가 20:1 내지 5:1인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
68. EPA:DPA 비가 30:1 내지 5:1인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
69. EPA:DPA 비가 40:1 내지 5:1인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
70. EPA:DPA 비가 50:1 내지 5:1인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
71. EPA:DPA 비가 60:1 내지 5:1인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
72. EPA:DPA 비가 20:1 내지 10:1인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
73. EPA:DPA 비가 30:1 내지 10:1인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
74. EPA:DPA 비가 40:1 내지 10:1인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
75. EPA:DPA 비가 50:1 내지 10:1인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
76. EPA:DPA 비가 60:1 내지 10:1인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
77. EPA:DPA 비가 100:1 내지 10:1인, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
78. 55% 내지 95% EPA를 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
79. 60% 내지 95% EPA를 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
80. 65% 내지 95% EPA를 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
81. 70% 내지 95% EPA를 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
82. 75% 내지 95% EPA를 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
83. 80% 내지 95% EPA를 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
84. 85% 내지 95% EPA를 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
85. 90% 내지 95% EPA를 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
86. 1% 내지 3% DPA를 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
87. 1% 내지 5% DPA를 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
88. 2% 내지 10% DPA를 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
89. 3% 내지 20% DPA를 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
90. 3% 내지 30% DPA를 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
91. 3% 내지 50% DPA를 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
92. 3% 내지 75% DPA를 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
93. 3% 내지 90% DPA를 포함하는, 바람직한 실시형태 1 내지 44 중의 하나에 따르는 조성물.
94. 지방산이 에틸 에스테르로서 존재하는, 바람직한 실시형태 1 내지 93 중의 하나에 따르는 지방산 조성물.
95. 지방산이 유리 지방산으로 존재하는, 바람직한 실시형태 1 내지 93 중의 하나에 따르는 지방산 조성물.
96. 지방산이 디-글리세라이드 형태의 에스테르로서 존재하는, 바람직한 실시형태 1 내지 93 중의 하나에 따르는 지방산 조성물.
97. 지방산이 트리글리세라이드 형태의 에스테르로서 존재하는, 바람직한 실시형태 1 내지 93 중의 하나에 따르는 지방산 조성물.
98. 적합한 산화방지제를 조성물의 지방산을 산화로부터 보호하기에 충분한 농도로 또한 포함하는, 바람직한 실시형태 94 내지 97 중의 하나에 따르는 지방산 조성물.
99. 에이코사펜타에노산 + 도코사펜타에노산의 양이 100 내지 10,000mg의 양으로 존재하는, 바람직한 실시형태 94 내지 98에 따르는 조성물 중의 하나를 포함하는 약제학적으로 적합한 제형.
100. 에이코사펜타에노산 + 도코사펜타에노산의 양이 250 내지 1,250mg의 양으로 존재하는, 바람직한 실시형태 94 내지 98에 따르는 조성물 중의 하나를 포함하는 약제학적으로 적합한 제형 또는 투여 형태.
101. 에이코사펜타에노산 + 도코사펜타에노산의 양이 500 내지 1,100mg의 양으로 존재하는, 바람직한 실시형태 94 내지 98에 따르는 조성물 중의 하나를 포함하는 약제학적으로 적합한 제형 또는 투여 형태.
102. 에이코사펜타에노산 + 도코사펜타에노산의 양이 100 내지 10,000mg의 양으로 존재하는, 바람직한 실시형태 94 내지 98에 따르는 조성물 중의 하나를 포함하는 약제학적으로 적합한 제형 또는 투여 형태.
103. 100 내지 10,000mg의 1일 용량으로 바람직한 실시형태 94 내지 102 중의 하나에 따르는 제형 또는 투여 형태의 대상체에의 투여 또는 치료 방법.
104. 500 내지 5,000mg의 1일 용량으로 바람직한 실시형태 94 내지 102 중의 하나에 따르는 제형 또는 투여 형태의 대상체에의 투여 또는 치료 방법.
105. 1,500 내지 4,100mg의 1일 용량으로 바람직한 실시형태 94 내지 102 중의 하나에 따르는 제형 또는 투여 형태의 대상체에의 투여 또는 치료 방법.
106. 대상체가 매우 높은 트리글리세라이드(500mg/dL 이상)를 갖는 것으로 진단된 환자인, 바람직한 실시형태 103 내지 105에 따르는 치료 방법.
107. 대상체가 높은 트리글리세라이드(200mg/dL 이상, 500mg/dL 미만)를 갖는 것으로 진단된 환자인, 바람직한 실시형태 103 내지 105에 따르는 치료 방법.
108. 대상체가 스타틴에 의한 치료를 이미 경험하고, 높은 트리글리세라이드(200mg/dL 이상, 500mg/dL 미만)를 갖는 것으로 진단된 환자인, 바람직한 실시형태 103 내지 105에 따르는 치료 방법.
109. 대상체가 TG 200 내지 499mg/dL 및 LDL-콜레스테롤 190mg/dL 이상을 갖는 혼합형 지질이상증을 갖는 것으로 진단된 환자인, 바람직한 실시형태 103 내지 105에 따르는 치료 방법.
110. 대상체가 TG 300 내지 700mg/dL 및 LDL-콜레스테롤 190mg/dL 이상을 갖는 혼합형 지질이상증을 갖는 것으로 진단된 환자인, 바람직한 실시형태 103 내지 105에 따르는 치료 방법.
111. 대상체가 TG 200 내지 499mg/dL 및 비-HDL-콜레스테롤 200mg/dL 이상을 갖는 혼합형 지질이상증을 갖는 것으로 진단된 환자인, 바람직한 실시형태 103 내지 105에 따르는 치료 방법.
112. 대상체가 TG 300 내지 700mg/dL 및 비-HDL-콜레스테롤 200mg/dL 이상을 갖는 혼합형 지질이상증을 갖는 것으로 진단된 환자인, 바람직한 실시형태 103 내지 105에 따르는 치료 방법.
113. 대상체가 TG 200 내지 499mg/dL 및 LDL-콜레스테롤 160mg/dL 이상을 갖는 혼합형 지질이상증을 갖는 것으로 진단된 환자인, 바람직한 실시형태 103 내지 105에 따르는 치료 방법.
114. 대상체가 TG 300 내지 700mg/dL 및 LDL-콜레스테롤 160mg/dL 이상을 갖는 혼합형 지질이상증을 갖는 것으로 진단된 환자인, 바람직한 실시형태 103 내지 105에 따르는 치료 방법.
115. 대상체가 TG 200 내지 499mg/dL 및 비-HDL-콜레스테롤 160mg/dL 이상을 갖는 혼합형 지질이상증을 갖는 것으로 진단된 환자인, 바람직한 실시형태 103 내지 105에 따르는 치료 방법.
116. 대상체가 TG 300 내지 700mg/dL 및 비-HDL-콜레스테롤 160mg/dL 이상을 갖는 혼합형 지질이상증을 갖는 것으로 진단된 환자인, 바람직한 실시형태 103 내지 105에 따르는 치료 방법.
117. 대상체가 TG 200 내지 499mg/dL 및 LDL-콜레스테롤 130mg/dL 이상을 갖는 혼합형 지질이상증을 갖는 것으로 진단된 환자인, 바람직한 실시형태 103 내지 105에 따르는 치료 방법.
118. 대상체가 TG 300 내지 700mg/dL 및 LDL-콜레스테롤 130mg/dL 이상을 갖는 혼합형 지질이상증을 갖는 것으로 진단된 환자인, 바람직한 실시형태 103 내지 105에 따르는 치료 방법.
119. 대상체가 TG 200 내지 499mg/dL 및 비-HDL-콜레스테롤 130mg/dL 이상을 갖는 혼합형 지질이상증을 갖는 것으로 진단된 환자인, 바람직한 실시형태 103 내지 105에 따르는 치료 방법.
120. 대상체가 TG 300 내지 700mg/dL 및 비-HDL-콜레스테롤 130mg/dL 이상을 갖는 혼합형 지질이상증을 갖는 것으로 진단된 환자인, 바람직한 실시형태 103 내지 105에 따르는 치료 방법.
121. 대상체가 심혈관 사상에 대해 실질적으로 높은 위험에 존재하는 것으로 진단된/평가된 환자인, 바람직한 실시형태 103 내지 105에 따르는 치료 방법.
122. 대상체가 당뇨병을 갖는 것으로 진단된 환자인, 바람직한 실시형태 103 내지 105에 따르는 치료 방법.
123. 대상체가 전당뇨병 또는 대사 증후군을 갖는 것으로 진단된 환자인, 바람직한 실시형태 103 내지 105에 따르는 치료 방법.
124. 치료가 혈액, 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드 수준의 상당한 감소를 유도하는, 바람직한 실시형태 103 내지 123 중의 하나에 따르는 치료 방법.
125. 치료가 혈액, 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드 수준의 상당한 감소를 유도하면서 혈액, 혈청 또는 혈장 LDL-콜레스테롤 수준을 상당히 증가시키지 않는, 바람직한 실시형태 103 내지 123 중의 하나에 따르는 치료 방법.
126. 치료가 혈액, 혈청 또는 혈장 총-콜레스테롤 수준의 상당한 감소를 유도하는, 바람직한 실시형태 103 내지 123 중의 하나에 따르는 치료 방법.
127. 치료가 혈액, 혈청 또는 혈장 비-HDL-콜레스테롤 수준의 상당한 감소를 유도하는, 바람직한 실시형태 103 내지 123 중의 하나에 따르는 치료 방법.
128. 치료가 혈액, 혈청 또는 혈장 LDL-콜레스테롤 수준의 상당한 감소를 유도하는, 바람직한 실시형태 103 내지 123 중의 하나에 따르는 치료 방법.
129. 치료가 혈액, 혈청 또는 혈장 VLDL-콜레스테롤 수준의 상당한 감소를 유도하는, 바람직한 실시형태 103 내지 123 중의 하나에 따르는 치료 방법.
130. 치료가 혈액, 혈청 또는 혈장 VLDL-콜레스테롤 수준의 상당한 감소를 유도하면서 혈액, 혈청 또는 혈장 LDL-콜레스테롤 수준을 상당히 증가시키지 않는, 바람직한 실시형태 103 내지 123 중의 하나에 따르는 치료 방법.
131. 치료가 혈액, 혈청 또는 혈장 아포-B 수준의 상당한 감소를 유도하는, 바람직한 실시형태 103 내지 123 중의 하나에 따르는 치료 방법.
132. 치료가 혈액, 혈청 또는 혈장 아포-C-III 수준의 상당한 감소를 유도하는, 바람직한 실시형태 103 내지 123 중의 하나에 따르는 치료 방법.
133. 치료가 혈액, 혈청 또는 혈장 LP-PLA2 수준의 상당한 감소를 유도하는, 바람직한 실시형태 103 내지 123 중의 하나에 따르는 치료 방법.
134. 치료가 혈액, 혈청 또는 혈장 hs-CRP 수준의 상당한 감소를 유도하는, 바람직한 실시형태 103 내지 123 중의 하나에 따르는 치료 방법.
135. 치료가 혈액, 혈청 또는 혈장 HDL-콜레스테롤 수준의 상당한 증가를 유도하는, 바람직한 실시형태 103 내지 123 중의 하나에 따르는 치료 방법.
136. 치료가 혈액, 혈청 또는 혈장 아포-A 수준의 상당한 증가를 유도하는, 바람직한 실시형태 103 내지 123 중의 하나에 따르는 치료 방법.
137. 치료가 특정 심혈관 사상을 앓을 위험의 상당한 감소를 유도하는, 바람직한 실시형태 103 내지 123 중의 하나에 따르는 치료 방법.

Claims (42)

  1. 도코사펜타에노산(docosapentaenoic acid, DPA)을 적어도 120mg/일의 양으로 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 기준선 트리글리세라이드 수준으로부터 대상체의 트리글리세라이드 수준을 감소시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 도코사펜타에노산을 적어도 150mg/일의 양으로 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 도코사펜타에노산을 적어도 200mg/일의 양으로 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 도코사펜타에노산을 적어도 250mg/일의 양으로 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 도코사펜타에노산을 적어도 300mg/일의 양으로 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 도코사펜타에노산을 적어도 350mg/일의 양으로 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 대상체에게 도코사펜타에노산을 적어도 400mg/일의 양으로 포함하는 조성물을 투여함을 포함하는, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 조성물에 존재하는 지방산 중량의 약 20% 이하의 도코사헥사에노산(docosahexaenoic acid, DHA)을 포함하는, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 조성물에 존재하는 지방산 중량의 약 15% 이하의 도코사헥사에노산(DHA)을 포함하는, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 조성물에 존재하는 지방산 중량의 약 12% 이하의 도코사헥사에노산(DHA)을 포함하는, 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 조성물에 존재하는 지방산 중량의 약 10% 이하의 도코사헥사에노산(DHA)을 포함하는, 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 조성물에 존재하는 지방산 중량의 약 5% 이하의 도코사헥사에노산(DHA)을 포함하는, 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 DPA를 에틸 에스테르 형태로 포함하는, 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 DPA를 유리 지방산 형태로 포함하는, 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 도코사헥사에노산(DHA)을 추가로 포함하고, DPA:DHA의 비가 1:2 이상인, 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 도코사헥사에노산(DHA)을 추가로 포함하고, DPA:DHA의 비가 적어도 1:1인, 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 도코사헥사에노산(DHA)을 추가로 포함하고, DPA:DHA의 비가 적어도 2:1인, 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 도코사헥사에노산(DHA)을 추가로 포함하고, DPA:DHA의 비가 적어도 3:1인, 방법.
  19. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 도코사헥사에노산(DHA)을 추가로 포함하고, DPA:DHA의 비가 적어도 4:1인, 방법.
  20. 조성물에 존재하는 지방산 중량의 적어도 약 55%의 도코사펜타에노산(DPA)을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 기준선 트리글리세라이드 수준으로부터 대상체의 트리글리세라이드 수준을 감소시키는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 조성물이 조성물에 존재하는 지방산 중량의 적어도 약 60%의 도코사펜타에노산(DPA)을 포함하는, 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 조성물이 조성물에 존재하는 지방산 중량의 적어도 약 65%의 도코사펜타에노산(DPA)을 포함하는, 방법.
  23. 제20항에 있어서, 상기 조성물이 조성물에 존재하는 지방산 중량의 적어도 약 70%의 도코사펜타에노산(DPA)을 포함하는, 방법.
  24. 제20항에 있어서, 상기 조성물이 조성물에 존재하는 지방산 중량의 적어도 약 75%의 도코사펜타에노산(DPA)을 포함하는, 방법.
  25. 제20항에 있어서, 상기 조성물이 조성물에 존재하는 지방산 중량의 적어도 약 80%의 도코사펜타에노산(DPA)을 포함하는, 방법.
  26. 제20항에 있어서, 상기 조성물이 조성물에 존재하는 지방산 중량의 약 20% 이하의 도코사헥사에노산(DHA)을 포함하는, 방법.
  27. 제20항에 있어서, 상기 조성물이 조성물에 존재하는 지방산 중량의 약 15% 이하의 도코사헥사에노산(DHA)을 포함하는, 방법.
  28. 제20항에 있어서, 상기 조성물이 조성물에 존재하는 지방산 중량의 약 12% 이하의 도코사헥사에노산(DHA)을 포함하는, 방법.
  29. 제20항에 있어서, 상기 조성물이 조성물에 존재하는 지방산 중량의 약 10% 이하의 도코사헥사에노산(DHA)을 포함하는, 방법.
  30. 제20항에 있어서, 상기 조성물이 조성물에 존재하는 지방산 중량의 약 5% 이하의 도코사헥사에노산(DHA)을 포함하는, 방법.
  31. 제20항에 있어서, 상기 조성물이 DPA를 에틸 에스테르 형태로 포함하는, 방법.
  32. 제20항에 있어서, 상기 조성물이 DPA를 유리 지방산 형태로 포함하는, 방법.
  33. 제20항에 있어서, 상기 조성물이 도코사헥사에노산(DHA)을 추가로 포함하고, DPA:DHA의 비가 적어도 1:1인, 방법.
  34. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 도코사헥사에노산(DHA)을 추가로 포함하고, DPA:DHA의 비가 적어도 2:1인, 방법.
  35. EPA + DPA를 적어도 55%의 상대적인 양으로 포함하는 지방산 조성물로서, DPA:DHA의 비가 1:1 이상인, 지방산 조성물.
  36. EPA + DPA를 적어도 55%의 상대적인 양으로 포함하고, 또한 DHA를 포함하는 지방산 조성물로서, DPA:DHA의 비가 1:1 이상인, 지방산 조성물.
  37. 제35항에 있어서, EPA + DPA의 양이 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%인, 조성물.
  38. 제35항에 있어서, 오메가-6 지방산의 양이 6% 이하인, 조성물.
  39. 대상체에게 도코사펜타에노산(DPA)을 적어도 120mg/일의 양으로 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 기준선 지질 파라미터 수준으로부터 대상체의 지질 파라미터 수준을 감소시키는 방법으로서, 상기 지질 파라미터가 총 콜레스테롤, 아포-B 및 아포-C-III으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  40. 대상체에게 도코사펜타에노산(DPA)을 적어도 120mg/일의 양으로 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 기준선 비-HDL 콜레스테롤 수준으로부터 대상체의 비-HDL-콜레스테롤 수준을 감소시키는 방법.
  41. 대상체에게 도코사펜타에노산(DPA)을 적어도 120mg/일의 양으로 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 기준선 HDL 콜레스테롤 수준으로부터 대상체의 HDL-콜레스테롤 수준을 증가시키는 방법.
  42. 대상체에게 도코사펜타에노산(DPA)을 적어도 120mg/일의 양으로 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 기준선 수준으로부터 대상체의 아포-A 수준을 증가시키는 방법.
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