KR20150074122A - 전압-게이팅 나트륨 채널에서 선택적 활성을 갖는 벤족사졸리논 화합물 - Google Patents

전압-게이팅 나트륨 채널에서 선택적 활성을 갖는 벤족사졸리논 화합물 Download PDF

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한나 디. 지. 에프. 리먼
마이클 제이. 3세 켈리
롄윈 자오
마이클 에이. 로시
단쑤 리
케빈 에프. 길버트
스콧 월켄버그
제임스 멀허른
마크 이. 레이튼
파블로 드 레옹
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머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
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Abstract

말초 및 교감신경 뉴런에서 발견되는 Nav 1.7 이온 채널을 차단하는 특성을 갖는 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 염이 개시되어 있다. 또한, 화학식 A의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약 제제, 및 그를 사용하여 신경병증성 통증 장애를 치료하는 방법이 기재되어 있다.
<화학식 A>
Figure pct00135

상기 식에서, "Het", Ra 및 Rb는 본원에 정의되어 있다.

Description

전압-게이팅 나트륨 채널에서 선택적 활성을 갖는 벤족사졸리논 화합물 {BENZOXAZOLINONE COMPOUNDS WITH SELECTIVE ACTIVITY IN VOLTAGE-GATED SODIUM CHANNELS}
전압-게이팅 나트륨 채널은 전기적 흥분성 세포에서 활동 전위를 개시하고 전파하는데 중추적 역할을 한다 (예를 들어, 문헌 [Yu and Catterall, Genome Biology 4:207 (2003)] 및 그 안의 참고문헌 참조). 전압-게이팅 나트륨 채널은 채널의 필수적 특징 부위인 이온-전도성 수성 기공을 포괄하는 알파-서브유닛, 및 채널 게이팅의 동역학 및 전압-의존성을 변형시키는 적어도 하나의 베타-서브유닛을 특징으로 하는 다량체 복합체이다. 이들 구조는 중추 및 말초 신경계에 편재되어 있고, 신경계에서 전기 신호의 개시 및 전파에 중추적 역할을 하는 것으로 여겨진다.
일차 구심성 감각 뉴런에 대한 손상이 신경종 형성 및 자발적 활성, 뿐만 아니라 정상적 무해 자극에 반응하여 유발 활성을 유도할 수 있다는 것이 신경병증성 통증의 인간 환자 뿐만 아니라 동물 모델에서도 나타난 바 있다. [Carter, G.T. and Galer, B.S., Advances in the Management of Neuropathic Pain, Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America, 2001, 12(2): pp 447 to 459]. 말초 신경계의 손상은 초기 손상의 해결 후에도 오래 지속되는 신경병증성 통증을 자주 유발한다. 신경병증성 통증의 예는, 예를 들어 포진후 신경통, 삼차 신경통, 당뇨병성 신경병증, 만성 요통, 환상지통, 및 암 및 화학요법으로부터 유발된 통증, 만성 골반통, 복합 부위 통증 증후군 및 관련 신경통을 포함한다. 정상적 침묵 감각 뉴런의 이소성 활성은 신경병증성 통증의 발생 및 유지에 기여하는 것으로 여겨지고, 이는 일반적으로 손상된 신경에 있는 나트륨 채널 활성에서의 증가와 연관이 있는 것으로 추정된다. [Baker, M.D. and Wood, J.N., Involvement of Na Channels in Pain Pathways, TRENDS is Pharmacological Sciences, 2001, 22(1): pp27 to 31].
9개의 상이한 알파-서브유닛이 포유동물 전압-게이팅 나트륨 채널에서 확인되고 특성화되었다. 이들 구조는 현재 승인된 명명법 실무에 따라 Nav 1.X 나트륨 채널 (X = 1 내지 9)로 지정되고, 이는 그의 이온 선택성 (Na), 생리학적 조절인자 ('v', 전위, 즉 전압), 및 그를 코딩하는 유전자 서브패밀리 (1.X)를, 구조 내에 존재하는 알파 서브유닛에 할당된 번호 지정자 X (1 내지 9)로 지정한다 (문헌 [Aoldin et al., Neuron, 28:365-368 (2000)] 참조). Nav1.7 전압-게이팅 나트륨 이온 채널 (편의를 위해 일부 예에서 이하 "Nav 1.7 채널"로 지정됨)은 주로 감각 및 교감신경 뉴런에서 발현된다. 이들은 침해수용에서 역할을 하고, 특히 염증성 통증 지각에서 중추적 역할을 갖는 것으로 여겨진다 (문헌 [Wood et al. J. Neurobiol. 61: pp55-71 (2004) 및 Nassar et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 101(34): pp12706-12711 (2004)] 참조). 따라서, Nav 1.7 전압-게이팅 나트륨 이온 채널을 차단하기 위해 상호작용하는 작용제의 확인 및 투여는 Nav1.7 전압-게이팅 나트륨 이온 채널의 기능장애로부터 기인하는 침해수용 장애에 대한 치료 또는 요법을 제공하기 위한 합리적 접근법을 나타내는 것으로 여겨진다 (문헌 [Clare et al., Drug Discovery Today, 5: pp506-520 (2000)] 참조).
전압 게이팅 나트륨 이온 채널이 중추 및 말초 신경계에 편재되어 있으며, 전압-게이팅 나트륨 이온 채널을 특성화하는 다양한 알파-서브유닛에서의 구조 보존성은 전압-게이팅 채널의 차단을 표적화하는 치료제를 사용하는 경우에 심각한 부작용 발생에 대한 잠재성을 시사하기 때문에, 침해수용 장애를 다루는데 있어서 사용하기에 적합한 치료제는 그의 작용에서의 선택성을 필요로 하며, 예를 들어 Nav1.7 나트륨 이온 채널을 차단하는데 있어서는 강력한 활성 (염증성 침해수용, 및 기능장애성 Nav 1.7 나트륨 이온 채널로부터 발생하는 장애에 대한 요법을 제공하는데 중추적인 것으로 여겨짐)을 나타내면서도, Nav1.5 나트륨 이온 채널 (상기 채널은 심장 기능의 조절에서 중요하게 여겨짐)을 차단하는 낮은 활성을 필요로 한다. 일반적으로 다른 Nav1.X 채널에 유의하게 영향을 미치지 않으면서 Nav 1.7 나트륨 이온 채널을 선택적으로 표적화하는 활성이 이러한 장애의 치료제를 개발하는데 유리할 것으로 인지될 것이다.
공개된 국제 출원 번호 WO09/012242 ('242 공보)는 하기 화학식 PA의 구조를 갖는 화합물
<화학식 PA>
Figure pct00001
(상기 식에서, R*은 양성자, 알킬 또는 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, Y는 아릴 기 또는 5 또는 6원-고리 헤테로아릴 기이고, L은 존재하지 않거나 또는 질소를 함유하거나 질소로 치환된 시클릭 구조이고, B는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티이고, Z는 5 또는 6원 고리 헤테로아릴 모이어티이고, 임의로 R*, N 및 Y는 헤테로아릴 모이어티일 수 있는 시클릭 구조를 형성함), 예를 들어 하기 화학식 PB의 화합물
<화학식 PB>
Figure pct00002
(상기 식에서, R1, Y 및 Z는 화학식 PA의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 각각의 X1은 독립적으로 N, 또는 수소, 할로겐, CN, OH, 알킬 또는 치환된 알킬로 임의로 치환된 불포화 탄소임)을 기재하고 있다. 이들 화합물은 Nav 1.7 채널 및 Nav 1.3 채널 차단제로서 활성을 갖는 것으로 언급되지만, 특이적 Nav 1.7 채널 차단제로서의 선택성을 갖는 것으로 나타나지는 않는다.
공개된 국제 출원 WO 2010/079443 ('443 공보) 및 관련된 WO2012/004706, WO2012/004714, WO2012/064984, WO2013/064983 및 WO2013/064984에 기재되어 있는, Nav 1.7 활성을 갖는 화합물은 하기 화학식 PC의 구조를 갖는다.
<화학식 PC>
Figure pct00003
상기 식에서, X1은 N 또는 C-R3 (R3은 할로겐을 비롯한 다양한 치환기임)이고, R1은 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티이고, R2는 헤테로아릴 모이어티이다.
이들 화합물의 예는 하기 화학식 PD의 화합물
<화학식 PD>
Figure pct00004
(여기서 RAH는 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티이고, RFa는 다양한 치환기 중 1개 이상임), 예를 들어 하기 화학식 PE 및 화학식 PF의 헤테로-치환된 아릴 화합물
<화학식 PE>
Figure pct00005
<화학식 PF>
Figure pct00006
(여기서 RHB는 헤테로비시클로 모이어티임)을 포함한다.
이들 화합물의 추가적 예는 하기 화학식 PG의 헤테로시클로알킬-치환된 화합물이다.
<화학식 PG>
Figure pct00007
상기 식에서, X1F 및 X2F 중 적어도 1개는 헤테로원자이고, 다른 것은 치환된 탄소 또는 CH이고, RAH는 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티이고, RFa는 다양한 치환기 중 1개 이상이다. 이들 상기 화합물은 Nav 1.7 나트륨 채널에 대한 친화도 및 Nav 1.5 나트륨 채널에 대한 적당한 또는 낮은 친화도를 갖지만, 큰 구조적 다양성을 제공하지는 않는다.
최근에, 하기 화학식 PH의 구조를 갖는 화합물은 공개된 국제 출원 WO 2013/025883 WO2013/086229 및 WO2013/134518에 기재되어 있다.
<화학식 PH>
Figure pct00008
상기 식에서, R2a 또는 R2b 중 1개는 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티이고, 다른 것은 -H 또는 알킬이고, X3 내지 X5는 =N- 또는 =CR5- (여기서 R5는 광범위한 상용성 치환기임)이고, X1a -1d는 =N-, -NR4- (여기서 R4는 H, 알킬, 또는 N과 상용성인 다양한 다른 치환기임) 또는 =CR3- (R3은 다양한 치환기, 예컨대 H, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴임)이고, 여기서 X1c는 부재일 수 있고, 이러한 경우에 X1b는 CH이다. 이들 화합물은 Nav1.7 나트륨 이온 채널에 대한 활성 및 Nav1.5 채널에 비해 선택성을 주장한다.
Nav 1.7 나트륨 채널에 대해 높은 효력 및 선택성을 갖고, 허용되는 생체이용률 특성을 갖고, 선택적 Nav 1.7 나트륨 이온 채널 차단제로서 사용하기 위한 치료제의 합리적 개발을 용이하게 하는 다양한 코어를 제공하는 추가의 화합물에 대한 필요성이 남아 있다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 A의 구조를 갖는, Nav 1.7 나트륨 이온 채널 차단제로서 선택적 활성을 갖는 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 A>
Figure pct00009
상기 식에서,
Ra는 -H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -CN 또는 할로겐이고, 할로겐인 것으로 선택된 경우에, 바람직하게는 -F이고;
"Het"는, N, S 및 O로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하고, 결합에 이용가능한 아릴 모이어티의 임의의 고리 원자를 통해 결합되고, 1개 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 모이어티, 바람직하게는 6원 헤테로아릴 모이어티이고;
Rb는 (i) C1-8 선형-알킬 모이어티; (ii) C1-8-분지형-알킬 모이어티; (iii) C3-8-시클릭-알킬 모이어티; (iv) C6-10-아릴 모이어티; (v) C5-12-폴리시클릭-알킬 모이어티; (vi) C8-12-폴리시클릭-아릴-알킬 모이어티; (viii) 10개 이하의 탄소 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클로알킬-아릴- 모노시클릭 또는 폴리시클릭 모이어티; 또는 (vii) 10개 이하의 탄소 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴-알킬 모노시클릭 또는 폴리시클릭 모이어티이고, 여기서 임의의 상기 Rb 모이어티는 (1) 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C4-9 헤테로아릴-모이어티; (2) 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C3-10-알킬-모이어티; 또는 (3) 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C6-10-아릴 모이어티 중 1개 이상으로 임의로 치환되고, 여기서 상기 모노시클릭 또는 폴리시클릭 모이어티는 그 용어가 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 "고리계" 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, Rb가 아릴 모이어티로 치환된 선형 알킬인 것으로 선택된 경우에, 상기 아릴 모이어티는 1개 이상의 "고리계 치환기"를 임의로 포함하고, 존재하는 경우에, 바람직하게는 "고리계 치환기"는 3개 이하의 헤테로 원자를 포함하는 C4-10-헤테로시클로 알킬 모이어티이다.
일부 실시양태에서, 바람직하게는 "Het"는 고리 상에서 탄소 4, 5 또는 6 위치에 존재하는 1개 이상의 수소가 할로겐으로 임의로 치환된 피리딘-2-일 모이어티이고, 이렇게 치환되는 경우에, 바람직하게는 할로겐은 -F 또는 -Cl이다.
일부 실시양태에서, Rb는 바람직하게는 -(C(Rbd)2)1 -3-Rbe-이고, 여기서 Rbd는 각 경우에 독립적으로 -H 또는 C1-6-알킬이고; Rbe는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 고리계 치환기를 임의로 갖는 아릴 모이어티이다. 일부 실시양태에서 Rbd가 1개 이상의 고리계 치환기를 갖는 임의의 아릴 모이어티인 경우에, 바람직하게는 고리계 치환기는 각 경우에 독립적으로 (i) 헤테로시클레닐; (ii) 헤테로시클릴; (iii) 헤테로피라지닐 또는 (iv) 아미노알킬이다.
일부 실시양태에서 Rbe가 헤테로시클레닐 모이어티로 치환된 아릴인 경우에, Rb는 바람직하게는 하기 화학식 Rb1의 모이어티이다.
<화학식 Rb1>
Figure pct00010
상기 식에서, "m"은 1 내지 4의 정수이고; Rb1a 및 Rb1b는 각 경우에 독립적으로 -H 또는 C1-4-알킬이고; "x" 및 "y"는 독립적으로 1 또는 2이고, "z"는 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서 Rbe가 헤테로시클릴 또는 헤테로피라지닐 모이어티로 치환된 아릴인 경우에, Rb는 바람직하게는 하기 화학식 Rb2의 모이어티이다.
<화학식 Rb2>
Figure pct00011
상기 식에서, "m"은 1 내지 4의 정수이고; Rb2a는 각 경우에 독립적으로 -H 또는 C1-4-알킬이고; "x2" 및 "y2"는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고; "z2"는 0 내지 4의 정수이고; "A"는 (i) -(CH2)-; (ii) -(NRb2g)- (여기서 "Rb2g"는 -H 또는 -C1-6-알킬임); 또는 (iii) -O-이다.
일부 실시양태에서 Rb는 바람직하게는 하기 화학식 Rb3의 모이어티이다.
<화학식 Rb3>
Figure pct00012
상기 식에서, "m3"은 1 내지 4의 정수이고; "n3"은 1, 2 또는 3이고; Rb3a는 각 경우에 독립적으로 -H 또는 C1-4-알킬이고; Rb3f는 각 경우에 독립적으로 (i) 할로겐; 또는 (ii) -C1-6-알킬 (이는 (i) -(N(Rb3g)2) (여기서 "Rb3g"는 독립적으로 -H 또는 C1-6-알킬이거나, 또는 "Rb3g" 둘 다는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 6개 이하의 탄소 원자의 시클로아민을 형성함); 또는 (ii) 하기 화학식 Rb3h의 모이어티
<화학식 Rb3h>
Figure pct00013
(상기 식에서, R3h는 -H 또는 C1-6-알킬이고, 독립적으로, y3 및 z3은 0 내지 5의 정수이고, 여기서 y3+ z3의 합은 2 내지 5임)
로 임의로 치환됨)이다.
일부 실시양태에서 Rb는 바람직하게는 하기 화학식 Rb4의 모이어티이다.
<화학식 Rb4>
Figure pct00014
상기 식에서, "m4"는 1 내지 4의 정수이고; Rb4a는 각 경우에 독립적으로 -H 또는 C1-4-알킬이고; "p"는 1 내지 3의 정수이다.
일부 실시양태에서, Rb가
(i) 하기 화학식 AI의 모이어티
<화학식 AI>
Figure pct00015
(상기 식에서,
RG5는 각 경우에 독립적으로 -H, 또는 선형 또는 분지형 C1-5-알킬 모이어티이고; "n"은 0 내지 2의 정수이고;
"X"는 이것이 결합되어 있는 가교 탄소와 함께 방향족 고리, 또는 독립적으로 N, O 또는 S인 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 C5-8-헤테로방향족 고리를 형성하고, 여기서 상기 방향족 또는 헤테로방향족 고리 상의 1개 이상의 수소 원자는 각 경우에 독립적으로
(a) -N(R*)2 (여기서 R*는 -H 또는 C1-4-알킬임); (b) 임의의 탄소 상에서 1개 이상의 -F로 임의로 치환된 -C1-6-알킬; (c) -OH; (d) 임의의 탄소 상에서 1개 이상의 -F로 임의로 치환된 -O-C1-6-알킬; (e) -CN; (f) 할로겐; 또는 (g) 헤테로아릴
인 모이어티에 의해 임의로 치환되고;
"Y"는 이것이 결합되어 있는 가교 탄소 원자와 함께 8개 이하의 탄소 원자의 시클로알킬 모이어티, 또는 8개 이하의 탄소 원자 및 독립적으로 N, O 또는 S인 1개 이상의 헤테로원자의 헤테로시클로알킬 모이어티를 형성하고, 이는
(a) -N(R*)2 (여기서 R*는 -H 또는 C1-4-알킬임); (b) 임의의 탄소 상에서 1개 이상의 -F로 임의로 치환된 -C1-6-알킬; (c) -OH; (d) 임의의 탄소 상에서 1개 이상의 -F로 임의로 치환된 -O-C1-6-알킬; (e) -CN; (f) 할로겐; 또는 (g) 헤테로아릴
에 의해 임의로 치환됨);
(ii) 하기 화학식 AII의 모이어티
<화학식 AII>
Figure pct00016
(상기 식에서,
RG5는 각 경우에 독립적으로 -H, 또는 선형 또는 분지형 C1-5-알킬 모이어티이고; "n"은 0 내지 2의 정수이고;
"X"는 이것이 결합되어 있는 가교 탄소 원자와 함께 8개 이하의 탄소 원자의 임의로-치환된 시클로알킬 모이어티, 또는 8개 이하의 탄소 원자 및 독립적으로 N, O 또는 S인 1개 이상의 헤테로원자의 헤테로시클로알킬 모이어티를 형성하고, 이는
(a) -N(R*)2 (여기서 R*는 -H 또는 C1-4-알킬임); (b) 임의의 탄소 상에서 1개 이상의 -F로 임의로 치환된 -C1-6-알킬; (c) -OH; (d) 임의의 탄소 상에서 1개 이상의 -F로 임의로 치환된 -O-C1-6-알킬; (e) -CN; (f) 할로겐; 또는 (g) 헤테로아릴
에 의해 임의로 치환되고;
"Y"는 이것이 결합되어 있는 가교 탄소와 함께 방향족 고리, 또는 독립적으로 N, O 또는 S인 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 C5-8-헤테로방향족 고리를 형성하고, 여기서 상기 방향족 또는 헤테로방향족 고리 상의 1개 이상의 수소는 각 경우에 독립적으로
(a) -N(R*)2 (여기서 R*는 -H 또는 C1-4-알킬임); (b) 임의의 탄소 상에서 1개 이상의 -F로 임의로 치환된 -C1-6-알킬; (c) -OH; (d) 임의의 탄소 상에서 1개 이상의 -F로 임의로 치환된 -O-C1-6-알킬; (e) -CN; (f) 할로겐; 또는 (g) 헤테로아릴
인 모이어티에 의해 임의로 치환됨); 또는
(iii) 하기 화학식 AIII의 모이어티
<화학식 AIII>
Figure pct00017
(상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 (i) -H; (ii) C1-8 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 또는 시클로프로필, 보다 바람직하게는 메틸 또는 시클로프로필; (iii) C1-4 알케닐, 바람직하게는 -CH2-CH=CH2; 또는 (iv) C5-8-아릴, 또는 독립적으로 질소, 황 또는 산소인 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원 헤테로아릴 모이어티이고, 5원 헤테로아릴 모이어티인 경우에, 바람직하게는 임의로 치환된 옥사졸이고;
R4, R5 및 R6은 독립적으로
(i) -H;
(ii) 할로겐;
(iii) C1-8-알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-6 알키닐 (이들 모이어티는 본원에 정의된 바와 같고, 여기서 치환기는
(a) 할로겐, 바람직하게는 플루오린;
(b) 히드록실;
(c) (Raa)2N-(J)- (여기서 Raa는 (1) 각 경우에 독립적으로 -H; -SO2C1 -8-알킬; -SO2-아릴; -(O=C)C1-8-알킬; C1-6-선형 알킬; 또는 C3-6-시클로알킬이고, Raa가 알킬 모이어티인 것으로 선택된 경우에, 이는 1개 이상의 플루오린 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 (2) Raa 둘 다는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 7원 헤테로시클로알킬 모이어티를 형성하고, 여기서 "J"는 하기 구조의 모이어티임
Figure pct00018
(상기 식에서, "p"는 1 내지 4의 정수이고, "q"는 0 내지 5의 정수임));
(d) -N(Rab)2 (여기서 Rab는 (1) 각 경우에 독립적으로 -H; -SO2C1 -8-알킬; -SO2-아릴; -(O=C)C1-8-알킬; C1-6-선형 알킬; 또는 C3-6-시클로알킬이고, -S(O2)- 또는 -C(O)- 모이어티를 통해 고리에 임의로 결합되거나; 또는 (2) Raa 둘 다는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1개 이상의 탄소 원자 상에서, 독립적으로, -OH 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 모이어티 또는 헤테로시클로알케닐 모이어티를 형성함);
(e) C1-6-알콕시
인 1개 이상의 모이어티에 의해 임의로 치환될 수 있음);
(iv) 하기 화학식의 모이어티
Figure pct00019
(상기 식에서,
Rac는 C1-6-알킬; Rae-SO2- (여기서 Rae는 -아릴, 헤테로아릴 또는 -알킬임); Raf-CO- (여기서 Raf는 -아릴, 헤테로아릴 또는 -알킬임); 또는 -H이고;
Rad는 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; -OH; -CN; -F; 또는 -H이고;
"P" 및 "Q"는 독립적으로
(a) 직접 결합;
(b) C1-4 알킬 또는 C1-4 알케닐이고, 알킬 또는 알케닐인 것으로 선택된 경우에, 독립적으로 (1) 할로겐, 바람직하게는 플루오린; (2) -OH; (3) C1-6-알콕시; (4) -CN; 또는 (5) 헤테로사이클의 "P" 부분에 있는 탄소 원자 및 헤테로사이클의 "Q" 부분에 있는 탄소 원자 사이에 결합되어 이에 따라 비시클로 구조를 형성하는 화학식 -(CH2)1-4-의 모이어티인 1개 이상의 모이어티에 의해 임의로 치환될 수 있음)이고;
R7 및 R8은 독립적으로 -H; C1-4-알킬; C1-6-알콕시; C1-6-알킬-SO2-; 또는 할로겐이고, 할로겐인 것으로 선택된 경우에, 바람직하게는 할로겐은 염소임)
인 것이 바람직하다.
한 측면에서 본 발명은 환자에게 경구, 정맥내, 피하, 경피, 근육내, 피내, 경점막 또는 점막내 투여 경로를 통해 투여하는데 적합화된, 화학식 A의 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 측면에서 본 발명은 제약 담체, 유효량의 화학식 A의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 염, 및 (i) 오피에이트 효능제 또는 길항제; (ii) 칼슘 채널 길항제; (iii) NMDA 수용체 효능제 또는 길항제; (iv) COX-2 선택적 억제제; 또는 (v) NSAID (비-스테로이드성 항염증 약물)인 유효량의 적어도 하나의 다른 제약 활성 성분을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 측면에서 본 발명은 Nav 1.7 채널 활성의 특이적 차단에 의해 치료되거나, 관리되거나, 완화되거나 또는 개선될 수 있는 상태 또는 질환 상태의 치료, 관리, 완화 또는 개선을 필요로 하는 환자에게 화학식 A의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 상태 또는 질환 상태의 상기 치료, 관리, 완화 또는 개선에 영향을 미치기에 충분한 하나 이상의 상기 화합물의 혈청 수준을 제공하는 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태 또는 질환 상태의 치료, 관리, 완화 또는 개선 방법을 제공한다. 바람직하게는, 치료되거나, 관리되거나, 완화되거나 또는 개선될 상태는 만성 통증 장애이다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 하기 화학식 A의 구조를 갖는, Nav 1.7 나트륨 이온 채널 차단제로서 선택적 활성을 갖는 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 A>
Figure pct00020
상기 식에서, Ra, Rb 및 "Het"는 본원에 정의되어 있다.
본원에 정의된 바와 같은, 화학식 A의 코어 구조를 포함하는 본 발명의 화합물은 놀랍게도 본원에 보다 상세하게 기재된 검정 기술을 사용하여 평가되는 경우에 높은 특이성으로 Nav 1.7 채널을 차단하는데 강력한 활성을 가지며, 생체내 유리한 PK 특성을 제공하는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물을 포함하는 제제는 포유동물에서 Nav 1.7 채널 활성의 특이적 차단에 의해 치료되거나, 관리되거나, 완화되거나 또는 개선될 수 있는 상태 또는 질환 상태의 치료, 관리, 완화 또는 개선을 제공하는데 유용한 것으로 여겨진다. 이러한 요법을 사용하여 바람직하게 영향을 받을 수 있는 질환 상태의 예는 만성, 내장, 염증성 또는 신경병증성 통증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 하기 화학식 AIV의 구조를 갖는다.
<화학식 AIV>
Figure pct00021
상기 식에서, Ra 및 Rb는 상기 정의되어 있고, RG1 내지 RG3 중 1개는 -F 또는 -Cl이고, 다른 2개는 -H이다.
화학식 AIV에 대하여, 일부 실시양태에서 RG1 내지 RG3 중 1개가 -F 또는 -Cl이고, 다른 2개가 -H인 경우에: 바람직하게는 Ra는 -H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -CN 또는 할로겐이고, 할로겐인 것으로 선택된 경우에, 바람직하게는 -F이고;
Rb는 (i) C1-8 알킬 또는 아릴알킬- (이 중 어느 하나는 할로겐 또는 아미노 모이어티로 임의로 치환됨); (ii) 본원에 정의된 바와 같은 "고리계 치환기"로 임의로 치환된 벤질 모이어티 (여기서 상기 벤질 모이어티의 메틸렌 탄소는 본원의 알킬 치환기에 대해 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있음); (iii) 본원에 정의된 바와 같은 "고리계 치환기"로 임의로 치환된 헤테로아릴-알킬- 모이어티; 또는 (iv) 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환된 헤테로알킬아릴-모이어티이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 바람직하게는 하기 화학식 B의 구조를 갖는다.
<화학식 B>
Figure pct00022
상기 식에서,
R1 및 R2 중 1개는 -H이고, 다른 것은
(i) -H;
(ii) -C1-8 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 시클로프로필, 보다 바람직하게는 메틸 또는 시클로프로필 (여기서 알킬 모이어티는 C3-6 시클로알킬 모이어티, 바람직하게는 시클로프로필로 임의로 치환됨);
(iii) -C1-4 알케닐, 바람직하게는 -CH2-CH=CH2;
(iv) -아릴; 또는
(v) 독립적으로 질소, 황 또는 산소인 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8원 헤테로아릴 모이어티 (5원 헤테로아릴 모이어티인 경우에, 바람직하게는 임의로 치환된 옥사졸임)
이고;
Ra는 -H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -CN 또는 할로겐이고, 할로겐인 것으로 선택된 경우에, 바람직하게는 -F이고;
RG1 및 RG3 중 1개는 -H이고, 다른 것은 -H 또는 할로겐이고, 할로겐인 경우에, 바람직하게는 -F 또는 -Cl이고;
R4, R5 및 R6은 독립적으로
(i) -H;
(ii) 할로겐, 및 할로겐인 경우에, 바람직하게는 -Br;
(iii) 선형 C1-8-알킬, C3-8-분지형 알킬, C3-8-시클로알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-6 알키닐 (이들 모이어티는 본원에 정의된 바와 같고, 여기서 치환기는
(a) 할로겐, 바람직하게는 플루오린;
(b) 히드록실;
(c) 아미노-모이어티로 치환된 C3-6-시클로알킬;
(d) 헤테로아릴알킬;
(e) (Raa)2N-(J)- (여기서 Raa는
(1) 각 경우에 독립적으로 -H이거나, 또는 C1-6-선형 알킬 또는 C3-6-시클로알킬이거나; 또는
(2) Raa 둘 다는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 6원 헤테로시클로알킬 모이어티를 형성하고, 여기서 "J"는 하기 구조의 모이어티임
Figure pct00023
(상기 식에서, "p"는 1 내지 4의 정수이고, "q"은 0 내지 5의 정수임));
(f) -N(Rab)2 (여기서 Rab는 (1) 각 경우에 독립적으로 -H이거나, 또는 C1-6-선형 알킬이거나, 또는 C3-6-시클로알킬이고, 이는 -S(O2)- 또는 -C(O)- 모이어티를 통해 고리에 임의로 결합되거나; 또는 (2) Raa 둘 다는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1개 이상의 탄소 원자 상에서, 독립적으로, -OH 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 모이어티 또는 헤테로시클로알케닐 모이어티를 형성함)
인 1개 이상의 모이어티에 의해 임의로 치환될 수 있음);
(iv) 하기 화학식의 모이어티
Figure pct00024
(상기 식에서,
Rac는 C1-6-알킬; Rae-SO2- (여기서 Rae는 -아릴, 헤테로아릴 또는 -알킬임); Raf-CO- (여기서 Raf는 -아릴, 헤테로아릴 또는 -알킬임); 또는 -H이고;
Rad는 C1-6-알킬-; -OH; C1-6-알킬-O-; -F; -CN; 또는 -H이고;
"P" 및 "Q"는 독립적으로
(a) 직접 결합;
(b) C1-4 알킬 또는 C2-4 알케닐이고, 알킬 또는 알케닐인 것으로 선택된 경우에 독립적으로 (1) 할로겐, 바람직하게는 플루오린; (2) -OH; (3) C1-6-알콕시; (4) -CN; 또는 (5) 헤테로사이클의 "P" 부분에 있는 탄소 원자 및 헤테로사이클의 "Q" 부분에 있는 탄소 원자 사이에 결합되어 이에 따라 비시클로 구조를 형성하는 화학식 -(CH2)1-4-의 모이어티인 1개 이상의 모이어티에 의해 임의로 치환될 수 있음)
이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 바람직하게는 하기 화학식 C의 구조를 갖는다.
<화학식 C>
Figure pct00025
상기 식에서,
"n"은 1 내지 2의 정수이고;
Ra는 -H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -CN 또는 할로겐이고, 할로겐인 것으로 선택된 경우에, 바람직하게는 -F이고;
RG1 및 RG3 중 1개는 -H이고, 다른 것은 -H 또는 할로겐이고, 할로겐인 경우에, 바람직하게는 -F 또는 -Cl이고;
RG5는 각 경우에 독립적으로 -H, 또는 선형 또는 분지형 C1-5-알킬 모이어티이고;
"X"는 이것이 결합되어 있는 가교 탄소와 함께 방향족 고리, 또는 독립적으로 N, O 또는 S인 1개 이상의 헤테로원자를 추가로 포함하는 5 내지 8개의 탄소 원자 헤테로방향족 고리를 형성하고, 여기서 상기 방향족 또는 헤테로방향족 고리에서 탄소 원자 상의 1개 이상의 수소 원자는 각 경우에 독립적으로
(a) -N(R*)2 (여기서 R*는 -H 또는 C1-4-알킬임); (b) 할로겐; (c) C3-10-헤테로아릴; (d) 임의의 탄소 상에서 1개 이상의 -F 치환기로 임의로 치환된 C1-6-알킬; (e) 임의의 탄소 상에서 1개 이상의 -F 치환기로 임의로 치환된 C1-6-알킬-O-; 또는 (f) -CN
인 모이어티에 의해 임의로 치환되고;
"Y"는 이것이 결합되어 있는 가교 탄소 원자와 함께 8개 이하의 탄소 원자의 시클로알킬 모이어티, 또는 8개 이하의 탄소 원자 및 독립적으로 N, O 또는 S인 1개 이상의 헤테로원자의 헤테로시클로알킬 모이어티를 형성하고, 이는
(a) -N(R*)2 (여기서 R*는 -H 또는 C1-4-알킬임); (b) 할로겐; (c) C3-10-헤테로아릴; (d) 임의의 탄소 상에서 1개 이상의 -F 치환기로 임의로 치환된 C1-6-알킬; (e) 임의의 탄소 상에서 1개 이상의 -F 치환기로 임의로 치환된 C1-6-알킬-O-; 또는 (f) -CN
에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 바람직하게는 하기 화학식 D의 구조를 갖는다.
<화학식 D>
Figure pct00026
상기 식에서,
"n"은 0 내지 2의 정수이고;
R3은 -H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -CN 또는 할로겐이고, 할로겐인 것으로 선택된 경우에, 바람직하게는 -F이고;
RG1 및 RG3 중 1개는 -H이고, 다른 것은 -H 또는 할로겐이고, 할로겐인 경우에, 바람직하게는 -F 또는 -Cl이고;
RG5는 각 경우에 독립적으로 -H, 또는 선형 또는 분지형 C1-5-알킬 모이어티이고;
"X"는 이것이 결합되어 있는 가교 탄소 원자와 함께 8개 이하의 탄소 원자의 시클로알킬 모이어티, 또는 8개 이하의 탄소 원자 및 독립적으로 N, O 또는 S인 1개 이상의 헤테로원자의 헤테로시클로알킬 모이어티를 형성하고, 이는
(a) -N(R*)2 (여기서 R*는 -H 또는 C1-4-알킬임); (b) 할로겐; (c) C3-10-헤테로아릴; (d) 임의의 탄소 상에서 1개 이상의 -F 치환기로 임의로 치환된 C1-6-알킬; (e) 임의의 탄소 원자 상에서 1개 이상의 -F 치환기로 임의로 치환된 C1-6-알킬-O-; 또는 (f) -CN
에 의해 임의로 치환되고;
"Y"는 이것이 결합되어 있는 가교 탄소와 함께 방향족 고리, 또는 독립적으로 N, O 또는 S인 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8개의 탄소 원자 헤테로방향족 고리를 형성하고, 여기서 상기 방향족 또는 헤테로방향족 고리에서 탄소 원자 상의 1개 이상의 수소 원자는 각 경우에 독립적으로
(a) -N(R*)2 (여기서 R*는 -H 또는 C1-4-알킬임); (b) 할로겐; (c) C3-10-헤테로아릴; (d) 임의의 탄소 상에서 1개 이상의 -F 치환기로 임의로 치환된 C1-6-알킬; (e) 임의의 탄소 원자 상에서 1개 이상의 -F 치환기로 임의로 치환된 C1-6-알킬-O-; 또는 (f) -CN
인 모이어티에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서 본 발명의 화합물은 바람직하게는
N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-(7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-[(4-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-[(4-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(S)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-[(4-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-{(1R)-1-[2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(4-아미노시클로헥스-1-엔-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-{(1R)-1-[2-(2,5,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-4-일)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-{2-[(1S,5R)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일]페닐}에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-{(1R)-1-[2-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(3-아미노프로프-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
(R)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-(1-(2-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)페닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드5;
3-[(1R)-1-(2-{[(1R,2R)-2-아미노시클로헥실]에티닐}페닐)에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(3-아미노-4-히드록시부트-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-(2-{[(1R,2S)-2-아미노시클로헥실]에티닐}페닐)에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-{2-[(1-아미노시클로헥실)에티닐]페닐}에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(4-아미노-4-메틸펜트-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-[(1R)-1-{2-[3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일]페닐}에틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-{2-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐}에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(3-아제티딘-1-일프로프-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(아미노메틸)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-{2-[(디메틸아미노)메틸]페닐}에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-{(1R)-1-[2-(피페리딘-1-일메틸)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-(2-아제티딘-3-일페닐)에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-[(1R)-1-{2-[1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일]페닐}에틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-{(1R)-1-[2-(3-히드록시아제티딘-3-일)페닐]에틸}-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-3-{(1R)-1-[2-(3-플루오로아제티딘-3-일)페닐]에틸}-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-(2-브로모-3-메틸페닐)에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-(2-아제티딘-3-일페닐)에틸]-5-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
N-(4-클로로피리딘-2-일)-5-플루오로-2-옥소-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(아미노메틸)페닐]에틸}-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-3-{(1R)-1-[2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드; 또는
N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-3-[(1R)-1-(2-피페리딘-4-일페닐)에틸]-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드, 또는 그의 임의의 염
이다.
일부 실시양태 본 발명의 화합물은 바람직하게는
3-[(1R)-1-(2-브로모페닐)에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-(3-브로모페닐)에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-(3-브로모페닐)에틸]-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-(3-브로모-2-메틸페닐)에틸]-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-(2-브로모-3-메틸페닐)에틸]-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-(2-브로모페닐)에틸]-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-(3-브로모-2-메틸페닐)에틸]-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(아미노메틸)-3-메틸페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(아미노메틸)-3-메틸페닐]에틸}-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(아미노메틸)페닐]에틸}-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[3-(아미노메틸)-2-메틸페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[3-(아미노메틸)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-{(1R)-1-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]에틸}-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-[(1R)-1-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}에틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-[(1R)-1-{3-[(3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸]페닐}에틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-{3-[(tert-부틸아미노)메틸]페닐}에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[3-(2-아미노에틸)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[3-(2-아미노에틸)-2-메틸페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-{(1R)-1-[2-(피롤리딘-2-일)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-{(1R)-1-[3-메틸-2-(피롤리딘-2-일)페닐]에틸}-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-{(1R)-1-[3-(피롤리딘-2-일)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[3-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-[(1R)-1-{3-[3-(메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐}에틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-{3-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐}에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-{3-[(1-아미노시클로헥실)에티닐]페닐}에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[3-(3-아미노부트-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-{3-[3-(시클로헥실아미노)프로프-1-인-1-일]페닐}에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-[(1R)-1-{3-[3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일]페닐}에틸]-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-[(1R)-1-{3-[3-(모르폴린-4-일)프로프-1-인-1-일]페닐}에틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-{(1R)-1-[3-(피페리딘-2-일에티닐)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-{(1R)-1-[3-(피롤리딘-2-일에티닐)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-[(1R)-1-{3-[3-(피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일]페닐}에틸]-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-{3-[(1-아미노시클로프로필)에티닐]페닐}에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-{3-[3-(아제티딘-1-일)프로프-1-인-1-일]페닐}에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-[(1R)-1-{3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일]페닐}에틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-{3-[3-(디에틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐}에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-[(1R)-1-{3-[3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일]페닐}에틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-(3-{[(1S,2S)-2-아미노시클로헥실]에티닐}페닐)에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-{3-[(2-아미노시클로펜틸)에티닐]페닐}에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-[(1R)-1-{3-[4-(피페라진-1-일)부트-1-인-1-일]페닐}에틸]-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-{3-[3-(아제티딘-1-일)프로프-1-인-1-일]페닐}에틸]-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[3-(3-아미노프로프-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[3-(3-아미노프로프-1-인-1-일)-2-메틸페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[3-(3-아미노프로프-1-인-1-일)페닐]에틸}-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[3-(3-아미노프로프-1-인-1-일)-2-메틸페닐]에틸}-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-(2-{[(1S,2S)-2-아미노시클로헥실]에티닐}-3-메틸페닐)에틸]-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-(2-{[(1R,2R)-2-아미노시클로헥실]에티닐}-3-메틸페닐)에틸]-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-(2-{[(1S,2S)-2-아미노시클로헥실]에티닐}-3-메틸페닐)에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[3-(3-아미노프로필)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[3-(3-아미노-프로필)페닐]에틸}-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[3-(3-아미노-프로필)-2-메틸페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-[(1R)-1-{3-[3-(아제티딘-1-일)프로필]페닐}에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로-피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
3-{(1R)-1-[2-(2-아미노에틸)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드; 또는
3-{(1R)-1-[2-(2-아미노에틸)-3-메틸페닐]-에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드, 또는 그의 임의의 염
이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 바람직하게는
5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-{(1R)-1-[3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-{(1R)-1-[3-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-{(1R)-1-[3-(1H-피라졸-5-일)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-{(1R)-1-[2-(피페라진-1-일)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드; 또는
N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-3-{(1R)-1-[2-(피페라진-1-일)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드
이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 3-[(4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드이다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "Nav 1.7 (동등하게는 Nav 1.7) 차단제"는 본원에 기재된 패치익스프레스(PatchXpress)® 검정에 따라 검정하는 경우에, 약 2 μM 미만의 효력 (IC50)을 나타내는 본 발명의 화합물을 의미한다. 바람직한 화합물은, 각 채널에 대한 기능적 효력을 본원에 기재된 패치익스프레스® 검정 시스템을 사용하여 비교하는 경우에, Nav 1.5 나트륨 채널보다 Nav 1.7 나트륨 채널에 대해 적어도 10배의 선택성, 보다 바람직하게는 Nav 1.5 나트륨 채널보다 Nav 1.7 나트륨 채널에 대해 적어도 100배의 선택성을 나타낸다. 용어 "Nav 1.7 활성"이 본원에 사용되는 경우에, 이는 Nav 1.7 나트륨 채널에서 활성을 차단하는 화합물의 능력을 지칭한다.
본원에 기재된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 치료에서의 화합물의 사용은, 일반적으로 다른 부형제를 포함하는 제제의 성분으로서 존재하는 화합물의 양을 용량 투여 사이의 시간 간격에 걸쳐 적어도 하나의 제약 활성 형태의 화합물의 적어도 치료 혈청 수준을 제공하고 유지하는 양의 분취량 및 시간 간격으로 투여하는 것을 의미한다.
절대 입체화학은 쐐기형 해시선 및 실선 결합의 사용에 의해 예시된다. Illus-I 및 Illus-II에 제시된 바와 같다. 따라서, Illus-I의 메틸 기는 종이의 면으로부터 나오고, Illus-II의 에틸 기는 면 내로 들어가며, 여기서 시클로헥센 고리는 종이의 평면 내에 존재한다. Illus-I의 메틸 기와 동일한 탄소 상의 수소는 면 내로 들어가고, Illus-II의 에틸 기와 동일한 탄소 상의 수소는 면으로부터 나오는 것으로 가정된다. 규칙은 직사각형 해시선 및 실선 둘 다가 Illus-III에서와 동일한 탄소에 부착되어 있는 경우에도 동일하여, 메틸 기는 종이의 평면으로부터 나오고, 에틸 기는 종이의 평면 내로 들어가며, 시클로헥센 고리는 종이의 평면에 있다.
Figure pct00027
관례에 따라, 가능한 이성질체의 라세미 혼합물을 비롯한 가능한 이성질체의 혼합물이 존재하는 경우에는, 통상의 "막대상" 결합 또는 "파상" 결합이 사용된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 하기 용어는 하기 의미를 갖는다:
조성물에 포함되는 성분의 수와 관련하여 사용된 어구 "적어도 하나", 예를 들어 "적어도 하나의 제약 부형제"는 명시된 군의 하나의 구성원이 조성물에 존재하고, 하나 초과가 추가로 존재할 수 있음을 의미한다. 조성물의 성분은 전형적으로 조성물에 첨가된 단리된 순수 물질의 분취물이고, 여기서 조성물에 첨가된 단리된 물질의 순도 수준은 제약 사용에 적절한 물질의 정상적으로 허용되는 순도 수준이다.
화합물 상의 치환기 또는 화합물의 코어 구조에 부착되어 있는 모이어티와 관련하여 사용된 "적어도 하나"는 명시된 치환기의 군 중 하나의 치환기가 존재하고, 하나 초과의 치환기가 화학적으로 접근가능한 코어의 결합 지점에 결합될 수 있음을 의미한다.
화합물 상의 치환기 또는 제약 조성물의 성분 중 어느 것과 관련하여 사용되든지, 어구 "하나 이상"은 "적어도 하나"와 동일한 것을 의미하고;
"공동으로" 및 "동시에" 둘 다는 그의 의미 내에서 (1) 시간적으로 동시에 (예를 들어, 동일한 시간에); 및 (2) 상이한 시간이지만, 공동의 치료 스케줄의 과정 내에서를 포함하고;
"연속적으로"는 하나가 다른 것에 후속하는 것을 의미하고;
"순차적으로"는 각각의 추가의 작용제의 투여 사이에 발생하는 효능의 기간을 유지하는 치료제의 시리즈 투여를 지칭하며; 즉, 하나의 성분의 투여 후에, 그 다음 성분이 제1 성분 후의 유효 시간 주기 후 투여되고; 유효 시간 주기는 제 1 성분의 투여로부터 이익의 실현을 위해 주어진 시간의 양이고;
"유효량" 또는 "치료 유효량"은, 본원에 기재되어 있는 질환 또는 상태를 치료 또는 억제하고 이에 따라 목적하는 치료, 개선, 억제 또는 예방 효과를 생성하는데 효과적인 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 양의 공급을 기재하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상으로 신경병증성 통증을 치료 또는 관리하는 방법에서, 이는 신경병증성 통증 상태 ("상태")의 치료 반응, 예컨대 상태의 관리, 완화, 개선 또는 치료, 또는 상태에 기여하는 하나 이상의 증상 및/또는 상태의 장기 안정화의 완화, 개선, 감소 또는 근절에 적합한 반응을 유발하는, 예를 들어 약동학적 마커의 분석 또는 상태를 앓는 환자의 임상적 평가에 의해 결정될 수 있는 바와 같은, 화학식 A의 화합물의 양을 의미하고;
"환자" 및 "대상체"는 동물, 예컨대 포유동물 (예를 들어, 인간)을 의미하고, 바람직하게는 인간이고;
"전구약물"은, 예를 들어, 생체내 혈액 내 가수분해에 의해 모 화합물로 빠르게 변환되는 화합물 (예를 들어, 화학식 A의 전구약물의 화학식 A의 화합물 또는 그의 염으로의 전환)을 의미하고; 철저한 논의는 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되며, 이들 둘 다는 본원에 참고로 포함되고; 본 발명의 범위는 본 발명의 신규 화합물의 전구약물을 포함하고;
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자를 갖는 본 발명의 화합물의 물리적 회합을 의미하고; 이 물리적 회합은 다양한 정도의 이온 및 공유 결합, 예컨대 수소 결합을 포함하고; 특정 경우에, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에 용매화물은 단리될 수 있을 것이고; "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄하고; 적합한 용매화물의 비제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함하고; "수화물"은 용매 분자가 물인 용매화물이다.
용어 "치환된"은 열거된 치환기 (또는 치환기의 목록이 구체적으로 열거되지 않은 경우에, 가변 치환기를 함유하는 특정한 유형의 기질에 대한 "정의" 섹션에 명시된 디폴트 치환기) 중 하나 이상이 전형적으로 "-H"에 의해 점유된 기질 상의 결합 위치 중 하나 이상을 점유할 수 있으며, 단 이러한 치환은 기질에 존재하는 결합 배위 내의 원자에 대한 일반적인 원자가 규칙을 초과하지 않고, 치환은 궁극적으로 안정한 화합물을 제공하고, 예를 들어 상호 반응성인 치환기는 서로에 대해 같은자리 또는 이웃자리에 존재하지 않고, 여기서 이러한 화합물은 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디기에 충분하게 견고하고; 텍스트가 모이어티의 임의적 치환을 나타내는 경우에 (예를 들어, "임의로 치환된"), 상기 용어는 본원에 나타낸 "치환된"의 정의에 따라 "존재하는 경우에, 열거된 것 (또는 명시된 기질에 대한 디폴트 치환기) 중 하나 이상은 통상적으로 수소 원자에 의해 점유된 결합 위치에서 기질 상에 존재할 수 있다"는 것을 의미하고;
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 모이어티를 기재하기 위해 사용되는 하기 용어는, 본 발명의 화합물의 구조적 표현의 가변 부분의 전체 정의를 포함하든지 또는 본 발명의 화합물의 기의 구조적 표현의 가변 부분에 부착되어 있는 치환기를 포함하든지 간에 하기 의미를 갖고, 달리 명시되지 않는 한, 각 용어 (즉, 모이어티 또는 치환기)의 정의는 그 용어가 개별적으로 또는 또 다른 용어의 성분으로서 사용되는 경우에 적용하고 (예를 들어, 아릴의 정의는 아릴에 대한 것 및 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴알키닐 모이어티 등의 아릴 부분에 대한 것이 동일함); 모이어티는 구조, 문자적 표현 또는 화학적 용어에 의해 의미상 어떠한 차별도 의도하지 않고 본원에 동등하게 기재되며, 예를 들어 하기 정의된 화학적 용어 "아실"은 그 용어 자체에 의해, 또는 문자적 표현 "R'-(C=O)-" 또는 "R'-C(O)-"에 의해, 또는 구조적 표현
Figure pct00028
에 의해 본원에 동등하게 기재되고;
"아실"은 R'-C(O)-를 의미하고, 여기서 R'는 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬; 선형, 분지형 또는 시클릭 알케닐; 또는 선형, 분지형 또는 시클릭 알키닐 모이어티이고, 각각의 상기 모이어티는 치환될 수 있고; 여기서 아실 치환기는 그것이 치환기인 기질에 카르보닐 탄소를 통해 결합되고; 적합한 아실 기의 비제한적 예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일 및 시클로헥사노일을 포함하고;
"알케닐"은 방향족이 아니지만 그의 구조 내에 적어도 1개의 구조 구성성분 -(R'C=CR'2) 또는 -(R'C=CR')-를 포함하는 지방족 탄화수소 모이어티를 의미하고, 여기서 R'는 정의된 치환기, 예를 들어 -H 또는 -알킬이고; 알케닐 모이어티는 선형 탄화수소 쇄에 혼입되거나, 또는 시클릭 탄화수소 쇄에 혼입될 수 있고 ("시클로알케닐"로 명명됨), 쇄의 탄소 원자에 따라 선형, 분지형 또는 시클릭 치환기를 추가로 포함할 수 있고, 바람직하게는 쇄는 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자이고; 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하고; 보다 바람직하게는 쇄는 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함하고;
사용된 경우의 용어를 정의하는 특정한 치환기의 언급에 의해 달리 명시되지 않는 한, 용어 "치환된 알케닐"은, 알케닐 기가 각 경우에 독립적으로 본원에 정의된 바와 같이, 임의로 치환된, 아릴; 및 C1-10-알킬인 1개 이상의 치환기에 의해 치환됨을 의미하고;
"알콕시"는 구조 알킬-O-의 모이어티 (즉, 기질 모이어티에 대한 결합이 에테르 산소를 통해 이루어짐)를 의미하고, 여기서 모이어티의 알킬 부분은 알킬에 대해 하기 정의된 바와 같고; 적합한 알콕시 기의 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 포함하고;
"알콕시카르보닐"은 [알킬-O-(C=O)-]로서, 및 또한 R-O(C=O)-로서도 동등하게 나타내는 구조 알킬-O-C(O)의 모이어티를 의미하고, 여기서 "R"은 정의된 알킬 모이어티이고 (즉, 모 모이어티에 대한 결합이 카르보닐 탄소를 통한 것임), 여기서 모이어티의 알콕시 부분은 상기 정의된 바와 같고; 적합한 알콕시카르보닐 기의 비제한적 예는 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐을 포함하고;
"알킬" (다른 모이어티, 예컨대 트리플루오로메틸-알킬- 및 알콕시-의 알킬 부분 포함)은, 보다 짧은 쇄, 예를 들어, 8개 이하의 탄소 원자의 알킬 모이어티 (본원에서 "C1-8 알킬"로 지정됨)가 고려된다는 지침에 의해 변경되지 않는 한, 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자 (즉, "C1-20 알킬"), 바람직하게는 1 내지 약 10개의 탄소 원자 (본원에서 "C1-10 알킬")를 포함하는 지방족 탄화수소 쇄를 의미하고; 용어 "알킬"은, 또 다른 용어, 예를 들어, "선형", "분지형" 또는 "시클릭"에 의해 구체적으로 제한되지 않는 한, 선형 (이에 부속된 지방족 탄화수소 "분지"를 전혀 갖지 않는 탄화수소 쇄); 분지형 (주 탄화수소 쇄에 포함되나 종결하지 않는 1개 이상의 탄소 원자에 부속된 저급-알킬 쇄를 갖는, 최대 이하의 명시된 개수의 탄소 원자를 포함하는 주 탄화수소 쇄); 및 시클릭 (주 탄화수소 쇄는 시클릭 모이어티를 제공하는데 필요한 최소 개수인 3개의 탄소 원자부터 최대 개수 이하의 명시된 탄소 원자의 시클릭 지방족 모이어티를 형성함)인 알킬 모이어티를 포함하고, 따라서 변형되지 않은 경우에, 용어 "C1-X 알킬"은 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 지칭하고, "C1-X" 명칭은, 시클릭 모이어티의 경우에, 최소 3개의 탄소 원자 내지 "X"개 이하의 탄소 원자를 갖는 고리; 분지형 모이어티의 경우에, 쇄를 종결하지 않는 탄소 원자에 결합된 적어도 1개의 선형 또는 분지형 알킬 모이어티를 갖는 적어도 3개의 탄소 원자 내지 "X"개 이하의 탄소 원자의 주쇄; 및 선형 알킬의 경우에, 1개의 탄소 원자 (즉, -메틸), "X"개 이하의 탄소 원자를 포함하는 모이어티를 의미하고; 용어 "알킬"이 "치환된" 또는 "임의로 치환된"에 의해 변형된 경우에, 이는 알킬 기가 하기 나타낸 관련 정의에 따라 치환기를 가짐을 의미하고; 용어 "치환된" 또는 "임의로 치환된"의 사용은 "알킬"을 변형하고, 치환기 모이어티가 구체적으로 열거되지 않은 경우에, 알킬 기질에 결합된 치환기는 각 경우에 독립적으로 (본원에 나타낸 정의에 따라) C1-20 알킬; 할로겐; -알콕시; -OH; -CN; 알킬티오-; 아미노, -NH(선형 또는 분지형 알킬), -NH(시클로알킬), -N(알킬)2, -(C=O)-OH; -C(O)O-알킬; -S(알킬); 또는 -S(O2)-알킬; 또는 -아릴이고; 시클로알킬 모이어티는 1개 이상의, 그 용어가 본원에 정의된 바와 같은 "고리계 치환기"로 대안적으로 또는 추가로 치환될 수 있고;
"저급 알킬"은 쇄에서 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함하는 기 (즉, C1-6)를 의미하고; 적합한 알킬 기의 비제한적 예는 메틸 (또한 "Me-"로서의 구조로 축약됨), 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, t-부틸, 시클로부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, 시클로헥실 등, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필메틸 등을 포함하고;
용어 "알킬"이 2개 하이픈을 갖도록 표시된 경우에 (즉, "-알킬-"), 이는 알킬 모이어티가 기질을 또 다른 모이어티와 연결시키는 방식으로 알킬 모이어티가 결합되어 있는 것을 나타내며, 예를 들어, "-알킬-OH"는 히드록실 모이어티를 기질에 연결시키는 알킬 모이어티를 나타내고;
"알킬아릴" (또는 알크아릴)은 알킬-아릴- 기 (즉, 모 모이어티에 대한 결합이 아릴 기를 통해 이루어짐)를 의미하고, 여기서 알킬 기는 비치환되거나 또는 상기 정의된 바와 같이 치환되고, 아릴 기는 비치환되거나 또는 하기 정의된 바와 같이 치환되고; 바람직한 알킬아릴 모이어티는 저급 알킬 기를 포함하고; 적합한 알킬아릴 기의 비제한적 예는 o-톨릴, p-톨릴 및 크실릴을 포함하고;
일반적으로, 상기 정의된 용어 "알킬-아릴"에 의해 예시된 바와 같이, 2개의 다른 치환기 단편을 정의하는데 사용된 용어의 조합에 의해 칭해지는 치환기는, 사용된 마지막 용어에 의해 칭해지는 치환기가 기질에 결합하는 한편, 앞서 칭해진 용어는 그 뒤의 치환기 단편에 다시 결합하여, 다양한 단편이 기질에 결합하는 순서를 이해할 때 오른쪽에서 왼쪽으로 진행하는 것을 나타내고;
"알킬술피닐"은 알킬-S(O)- 모이어티 (즉, 모이어티가 술피닐 모이어티의 황 원자를 통해 기질에 결합됨)을 의미하고; "알킬티오"는 알킬-S- 기 (즉, 모이어티가 모이어티의 황 원자를 통해 기질에 결합됨)를 의미하고; "알킬술포닐"은 알킬-S(O2)- 기 (즉, 모이어티가 술포닐 모이어티의 황 원자를 통해 기질에 결합됨)를 의미하고, 적합한 알킬 기는 비치환되거나 또는 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있고; 바람직한 기는 알킬 기가 저급 알킬인 것이고;
"알키닐"은 구조
Figure pct00029
; 또는 구조
Figure pct00030
중 적어도 1개의 모이어티를 포함하는 지방족 탄화수소 기 (쇄)를 의미하고; 여기서 R'는 정의된 치환기이고, 알키닐 모이어티는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄에 혼입되거나, 또는 시클릭 탄화수소 쇄에 혼입될 수 있고 (비-방향족, "시클로알키닐"로 명명됨); 바람직하게는 알키닐 모이어티의 탄화수소 쇄는 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 포함하고; 보다 바람직하게는 알키닐 기는 쇄 내에 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자; 보다 바람직하게는 쇄 내에 약 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 포함하고;
"아미노"는 -NR2 기를 의미하고, 여기서 R은 각 경우에 독립적으로 -H 또는 알킬로부터 선택되고, 알킬아미노는 -NR'2를 의미하고, 여기서 하나의 R'는 -알킬이고 다른 것은 각 경우에 독립적으로 선택된 -H 또는 -알킬이고, 알킬아미노 모이어티의 비제한적 예는 -NH-CH3 (메틸아미노-) 및 -N(CH3)2 (디메틸아미노)이고;
"암모늄 이온"은 -N+R3을 의미하고, 여기서 R은 독립적으로 -H, 알킬, 치환된 알킬, 또는 아민으로부터 암모늄 이온을 생성할 수 있는 해리된 산의 양이온성 부분이고; 본원의 표현에서 명확하게 제시되지 않은 경우에, 암모늄 이온의 존재는 전하-균형 음이온이 암모늄 이온 모이어티와 회합되어 있는 것으로 추정되고, 상기 음이온은 상기 암모늄 이온을 제공하기 위해 사용된 산의 음이온성 부분으로부터 유도되고, 본 발명의 화합물에 존재하는 질소 원자 중 다수는 암모늄 이온으로 전환됨으로써 본 발명의 범위 내에 있는 모 화합물의 염을 제공할 수 있는 것으로 인식될 것이고;
"아릴" (종종 "ar"로 축약됨)은 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자 (본원에서 "C6-14-아릴"로도 표시됨), 바람직하게는 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자 ("C6-10-아릴")를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하고; 아릴 기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 "고리계 치환기" (하기 정의됨)로 임의로 치환될 수 있다. 적합한 아릴 기의 비제한적 예는
Figure pct00031
(페닐) 및
Figure pct00032
(나프틸)을 포함하며, 여기서 결합은 방향족 고리 내의 임의의 탄소를 통해 이루어질 수 있고, 여기서 기질에 대한 결합에 참여하지 않는 임의의 고리 탄소 원자는, 각 경우에 본원에 정의된 "고리계 치환기"의 목록으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 용어가 열거된 치환기의 목록과 함께 사용되는 각 경우에 정의된 바와 같은, -H가 아닌 다른 치환기에 결합할 수 있고;
"아릴옥시"는 아릴-O- 기 (즉, 모이어티가 에테르 산소를 통해 기질에 결합됨)를 의미하고, 여기서 아릴 기는 비치환되거나 또는 상기 정의된 바와 같이 치환되고; 적합한 아릴옥시 기의 비제한적 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함하고;
"아릴옥시카르보닐"은 아릴-O-C(O)- 기 (즉, 기질에 대한 결합이 카르보닐 탄소를 통해 이루어짐)를 의미하고, 여기서 아릴 기는 비치환되거나 또는 상기 정의된 바와 같이 치환되고; 적합한 아릴옥시카르보닐 기의 비제한적 예는 페녹시카르보닐 및 나프톡시카르보닐을 포함하고;
용어 "술피닐"은 (-SO-)를 의미하고, "술포닐"은 (-S(O2)-)를 의미하고, 용어 "티오"는 (-S-)를 의미하고, 임의의 다른 치환기 용어와 조합하여, 따라서 예를 들어 동일하게 하기를 의미한다: "아릴술피닐"은 아릴-S(O)- 기를 의미하고; "아릴술포닐"은 아릴-S(O2)-를 의미하고; "아릴티오"는 아릴-S- 기를 의미하고 (즉, 각 경우에 첫번째 명명된 치환기의 결합이 황을 통해 기질에 결합됨), 여기서 아릴은 비치환되거나 또는 상기 정의된 바와 같이 치환되고;
"카르복실산" 모이어티는 화학식 "-C(O)-OH"를 갖는 치환기를 의미하고, 여기서 모이어티는 카르보닐 탄소를 통해 기질에 결합되고;
"알킬" 정의와 함께 또한 상기 정의된 "시클로알킬"은, 달리 명시되지 않는 한, 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있는 3 내지 약 20개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하고; 시클로알킬은 멀티시클릭 시클로알킬, 예를 들어 1-데칼린, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함하고;
"할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 의미하고; 바람직한 할로겐은 플루오린, 염소 및 브로민이고, 할로겐 원자인 치환기는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미하고, "할로"는 정의된 모이어티에 결합된 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 치환기를 의미하고, 예를 들어 "할로알킬"은 전형적으로 수소 원자에 의해 점유된 알킬 모이어티 상의 결합 위치 중 하나 이상이 할로 기에 의해 대신 점유된, 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미하고, 퍼할로알킬은 알킬 치환기의 기질에 대한 결합에 참여하지 않는 모든 결합 위치가 할로겐에 의해 점유된 것을 의미하고, 예를 들어 퍼플루오로알킬은 알킬이 메틸인 경우에 -CF3을 의미하고;
"헤테로아릴"은 5 내지 약 14개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10 개의 고리 원자의 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리를 포함하는 방향족 치환기를 의미하고, 여기서 고리 원자 중 1개 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들어 단독으로 또는 조합으로, 질소, 산소 또는 황이고; 바람직한 헤테로아릴 모이어티는 5개의 고리 원자를 포함하고, 예를 들어, 티아졸 티아디아졸, 이미다졸, 이소티아졸, 옥사졸, 옥사디아졸 또는 피라졸이고; "헤테로아릴"은 화학적으로 이용가능한 고리 원자에서 1개 이상의 독립적으로 선택된 "고리계 치환기" (하기 정의됨)에 의해 임의로 치환될 수 있고; 헤테로아릴 어근 명칭 앞에 있는 접두어 아자, 아조, 옥사, 옥소, 티아 또는 티오는 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 고리 원자로서 존재한다는 것을 의미하고, 일부 실시양태에서 2개 이상의 헤테로원자는 고리, 예를 들어, 피라졸 또는 티아졸 모이어티에 존재하고; 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥시드로 임의로 산화될 수 있고; 헤테로아릴 모이어티의 비제한적 예는 테트라히드로퀴놀리닐- 모이어티
Figure pct00033
, 피리딜-
Figure pct00034
, 티오페닐-
Figure pct00035
, 푸라닐-
Figure pct00036
, 피라지닐, 티에닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴, 푸로피리딘, 예를 들어
Figure pct00037
등을 포함하고 (달리 나타내지 않는 한, 안정적 결합 배열을 생성하는 임의의 이용가능한 원자를 통해 기질에 결합됨);
"헤테로시클릴" (또는 헤테로시클로알킬)은 약 3 내지 약 10개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자를 포함하는 비-방향족 포화 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하며, 여기서 고리계에 있는 원자 중 1개 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들어 단독으로 또는 조합으로, 질소, 산소 또는 황을 포함하며, 단 고리계 내에 존재하는 인접한 산소 및/또는 황 원자는 전혀 존재하지 않고, 일부 실시양태에서, 바람직하게는, 헤테로시클릴 모이어티는 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 함유하고;
헤테로아릴 어근 명칭 앞에 있는 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 각각 적어도 1개의 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 존재하는 것을 의미하고;
헤테로시클릴 모이어티는 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 "고리계 치환기" (하기 정의됨)에 의해 임의로 치환될 수 있고;
헤테로시클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있고;
적합한 모노시클릭 헤테로시클릴 고리의 비제한적 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 탄소 번호가 하기 예시된 바와 같은 모르폴리닐 (달리 언급되지 않으면, 모이어티가 임의의 고리 탄소 원자 C2, C3, C5 또는 C6을 통해 기질에 결합됨)
Figure pct00038
; 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 디온, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등을 포함하고;
"고리계 치환기"는, 예를 들어 고리계 상의 수소 원자에 의해 통상적으로 점유되는 결합 위치를 대체하는, 방향족 또는 비-방향족 모이어티의 시클릭 또는 헤테로시클릭 부분에 있는 탄소 원자에 부착된 치환기를 의미한다. 배제 및 추가에 의해 변형되지 않는 한, 용어 "고리계 치환기"는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아르알케닐, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 히드록시 (치환기 모이어티로서 단독으로 존재하는 경우에는 또한 "히드록실"로 명명됨), 히드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 헤테로아릴술피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클레닐, R60R65N-, R60R65N-알킬-, R60R65NC(O)- 및 R60R65NSO2- (여기서 R60 및 R65는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬임) (본원에 정의된 바와 같음)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 모이어티를 의미하고;
"테트라히드로피라닐" 모이어티는 하기 화학식
Figure pct00039
의 6원 시클릭 에테르를 의미하고, 여기서 구조의 중심에서 개방 말단을 갖고 다른 말단에서는 파상선으로 종결된 결합선은 치환기가 그것이 부착되는 기질에 임의의 탄소 원자 1 내지 5를 통해 결합됨을 나타내고, 여기서 수소 원자에 의해 통상적으로 점유된 탄소 1 내지 5 상의 임의의 결합 위치, 즉 기질에 대한 결합에 의해 점유되지 않은 탄소 원자 1 내지 5 상의 결합 위치는 특정한 또는 임의적 치환기에 의해 임의로 점유될 수 있고;
"피페리디닐"은
Figure pct00040
를 의미하고, 여기서 한 말단에서 파상선으로 종결된 개방 결합선은 모이어티를 기질에 결합시키는 고리 원자 (즉, 임의의 탄소 원자 2 내지 6 (좌측 구조) 또는 고리 질소 원자 (우측 구조))를 나타내고, 여기서 모이어티는 또한 기질에 대한 결합에 참여하지 않는 고리의 질소 원자 상에 있는 또는 탄소 원자 2 내지 6에 있는 임의의 결합 위치 상에서 "고리계 치환기" 또는 구체적 또는 임의적 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R'는 존재하는 경우에, -H 또는 또 다른 특정한 치환기이고;
"피리디닐"은
Figure pct00041
를 의미하고, 여기서 파상선으로 종결된 결합은 피리디닐 모이어티가 임의의 탄소 원자 2 내지 6에서 기질에 결합됨을 나타내고, 여기서 수소 원자에 의해 통상적으로 점유된 탄소 2 내지 6 상에 있는 임의의 결합 위치, 즉 기질에 대한 결합이 아닌 탄소 2 내지 6 상의 임의의 위치는 특정한 치환기에 의해 임의로 점유될 수 있고;
"퀴놀린"은
Figure pct00042
를 의미하고, 여기서 파상선으로 종결된 결합은 모이어티가 임의의 탄소 원자 2 내지 8을 통해 기질에 결합됨을 나타내고, 여기서 수소 원자에 의해 통상적으로 점유된 탄소 원자 2 내지 8 상의 임의의 결합 위치, 즉 기질에 대한 결합이 아닌 탄소 원자 2 내지 8 상의 임의의 결합 위치는 열거된 치환기의 목록 중 하나에 의해 임의로 점유될 수 있다.
임의의 상기 고리계 모이어티에 대해, 특정한 고리 탄소 원자 (또는 헤테로원자)를 통한 모이어티의 결합은 편의를 위해 "C-X 내지 C-Y 탄소 원자를 통해 결합됨"으로 종종 기재되고, 여기서 "X" 및 "Y"는, 예를 들어 상기 예에서 넘버링된 바와 같은 탄소 원자를 지칭하는 정수이고;
"히드록실 모이어티" 및 "히드록시"는 HO- 기를 의미하고, "히드록시알킬"은 화학식 "HO-알킬-"의 치환기를 의미하며; 여기서 알킬 기는 기질에 결합되고, 상기 정의된 바와 같이 치환되거나 또는 비치환될 수 있고; 바람직한 히드록시알킬 모이어티는 저급 알킬을 포함하고; 적합한 히드록시알킬 기의 비제한적 예는 히드록시메틸 및 2-히드록시에틸을 포함하고;
결합 순서는 모이어티를 텍스트로 표현하는 경우에 하이픈에 의해 표시되며, 예를 들어 -알킬은 기질과 알킬 모이어티 사이의 단일 결합을 나타내고, -알킬-X는 알킬 기가 "X" 치환기를 기질에 결합시킴을 나타내고, 구조적 표현에서 결합 순서는 결합 표현을 종결하는 파상선에 의해 표시되며, 예를 들어
Figure pct00043
는 메틸페닐 모이어티가 메틸 치환기에 대한 오르토 탄소 원자를 통해 기질에 결합됨을 나타내는 반면, 파상선으로 종결되고 그것이 결합되는 원자에 대한 어떠한 특정한 표시도 없이 구조 내로 도시된 결합 표현은 모이어티가 결합에 이용가능한 모이어티 내의 임의의 원자를 통해 기질에 결합될 수 있음을 나타내며, 예를 들어
Figure pct00044
는 나프탈렌 모이어티가 임의의 탄소 1 내지 8을 통해 기질에 결합될 수 있음을 나타낸다.
본원의 텍스트, 반응식, 실시예, 구조식 및 임의의 표에서 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 탄소 또는 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자 또는 원자들을 갖는 것으로 가정된다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 또한 용매화물로서 존재하거나 또는 용매화물로 임의로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조법은 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어 문헌 [M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]은 에틸 아세테이트 중에서 뿐만 아니라 물로부터 항진균 플루코나졸의 용매화물의 제조법을 기재하어 있다. 용매화물, 및 반용매화물, 예컨대 수화물 (용매가 물 또는 수성-기재인 경우) 등의 유사한 제조법은 문헌 [E. C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기재되어 있다. 전형적인 비제한적 방법은 주위 온도보다 더 높은 온도에서 바람직한 용매 (예를 들어, 유기 용매, 수성 용매, 물 또는 이들의 2개 이상의 혼합물)의 바람직한 양 중에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 역용매의 존재 또는 부재 하에 결정을 형성하기에 충분한 속도로 용액을 냉각시킨 다음, 이를 표준 방법에 의해 단리시키는 것을 포함한다. 예를 들어, I.R. 분광분석법과 같은 분석 기술은 결정 내의 용매 (물 포함)의 존재를 용매화물 (또는 물이 결정질 형태에 혼입되는 경우에는 수화물)로서 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 임의의 제약상 불활성 부형제와 함께, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 바와 같은 추가의 작용제와 같은 하나 초과 (예를 들어, 2종)의 제약 활성제로 구성된 벌크 조성물 및 개별 투여 단위 둘 다를 포함한다. 통상의 기술자에 의해 인식될 것인 바와 같이, 부형제는 그 자체로는 활성 제약 효과에 영향을 주지 않고, 특정한 투여 경로에 조성물을 적합하게 하거나 또는 투여 형태로의 조성물 가공을 보조하는 임의의 구성성분이다. 벌크 조성물 및 각각의 개별 투여 단위는 고정량의 상기 언급된 "하나 초과의 제약 활성제"를 함유할 수 있다. 용어 "벌크 조성물"은 개별 투여 단위로 아직 형성되지 않은 제약 조성물이다.
본 발명은 또한 단리 및 정제된 형태의 본 발명의 화합물을 포함한다. 화학식 A의 화합물, 및 화학식 A의 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물의 다형체 형태가 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 특정한 본 발명의 화합물은 다양한 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체) 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 형태 및 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물 둘 다로서의 이러한 모든 이성질체를 고려한다. 엔올 형태도 포함된다.
본 발명의 화합물 (본 발명의 화합물의 전구약물 뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 염 및 용매화물 및 그의 전구체 포함)의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등), 예컨대 본 발명의 화합물 내에 존재하는 비대칭 탄소에 기인하여 존재할 수 있는 것, 및 거울상이성질체 형태 (이는 비대칭 탄소의 부재 하에도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체 형태를 포함하는 것이 본 발명의 범위 내에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 예를 들어 실질적으로 다른 이성질체가 없는 순수한 형태로 단리될 수 있거나, 또는 2개 이상의 입체이성질체의 혼합물로서 또는 라세미체로서 단리될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고사항에 의해 정의된 바와 같이 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 단리된 거울상이성질체, 입체이성질체 쌍 또는 군, 회전이성질체, 호변이성질체 또는 라세미체의 염, 용매화물 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
부분입체이성질체 혼합물은 그의 물리적 화학적 차이에 기반하여 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 공지된 바와 같이, 거울상이성질체는 또한 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과 반응시킴으로써 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별적으로 단리된 부분입체이성질체를 상응하는 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물이 공지된 통상의 방법에 의해 염을 형성하는 경우, 이들 염도 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에서 본 발명의 화합물에 대한 언급은 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산으로 형성된 산성 염, 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물이, 예를 들어 질소 원자, 예를 들어 아민, 피리딘 또는 이미디졸에 제한되지는 않는 염기성 모이어티, 및 예를 들어 카르복실산에 제한되지는 않는 산성 모이어티 둘 다를 함유하는 경우에는, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있고, 이는 본원에 사용된 바와 같은 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 제약상 허용되는 것 (즉, 비독성의 생리학상 허용되는 염)이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질 중에서 본 발명의 화합물을 산 또는 염기의 소정량, 예를 들어 등가량과 반응시킴으로써 형성할 수 있고, 여기서 생성물을 동결건조시킴으로써 얻을 수 있다. 일반적으로 염기성 (또는 산성) 제약 화합물로부터 제약상 유용한 염을 형성하는데 적합한 것으로 간주되는 산 (또는 염기)은, 예를 들어 문헌 [S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website); 및 P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331]에 논의되어 있다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 예컨대 트리플루오로아세테이트 염, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 메틸술페이트, 2-나프탈렌-술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포네이트 (예컨대 본원에 언급된 것), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (토실레이트로도 공지됨) 운데카노에이트 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, HCl 염이 바람직하다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 알루미늄 염, 아연 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 벤자틴, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 히드라바민 (N,N-비스(데히드로아비에틸)에틸렌 디아민으로 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민, 피페라진, 페닐시클로헥실-아민, 콜린, 트로메타민과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제로 암모늄 이온으로 전환될 수 있거나 또는 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 및 염기 염은 본 발명의 범위 내의 제약상 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적에 대해 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물, 그의 염 및 그의 용매화물 및 전구약물은 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 형태는 본 발명의 범위 내에 포괄되고 포함되며, 예를 들어 케톤/엔올 호변이성질체 형태, 이민-엔아민 호변이성질체 형태, 및 예를 들어 헤테로방향족 형태, 예컨대 하기 모이어티
Figure pct00045
는 본 발명의 특정 실시양태에서 동등한 것으로 간주된다.
화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태로" 또는 "단리 및 정제된 형태로"는 합성 공정 또는 천연 공급원 또는 그의 조합으로부터 단리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다. 따라서, 화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태로" 또는 "단리 및 정제된 형태로"는 본원에 기재되거나 또는 통상의 기술자에게 널리 공지된 정제 방법 또는 방법들로부터, 및 본원에 기재되거나 또는 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화되기에 충분한 순도로 수득된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다.
"보호된" 것으로 명명된 화합물 내의 관능기는 상기 기가 화합물이 반응에 적용될 때 보호된 부위에서 목적하지 않은 부반응을 배제하기 위해 변형된 형태로 있음을 의미한다. 적합한 보호기는 통상의 기술자에 의해, 뿐만 아니라 표준 교과서, 예컨대 예를 들어 문헌 [T. W. Greene et al., Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]을 참조함으로써 인지될 것이다.
가변기 (예를 들어, 아릴, 헤테로사이클, R3 등)가 임의의 모이어티 또는 임의의 본 발명의 화합물 내에서 1회 초과로 나타나는 경우, 각 경우에 대한 가변기를 정의하는 모이어티의 선택은 가변기 정의에서 달리 명시되지 않는 한, 다른 모든 경우에서의 그의 정의에 독립적이다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정한 성분을 특정한 양으로 포함하는 생성물, 및 특정한 성분의 특정한 양으로의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포괄하며, 이는 그 화합물의 형태에서 통계적으로 유의한 백분율의 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 가장 풍부한 동위원소의 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체됨으로써 본 발명의 화합물에 존재하는 상기 동위원소의 자연 발생 존재비가 변경되었다는 사실만 제외하면, 본원에 언급된 것과 구조적으로 동일한 것이다. 본 발명의 화합물 내에 우선적으로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다.
본 발명의 특정한 동위원소-표지된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 그의 제조 및 검출의 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 유발되는 특정의 치료 이점 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 하기 본원의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조된 전구체 화합물로부터, 비-동위원소 표지된 시약을 적절한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써, 또는 표지된 화합물의 제조를 위해 널리 공지되어 있는 반응식을 사용함으로써 제조될 수 있다. 본원에 개시된 다른 동위원소가 또한 이러한 목적에 사용될 수 있는 것으로 인지될 것이다.
한 측면에서, 상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 하기 화학식 A의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 염, 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체 (하기 기재됨)를 포함하는, 감각 및 교감신경 뉴런에서 발견되는 Nav1.7 나트륨 채널을 선택적으로 차단하는데 사용하기에 적합한 제약 제제 (제약 조성물)를 제공한다.
<화학식 A>
Figure pct00046
상기 식에서, Ra, Rb 및 "Het"는 본원에 정의되어 있다.
본 발명의 제약상 제제는 화학식 A의 하나 초과의 화합물, 예를 들어 목적하는 양의 제약상 허용되는 순수한 형태의 화합물을 제제에 첨가함으로써 각각 존재하는, 화학식 A의 2 또는 3종의 화합물의 조합을 포함할 수 있는 것으로 인식될 것이다. 본 발명의 조성물은 화학식 A의 하나 이상의 화합물에 추가하여, 또한 약리학적 활성을 갖는 하나 이상의 다른 화합물, 예를 들어 비제한적으로 (i) 오피에이트 효능제 또는 길항제; (ii) 칼슘 채널 길항제; (iii) NMDA 수용체 효능제 또는 길항제; (iv) COX-2 선택적 억제제; 또는 (v) NSAID (비-스테로이드성 항염증 약물)를 임의로 포함할 수 있다.
본 발명의 제제는 벌크 형태로 사용될 수도 있지만, 대부분의 적용에서 본 발명 제제는, 각 투여 형태가 유효량의 화학식 A의 상기 하나 이상의 화합물을 함유하는 선택된 제제의 양을 포함하는, 환자에게 투여하기에 적합한 투여 형태로 혼입될 것으로 인식될 것이다. 적합한 투여 형태의 예는 (i) 경구 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 캡슐 내에 로딩되거나 또는 정제로 압축되고, 추가로 그의 방출 특성을 변형하는 하나 이상의 코팅, 예를 들어 지연 방출을 부여하는 코팅, 또는 연장 방출 특성을 갖는 제제를 포함할 수 있는 액체, 겔, 분말, 고체 또는 반고체 제약 조성물; (ii) 근육내 투여 (IM)에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 연장 방출 특성을 갖는 데포를 형성하는데 적합화될 수 있는 주사가능한 용액 또는 현탁액; (iii) 정맥내 투여 (IV)에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 IV 용액 또는 염수 IV 백 내에 주입되는 농축물로서의 용액 또는 현탁액; (iv) 구강의 조직을 통한 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 점막내 투여를 제공하기에 적합한 빠르게 용해되는 정제, 로젠지, 용액, 겔, 사쉐 또는 바늘 어레이; (v) 비강 또는 상기도강의 점막을 통한 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 코 또는 기도 내의 분산을 위한 용액, 현탁액 또는 에멀젼 제제; (vi) 경피 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 패치, 크림 또는 겔; (vii) 피내 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 미세바늘 어레이; 및 (viii) 직장 또는 질 점막을 통한 전달에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 좌제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 의해 기재된 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해, 일반적으로 제약 활성 화합물은 하나 이상의 제약상 불활성 부형제와 배합된다. 이들 제약상 불활성 부형제는 조성물에 그의 취급 또는 가공을 보다 용이하게 해주는 특성을 부여하거나 (예를 들어, 정제화하려는 분말화 의약에서의 윤활제 또는 압축 보조제), 또는 제제를 목적 투여 경로에 적합화시킨다 (예를 들어 위장관으로부터의 흡수를 통한 경구 투여, 예를 들어 접착성 피부 "패치"를 통한 경피 또는 경점막 투여, 또는 협측 투여, 또는 주사, 예를 들어 근육내 또는 정맥내 투여 경로를 위한 제제를 제공하는 부형제). 이들 부형제는 본원에서 집합적으로 "담체"로 명명된다.
제약 조성물은 고체, 반고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 다양한 투여 방식에 적합화될 수 있고, 예를 들어 정제화, 캡슐화, 또는 직접 투여를 위한 분말, 분산성 과립, 소형-정제, 비드 등을 포함한다. 전형적으로 제제는 약 95 퍼센트 이하의 활성 성분을 포함할 수 있지만, 더 많은 양을 갖는 제제를 제조할 수도 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 의약의 액체 형태의 예는, 예를 들어 비경구 주사를 위해 의도되는 제제의 제조에서, 예를 들어 의약이 물 또는 물/계면활성제 혼합물에 불용성인 구성성분을 포함하는 경우에 현탁액 및 에멀젼의 제조를 위한 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있는 물 또는 물/계면활성제 혼합물, 예를 들어 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 액체 형태 제제는 또한 비강내 투여를 위한 용액을 포함할 수 있는데, 이는 또한, 예를 들어 제제를 비강 투여를 통해 접근가능한 특정한 점막 조직에 대한 제제의 적용을 표적화하도록 적합화시키기 위한 점도 개질제를 포함할 수 있다.
예를 들어, 흡입을 통한 또는 코 점막을 통한 투여에 적합한 에어로졸 제제는 용액 및 분말 형태의 고체를 포함할 수 있고, 이는 제약상 허용되는 추진제, 예를 들어 불활성 압축 기체, 예를 들어 질소와 배합될 수 있다. 또한, 사용 직전에 현택액, 용액, 또는 예를 들어 경구 또는 비경구 투여를 위한 용액으로 전환되는 것으로 의도되는 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 고체 형태의 예는 동결 건조된 제제 및 고체 흡수 배지 내에 흡수된 액체 제제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 액체, 좌제, 크림, 발포체, 겔, 또는 빠르게 용해되는 고체 형태로부터 경피로 또는 경점막으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 또한 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼의 형태로 취할 수 있고, 통상의 기술자에게 공지된 경피 패치, 예를 들어 제약 활성 화합물을 포함하는 매트릭스 또는 제약 활성 화합물의 고체 또는 액체 형태를 포함하는 저장소를 포함하는 패치를 포함하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있음이 인식될 것이다.
상기 언급된 제약상 허용되는 담체의 예 및 다양한 조성물에 대한 제조 방법은 문헌 [A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD]에서 찾을 수 있다.
바람직하게는, 제약 제제는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적절한 양, 예를 들어 원하는 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 적합한 크기의 단위 용량으로 세분된다.
사용되는 실제 투여량은 환자의 요구 및 치료될 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 특정한 상황을 위한 적절한 투여 요법의 결정은 관련 기술분야의 기술 내에 있다. 편의를 위해, 총 1일 투여량은 필요 시에 분할되어 하루 동안 조금씩 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Nav 1.7 채널 활성의 특이적 차단에 의해 치료, 관리, 예방, 완화 또는 개선될 수 있는 상태 또는 질환 상태의 치료, 관리, 예방, 완화 또는 개선을 제공한다. 그 예는 신경병증성 통증, 예를 들어 포진후 신경통, 삼차 신경통, 당뇨병성 신경병증, 만성 요통, 환상지통, 만성 골반통, 외음부통, 복합 부위 통증 증후군 및 관련 신경통, 암 및 화학요법과 연관된 통증, HIV와 연관된 통증, 및 HIV 치료-유발 신경병증, 신경 손상, 신경근 결출, 통증성 외상성 단일신경병증, 통증성 다발신경병증, 지단홍통증, 발작성 극도 통증 장애, 소섬유 신경병증, 구강 작열감 증후군, 중추성 통증 증후군 (실질적으로 신경계의 임의 수준의 임의 병변에 의해 잠재적으로 유발됨), 수술후 통증 증후군 (예를 들어, 유방절제술후 증후군, 개흉술후 증후군, 단단통), 골 및 관절 통증 (골관절염), 반복 동작 통증, 치통, 근막 통증 (근육 손상, 섬유근육통), 수술기주위 통증 (일반 외과, 부인과), 만성 통증, 월경곤란증, 협심증과 연관된 통증, 다양한 기원의 염증성 통증 (예를 들어, 골관절염, 류마티스 관절염, 류마티스성 질환, 건활막염 및 통풍), 어깨 건염 또는 윤활낭염, 통풍성 관절염 및 류마티스성 다발근육통, 원발성 통각과민, 속발성 통각과민, 원발성 이질통, 속발성 이질통, 또는 중추 감작화에 의해 유발된 다른 통증, 복합 부위 통증 증후군, 만성 관절염성 통증 및 관련 신경통 급성 통증, 편두통, 편두통성 두통, 두통 통증, 군발성 두통, 비-혈관 두통, 외상성 신경 손상, 신경 압박 또는 포착, 및 신경종 통증을 포함할 수 있다.
본 발명에 따라, 본원에 정의된 바와 같은, Nav1.7 채널 활성을 차단하는 것으로 수정될 수 있는 질환 상태, 예를 들어 신경병증성 통증의 상태의 치료, 완화, 개선 또는 관리는 그를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 A의 하나 이상의 화합물 또는 본원에 정의된 바와 같은 화학식 A의 하나 이상의 화합물의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서 신경병증성 통증 질환의 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 정의된 본 발명의 하나 이상의 화합물을 투여함으로써 신경병증성 통증 질환의 상태에 영향을 미치는 것이 바람직할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 A의 화합물의 투여는 투여 형태, 예를 들어 유효량의 화학식 A의 적어도 하나의 화합물 (예를 들어, 화학식 A의 1, 2 또는 3종, 또는 1 또는 2종, 또는 1종, 및 통상적으로 1종의 화합물), 또는 예를 들어 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 상기 기재된 투여 형태 중 하나에 혼입된 제약 제제 내로 화합물을 혼입시킴으로써 달성될 수 있다. 제약 활성인 화합물, 예를 들어 화학식 A의 화합물의 안전하고 효과적인 투여를 결정하기 위한 방법은, 예를 들어 표준 문헌에 기재된 바와 같이, 예를 들어 문헌 ["Physicians' Desk Reference"(PDR), e.g., 1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA), Physicians' Desk Reference, 56th Edition, 2002 (published by Medical Economics company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742), 또는 Physicians' Desk Reference, 57th Edition, 2003 (published by Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742)]에 기재된 바와 같이 통상의 기술자에게 공지되어 있고; 그 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 양 및 빈도는 환자의 연령, 상태 및 체구 뿐만 아니라 치료될 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 담당 임상의의 판단에 따라 조절될 것이다. 본 발명의 화합물은 1,000 mg 이하의 총 1일 투여량으로 투여될 수 있고, 이는 하나의 1일 용량으로 투여될 수 있거나 또는 1일에 2 내지 4회 용량으로 나누어질 수 있다.
일반적으로, 투여되는 어떠한 형태에서든지, 투여되는 투여 형태는 화학식 A의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 염을, 일부 형태의 화합물의 치료상 유효한 혈청 수준을 적어도 2시간, 바람직하게는 적어도 4시간, 바람직하게는 더 오랜 기간 동안 제공할 양으로 함유할 것이다. 일반적으로, 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 A의 화합물의 치료상 유효한 혈청 수준을 제공하는 제약 조성물의 투여량은 치료가 투여되는 동안의 기간 전반에 걸쳐 연속되는 기준으로 치료상 유효한 최소 혈청 수준을 충족시키거나 또는 초과하는 혈청 수준을 제공하도록 시간 간격을 둘 수 있다. 인식될 바와 같이, 투여되는 투여 형태는 또한 제약상 활성 화합물에 대한 연장 방출 기간을 제공하는 형태일 수 있고, 이는 더 적은 빈도의 투여 간격을 필요로 하는 더 긴 기간 동안의 치료 혈청 수준을 제공할 것이다. 상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 추가의 제약 활성 성분을 포함할 수 있거나 또는 치료를 제공하는 과정에서 추가로 필요할 수 있는 바와 같은 다른 제약 활성 조성물과 동시에, 공동으로, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이러한 추가의 치료제는, 예를 들어 i) 오피에이트 효능제 또는 길항제, ii) 칼슘 채널 길항제, iii) NMDA 수용체 효능제 또는 길항제, iv) COX-2 선택적 억제제, 및 v) 비-스테로이드성 항염증 약물 ("NSAID")을 포함할 수 있다.
통상의 기술자는 화학식 A의 적어도 하나의 화합물을 이용한 치료 프로토콜은 환자의 요구에 따라 달라질 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명의 방법에서 사용되는 화학식 A의 화합물은 상기 기재된 프로토콜을 변형하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 치료 주기 동안 연속적이 아니라 불연속적으로 투여될 수 있다.
하기 실시예는 추가로 예시하기 위해 나타낸 것이지만, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예
일반적으로, 본 발명의 화합물은 화합물의 "좌측"에 대한 목적 치환기를 제공하거나 또는 화합물의 목적하는 "좌측" 부분을 제공하도록 후속적으로 변형될 수 있는 적합하게 반응성인 치환기를 갖는 모이어티를 제공하는 "알콜 전구체"를, 화합물의 "우측"을 공급하거나 또는 화합물의 목적하는 "우측"을 제공하도록 후속적으로 변형될 수 있는 적합하게 반응성인 치환기를 함유하는 "코어" 전구체와, 반응식 제조예 A에 예시된 바와 같이 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
제조예 A
Figure pct00047
반응식 제조예 A에서, "Rbp"는 목적하는 치환기 "Rb"의 알콜 형태이거나, 또는 목적하는 치환기를 제공하도록 후속 반응에서 변형될 수 있는 반응성 치환기를 함유하는 전구체이다. 알 수 있는 바와 같이, "-Rcp"는, 예를 들어, 반응식 2 (Rcp는 보호된 술폰아미드임) 또는 반응식 16 (Rcp는 보호된 술피드임)에서 하기 예시된 바와 같이, 보호된 술폰아미드 치환기, 또는 커플링 절차 후에 화합물의 목적하는 "-SO2NH-Het" 부분을 제공할 수 있는 또 다른 치환기이다. 이들 반응식은 각각 보호된 술폰아미드-치환된 "코어" 전구체 또는 티올-치환된 "코어" 전구체를 디에틸아조디카르복실레이트 (DEAD)에 의해 매개되는 미츠노부(Mitsunobu) 반응 조건 하에 "알콜 전구체"와 커플링시키는 것에 의한 제조예 A의 반응식을 예시한다. 따라서, 하기 반응식 2에 예시된 바와 같이, 적합하게 치환된 및 보호된 "코어" 전구체 (예를 들어, 반응식 2, 화합물 2-3 참조)를 폴리스티렌-결합된 트리페닐포스핀 (PS-PPh3) 및 DEAD의 존재 하에 적합한 "알콜 전구체" (예를 들어, 반응식 2, 화합물 1-5 참조)에 커플링시켜, 커플링 생성물의 탈보호 후에 본 발명의 화합물 (반응식 2, 화합물 2-5)을 제공할 수 있다. 하기 반응식 16은 술피드 "코어"-전구체 화합물 (반응식 16, 화합물 16-5)을 트리부틸 포스핀 및 DEAD를 사용하여 적합하게 보호된 "알콜 전구체" (반응식 16, 화합물 1-5)과 커플링시키고, 이어서 일련의 반응 단계에서 술피드 모이어티를 술포닐클로라이드 모이어티 (반응식 16, 화합물 16-7)로 전환시키고, 후속적으로 이를 2-아미노-4-클로로피리딘과 반응시켜 본 발명의 화합물 (반응식 16, 화합물 16-8)을 제공한다. 다양한 전구체 및 다른 커플링 및 파생 반응은 본 발명의 다양한 화합물의 제조를 예시하는 하기 실시예에 제시된다.
실시예 1: (R)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-(1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (2-5)의 제조
반응식 1은 적합한 "알콜 전구체", tert-부틸 8-[(1S)-1-히드록시에틸]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (화합물 1-5)의 상업적으로 이용가능한 출발 물질로부터의 제조를 예시한다.
반응식 1
Figure pct00048
tert-부틸 8-[메톡시(메틸)-카르바모일]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (1-2)의 제조
반응식 1을 참조하여, 12.5 g의 1-1 (45.1 mmol, 상업적으로 이용가능한 이소퀴놀린-8-카르복실산으로부터 문헌 방법에 의해 제조됨) 및 18.8 g 트리에틸아민 (135 mmol)을 150 mL THF 중에 용해시켰다. 이 용액을 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (5.72 g, 58.6 mmol)에 이어서 1.73g N-히드록시벤조트리아졸 (HOBT, 11.3 mmol) 및 8.73g 에틸-(N',N'-디메틸아미노)프로필-카르보디이미드-히드로클로라이드 (EDC, 45.5 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 대부분의 용매를 제거한 후, 잔류물을 EtOAc (250 mL) 중에 현탁시키고, 1N HCl (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 (2 x 50 mL)에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 1-2 (tert-부틸 8-[메톡시(메틸)-카르바모일]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트)를 투명한 담황색 오일로서 수득하였다.
tert-부틸 8-아세틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (1-3)의 제조
사전에 제조된 1-2의 화합물 (1.26 g, 3.93 mmol)을 39.3 mL THF 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 메틸마그네슘 브로마이드의 THF 용액 (9.18 mL, 27.5 mmol)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 (50 mL)으로 켄칭하고, 실온으로 가온하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 x75 mL)로 역추출하고, 유기 층을 합한 다음, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 농축물을 정상 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 화학식 1-3의 화합물 (tert-부틸 8-아세틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
tert-부틸 8-[(1S)-1-히드록시에틸]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (1-5)의 제조
224 마이크로리터의 무수 THF (RT)를 함유하는 오븐-건조된 1-드램 바이알에 24.7 mg의 화학식 1-3의 화합물 (사전에 제조됨, 0.090 mmol) 및 17.94 μl의 (3aR)-1-메틸-3,3-디페닐테트라히드로-3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤 (1-4, 0.018 mmol)을 첨가하였다. 이에 따라 제공된 반응 혼합물에 (500 μL 공기-치밀 시린지를 통해) 224 μL 무수 THF 중 90 μL BH3-THF (0.090 mmol)를 20분에 걸쳐 적가한 다음, 50 μL 무수 THF로 헹구었다. 추가로 30분 후, LCMS 분석은 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 2M HCl (3 mL)로 조심스럽게 켄칭하고, EtOAc (5 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 3 mL)로 역추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 키랄 분리 (키랄팩 AD-H)로 화학식 1-5의 화합물 (tert-부틸 8-[(1S)-1-히드록시에틸]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트)을 수득하였다.
반응식 2는 적합한 "코어" 전구체 (화합물 2-3)의 제1 제조, 및 본 발명의 화합물인 화합물 2-5로의 그의 전환을 예시한다
<반응식 2>
Figure pct00049
N-(2,4-디메톡시벤질리덴)-6-플루오로피리딘-2-아민 (2-1)
상업적으로 이용가능한 2-아미노-6-플루오로피리딘 (10.2 g, 91 mmol) & 상업적으로 이용가능한 2,4-디메톡시벤즈알데히드 (15.4 g, 93 mmol)가 들은 플라스크에 무수 톨루엔 (300 mL)에 이어서 TFA (1 ml, 12.98 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 딘 스타크(Dean Stark) 트랩에 부착된 물 냉각 환류 응축기를 갖춘 후드에서 교반하면서 135℃로 가열하였다. 이후에 LC/MS하였다. 밤새 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 이어서 농축시켜 조 N-(2,4-디메톡시벤질리덴)-6-플루오로피리딘-2-아민 (2-1)을 수득하였다.
N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로피리딘-2-아민 (2-2)
무수 THF (120 mL) 중 조 N-(2,4-디메톡시벤질리덴)-6-플루오로피리딘-2-아민 (2-1) (20.5 g, 79 mmol)이 들은 플라스크를 0℃ (빙수조)로 냉각시킨 다음, 여기에 NaBH4 (8.94 g, 236 mmol)를 고체로서 한번에 첨가하였다. 0℃에서 교반하였다 (캡핑하였으나, N2 하에 있지는 않음). 이후에 LC/MS하였다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 캡을 제거하고, 0℃에서 포화 NaHCO3 (천천히)의 첨가에 의해 켄칭한 다음 (많은 버블링/기체 발생), 반응 혼합물을 EtOAc 중에 현탁시키고, 포화 NaHCO3으로 세척한 다음, 여과하여 침전물을 제거하고, 이어서 여과물을 분리한 다음, 유기부를 포화 NaHCO3에 이어서 물에 이어서 염수로 세척하고; 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/Hex; 330g 이스코(ISCO))에 의해 정제하고; 목적 분획을 농축시켜 N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로피리딘-2-아민 (2-2)을 수득하였다. HRMS [M+H]: 계산치; 263.1190, 관측치; 263.1184.
N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (2-3)
플라스크에 N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로피리딘-2-아민 (2-2) (1.29 g, 4.92 mmol)에 이어서 무수 THF (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, N2 하에 -78℃ (드라이 아이스/아세톤)로 냉각시켰다. 이어서, THF 중 LHMDS의 1M 용액 (9 mL, 9.00 mmol)을 적가하고, 10분 동안 -78℃에서 교반되도록 두었다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반되도록 두고, 이어서 -78℃로 다시 냉각시켰다. 이 용액에 상업적으로 입수가능한 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술포닐 클로라이드 (773 mg, 3.31 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 -78℃ (N2 하에)에서 교반되도록 한 다음, 실온으로 가온하였다. 이후에 LC/MS하였다. 실온에서 ~30분 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3에 이어서 물로 켄칭한 다음, EtOAc로 희석하고, 유기부를 분리한 다음, 물에 이어서 염수로 세척하고; Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/Hex; 120g 이스코)에 의해 정제하고; 목적 분획을 농축시켜 N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (2-3)를 수득하였다. HRMS [M+H]: 계산치; 460.0973, 관측치; 460.0959.
(R)-tert-부틸 8-(1-(6-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)술파모일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)에틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (2-4)
N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (2-3) (282 mg, 0.614 mmol), 수지 결합 (PS) 트리페닐포스핀 (661 mg, 1.42 mmol)이 들은 바이알에 무수 THF (5 mL)에 이어서 DEAD (0.225 mL, 1.418 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃ (빙수조)로 냉각시키고 (캡핑하였으나, N2 하에 있지는 않음), 이어서 (S)-tert-부틸 8-(1-히드록시에틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (1-5) (304 mg, 1.10 mmol)를 고체로서 1번에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물 (투명한 황갈색 & 고체 수지)을 0℃에서 계속 교반하였다 (결코 실온으로 가온하지 않음). 이후에 LC/MS하였다. 0℃에서 2시간 후 (여전히 일부 R1/R2가 잔류함; 지연되는 것으로 보임); 반응 혼합물을 여과하고 (수지를 제거함), 이어서 농축시켰다. 이 물질을 DMSO/MeOH 중에 용해시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (10-100% MeCN/물; AQ 중 0.1% TFA; 20분 구배; 워터스(Waters) 30x150 mm 선파이어(Sunfire) 5 마이크로미터 C18 칼럼)에 의해 정제하고; 목적 분획을 유리 염기화하고 (EtOAc 중에 현탁시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 물에 이어서 염수로 세척함); 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-tert-부틸 8-(1-(6-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)술파모일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)에틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (2-4)를 수득하였다. HRMS [M+H]: 계산치; 719.2545, 관측치; 719.2517.
(R)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-(1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (2-5)
DCM (5 mL) 중 (R)-tert-부틸 8-(1-(6-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)술파모일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)에틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (2-4) (135 mg, 0.188 mmol)가 들은 플라스크에 TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 대기에 개방된 실온에서 교반하였다. 이후에 LC/MS하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 DMSO로 희석하고/켄칭하고, 이어서 여과하고 (시린지 필터), 이어서 농축시키고 (DCM을 제거함), MeOH/DMSO로 희석하고, 다시 여과하고 (시린지 필터), 이어서 여과물을 역상 크로마토그래피 (5-70% MeCN/물; AQ 중 0.1% TFA; 20분 구배; 워터스 30x150 mm 선파이어 5 마이크로미터 C18 칼럼)에 의해 정제하고 (후처리 없음); 목적 분획을 농축시킨 다음, MeOH/DCM 중에 용해시키고, EtOAc 중 HCl의 포화 용액 (~4N)을 첨가하고, 농축시켜 (R)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-(1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (2-5)를 수득하였다. HRMS [M+H]: 계산치; 469.1340, 관측치; 469.1329.
Figure pct00050
실시예 2: (R)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-(1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (3-5)의 제조
반응식 3은 적합한 플루오로-치환된 "코어" 전구체 (화합물 3-3)의 제1 제조, 및 본 발명의 화합물인 화합물 3-5로의 그의 전환을 예시한다.
<반응식 3>
Figure pct00051
5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술포닐 클로라이드 (3-2)의 제조
실온에서 DCM (66.6 mL) 중 상업적으로-이용가능한 5-플루오로-1,3-벤족사졸-2(3H)-온 (3-1, 1.02 g, 6.66 mmol)의 혼합물을 클로로술폰산 (4.46 mL, 66.6 mmol)을 첨가하였다. 현탁액은 서서히 용액이 되었고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 지속기간 후에, LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 얼음 칩으로 조심스럽게 켄칭한 다음, 물 (100 mL)과 EtOAc (100 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 3 x 20 mL DCM 및 2 x 20 mL EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 진공 하에 농축시켜 3-2 (5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술포닐 클로라이드)를 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
화합물 2-3의 제조에 대한 반응식 2에 사용된 동일한 조건 하에 화합물 3-2를 디메톡시벤젠-보호된 2-아미노-6-플루오로 피리딘 (화합물 2-2)과 반응시켜, N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (화합물 3-3), 반응식 2에서 동일한 방식으로 제조된 화합물 2-3의 5-플루오로 유사체를 수득하였다.
(R)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-(1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (3-5)의 제조
DCM (5 mL) 중 (R)-tert-부틸 8-(1-(6-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)에틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (3-4) (221 mg, 0.300 mmol) (화합물 3-3 및 화합물 1-5로부터 반응식 2에 기재된 순서와 유사법을 사용하여 제조됨)가 들은 플라스크에 TFA (0.8 mL, 10.4 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 대기에 개방된 실온에서 교반하였다. 이후에 LC/MS하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 DMSO로 희석하고/켄칭하고, 이어서 여과하고 (시린지 필터), 이어서 농축시키고 (DCM을 제거함), 이어서 MeOH/DMSO로 희석하고, 다시 여과하고 (시린지 필터), 이어서 여과물을 역상 크로마토그래피 (5-75% MeCN/물; AQ 중 0.1% TFA; 20분 구배; 워터스 30x150 mm 선파이어 5 마이크로미터 C18 칼럼)에 의해 정제하고 (후처리 없음); 목적 분획을 농축시킨 다음, MeOH/DCM 중에 용해시키고, EtOAc 중 HCl의 포화 용액 (~4N)을 첨가하고, 농축시켜 (R)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-(1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (3-5)를 수득하였다. HRMS [M+H]: 계산치; 487.1246, 관측치; 487.1239.
Figure pct00052
실시예 3: 3-(7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (화합물 4-4)의 제조의 제조
반응식 4는 적합하게 관능화된 "알콜 전구체" (화합물 4-2)의 제1 제조, 및 실시예 1 및 2에 나타난 것과 유사한 반응 순서에 따른 화합물 4-4의 제조에서의 그의 용도를 예시한다.
<반응식 4>
Figure pct00053
tert-부틸 (8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)카르바메이트 (4-1)의 제조
Me-THF (15 mL) 중 7-아미노-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (500 mg, 3.10 mmol)의 용액에 디-t-부틸 디카르보네이트 (812 mg, 3.72 mmol)를 첨가하고, 60℃로 16시간 동안 가온하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정상 크로마토그래피 (헥산 중 10-30% EtOAc)에 의해 정제하여 화학식 4-1의 화합물을 고체로서 수득하였다.
tert-부틸 (8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)카르바메이트 (4-2)의 제조
THF (5 mL) / MeOH (5 mL) 중 화학식 4-1 (740 mg, 2.83 mmol)의 화합물의 용액에 수소화붕소나트륨 (107 mg, 2.83 mmol)을 0℃로 냉각시키면서 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 ¼ 부피로 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (2 x10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 화학식 4-2의 화합물을 고체로서 수득하였다.
3-(7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (4-4)의 제조
술폰아미드 4-4를 알콜 4-2 및 벤족사졸리논 3-3으로부터 반응식 3에 예시된 것과 유사한 순서에 의해 제조하였다. HRMS [M+H]: 계산치; 473.1, 관측치; 473.0.
표 1에 예시된 화합물을 벤족사졸리논 3-3 및 적절한 알콜로부터 반응식 4에 도시된 합성 절차에 따라 제조하였다:
<표 1>
Figure pct00054
실시예 4: 5-플루오로-3-((4-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (화합물 5-9)의 제조
반응식 5는 적합하게 관능화된 "알콜 전구체" (화합물 5-7)의 제1 제조, 및 실시예 1 및 2에 나타낸 것과 유사한 반응 순서를 사용하는 화합물 3-3 (상기 실시예 2에서 제조됨)과의 반응에 의한 본 발명의 화합물의 제조에서의 그의 용도를 예시한다.
<반응식 5>
Figure pct00055
2-tert-부틸 3-메틸 8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2,3(1H)-디카르복실레이트 (5-1)의 제조
무수 DMF (50 mL) 중 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세테이트 (4.18 g, 22.09 mmol)가 들은 플라스크에 KOtBu (3.99 g, 35.6 mmol)를 첨가한 다음, 1분 후 실온에서 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트 (4.97 g, 16.14 mmol)를 고체로서 1번에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 캡핑하고 (N2 하에 있지 않음), 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후에 LC/MS하였다. 반응 혼합물을, 포화 NaHCO3으로 켄칭/희석하고, 이어서 EtOAc 중에 현탁시키고, 포화 NaHCO3, 이어서 물에 이어서 염수로 세척하고; 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/Hex; 220g 이스코)에 의해 정제하고; 목적 분획을 농축시켜 2-tert-부틸 3-메틸 8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2,3(1H)-디카르복실레이트 (5-1)를 수득하였다.
8-브로모-2,3-디히드로이소퀴놀린-4(1H)-온 히드로클로라이드 (5-2)의 제조
2-tert-부틸 3-메틸 8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2,3(1H)-디카르복실레이트 (5-1) (3.44 g, 8.95 mmol) (불순물과 혼합됨)가 들은 플라스크에 디옥산 (20 mL)에 이어서 물 중 5N HCl (20 mL, 100 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 후드에서 밤새 90℃로 가열하였다. 이후에 LC/MS하였다. 다음 날 아침, 또 다른 5N HCl 20 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃로 3시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM (고온, 이어서 실온으로 냉각시킴)으로 연화처리하고, 여과하여 8-브로모-2,3-디히드로이소퀴놀린-4(1H)-온 히드로클로라이드 (5-2)를 수득하였다. HRMS [M+H]: 계산치; 225.9862, 관측치; 225.9860.
tert-부틸 8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (5-3)의 제조
8-브로모-2,3-디히드로이소퀴놀린-4(1H)-온 히드로클로라이드 (5-2) (1.29 g, 4.92 mmol)가 들은 플라스크에 에탄올 (20 mL)에 이어서 Boc2O에 이어서 DIPEA (2 mL, 11.5 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 캡핑하고 (N2 하에 있지 않음), 실온에서 교반하였다. 이후에 LC/MS하였다. 45분 후, 반응 혼합물을 EtOAc 중에 현탁시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 물에 이어서 염수로 세척하고; 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20%, 이어서 제1 피크가 용리된 경우에 10%에서 등용매; EtOAc/Hex; 120g 이스코)에 의해 정제하고; 목적 분획을 농축시켜 tert-부틸 8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (5-3)를 수득하였다.
tert-부틸 8-브로모-4-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (5-4)의 제조
tert-부틸 8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (5-3) (644 mg, 1.974 mmol)가 들은 플라스크에 무수 THF (5 mL)에 이어서 NaBH4 (399 mg, 10.55 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 캡핑하고 (N2 하에 있지 않음), 실온에서 교반하였다. 이후에 LC/MS하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 켄칭한 다음, EtOAc 중에 현탁시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 물에 이어서 염수로 세척하고; 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/Hex; 40g 이스코)에 의해 정제하고; 목적 분획을 농축시켜 tert-부틸 8-브로모-4-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (5-4)를 수득하였다. HRMS [M+H]: 계산치; 328.0543, 관측치; 328.0537.
tert-부틸 8-브로모-4-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (5-5)의 제조
tert-부틸 8-브로모-4-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (5-4) (622 mg, 1.89 mmol)가 들은 플라스크에 무수 DCM (10 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 캡핑하고, N2 하에 교반하면서 -78℃ (드라이 아이스/ 아세톤 조)로 냉각시켰다. 이어서, DAST (1.4 mL, 10.6 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. 이후에 LC/MS하였다. -78℃에서 5분 후, 반응물을 -78℃에서 물 중 NaHCO3의 포화 용액의 적가에 의해 켄칭한 다음 (통풍 니들 사용), 실온으로 가온되도록 하고, 이어서 반응 혼합물을 EtOAc 중에 현탁시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 물에 이어서 염수로 세척하고; 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-15% EtOAc/Hex; 40g 이스코)에 의해 정제하고; 목적 분획을 농축시켜 tert-부틸 8-브로모-4-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (5-5)를 수득하였다.
2-tert-부틸 8-메틸 4-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2,8(1H)-디카르복실레이트 (5-6)의 제조
tert-부틸 8-브로모-4-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (5-5) (316 mg, 0.957 mmol)가 들은 플라스크에 트리에틸아민 (0.6 mL, 4.30 mmol)에 이어서 탈기된 무수 MeOH (6 mL) & DMSO (3 mL)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 ~5분 동안 교반하면서 통기 니들을 통해 N2를 버블링시킴으로써 탈기시켰다. 이어서, PdOAc2 (57 mg, 0.254 mmol) & DPPP (83 mg, 0.201 mmol)를 고체로서 1번에 첨가하였다. 이어서, 일산화탄소 (536 mg, 19.14 mmol)가 들은 풍선을 부착하고, 반응물을 3x 퍼징하고 (진공/CO), 이어서 반응 혼합물 (투명한 황갈색, 가열 시에 보다 암색으로 변함)을 CO 분위기 하에 후드 내 뜨거운 오일 조에서 교반하면서 80℃로 가열하였다. 이후에 LC/MS하였다. 22시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc 중에 현탁시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 물에 이어서 염수로 세척하고; 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/Hex; 40g 이스코)에 의해 정제하고; 목적 분획을 농축시켜 2-tert-부틸 8-메틸 4-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2,8(1H)-디카르복실레이트 (5-6)를 수득하였다. HRMS [M+H]: 계산치; 310.1449, 관측치; 310.1439.
tert-부틸 4-플루오로-8-(히드록시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (화합물 5-7)의 제조
2-tert-부틸 8-메틸 4-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2,8(1H)-디카르복실레이트 (5-6) (214 mg, 0.692 mmol)가 들은 플라스크에 무수 THF (3.5 mL)를 첨가한 다음, N2의 분위기 하에 교반하면서 -78℃ (드라이 아이스 / 아세톤 조)로 냉각시켰다. 이어서, DIBAL-H (2.4 mL, 2.400 mmol)를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃에서 ~20분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 이후에 LC/MS하였다. 실온에서 10분 후, 물 중 로쉘(Rochelle) 염 (Na+/K+ 타르트레이트)의 포화 용액의 적가에 의해 켄칭한 다음, EtOAc 중에 현탁시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 물에 이어서 염수로 세척하고; 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-40%; 등용매 @ 30% EtOAc/Hex; 24g 이스코)에 의해 정제하고; 목적 분획을 농축시켜 tert-부틸 4-플루오로-8-(히드록시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (5-7)를 수득하였다. HRMS [M+H]; 계산치; 282.1500, 관측치; 282.1491.
tert-부틸 8-((6-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸)-4-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (5-8)의 제조
N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (3-3) (130 mg, 0.272 mmol), 수지 결합 (PS 수지) 트리페닐포스핀 (247 mg, 0.543 mmol), tert-부틸 4-플루오로-8-(히드록시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (5-7) (85 mg, 0.302 mmol) & 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (137 mg, 0.595 mmol)가 들은 플라스크에 THF (3 mL)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 캡핑하고 (N2 하에 있지 않음), 실온에서 교반하였다. 이후에 LC/MS하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 여과된 (수지를 제거함), 이어서 여과물을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/Hex; 40g 이스코)에 의해 정제하고; 목적 분획을 농축시켜 tert-부틸 8-((6-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸)-4-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (5-8)를 수득하였다.
(+/-)-5-플루오로-3-((4-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (5-9)의 제조
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 8-((6-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸)-4-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (5-8) (101 mg, 0.136 mmol)가 들은 플라스크에 TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 대기에 개방된 실온에서 교반하였다. 이후에 LC/MS하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 DMSO에 이어서 MeOH로 희석하고/켄칭하고, 이어서 여과하고 (시린지 필터), 이어서 여과물을 농축시키고 (DCM을 제거함), 이어서 MeOH/DMSO로 희석하고, 역상 크로마토그래피 (5-75% MeCN/물; AQ 중 0.1% TFA; 20분 구배; 워터스 30x150 mm 선파이어 5 마이크로미터 C18 칼럼)에 의해 정제하고 (후처리 없음); 목적 분획을 농축시킨 다음, MeOH/DCM 중에 용해시키고, EtOAc 중 포화 HCl (~4N)을 첨가하고, 농축시켜 5-플루오로-3-((4-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (5-9)를 수득하였다. HRMS [M+H]: 계산치: 491.0995, 관측치; 491.0978.
Figure pct00056
표 2에 예시된 화합물을 벤족사졸리논 3-3 및 적절한 키랄 알콜로부터 반응식 5에 도시된 합성 순서에 따라 제조하였다:
<표 2>
Figure pct00057
실시예 5: 3-((4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (6-5)의 제조
반응식 6은 적합하게 관능화된 "알콜 전구체" (화합물 6-3)의 제1 제조, 및 상기 실시예 1 및 2에 예시된 반응식에 의해, 상기 실시예 2에 따라 제조된 화합물 3-3을 사용하는 본 발명의 화합물의 제조에서의 그의 용도를 예시한다.
<반응식 6>
Figure pct00058
tert-부틸 8-브로모-4,4-디플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (6-1)의 제조
tert-부틸 8-브로모-4-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (5-3) (1.3 g, 4.0 mmol)가 들은 플라스크에 DCM (6 mL)을 첨가한 다음, N2 하에 교반하면서 0℃ (빙수조)로 냉각시켰다. 이어서, DAST (3 mL, 22.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 이후에 LC/MS하였다. 실온에서 3일 후에, DAST의 추가의 부분 (3 mL, 22.71 mmol)을 첨가하고, 이어서 추가의 4일 동안 실온에서 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 0℃ (빙수조)로 다시 냉각시키고, 이어서 캡을 제거하고, 포화 NaHCO3을 첨가함으로써 서서히 켄칭하고, EtOAc 중에 현탁시키고, 포화 NaHCO3에 이어서 물에 이어서 염수로 세척하고; 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0-15% EtOAc/Hex; 120g 이스코)에 의해 정제하고, 목적 분획을 농축시켜 tert-부틸 8-브로모-4,4-디플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (6-1)를 수득하였다.
3-((4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (6-5)의 제조
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 8-((6-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸)-4,4-디플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (6-4) (55 mg, 0.072 mmol, 적절한 출발 물질로부터 반응식 5에 예시된 것과 유사한 순서에 의해 제조됨)가 들은 플라스크에 TFA (500 μl, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 대기에 개방된 실온에서 교반하였다. 이후에 LC/MS하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 DMSO에 이어서 MeOH로 희석하고/켄칭하고, 이어서 여과하고 (시린지 필터), 이어서 여과물을 농축시키고 (DCM을 제거함), MeOH/DMSO로 희석하고, 역상 크로마토그래피 (5-75% MeCN/물; AQ 중 0.1% TFA; 20분 구배; 워터스 30x150 mm 선파이어 5 마이크로미터 C18 칼럼)에 의해 정제하여 (후처리 없음); 목적 분획을 농축시키고 (진백(GENEVAC)), 이어서 MeOH/DCM 중에 용해시키고, EtOAc 중 포화 HCl (~4N)을 첨가하고, 농축시켜 3-((4,4-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (6-5)를 수득하였다. HRMS [M+H]: 계산치; 509.0901, 관측치; 509.0895.
Figure pct00059
실시예 6: 본 발명 (R)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-(1-(2-아이오도페닐)에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (화합물 7-3) 및 (R)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-(1-(2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (화합물 7-5), 및 기타의 페닐-치환된 화합물의 제조
반응식 7은, 알콜 잔기 이외의 반응성 치환기를 함유하는 "알콜 전구체"를 사용하고, 이에 따라 본 발명의 추가 화합물 (화합물 7-5) 및 그의 유사체를 제조하는데 적합한 화합물 7-3을 제공하는, 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다.
<반응식 7>
Figure pct00060
(S)-1-(2-아이오도페닐)에탄올 (7-2)의 제조
THF (102 mL) 중 (R)-CBS (20.32 mL, 20.32 mmol) 및 상업용 7-1 (5 g, 20.32 mmol)의 용액을 BH3.THF (20.32 mL, 20.32 mmol, THF 중 1M)로 처리하고, 추가의 THF 50 mL로 희석하고, 시린지 펌프를 통해 75 mL / 시간으로 전달하였다. 2N HCl (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (150 mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에, 진공 하에 농축시켰다. 물질을 디클로로메탄에 녹이고, 여과하였다. 여과물을 정상 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 키랄성으로 분리하여 (키랄팩(ChiralPak) AD-H) 7-2를 백색 고체로서 수득하였다.
(R)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-(1-(2-아이오도페닐)에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (7-3)의 제조
THF (73.3 mL) 중 3-3 (3.5 g, 7.33 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.85 g, 14.66 mmol)의 용액을 DEAD (2.321 mL, 14.66 mmol)로 처리하였다. 빙조에서 0℃로 냉각시킨 후, 7-2 (2.000 g, 8.06 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 정상 크로마토그래피 (헥산 중 0-60% EtOAc)에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 DCM 50 mL 중에 용해시키고, TFA 10 mL로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피 (물 중 30-100% MeCN, 0.1% TFA 함유, C18 칼럼)를 사용하여 정제하여 7-3을 백색 고체로서 수득하였다.
(R)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-(1-(2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (7-5)의 제조
1,4-디옥산 (0.8 mL) 중 화합물 7-3 (50 mg, 0.09 mmol), 상업용 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (47 mg, 0.15 mmol), (2-디시클로헥실-포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐 (II) 클로라이드 (6.6 mg, 9 μmmol) 및 Cs2CO3 (0.27 mL, 물 중 1M, 0.27 mmol)의 용액을 질소로 탈기하고, 75℃에서 밤새 가열하였다. 역상 크로마토그래피 (물 중 5-70% MeCN, 0.1% TFA 함유, C18 칼럼)에 의해 정제하여 7-5를 백색 고체 (TFA 염)로서 수득하였다.
Figure pct00061
표 3에 예시된 화합물을 벤족사졸리논 7-3 및 적절한 보로네이트로부터 반응식 7에 도시된 합성 순서에 따라 제조하였다:
<표 3>
Figure pct00062
Figure pct00063
실시예 7: (R)-3-(1-(2-(3-아미노프로프-1-인-1-일)페닐)에틸)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (화합물 8-1)의 제조
반응식 8은 상기 실시예 6에서 제조된 화합물 7-3을 실시예 6에 기재된 것과 유사한 반응을 사용하여 유도체화함으로써 본 발명의 추가 화합물의 제조를 예시한다.
<반응식 8>
Figure pct00064
따라서, 실시예 6에 따라 제조된 화합물 7-3 (100 mg, 0.179 mmol), 상업용 tert-부틸 프로프-2-인-1-일카르바메이트 (33.4 mg, 0.215 mmol), 아이오딘화구리 (I) (10.25 mg, 0.054 mmol), 테트라키스 (20.73 mg, 0.018 mmol) 및 트리에틸아민 (1.25 mL, 8.97 mmol)을 탈기된 MeCN (1.8 mL) 중에 용해시키고, 용액을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매 및 TEA을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 2 mL에 녹이고, TFA 0.3 mL로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피 (물 중 5-70% MeCN, 0.1% TFA 함유, C18 칼럼)을 사용하여 정제하여 8-1을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00065
하기 화합물을 7-3으로부터 반응식 8에 예시된 합성 순서에 의해 제조하였다:
<표 4>
Figure pct00066
Figure pct00067
실시예 8: (R)-3-(1-(2-(아미노메틸)페닐)에틸)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (화합물 9-1)의 제조
반응식 9는 실시예 6의 절차에 따라 제조된 화합물 7-3의 파생 반응에 의한 본 발명의 추가 화합물의 제조를 예시한다.
<반응식 9>
Figure pct00068
따라서, 화합물 7-3 (실시예 6에 따라 제조됨, 52 mg, 0.093 mmol), 상업용 포타슘 N-Boc-아미노-메틸트리플루오로보레이트 (22.12 mg, 0.093 mmol), Cs2CO3 (91 mg, 0.280 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (2.095 mg, 9.33 μmol), 및 부틸디-1-아다만틸포스핀 (6.69 mg, 0.019 mmol)을 탈기수 (156 μl) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 (778 μl)을 85℃로 밤새 가열하였다. 유기 층을 가만히 따르고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 2mL에 녹이고, 0℃에서 TFA 0.2 mL로 처리한 다음, 1시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 역상 크로마토그래피 (물 중 5-75% MeCN, 0.1% TFA 함유, C18 칼럼)을 사용하여 정제하여 9-1을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00069
하기 화합물을 7-3으로부터 반응식 9에 예시된 합성 순서에 의해 제조하였다:
<표 5>
Figure pct00070
실시예 9: (R)-3-(1-(2-(아제티딘-3-일)페닐)에틸)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (화합물 10-3)의 제조
반응식 10은 적합하게 아제티딘-관능화된 "알콜 전구체" (화합물 10-2)의 제1 제조, 및 상기 실시예 2에서 제조된 "코어" 전구체 화합물 3-3을 사용하는 화합물 10-3의 제조에서의 그의 용도를 예시한다.
<반응식 10>
Figure pct00071
tert-부틸 3-(2-아세틸페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (10-1)의 제조
THF 10 mL 중 아연 금속 (1.594 g, 24.39 mmol)의 현탁액이 들은 플라스크에 1,2-디브로모에탄 (0.210 mL, 2.439 mmol)을 첨가한 다음, 예열된 오일 조에서 65℃로 가열하였다. 10분 동안 가열한 후, 반응물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 이어서, TMS-Cl (0.312 mL, 2.439 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF 6.5 mL 중 tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트 (6.56 g, 23.17 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. THF 5 mL 중 트리(2-푸릴)포스핀 (1.132 g, 4.88 mmol) 및 Pd2dba3 (1.117 g, 1.219 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 THF 3 mL 중 7-1 (3 g, 12.19 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 65℃로 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-40% EtOAc)에 의해 정제하여 10-1을 수득하였다.
(S)-tert-부틸 3-(2-(1-히드록시에틸)페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (10-2)의 제조
에탄올 (61.7 mL) 중 10-1 (1.7 g, 6.17 mmol)의 용액을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응물을 수소화붕소나트륨 (0.374 g, 9.88 mmol)으로 처리하고, 반응물이 천천히 실온에 도달하게 하였다. 45분 후, 반응물을 0℃에서 진한 수성 NH4Cl 용액 25 mL로 켄칭하였다. EtOAc (3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-60% EtOAc)에 의해 정제하였다. 거울상이성질체를 키랄 칼럼 크로마토그래피 (키랄 IC 칼럼)를 사용하여 분리하였다. 키랄성으로 분리된 분획을 농축시켜 10-2을 수득하였다.
(R)-3-(1-(2-(아제티딘-3-일)페닐)에틸)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (10-3)의 제조
THF (2 mL) 중 3-3 (100 mg, 0.209 mmol) 및 DEAD (66.3 μl, 0.419 mmol)의 용액을 트리페닐포스핀 (110 mg, 0.419 mmol, PS-지지된 수지)에 이어서 10-2 (58 mg, 0.21 mmol)로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 1 mL 중에 용해시키고, TFA 0.25 mL로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매 및 TFA를 진공 하에 제거하였다. 역상 크로마토그래피 (물 중 5-95% MeCN, 0.1% TFA 함유, C18 칼럼)에 의해 정제하여 10-3을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00072
실시예 10: (R)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-(1-(2-(1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (화합물 11-1)의 제조
반응식 11은 상기 실시예 9에서 제조된 화합물 10-3으로부터의 추가의 유도체의 제1 제조를 예시한다.
<반응식 11>
Figure pct00073
THF (1 mL) 중 10-3 (28 mg, 0.023 mmol) 및 TEA (9.75 μl, 0.07 mmol)의 용액을 메탄술포닐 클로라이드 (0.023 mmol, 1.8 μl)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피 (물 중 10-85% MeCN, 0.1%TFA 함유, C18 칼럼)에 의해 정제하여 11-1을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00074
실시예 11: (R)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-(1-(2-(3-히드록시아제티딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (12-4) 및 (R)-5-플루오로-3-(1-(2-(3-플루오로아제티딘-3-일)페닐)에틸)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (화합물 12-6)의 제조
반응식 12는 상응하는 아이오도페닐-치환된 중간체 (화합물 12-1)로부터의 본 발명의 페닐-아제티딘-치환된 화합물 (화합물 12-4 및 12-6)의 제조를 예시한다.
<반응식 12>
Figure pct00075
Figure pct00076
(R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-(1-(2-아이오도페닐)에틸)-2-옥소- 2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (12-1)의 제조
N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (3-3, 2 g, 4.19 mmol)를 THF (20.95 mL)에 첨가하여 연황색 용액을 수득하였다. 트리-N-부틸포스핀 (2.07 mL, 8.38 mmol) 및 DEAD (1.326 mL, 8.38 mmol)를 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 투명한 오렌지색 용액이었다. (S)-1-(2-아이오도페닐)에탄올 (7-2, 1.04 g, 4.19 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 6.5시간 후, 진공 하에 농축시키고, 정상 HPLC (80 g 이스코 칼럼, 0-50% EtOAc:Hex)에 의해 정제하여 12-1을 백색 고체로서 수득하였다.
(R)-tert-부틸 3-(2-(1-(6-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)에틸)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (12-3)의 제조
오븐-건조된 RB 플라스크에서, (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-(1-(2-아이오도페닐)에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (12-1, 400 mg, 0.565 mmol)를 THF (2120 μl)에 첨가하고, -40℃로 냉각시켰다. 현탁액이었다. 염화이소프로필마그네슘-염화리튬 착물 (1305 μl, 1.696 mmol)을 적가하고, 20분 동안 -40℃에서 교반하였고 - 이는 밝은 오렌지색 용액이 되었다. 이 지속기간 후에, THF (707 μl) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (12-2, 290 mg, 1.696 mmol)를 시린지를 통해 적가하였다. 용액은 오렌지색으로부터 연황색으로 변화하였다. -40℃에서 60분 후, 10 mL 포화 NH4Cl + 15 mL EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성부를 2 x 10 mL EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 연황색 오일을 수득하였다. 2 mL DMSO 중에 용해시키고, 역상 HPLC (C18 칼럼, 10-90% 0.1% TFA/CH3CN:0.1% TFA/물)에 의해 정제하여 12-3을 연황색 고체로서 수득하였다.
(R)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-(1-(2-(3-히드록시아제티딘-3-일)페닐)에틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (12-4)의 제조
1 드램 바이알에서, (R)-tert-부틸 3-(2-(1-(6-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)에틸)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (12-3, 3 mg, 3.99 μmol)를 DCM (26.6 μl) 및 TFA (13.28 μl)에 첨가하였다. 10분 후, UPLC는 SM의 목적 생성물로의 완전한 소모를 나타내었다. 진공 하에 농축시키고, 2 mL MeOH를 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH으로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 2 mL DMSO 중에 용해시키고, 역상 HPLC (C18 칼럼, 5-50% 0.1%TFA/CH3CN:0.1% TFA/물)에 의해 정제하여 12-4를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00077
(R)-tert-부틸 3-(2-(1-(6-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)에틸)페닐)-3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트 (12-5)의 제조
오븐-건조된 2 드램 바이알에서 N2 하에, (R)-tert-부틸 3-(2-(1-(6-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)에틸)페닐)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (12-3, 185.8 mg, 0.247 mmol)를 DCM (1234 μl)에 첨가하고, -78℃로 냉각시켰다. DAST (65.2 μl, 0.494 mmol)를 적가하였다. -78℃에서 32분 후, 조로부터 제거하고, 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 조 제거 후 20분에, LCMS는 SM의 목적 생성물로의 소모를 나타내었다. 반응 내용물을 0℃로 냉각시키고, 3 mL 물로 천천히 켄칭하였다. 5 mL DCM으로 희석하고, 층을 분리하고, 수성부를 1 x 5 mL DCM으로 역추출하였다. 합한 유기부를 1 x 5 mL 물, 1 x 5 mL 염수로 세척하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
(R)-5-플루오로-3-(1-(2-(3-플루오로아제티딘-3-일)페닐)에틸)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (12-6)의 제조
1 드램 바이알에서, 조 (R)-tert-부틸 3-(2-(1-(6-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)에틸)페닐)-3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트 (12-5)를 DCM (1776 μl) 및 TFA (444 μl)에 첨가하였다. 15분 후, UPLC는 SM의 목적 생성물로의 완전한 소모를 나타내었다. 3 mL MeOH로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 역상 HPLC (C18 칼럼, 5-60% 0.1% TFA/CH3CN:0.1% TFA/물)에 의해 정제하여 12-6을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00078
실시예 12: (S 또는 R)-3-((7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (화합물 13-4)의 제조
반응식 13은 적합하게 관능화된 "알콜 전구체" (화합물 13-2)의 제1 제조, 및 실시예 2, 반응식 3에서 제조된 화합물 3-3과의 반응에 의해, 실시예 2에 나타낸 바와 유사한 반응 순서를 사용하는 화합물 13-4의 제조에서의 그의 용도를 예시한다.
<반응식 13>
Figure pct00079
tert-부틸 (8-(히드록시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)카르바메이트 (13-2)의 제조
플라스크에 7-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-카르복실산 (1-1) (2.02 g, 6.93 mmol)에 이어서 무수 THF (20 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 교반하면서 0℃ (빙수조)로 냉각시켰다. 이어서, 보란 THF 착물의 1M 용액 (30 mL, 30.0 mmol)을 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이후에 LC/MS하였다. 이어서, 반응 혼합물을 캡을 제거하고 (항상 0℃에서), 이어서 포화 NH4Cl의 적가에 의해 켄칭하였다 (많은 버블링/ 기체 발생). 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, EtOAc 중에 현탁시키고, 분리하고, 이어서 유기부를 포화 NaHCO3에 이어서 물에 이어서 염수로 세척하고; Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/Hex; 80g 이스코)에 의해 정제하고; 목적 분획을 농축시켜 라세미 tert-부틸 (8-(히드록시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)카르바메이트 (13-2)를 수득하였다. 이어서, 이 물질을 키랄 크로마토그래피에 의해 분해하여 tert-부틸 (8-(히드록시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)카르바메이트의 상응하는 (R)- 및 (S)-거울상이성질체를 수득하였다.
(S 또는 R)-3-((7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (13-4)의 제조
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 (8-((6-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)카르바메이트 (13-3) (77 mg, 0.105 mmol) (3-3 및 13-2로부터 반응식 3에 예시된 바와 유사한 순서에 의해 제조됨)가 들은 플라스크에 TFA (500 μl, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 대기에 개방된 실온에서 교반하였다. 이후에 LC/MS하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 DMSO로 희석하고/켄칭하고, 이어서 여과하고 (시린지 필터), 이어서 여과물을 농축시키고 (DCM을 제거함), 이어서 MeOH/DMSO로 희석하고, 역상 크로마토그래피 (5-75% MeCN/물; AQ 중 0.1% TFA; 20분 구배; 워터스 30x150 mm 선파이어 5 마이크로미터 C18 칼럼)에 의해 정제하고 (후처리 없음); 목적 분획을 농축시킨 다음, MeOH/DCM 중에 용해시키고, EtOAc 중 HCl의 포화 용액 (~4N)을 첨가하고, 농축시켜 3-((7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (13-4)를 수득하였다. HRMS [M+H]: 계산치; 487.1246, 관측치; 487.1239.
Figure pct00080
하기 화합물을 2-3 또는 3-3 및 알콜 13-2 (R 및 S-거울상이성질체)로부터 반응식 13에 도시된 합성 순서와 유사하게 제조하였다:
<표 6>
Figure pct00081
실시예 13: 3-[(1R)-1-(2-브로모-3-메틸페닐)에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (화합물 14-4)의 제조
반응식 14는 적합하게 관능화된 "알콜 전구체" (화합물 14-2)의 제1 제조, 및 "코어" 전구체 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (화합물 3-3, 실시예 2, 반응식 3에 제시된 반응에 따라 제조됨)과의 반응에 의한 화합물 14-4의 제조에서의 그의 용도를 예시한다.
<반응식 14>
Figure pct00082
(S)-1-(2-브로모-3-메틸페닐)에탄올 (14-2)의 제조
THF (20 mL) 중 (R)-CBS (7.6 mL, 7.6 mmol, 톨루엔 중 1M) 및 1-(2-브로모-3-메틸페닐)에타논 (1.61 g, 7.56 mmol)의 용액을 THF (30 mL) 중 보란 (THF 중 1M, 7.56 mL, 7.56 mmol)으로 시린지 펌프를 통해 40 mL/시간으로 처리하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, HCl (1N)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 유기부를 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 잔류물을 칼럼 (실리카 겔, EA/헥산 0~30%)에 의해 정제하여 목적 생성물 (S)-1-(2-브로모-3-메틸페닐)에탄올 (14-2)을 수득하였다.
3-[(1R)-1-(2-브로모-3-메틸페닐)에틸]-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (14-3)의 제조
플라스크 내로 THF (10 mL) 중에 용해된 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (화합물 3-3, 477 mg, 1.0 mmol)을 넣고, 트리페닐포스핀 (524 mg, 2.0 mmol)을 첨가하고, 이어서 DEAD (316 uL, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, (S)-1-(2-브로모-3-메틸페닐)에탄올 (화합물 14-2, 236 mg, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 용매를 농축에 의해 제거하고, 잔류물을 칼럼 (실리카 겔, EA/헥산 0~30%)에 의해 정제하여 목적 생성물 3-[(1R)-1-(2-브로모-3-메틸페닐)에틸]-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (14-3)를 수득하였다.
3-[(1R)-1-(2-브로모-3-메틸페닐)에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (14-4)의 제조
3-[(1R)-1-(2-브로모-3-메틸페닐)에틸]-N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (14-3, 665 mg)를 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 TFA (1 mL)로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매 및 TFA를 진공 하에 제거하였다. 역상 크로마토그래피 (물 중 30-90% MeCN, 0.1% TFA 함유, C18 칼럼)에 의해 정제하여 3-[(1R)-1-(2-브로모-3-메틸페닐)에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (14-4)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00083
실시예 14: (R)-5-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-(1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (화합물 15-5)의 제조
반응식 15는 상기 실시예 1의 반응식 2에 제시된 바와 유사한 반응에 의해 제조된, 적합하게 관능화된 "Het" 전구체 (화합물 15-2)의 제1 제조를 예시한다. 이어서, "Het" 전구체를 실시예 2의 반응식 3에 제시된 반응에 따라 제조된 화합물 3-2와의 반응에 의해 "코어" 전구체 화합물 15-3 (반응식 3에 제시된 화합물 3-3의 유사체)의 제조에 사용하였다. 이어서, 화합물 15-3을 "알콜 전구체" 화합물 1-5 (실시예 1의 반응식 1에 따라 제조됨)와 반응시켜 우측 보호된 화합물-15-4를 수득하였다.
<반응식 15>
Figure pct00084
(R)-5-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-(1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (15-5)를 제공하기 위한 화합물 15-4의 탈보호
DCM (5 mL) 중 (R)-tert-부틸 8-(1-(6-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(5-플루오로피리딘-2-일)술파모일)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)에틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (15-4) (65 mg, 0.088 mmol) (적절한 출발 물질로부터 반응식 2에 예시된 바와 유사한 순서에 의해 제조됨)가 들은 플라스크에 TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 대기에 개방된 실온에서 교반하였다. 이후에 LC/MS하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 DMSO로 희석하고/켄칭하고, 이어서 여과하고 (시린지 필터), 이어서 여과물을 농축시키고 (DCM을 제거함), MeOH/DMSO로 희석하고, 다시 여과하고 (시린지 필터), 이어서 여과물을 역상 크로마토그래피 (5-75% MeCN/물; AQ 중 0.1% TFA; 20분 구배; 워터스 30x150 mm 선파이어 5 마이크로미터 C18 칼럼)에 의해 정제하고 (후처리 없음); 목적 분획을 농축시킨 다음, MeOH/DCM 중에 용해시키고, EtOAc 중 HCl의 포화 용액 (~4N)을 첨가하고, 농축시켜 (R)-5-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-(1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 히드로클로라이드 (15-5)를 수득하였다. HRMS [M+H]: 계산치; 487.1246, 관측치; 487.1241.
Figure pct00085
표 7에 제시된 화합물을 15-3 및 알콜 10-2로부터 반응식 10에 예시된 합성 순서와 유사하게 제조하였다:
<표 7>
Figure pct00086
실시예 15: N-(4-클로로피리딘-2-일)-5-플루오로-2-옥소-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (화합물 16-8)의 제조
반응식 16은 술피드-치환된 "코어" 전구체 (화합물 16-5)의 제1 제조를 예시하며, 이를 "알콜 전구체" (화합물 1-5)와 반응시켜 술피드 중간체 화합물 16-6를 수득하고, 이어서 이를 상응하는 술포닐클로라이드로 전환시키고, 술포닐 클로라이드 생성물을 상업적으로 이용가능한 2-아미노-4-클로로-피리딘과 반응시켜 본 발명 화합물 16-8, 화합물을 수득하였다.
반응식 16
Figure pct00087
5-브로모-4-플루오로-2-니트로페놀 (16-2)의 제조
100 mL 밀봉된 튜브에서, 상업적으로-이용가능한 1-브로모-2,5-디플루오로-4-니트로벤젠 (16-1, 10 g, 42.0 mmol)을 DMF (210 mL)에 첨가하고, 이어서 탄산세슘 (68.5 g, 210 mmol) 및 아세트산 (12.03 mL, 210 mmol)을 첨가하였다. 70℃ 조에 넣었다. 3.5시간 후, 실온으로 냉각시키고, 1000 mL EtOAc + 500 mL 물로 희석하였다. 층을 분리하고, NaCl (s)을 사용하여 수성 층을 포화시키고, 3 x 150 mL EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기부를 2 x 200 mL 포화 NH4Cl, 4 x 300 mL 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색/오렌지색 고체를 수득하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
2-아미노-5-브로모-4-플루오로페놀 (16-3)의 제조
200 mL 밀봉된 튜브에서, 조 16-2를 염산, 37% (53.9 mL)에 첨가하여 현탁액을 제공하였다. 염화주석 (II) 2수화물 (13.19 mL, 158 mmol)을 첨가하고 - 현탁액을 잔류시켰다. 90℃로 가열하고 - 모두 용해시켜 투명한 연황색 용액을 수득하였다. 90℃에서 1.5시간 후, 실온으로 냉각시키고, 400 mL 포화 Na2CO3에 0℃에서 격렬한 교반 하에 적가하였다. 추가 85 mL의 5 N NaOH를 첨가하여 pH가 10-11이 되게 하였다. 실온으로 가온하고, 10분 동안 교반하고, 800 mL EtOAc 및 150 mL 염수 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성부를 3 x 200 mL EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR/UPLC는 깨끗한 P1과 일치하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
6-브로모-5-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (16-4)의 제조
500 mL 밀봉된 튜브에서, 조 16-3을 THF (293 mL)에 첨가하였다. CDI (15.21 g, 94 mmol)를 한번에 첨가하고, 70℃ 오일 조에 넣었다. 18시간 후, 농축시켜 황갈색 고체를 수득하였다. ~200 mL EtOAc 중에 용해시키고, 1 x 150 mL 물, 2 x 150 mL 포화 NH4Cl로 세척하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황갈색 고체를 수득하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
6-(벤질티오)-5-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (16-5)의 제조
조 16-4, 크산트포스 (1.357 g, 2.345 mmol), 및 Pd2(dba)3 (2.147 g, 2.345 mmol)을 오븐-건조된 밀봉된 튜브에 첨가한 다음, 무수 디옥산 (78 mL), DIPEA (8.19 mL, 46.9 mmol) 및 벤질 메르캅탄 (2.91 mL, 24.62 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 120℃ 조에 넣었다. 2시간 후, LCMS는 SM의 목적 생성물로의 소모를 나타내었다. 반응 내용물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 농축시켜 어두운 오렌지색 오일을 수득하였다. DCM/Et2O로 연화처리하여 오렌지색 고체를 수득하였다. Et2O 중에 현탁시키고, 부흐너(Buchner) 깔때기를 통해 여과하고, Et2O로 세척하여 16-5를 황갈색 고체로서 수득하였다.
(R)-tert-부틸 8-(1-(6-(벤질티오)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)에틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (16-6)의 제조
6-(벤질티오)-5-플루오로벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (16-5, 1.5 g, 5.45 mmol)을 THF (27.2 mL)에 첨가하였다. 트리-N-부틸포스핀 (2.69 mL, 10.90 mmol) 및 DEAD (1.725 mL, 10.90 mmol)를 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 투명한 오렌지색 용액이 되었다. 1-5 (1.511 g, 5.45 mmol)를 첨가하였다. 용액은 투명한 오렌지색으로 잔류하였다. 0℃에서 2시간 후, 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 정상 HPLC (80 g 이스코 칼럼, 0-15% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 16-6을 농후한 황색 오일로서 수득하였다.
(R)-tert-부틸 8-(1-(6-(클로로술포닐)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)에틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (16-7)의 제조
(R)-tert-부틸 8-(1-(6-(벤질티오)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)에틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (16-6. 1.0 g, 1.870 mmol)를 THF (17.46 mL)에 첨가하였다. 아세트산 (2.494 mL) 및 물 (4.99 mL)을 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 1,3 디클로로-5,5 히단토인 (1.106 g, 5.61 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 첨가 직후에 균질해졌다. LCMS는 SM의 목적 생성물 플러스 부수적 부산물로의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 내용물을 60 mL 포화 NaHCO3 + 40 mL EtOAc에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성부를 2 x 15 mL EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 10 mL DCM 중에 현탁시키고, 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 정상 HPLC (80 g 이스코 칼럼, 0-30% EtOAc:Hex)에 의해 정제하여 16-7을 백색 고체로서 수득하였다. 즉시 사용하거나 또는 N2로 퍼징하고, -20℃ 동결기에서 저장하였다.
N-(4-클로로피리딘-2-일)-5-플루오로-2-옥소-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (16-8)의 제조
DCM (600 ul) 중 R)-tert-부틸 8-(1-(6-(클로로술포닐)-5-플루오로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)에틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (16-7, 25 mg, 0.061 mmol)의 용액 내에 2-아미노-4-클로로피리딘 (9 mg, 0.070 mmol)에 이어서 피리딘 (14.76 ul, 0.183 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 후속적으로 2 mL DCM 및 2 mL TFA 중에 용해시키고, 30분 동안 숙성되도록 하였다. 이 지속기간 후에, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC (2 cm x 5cm C18 칼럼, 아세토니트릴-물 구배, 0.05% TFA 첨가)에 의해 정제하여 N-(4-클로로피리딘-2-일)-5-플루오로-2-옥소-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 TFA 염 (16-8)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00088
실시예 16: 3-(7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (화합물 4-4)의 제조
반응식 17은 적합하게 관능화된 "알콜 전구체" (화합물 4-2)의 제1 제조, 및 실시예 1 및 2에 제시된 바와 유사한 반응 순서에 의해 화합물 4-4의 제조에서의 그의 용도를 예시한다.
<반응식 17>
Figure pct00089
5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술포닐 클로라이드 (17-2)의 제조
실온에서 DCM (200 mL) 중 5-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (17-1, 9 g, 60.3 mmol)의 혼합물에 클로로술폰산 (40.4 mL, 603 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 (LC-MS는 1.02분 피크를 나타냄), 용액을 0℃로 냉각시키고, 기체 발생이 관찰되지 않을 때까지 얼음으로 조심스럽게 켄칭하였다. 얼음을 첨가하면서, 백색 고체를 용액으로 분쇄하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하여 모든 고체를 용해시키고, 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 생성물 5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술포닐 클로라이드 (17-2)를 수득하였다.
N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (17-3)의 제조
N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로피리딘-2-아민 (2-2, 2.51 g, 9.57 mmol)을 건조 THF (20 mL) 중에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. LHMDS (15.31 mL, 헥산 중 1M)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (5 mL) 중 5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술포닐 클로라이드 (17-2, 1.58 g, 6.38 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 NaHCO3 (수성), 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 물질을 칼럼 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 0~40%)에 의해 정제하여 생성물 N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (17-3)를 수득하였다.
(R)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-3-(1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (17-4)의 제조
0℃에서 THF (2 mL) 중 17-3 (100 mg, 0.211 mmol) 및 (E)-디-tert-부틸 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (97 mg, 0.422 mmol)의 용액을 트리부틸포스핀 (58.5 μl, 0.422 mmol)으로 처리하였다. 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 THF 2 mL 중 (S)-tert-부틸 8-(1-히드록시에틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (1-5, 117 mg, 0.422 mmol)로 처리하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 1 mL 중에 용해시키고, TFA 0.25 mL로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매 및 TFA를 진공 하에 제거하였다. 역상 크로마토그래피 (물 중 10-95% MeCN, 0.1% TFA 함유, C18 칼럼)를 사용하여 정제하여 17-4를 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00090
하기 화합물을 17-3 및 알콜 13-2 (R 및 S-거울상이성질체)로부터 반응식 13에 도시된 합성 순서와 유사하게 제조하였다:
<표 8>
Figure pct00091
하기 화합물을 17-3으로부터 반응식 9에 도시된 합성 순서와 유사하게 제조하였다:
<표 9>
Figure pct00092
하기 화합물을 17-3으로부터 반응식 7에 도시된 합성 순서와 유사하게 제조하였다:
<표 10>
Figure pct00093
실시예 17 (R)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-3-(1-(2-(피페리딘-4-일)페닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (화합물 18-3)의 제조
반응식 18은 적합하게 관능화된 "알콜 전구체" (화합물 4-2)의 제1 제조, 및 실시예 1 및 2에 제시된 바와 유사한 반응 순서에 의해 화합물 4-4의 제조세서의 그의 용도를 예시한다.
<반응식 18>
Figure pct00094
(R)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-(1-(2-아이오도페닐)에틸)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (18-1)의 제조
THF (16.90 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (16-3, 0.8 g, 1.690 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.886 g, 3.38 mmol)의 용액을 DEAD (0.535 mL, 3.38 mmol)로 처리하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 빙조에서, (S)-1-(2-아이오도페닐)에탄올 (7-2, 0.461 g, 1.859 mmol)을 고체로서 첨가하였다. 0℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-40% EtOAc)에 의해 정제하였다. 단리된 물질을 DCM 10 mL에 녹이고, 실온에서 TFA 2.5 mL로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매 및 TFA를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO에 녹이고, 여과하고, 길슨 역상 정제용 HPLC (물 중 20-90% MeCN, 0.1% TFA 함유)(C18 칼럼) 상에서 정제하여 18-1을 수득하였다.
(R)-tert-부틸 4-(2-(1-(6-(N-(6-플루오로피리딘-2-일)술파모일)-5-메틸-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)에틸)페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (18-2)의 제조
(R)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-(1-(2-아이오도페닐)에틸)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (18-1, 100 mg, 0.181 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (7-4, 95 mg, 0.307 mmol), (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(ii) 클로라이드 (13.35 mg, 0.018 mmol) 및 탄산세슘 (177 mg, 0.542 mmol)을 모두 5mL 마이크로웨이브 바이알에 첨가하고, 탈기된 DMA (3347 μl)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 밤새 실온에서 교반되도록 하였다. EtOAc 10 mL에 녹이고, 물 및 염수로 세척하였다. 수성 층을 5mL EtOAc로 3회 역추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 길슨 역상 정제용 HPLC (물 중 5-70% MeCN, 0.1% TFA 함유) (C18 칼럼)을 사용하여 정제하여 18-2을 수득하였다.
(R)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-3-(1-(2-(피페리딘-4-일)페닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드 (18-3)의 제조
MeOH 5 mL 중 18-2 (93 mg, 0.153 mmol) 및 Pd-C (32.5 mg, 0.031 mmol)의 용액을 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 이를 진공 라인에 이어서 수소 벌룬에 연결하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 1 mL 중에 용해시키고, TFA 0.25 mL로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매 및 TFA를 진공 하에 제거하였다. 역상 크로마토그래피 (물 중 5-95% MeCN, 0.1% TFA 함유, C18 칼럼)을 사용하여 정제하여 18-3을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00095
표 11은 반응식 14 및 반응식 18의 절차를 사용하여 3-3 및 17-3으로부터 제조된 본 발명의 화합물을 열거한다.
<표 11>
Figure pct00096
Figure pct00097
실시예 18: 3-{(1R)-1-[2-(아미노메틸)-3-메틸페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (화합물 19-1)의 제조
반응식 18은 실시예 13의 절차에 따라 제조된 화합물 14-4의 파생 반응에 의한 본 발명의 추가 화합물의 제조를 예시한다.
<반응식 18>
Figure pct00098
반응 용기 내에, 탈기수 (0.5 ml) 및 1,4-디옥산 (5 ml) 중에 용해된, 실시예 13에 따라 제조된 화합물 14-4 (52 mg, 0.1 mmol), 상업용 칼륨 N-Boc-아미노-메틸트리플루오로보레이트 (47 mg, 0.2 mmol), Cs2CO3 (97 mg, 0.3 mmol), Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 부가물 (8.1 mg, 9.93 μmol)을 넣었다. 혼합물을 90℃로 밤새 가열하고, 실온 (rt)으로 냉각시키고, EA로 희석하고, 이어서 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 잔류물을 DCM (5 mL)으로 녹인 다음, TFA (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 농축물을 역상 크로마토그래피 (물 중 5-75% MeCN, 0.1% TFA 함유, C18 칼럼)에 의해 정제하여 19-1을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00099
하기 화합물을 18-5, 18-6, 18-8, 18-9, 또는 18-10으로부터 반응식 18에 예시된 합성 순서에 의해 제조하였다,
<표 12>
Figure pct00100
Figure pct00101
실시예 19: 5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-{(1R)-1-[2-(피롤리딘-2-일)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (화합물 20-1)의 제조
반응식 19는 적절한 전구체로부터 실시예 13의 절차에 따라 제조된 화합물 18-4의 파생 반응에 의한 본 발명의 추가 화합물의 제조를 예시한다.
<반응식 19>
Figure pct00102
건조 THF (5 mL) 중 N-Boc 피롤리딘 (171 mg, 1.0 mmol)의 교반 용액에 -30℃에서 질소 하에 sec-BuLi (927 uL, 1.3 mmol, 1.4M)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -30℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, ZnCl2 (0.6 mL, 1.0 M)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -30℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 이 교반 용액에, 브로모 화합물 18-4 (63 mg, 0.123 mmol)를 첨가한 다음, PdOAc2 (2 mg, 0.009 mmol), 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (3 mg, 0.011 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2분 동안 질소로 취입하고, 밀봉하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물로 희석하고, EA로 추출하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과된 농축시켰다. 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, TFA (1 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 역상 크로마토그래피 (물 중 5-75% MeCN, 0.1% TFA 함유, C18 칼럼)로 20-1을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00103
하기 화합물을 14-4, 18-5로부터 반응식 19에 예시된 합성 순서에 의해 제조하였다:
<표 13>
Figure pct00104
실시예 20: 3-{(1R)-1-[3-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (화합물 21-1)의 제조
반응식 20은 실시예 13의 절차에 따라 제조된 화합물 18-5의 파생 반응에 의한 본 발명의 추가 화합물의 제조를 예시한다.
<반응식 20>
Figure pct00105
탈기된 MeCN (1 mL) 중 18-5 (50 mg, 0.098 mmol), 2-메틸부트-3-인-2-아민 (12.2 mg, 0.15 mmol), Cs2CO3 (96 mg, 0.294 mmol) 및 (2- 디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-부페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) 클로라이드 (7.7 mg, 20 μmol)의 용액을 질소의 분위기 하에 85℃로 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC (물 중 5-70% MeCN, 0.1% TFA 함유, C18 칼럼)를 통해 정제하여 3-{(1R)-1-[3-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 21-1을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00106
하기 화합물을 14-4, 18-5, 18-8로부터 반응식 20에 예시된 합성 순서에 의해 제조하였다:
<표 14>
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
실시예 21: 3-{(1R)-1-[3-(3-아미노프로필)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (화합물 22-1)의 제조
반응식 21은 실시예 20의 절차에 따라 제조된 화합물 21-23의 파생 반응에 의한 본 발명의 추가 화합물의 제조를 예시한다.
<반응식 21>
Figure pct00112
메탄올 (10 mL)을 질소 하에 자성 교반-막대가 있는 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 천천히 첨가하고, 탄소상 팔라듐 (72.8 mg, 0.068 mmol) 및 21-23 (40 mg, 0.068 mmol)을 채웠다. 용기를 배기시키고, 수소 (풍선)로 재충전하고, 3X 반복하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 셀라이트 프러그를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하고, 농축시키고, DCM에 녹이고, 1 mL TFA를 첨가하였다. 역상 길슨 (물 중 5-70% MeCN, 0.1% TFA 함유, C18 칼럼) 상에서 정제하여 22-1을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00113
하기 화합물을 21-13, 21-21, 21-22로부터 반응식 21에 예시된 합성 순서에 의해 제조하였다:
<표 15>
Figure pct00114
실시예 22: 5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-{(1R)-1-[2-(피페라진-1-일)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (화합물 23-1)의 제조
반응식 22는 실시예 18의 절차에 따라 제조된 화합물 18-4의 파생 반응에 의해 본 발명의 추가 화합물의 제조를 예시한다.
<반응식 22>
Figure pct00115
2-브로모 화합물 18-4 (51 mg, 0.1 mmol), Pd2(dba)3 (9 mg, 0.01 mmol), 데이브-포스 (8 mg, 0.2 mmol), KOBut (56 mg, 0.5 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (93 mg, 0.5 mmol)를 N2 하에 4 ml 바이알에서 혼합하였다. 이어서, 디옥산 (1 ml)을 질소 하에 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 질소로 취입하였다. 바이알을 밀봉하고, 질소 분위기 하에 90℃로 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (5 ml)에 녹이고, TFA (1 ml)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 역상 정제용 HPLC (물 중 5-70% MeCN, 0.1% TFA 함유, C18 칼럼)을 통해 정제하여 5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-{(1R)-1-[2-(피페라진-1-일)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 23-1을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00116
하기 화합물을 18-9로부터 반응식 22에 예시된 합성 순서에 의해 제조하였다:
<표 16>
Figure pct00117
실시예 23 3-{(1R)-1-[2-(2-아미노에틸)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (화합물 24-2)의 제조
반응식 23은 실시예 18의 절차에 따라 제조된 화합물 18-4의 파생 반응에 의한 본 발명의 추가 화합물의 제조를 예시한다.
<반응식 23>
Figure pct00118
3-{(1R)-1-[2-(시아노메틸)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (24-1)의 제조
브로모-화합물 18-4 (50 mg, 0.1 mmol)을 소듐 2-시아노아세테이트 (16 mg, 0.15 mmol) 및 알릴팔라듐 클로라이드 이량체 (4 mg, 0.01 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (12.3 mg, 0.03 mmol) 및 메시틸렌 (1 mL)과 질소 하에 혼합하였다. 혼합물을 2분 동안 질소로 취입하고, 밀봉하였다. 혼합물을 밤새 140℃까지 가열하고, 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, EtOAc 10 mL에 녹이고, 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 길슨 역상 정제용 HPLC (물 중 5-70% MeCN, 0.1% TFA 함유) (C18 칼럼) 상에서 정제하여 24-1을 수득하였다.
3-{(1R)-1-[2-(2-아미노에틸)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드 (화합물 24-2)의 제조
출발 물질 24-1 (38 mg, 순수하지 않음, 0.08 mmol)을 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, NiCl2.6H2O (19 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 이어서, NaBH4 (10 mg, 0.24 mmol)를 이 혼합물에 첨가하고, 반응물은 즉시 암색으로 변화하였다. 5분 후, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 길슨 HPLC (물 중 5-95% MeCN, 0.1% TFA 함유, C18 칼럼)를 사용하여 정제하여 24-2를 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00119
하기 화합물을 14-4로부터 반응식 23에 예시된 합성 순서에 의해 제조하였다:
<표 17>
Figure pct00120
Nav 1.7 및 Nav 1.5 활성에 대한 세포 기반 검정
화합물을 HEK 293 세포에서 안정하게 발현된 인간 Nav1.7 및 Nav1.5 채널에 대해 시험하였다.
패치익스프레스 7000 상에서의 나트륨 전류 측정: 나트륨 채널의 불활성화 상태 차단을 측정하기 위해, 시험 화합물을 HEK 293 세포에서 안정하게 발현된 인간 Nav1.7 및 Nav1.5 채널에 대한 이중-펄스 프로토콜을 사용하여 자동화 패치익스프레스® 검정 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))에서 특성화하였다. 세포를 ~50%의 채널이 불활성화되는 전위에 대해 전위 20 mV 음성에서 유지하였다. ~50%의 채널이 불활성화되는 전위에 대해 8000 ms 프리-펄스 7 mV 양성을 제공하고, 이어서 -120 mV로의 과분극 2 ms 펄스 및 -20 mV로의 20 ms 시험 펄스를 제공하였다. 프로토콜은 화합물의 부재, 존재 하에 및 휴약 후에 세포에 적용하였다. 패치익스프레스® 기기의 온도는 22℃에서 유지하였다. 하기의 기록 용액을 사용하였다. 내부 용액 (mM): 30 CsCl, 5 HEPES, 10 EGTA, 120 CsF, 5 NaF, 2 MgCl2, pH 7.3 (CsOH 사용). 외부 용액 (mM): 120 NMDG, 40 NaCl, 1 KCl, 0.5 MgCl2, 5 HEPES, 2.7 CaCl2, pH 7.5 (NMDG-OH 사용). 추정된 IC50 값을 시험된 적어도 2종의 화합물 농도를 기반으로 하여 계산하였다. 모든 전기생리학 실험에 있어서, 오프라인 분석을 사용하여 전류 축소를 보정하고, 약물 농도의 함수로서 퍼센트 억제를 결정하였다. IC50 값을 힐(Hill) 방정식에 적합화함으로써 결정하였다.
상기 예시된 다양한 화합물을 상기 패치익스프레스® 기술을 사용하여 활성 및 선택성에 대해 검정하였다. 그 결과는 상기 실시예 섹션에서 그에 주어진 화합물 번호를 언급하여 화합물을 식별표시하는 포맷으로 하기 문단에 보고하였다 (즉, Ex2-5는 상기 반응식 2에 제시된 화합물 2-5를 지칭하고, Ex4-5는 반응식 4 이후의 표 I에 제시된 화합물 4-5를 지칭함). 따라서, Ex2-5: 1.7=152/비=316은 Nav 1.7 나트륨 이온 채널에 대해 152 nM 효력 (패치익스프레스®에 의해 측정 시) 및 패치익스프레스® 측정에 의해 결정된 Nav 1.5:Nav 1.7 효력의 비 316을 갖는 화합물 2-5을 나타낸다. 하기 결과를 기록하였다:
Ex2-5: 1.7=152/비 = 316; Ex3-5: 1.7= 99/비 = 158; Ex4-4: 1.7= 482/비 = 166; Ex4-5: 1.7= 650/비 = 101; Ex5-9: 1.7= 1142/비 = 26; Ex5-10: 1.7= 961/비 = >31; Ex5-11: 1.7= 727/비 = 54; Ex7-5: 1.7=3/비 = 1398; Ex7-6: 1.7= 460/비 = 123; Ex7-7 1.7=41/비 = 239; Ex7-8: 1.7=81/비 = 681; Ex7-9: 1.7=52/비 = 1475; Ex7-10: 1.7=127/비 = 331; Ex7-11: 1.7=65/비 = 461; Ex8-1: 1.7= 50/비 = 546; Ex8-2: 1.7=434/비 = 23; Ex8-3: 1.7=14/비 = 2000; Ex8-4: 1.7= 9/비 = 822; Ex8-5: 1.7= 25/비 = 714; Ex8-6: 1.7= 49/비 = 95; Ex8-7 1.7= 108/비 = >131; Ex8-8: 1.7= 299/비 = 75; Ex8-9: 1.7= 273/비 = 99; Ex8-10: 1.7= 236/비 = 127; Ex9-1: 1.7= 24/비 = 1525; Ex9-2: 1.7= 124/비 = 84; Ex9-3: 1.7= 300/비 = 68; Ex10-3: 1.7= 39/비 = 1306; Ex11-1: 1.7= 213/비 = 34; Ex12-4: 1.7= 400/비 = 75; Ex12-6: 1.7= 46/비 = 648; Ex13-4: 1.7= 89/비 = 304; Ex13-5: 1.7= 40/비 = 914; Ex13-6: 1.7= 147/비 = 43; Ex14-4: 1.7= 596/비 = 27; Ex15-5: 1.7= 535/비 = 108; Ex15-6: 1.7= 145/비 = 207; Ex16-8: 1.7= 134/비 = 88; Ex17-4: 1.7= 34/비 = 200; Ex17-5: 1.7= 24/비 = 310; Ex17-6: 1.7= 12/비 = 178; Ex17-7: 1.7= 49/비 = 147; Ex17-8: 1.7= 6/비 = 1452; Ex18-3: 1.7= 13/비 = 233; Ex18-6: 1.7= 57/비 = 30; Ex18-7: 1.7= 69/비 = 90; Ex18-8: 1.7= 107/비 = 102; Ex19-1: 1.7= 9/비 = 603; Ex19-2: 1.7= 14/비 = 133; Ex19-3: 1.7= 49/비 = 147; Ex19-5: 1.7= 482/비 = 96; Ex19-11: 1.7= 103/비 = 244; Ex19-12: 1.7= 154/비 = 195; Ex20-1: 1.7= 98/비 = 120; Ex20-2: 1.7= 35/비 = 272; Ex20-3: 1.7= 243/비 = 218; Ex21-1: 1.7= 229/비 = 151; Ex21-2: 1.7= 245/비 = 122; Ex21-3: 1.7= 808/비 = 37; Ex21-4: 1.7= 226/비 = 45; Ex21-5: 1.7= 885/비 = 34; Ex21-6: 1.7= 382/비 = 27; Ex21-7: 1.7= 337/비 = 89; Ex21-9: 1.7= 407/비 = 74; Ex21-10: 1.7= 342/비 = 88; Ex21-11: 1.7= 189/비 = 137; Ex21-12: 1.7= 258/비 = 116; Ex21-13: 1.7= 116/비 = 258; Ex21-14: 1.7= 234/비 = 134; Ex21-15: 1.7= 516/비 = 58; Ex21-17: 1.7= 68/비 = 41; Ex21-18: 1.7= 118/비 = 64; Ex21-20: 1.7= 200/비 = 30; Ex21-21: 1.7= 155/비 = 193; Ex21-22: 1.7= 136/비 = 220; Ex21-23: 1.7= 90/비 = 251; Ex21-24: 1.7= 102/비 = 240; Ex21-25: 1.7= 9/비 = 167; Ex21-26: 1.7= 16/비 = 192; Ex21-27: 1.7= 32/비 = 476; Ex22-1: 1.7= 55/비 = 380; Ex22-2: 1.7= 70/비 = 305; Ex22-3: 1.7= 101/비 = 297; Ex22-4: 1.7= 169/비 = 178; Ex23-1: 1.7= 150/비 = 200; Ex23-2: 1.7= 74/비 = 405; Ex24-2: 1.7= 27/비 = 1097; Ex24-2: 1.7= 18/비 = 263;
통상의 기술자는 본 발명의 방법에서 사용되는 실제 투여량 및 투여에 대한 프로토콜이 숙련된 임상의의 판단에 따라 달라질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 사용되는 실제 투여량은 환자의 요구 및 치료될 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 관련 기술분야의 범위 내에 있다. 투여량 및 투여에 대한 프로토콜을 변경하는 결정은 숙련된 임상의가 환자의 연령, 상태 및 크기, 뿐만 아니라 치료될 암의 중증도 및 치료에 대한 환자의 반응과 같은 요소를 고려하여 수행될 수 있다.
본 발명은 상기 기재된 구체적 실시양태와 관련하여 기재하였지만, 그의 많은 대안, 수정 및 변형이 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 모든 이러한 대안, 수정 및 변형은 본 발명의 취지 및 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (17)

  1. Nav 1.7 나트륨 이온 채널 차단제로서 선택적 활성을 갖는 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 A>
    Figure pct00121

    상기 식에서,
    a. Ra는 -H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -CN 또는 할로겐이고;
    b. "Het"는, N, S 및 O로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 포함하고, 결합에 이용가능한 아릴 모이어티의 임의의 고리 원자를 통해 결합되고, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아르알케닐, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 헤테로아릴술피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클레닐, R60R65N-, R60R65N-알킬-, R60R65NC(O)- 및 R60R65NSO2- (여기서 R60 및 R65는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬임)인 1개 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 모이어티이고;
    c. Rb는 (i) C1-8 선형-알킬 모이어티; (ii) C1-8-분지형-알킬 모이어티; (iii) C3-8-시클릭-알킬 모이어티; (iv) C6-10-아릴 모이어티; (v) C5-12-폴리시클릭-알킬 모이어티; (vi) C8-12-폴리시클릭-아릴-알킬 모이어티; (viii) 10개 이하의 탄소 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클로알킬-아릴- 모노시클릭 또는 폴리시클릭 모이어티; 또는 (vii) 10개 이하의 탄소 원자 및 N, O 또는 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴-알킬 모노시클릭 또는 폴리시클릭 모이어티이고, 여기서 임의의 상기 Rb 모이어티는 (1) 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C4-9 헤테로아릴-모이어티; (2) 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C3-10-알킬-모이어티; 또는 (3) 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C6-10-아릴 모이어티 중 1개 이상으로 임의로 치환되고, 여기서 상기 모노시클릭 또는 폴리시클릭 모이어티는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아르알케닐, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 헤테로아릴술피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클레닐, R60R65N-, R60R65N-알킬-, R60R65NC(O)- 및 R60R65NSO2- (여기서 R60 및 R65는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬임)인 1개 이상의 "고리계" 치환기로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, Rb가 1개 이상의 고리계 치환기를 갖는 아릴 모이어티인 것으로 선택되고, 상기 고리계 치환기가 각 경우에 독립적으로 (i) 헤테로시클레닐; (ii) 헤테로시클릴; (iii) 헤테로피라지닐 또는 (iv) 아미노알킬인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서, Rb가 3개 이하의 헤테로 원자를 포함하는 C4-10-헤테로시클로알킬 모이어티인 적어도 1개의 "고리계 치환기"를 갖는 아릴 모이어티인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, "Het"가 하기 화학식의 모이어티인 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00122

    상기 식에서, RG1 내지 RG3 중 1개는 -F 또는 -Cl이고, 다른 2개는 -H이고, Ra는 -F 또는 -H이다.
  5. 제4항에 있어서,
    "Het"가 하기 화학식 CA 또는 CB의 모이어티이고;
    <화학식 CA>
    Figure pct00123

    <화학식 CB>
    Figure pct00124

    Rb가 하기 화학식 A1의 모이어티이고,
    <화학식 A1>
    Figure pct00125

    상기 식에서,
    R4, R5 및 R6이 독립적으로
    (a) -H;
    (b) 할로겐;
    (c) C1-8-알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-6 알키닐 (여기서 치환기는
    (i) 할로겐;
    (ii) 히드록실;
    (iii) (Raa)2N-(J)- (여기서 Raa는 (1) 각 경우에 독립적으로 -H; -SO2C1-8-알킬; -SO2-아릴; -(O=C)C1-8-알킬; C1-6-선형 알킬-; 또는 C3-6-시클로알킬-이고, Raa가 알킬 모이어티인 것으로 선택된 경우에, 이는 1개 이상의 플루오린 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 (2) Raa 둘 다는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 7원 헤테로시클로알킬 모이어티를 형성하고, 여기서 "J"는 하기 구조의 모이어티임
    Figure pct00126
    (상기 식에서, "p"는 1 내지 4의 정수이고, "q"는 0 내지 5의 정수임));
    (iv) -N(Rab)2 (여기서 Rab는 (1) 각 경우에 독립적으로 -H; -SO2C1 -8-알킬; -SO2-아릴; -(O=C)C1-8-알킬; C1-6-선형 알킬; 또는 C3-6-시클로알킬이고, -S(O2)- 또는 -C(O)- 모이어티를 통해 고리에 임의로 결합되거나; 또는 (2) Raa 둘 다는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 1개 이상의 탄소 원자 상에서 독립적으로 -OH 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 모이어티 또는 헤테로시클로알케닐 모이어티를 형성함);
    (v) C1-6-알콕시
    인 1개 이상의 모이어티에 의해 임의로 치환될 수 있음);
    (d) 하기 화학식의 모이어티
    Figure pct00127

    (상기 식에서,
    Rac는 C1-6-알킬; Rae-SO2- (여기서 Rae는 -아릴, 헤테로아릴 또는 -알킬임); Raf-CO- (여기서 Raf는 -아릴, 헤테로아릴 또는 -알킬임); 또는 -H이고;
    Rad는 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; -OH; -CN; -F; 또는 -H이고;
    "P" 및 "Q"는 독립적으로
    (a) 직접 결합;
    (b) C1-4 알킬 또는 C1-4 알케닐이고, 알킬 또는 알케닐인 것으로 선택된 경우에, 독립적으로 (1) 할로겐, 바람직하게는 플루오린; (2) -OH; (3) C1-6-알콕시; (4) -CN; 또는 (5) 헤테로사이클의 "P" 부분에 있는 탄소 원자 및 헤테로사이클의 "Q" 부분에 있는 탄소 원자 사이에 결합되어 이에 따라 비시클로 구조를 형성하는 화학식 -(CH2)1-4-의 모이어티인 1개 이상의 모이어티에 의해 임의로 치환될 수 있음)이고;
    R7 및 R8이 독립적으로 -H; C1-4-알킬; C1-6-알콕시; C1-6-알킬-SO2-; 또는 할로겐인
    화합물 또는 그의 염.
  6. 제4항에 있어서, Rb가 하기 화학식 Rb1의 모이어티인 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Rb1>
    Figure pct00128

    상기 식에서,
    "m"은 1 내지 4의 정수이고;
    Rb1a 및 Rb1b는 각 경우에 독립적으로 -H 또는 C1-4-알킬이고;
    "x" 및 "y"는 독립적으로 1 또는 2이고;
    "z"는 0, 1, 2 또는 3이다.
  7. 제4항에 있어서, Rb가 하기 화학식 Rb2의 모이어티인 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Rb2>
    Figure pct00129

    상기 식에서,
    "m"은 1 내지 4의 정수이고;
    Rb2a는 각 경우에 독립적으로 -H 또는 C1-4-알킬이고;
    "x2" 및 "y2"는 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;
    "z2"는 0 내지 4의 정수이고;
    "A"는 (i) -(CH2)-; (ii) -(NRb2g)- (여기서 "Rb2g"는 -H 또는 -C1-6-알킬임); 또는 (iii) -O-이다.
  8. 제4항에 있어서, Rb가 하기 화학식 Rb3의 모이어티인 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Rb3>
    Figure pct00130

    상기 식에서,
    "m3"은 1 내지 4의 정수이고;
    "n3"은 1, 2 또는 3이고;
    Rb3a는 각 경우에 독립적으로 -H 또는 C1-4-알킬이고;
    Rb3f는 각 경우에 독립적으로
    (a) 할로겐; 또는
    (b) -C1-6-알킬 (이는
    (i) -(N(Rb3g)2) (여기서 "Rb3g"는 독립적으로 -H 또는 C1-6-알킬이거나, 또는 "Rb3g" 둘 다는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 6개 이하의 탄소 원자의 시클로아민을 형성함); 또는
    (ii) 하기 화학식 Rb3h의 모이어티
    <화학식 Rb3h>
    Figure pct00131

    (상기 식에서,
    Rb3h는 -H 또는 C1-6-알킬이고;
    독립적으로, y3 및 z3은 0 내지 5의 정수이고, 여기서 y3+ z3의 합은 2 내지 5임)
    로 임의로 치환됨)
    이다.
  9. 제4항에 있어서, Rb가 화학식 Rb4의 모이어티인 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Rb4>
    Figure pct00132

    상기 식에서,
    "m4"는 1 내지 4의 정수이고;
    Rb4a는 각 경우에 독립적으로 -H 또는 C1-4-알킬이고;
    "p"는 1 내지 3의 정수이다.
  10. 제4항에 있어서, Rb가 하기 화학식 AI의 모이어티인 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 AI>
    Figure pct00133

    상기 식에서,
    RG5는 각 경우에 독립적으로 -H, 또는 선형 또는 분지형 C1-5-알킬 모이어티이고;
    "n"은 1 내지 2의 정수이고;
    "X"는 이것이 결합되어 있는 가교 탄소와 함께 방향족 고리, 또는 독립적으로 N, O 또는 S인 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8개의 탄소 원자 헤테로방향족 고리를 형성하고, 여기서 상기 방향족 또는 헤테로방향족 고리에서 탄소 원자 상의 1개 이상의 수소 원자는 각 경우에 독립적으로
    (a) -N(R*)2 (여기서 R*는 -H 또는 C1-4-알킬임);
    (b) 임의의 탄소 상에서 1개 이상의 -F로 임의로 치환된 -C1-6-알킬;
    (c) -OH;
    (d) 임의의 탄소 상에서 1개 이상의 -F 치환기로 임의로 치환된 -O-C1-6-알킬;
    (e) -CN;
    (f) 할로겐; 또는
    (g) 헤테로아릴
    인 모이어티에 의해 임의로 치환되고;
    "Y"는 이것이 결합되어 있는 가교 탄소 원자와 함께 8개 이하의 탄소 원자의 시클로알킬 모이어티, 또는 8개 이하의 탄소 원자 및 독립적으로 N, O 또는 S인 1개 이상의 헤테로원자의 헤테로시클로알킬 모이어티를 형성하고, 이는
    (a) -N(R*)2 (여기서 R*는 -H 또는 C1-4-알킬임);
    (b) 임의의 탄소 상에서 1개 이상의 -F로 임의로 치환된 -C1-6-알킬;
    (c) -OH;
    (d) 임의의 탄소 상에서 1개 이상의 -F로 임의로 치환된 -O-C1-6-알킬;
    (e) -CN;
    (f) 할로겐; 또는
    (g) 헤테로아릴
    에 의해 임의로 치환된다.
  11. 제4항에 있어서, Rb가 하기 화학식 AII의 모이어티인 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 AII>
    Figure pct00134

    상기 식에서,
    RG5는 각 경우에 독립적으로 -H, 또는 선형 또는 분지형 C1-5-알킬 모이어티이고;
    "n"은 0 내지 2의 정수이고;
    "X"는 이것이 결합되어 있는 가교 탄소 원자와 함께 8개 이하의 탄소 원자의 시클로알킬 모이어티, 또는 8개 이하의 탄소 원자 및 독립적으로 N, O 또는 S인 1개 이상의 헤테로원자의 헤테로시클로알킬 모이어티를 형성하고, 이는
    (a) -N(R*)2 (여기서 R*는 -H 또는 C1-4-알킬임);
    (b) 임의의 탄소 상에서 1개 이상의 -F로 임의로 치환된 -C1-6-알킬;
    (c) -OH;
    (d) 임의의 탄소 상에서 1개 이상의 -F로 임의로 치환된 -O-C1-6-알킬;
    (e) -CN;
    (f) 할로겐; 또는
    (g) 헤테로아릴
    에 의해 임의로 치환되고;
    "Y"는 이것이 결합되어 있는 가교 탄소와 함께 방향족 고리, 또는 독립적으로 N, O 또는 S인 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 8개의 탄소 원자 헤테로방향족 고리를 형성하고, 여기서 상기 방향족 또는 헤테로방향족 고리에서 탄소 원자 상의 1개 이상의 수소 원자는 각 경우에 독립적으로
    (a) -N(R*)2 (여기서 R*는 -H 또는 C1-4-알킬임);
    (b) 임의의 탄소 상에서 1개 이상의 -F로 임의로 치환된 -C1-6-알킬;
    (c) -OH;
    (d) 임의의 탄소 상에서 1개 이상의 -F 치환기로 임의로 치환된 -O-C1-6-알킬;
    (e) -CN;
    (f) 할로겐; 또는
    (g) 헤테로아릴
    인 모이어티에 의해 임의로 치환된다.
  12. 하기 화합물 또는 그의 염:
    N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-(7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-[(4-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    (R)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-[(4-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    (S)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-[(4-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-{(1R)-1-[2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-{(1R)-1-[2-(4-아미노시클로헥스-1-엔-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-{(1R)-1-[2-(2,5,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-4-일)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(1R)-1-{2-[(1S,5R)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일]페닐}에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-{(1R)-1-[2-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-{(1R)-1-[2-(3-아미노프로프-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    (R)-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-(1-(2-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)페닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-술폰아미드5;
    3-[(1R)-1-(2-{[(1R,2R)-2-아미노시클로헥실]에티닐}페닐)에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-{(1R)-1-[2-(3-아미노-4-히드록시부트-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(1R)-1-(2-{[(1R,2S)-2-아미노시클로헥실]에티닐}페닐)에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(1R)-1-{2-[(1-아미노시클로헥실)에티닐]페닐}에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-{(1R)-1-[2-(4-아미노-4-메틸펜트-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-[(1R)-1-{2-[3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일]페닐}에틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(1R)-1-{2-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐}에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-{(1R)-1-[2-(3-아제티딘-1-일프로프-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-{(1R)-1-[2-(아미노메틸)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(1R)-1-{2-[(디메틸아미노)메틸]페닐}에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-{(1R)-1-[2-(피페리딘-1-일메틸)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(1R)-1-(2-아제티딘-3-일페닐)에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-[(1R)-1-{2-[1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일]페닐}에틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-{(1R)-1-[2-(3-히드록시아제티딘-3-일)페닐]에틸}-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    5-플루오로-3-{(1R)-1-[2-(3-플루오로아제티딘-3-일)페닐]에틸}-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(1R)-1-(2-브로모-3-메틸페닐)에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    5-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(1R)-1-(2-아제티딘-3-일페닐)에틸]-5-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    N-(4-클로로피리딘-2-일)-5-플루오로-2-옥소-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-3-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-{(1R)-1-[2-(아미노메틸)페닐]에틸}-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-3-{(1R)-1-[2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-3-[(1R)-1-(2-피페리딘-4-일페닐)에틸]-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(1R)-1-(2-브로모페닐)에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(1R)-1-(3-브로모페닐)에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(1R)-1-(3-브로모페닐)에틸]-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(1R)-1-(3-브로모-2-메틸페닐)에틸]-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(1R)-1-(2-브로모-3-메틸페닐)에틸]-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(1R)-1-(2-브로모페닐)에틸]-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(1R)-1-(3-브로모-2-메틸페닐)에틸]-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-{(1R)-1-[2-(아미노메틸)-3-메틸페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-{(1R)-1-[2-(아미노메틸)-3-메틸페닐]에틸}-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-{(1R)-1-[2-(아미노메틸)페닐]에틸}-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-{(1R)-1-[3-(아미노메틸)-2-메틸페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-{(1R)-1-[3-(아미노메틸)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-{(1R)-1-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]에틸}-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-[(1R)-1-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}에틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(1R)-1-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-[(1R)-1-{3-[(3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸]페닐}에틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(1R)-1-{3-[(tert-부틸아미노)메틸]페닐}에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-{(1R)-1-[3-(2-아미노에틸)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-{(1R)-1-[3-(2-아미노에틸)-2-메틸페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-{(1R)-1-[2-(피롤리딘-2-일)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-{(1R)-1-[3-메틸-2-(피롤리딘-2-일)페닐]에틸}-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-{(1R)-1-[3-(피롤리딘-2-일)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-{(1R)-1-[3-(3-아미노-3-메틸부트-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-[(1R)-1-{3-[3-(메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐}에틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(1R)-1-{3-[3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐}에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(1R)-1-{3-[(1-아미노시클로헥실)에티닐]페닐}에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-{(1R)-1-[3-(3-아미노부트-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(1R)-1-{3-[3-(시클로헥실아미노)프로프-1-인-1-일]페닐}에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-[(1R)-1-{3-[3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일]페닐}에틸]-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-[(1R)-1-{3-[3-(모르폴린-4-일)프로프-1-인-1-일]페닐}에틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-{(1R)-1-[3-(피페리딘-2-일에티닐)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-{(1R)-1-[3-(피롤리딘-2-일에티닐)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-[(1R)-1-{3-[3-(피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일]페닐}에틸]-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(1R)-1-{3-[(1-아미노시클로프로필)에티닐]페닐}에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(1R)-1-{3-[3-(아제티딘-1-일)프로프-1-인-1-일]페닐}에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-[(1R)-1-{3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일]페닐}에틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(1R)-1-{3-[3-(디에틸아미노)프로프-1-인-1-일]페닐}에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-[(1R)-1-{3-[3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일]페닐}에틸]-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(1R)-1-(3-{[(1S,2S)-2-아미노시클로헥실]에티닐}페닐)에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(1R)-1-{3-[(2-아미노시클로펜틸)에티닐]페닐}에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-[(1R)-1-{3-[4-(피페라진-1-일)부트-1-인-1-일]페닐}에틸]-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(1R)-1-{3-[3-(아제티딘-1-일)프로프-1-인-1-일]페닐}에틸]-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-{(1R)-1-[3-(3-아미노프로프-1-인-1-일)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-{(1R)-1-[3-(3-아미노프로프-1-인-1-일)-2-메틸페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-{(1R)-1-[3-(3-아미노프로프-1-인-1-일)페닐]에틸}-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-{(1R)-1-[3-(3-아미노프로프-1-인-1-일)-2-메틸페닐]에틸}-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(1R)-1-(2-{[(1S,2S)-2-아미노시클로헥실]에티닐}-3-메틸페닐)에틸]-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(1R)-1-(2-{[(1R,2R)-2-아미노시클로헥실]에티닐}-3-메틸페닐)에틸]-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(1R)-1-(2-{[(1S,2S)-2-아미노시클로헥실]에티닐}-3-메틸페닐)에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-{(1R)-1-[3-(3-아미노프로필)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-{(1R)-1-[3-(3-아미노-프로필)페닐]에틸}-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-{(1R)-1-[3-(3-아미노-프로필)-2-메틸페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-[(1R)-1-{3-[3-(아제티딘-1-일)프로필]페닐}에틸]-5-플루오로-N-(6-플루오로-피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    3-{(1R)-1-[2-(2-아미노에틸)페닐]에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드; 또는
    3-{(1R)-1-[2-(2-아미노에틸)-3-메틸페닐]-에틸}-5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드.
  13. 하기 화합물 또는 그의 염:
    5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-{(1R)-1-[3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-{(1R)-1-[3-(1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-{(1R)-1-[3-(1H-피라졸-5-일)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드;
    5-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-옥소-3-{(1R)-1-[2-(피페라진-1-일)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드; 또는
    N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-2-옥소-3-{(1R)-1-[2-(피페라진-1-일)페닐]에틸}-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-술폰아미드.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 임의의 화합물 또는 그의 염, 및 적어도 하나의 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  15. 신경병증성 통증 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제14항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경병증성 통증 장애를 치료하는 방법.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 신경병증성 통증 장애를 치료하기 위한 화합물.
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