JP5424296B2 - フラボン誘導体の製造方法およびシアル酸転移酵素阻害剤 - Google Patents
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で表される化合物を製造する方法を提供する。この方法は、
(a)次式(II):
で表される化合物を製造し;
(b)次式(IV):
で表される化合物に保護基を導入して、次式(V):
で表される化合物を製造し;
(c)式(III)の化合物と式(V)の化合物を反応させて、次式(VI):
で表される化合物を製造し;
(d)式(VI)の化合物の保護基R2を除去して、次式(VII):
で表される化合物を製造し;
(e)式(VII)の化合物を環化させて、次式(VIII):
で表される化合物を製造し;
(f)任意に、式(VIII)の化合物のクロモン環の3位を酸化して、次式(VIII’):
で表される化合物を製造し;
(g)式(VIII)または(VIII’)の化合物の水酸基の保護基を除去して、一般式(I):
の各工程を含む方法を提供する。
で表される化合物を製造する方法を提供する。式(I)のフラボン誘導体は、天然のフラボンまたはフラボノールと異なり、A環に水酸基を有さないことを特徴とする。驚くべきことに、このような構造を有するフラボン誘導体が、高いシアル酸転移酵素阻害活性を有することが見いだされた。
で表される化合物を製造する。
で表される化合物を用いる。式(IV)の化合物としては、例えば、4−ヒドロキシ安息香酸、3,4−ジヒドロキシ安息香酸、3,4−ジヒドロキシ安息香酸、没食子酸などが挙げられ、いずれも市販されている。
で表される化合物を製造する。
で表される化合物を製造する。反応は、非プロトン性溶媒中で塩基の存在下で行い、好ましくは低温下で行う。塩基としては、例えば、リチウムヘキサメチルジシラジドを用いることができる。
で表される化合物を製造する。
で表される化合物を製造する。環化反応は、非プロトン性溶媒中で酸性条件下で、トリフルオロ酢酸等の酸化剤を用いて行う。この環化反応により、A環に水酸基を有さないフラボノイド骨格を得ることができる。
で表される化合物を製造する。工程(f)は任意の工程であり、式(I)においてR1がOHである場合に実施する。反応は、非プロトン性溶媒中でジメチルジオキシラン等の酸化剤を用いて行う。
1-[2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)フェニル]エタノン(2)の合成
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.50-7.30 (m, 6H), 6.96 (td, J= 7.3, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.09 (s, 9H)
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.30 (m, 5H), 7.14 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H)
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 17.0 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.75-7.70 (m, 5H), 7.50-7.30 (m, 11H), 6.56 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 1.03 (s, 9H)
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 15.8 (s, 1H), 12.1 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.50-7.30 (m, 6H), 7.06 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.16 (s, 2H)
化合物8 のスペクトルデータは文献に記載のデータとよく一致した(Guz, N. R.; Stermitz, F. R.; Johnson, J. B.; Beeson, T. D.; Willen, S.; Hsiang, J.-F.; Lewis, K. J. Med. Chem. 2001, 44, 261-268)。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7.83-7.70 (m, 2H), 7.47 (td, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H)
化合物10 のスペクトルデータは文献記載のデータとよく一致した(Sobottka, A. M.; Werner, W.; Blaschke, G.; Kiefer, W.; Nowe, U.; Dannhardt, G.; Schapoval, E. E. S.; Schenkel, E. P.; Scriba, G. K. E. Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) 2000, 333, 205-210)。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 10.13 (brs, 1H), 9.32 (brs, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85-7.65 (m ,2H), 7.44 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 2H)
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.35 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 (td, J = 8.6, 0.95 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 8.6, 0.95 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 4H), 7.43-7.30 (m, 6H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.19 (s, 2H)
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 16.9 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 6H), 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50-7.25 (m, 16 H), 7.00 (td, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.22, (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 1.01 (s, 9H)
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 15.7 (s, 1H), 12.1 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55-7.25 (m, 11H), 7.05-6.85 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.25 (s, 2H)
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.85-7.65 (m, 4H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
化合物20のスペクトルデータは、文献に記載のデータとよく一致した(van Acker, F. A. A.; Hageman, J. A.; Haenen, G. R. M. M.; van der ViJgh, W. J. F.; Best, A.; Menge, W. M. P. B. J. Med. Chem. 2000, 43, 3752-3760)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.36 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (td, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.56 (td, J= 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.50-7.20 (m, 15H), 5.20 (s, 2H), 5.19 (s, 4H)
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 16.8 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 4H), 7.69 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.45-7.27 (m, 21H), 7.25 (s, 2H), 7.04 (td, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.57 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.01 (s, 4H), 1.02 (s, 9H)
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 15.6 (s, 1H), 12.0 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.50-7.22 (m, 16H), 7.21 (s, 2H), 7.00 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.19 (s, 4H), 5.16 (s, 2H)
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.22 (dd, J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (td, J= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.50-7.25 (m, 16H), 7.21 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.20 (s, 4H), 5.16 (s, 2H)
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.77 (td, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.89 (s, 1H)
続いて、H2雰囲気下、室温で 29 を含む粗精製物にEtOH (23 mL)、10% Pd(OH)2 (23 mg) を加え、70 ℃で 1 時間攪拌した。反応液をセライトで濾過した後、減圧下濃縮した。その後、再結晶 (MeOH) により緑色個体の3-ヒドロキシ-2-(3,4,5-トリヒドロキシフェニル)-4H-クロメン-4-オン(30) (83.5 mg, 60%) を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 8.15 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.97 (s, 1H)
フラボン誘導体のシアル酸転移酵素阻害活性を以下の方法で測定した。シアル酸転移酵素としては、組換え体ヒト由来シアル酸転移酵素(hST6Gal I)、およびラット由来シアル酸転移酵素(rST6Gal I、Calbiochem)を用いた。Universal bind, 1x8 stripwellTM プレート (COSTAR(登録商標), #29306009) に0.005 μMのLacNAc-5AP-γPGA含有PBS溶液を35 μl/ウエル加え、遮光した状態で37℃で一晩インキュベーションした後、UV254 nmを1分間照射し固層化した。未結合の溶液を除去し、2% (w/v) BSA含有PBS溶液を300 μl/ウエル加え、3時間以上, 4℃でブロッキングした。BSA含有PBS溶液を除去し、0.05% (w/v) Tween20含有PBS溶液を300 μl/ウエル加え洗浄した。同様の洗浄を3回繰り返した。プレートを氷上に置き、最終濃度がhST6Gal Iについては [3 micro U hST6Gal I, 50 mM カコジル酸ナトリウムバッファー(pH 6.5) , 2 mM MnCl2, 0.5% (w/v) Triton CF-54, 0-15 μM CMP-Neu5Ac] に、rST6Gal Iについては [10 micro U rST6Gal I, 50 mM カコジル酸ナトリウムバッファー(pH 6.5) , 2 mM MnCl2, 0.5% (w/v) Triton CF-54, 0-15 μM CMP-Neu5Ac]になるようにそれぞれ調製し、適宜希釈した試験化合物を加えて、50 μl/ウエル, 1時間, 37℃で酵素反応させた。反応溶液を除去し、0.05% (w/v) Tween20含有PBS溶液を300 μl/ウエル加え洗浄した。同様の洗浄を3回繰り返した。1mg/mlビオチン化Sambucus sieboldiana アグルチニン (SSA) (J-オイルミルズ, #300442) 含有PBS溶液を0.02% (w/v) Tween20含有PBS溶液で1,000倍希釈し、50 μl/ウエル, 1時間, 室温で反応させた。レクチン溶液を除去し、0.05% (w/v) Tween20含有PBS溶液を300 μl/ウエル加え洗浄した。同様の洗浄を3回繰り返した。アルカリホスファターゼ(AP) 標識ストレプトアビジン(Promega, V559C #18181908) を0.02% (w/v) Tween20含有PBS溶液で10,000倍希釈し、50 μl/ウエル, 1時間, 室温で反応させた。ストレプトアビジン-AP溶液を除去し、0.05% (w/v) Tween20含有PBS溶液を300 μl/ウエル加え洗浄した。同様の洗浄を3回繰り返した。基質溶液 [1 mg/ml p-ニトロフェニルリン酸二ナトリウム, 50 mM MgCl2, 100mM ジエタノールアミンバッファー(pH 9.8) ] を100 μl/ウエル, 30分間, 37℃で反応させた後415 nm における吸光度を測定した (対照492 nm)。結果を図1および図2に示す。
Claims (2)
- 一般式(I):
で表される化合物を製造する方法であって、
(a)次式(II):
で表される化合物を製造し;
(b)次式(IV):
で表される化合物に保護基を導入して、次式(V):
で表される化合物を製造し;
(c)式(III)の化合物と式(V)の化合物を反応させて、次式(VI):
で表される化合物を製造し;
(d)式(VI)の化合物の保護基R2を除去して、次式(VII):
で表される化合物を製造し;
(e)式(VII)の化合物を環化させて、次式(VIII):
で表される化合物を製造し;
(f)任意に、式(VIII)の化合物のクロモン環の3位を酸化して、次式(VIII'):
で表される化合物を製造し;
(g)式(VIII)または(VIII')の化合物の水酸基の保護基を除去して、一般式(I):
の各工程を含む方法。 - 一般式(I)の化合物が、下記のいずれかの化合物:
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