KR20150046329A

KR20150046329A - 단백질 타이로신 키나아제 조절인자로서의 ｎ-(3-플루오로벤질)-2-(5-(4-모르폴리노페닐)피리딘-2-일)아세트아미드

Info

Publication number: KR20150046329A
Application number: KR20157008132A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 지 행가우어
Original assignee: 키넥스 파마슈티컬즈, 엘엘씨
Priority date: 2012-08-30
Filing date: 2013-08-30
Publication date: 2015-04-29
Also published as: EP2890680A1; CN105263907B; CA2883144A1; US10106505B2; WO2014036426A1; CA2883144C; EP2890680B1; JP2019052153A; LT2890680T; ES2664332T3; US20230167060A1; HUE037637T2; HK1212329A1; HK1215544A1; US20140066445A1; CN105263907A; TWI664167B; JP2015526526A; US20210214305A1; US20190263755A1

Abstract

본 발명은 키나아제 캐스케이드의 하나 이상의 성분을 조절하기 위한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 실질적으로 순수한 화합물 1, 및 실질적으로 순수한 화합물 1의 염(예를 들어, 화합물 1의 염산염 및 화합물 1의 벤젠술포네이트염)에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 실질적으로 순수한 화합물 1 및 화합물 1의 염의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

단백질 타이로신 키나아제 조절인자로서의 Ｎ-(3-플루오로벤질)-2-(5-(4-모르폴리노페닐)피리딘-2-일)아세트아미드{N-(3-FLUOROBENZYL)-2-(5-(4-MORPHOLINOPHENYL)PYRIDIN-2-YL) ACETAMIDE AS PROTEIN TYROSINE KINASE MODULATORS}

[관련 출원과의 교차 참조]

본 출원은 2012년 8월 30일에 출원된 미국 특허 출원 제61/695,100호 및 2013년 3월 13일에 출원된 미국 특허 출원 제61/779,868호를 우선권 주장하며, 상기 미국 특허 출원들의 이득을 주장하는데, 이들 각각의 내용은 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.

[발명의 분야]

본 발명은 실질적으로 순수한 N-(3-플루오로벤질)-2-(5-(4-모르폴리노페닐)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 1), 및 이의 염의 합성을 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이러한 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.

신호 전달은 세포가 1가지 종류의 신호 또는 자극을 또 다른 것으로 전환시키는 임의의 과정이다. 신호 전달로 칭해지는 과정은 흔히 세포 내부에서의 소정 시퀀스(sequence)의 생화학 반응을 포함하는데, 이는 효소에 의해 행해지고 제2 메신저(messenger)를 통하여 연결된다. 많은 신호 전달 과정에서, 증가하는 수의 효소 및 다른 분자가 처음 자극으로부터 진행되는 이벤트(event)에 관여하게 된다. 이러한 경우에, 단계들의 사슬은 "신호전달 캐스케이드(cascade)" 또는 "제2 메신저 경로"로 칭해지며, 흔히 적은 자극을 생성하여 큰 응답을 유발한다. 신호 전달에 관련된 1가지 부류의 분자로는 키나아제 패밀리의 효소가 있다. 최대 군의 키나아제로는 단백질 키나아제가 있으며, 이는 특정 단백질에 작용하여 이의 활성을 변경시킨다. 이들은 신호를 전하여 세포 내에서의 복합적인 과정을 제어하는 데 광범위하게 사용된다.

단백질 키나아제는 ATP로부터의 γ-포스페이트를 단백질 및 펩티드 중의 Ser/Thr 또는 Tyr의 측쇄 상의 히드록실 기로 전달하는 것을 촉매작용하는 큰 부류의 효소이며, 다양한 중요한 세포 기능, 아마도 가장 현저하게는 신호 전달, 분화 및 증식의 제어에 친밀하게 관련되어 있다. 인체에는 약 2,000가지의 특유한 단백질 키나아제가 있을 것으로 추산되며, 이들 각각이 특정 단백질/펩티드 기질을 포스포릴화하지만 이들 모두는 고도로 보존된 포켓(pocket)에서 동일 제2 기질, ATP에 결합한다. 단백질 포스파타아제는 반대 방향으로의 포스페이트의 전달을 촉매작용한다.

타이로신 키나아제는 ATP로부터의 포스페이트기를 단백질 중의 타이로신 잔기로 전달할 수 있는 효소이다. 키나아제에 의한 단백질의 포스포릴화는 효소 활성의 조절을 위한 신호 전달에 있어서 중요한 메커니즘이다. 타이로신 키나아제는 하기 2가지 군으로 나누어진다: 세포질 단백질인 것 및 막통과 수용체 결합 키나아제. 인간에 있어서, 32가지의 세포질 단백질 타이로신 키나아제 및 58가지의 수용체 결합 단백질-타이로신 키나아제가 있다. 세포 표면 타이로신 키나아제 결합 수용체에 작용하는 호르몬 및 성장 인자는 일반적으로 성장 촉진성이고 세포 분열을 자극하는 기능을 한다(예를 들어, 인슐린, 인슐린 유사 성장 인자 1, 표피 성장 인자).

다양한 공지된 단백질 키나아제 또는 단백질 포스파타아제의 억제제는 다양한 치료적 용도를 갖는다. 단백질 키나아제 또는 단백질 포스파타아제 억제제에 있어서의 1가지의 유망한 잠재적인 치료적 용도로는 항암제로서의 것이 있다. 공지된 발암유전자 산물 중 약 50%는 단백질 타이로신 키나아제(PTK)이며, 그의 키나아제 활성은 세포 형질전환을 초래하는 것으로 밝혀졌다.

PTK는 2가지 카테고리, 막 수용체 PTK(예를 들어, 성장 인자 수용체 PTK) 및 비수용체 PTK(예를 들어, Src 패밀리의 원발암유전자 산물)로 분류될 수 있다. Src 패밀리의 비수용체 PTK의 9가지 이상의 구성원이 있으며, 이때 pp60^c ^- ^src(이하, 단순히 "Src"로 칭해짐)은 상기 패밀리의 원형(prototype) PTK이며, 여기서, 대략 300개 아미노산의 촉매 도메인은 고도로 보존되어 있다. Src의 과활성화는 결장, 유방, 폐, 방광, 및 피부의 암을 비롯한 다수의 인간 암에서 보고되었으며, 이외에도, 위암, 모발상 세포 백혈병, 및 신경아세포종에서 보고되었다. 막통과 수용체(예를 들어, EGFR 및 p185HER2/Neu)로부터 세포 인테리어(interior)로의 과자극된 세포 증식 신호가 또한 Src를 통과하는 것으로 보인다. 그 결과, Src는 암 치료법에 대한 보편적 표적임이 최근에 제안되었으며, 그 이유는 많은 중요한 인간 종양 유형에 있어서 과활성화(돌연변이 없음)가 종양의 개시, 진행 및 전이에 관련되어 있기 때문이다.

암세포는 정의에 의하면 이종성이다. 예를 들어, 단일 조직 또는 세포 유형 내에서, 다수의 돌연변이 "메커니즘"이 암의 발병을 초래할 수 있다. 이와 같이, 상이한 개체에서 기원한 동일 조직 및 동일 유형의 종양으로부터 취해진 암세포들 사이에는 이종성이 빈번하게 존재한다. 일부 암과 결부된 빈번하게 관찰되는 돌연변이 "메커니즘"은 1가지의 조직 유형과 또 다른 것 사이에서 상이할 수 있다(예를 들어, 결장암을 초래하는 빈번하게 관찰되는 돌연변이 "메커니즘"은 백혈병을 초래하는 빈번하게 관찰되는 "메커니즘"과 상이할 수 있다). 따라서, 특정 암이 특정 화학요법제에 응답할 것으로 예측하는 것은 흔히 어렵다(문헌[Cancer Medicine, 5^th edition, Bast et al ., B. C. Decker Inc., Hamilton, Ontario]).

매해 미국에서는 악성 뇌교종이 15,000명을 초과하는 암으로 인한 사망을 야기한다. 이러한 뇌종양은 심지어 광범위적 수술, 방사선 요법 및 화학요법에 의한 치료가 가장 어려운 인간 암 중에 있으며, 생존성이 여전히 불량한 채로 있다. 뇌교종 환자 치료용의 가장 널리 사용되는 화학요법 약물로는 테모다르(Temodar)(테모졸라미드)가 있다. 심지어 최상의 현재의 이용가능한 요법을 이용해서도, 교아종 환자가 2년 이상 생존할 확률은 9%이다. 뇌 부종이 또한 이러한 뇌암 환자에 있어서 심각한 문제이며, 상기 환자는 부종을 감소시키기 위하여 코르티코스테로이드를 이용한 치료를 필요로 하지만, 그러면 면역억제, 고혈압 및 스테로이드 의존성의 일반적인 스테로이드 부작용을 받게 된다. 뇌교종 및 뇌전이 치료용의 새로운 요법제를 개발하는 데 있어서의 주요 난제는 매우 적은 소분자형 항종양 약물이 치료적 유효 약물 수준을 제공하기에 충분히 뇌를 잘 투과할 수 있다는 것이다. 그 결과, 뇌암 및 뇌전이 치료에 더욱 효과적인 약물의 개발은 충족되지 않은 큰 의학적 필요성이다. 본 발명은 이러한 요구에 대처한다.

키나아제는 매우 다양한 정상 세포 신호 전달 경로(예를 들어, 세포의 성장, 분화, 생존, 부착, 이동 등)의 조정에 관련되어 있기 때문에, 키나아제는 다양한 질환 및 장애에서 그 역할을 하는 것으로 생각된다. 따라서, 키나아제 신호전달 캐스케이드의 조절은 이러한 질환 및 장애의 중요한 치료 또는 예방 방법일 수 있다.

고도로 정제된 화합물 1의 합성을 위한 조성물 및 방법에 대한 필요성이 있는데, 이는 안전하고 단순하며, 화합물 1을 대규모로, 고 수율로 생성하고, 불순물이 실질적으로 부재한다.

본 발명의 화합물은 키나아제 신호전달 캐스케이드의 성분을 조절하는 데 유용하다. 일부 화합물은 키나아제 신호전달 캐스케이드의 하나 초과의 성분을 조절하는 데 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 약제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 정상 세포 신호 전달 경로(예를 들어, 세포의 성장, 분화, 생존, 부착, 이동 등)에 관련될 수 있는 키나아제 또는 질환 또는 장애에 관련된 키나아제의 조정을 조절하는 데 유용할 수 있다. 이러한 질환 및 장애는 제한 없이, 암, 골다공증, 심혈관 장애, 면역계 기능부전, 제II형 당뇨병, 비만, 및 이식 거부를 포함한다.

본 발명의 화합물은 타이로신 키나아제 억제에 의해 조절되는 질환 및 장애의 치료에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 Src 키나아제에 의해 조절되는 질환 및 장애의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 국소 부착 키나아제(focal adhesion kinase; FAK)에 의해 조절되는 질환 및 장애의 치료에 유용할 수 있다.

예를 들어, 본 화합물은 포유류 치료용, 예컨대 인간 및 동물 치료용의 항증식제로서 유용할 수 있다. 본 화합물은 제한 없이, 예를 들어 항암제, 항혈관신생제, 항전이제, 항미생물제, 항균제, 항진균제, 항기생충제 및/또는 항바이러스제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 폐암 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 결장암 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 유방암 치료에 유용하다.

본 치료, 또는 이전의 치료는 대상체에 있어서 면역학적 기억을 생성하거나 기억 B 세포 및/또는 기억 T 세포를 생성할 수 있다. 본 치료는 종양 크기의 감소 또는 전이성 암세포 침입의 감소를 포함할 수 있다.

대상체는 증식 장애에 대하여 이전에 치료되었을 수 있다. 대상체는 증식 장애에 대한 치료 후 전적인 또는 부분적인 관해 상태에 있었을 수 있다. 바람직하게는, 대상체는 화학식 IB의 화합물로 이전에 치료되었다.

대상체는 포유류일 수 있다. 바람직하게는, 대상체는 인간이다.

세포 증식성 장애는 암, 혈액 종양 또는 악성 또는 고형 종양(들)일 수 있다. 바람직하게는, 암은 뇌암이다. 바람직하게는 고형 종양(들)은 교아종, 희소돌기아교세포종, 성상세포종 또는 수모세포종이다. 더 바람직하게는, 고형 종양(들)은 교아종이다.

치료는 방사선 요법 및/또는 제2 항증식제의 투여를 추가로 포함할 수 있다.

본 화합물은 1일(24시간의 기간당) 4회, 2회 또는 1회 투여될 수 있다.

본 발명은 실질적으로 순수한 N-(3-플루오로벤질)-2-(5-(4-모르폴리노페닐)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 1), 및 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그(prodrug)에 관한 것이다:

본 발명은 안전하고 단순한 그리고 대규모로(> 100 g), 고수율로(> 80%), 제한된 에틸 클로라이드를 갖도록(헤드스페이스 가스 크로마토그래피 잔존 용매 분석법에 의해 측정할 경우 <250 ppm) 화합물 1을 생성하는, 고도로 정제된 화합물 1(HPLC에 의해 측정할 경우 > 98.0%)의 합성을 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물 중 화합물 1은 98% 초과의 순도를 갖는다. 예를 들어, 본 발명의 조성물 중 화합물 1의 순도는 98.5%, 99.0%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9%이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 제제는 2% 미만의 불순물을 함유한다.

본 발명은 화합물 1의 실질적으로 순수한 용매화물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

또한 본 발명은 화합물 1의 실질적으로 순수한 수화물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

또한 본 발명은 화합물 1의 실질적으로 순수한 산 부가염을 포함한다. 예를 들어, 염산염, 산 부가염은 예를 들어 이염산염일 수 있다.

본 발명은 화합물 1의 실질적으로 순수한 산 부가염을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 화합물 1의 실질적으로 순수한 염산염을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 화합물 1의 실질적으로 순수한 이염산염을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

일 측면에서, 산 부가염은 예를 들어 벤젠술포네이트염일 수 있다.

본 발명은 화합물 1의 실질적으로 순수한 벤젠술포네이트염을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물 중 화합물 1의 염은 98% 초과의 순도를 갖는다. 예를 들어, 본 발명의 조성물 중 화합물 1의 염의 순도는 98.5%, 99.0%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9%이다.

또한 본 발명은 화합물 1의 프로드러그를 포함한다.

또한 본 발명은 화합물 1의 실질적으로 순수한, 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

또한 본 발명은 실질적으로 순수한 화합물 1 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 염, 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

또한 본 발명은 이러한 실질적으로 순수한 화합물 및 조성물을 사용하여 키나아제 신호전달 캐스케이드의 성분을 조절하는 것에 관한 것이다. 일부 화합물은 키나아제 신호전달 캐스케이드의 하나 초과의 성분의 조절에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 약제로서 유용하다.

본 발명의 특정 화합물은 비-ATP 경쟁성 키나아제 억제제이다.

본 발명은 세포 증식 장애의 치료를 위한 화합물 및 이 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.

또한 본 발명은 필요로 하는 대상체에게 실질적으로 순수한 화합물 1, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그, 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계에 의해 세포 증식 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 포함한다.

예를 들어, 세포 증식 장애는 전암 또는 암이다. 본 발명의 화합물에 의해 치료되거나 예방되는 세포 증식 장애는 예를 들어 결장암 또는 폐암과 같은 암일 수 있다.

본 발명의 화합물에 의해 치료되거나 예방되는 세포 증식 장애는 과증식성 장애일 수 있다.

본 발명의 화합물에 의해 치료되거나 예방되는 세포 증식 장애는 건선일 수 있다.

예를 들어, 증식성 장애의 치료 또는 예방은 타이로신 키나아제의 억제를 통하여 일어날 수 있다. 예를 들어, 타이로신 키나아제는 Src 키나아제 또는 국소 부착 키나아제(FAK)일 수 있다.

본 발명은 실질적으로 순수한 화합물 1, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그, 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 투여함으로써, 타이로신 키나아제 억제에 의해 조절되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 타이로신 키나아제 억제에 의해 조절되는 질환 또는 장애로는 암, 전암, 과증식성 장애 또는 미생물 감염이 있다.

본 발명은 단백질 키나아제 신호전달 캐스케이드의 하나 이상의 성분을 조절하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 실질적으로 순수한 화합물 1, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 포함하는 조성물의 용도, 또는 실질적으로 순수한 화합물 1의 염(예를 들어, 벤젠술포네이트염)을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 본 의약은 타이로신 키나아제를 억제한다. 예를 들어, 본 의약은 경구 투여되거나 국소 투여된다. 키나아제 신호전달 캐스케이드의 성분은 과증식성 장애, 암, 전암, 골다공증, 심혈관 장애, 면역계 기능부전, 제II형 당뇨병, 비만, 청력 손실, 및 이식 거부로부터 선택되는 질환 또는 장애의 발현에 책임이 있다. 예를 들어, 질환 또는 장애는 뇌암이다. 예를 들어, 뇌암은 일차성 뇌암 또는 이차성 뇌암이다. 예를 들어, 뇌암은 교아종, 희소돌기아교세포종, 성상세포종, 및 수모세포종으로부터 선택된다.

본 발명의 약학 조성물은 키나아제 경로를 조절할 수 있다. 예를 들어, 키나아제 경로는 Src 키나아제 경로, 또는 국소 부착 키나아제 경로이다.

본 발명이 약학 조성물은 키나아제를 직접적으로 조절할 수 있다. 예를 들어, 키나아제는 Src 키나아제, 또는 국소 부착 키나아제이다.

본 발명의 특정한 약학 조성물은 비-ATP 경쟁성 키나아제 억제제이다.

본 발명의 화합물은 미생물 감염, 예컨대 박테리아, 진균류, 기생충 또는 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 또한 유용하다.

본 발명의 화합물은 약제로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 인간 및/또는 다른 포유류를 치료하기 위한 것과 같은, 인간 및/또는 동물을 치료하기 위한 항증식제로서 사용된다. 본 화합물은 제한 없이, 예를 들어 항암제, 항혈관신생제, 항미생물제, 항균제, 항진균제, 항기생충제 및/또는 항바이러스제로서 사용될 수 있다. 부가적으로, 본 화합물은 다른 세포 증식 관련 장애, 예컨대 당뇨성 망막병증, 황반 변성 및 건선에 사용될 수 있다. 항암제는 항전이제를 포함한다.

약제로 사용되는 본 발명의 화합물은 실질적으로 순수한 화합물 1 및 이의 염, 용매화물, 수화물을 포함한다.

본 발명의 일 측면에서, 본 발명의 화합물, 예를 들어 본 발명의 화합물은 키나아제 캐스케이드의 조절에 사용된다. 예를 들어, 본 화합물은 질환 또는 장애의 발현의 원인이 되는 키나아제 캐스케이드의 성분이 조절에 사용된다.

그러한 질환 및 장애는 암, 골다공증, 심혈관 장애, 면역계 기능부전, 제II형 당뇨병, 비만, 및 이식 거부를 포함한다.

예를 들어, 본 발명의 화합물은 대상체에 있어서 세포 증식 장애를 치료하거나 예방하는 데 사용될 수 있다. 이 실시양태의 일 측면에서, 세포 증식 장애는 전암 또는 암이다. 이 실시양태의 또 다른 측면에서, 세포 증식 장애는 과증식성 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 세포 증식 장애, 암 또는 과증식성 장애의 예방 또는 치료는 키나아제의 억제를 통하여 일어난다. 또 다른 실시양태에서, 세포 증식 장애, 암 또는 과증식성 장애의 예방 또는 치료는 타이로신 키나아제의 억제를 통하여 일어난다. 또 다른 실시양태에서, 세포 증식 장애, 암 또는 과증식성 장애의 예방 또는 치료는 Src 키나아제 또는 국소 부착 키나아제(FAK)의 억제를 통하여 일어난다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 포유류이다. 일 실시양태에서, 대상체는 인간이다.

또한 본 발명은 실질적으로 순수한 화합물 1, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암 또는 증식 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 키나아제 억제제일 수 있다. 본 발명의 화합물은 비-ATP 경쟁성 키나아제 억제제일 수 있다. 본 발명의 화합물은 키나아제를 직접적으로 억제할 수 있거나, 이것은 키나아제 경로에 영향을 줄 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면은 실질적으로 순수한 화합물 1, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 청력 손실에 대하여 보호하거나 청력 손실을 치료하는 방법을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 키나아제 신호전달 캐스케이드의 하나 이상의 성분을 억제한다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 알로스테릭(allosteric) 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 펩티드 기질 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 단백질 키나아제에 ATP가 결합하는 것을 억제하지 않는다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 Src 패밀리 단백질 키나아제를 억제한다. 일 실시양태에서, Src 패밀리 단백질 키나아제는 pp60^c ^- ^src 타이로신 키나아제이다.

일 실시양태에서, 본 화합물의 투여는 경구적으로, 비경구적으로, 피하로, 정맥내로, 근육내로, 복강내로, 비강내 점적에 의해, 체강내 또는 방광내 점적에 의해, 국소적으로, 예를 들어 드롭(drop)을 귀 내에 투여함으로써, 동맥내로, 병변내로, 계량 펌프에 의해, 또는 점막에의 적용에 의해 실시된다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 투여된다.

일 실시양태에서, 본 화합물은 청력 손실의 개시 전에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 청력 손실의 개시 후에 투여된다.

일 실시양태에서, 본 화합물은 청력 손실을 야기하는 약물, 예를 들어, 시스 백금계 또는 아미노글리코시드계 항생제와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 모발상 세포를 표적화하는 약물과 조합되어 투여된다.

본 발명의 또 다른 측면은 실질적으로 순수한 화합물 1, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 골다공증에 대하여 보호하거나 골다공증을 치료하는 방법을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 키나아제 신호전달 캐스케이드의 하나 이상의 성분을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 알로스테릭 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 펩티드 기질 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 Src 패밀리 단백질 키나아제를 억제한다. 예를 들어, Src 패밀리 단백질 키나아제는 pp60^c ^- ^src 타이로신 키나아제이다.

일 실시양태에서, 본 화합물의 투여는 경구적으로, 비경구적으로, 피하로, 정맥내로, 근육내로, 복강내로, 비강내 점적에 의해, 체강내 또는 방광내 점적에 의해, 국소적으로, 동맥내로, 병변내로, 계량 펌프에 의해, 또는 점막에의 적용에 의해 실시된다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 투여된다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 골다공증의 개시 전에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 골다공증의 개시 후에 투여된다.

본 발명의 또 다른 측면은 실질적으로 순수한 화합물 1, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 안질환, 예를 들어, 황반 변성, 망막병증, 황반 부종 등에 대하여 보호하거나 이를 치료하는 방법을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 키나아제 신호전달 캐스케이드의 하나 이상의 성분을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 알로스테릭 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 펩티드 기질 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 Src 패밀리 단백질 키나아제를 억제한다. 예를 들어, Src 패밀리 단백질 키나아제는 pp60^c ^- ^src 타이로신 키나아제이다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 VEGF 경로에서 하나 이상의 성분을 억제한다.

일 실시양태에서, 본 화합물의 투여는 경구적으로, 비경구적으로, 피하로, 정맥내로, 근육내로, 복강내로, 비강내 점적에 의해, 체강내 또는 방광내 점적에 의해, 국소적으로(예를 들어, 드롭을 눈에 투여함으로써), 동맥내로, 병변내로, 계량 펌프에 의해, 또는 점막에의 적용에 의해 실시된다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 투여된다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 안질환의 개시 전에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 안질환의 개시 후에 투여된다.

본 발명의 또 다른 측면은 실질적으로 순수한 화합물 1, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 당뇨병에 대하여 보호하거나 당뇨병을 치료하는 방법을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 키나아제 신호전달 캐스케이드의 하나 이상의 성분을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 알로스테릭 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 펩티드 기질 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 Src 패밀리 단백질 키나아제를 억제한다. 예를 들어, Src 패밀리 단백질 키나아제는 pp60^c-src 타이로신 키나아제이다.

일 실시양태에서, 본 화합물의 투여는 경구적으로, 비경구적으로, 피하로, 정맥내로, 근육내로, 복강내로, 비강내 점적에 의해, 체강내 또는 방광내 점적에 의해, 국소적으로, 동맥내로, 병변내로, 계량 펌프에 의해, 또는 점막에의 적용에 의해 실시된다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 투여된다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 당뇨병의 발병 전에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 당뇨병의 발병 후에 투여된다.

본 발명의 또 다른 측면은 실질적으로 순수한 화합물 1, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 비만에 대하여 보호하거나 비만을 치료하는 방법을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 키나아제 신호전달 캐스케이드의 하나 이상의 성분을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 알로스테릭 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 펩티드 기질 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 Src 패밀리 단백질 키나아제를 억제한다. 예를 들어, Src 패밀리 단백질 키나아제는 pp60^c-src 타이로신 키나아제이다.

일 실시양태에서, 본 화합물의 투여는 경구적으로, 비경구적으로, 피하로, 정맥내로, 근육내로, 복강내로, 비강내 점적에 의해, 체강내 또는 방광내 점적에 의해, 국소적으로, 동맥내로, 병변내로, 계량 펌프에 의해, 또는 점막에의 적용에 의해 실시된다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 투여된다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 대상체가 비만이 되기 전에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 대상체가 비만이 된 후에 투여된다.

본 발명의 또 다른 측면은 실질적으로 순수한 화합물 1, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 뇌졸중에 대하여 보호하거나 뇌졸중을 치료하는 방법을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 키나아제 신호전달 캐스케이드의 하나 이상의 성분을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 알로스테릭 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 펩티드 기질 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 Src 패밀리 단백질 키나아제를 억제한다. 예를 들어, Src 패밀리 단백질 키나아제는 pp60^c-src 타이로신 키나아제이다.

일 실시양태에서, 본 화합물의 투여는 경구적으로, 비경구적으로, 피하로, 정맥내로, 근육내로, 복강내로, 비강내 점적에 의해, 체강내 또는 방광내 점적에 의해, 국소적으로, 동맥내로, 병변내로, 계량 펌프에 의해, 또는 점막에의 적용에 의해 실시된다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 투여된다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 뇌졸중이 발생하기 전에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 뇌졸중이 발생한 후에 투여된다.

본 발명의 또 다른 측면은 실질적으로 순수한 화합물 1, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 아테롬성 동맥 경화증에 대하여 보호하거나 아테롬성 동맥 경화증을 치료하는 방법을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 키나아제 신호전달 캐스케이드의 하나 이상의 성분을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 알로스테릭 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 펩티드 기질 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 Src 패밀리 단백질 키나아제를 억제한다. 예를 들어, Src 패밀리 단백질 키나아제는 pp60^c-src 타이로신 키나아제이다.

일 실시양태에서, 본 화합물의 투여는 경구적으로, 비경구적으로, 피하로, 정맥내로, 근육내로, 복강내로, 비강내 점적에 의해, 체강내 또는 방광내 점적에 의해, 국소적으로, 동맥내로, 병변내로, 계량 펌프에 의해, 또는 점막에의 적용에 의해 실시된다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 투여된다.

본 발명의 또 다른 측면은 실질적으로 순수한 화합물 1, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 면역계 활성을 조정하는 방법을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 키나아제 신호전달 캐스케이드의 하나 이상의 성분을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 알로스테릭 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 펩티드 기질 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 Src 패밀리 단백질 키나아제를 억제한다. 예를 들어, Src 패밀리 단백질 키나아제는 pp60^c-src 타이로신 키나아제이다.

본 발명의 또 다른 측면은 실질적으로 순수한 화합물 1, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 만성 신경병증성 통증에 대하여 보호하거나 만성 신경병증성 통증을 치료하는 방법을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 키나아제 신호전달 캐스케이드의 하나 이상의 성분을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 알로스테릭 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 펩티드 기질 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 Src 패밀리 단백질 키나아제를 억제한다. 예를 들어, Src 패밀리 단백질 키나아제는 pp60^c-src 타이로신 키나아제이다.

일 실시양태에서, 본 화합물의 투여는 경구적으로, 비경구적으로, 피하로, 정맥내로, 근육내로, 복강내로, 비강내 점적에 의해, 체강내 또는 방광내 점적에 의해, 국소적으로, 동맥내로, 병변내로, 계량 펌프에 의해, 또는 점막에의 적용에 의해 실시된다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 투여된다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 만성 신경병증성 통증의 발병 전에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 만성 신경병증성 통증의 발병 후에 투여된다.

본 발명의 또 다른 측면은 실질적으로 순수한 화합물 1, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 B형 간염에 대하여 보호하거나 B형 간염을 치료하는 방법을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 키나아제 신호전달 캐스케이드의 하나 이상의 성분을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 알로스테릭 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 펩티드 기질 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 Src 패밀리 단백질 키나아제를 억제한다. 예를 들어, Src 패밀리 단백질 키나아제는 pp60^c ^- ^src 타이로신 키나아제이다.

일 실시양태에서, 본 화합물의 투여는 경구적으로, 비경구적으로, 피하로, 정맥내로, 근육내로, 복강내로, 비강내 점적에 의해, 체강내 또는 방광내 점적에 의해, 국소적으로, 동맥내로, 병변내로, 계량 펌프에 의해, 또는 점막에의 적용에 의해 실시된다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 투여된다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 B형 간염의 발병 전에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 B형 간염의 발병 후에 투여된다.

본 발명의 또 다른 측면은 실질적으로 순수한 화합물 1, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 세포 증식 장애를 예방하거나 치료하는 방법을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 단백질 키나아제 신호전달 캐스케이드의 하나 이상의 성분을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 알로스테릭 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 펩티드 기질 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 단백질 키나아제에 ATP가 결합하는 것을 억제하지 않는다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 Src 패밀리 단백질 키나아제를 억제한다. 또 다른 실시양태에서, Src 패밀리 단백질 키나아제는 pp60^c ^- ^src 타이로신 키나아제이다.

일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화합물 1:

또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것으로서, 이는 화합물 12를 화합물 1로 전환시키는 하기 단계를 포함한다:

일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화합물 1:

또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것으로서, 이는 화합물 11을 화합물 12로 전환시키는 단계 2:

; 및

화합물 12를 화합물 1로 전환시키는 단계 3의 단계를 포함한다:

일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화합물 1:

또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것으로서, 이는 화합물 10을 화합물 11로 전환시키는 하기 단계 1:

;

화합물 11을 화합물 12로 전환시키는 하기 단계 2:

; 및

화합물 12를 화합물 1로 전환시키는 하기 단계 3의 단계를 포함한다:

일 실시양태에서, 본 발명은 단계 1에서, 화합물 10을 극성 비양성자성 용매 중에서 염기 및 아세토니트릴과 반응시켜 화합물 11을 형성하는, 화합물 1의 제조 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 극성 비양성자성 용매는 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세톤 및 디메틸술폭시드로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 극성 비양성자성 용매는 테트라히드로푸란이다. 일 실시양태에서, 염기는 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드이다. 일 실시양태에서, 단계 1에서의 반응은 약 10℃ 미만의 온도에서 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 반응은 약 5℃ 미만의 온도에서 수행된다.

일 실시양태에서, 본 발명은 단계 2에서 화합물 11을 극성 양성자성 용매 중에서 트리메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 화합물 12를 형성하는, 화합물 1의 제조 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 극성 양성자성 용매는 메탄올, 에탄올, 및 이소프로판올로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 용매는 메탄올이다. 일 실시양태에서, 단계 2에서의 반응은 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 온도는 약 45℃ 내지 약 55℃이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 온도는 약 50℃이다.

일 실시양태에서, 본 발명은 단계 3에서 화합물 12를 에테르 용매 중에서 시약 A와 반응시켜 화합물 1을 형성하는, 화합물 1의 제조 방법에 관한 것이다. 일 실시양태에서, 에테르 용매는 아니솔 및 디에틸 에테르로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 상기 용매는 아니솔이다. 일 실시양태에서, 단계 3에서의 반응은 약 120℃ 내지 약 160℃의 온도에서 수행된다. 일 실시양태에서, 상기 온도는 약 130℃ 내지 약 150℃이다. 일 실시양태에서, 상기 온도는 약 135℃ 내지 약 145℃이다. 일 실시양태에서, 상기 온도는 약 140℃이다.

일 실시양태에서, 본 발명은 화합물 1을 극성 비양성자성 용매 및 에테르 용매의 존재 하에 벤젠술폰산과 반응시키는 단계를 포함하는, 화합물 1의 벤젠술포네이트염의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 극성 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 및 테트라히드로푸란으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 극성 비양성자성 용매는 아세토니트릴이다. 일 실시양태에서, 에테르 용매는 아니솔 및 디에틸 에테르로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 에테르 용매는 아니솔이다.

달리 정의되지 않으면, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서, 단수형은, 그 문맥이 명백하게 달리 진술하지 않으면 복수형을 또한 포함한다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 등가인 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 테스트에서 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 하기에 기술되어 있다. 본원에서 언급되는 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 다른 참고 문헌은 참고로 포함된다. 본원에서 인용되는 참고 문헌은 종래 기술을 청구된 발명으로 인정하는 것은 아니다. 상충될 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 좌우한다. 게다가, 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것으로서, 한정하는 것으로 의도되지 않는다.

본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 [발명을 실시하기 위한 구체적인 내용] 및 [특허청구범위]로부터 자명하다.

본 발명의 1가지 이상의 실시양태에 대한 상술이 하기의 첨부된 설명에 개시되어 있다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 테스트에서 사용될 수 있지만, 이제, 바람직한 방법 및 재료가 기술된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 설명으로부터 자명하다. 본 명세서에서, 단수형은 그 문맥이 달리 명백하게 진술하지 않으면 복수형을 또한 포함한다. 달리 정의되지 않으면, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상충될 경우, 본 명세서가 좌우한다. 본원에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 다른 참고 문헌은 그 전체가 참고로 포함된다.

키나아제는 매우 다양한 정상 세포 신호 전달 경로(예를 들어, 세포의 성장, 분화, 생존, 부착, 이동 등)의 조정에 관련되어 있기 때문에, 키나아제는 다양한 질환 및 장애에서 그 역할을 하는 것으로 생각된다. 따라서, 키나아제 신호전달 캐스케이드의 조절은 이러한 질환 및 장애의 중요한 치료 또는 예방 방법일 수 있다. 그러한 질환 및 장애는 예를 들어, 암, 골다공증, 심혈관 장애, 면역계 기능부전, 제II형 당뇨병, 비만, 및 이식 거부를 포함한다.

본 발명의 화합물은 키나아제 신호전달 캐스케이드의 성분을 조절하는 데 유용하다. 일부 화합물은 키나아제 신호전달 캐스케이드의 하나 초과의 성분의 조절에 유용할 수 있다. "단백질 키나아제 신호전달 캐스케이드의 하나 이상의 성분을 조절하는"이라는 어구는, 세포의 기능이 변화되도록 상기 키나아제 신호전달 캐스케이드의 하나 이상의 성분이 영향을 받음을 의미한다. 단백질 키나아제 신호전달 캐스케이드의 성분은 제2 메신저 및 상류 및 하류 표적을 비롯하여 키나아제 신호전달 경로에 직접적으로 또는 간접적으로 관련된 임의의 단백질을 포함한다.

다수의 단백질 키나아제 및 포스파타아제가 공지되어 있으며, 이는 치료제 개발의 표적이다. 예를 들어, 문헌[Hidaka and Kobayashi, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol, 1992, 32:377-397]; 문헌[Davies et al., Biochem. J., 2000, 351:95-105]을 참조하며, 이들 각각은 본원에 참고로 포함된다.

1가지 패밀리의 키나아제인 단백질 타이로신 키나아제는 하기 2가지의 큰 패밀리로 나누어진다: 수용체 타이로신 키나아제, 또는 RTK(예를 들어, 인슐린 수용체 키나아제(insulin receptor kinase; IRK), 표피 성장 인자 수용체(EGFR), 염기성 섬유모세포 성장 인자 수용체(basic fibroblast growth factor receptor; FGFR), 혈소판 유래 성장 인자 수용체(platelet-derived growth factor receptor; PDGFR), 혈관 내피 성장 인자 수용체(vascular endothelial growth factor receptor)(VEGFR-2 또는 Flk1/KDR), 및 신경 성장 인자 수용체(nerve growth factor receptor; NGFR)) 및 비수용체 타이로신 키나아제, 또는 NRTK(예를 들어, Src 패밀리(Src, Fyn, Yes, Blk, Yrk, Fgr, Hck, Lck, 및 Lyn), Fak, Jak, Abl 및 Zap70). 예를 들어, 본원에 참고로 포함된 문헌[Parang and Sun, Expert Opin. Ther. Patents, 2005, 15:1183-1207]을 참조한다.

Src 키나아제의 역할 때문에, 이들 키나아제는 고도 전이성 암세포 성장을 비롯한 암의 치료제로서의 Src 억제제의 개발에 관련된 다수의 연구의 주제이다. Src 억제제는 예를 들어 결정암, 전암성 결장 병변, 난소암, 유방암, 상피암, 식도암, 비소세포 폐암, 췌장암 및 기타의 것을 비롯한 다양한 암을 위한 치료제로서 추구된다. 예를 들어, 문헌[Frame, Biochim. Biophys. Acta, 2002, 1602:114-130] 및 문헌[Parang and Sun, Expert Opin. Ther. Patents, 2005, 15:1183-1207]을 참조한다.

다른 키나아제의 억제가 다른 유형의 질환 및 장애의 치료 및 조절에서 유용할 수 있다. 예를 들어, 다양한 안질환은 VEGF 수용체 타이로신 키나아제 억제제의 투여에 의해 억제되거나 예방될 수 있다. 타이로신 포스파타아제 PTP-1B 및/또는 글리코겐 포스포릴라아제의 억제제는 제II형 당뇨병 또는 비만용 치료제를 제공할 수 있다. p56lck의 억제제는 면역계 장애의 치료에서 유용할 수 있다. 다른 표적은 HIV 역전사효소, 트롬복산 신타아제, EGFRTK, p55 fyn 등을 포함한다.

본 발명의 화합물은 Src 펩티드 기질 부위 내에 결합하는 Src 신호전달 억제제일 수 있다. 본 발명의 다양한 화합물의 활성은 c-Src(527F, 구성적 활성 및 형질전환성) 형질전환된 NIH3T3 세포에서 그리고 인간 결장암 세포(HT29)에서 연구되었다. 예를 들어, 이들 세포주에서, 화합물 1은 용량 의존적인 방식으로 그리고 성장 억제 효과와의 우수한 상관성으로 공지된 Src 단백질 기질의 포스포릴화 수준을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 Src를 직접적으로 억제할 수 있으며, 펩티드 결합 부위(알로스테릭 부위에서의 결합과는 반대인 바와 같음) 내에서의 결합에 의해 그렇게 할 수 있다.

분자 모델링 실험이 수행되었으며, 이는 본 발명의 화합물이 모델 Src 기질 부위 내에 피팅(fit)됨을 나타낸다(예를 들어, 미국 특허 제7,005,445호 및 미국 특허 제7,070,936호 참조).　또한, 다른 키나아제를 표적화하기 위하여 모델링을 이용하여 Src 키나아제 억제제 스캐폴드를 재정비하며, 이는 단순히 당해 분자 상에 존재하는 상이한 세트의 측쇄의 이용 및/또는 스캐폴드 그 자체의 변형에 의한 것이다.

이론에 구애되고자 함이 없이, 세포 내부에서의 배좌에 비하여 세포 외부에서의 일부 키나아제(예를 들어, Src)의 배좌는 현저히 상이한 것으로 생각되며, 이는 세포 내부에서 많은 키나아제가 다중단백질 신호전달 복합체 내에 매립되어 있기 때문이다. 따라서, 펩티드 기질 결합 부위가 단리된 키나아제 내에서는 잘 형성되지 않기 때문에(이는 Src x선 구조에 의해 예시되는 바와 같음), 펩티드 기질 결합 억제제에 있어서 단리된 키나아제에 대한 활성은 약할 것으로 생각된다. 단리된 키나아제의 검정법(assay)에서 이 부위에의 결합은 세포 내부에 존재하는 동일 배좌로 있는 단리된 효소의 검정법에서 매우 적은 백분율의 전체 단백질을 억제제가 포착할 것을 요구한다. 이는 큰 과량의 억제제가, 검출가능해지기 위하여 검정법에서 유의한 양의 상기 효소를 촉매 사이클로부터 배출하는 것을 요구한다.

그러나, 세포 기반의 검정법에 있어서, 억제제의 큰 과량은 필요하지 않으며, 그 이유는 펩티드 결합 부위가 형성될 것으로 예상되기 때문이다. 세포 기반이 Src 검정법에서, SH2 및 SH3 도메인 결합 단백질은, 펩티드 기질 결합 부위가 완전히 형성되도록 이미 Src 배좌를 변화시켰다. 따라서, 낮은 농도의 억제제는 상기 효소를 촉매 사이클로부터 제거할 수 있으며, 그 이유는 상기 효소 모두가 밀착 결합 배좌로 있기 때문이다.

대부분의 공지된 키나아제 억제제는 ATP 경쟁적이며, 단리된 키나아제의 검정법의 패널에서 불량한 선택성을 나타낸다. 그러나, 다수의 본 발명의 화합물은 펩티드 기질 결합 억제제인 것으로 생각된다. 따라서, Src와 같은 단리된 효소에 대한 화합물의 전통적인 높은 처리량의 스크리닝에서는 본 발명의 화합물이 발견되지 않는다.

심각한 독성을 생성하지 않고서, 암 요법에 대한 광범위하게 유용한 접근법으로서 pp60c-src(Src)를 표적화하는 것에 대한 상당한 최근의 문헌의 지원이 있다. 예를 들어, 향상된 EGF 수용체 PTK 신호전달을 나타내거나 관련 Her-2/neu 수용체를 과발현하는 종양에서는, 구성적으로 Src가 활성화되었고 종양 침습성이 향상되었다. 이들 세포에서의 Src의 억제는 성장 정지를 유도하고, 아폽토시스(apoptosis)를 트리거하고(trigger), 형질전환된 표현형을 역전시킨다(문헌[Karni et al. (1999) Oncogene 18(33): 4654-4662]). 비정상적으로 상승된 Src 활성은 형질전환된 세포가 부착 비의존적(anchorage-independent) 방식으로 성장하게 함이 공지되어 있다. 이는 분명히, 세포외 매트릭스 신호전달이 FAK/Src 경로에서, 세포분열적 신호전달(mitogenic signaling)과 조화된 방식으로 Src 활성을 상승시키고 이에 의해, 정상적으로 활성화된 아폽토시스 메커니즘을 차단한다는 사실에 의해 야기된다. 그 결과, 종양 세포에서의 FAK/Src 억제는 아폽토시스를 유도할 수 있으며, 그 이유는 파괴하여 세포외 매트릭스가 없게 할 시에 정상적으로 활성화되게 되는 아폽토시스 메커니즘이 유도되기 때문이다(문헌[Hisano, et al., Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. Cancer Res. 38:A1925 (1997)]). 부가적으로, VEGF mRNA 발현의 감소가 Src 억제시에 주지되었으며, 이러한 Src 억제된 세포주로부터 유래된 종양은 혈관 형성성 발달의 감소를 나타냈다(문헌[Ellis et al., Journal of Biological Chemistry 273(2):1052-1057 (1998)]).

예를 들어, 마우스에서의 Src 유전자의 넉아웃(knock-out)은 단지 1가지의 결함, 즉, 러플형 경계면(ruffled border)을 형성하지 못하고 그 결과 뼈를 재흡수하지 않는 파골세포를 초래하였다. 그러나, 파골세포의 뼈 재흡수 기능은 키나아제 결함성 Src 유전자를 삽입함으로써 이들 마우스에서 구제되었다(문헌[Schwartzberg et al., (1997) Genes & Development 11: 2835-2844]). 이는, Src 단백질의 존재가 파골세포 필수 신호전달 복합체에 있어서의 다른 PTK(이는 파골세포 기능을 유지하는 데 있어서 필수적임)의 모집 및 활성화에 분명히 충분하기 때문에 Src 키나아제 활성이 유일하게 공지된 독성을 트리거링하지 않고서 생체내에서 억제될 수 있음을 시사하였다.

Src는 암요법에 있어서 "범용(universal)" 표적인 것으로 제안되었으며, 그 이유는 이것이 증가 중인 수의 인간 종양에서 과활성화되는 것으로 밝혀졌기 때문이다(문헌[Levitzki, Current Opinion in Cell Biology, 8, 239-244 (1996)]; 문헌[ Levitzki, Anti-Cancer Drug Design, 11, 175-182 (1996)]). 암요법에 대한 Src 억제의 잠재적인 이득은 4배의, 자가분비 성장 인자 루프 효과에 의해 야기되는 비제어 세포 성장의 억제, 파괴하여 세포 매트릭스가 없게 할 시에 아폽토시스의 트리거링으로 인한 전이의 억제, VEGF 수준의 감소를 통한 종양 혈관 형성의 억제, 및 낮은 독성인 것으로 보인다.

전립선암 세포는 팍실린 및 p130cas 둘 모두의 과발현을 갖는 것으로 보고되어 있으며, 과포스포릴화되어 있고(문헌[Tremblay et al., Int. J. Cancer, 68, 164-171, 1996]) 따라서 Src 억제제의 주요 표적일 수 있다.

따라서, 본 발명은 세포 증식 장애를 치료하기 위한 화합물 및 이 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.

본 발명의 조성물은 약제로서, 예를 들어 인간 및 동물 치료용 치료제로서 유용하다. 본 화합물은 제한 없이, 예를 들어 항암제, 항혈관신생제, 항전이제, 항미생물제, 항균제, 항진균제, 항기생충제 및/또는 항바이러스제로서 사용될 수 있다. 본 화합물은 다른 세포 증식 관련 장애, 예컨대 건선에 사용될 수 있다.

바람직하게는, 본 화합물은

또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드러그이다.

치료적 유효량은 약 50 mg 내지 약 500 mg(또는 상기 범위 내의 임의의 정수(예를 들어, 50, 51, 52, 53 ...)), 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 250 mg 또는 250 mg일 수 있다.

본 치료법, 또는 이전의 치료법은 대상체에서 면역학적 기억을 생성하고/하거나 생성할 수 있다. 본 치료법 또는 이전의 치료법은 대상체에서 기억 B 세포 및/또는 기억 T 세포를 생성할 수 있다.

본원에서 사용될 때, "면역 기억" 또는 "면역학적 기억"은 이전에 조우되었던 종양 세포와 같은 병원체에 대하여 면역계가 더욱 빠르고 효과적으로 응답하는 능력을 나타내며, 항원 특이적 림프구의 클론적 확대 집단의 선재를 반영한다. 이차, 삼차 등의 응답으로 칭해질 수 있는 기억 응답은 항원에 대한 노출의 수에 의존적이며, 이는 또한 일차 응답과 질적으로 상이하다. "면역 기억" 또는 "면역학적 기억"은 대상체가 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물로 치료된 후 대상체가 종양 세포에 대하여 보호 또는 방어 체계를 발달시킬 때를 나타낸다. 본원에서 사용될 때, "면역 기억" 또는 "면역학적 기억"은 기억 B 세포 및/또는 기억 T 세포의 활성화 및 복제를 포함하며, 여기서, 이들의 자손 중 일부는 장수 기억 세포가 된다. 이러한 기억 세포는 조우된 특정 암 또는 증식성 장애를 기억할 수 있으며, 상기 암 또는 증식성 장애가 다시 탐지될 경우 강한 응답을 시작할 수 있다(문헌[Janeway, C. A. et al., Immunobiology: The Immune System in Heath and Disease, (Garland, 3^rd ed. 1997)]).

본원에서 사용될 때, "면역 적격성"은 면역계가 B 및 T 세포를 함유하는 대상체를 나타낸다. "면역 손상된"은 면역계에 B 및 T 세포가 결여된 대상체를 나타낸다. 바람직하게는, 대상체는 면역 적격성이다.

대상체는 세포 증식 장애에 대하여 이전에 치료된 것일 수 있다. 바람직하게는, 대상체는 세포 증식 장애에 대하여 본 발명의 화합물로 이전에 치료되었다. 더 바람직하게는, 대상체는 세포 증식 장애에 대하여 하기 화학식:

을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그로 이전에 치료되었다.

대상체는 증식 장애에 대한 치료 후 관해 상태인 것으로 기술될 수 있다. 본원에서 사용될 때, "관해(remission)"는 당해 질환 또는 장애를 갖는 것으로 공지된 대상체에서 질환 또는 장애 활성의 부재 또는 질환 또는 장애의 증상 또는 징후이 부재의 상태를 나타낸다. 부분 관해는 암에 있어서 치료 이전의 종양의 크기에 비하여 종양 크기가 5% 이상만큼 감소한 것으로서 정의될 수 있으며, 더 바람직하게는 종양 크기는 신체 검사, 방사선학적 연구에서, 또는 혈액 또는 소변 검사로부터의 바이오마커(biomarker) 수준에 의해 발견될 수 있는 바와 같이 종양 성장의 측정가능한 파라미터가 10% 이상만큼 감소되거나; 더 바람직하게는 20% 이상만큼 감소되거나; 더 바람직하게는 30% 이상만큼 감소되거나; 더 바람직하게는 40% 이상만큼 감소되거나; 훨씬 더 바람직하게는 50% 이상만큼 감소되거나 이보다 더 많이 감소된다. 종양의 크기는 종양의 직경으로 측정될 수 있다. 완전 관해는 질환의 모든 그러한 증상발현의 완전한 소멸로서 정의된다. 관해 상태인 것으로 간주되기 위해서는, 대상체는 당해 질환 또는 장애가, 상기 질환 또는 장애를 마지막으로 치료한지 30일 이내에는 재발이 없어야 한다.

세포 증식성 장애는 암 또는 전암성 병태일 수 있다. 추가로 본 발명은 세포 증식성 장애의 치료에 유용한 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체, 유도체, 유사체 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

또한 본 발명은 필요로 하는 대상체에서 세포 증식성 장애에 대하여 보호하는 방법을 제공하며, 이는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물을 ㅌ투여하 단계에 의한 것이다. 세포 증식성 장애는 암 또는 전암성 병태일 수 있다. 또한 본 발명은 세포 증식성 장애의 예방에 유용한 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

본원에서 사용될 때, "필요로 하는 대상체"는 세포 증식성 장애를 갖는 대상체, 또는 대체적인 집단에 비하여 세포 증식성 장애의 발병 위험성이 증가된 대상체이다. 필요로 하는 대상체는 전암성 병태를 가질 수 있다. 바람직하게는, 필요로 하는 대상체는 암을 갖는다. "대상체"는 포유류를 포함한다. 포유류는 예를 들어 임의의 포유류, 예를 들어, 인간, 영장류, 조류, 마우스, 래트, 가금류, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 바람직하게는, 포유류는 인간이다.

본원에서 사용될 때, "세포 증식성 장애"라는 용어는 세포의 조정되지 않은 성장 또는 비정상적인 성장, 또는 이들 둘 모두가 암성일 수도 있고 암성이 아닐 수도 있는 원하지 않는 병태 또는 질환의 발병을 초래할 수 있는 상태를 나타낸다. 본 발명의 예시적인 세포 증식성 장애는 세포 분열이 조정 해제된 다양한 병태를 포함한다. 예시적인 세포 증식성 장애는 신생물, 양성 종양, 악성 종양, 전암성 병태, 원위치 종양, 캡슐화된(encapsulated) 종양, 전이성 종양, 액형 종양, 고형 종양, 면역학적 종양, 혈액 종양, 암, 암종, 백혈병, 림프종, 육종, 및 급속 분열 세포를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 본원에서 사용될 때, "급속 분열 세포"라는 용어는 동일 조직 내의 이웃하거나 병치된 세포 사이에서 예상되거나 관찰되는 것을 초과하거나 이보다 더 큰 속도로 분열하는 임의의 세포로서 정의된다. 세포 증식성 장애는 전암 또는 전암성 병태를 포함한다. 세포 증식성 장애는 암을 포함한다. 바람직하게는, 본원에 제공된 방법은 암의 증상을 치료하거나 완화시키는 데 사용된다. "암"이라는 용어는 혈액 종양 및/또는 악성 종양 뿐만 아니라 고형 종양도 포함한다.

"전암 세포" 또는 "전암성 세포"는 전암 또는 전암성 병태인 세포 증식성 장애를 나타내는 세포이다. 임의의 재현가능한 측정 수단을 이용하여 암세포 또는 전암성 세포를 확인할 수 있다. 암세포 또는 전암성 세포는 조직 샘플(예를 들어, 생검 샘플)의 조직학적 유형 결정(typing) 또는 등급 결정(grading)에 의해 확인될 수 있다. 암세포 또는 암성 세포는 적절한 분자 마커의 이용을 통하여 확인될 수 있다.

예를 들어, 고형 종양(들)은 교아종, 희소돌기아교세포종, 성상세포종 또는 수모세포종이다. 고형 종양은 교아종일 수 있다.

예시적인 비암성 병태 또는 장애는 류마티스 관절염; 염증; 자가면역 질환; 림프증식성 병태; 말단 비대증; 류마티스양 척추염; 골관절염; 통풍, 다른 관절염 상태; 패혈증; 패혈성 쇼크; 내독소성 쇼크; 그람(gram) 음성 패혈증; 독성 쇼크 증후군; 천식; 성인성 호흡 곤란 증후군; 만성 폐쇄성 폐질환; 만성 폐 염증; 염증성 장질환; 크론병(Crohn's disease); 건선; 습진; 궤양성 대장염; 췌장 섬유증; 간 섬유증; 급성 및 만성 신질환; 과민성 장 증후군; 부전 마비(pyresis); 재협착증; 뇌 말라리아; 뇌졸중 및 허혈 손상; 신경 외상; 알츠하이머병(Alzheimer's disease); 헌팅톤병(Huntington's disease); 파킨슨병(Parkinson's disease); 급성 및 만성 통증; 알러지성 비염; 알러지성 결막염; 만성 심부전; 급성 관상 동맥 증후군; 악액질; 말라리아; 나병; 리슈만편모충증; 라임병(Lyme disease); 라이터 증후군(Reiter's syndrome); 급성 활액막염; 근육 변성, 활액낭염; 건염; 건초염; 헤르니아, 파열, 또는 탈출 추간판 증후군; 골화석증; 혈전증; 재협착증; 규폐증; 폐 사코시스(pulmonary sarcosis); 골 재흡수 질환, 예컨대 골다공증; 이식편 대 숙주 반응; 다발성 경화증; 루푸스; 섬유근통; 에이즈(AIDS) 및 다른 바이러스성 질환, 예컨대 대상체 포진(Herpes Zoster), 제I형 또는 제II형 단순 포진(Herpes Simplex), 인플루엔자 바이러스 및 사이토메갈로바이러스(cytomegalovirus); 및 진성 당뇨병을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

예시적인 암은 부신피질 암종, 에이즈 관련 암, 에이즈 관련 림프종, 항문암, 항문직장암, 항문관의 암, 충수암, 소아 소뇌 성상세포종, 소아 뇌 성상세포종, 기저 세포 암종, 피부암(비흑색종), 담도암, 간외 담관암, 간내 담관암, 방광암, 뇨방광 암, 뼈 및 관절 암, 골육종 및 악성 섬유성 조직구종, 뇌암, 뇌종양, 뇌간 뇌교종, 소뇌 성상세포종, 뇌 성상세포종/악성 뇌교종, 상의세포종, 수모세포종, 천막상부 원시성 신경외배엽 종양, 시각 경로 및 시상하부 뇌교종, 유방암, 기관지 선종/유암종, 유암종 종양, 위장, 신경계 암, 신경계 림프종, 중추 신경계 암, 중추 신경계 림프종, 자궁경부암, 소아암, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 질환, 결장암, 결장직장암, 피부 T-cell 림프종, 림프 신생물, 균상식육종, 세자리 증후군(Seziary Syndrome), 자궁내막암, 식도암, 두개외 생식 세포 종양, 고환외 생식 세포 종양, 간외 담관암, 안암, 안내 흑색종, 망막아세포종, 담낭암, 위암, 위장 유암종 종양, 위장 기질 종양(GIST), 생식 세포 종양, 난소 생식 세포 종양, 임신 융모 종양 뇌교종, 두경부 암, 간세포(간) 암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 안구암, 섬세포암(내분비 췌장), 카포시 육종, 신장암, 신세포암, 신장암, 후두암, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 구순 및 구강 암, 간암, 폐암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 에이즈 관련 림프종, 비호지킨 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 수모세포종, 흑색종, 안내(안) 흑색종, 메르켈 세포 암종, 악성 중피종, 중피종, 전이성 경부 편평세포암, 구강암, 설암, 다발성 내분비 종양형성 증후군, 균상식육종, 골이형성 증후군, 골이형성/골수증식성 질환, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 다발성 골수종, 만성 골수증식성 질환, 비인두암, 신경아세포종, 입의 암, 구강암, 구강인후암, 난소암, 난소 상피암, 저악성도 난소 종양, 췌장암, 섬세포 췌장암, 부비강 및 비강 암, 부갑상선 암, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 송과체아세포종 및 천막상부 원시성 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐 아세포종, 전립선암, 직장암, 신우 및 요관, 이행세포 암, 망막아세포종, 횡문근육종, 침샘암, 유잉(ewing)계 육종 종양, 카포시 육종, 연조직 육종, 자궁암, 자궁 육종, 피부암(비흑색종), 피부암(흑색종), 메르켈 세포 피부 암종, 소장암, 연조직 육종, 편평세포 암종, 위암, 천막상부 원시성 신경외배엽 종양, 고환암, 인후암, 흉선종, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우 및 요관과 기타 비뇨기의 이행세포 암, 임신 융모 종양, 요도암, 자궁내막 자궁 암, 자궁 육종, 자궁체부암, 질암, 외음부암, 및 윌름 종양을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

"혈액계의 세포 증식 질환"은 혈액계의 세포와 관련된 세포 증식 질환이다. 혈액계의 세포 증식 질환은 림프종, 백혈병, 골수성 신생물, 비만세포 신생물, 골수이형성, 양성 단클론성 감마병증, 림프종모양 육아종증, 림프종모양 구진증, 진성 적혈구 증가증, 만성 골수성 백혈병, 특발성 골수 화생증, 및 본태성 혈소판 증가증을 포함할 수 있다. 혈액계의 세포 증식 질환은 혈액계의 세포의 과형성, 이형성, 및 화생을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 본 발명의 혈액학적 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암 또는 본 발명의 혈액학적 세포 증식 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 혈액학적 암은 다발성 흑색종, 림프종(호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 소아 림프종, 및 림프구 및 피부 기관의 림프종을 포함함), 백혈병(소아 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 및 비만 세포 백혈병을 포함함), 골수 신생물 및 비만 세포 신생물을 포함할 수 있다.

"폐의 세포 증식 질환"은 폐의 세포와 관련된 세포 증식 질환이다. 폐의 세포 증식 질환은 폐 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식 질환을 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식 질환은 폐암, 폐의 전암 또는 전암 상태, 폐의 양성 성장 또는 병변, 및 폐의 악성 성장 또는 병변, 및 폐 이외의 체내 조직 및 기관의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 폐암 또는 폐의 세포 증식 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 폐암은 폐의 모든 형태의 암을 포함할 수 있다. 폐암은 악성 폐 신생물, 상피내암종, 정형적 유암종 종양, 및 비정형적 유암종 종양을 포함할 수 있다. 폐암은 소세포 폐암("SCLC"), 비소세포 폐암("NSCLC"), 편평 세포 암종, 선암, 소세포 암종, 대세포 암종, 선편평세포 암종, 및 중피종을 포함할 수 있다. 폐암은 "반흔 암종", 기관지폐포 암종, 거대 세포 암종, 방추 세포 암종, 및 대세포 신경내분비 암종을 포함할 수 있다. 폐암은 조직학적 및 초미세구조적 이질성(histologic and ultrastructual heterogeneity)을 갖는 폐 신생물(예를 들어, 혼합 세포 유형)을 포함할 수 있다.

폐의 세포 증식 질환은 폐 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식 질환을 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식 질환은 폐암, 폐의 전암 상태를 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식 질환은 폐의 과형성, 화생, 및 이형성을 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식 질환은 석면 유발 과형성, 편평 화생, 및 양성 반응성 중피성 화생을 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식 질환은 중층편평상피에 의한 원주상피의 대체, 및 점막 이형성을 포함할 수 있다. 흡입된 유해 환경 물질, 예를 들어, 담배 연기 및 석면에 노출된 개체는 폐의 세포 증식 질환의 발현에 대한 증가된 위험성에 놓일 수 있다. 개체에서 세포 증식 질환이 발현되게 할 수 있는 이전의 폐질환은 만성 간질성 폐질환, 괴사성 폐질환, 경피증, 류머티즘 질환, 유육종증, 간질성 폐렴, 결핵, 반복되는 폐렴, 특발성 폐 섬유증, 육아종, 석면침착증, 섬유성 폐포염, 및 호지킨 질환을 포함할 수 있다.

"결장의 세포 증식 질환"은 결장의 세포와 관련된 세포 증식 질환이다. 바람직하게는, 결장의 세포 증식 질환은 결장암이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 결장암 또는 결장의 세포 증식 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 결장암은 결장의 모든 형태의 암을 포함할 수 있다. 결장암은 산발성 및 유전성 결장암을 포함할 수 있다. 결장암은 악성 결장 신생물, 상피내암종, 정형적 유암종 종양, 및 비정형적 유암종 종양을 포함할 수 있다. 결장암은 선암, 편평 세포 암종, 및 선편평 세포 암종을 포함할 수 있다. 결장암은 유전성 비용종증 직장결장암, 가족성 선종성 용종증, 가드너 증후군, 포이츠-제거스 증후군, 터콧 증후군 및 연소기 용종증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전성 증후군과 관련될 수 있다. 결장암은 유전성 비용종증 직장결장암, 가족성 선종성 용종증, 가드너 증후군, 포이츠-제거스 증후군, 터콧 증후군 및 연소기 용종증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전성 증후군에 의해 유발될 수 있다.

결장의 세포 증식 질환은 결장 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식 질환을 포함할 수 있다. 결장의 세포 증식 질환은 결장암, 결장의 전암 상태, 결장의 선종성 폴립 및 결장의 속발성 병변을 포함할 수 있다. 결장의 세포 증식 질환은 선종을 포함할 수 있다. 결장의 세포 증식 질환은 결장의 과형성, 화생, 및 이형성에 의해 특징지어질 수 있다. 개체에서 결장의 세포 증식 질환이 발현되게 할 수 있는 이전의 결장 질환은 이전의 결장암을 포함할 수 있다. 개체에서 결장의 세포 증식 질환이 발현되게 할 수 있는 현재의 질환은 크론병 및 궤양성 대장염을 포함할 수 있다. 결장의 세포 증식 질환은 p53, ras, FAP 및 DCC로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자의 돌연변이와 관련될 수 있다. 개체는 p53, ras, FAP 및 DCC로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자의 돌연변이의 존재로 인한 결장의 세포 증식 질환의 발현의 상승된 위험성을 가질 수 있다.

"췌장의 세포 증식 질환"은 췌장의 세포와 관련된 세포 증식 질환이다. 췌장의 세포 증식 질환은 췌장 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식 질환을 포함할 수 있다. 췌장의 세포 증식 질환은 췌장암, 췌장의 전암 또는 전암 상태, 췌장의 과형성, 및 췌장의 이형성, 췌장의 양성 성장 또는 병변, 및 췌장의 악성 성장 또는 병변, 및 췌장 이외의 체내 조직 및 기관의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 췌장암은 췌장의 모든 형태의 암을 포함한다. 췌장암은 췌관 선암, 선편평세포 암종, 다형성 거대 세포 암종, 점액성 선암, 파골세포 유사 거대 세포 암종, 점액성 낭선암종, 포상세포 암종, 미분류된 대세포 암종, 소세포 암종, 췌모세포종, 유두상 신생물, 점액성 낭선종, 유두상 낭성 신생물, 및 장액성 낭선종을 포함할 수 있다. 췌장암은 또한 조직학적 및 초미세구조적 이질성을 갖는 췌장 신생물(예를 들어, 혼합 세포 유형)을 포함할 수 있다.

"전립선의 세포 증식 질환"은 전립선의 세포와 관련된 세포 증식 질환이다. 전립선의 세포 증식 질환은 전립선 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식 질환을 포함할 수 있다. 전립선의 세포 증식 질환은 전립선암, 전립선의 전암 또는 전암 상태, 전립선의 양성 성장 또는 병변, 및 전립선의 악성 성장 또는 병변, 및 전립선 이외의 체내 조직 및 기관의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 전립선의 세포 증식 질환은 전립선의 과형성, 화생, 및 이형성을 포함할 수 있다.

"피부의 세포 증식 질환"은 피부의 세포와 관련된 세포 증식 질환이다. 피부의 세포 증식 질환은 피부 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식 질환을 포함할 수 있다. 피부의 세포 증식 질환은 피부의 전암 또는 전암 상태, 피부의 양성 성장 또는 병변, 흑색종, 피부의 악성 흑색종 및 기타 악성 성장 또는 병변, 및 피부 이외의 체내 조직 및 기관의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 피부의 세포 증식 질환은 피부의 과형성, 화생, 및 이형성을 포함할 수 있다.

"난소의 세포 증식 질환"은 난소의 세포와 관련된 세포 증식 질환이다. 난소의 세포 증식 질환은 난소의 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식 질환을 포함할 수 있다. 난소의 세포 증식 질환은 난소의 전암 또는 전암 상태, 난소의 양성 성장 또는 병변, 난소암, 난소의 악성 성장 또는 병변, 및 난소 이외의 체내 조직 및 기관의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 난소의 세포 증식 질환은 난소의 과형성, 화생, 및 이형성을 포함할 수 있다.

"유방의 세포 증식 질환"은 유방의 세포와 관련된 세포 증식 질환이다. 유방의 세포 증식 질환은 유방 세포에 영향을 주는 모든 형태의 세포 증식 질환을 포함할 수 있다. 유방의 세포 증식 질환은 유방암, 유방의 전암 또는 전암 상태, 유방의 양성 성장 또는 병변, 및 유방의 악성 성장 또는 병변, 및 유방 이외의 체내 조직 및 기관의 전이성 병변을 포함할 수 있다. 유방의 세포 증식 질환은 유방의 과형성, 화생, 및 이형성을 포함할 수 있다.

유방의 세포 증식 질환은 유방의 전암 상태일 수 있다. 본 발명의 조성물 은 유방의 전암 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 유방의 전암 상태는 유방의 비정형적 과형성, 유관 상피내암종(DCIS), 관내 암종, 소엽 상피내암종(LCIS), 소엽 종양형성, 및 유방의 0기 또는 0 등급 성장 또는 병변(예를 들어, 0기 또는 0 등급 유방암, 또는 상피내암종)을 포함할 수 있다. 유방의 전암 상태는 미국 암 연합위원회(American Joint Committee on Cancer; AJCC)에 의해 승인된 바와 같은 TNM 분류법에 따라 단계가 나누어질 수 있는데, 원발성 종양(T)은 T0 또는 Tis의 단계가 부여되고; 지역적 림프절(N)은 N0의 단계가 부여되고; 원격 전이(M)는 M0의 단계가 부여된다.

유방의 세포 증식 질환은 유방암일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 유방암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 유방암은 유방의 모든 형태의 암을 포함한다. 유방암은 원발성 상피 유방암을 포함할 수 있다. 유방암은, 유방이 림프종, 육종 또는 흑색종과 같은 다른 종양과 연관되는 암을 포함할 수 있다. 유방암은 유방의 암종, 유방의 유관 암종, 유방의 소엽 암종, 유방의 미분화 암종, 유방의 엽상낭상 육종, 유방의 혈관육종, 및 유방의 원발성 림프종을 포함할 수 있다. 유방암은 I기, II기, IIIA기, IIIB기, IIIC기 및 IV기 유방암을 포함할 수 있다. 유방의 유관 암종은 침윤성 암종, 관내 성분이 우세한 침윤성 상피내암종, 염증성 유방암, 및 면포, 점액성(교질), 골수, 림프구 침투된 골수, 유두, 경성(scirrhous), 및 관상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조직학 유형을 갖는 유방의 유관 암종을 포함할 수 있다. 유방의 소엽 암종은 상피내 성분이 우세한 침윤성 소엽 암종, 침윤성 소엽 암종, 및 침투성 소엽 암종을 포함할 수 있다. 유방암은 파제트 병, 관내 암종을 갖는 파제트 병, 및 침윤성 유관 암종을 갖는 파제트 병을 포함할 수 있다. 유방암은 조직학적 및 초미세구조적 이질성을 갖는 유방 신생물(예를 들어, 혼합 세포 유형)을 포함할 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물은, 유방암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 치료할 유방암은 가족성 유방암을 포함할 수 있다. 치료할 유방암은 산발성 유방암을 포함할 수 있다. 치료할 유방암은 남성 대상체에서 발생할 수 있다. 치료할 유방암은 여성 대상체에서 발생할 수 있다. 치료할 유방암은 폐경 전 여성 대상체 또는 폐경 후 여성 대상체에서 발생할 수 있다. 치료할 유방암은 30세 이상의 대상체, 또는 30세 미만의 대상체에서 발생할 수 있다. 치료할 유방암은 50세 이상의 대상체, 또는 50세 미만의 대상체에서 발생할 수 있다. 치료할 유방암은 70세 이상의 대상체, 또는 70세 미만의 대상체에서 발생할 수 있다.

치료할 유방암은 BRCA1, BRCA2, 또는 p53의 가족성 또는 자연 돌연변이를 동정하도록 분류될 수 있다. 치료할 유방암은 HER2/neu 유전자 증폭을 갖거나, HER2/neu을 과발현하거나, 또는 저수준, 중수준, 또는 고수준의 HER2/neu 발현을 갖는 것으로서 분류될 수 있다. 치료할 유방암은 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR), 인간 표피 성장 인자 수용체-2, Ki-67, CA15-3, CA 27-29, 및 c-Met로 이루어진 군으로부터 선택되는 표지자에 대해 분류될 수 있다. 치료할 유방암은 ER-불명, ER-풍부 또는 ER-빈약으로서 분류될 수 있다. 치료할 유방암은 ER-음성 또는 ER-양성으로서 분류될 수 있다. 유방암의 ER-분류는 임의의 재현가능한 수단에 의해 수행될 수 있다. 유방암의 ER-분류는 문헌[Onkologie 27: 175-179 (2004)]에 설명된 바와 같이 수행될 수 있다. 치료할 유방암은 PR-불명, PR-풍부 또는 PR-빈약으로서 분류될 수 있다. 치료할 유방암은 PR-음성 또는 PR-양성으로서 분류될 수 있다. 치료할 유방암은 수용체 양성 또는 수용체 음성으로서 분류될 수 있다. 치료할 유방암은 CA 15-3, 또는 CA 27-29, 또는 둘 모두의 상승된 혈중 수준과 관련되는 것으로서 분류될 수 있다.

치료할 유방암은 유방의 국소성 종양을 포함할 수 있다. 치료할 유방암은 음성 감시림프절(SLN) 생검과 관련된 유방의 종양을 포함할 수 있다. 치료할 유방암은 양성 감시림프절(SLN) 생검과 관련된 유방의 종양을 포함할 수 있다. 치료할 유방암은 하나 이상의 양성 액와 림프절과 관련된 유방의 종양을 포함할 수 있는데, 여기서 액와 림프절은 임의의 적용가능한 방법에 의해 단계가 나누어질 수 있다. 치료할 유방암은, 림프절의 음성 상태(예를 들어, 림프절-음성) 또는 림프절의 양성 상태(예를 들어, 림프절-양성)를 갖는 것으로 분류된 유방의 종양을 포함할 수 있다. 치료할 유방암은 체내의 다른 위치로 전이된 유방의 종양을 포함할 수 있다. 치료할 유방암은 뼈, 폐, 간, 또는 뇌로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치로 전이된 것으로서 분류될 수 있다. 치료할 유방암은 전이성, 국소성, 지역성, 국부-지역성, 국부 진행, 원격, 다발성, 양측성, 동측성, 대측성, 신규 진단, 재발, 및 수술 불가능으로 이루어진 군으로부터 선택되는 특징에 따라 분류될 수 있다.

본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물은, 일반적인 집단에 비해 유방암 발현의 증가된 위험성을 갖는 대상체에서, 유방의 세포 증식 질환을 치료하거나 예방하는 데에, 또는 유방암을 치료하거나 예방하는 데에 사용될 수 있다. 일반적인 집단에 비해 유방암 발현의 증가된 위험성을 갖는 대상체은 유방암의 가족력 또는 개인력을 갖는 여성 대상체이다. 일반적인 집단에 비해 유방암 발현의 증가된 위험성을 갖는 대상체은 BRCA1 또는 BRCA2, 또는 둘 모두에서 생식 계열 또는 자연 돌연변이를 갖는 여성 대상체이다. 일반적인 집단에 비해 유방암 발현의 증가된 위험성을 갖는 대상체은 유방암의 가족력을 가지며 BRCA1 또는 BRCA2, 또는 둘 모두에서 생식 계열 또는 자연 돌연변이를 갖는 여성 대상체이다. 일반적인 집단에 비해 유방암 발현의 증가된 위험성을 갖는 대상체은 30세 초과, 40세 초과, 50세 초과, 60세 초과, 70세 초과, 80세 초과, 또는 90세 초과의 여성이다. 일반적인 집단에 비해 유방암 발현의 증가된 위험성을 갖는 대상체은 유방의 비정형적 과형성, 유관 상피내암종(DCIS), 관내 암종, 소엽 상피내암종(LCIS), 소엽 종양형성, 또는 유방의 0기 성장 또는 병변(예를 들어, 0기 또는 0 등급 유방암, 또는 상피내암종)을 갖는 대상체이다.

치료할 유방암은 스카프-블룸-리차드슨(Scarff-Bloom-Richardson) 시스템에 따라 조직학적으로 등급화될 수 있는데, 유방 종양에는 1, 2, 또는 3의 유사분열 카운트 점수; 1, 2, 또는 3의 핵 다형태성 점수; 1, 2, 또는 3의 소관 형성 점수; 및 3 내지 9의 총 스카프-블룸-리차드슨 점수가 부여되었다. 치료할 유방암에는 등급 1, 등급 1-2, 등급 2, 등급 2-3, 또는 등급 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유방암의 치료에 대한 국제 컨센서스 패널(International Consensus Panel on the Treatment of Breast Cancer)에 따라 종양 등급이 부여될 수 있다.

치료할 암은 미국 암 연합위원회(AJCC) TNM 분류 시스템에 따라 단계가 나누어질 수 있는데, 종양(T)은 TX, T1, T1mic, T1a, T1b, T1c, T2, T3, T4, T4a, T4b, T4c, 또는 T4d의 단계가 부여되고; 지역성 림프절(N)은 NX, N0, N1, N2, N2a, N2b, N3, N3a, N3b, 또는 N3c의 단계가 부여되고; 원격 전이(M)는 MX, M0, 또는 M1의 단계가 부여될 수 있다. 치료할 암은 미국 암 연합위원회(AJCC) 분류에 따라 단계 I, 단계 IIA, 단계 IIB, 단계 IIIA, 단계 IIIB, 단계 IIIC, 또는 단계 IV로서 단계가 나누어질 수 있다. 치료할 암은 AJCC 분류에 따라 등급 GX(예를 들어, 평가 불가 등급), 등급 1, 등급 2, 등급 3 또는 등급 4로서 등급이 부여될 수 있다. 치료할 암은 pNX, pN0, PN0(I-), PN0(I+), PN0(mol-), PN0(mol+), PN1, PN1(mi), PN1a, PN1b, PN1c, pN2, pN2a, pN2b, pN3, pN3a, pN3b, 또는 pN3c의 AJCC 병리학 분류(pN)에 따라 단계가 나누어질 수 있다.

치료할 암은 직경이 약 2 센티미터 이하인 것으로 결정된 종양을 포함할 수 있다. 치료할 암은 직경이 약 2 내지 약 5 센티미터인 것으로 결정된 종양을 포함할 수 있다. 치료할 암은 직경이 약 3 센티미터 이상인 것으로 결정된 종양을 포함할 수 있다. 치료할 암은 직경이 약 5 센티미터 초과인 것으로 결정된 종양을 포함할 수 있다. 치료할 암은 현미경적 외관에 의해, 잘 분화된, 적절히 분화된, 불량하게 분화된, 또는 미분화된 것으로서 또한 분류될 수 있다. 치료할 암은 유사분열 카운트(예를 들어, 세포분열의 양) 또는 핵 다형태성(예를 들어, 세포의 변화)에 대한 현미경적 외관에 의해 분류될 수 있다. 치료할 암은 현미경적 외관에 의해, 괴사 영역(예를 들어, 죽거나 퇴화되는 세포의 영역)과 관련되는 것으로서 분류될 수 있다. 치료할 암은 비정상적인 핵형을 갖는 것, 비정상적인 수의 염색체를 갖는 것, 또는 외관이 비정상적인 하나 이상의 염색체를 갖는 것으로서 분류될 수 있다. 치료할 암은 이수체, 3배체, 4배체인 것, 또는 변경된 이수성을 갖는 것으로서 분류될 수 있다. 치료할 암은 염색체 전좌, 또는 전체 염색체의 결실 또는 중복, 또는 염색체의 일부의 결실, 중복, 또는 증폭의 영역을 갖는 것으로서 분류될 수 있다.

치료할 암은 DNA 사이토메트리(cytometry), 유동 사이토메트리, 또는 이미지 사이토메트리에 의해 평가될 수 있다. 치료할 암은 세포의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%가 세포 분열의 합성 단계에(예를 들어, 세포 분열의 S기에) 있는 것으로서 분류될 수 있다. 치료할 암은 낮은 S기 분획 또는 높은 S기 분획을 갖는 것으로서 분류될 수 있다.

본원에서 사용될 때, "정상 세포"는 "세포 증식 질환"의 일부로서 분류될 수 없는 세포이다. 정상 세포는, 원치 않는 상태 또는 질환의 발현을 야기할 수 있는, 조정되지 않은 성장, 또는 비정상적인 성장, 또는 둘 모두가 결여된다. 바람직하게는, 정상 세포는 정상적으로 기능하는 세포 주기 체크포인트 제어 메커니즘을 갖는다.

본원에서 사용될 때, "세포에 접촉하는"은, 화합물 또는 물질의 다른 조성물이 세포와 직접 접촉하거나, 또는 세포에서 원하는 생물학적 효과를 유발하기에 충분히 가까운 상태를 지칭한다.

본원에서 사용될 때, "후보 화합물"은, 그러한 화합물이 연구자 또는 임상의에 의해 추구되는 세포, 조직, 계, 동물, 또는 인간에서의 원하는 생물학적 또는 의학적 응답을 도출할 가능성이 있는지를 결정하기 위하여, 하나 이상의 시험관내 또는 생체내 생물학적 분석에서 시험되었거나 시험될, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물을 지칭한다. 후보 화합물은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물이다. 생물학적 또는 의학적 응답은 암의 치료일 수 있다. 생물학적 또는 의학적 응답은 세포 증식 질환의 치료 또는 예방일 수 있다. 시험관내 또는 생체내 생물학적 분석은 효소 활성 분석, 전기영동 이동성 변화 분석(electrophoretic mobility shift assay), 리포터 유전자 분석, 시험관내 세포 생존력 분석, 및 본 명세서에 기재된 분석을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용될 때, "단독 요법(monotherapy)"은 단일의 활성 또는 치료적 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 지칭한다. 바람직하게는, 단독 요법은 치료적 유효량의 활성 화합물의 투여와 관련될 것이다. 예를 들어, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에 대한, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체, 유사체 또는 유도체 중 하나를 사용한 암 단독 요법이 있다. 단독 요법은, 다수의 활성 화합물의 배합물을 투여하며 바람직하게는 배합물의 각각의 성분이 치료적 유효량으로 존재하는 병행 요법과 대비될 수 있다. 일 측면에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물을 사용한 단독 요법은, 원하는 생물학적 효과를 유발하는 데 있어서 병행 요법보다 더 효과적이다.

본원에서 사용될 때, "치료하는" 또는 "치료하다"는, 질환, 병태, 또는 장애와 싸우기 위한, 환자의 관리 및 케어를 기술하며, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물을 투여하여, 질환, 병태, 또는 장애의 증상 또는 합병증을 완화하거나, 또는 질환, 병태, 또는 장애를 없애는 것을 포함한다.

본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물은 또한 질환, 병태, 또는 장애를 예방하는 데 사용될 수 있다. 본원에서 사용될 때, "예방하는" 또는 "예방하다"는 질환, 병태, 또는 장애의 증상 또는 합병증의 발병을 감소시키거나 없애는 것을 기술한다.

본원에서 사용될 때, 용어 "완화하다"는 장애의 징후 또는 증상의 중증도가 감소되는 과정을 기술하고자 의도된다. 중요하게는, 징후 또는 증상은 없어지지 않으면서 완화될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물의 투여는 징후 또는 증상의 제거로 이어지지만, 제거는 필수적이지 않다. 유효 투여량은 징후 또는 증상의 중증도를 감소시킬 것으로 예상된다. 예를 들어, 다수의 위치에서 발생할 수 있는, 암과 같은 장애의 징후 또는 증상은, 다수의 위치 중 적어도 하나에서 암의 중증도가 감소하는 경우, 완화된다.

본원에서 사용될 때, 용어 "중증도"는 암이 전암성 또는 양성 상태로부터 악성 상태로 변환될 가능성을 기술하는 것으로 의도된다. 대안적으로, 또는 추가로, 중증도는, 예를 들어, TNM 시스템(국제 암연합(International Union Against Cancer; UICC) 및 미국 암 연합위원(AJCC)에 의해 승인됨)에 따른, 또는 당업계에서 공인된 다른 방법에 의한 암 단계를 기술하고자 의도된다. 암 단계는, 원발성 종양의 위치, 종양 크기, 종양의 수, 및 림프절 관련성(림프절 내로의 암의 퍼짐)과 같은 요인에 기초한, 암의 정도 또는 중증도를 지칭한다. 대안적으로, 또는 추가로, 중증도는 당업계에서 공인된 방법에 의한 종양 등급을 기술하고자 의도된다(국립 암 연구소(National Cancer Institute), www.cancer.gov 참조). 종양 등급은 현미경 하에서 암 세포가 얼마나 비정상으로 보이는지 그리고 종양이 얼마나 빨리 성장하고 퍼질 가능성이 있는지의 관점에서 암 세포를 분류하는 데 사용되는 시스템이다. 종양 등급을 결정할 때, 세포의 구조 및 성장 패턴을 포함하는 다수의 요인이 고려된다. 종양 등급을 결정하는 데 사용되는 구체적인 요인은 암의 각각의 유형에 따라 다르다. 중증도는, 종양 세포가 동일한 조직 유형의 정상 세포와 얼마나 많이 유사한지를 지칭하는, 분화로도 불리는, 조직학적 등급을 또한 기술한다(국립 암 연구소, www.cancer.gov 참조). 게다가, 중증도는, 종양 세포 내의 핵의 크기 및 형상 및 분열하는 종양 세포의 백분율을 지칭하는, 핵 등급을 기술한다(국립 암 연구소, www.cancer.gov 참조).

본 발명의 다른 측면에서, 중증도는, 종양이 성장 인자를 분비하거나, 세포외 기질을 퇴화시키거나, 혈관형성되거나, 병치된 조직에 대한 부착성을 잃거나, 또는 전이되는 정도를 기술한다. 더욱이, 중증도는 원발성 종양이 전이된 위치의 수를 기술한다. 마지막으로, 중증도는 다양한 유형 및 위치의 종양을 치료하는 것의 곤란성을 포함한다. 예를 들어, 수술 불가능한 종양, 다수의 신체 시스템으로의 더 많은 접근을 갖는 그러한 암(혈액학적 및 면역학적 종양), 및 전통적인 치료에 대해 가장 큰 내성을 갖는 것이 가장 심각한 것으로 고려된다. 이러한 상황에서, 대상체의 기대 수명을 연장하고/하거나 통증을 감소시키는 것, 암 세포의 비율을 감소시키거나 세포를 하나의 계에 제한하는 것, 및 암 단계/종양 등급/조직학적 등급/핵 등급을 개선하는 것이 암의 징후 또는 증상을 완화하는 것으로서 고려된다.

본원에서 사용될 때, 용어 "증상"은 질환, 병, 상해, 또는 신체에서 무언가가 정상적이지 않음의 표시로서 정의된다. 증상은, 증상을 경험하는 개체에 의해서는 느껴지거나 인지되지만, 다른 이에 의해서는 쉽게 인지되지 않을 수 있다. 다른 이는 비-건강-케어 전문가(non-health-care professional)로서 정의된다.

본원에서 사용될 때, 용어 "징후"는 또한 신체에서 무언가가 정상적이지 않음의 표시로서 정의된다. 그러나, 징후는 의사, 간호사, 또는 다른 건강 케어 전문가가 알 수 있는 것으로서 정의된다.

본원에서 사용될 때, 용어 "약", "정도", 또는 "대략"은 이러한 용어가 지칭하는 값 또는 수치가 10%, 5%, 2%, 1%, 0.8%, 0.5%, 0.2%, 또는 0.1%만큼 달라질 수 있음을 나타낸다. 일 실시양태에서, 값 또는 수치는 5%, 2%, 1%, 0.8%, 0.5%, 0.2%, 또는 0.1%만큼 달라질 수 있다. 일 실시양태에서, 값 또는 수치는 2%, 1%, 0.8%, 0.5%, 0.2%, 또는 0.1%만큼 달라질 수 있다. 일 실시양태에서, 값 또는 수치는 1%, 0.8%, 0.5%, 0.2%, 또는 0.1%만큼 달라질 수 있다. 예를 들어, 약 10℃의 온도는, 온도가 9 내지 11℃, 또는 9.5 내지 10.5℃, 또는 9.8 내지 10.2℃, 또는 9.9 내지 10.1℃, 또는 9.92 내지 10.08℃, 또는 9.95 내지 10.05℃, 또는 9.98 내지 10.02℃, 또는 9.99 내지 10.01℃일 수 있음을 의미한다.

암은 거의 모든 징후 또는 증상을 야기할 수 있는 질환의 군이다. 징후 및 증상은 암의 위치, 암의 크기, 및 암이 근처 기관 또는 구조체에 영향을 주는 정도에 따라 좌우될 것이다. 암이 퍼지는(전이되는) 경우, 증상은 신체의 다양한 부분에서 나타날 수 있다.

암이 성장함에 따라, 근처 기관, 혈관, 및 신경을 밀어내기 시작한다. 이러한 압력은 암의 징후 및 증상 중 일부를 일으킨다. 암이, 뇌의 소정 부분과 같은 중요한 영역에 있는 경우, 가장 작은 종양조차도 초기 증상을 일으킬 수 있다.

그러나, 때때로 암은, 암이 상당히 크게 성장할 때까지 어떠한 증상도 일으키지 않는 곳에서 시작한다. 예를 들어, 췌장암은 보통 신체 외부에서 느껴질 만큼 충분히 크게 성장하지 않는다. 일부 췌장암은 신경 근처에서 성장하기 시작(이것은 요통을 일으킴)할 때까지 증상을 일으키지 않는다. 다른 췌장암은 담관 주위에서 성장하는데, 이는 담즙의 유동을 차단하고 황달로 알려진 피부의 황변으로 이어진다. 췌장암이 이러한 징후 또는 증상을 일으킬 때 쯤에는, 췌장암이 보통 진행된 단계에 도달한다.

암은 또한 발열, 피로, 또는 체중 감소와 같은 증상을 야기할 수 있다. 이는 암 세포가 신체의 에너지 공급의 대부분을 다 써버리거나, 신체의 대사를 변화시키는 물질을 방출하기 때문일 수 있다. 또는 암은 이러한 증상을 생성하는 방식으로 면역계가 반응하게 할 수 있다.

때때로, 암 세포는, 보통은 암으로부터 기인하는 것으로 생각되지 않는 증상을 일으키는 물질을 혈류 내로 방출한다. 예를 들어, 췌장의 일부 암은, 다리의 정맥에서 혈액 응고가 나타나게 하는 물질을 방출할 수 있다. 일부 폐암은 혈중 칼슘 수준에 영향을 주는 호르몬-유사 물질을 만들어서, 신경 및 근육에 영향을 주고, 허약 및 현기증을 야기한다.

암은 다양한 하위 유형의 암 세포가 존재할 때 일어나는 몇몇 일반적인 징후 또는 증상을 제공한다. 암이 있는 대부분의 사람이, 그의 질환에 의해 언젠가 체중이 감소될 것이다. 10 파운드 이상의 설명되지 않는(고의가 아닌) 체중 감소는 암, 특히 췌장, 위, 식도, 또는 폐의 암의 첫 번째 징후일 수 있다.

발열은 암에서 매우 일반적이지만, 진행된 장애에서 더 자주 나타난다. 암이 있는 거의 모든 환자가, 특히 암 또는 그의 치료가 면역계에 영향을 주어 신체가 감염과 싸우기 더 힘들게 만드는 경우, 언젠가 발열을 겪을 것이다. 덜 빈번하게, 발열은 백혈병 또는 림프종과 같은, 암의 초기 징후일 수 있다.

피로는 암이 진행됨에 따른 중요한 증상일 수 있다. 그러나, 백혈병과 같은 암에서, 또는 일부 결장암 또는 위암에서와 같이 암이 혈액의 계속된 손실을 야기하는 경우, 피로는 초기에 나타날 수 있다.

통증은 골암 또는 고환암과 같은 일부 암에 의한 초기 증상일 수 있다. 그러나 가장 흔한 통증은 진행된 질환의 증상이다.

피부의 암(다음 섹션 참조)과 함께, 일부 내부의 암은 관찰될 수 있는 피부 징후를 일으킬 수 있다. 이러한 변화는 피부가 더 어둡게(과색소침착), 노랗게(황달), 또는 붉게(홍반) 보이는 것; 가려움; 또는 과도한 모발 성장을 포함한다.

대안적으로, 또는 추가로, 암의 하위 유형은 특이적인 징후 또는 증상을 제공한다. 배변 습관 또는 방광 기능의 변화는 암을 나타낼 수 있다. 장기간의 변비, 설사, 또는 대변 크기의 변화는 결장암의 징후일 수 있다. 배뇨 시의 통증, 혈뇨, 또는 방광 기능의 변화(예를 들어, 더 빈번하거나 덜 빈번한 배뇨)는 방광암 또는 전립선암과 관련될 수 있다.

피부 상태의 변화 또는 새로운 피부 상태의 출현은 암을 나타낼 수 있다. 피부암은 출혈할 수 있으며 낫지 않는 상처처럼 보일 수 있다. 특히 흡연하거나, 씹는 담배를 먹거나, 또는 빈번하게 음주를 하는 환자에서, 입 안에서 오래 지속되는 상처는 구강암일 수 있다. 음경 또는 질의 상처는 감염의 징후 또는 초기 암의 징후 중 어느 하나일 수 있다.

예외적인 출혈 또는 분비물은 암을 나타낼 수 있다. 예외적인 출혈은 초기 암 또는 진행된 암 중 어느 하나에서 일어날 수 있다. 가래(담) 내의 혈액은 폐암의 징후일 수 있다. 대변 내의 혈액(또는 어둡거나 흑색의 대변)은 결장암 또는 직장암의 징후일 수 있다. 자궁경부 또는 자궁내막(자궁의 내벽)의 암은 질 출혈을 일으킬 수 있다. 소변 내의 혈액은 방광암 또는 신장암의 징후일 수 있다. 유두로부터의 피가 섞인 분비물은 유방암의 징후일 수 있다.

유방 또는 신체의 다른 부분에서의 비후 또는 종괴는 암의 존재를 나타낼 수 있다. 다수의 암이, 특히 유방, 고환, 림프절(샘), 및 신체의 연조직에서, 피부를 통해 느껴질 수 있다. 종괴 또는 비후는 암의 초기 또는 나중의 징후일 수 있다. 임의의 종괴 또는 비후는, 특히 새로 형성되었거나 크기가 성장된 경우에, 암을 나타낼 수 있다.

소화불량 또는 연하곤란은 암을 나타낼 수 있다. 이러한 증상은 보통 다른 원인을 갖지만, 소화불량 또는 연하곤란은 식도, 위, 또는 인두(인후)의 암의 징후일 수 있다.

사마귀 또는 점의 최근의 변화는 암을 나타낼 수 있다. 색상, 크기, 또는 형상이 변화하거나 그의 명확한 경계를 잃은 임의의 사마귀, 점, 또는 주근깨는 암의 잠재적인 발현을 나타낸다. 예를 들어, 피부 병변은 흑색종일 수 있다.

지속되는 기침 또는 쉰 목소리는 암을 나타낼 수 있다. 사라지지 않는 기침은 폐암의 징후일 수 있다. 쉰 목소리는 후두(소리 상자) 또는 갑상선의 암의 징후일 수 있다.

상기에 열거된 징후 및 증상이 암에 의해 나타나는 더 일반적인 징후 및 증상이지만, 덜 일반적이고 본 명세서에 열거되지 않은 다수의 다른 징후 및 증상이 있다. 그러나, 당업계에서 공인된 암의 모든 징후 및 증상이 본 발명에 고려되고 포함된다.

암의 치료는 종양의 크기의 감소를 가져올 수 있다. 종양의 크기의 감소는 또한 "종양 퇴행"으로 지칭될 수 있다. 바람직하게는, 치료 후에, 종양 크기는 치료 전의 그의 크기에 비해 5% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 종양 크기는 10% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 20% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 30% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 40% 이상만큼 감소되고; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상만큼 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 이상만큼 감소된다. 종양의 크기는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양의 크기는 종양의 직경으로서 측정될 수 있다.

암의 치료는 종양 부피의 감소를 가져올 수 있다. 바람직하게는, 치료 후에, 종양 부피는 치료 전의 그의 크기에 비해 5% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 종양 부피는 10% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 20% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 30% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 40% 이상만큼 감소되고; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상만큼 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 이상만큼 감소된다. 종양 부피는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다.

암의 치료는 종양의 수의 감소를 가져온다. 바람직하게는, 치료 후에, 종양의 수는 치료 전의 수에 비해 5% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 종양의 수는 10% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 20% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 30% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 40% 이상만큼 감소되고; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상만큼 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 초과만큼 감소된다. 종양의 수는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양의 수는 육안으로 또는 지정된 배율에서 보이는 종양을 계수하여 측정될 수 있다. 바람직하게는, 지정된 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 50x이다.

암의 치료는 원발성 종양 부위로부터 떨어져 있는 다른 조직 또는 기관에서의 전이성 병변의 수의 감소를 가져올 수 있다. 바람직하게는, 치료 후에, 전이성 병변의 수는 치료 전의 수에 비해 5% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 전이성 병변의 수는 10% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 20% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 30% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 40% 이상만큼 감소되고; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상만큼 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 초과만큼 감소된다. 전이성 병변의 수는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 전이성 병변의 수는 육안으로 또는 지정된 배율에서 보이는 전이성 병변을 계수하여 측정될 수 있다. 바람직하게는, 지정된 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 50x이다.

암의 치료는 오직 담체만을 받은 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 평균 생존 기간의 증가를 가져올 수 있다. 바람직하게는, 평균 생존 기간은 30일 초과만큼; 더 바람직하게는, 60일 초과만큼; 더 바람직하게는, 90일 초과만큼; 가장 바람직하게는, 120일 초과만큼 증가된다. 집단의 평균 생존 기간의 증가는 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 기간의 증가는, 예를 들어, 집단에 대해 활성 화합물을 사용한 치료의 개시 후 평균 생존 길이를 계산하여 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 기간의 증가는 또한, 예를 들어, 집단에 대해 활성 화합물을 사용한 치료의 첫 번째 라운드의 완료 후 평균 생존 길이를 계산하여 측정될 수 있다.

암의 치료는 치료되지 않은 대상체의 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 평균 생존 기간의 증가를 가져올 수 있다. 바람직하게는, 평균 생존 기간은 30일 초과만큼; 더 바람직하게는, 60일 초과만큼; 더 바람직하게는, 90일 초과만큼; 및 가장 바람직하게는, 120일 초과만큼 증가된다. 집단의 평균 생존 기간의 증가는 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 기간의 증가는, 예를 들어, 집단에 대해 활성 화합물을 사용한 치료의 개시 후 평균 생존 길이를 계산하여 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 기간의 증가는 또한, 예를 들어, 집단에 대해 활성 화합물을 사용한 치료의 첫 번째 라운드의 완료 후 평균 생존 길이를 계산하여 측정될 수 있다.

암의 치료는, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물을 사용한 단일 요법을 받은 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 평균 생존 기간의 증가를 가져올 수 있다. 바람직하게는, 평균 생존 기간은 30일 초과만큼; 더 바람직하게는, 60일 초과만큼; 더 바람직하게는, 90일 초과만큼; 및 가장 바람직하게는, 120일 초과만큼 증가된다. 집단의 평균 생존 기간의 증가는 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 기간의 증가는, 예를 들어, 집단에 대해 활성 화합물을 사용한 치료의 개시 후 평균 생존 길이를 계산하여 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 기간의 증가는 또한, 예를 들어, 집단에 대해 활성 화합물을 사용한 치료의 첫 번째 라운드의 완료 후 평균 생존 길이를 계산하여 측정될 수 있다.

암의 치료는 오직 담체만을 받은 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 사망률의 감소를 가져올 수 있다. 암의 치료는 치료되지 않은 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 사망률의 감소를 가져올 수 있다. 암의 치료는, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물을 사용한 단일 요법을 받은 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 사망률의 감소를 가져올 수 있다. 바람직하게는, 사망률은 2% 초과만큼; 더 바람직하게는, 5% 초과만큼; 더 바람직하게는, 10% 초과만큼; 가장 바람직하게는, 25% 초과만큼 감소된다. 치료된 대상체의 집단의 사망률의 감소는 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 사망률의 감소는, 예를 들어, 집단에 대해 활성 화합물을 사용한 치료의 개시 후 단위 시간당 질병-관련 사망의 평균 수를 계산하여 측정될 수 있다. 집단의 사망률의 감소는 또한, 예를 들어, 집단에 대해 활성 화합물을 사용한 치료의 첫 번째 라운드의 완료 후 단위 시간당 질병-관련 사망의 평균 수를 계산하여 측정될 수 있다.

암의 치료는 종양 성장률의 감소를 가져올 수 있다. 바람직하게는, 치료 후에, 종양 성장률은 치료 전의 수에 비해 5% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 종양 성장률은 10% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 20% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 30% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 40% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 50% 이상만큼 감소되고; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상만큼 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 이상만큼 감소된다. 종양 성장률은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양 성장률은 단위 시간당 종양 직경의 변화에 따라 측정될 수 있다.

종양의 치료는 종양 재성장의 감소를 가져올 수 있다. 바람직하게는, 치료 후에, 종양 재성장은 5% 미만이고; 더 바람직하게는, 종양 재성장은 10% 미만; 더 바람직하게는, 20% 미만; 더 바람직하게는, 30% 미만; 더 바람직하게는, 40% 미만; 더 바람직하게는, 50% 미만; 더욱 더 바람직하게는, 50% 미만; 가장 바람직하게는, 75% 미만이다. 종양 재성장은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양 재성장은, 예를 들어, 치료에 이어진 이전 종양 수축 후 종양 직경의 증가를 측정함으로써 측정된다. 종양 재성장의 감소는, 치료가 중단된 후에 종양이 다시 발생하지 않는 것에 의해 나타난다.

세포 증식 질환의 치료 또는 예방은 세포 증식률의 감소를 가져올 수 있다. 바람직하게는, 치료 후에, 세포 증식률은 5% 이상만큼; 더 바람직하게는, 10% 이상만큼; 더 바람직하게는, 20% 이상만큼; 더 바람직하게는, 30% 이상만큼; 더 바람직하게는, 40% 이상만큼; 더 바람직하게는, 50% 이상만큼; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상만큼; 가장 바람직하게는, 75% 이상만큼 감소된다. 세포 증식률은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 세포 증식률은, 예를 들어, 단위 시간당 조직 샘플 중 분열하는 세포의 수를 측정함으로써 측정된다.

세포 증식 질환의 치료 또는 예방은 증식하는 세포의 비율의 감소를 가져올 수 있다. 바람직하게는, 치료 후에, 증식하는 세포의 비율은 5% 이상만큼; 더 바람직하게는, 10% 이상만큼; 더 바람직하게는, 20% 이상만큼; 더 바람직하게는, 30% 이상만큼; 더 바람직하게는, 40% 이상만큼; 더 바람직하게는, 50% 이상만큼; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상만큼; 가장 바람직하게는, 75% 이상만큼 감소된다. 증식하는 세포의 비율은 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 바람직하게는, 증식하는 세포의 비율은, 예를 들어, 조직 샘플 중 분열하지 않는 세포의 수에 대해, 분열하는 세포의 수를 정량함으로써 측정된다. 증식하는 세포의 비율은 유사분열 지수와 동등할 수 있다.

세포 증식 질환의 치료 또는 예방은 세포 증식의 영역 또는 구역의 크기의 감소를 가져올 수 있다. 바람직하게는, 치료 후에, 세포 증식의 영역 또는 구역의 크기는 치료 전의 그의 크기에 비해 5% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 10% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 20% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 30% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 40% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 50% 이상만큼 감소되고; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상만큼 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 이상만큼 감소된다. 세포 증식의 영역 또는 구역의 크기는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 세포 증식의 영역 또는 구역의 크기는 세포 증식의 영역 또는 구역의 직경 또는 폭으로서 측정될 수 있다.

세포 증식 질환의 치료 또는 예방은 비정상적인 외관 또는 형태(morphology)를 갖는 세포의 수 또는 비율의 감소를 가져올 수 있다. 바람직하게는, 치료 후에, 비정상적인 형태를 갖는 세포의 수는 치료 전의 그의 크기에 비해 5% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 10% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 20% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 30% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 40% 이상만큼 감소되고; 더 바람직하게는, 50% 이상만큼 감소되고; 더욱 더 바람직하게는, 50% 이상만큼 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 이상만큼 감소된다. 비정상적인 세포 외관 또는 형태는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 비정상적인 세포 형태는 현미경에 의해, 예를 들어, 도립 조직 배양 현미경을 사용하여 측정될 수 있다. 비정상적인 세포 형태는 핵 다형태성의 방식을 취할 수 있다.

본원에서 사용될 때, 용어 "선택적으로"는 다른 집단에서보다 한 집단에서 더 높은 빈도로 발생하는 경향이 있음을 의미한다. 비교되는 집단은 세포 집단일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물은, 암 또는 전암성 세포에 대해 선택적으로 작용하지만, 정상 세포에 대해서는 작용하지 않는다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물은, 하나의 분자 표적(예를 들어, 표적 키나아제)을 조절하는 데 선택적으로 작용하지만, 다른 분자 표적(예를 들어, 비-표적 키나아제)은 유의하게 조절하지 않는다. 본 발명은 또한 키나아제와 같은 효소의 활성을 선택적으로 억제하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 사건이 집단 B와 비교하여 집단 A에서 2배 초과로 더 빈번하게 일어나는 경우, 사건은 집단 B에 비해 집단 A에서 선택적으로 일어난다. 사건이 집단 A에서 5배 초과로 더 빈번하게 일어나는 경우 사건은 선택적으로 일어난다. 사건이 집단 B와 비교하여 집단 A에서 10배 초과; 더 바람직하게는, 50배 초과; 더욱 더 바람직하게는, 100배 초과; 가장 바람직하게는, 1000배 초과로 더 빈번하게 일어나는 경우 사건은 선택적으로 일어난다. 예를 들어, 정상 세포와 비교하여 암 세포에서 세포사가 2배 초과만큼 빈번하게 일어나는 경우, 암 세포에서 세포사는 선택적으로 일어날 것이다.

본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물은, 분자 표적(예를 들어, 표적 키나아제)의 활성을 조절할 수 있다. 조절은 분자 표적의 활성을 자극하거나 억제하는 것을 지칭한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물은, 동일하나 오직 화합물만 존재하지 않는 조건 하에서의 분자 표적의 활성에 비해 2배 이상만큼 분자 표적의 활성을 자극하거나 억제하는 경우, 분자 표적의 활성을 조절한다. 더 바람직하게는, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물은, 동일하나 오직 화합물만 존재하지 않는 조건 하에서의 분자 표적의 활성에 비해 5배 이상만큼, 10배 이상만큼, 20배 이상만큼, 50배 이상만큼, 100배 이상만큼 분자 표적의 활성을 자극하거나 억제하는 경우, 분자 표적의 활성을 조절한다. 분자 표적의 활성은 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 분자 표적의 활성은 시험관내 또는 생체내에서 측정될 수 있다. 예를 들어, 분자 표적의 활성은 효소 활성 분석 또는 DNA 결합 분석에 의해 시험관내에서 측정될 수 있거나, 또는 분자 표적의 활성은 리포터 유전자의 발현에 대한 분석에 의해 생체내에서 측정될 수 있다.

본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물은, 화합물의 첨가가, 동일하나 오직 화합물만 존재하지 않는 조건 하에서의 분자 표적의 활성에 비해 분자 표적의 활성을 10% 초과만큼 자극하거나 억제하지 않는 경우, 분자 표적의 활성을 유의하게 조절하지 않는다.

본원에서 사용될 때, 용어 "아이소자임 선택성"은 효소의 제2 아형(isoform)과 비교하여 효소의 제1 아형의 우선적인 억제 또는 자극(예를 들어, 키나아제 아이소자임 베타와 비교하여 키나아제 아이소자임 알파의 우선적인 억제 또는 자극)을 의미한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물은, 생물학적 효과를 성취하는 데 필요한 투여량에 있어서, 최소 4배 차이, 바람직하게는 10배 차이, 더욱 바람직하게는 50배 차이를 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물은, 억제의 범위에 걸쳐 이러한 차이를 나타내며, 차이는 관심 분자 표적에 대한 IC₅₀, 즉, 50% 억제에서 예시된다.

본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물을, 이를 필요로 하는 세포 또는 대상체에 투여하는 것은 관심 키나아제의 활성의 조절(즉, 자극 또는 억제)을 가져올 수 있다.

본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물의 생물학적 활성을 평가하는 방법을 제공한다. 한 가지 방법에서, 효소 활성에 기초한 분석이 이용될 수 있다. 한 가지 구체적인 효소 활성 분석에서, 효소 활성은 키나아제로부터의 것이다. 본원에서 사용될 때, "키나아제"는 단백질 및 펩티드에서 ATP로부터 Ser/Thr 또는 Tyr의 측쇄 상의 하이드록실 기로의 γ-포스페이트의 이동을 촉매하고, 다양한 중요 세포 기능, 아마도 가장 현저하게는, 신호 전달, 분화, 및 증식의 제어에 밀접하게 관련된 효소의 큰 부류를 지칭한다. 인체 내에는 약 2,000 가지의 별개의 단백질 키나아제가 있는 것으로 추산되며, 이들 각각은 특정 단백질/펩티드 기질을 포스포릴화하지만, 이들 모두는 고도로 보존된 포켓 내의 동일한 제2 기질 ATP에 결합한다. 알려진 발암 유전자 제품의 약 50%는 단백질 타이로신 키나아제(PTK)이며, 그의 키나아제 활성은 세포 형질전환으로 이어지는 것으로 나타났다. 바람직하게는, 분석되는 키나아제는 타이로신 키나아제이다.

본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물에 의해 야기되는 효소 활성의 변화가, 개시된 분석에서 측정될 수 있다. 효소 활성의 변화는 소정 기질의 포스포릴화 정도의 변화에 의해 특징지어질 수 있다. 본원에서 사용될 때, "포스포릴화"는 단백질 및 유기 분자를 포함하는 기질에 대한 포스페이트 기의 부가를 지칭하며; 단백질의 생물학적 활성을 조정하는 데 있어서 중요한 역할을 한다. 바람직하게는, 분석 및 측정되는 포스포릴화는 타이로신 잔기에 대한 포스페이트 기의 부가와 관련된다. 기질은 펩티드 또는 단백질일 수 있다.

일부 분석에서, 면역학적 시약, 예를 들어, 항체 및 항원이 이용된다. 형광이 일부 분석에서 효소 활성의 측정에 이용될 수 있다. 본원에서 사용될 때, "형광"은 더 높은 에너지의 들어오는 광자를 분자에 의해 흡수한 결과로서 동일한 분자가 광자를 방출하는 과정을 지칭한다. 개시된 화합물의 생물학적 활성을 평가하는 구체적인 방법이 실시예에 기재되어 있다.

본원에서 사용될 때, c-Met의 활성은 c-Met에 의해 수행되는 임의의 생물학적 기능 또는 활성을 지칭한다. 예를 들어, c-Met의 기능은 하류 표적 단백질의 포스포릴화를 포함한다. c-Met의 다른 기능은 자가포스포릴화, Gab-1, Grb-2, Shc, SHP2 및 c-Cbl과 같은 어댑터 단백질의 결합, 및 Ras, Src, PI3K, PLC-γ, STAT, ERK1 및 2 및 FAK와 같은 신호 전달자의 활성화를 포함한다.

본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물을, 이를 필요로 하는 세포 또는 대상체에 투여하는 것은, 세포 내 표적(예를 들어, 기질)의 활성의 조절(즉, 자극 또는 억제)을 가져온다. Gab-1, Grb-2, Shc, SHP2 및 c-Cbl과 같은 어댑터 단백질, 및 Ras, Src, PI3K, PLC-γ, STAT, ERK1 및 2 및 FAK와 같은 신호 전달자를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 몇몇 세포 내 표적은 본 발명의 화합물을 사용하여 조절될 수 있다.

활성화는, 물질의 조성물(예를 들어, 단백질 또는 핵산)을, 원하는 생물학적 기능을 수행하기에 적합한 상태로 두는 것을 지칭한다. 활성화될 수 있는 물질의 조성물은 또한 비활성화된 상태를 갖는다. 물질의 활성화된 조성물은 억제적 또는 자극적 생물학적 기능, 또는 둘 모두를 가질 수 있다.

상승은 물질의 조성물(예를 들어, 단백질 또는 핵산)의 원하는 생물학적 활성의 증가를 지칭한다. 상승은 물질의 조성물의 농도 증가를 통해 일어날 수 있다.

본원에서 사용될 때, "세포 주기 체크포인트 경로"는 세포 주기 체크포인트의 조절과 관련된 생화학적 경로를 지칭한다. 세포 주기 체크포인트 경로는, 세포 주기 체크포인트를 포함하는 하나 이상의 기능에 대한 자극 또는 억제 효과, 또는 둘 모두를 가질 수 있다. 세포 주기 체크포인트 경로는 물질의 적어도 2가지의 조성물, 바람직하게는 단백질로 구성되며, 이들 둘 모두가 세포 주기 체크포인트의 조절에 기여한다. 세포 주기 체크포인트 경로는 세포 주기 체크포인트 경로의 하나 이상의 구성원의 활성화를 통해 활성화될 수 있다. 바람직하게는, 세포 주기 체크포인트 경로는 생화학적 신호 경로이다.

본원에서 사용될 때, "세포 주기 체크포인트 조정자"는 적어도 부분적으로 세포 주기 체크포인트의 조절에서 그 기능을 할 수 있는 물질의 조성물을 나타낸다. 세포 주기 체크포인트 조정자는 세포 주기 체크포인트를 포함하는 1가지 이상의 기능에 대하여 자극 또는 억제 효과, 또는 이들 둘 모두를 가질 수 있다. 세포 주기 체크포인트 조정자는 단백질일 수 있거나 단백질이 아닐 수 있다.

암 또는 세포 증식성 장애의 치료는 세포사로 이어질 수 있으며, 바람직하게는, 세포사는 집단 중 세포의 수를 10% 이상 감소시킨다. 더 바람직하게는, 세포사는 20% 이상의 감소; 더 바람직하게는, 30% 이상의 감소; 더 바람직하게는, 40% 이상의 감소; 더 바람직하게는, 50% 이상의 감소; 가장 바람직하게는, 75% 이상의 감소를 의미한다. 집단 중 세포수는 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단 중 세포수는 형광 활성화 세포 분류법(fluorescence activated cell sorting; FACS), 면역형광 현미경법 및 광학 현미경법에 의해 측정될 수 있다. 세포사를 측정하는 방법은 문헌[Li et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 100(5): 2674-8, 2003]에 예시된 바와 같다. 소정 측면에서, 세포사는 아폽토시스에 의해 일어난다.

바람직하게는, 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물은 정상 세포에 대하여 유의하게 세포독성을 갖지 않는다. 치료적 유효량의 화합물은, 치료적 유효량의 이 화합물의 투여가 정상 세포의 10% 초과의 세포사를 유도하지 않는다면, 정상 세포에 대하여 유의하게 세포독성을 갖는 것이 아니다. 치료적 유효량의 화합물은, 치료적 유효량의 이 화합물의 투여가 정상 세포의 10% 초과의 세포사를 유도하지 않는다면 정상 세포의 생존성에 유의하게 영향을 주는 것이 아니다. 소정 측면에서, 세포사는 아폽토시스에 의해 일어난다.

세포를 본 발명의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물과 접촉시키면 선택적으로 암세포에서 세포사가 유도되거나 활성화될 수 있다. 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물을 투여하면 선택적으로 암세포에서 세포사가 유도되거나 활성화될 수 있다. 세포를 본 발명의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물과 접촉시키면 세포 증식성 장애에 의해 영향을 받은 1개 이상의 세포에서 선택적으로 세포사가 유도될 수 있다. 바람직하게는, 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물을 투여하면 세포 증식성 장애에 의해 영향을 받은 1개 이상의 세포에서 선택적으로 세포사가 유도된다.

본 발명은 암의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로, 이는 본 발명의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계에 의한 것이며, 여기서, 본 발명의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물의 투여는 하기 중 1가지 이상을 생성한다: 세포 주기의 G1기 및/또는 S기의 세포의 축적, 정상 세포에서의 상당한 양의 세포사 없이 암세포에서의 세포사를 통한 세포독성, 치료 지수가 2 이상인 동물에서의 항종양 활성 및 세포 주기 체크포인트의 활성화. 본원에서 사용될 때, "치료 지수"는 최대 내성 용량을 효과가 있는 용량으로 나눈 것이다.

당업자라면 본원에 논의된 공지된 기술 또는 등가의 기술에 대한 상세한 설명에 대한 일반적 참고 교재를 참고할 수 있다. 이러한 교재는 문헌[Ausubel et al ., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005)]; 문헌[Sambrook et al ., Molecular Cloning , A Laboratory Manual (3^rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000)]; 문헌[Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.]; 문헌[Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.]; 문헌[Fingl et al ., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18^th edition (1990)]을 포함한다. 물론, 이러한 교재는 본 발명의 측면의 제조 또는 사용에 있어서 또한 참고될 수 있다.

본원에서 사용될 때, "병용 요법" 또는 "병행 요법(co-therapy)"은 특정 치료 섭생법의 일부로서 적어도 제2 작용제 및 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하며, 이는 이러한 치료제들의 공동 작용으로부터의 유익한 효과를 제공하도록 의도된다. 조합물의 유익한 효과는 치료제들의 조합물에서 생기는 약동학적 또는 약력학적 공동 작용을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 이들 치료제를 조합하여 투여하는 것은 전형적으로 규정된 시간 기간(선택되는 조합물에 따라 일반적으로 수 분, 수 시간, 수 일 또는 수 주)에 걸쳐 실시된다. "병용 요법"은 부수적으로 그리고 임의로 본 발명의 조합물을 생성하는, 별도의 단독 요법적 섭생법의 일부로서의 2가지 이상의 이들 치료제의 투여를 포함할 수 있지만, 일반적으로 그렇게 포함하도록 의도되는 것은 아니다.

"병용 요법"은 이들 치료제를 순차적 방식으로 투여하는 것, 즉, 각각의 치료제가 상이한 시점에 투여되는 것과, 이들 치료제, 또는 이들 치료제 중 적어도 2가지를 실질적으로 동시적인 방식으로 투여하는 것을 포함하는 것으로 의도된다. 실질적 동시 투여는 예를 들어 대상체에게 각각의 치료제의 고정된 비를 갖는 단회 캡슐, 또는 각각의 치료제의 다수의 단회 캡슐 형태의 단회 캡슐을 투여함으로써 성취될 수 있다. 각각의 치료제의 순차적인 또는 실질적으로 동시적인 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로 및 점막 조직을 통한 직접적 흡수를 포함하지만 이로 한정되는 것은 아닌 임의의 적절한 경로에 의해 초래될 수 있다. 치료제는 동일한 경로에 의해 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합물의 제1 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있는 반면, 조합물의 다른 치료제는 경구 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어, 모든 치료제는 경구 투여될 수 있거나, 모든 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 치료제들이 투여되는 순서는 좁게 결정적인 것은 아니다.

"병용 요법"은 또한 다른 생물학적 활성 성분 및 비약물 요법(예를 들어, 수술 또는 방사선 치료)와 추가로 조합된, 상기에 기술된 치료제의 투여를 포함한다. 병용 요법이 비약물 치료를 추가로 포함할 경우, 비약물 치료는, 치료제와 비약물 치료의 조합의 공동 작용으로부터의 유익한 효과가 달성되는 한, 임의의 적합한 시점에 행해질 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우에, 비약물 치료가 치료제의 투여로부터 일시적으로, 아마도 수 일 또는 심지어 수 주 만큼 제거될 때 유익한 효과가 여전히 성취된다.

본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체는 제2 화학요법제와 조합되어 투여될 수 있다. 제2 화학요법제(항신생물제 또는 항증식제로도 칭해짐)는 알킬화제; 항생제; 항대사산물; 해독제; 인터페론; 폴리클로날 또는 모노클로날 항체; EGFR 억제제; HER2 억제제; 히스톤 데아세틸라아제 억제제; 호르몬; 유사 분열 억제제; MTOR 억제제; 다중 키나아제 억제제; 세린/트레오닌 키나아제 억제제; 타이로신 키나아제 억제제; VEGF/VEGFR 억제제; 탁산 또는 탁산 유도체, 아로마타아제 억제제, 안트라사이클린, 미소관 표적화 약물, 토포이소머라아제 독성 약물, 분자 표적 또는 효소(예를 들어, 키나아제 억제제)의 억제제, 시티딘 유사체 약물 또는 www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp.에 열거된 임의의 화학요법제, 항신생물제 또는 항증식제일 수 있다.

예시적인 알킬화제는 사이클로포스파미드(사이톡산(Cytoxan); 네오사르(Neosar)); 클로람부실(류케란(Leukeran)); 멜팔란(알케란(Alkeran)); 카르무스틴(BiCNU); 부술판(부술펙스(Busulfex)); 로무스틴(CeeNU); 다카르바진(DTIC-Dome); 옥살리플라틴(엘록사틴(Eloxatin)); 카르무스틴(글리아델(Gliadel)); 이포스파미드(이펙스(Ifex)); 메클로레타민(무스타르겐(Mustargen)); 부술판(마일레란(Myleran)); 카르보플라틴(파라플라틴(Paraplatin)); 시스플라틴(CDDP; 플라티놀(Platinol)); 테모졸로미드(테모다르); 티오테파(티오플렉스(Thioplex)); 벤다무스틴(트레안다(Treanda)); 또는 스트렙토조신(자노사르(Zanosar))을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

예시적인 항생제는 독소루비신(아드리아마이신(아드리아마이신)); 독소루비신 리포조말(doxorubicin liposomal)(독실(Doxil)); 미톡산트론(노반트론(Novantrone)); 블레오마이신(블레녹산(Blenoxane)); 다우노루비신(세루비딘(Cerubidine)); 다우노루비신 리포조말(다우노좀(DaunoXome)); 닥티노마이신(코스메겐(Cosmegen)); 에피루비신(엘렌세(Ellence)); 이다루비신(이다마이신(Idamycin)); 플리카마이신(미트라신(Mithracin)); 미토마이신(무타마이신(Mutamycin)); 펜토스타틴(니펜트(Nipent)); 또는 발루비신(발스타(Valstar))을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

예시적인 항대사산물은 플루오로우라실(아드루실(Adrucil)); 카페시타빈(젤로다(젤로다)); 히드록시우레아(히드레아(Hydrea)); 메르캅토퓨린(퓨리네톨(Purinethol)); 페메트렉세드(알림타(Alimta)); 플루다라빈(플루다라(Fludara)); 넬라라빈(아라논(Arranon)); 클라드리빈(클라드리빈 노바플러스(Cladribine Novaplus)); 클로파라빈(클로라르(Clolar)); 시타라빈(시토사르-유(Cytosar-U)); 데시타빈(다코겐(Dacogen)); 시타라빈 리포조말(데포시트(DepoCyt)); 히드록시우레아(드록시아(Droxia)); 프랄라트렉세이트(폴로틴(Folotyn)); 플록수리딘(FUDR); 겜시타빈(겜자르(Gemzar)); 클라드리빈(류스타틴(Leustatin)); 플루다라빈(오포르타(Oforta)); 메토트렉세이트(MTX; 류마트렉스(Rheumatrex)); 메토트렉세이트(트렉솔(Trexall)); 티오구아닌(타블로이드(Tabloid)); TS-1 또는 시타라빈(타라빈(Tarabine) PFS)을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

예시적인 해독제는 아미포스틴(에티올(Ethyol)) 또는 메스나(메스넥스(Mesnex))를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

예시적인 인터페론은 인터페론 알파-2b(인트론(Intron) A) 또는 인터페론 알파-2a(로페론(Roferon)-A)를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

예시적인 폴리클로날 또는 모노클로날 항체는 트라스투주맙(헤르셉틴(Herceptin)); 오파투무맙(아르제라(Arzerra)); 베바시주맙(아바스틴(Avastin)); 리툭시맙(리툭산(Rituxan)); 세툭시맙(에르비툭스(Erbitux)); 파니투무맙(벡티빅스(Vectibix)); 토시투모맙/요오드¹³¹ 토시투모맙(벡사르(Bexxar)); 알렘투주맙(캄파트(Campath)); 이브리투모맙(제발린(Zevalin); In-111; Y-90 제발린); 겜투주맙(마일로타르그(Mylotarg)); 에쿨리주맙(솔리리스(Soliris)) 또는 데노수맙을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

예시적인 EGFR 억제제는 게피티닙(이레사(Iressa)); 라파티닙(타이케르브(Tykerb)); 세툭시맙(에르비툭스); 에를로티닙(타르세바(Tarceva)); 파니투무맙(벡티빅스); PKI-166; 카네르티닙(CI-1033); 마투주맙(Emd7200) 또는 EKB-569를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

예시적인 HER2 억제제는 트라스투주맙(헤르셉틴); 라파티닙(타이케르브) 또는 AC-480을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

히스톤 데아세틸라아제 억제제는 보리노스탓(졸린자(Zolinza))를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

예시적인 호르몬은 타목시펜(솔타목스(Soltamox); 놀바덱스(Nolvadex)); 랄록시펜(에비스타(Evista)); 메게스트롤(메가세(Megace)); 류프롤리드(루프론(Lupron); 루프론 데포(Lupron Depot); 엘리가드(Eligard); 비아두르(Viadur)); 풀베스트란트(파슬로덱스(Faslodex)); 레트로졸(페마라(Femara)); 트리프토렐린(트렐스타 엘에이(Trelstar LA); 트렐스타 데포); 엑세메스탄(아로마신(Aromasin)); 고세렐린(졸라덱스(Zoladex)); 비칼루타미드(카소덱스(Casodex)); 아나스트로졸(아리미덱스(Arimidex)); 플루옥시메스테론(안드록시(Androxy); 할로테스틴(Halotestin)); 메드록시프로게스테론(프로베라(Provera); 데포-프로베라); 에스트라무스틴(엠시트(Emcyt)); 플루타미드(율렉신(Eulexin)); 토레미펜(파레스톤(Fareston)); 데가렐릭스(피르마곤(Firmagon)); 닐루타미드(닐란드론(Nilandron)); 아바렐릭스(플레낙시스(Plenaxis)); 또는 테스토락톤(테스락(Teslac))을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

예시적인 유사 분열 억제제는 파클리탁셀(탁솔(Taxol); 온솔(Onxol); 아브락산(Abraxane)); 도세탁셀(탁소테레(Taxotere)); 빈크리스틴(온코빈(Oncovin); 빈카사르(Vincasar) PFS); 빈블라스틴(벨반(Velban)); 에토포시드(토포사르(Toposar); 에토포포스(Etopophos); 베페시드(VePesid)); 테니포시드(부몬(Vumon)); 익사베필론(익셈프라(Ixempra)); 노코다졸; 에포틸론; 비노렐빈(나벨빈(Navelbine)); 캄프토테신(CPT); 이리노테칸(캄프토사르(Camptosar)); 토포테칸(하이캄틴(Hycamtin)); 암사크린 또는 라멜라린 D(LAM-D)를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

예시적인 MTOR 억제제는 에베롤리무스(어피니터(Afinitor)) 또는 템시롤리무스(토리셀(Torisel)); 라파뮨, 리다포롤리무스; 또는 AP23573을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

예시적인 다중 키나아제 억제제는 소라페닙(넥사바르(Nexavar)); 수니티닙(수텐트(Sutent)); BIBW 2992; E7080; Zd6474; PKC-412; 모테사닙; 또는 AP24534를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

예시적인 세린/트레오닌 키나아제 억제제는 루복시스타우린; 에릴/에아수딜 염산염; 플라보피리돌; 셀리시클립(CYC202; 로스코비트린(Roscovitrine)); SNS-032(BMS-387032); Pkc412; 브리오스타틴; KAI-9803;SF1126; VX-680; Azd1152; Arry-142886(AZD-6244); SCIO-469; GW681323; CC-401; CEP-1347 또는 PD 332991을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

예시적인 타이로신 키나아제 억제제는 에를로티닙(타르세바); 게피티닙(이레사); 이마티닙(글리벡(Gleevec)); 소라페닙(넥사바르); 수니티닙(수텐트), 트라스투주맙(헤르셉틴); 베바시주맙(아바스틴); 리툭시맙 (리툭산); 라파티닙(타이케르브); 세툭시맙(에르비툭스); 파니투무맙(벡티빅스); 에베롤리무스(어피니터); 알렘투주맙(캄파트); 겜투주맙(마일로타르그); 템시롤리무스(토리셀); 파조파닙(보트리엔트(Votrient)); 다사티닙(스프라이셀(Sprycel)); 닐로티닙 (타시그나(Tasigna)); 바탈라닙(Ptk787; ZK222584); CEP-701; SU5614; MLN518; XL999; VX-322; Azd0530; BMS-354825; SKI-606 CP-690; AG-490; WHI-P154; WHI-P131; AC-220; 또는 AMG888을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

예시적인 VEGF/VEGFR 억제제는 베바시주맙(아바스틴); 소라페닙(넥사바르); 수니티닙(수텐트); 라니비주맙; 페갑타닙; 또는 반데티닙을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

예시적인 미소관 표적화 약물은 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸로네스 및 나벨빈을 포함하지만, 이로한정되는 것은 아니다.

예시적인 토포이소머라아제 독성 약물은 테니포시드, 에토포시드, 아드리아마이신, 캄프토테신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 미톡산트론, 암사크린, 에피루비신 및 이다루비신을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

예시적인 탁산 도는 탁산 유도체는 파클리탁셀 및 도세탁솔을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

예시적인 일반적인 화학요법제, 항신생물제, 항증식제는 알트레타민(헥살렌(Hexalen)); 이소트레티노인(아큐탄(Accutane); 암네스팀(Amnesteem); 클라라비스(Claravis); 소트렛(Sotret)); 트레티노인(베사노이드(Vesanoid)); 아자시티딘(비다자(Vidaza)); 보르테조밉(벨카데(Velcade)아스파라기나아제(엘스파르(Elspar)); 레바미솔(에르가미솔(Ergamisol)); 미토탄(라이소드렌(Lysodren)); 프로카르바진(마툴란(Matulane)); 페가스파르가세(온카스파르(Oncaspar)); 데니류킨 디프티톡스(온탁(Ontak)); 포르피메르(포토프린(Photofrin)); 알데스류킨(프로류킨(Proleukin)); 레날리도미드(레블리미드(Revlimid)); 벡사로텐(타르그레틴(Targretin)); 탈리도미드(탈로미드(Thalomid)); 템시롤리무스(토리셀); 삼산화비소(트리세녹스(Trisenox)); 베르테포르핀(비수딘(Visudyne)); 미모신(류세놀(Leucenol)); (1 M 테가푸르 - 0.4 M 5-클로로-2,4-디히드록시피리미딘 - 1 M 포타슘 옥소네이트) 또는 로바스타틴을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

또 다른 측면에서, 제2 화학요법제는 사이토카인, 예컨대 G-CSF (과립구 콜로니 자극 인자)일 수 있다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체는 방사선 요법과 조합되어 투여될 수 있다. 방사선 요법은 또한 본 발명의 화합물 및 다제 요법의 일부로서 본원에 기술된 또 다른 화학요법제와 조합되어 투여될 수 있다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 유사체 또는 유도체는 CMF(시클로포스파미드, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실, CAF(시클로포스파미드, 아드리아마이신 및 5-플루오로우라실), AC(아드리아마이신 및 시클로포스파미드), FEC(5-플루오로우라실, 에피루비신, 및 시클로포스파미드), ACT 또는 ATC(아드리아마이신, 시클로포스파미드, 및 파클리탁셀), 리툭시맙, 젤로다(카페시타빈), 시스플라틴(CDDP), 카르보플라틴, TS-1(1:0.4:1의 몰비의 테가푸르, 기메스탓 및 오타스탓 포타슘)), 캄프토테신(Camptothecin)-11(CPT-11, 이리노테칸(Irinotecan) 또는 캄프토사르^TM 또는 CMFP(시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 및 프레드니손)과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 표준 화학요법용 조합물과 조합되어 투여될 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 대사산물, 다형체 또는 용매화물은 효소의 억제제, 예컨대 수용체 또는 비수용체 키나아제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 수용체 및 비수용체 키나아제로는 예를 들어, 타이로신 키나아제 또는 세린/트레오닌 키나아제가 있다. 본 발명의 키나아제 억제제는 작은 분자, 폴리핵산, 폴리펩티드 또는 항체이다.

예시적인 키나아제 억제제는 베바시주맙(표적: VEGF), BIBW 2992(표적: EGFR 및 Erb2), 세툭시맙/에르비툭스(표적: Erb1), 이마티닙/글리빅(표적: Bcr-Abl), 트라스투주맙(Trastuzumab)(표적: Erb2), 게피티닙(Gefitinib)/이레사(표적: EGFR), 라니비주맙(표적: VEGF), 페갑타닙(표적: VEGF), 에를로티닙(Erlotinib)/타르세바(표적: Erb1), 닐로티닙(표적: Bcr-Abl), 라파티닙(표적: Erb1 및 Erb2/Her2), GW-572016/라파티닙 디토실레이트(표적: HER2/Erb2), 파니투무맙/벡티빅스(표적: EGFR), 반데티닙(표적: RET/VEGFR), E7080 (RET 및 VEGFR을 포함하는 다중 표적), 헤르셉틴(표적: HER2/Erb2), PKI-166(표적: EGFR), 카네르티닙(Canertinib)/CI-1033(표적: EGFR), 수니티닙/SU-11464/수텐트(표적: EGFR 및 FLT3), 마투주맙(Matuzumab)/Emd7200(표적: EGFR), EKB-569(표적: EGFR), Zd6474(표적: EGFR 및 VEGFR), PKC-412(표적: VEGR 및 FLT3), 바탈라닙/Ptk787/ZK222584(표적: VEGR), CEP-701(표적: FLT3), SU5614(표적: FLT3), MLN518(표적: FLT3), XL999(표적: FLT3), VX-322(표적: FLT3), Azd0530(표적: SRC), BMS-354825(표적: SRC), SKI-606(표적: SRC), CP-690(표적: JAK), AG-490(표적: JAK), WHI-P154(표적: JAK), WHI-P131(표적: JAK), 소라페닙/넥사바르(표적: RAF 키나아제, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, KIT, FLT-3, 및 RET), 다사티닙/스프라이셀 (BCR/ABL 및 Src), AC-220(표적: Flt3), AC-480(표적: 모든 HER 단백질, "panHER"), 모테사닙(Motesanib) 디포스페이트(표적: VEGF1-3, PDGFR, 및 c-kit), 데노수맙(Denosumab)(표적: RANKL, SRC를 억제함), AMG888(표적: HER3), 및 AP24534 (Flt3을 포함하는 다중 표적)을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

예시적인 세린/트레오닌 키나아제 억제제는 라파뮨(Rapamune)(표적: mTOR/FRAP1), 데포로리무스(Deforolimus)(표적: mTOR), 세르티칸(Certican)/에베롤리무스(표적: mTOR/FRAP1), AP23573(표적: mTOR/FRAP1), 에릴(Eril)/파수딜(Fasudil) 염산염(표적: RHO), 플라보피리돌(Flavopiridol)(표적: CDK), 셀리시클립(Seliciclib)/CYC202/로스코비트린(Roscovitrine)(표적: CDK), SNS-032/BMS-387032(표적: CDK), 루복시스타우린(Ruboxistaurin)(표적: PKC), Pkc412(표적: PKC), 브리오스타틴(Bryostatin)(표적: PKC), KAI-9803(표적: PKC), SF1126(표적: PI3K), VX-680(표적: 오로라(Aurora) 키나아제), Azd1152(표적: 오로라 키나아제), Arry-142886/AZD-6244(표적: MAP/MEK), SCIO-469(표적: MAP/MEK), GW681323(표적: MAP/MEK), CC-401(표적: JNK), CEP-1347(표적: JNK), 및 PD 332991(표적: CDK)을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

화합물 1은 CNS 투과성이 매우 높은 합성, 경구적 생체 이용성의 신규한 소분자형 미소관 중합 억제제이다. 신규한 항암제로서의 화합물 1의 효능은 악성 뇌교종의 마우스 모델을 이용하여 직접적으로 테스트된다. 화합물 1은 이종이량체형 튜뷸린 상의 신규한 부위에, 그리고 상기 이량체의 신규한 배좌에 결합하는, 경구 투여되는 튜뷸린 중합 억제제이다. 화합물 1은 종양에서 Src 신호전달을 억제할 수 있다. 화합물 1은 다양한 뇌종양 세포주에서 평가되었다. 모든 경우에, 화합물 1은 GI₅₀을 55 nM 미만으로 하여 증식을 억제하였다. 10 mg/kg의 용량으로 마우스에게 경구 투여될 경우, 혈장 중 수준과 비교한 뇌에서의 약물 수준의 비는 0.76이었으며, 이는 탁월한 혈액 뇌 장벽 투과성을 나타내는 것이다.

화합물 1은 다형성 교아종, 성상세포종 및 수모세포종으로부터 유래되는 다양한 인간 및 마우스 뇌종양 세포에서 평가되었다. 예를 들어, 미국 특허 공개 제2011/0281872호를 참조한다. 화합물 1은 이러한 뇌종양 세포의 성장을 강하게 억제하였다. 마우스에게 투여될 때, 화합물 1은 76%만큼 뇌를 투과하였으며, 이에 의해 뇌암 약물 발견에 있어서 첫 번째의 주요한 난제에 성공적으로 대처하게 되었다. 뇌종양 치료에 사용되는 약물은 흔히 단지 20% 이하로 투과한다. 공격적인 뇌종양을 갖는 마우스에서, 화합물 1은 종양 성장 속도를 매우 유의하게 늦출 뿐만 아니라 약물 처리된 마우스 중 60% 이하가 완전한 종양 퇴행을 경험하고 그의 정상적인 전체 수명(마우스의 경우 약 2년) 내에서 재발 없음을 경험한다. 또한 테모다르가 비교를 위하여 이 마우스 모델에서 평가되었으며, 이것은 완전한 종양 퇴행은 야기하지 않고, 다만 종양의 성장 속도를 단지 늦춘다. 게다가, 화합물 1로 처리된 마우스는 위약 또는 테모다르 처리된 마우스보다 훨씬 덜한 뇌 부종을 가졌다.

또한 화합물 1을 면역 적격성, 동계 C57BL/6 마우스에서 오르쏘트로픽(orthotropic) GL261 뇌교종 모델에서 평가하였다. 비히클 단독(염수)으로 처리된 1x10⁵개의 GL261 세포가 대뇌내에 이식된 마우스는 21일(범위: 18-28일)의 중위 생존 시간(MeST)을 갖는다. 경구 화합물 130 mg/kg, 1일 2회)로 처리된 마우스는 23-32일의 범위의 30.5일의 MeST를 갖는다. 이와는 대조적으로, 화합물 1이 30 mg/kg(1일 1회)으로 경구로 주어질 때, MeST는 120일 넘어서까지 증가하며, 이때 처리군 중 60% 초과는 12개월 후에 여전히 살아 있다(p<0.0001). 이러한 마우스로부터의 시편은 또한, 종양 부위의 림프구 침윤을 나타냈다. B6 배경의, 그러나 면역 손상된 마우스 모델인 SCID 버전의 C57BL/6 마우스 (B6.CB17- Prkd ^c ^scid/SzJ)를 이용하여 추가의 실험을 수행하였다. 이러한 SCID 모델에서, GL261 대뇌내 종양을 보유하고 비히클 단독으로 처리된 마우스는 면역 적격성 C57BL/6 상대와 유사한 생존성을 가졌지만, 이제 화합물 1로 처리된 마우스는 단지 40일(범위: 29-75일)의 MeST를 가졌다. 45일보다 더 오랫동안 생존한 SCID 마우스 모두는 약물을 중단한 직후 치명적인 GL261 뇌교종(MRI로 관찰)이 발병되도록 진행되었다. 이전의 군(면역 적격성)에서 "치유된" C57BL/6 마우스도 후속적으로 제2 GL261 종양 임플란트 챌린지를 거부하였다. 추가적인 분자 연구는, 화합물 1이 면역요법에 의해 표적화될 수 있는 분자인 세포내 서바이빈의 발현을 증가시키고 상기 서바이빈의 국재화를 변경시켰음을 나타낸다.

5회의 독립 연구의 결과는, 화합물 1이 대조군에 비하여 대뇌내 GL261 뇌교종의 성장 속도를 늦춤을 나타낸다. 단회 용량/1일(1일 1회)로 주어질 때, 화합물 1은 추가의 진행 없이, 처리된 마우스의 60% 이하에서 완전한 종양 퇴행을 유도하였다. 이러한 마우스에서의 제2 종양의 후속적인 거부는 면역 기억을 나타내는 것이다. 이러한 항종양 효과의 크기는 SCID 모델에서 관찰되지 않았으며, 이는 화합물 1이 항종양 면역 반응에 관련될 수 있다는 가능성으로 이어진다.

화합물 1은 대조군에 비하여 대뇌내 GL261 뇌교종의 성장 속도를 늦춘다. 단회 용량/1일(1일 1회)로 주어질 때, 화합물 1은 추가의 진행 없이, 처리된 마우스의 60% 이하에서 완전한 종양 퇴행을 유도하였다. 장기간 생존 C57BL/6 마우스는 제2 GL261 종양 임플란트 챌린지를 후속적으로 거부하였으며, 이는 생산적 면역 기억의 생성과 일치하였다. 이러한 항종양 효과의 크기는 면역손상된 마우스에서 관찰되지 않았으며, 이는 화합물 1을 이용한 1일 1회 투약 섭생법이 장기간 치유에 기여하는 효과적인 면역 반응의 생성을 가능하게 함을 시사하는 것이었다.

본원에 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물을 이용하여 대상체에서 면역계 활성을 조정할 수 있으며, 이에 의해 이식 거부 및 알러지 질환뿐만 아니라 자가면역 질환, 예를 들어, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 패혈증 및 루푸스에 대하여 보호하거나 이를 예방할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물을 이용하여 대상체에서 자가면역 질환을 치료할 수 있다. 예를 들어, 본 화합물은 대상체에서 자가면역 질환의 증상의 중증도를 감소시키거나 자가면역 질환의 임박한 진행을 중단시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 키나아제 신호전달 캐스케이드, 예를 들어, 키나아제 억제제, 비-ATP 경쟁성 억제제, 타이로신 키나아제 억제제, 예를 들어, Src 억제제, p59fyn(Fyn) 억제제 또는 p56lck(Lck) 억제제의 조절에 관련될 수 있다.

자가면역 질환은 적응 면역계가 자가 항원에 대하여 응답하여, 세포 및 조직 손상을 매개하도록, 자가 내성의 파괴에 의해 야기되는 질환이다. 자가면역 질환은 기관 특이적이거나(예를 들어 갑상선염 또는 당뇨병) 전신성(예를 들어, 전신성 홍반성 루푸스)일 수 있다. T 세포는 적응 면역계에서 세포 매개된 면역 반응을 매개한다. 정상 상태 하에서는, T 세포는 자가 주 조직 적합성 복합체 분자에 결합되는 외래 단백질의 펩티드 단편을 인식하는 항원 수용체(T 세포 수용체)를 발현한다. T 세포 수용체(TCR) 자극 후 가장 빠른 인식가능한 이벤트 중에는 Lck 및 Fyn의 활성화가 있으며, 이는 면역수용체 타이로신 기재의 활성화 모티프 내의 타이로신 잔기에서의 TCR 포스포릴화를 생성한다(문헌[Zamoyska, et al .; 2003, Immunol . Rev ., 191, 107-118]). 타이로신 키나아제, 예컨대 Lck(이는 단백질 타이로신 키나아제의 Src 패밀리의 구성원임)는 펩티드 및 단백질의 타이로신 잔기를 포스포릴화함으로써 세포 신호전달 및 세포 증식의 조정에 있어서 필수적인 역할을 한다(문헌[Levitzki; 2001, Top . Curr . Chem ., 211, 1-15]; 문헌[Longati, et al .; 2001, Curr. Drug Targets, 2, 41-55]; 문헌[Qian, and Weiss; 1997, Curr . Opin . Cell Biol., 9, 205-211]). 따라서, 이론에 구애되고자 하는 것은 아니지만, 타이로신 키나아제(예를 들어, Src)활성을 조절하는 본 발명의 화합물의 투여는 자가면역 질환의 치료에 유용하다는 가설이 세워진다.

타이로신 키나아제 lck 및 fyn은 둘 모두, TCR 경로에서 활성화되며; 따라서 lck 및/또는 fyn의 억제제는 자가면역제로서 잠재적인 유용성이 있다(문헌[Palacios and Weiss; 2004, Oncogene, 23, 7990-8000]). Lck 및 Fyn은 대부분의 그의 수명을 통하여 T 세포에 의해 주로 발현된다. T 세포 발달에 있어서의 Lck 및 Fyn의 역할, 항상성 및 활성화는 동물 및 세포주 연구에 의해 입증되었다(문헌[Parang and Sun; 2005, Expert Opin . The . Patents, 15, 1183-1207]). Lck 활성화는 자가면역 질환 및 이식 거부에 관련되어 있다(문헌[Kamens, et al .; 2001, Curr. Opin . Investig . Drugs, 2, 1213-1219]). 결과에 의하면, lck(-) Jurkat 세포주는 T 세포 수용체 자극에 응답하여 증식하고, 사이토카인을 생성하고, 세포내 칼슘, 이노시톨 포스페이트 및 타이로신 포스포릴화의 증가를 생성하는 것이 불가능함이 밝혀졌다(문헌[Straus and Weiss; 1992, Cell ., 70, 585-593]; 문헌[Yamasaki, et al .; 1996, Mol . Cell . Biol ., 16, 7151-7160]). 따라서, lck를 억제하는 작용제는 효과적으로 T 세포 기능을 차단하고, 면역억제제로서 작용하고, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 및 루푸스와, 알러지 질환 및 이식 거부 분야에서 잠재적인 유용성이 있다(문헌[Hanke and Pollok; 1995, Inflammation Res ., 44, 357-371). 따라서, 이론에 구애되고자 하는 것은 아니지만, 단백질 타이로신 키나아제의 Src 패밀리의 1가지 이상의 구성원(예를 들어, lck 및/또는 fyn)을 조절하는 본 발명의 화합물의 투여는 자가면역 질환의 치료에 유용하다는 가설이 세워진다.

본 발명은 실질적으로 순수한 N-(3-플루오로벤질)-2-(5-(4-모르폴리노페닐)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 1), 및 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그에 관한 것이다:

본 발명은 안전하고 간단하며, 화합물 1을 대규모로(>100 g) 생성하는, 고도로 정제된 화합물 1(HPLC에 의해 측정할 경우 >98.0%)의 합성을 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 바람직하게는 본 합성은 본 화합물을 고수율로(>80%) 그리고 제한된 불순물을 갖도록 생성한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물 중 화합물 1의 순도는 98% 초과이다. 예를 들어, 본 발명의 조성물 중 화합물 1의 순도는 98.5%, 99.0%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9%이다.

일부 불순물은 백만분율의 단위로 측정되며, 이는 용질의 중량/용액의 중량 X 1,000,000, 예를 들어, 에틸 클로라이드의 중량/화합물 1의 이염산염의 샘플의 중량 X 1,000,000인 상대적인 중량 측정치이다.

또한 본 발명은 화합물 1의 실질적으로 순수한 산 부가염을 포함한다. 예를 들어, 염산염. 산 부가염은 예를 들어 이염산염일 수 있다.

일 측면에서, 산 부가염은 예를 들어, 벤젠술포네이트염일 수 있다.

또한 본 발명은 화합물 1의 프로드러그를 포함한다.

또한 본 발명은 실질적으로 순수한 화합물 1 또는 이의 용매화물, 수화물, 또는 염, 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

또한 본 발명은 실질적으로 순수한 화합물 1의 염 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 특정한 화합물은 비-ATP 경쟁성 키나아제 억제제이다.

또한 본 발명은 세포 증식 장애의 예방 또는 치료 방법을 포함하며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 실질적으로 순수한 화합물 1, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그, 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계에 의한 것이다.

증식성 장애의 치료 또는 예방은 타이로신 키나아제의 억제를 통하여 일어날 수 있다. 예를 들어, 타이로신 키나아제는 Src 키나아제 또는 국소 부착 키나아제(FAK)일 수 있다.

본 발명은 키나아제 억제에 의해 조절되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이며, 본 방법은 실질적으로 순수한 화합물 1, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그, 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계에 의한 것이다. 예를 들어, 타이로신 키나아제 억제에 의해 조절되는 질환 또는 장애로는 암, 전암, 과증식성 장애 또는 미생물 감염이 있다.

본 발명의 약학 조성물은 키나아제를 직접적으로 조절할 수 있다. 예를 들어, 키나아제는 Src 키나아제, 또는 국소 부착 키나아제이다.

예를 들어, 본 발명의 화합물은 세균, 진균류, 기생충 또는 바이러스 감염과 같은 미생물 감염을 치료 또는 예방하는 데 유용하다.

본 발명의 특정한 약학 조성물은 실질적으로 순수한 화합물 1.2HCl을 포함한다.

본 발명의 화합물은 약제로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 인간 및/또는 동물 치료용, 예컨대 인간 및/또는 다른 포유류 치료용의 항증식제로서 사용된다. 본 화합물은 제한 없이, 예를 들어 항암제, 항혈관신생제, 항미생물제, 항균제, 항진균제, 항기생충제 및/또는 항바이러스제로서 사용될 수 있다. 부가적으로, 본 화합물은 다른 세포 증식 관련 장애, 예컨대 당뇨성 망막병증, 황반 변성 및 건선에 사용될 수 있다. 항암제는 항전이제를 포함한다.

약제로 사용되는 본 발명의 화합물은 예를 들어, 실질적으로 순수한 화합물 1 또는 이의 염일 수 있다.

본 발명의 일 측면에서, 본 발명의 조성물, 예를 들어 실질적으로 순수한 화합물 1 또는 이의 염을 포함하는 조성물은 대상체에서 세포 증식 장애를 치료 또는 예방하는 데 사용된다. 상기 실시양태의 일 측면에서, 세포 증식 장애는 전암 또는 암이다. 상기 실시양태의 또 다른 측면에서, 세포 증식 장애는 과증식성 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 세포 증식 장애, 암 또는 과증식성 장애의 예방 또는 치료는 키나아제의 억제를 통하여 일어난다. 또 다른 실시양태에서, 세포 증식 장애, 암 또는 과증식성 장애의 예방 또는 치료는 타이로신 키나아제의 억제를 통하여 일어난다. 또 다른 실시양태에서, 세포 증식 장애, 암 또는 과증식성 장애의 예방 또는 치료는 Src 키나아제 또는 국소 부착 키나아제(FAK)의 억제를 통하여 일어난다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 포유류이다. 일 실시양태에서, 대상체는 인간이다.

또한 본 발명은 유효량의 실질적으로 순수한 화합물 1, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그, 예를 들어 실질적으로 순수한 화합물 1 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암 또는 증식 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 키나아제 억제제일 수 있다. 본 발명의 화합물은 비-ATP 경쟁성 키나아제 억제제일 수 있다. 본 발명의 화합물은 키나아제를 직접적으로 억제할 수 있거나, 이것은 키나아제 경로에 영향을 줄 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면은 유효량의 실질적으로 순수한 화합물 1, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그, 예를 들어 실질적으로 순수한 화합물 1 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 청력 손실에 대하여 보호하거나 청력 손실을 치료하는 방법을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 키나아제 신호전달 캐스케이드의 하나 이상의 성분을 억제한다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 알로스테릭 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 펩티드 기질 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 단백질 키나아제에 ATP가 결합하는 것을 억제하지 않는다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 Src 패밀리 단백질 키나아제를 억제한다. 일 실시양태에서, Src 패밀리 단백질 키나아제는 pp60^c ^- ^src 타이로신 키나아제이다.

일 실시양태에서, 본 화합물의 투여는 경구적으로, 비경구적으로, 피하로, 정맥내로, 근육내로, 복강내로, 비강내 점적에 의해, 체강내 또는 방광내 점적에 의해, 국소적으로, 예를 들어 드롭을 귀 내에 투여함으로써, 동맥내로, 병변내로, 계량 펌프에 의해, 또는 점막에의 적용에 의해 실시된다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 투여된다.

본 발명의 또 다른 측면은 유효량의 실질적으로 순수한 화합물 1, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그, 예를 들어 실질적으로 순수한 화합물 1 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 골다공증에 대하여 보호하거나 골다공증을 치료하는 방법을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 키나아제 신호전달 캐스케이드의 하나 이상의 성분을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 알로스테릭 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 펩티드 기질 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 Src 패밀리 단백질 키나아제를 억제한다. 예를 들어, Src 패밀리 단백질 키나아제는 pp60^c ^- ^src 타이로신 키나아제이다.

본 발명의 또 다른 측면은 유효량의 실질적으로 순수한 화합물 1, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그, 예를 들어 실질적으로 순수한 화합물 1 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 안질환, 예를 들어, 황반 변성, 망막병증, 황반 부종 등에 대하여 보호하거나 이를 치료하는 방법을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 키나아제 신호전달 캐스케이드의 하나 이상의 성분을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 알로스테릭 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 펩티드 기질 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 Src 패밀리 단백질 키나아제를 억제한다. 예를 들어, Src 패밀리 단백질 키나아제는 pp60^c ^- ^src 타이로신 키나아제이다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 VEGF 경로에서 하나 이상의 성분을 억제한다.

본 발명의 또 다른 측면은 유효량의 실질적으로 순수한 화합물 1, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그, 예를 들어 실질적으로 순수한 화합물 1 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 당뇨병에 대하여 보호하거나 당뇨병을 치료하는 방법을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 키나아제 신호전달 캐스케이드의 하나 이상의 성분을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 알로스테릭 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 펩티드 기질 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 Src 패밀리 단백질 키나아제를 억제한다. 예를 들어, Src 패밀리 단백질 키나아제는 pp60^c-src 타이로신 키나아제이다.

일 실시양태에서, 본 화합물의 투여는 경구적으로, 비경구적으로, 피하로, 정맥내로, 근육내로, 복강내로, 비강내 점적에 의해, 체강내 또는 방광내 점적에 의해, 국소적으로, 동맥내로, 병변내로, 계량 펌프에 의해, 또는 점막에의 적용에 의해 실시된다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 투여된다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 당뇨병의 개시 전에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 상기 질환의 개시 후에 투여된다.

본 발명의 또 다른 측면은 유효량의 실질적으로 순수한 화합물 1, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그, 예를 들어 실질적으로 순수한 화합물 1 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 비만에 대하여 보호하거나 비만을 치료하는 방법을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 키나아제 신호전달 캐스케이드의 하나 이상의 성분을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 알로스테릭 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 펩티드 기질 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 Src 패밀리 단백질 키나아제를 억제한다. 예를 들어, Src 패밀리 단백질 키나아제는 pp60^c-src 타이로신 키나아제이다.

본 발명의 또 다른 측면은 유효량의 실질적으로 순수한 화합물 1, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그, 예를 들어 실질적으로 순수한 화합물 1 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 뇌졸중에 대하여 보호하거나 뇌졸중을 치료하는 방법을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 키나아제 신호전달 캐스케이드의 하나 이상의 성분을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 알로스테릭 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 펩티드 기질 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 Src 패밀리 단백질 키나아제를 억제한다. 예를 들어, Src 패밀리 단백질 키나아제는 pp60^c-src 타이로신 키나아제이다.

본 발명의 또 다른 측면은 유효량의 실질적으로 순수한 화합물 1, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그, 예를 들어 실질적으로 순수한 화합물 1 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 아테롬성 동맥 경화증에 대하여 보호하거나 아테롬성 동맥 경화증을 치료하는 방법을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 키나아제 신호전달 캐스케이드의 하나 이상의 성분을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 알로스테릭 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 펩티드 기질 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 Src 패밀리 단백질 키나아제를 억제한다. 예를 들어, Src 패밀리 단백질 키나아제는 pp60^c ^- ^src 타이로신 키나아제이다.

본 발명의 또 다른 측면은 유효량의 실질적으로 순수한 화합물 1, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그, 예를 들어 실질적으로 순수한 화합물 1 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 면역계 활성을 조정하는 방법을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 키나아제 신호전달 캐스케이드의 하나 이상의 성분을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 알로스테릭 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 펩티드 기질 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 Src 패밀리 단백질 키나아제를 억제한다. 예를 들어, Src 패밀리 단백질 키나아제는 pp60^c ^- ^src 타이로신 키나아제이다.

본 발명의 또 다른 측면은 유효량의 실질적으로 순수한 화합물 1, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그, 예를 들어 실질적으로 순수한 화합물 1 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 B형 간염에 대하여 보호하거나 B형 간염을 치료하는 방법을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 키나아제 신호전달 캐스케이드의 하나 이상의 성분을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 알로스테릭 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 펩티드 기질 억제제이다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 Src 패밀리 단백질 키나아제를 억제한다. 예를 들어, Src 패밀리 단백질 키나아제는 pp60^c ^- ^src 타이로신 키나아제이다.

일 실시양태에서, 본 화합물의 투여는 경구적으로, 비경구적으로, 피하로, 정맥내로, 근육내로, 복강내로, 비강내 점적에 의해, 체강내 또는 방광내 점적에 의해, 국소적으로, 동맥내로, 병변내로, 계량 펌프에 의해, 또는 점막에의 적용에 의해 실시된다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 투여된다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 대상체가 B형 간염에 걸리기 전에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 대상체가 B형 간염에 걸린 후에 투여된다.

본 발명의 또 다른 측면은 유효량의 실질적으로 순수한 화합물 1, 또는 이의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그, 예를 들어 실질적으로 순수한 화합물 1 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 세포 증식 장애를 예방하거나 치료하는 방법을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 단백질 키나아제 신호전달 캐스케이드의 하나 이상의 성분을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 알로스테릭 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 펩티드 기질 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 본 화합물은 단백질 키나아제에 ATP가 결합하는 것을 억제하지 않는다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 Src 패밀리 단백질 키나아제를 억제한다. 또 다른 실시양태에서, Src 패밀리 단백질 키나아제는 pp60^c ^- ^src 타이로신 키나아제이다.

본 발명은 한정된 불순물을 함유하는 조성물 및 제제를 제공한다. 본 발명의 조성물 및 제제는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 HPLC에 의해 측정할 경우 약 98.0% 초과의 순도를 갖는다. 소정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 제제는 약 99.0% 내지 약 100%(또는 상기 범위 내의 임의의 값)의 범위의 순도를 갖는다. 예를 들어, 이러한 화합물, 조성물 또는 제제는 98.1%, 98.2%, 98.3%, 98.4%, 98.5%, 98.6%, 98.7%, 98.8%, 98.9%, 99.0%, 99.1%, 99.2%, 99.3, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%의 순도를 가질 수 있다.

본 발명의 조성물 및 제제의 최대의 약력학적인 그리고 치료적인 효과를 유발하기 위하여, 불순물, 예컨대 에틸 클로라이드 및 팔라듐의 수준을 제한하는 것이 유익하다. 이들 불순물은 바람직하지 않은 독성을 생성할 수 있다.

화합물 1의 합성

화합물 1은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다:

일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화합물 1:

일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화합물 1:

; 및

일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화합물 1:

;

화합물 11을 화합물 12로 전환시키는 하기 단계 2:

; 및

단계 1

일 실시양태에서, 단계 1은 대규모로(예를 들어, 약 1.7 kg의 화합물 11) 제조될 수 있다. 일 실시양태에서, 본 발명은 단계 1에서 무수 THF를 약 -5℃로 냉각시키는, 화합물 1의 제조 방법에 관한 것이다. KHMDS(약 5 당량)를 1시간에 걸쳐, 뱃치 온도를 약 10℃ 이하로 유지하면서 일부씩 첨가한다. 상기 혼합물을 약 -5℃에서 약 1시간 동안 교반시킨다. 화합물 10(약 1 당량), 무수 THF(약 7배 부피), 및 무수 아세토니트릴(약 4 당량)을 혼합한다. 생성된 혼합물을 약 -5℃로 냉각시킨다. KHMDS/THF 혼합물을 화합물 10을 함유하는 혼합물에 첨가한다. 생성된 혼합물을 약 -5℃에서 약 1시간 30분 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 6 N HCl 용액의 첨가에 의해 워크업(work up)하여 pH를 0.44로 조절한다. 유기 상을 2 N HCl로 추출한다. 합한 수성 상을 i-PrOAc로 세척하고 DCM을 첨가한다. 상기 혼합물의 pH를 2 N NaOH 용액을 이용하여 8.53으로 조절한다. 상들을 분리한다. 수성 상을 DCM으로 추가로 추출한다. 합한 유기 상을 정제수로 세척하고, 그 후, 감압 하에 농축시킨다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 약 40℃에서 일정 중량으로 건조시킨다.

단계 2

일 실시양태에서, 단계 2는 대규모로(예를 들어, 약 1.8 kg의 화합물 12) 제조될 수 있다. 일 실시양태에서, 본 발명은 단계 2에서, 화합물 11(약 1 당량) 및 무수 MeOH(약 8배 부피)를 반응기 내에 충전시키는 화합물 1의 제조 방법에 관한 것이다. TMSCl(약 12 당량)을 첨가한다. 상기 첨가 후, 반응 온도를 약 50℃로 조절하고, 상기 혼합물을 약 22시간 동안 교반시킨다. 워크업을 위하여, 상기 반응물을 약 10℃ 미만으로 조절한다. DCM을 상기 혼합물에 충전시킨다. NaOH 용액(예를 들어, 1 N)을 사용하여 상기 혼합물의 pH를 8.6으로 조절한다. 셀라이트(Celite)를 혼합물에 충전시키고, 상기 혼합물을 셀라이트 패드(약 1 당량)를 통하여 여과한다. 여과액의 상들을 분리한다. 합한 유기 층을 예를 들어 4%(w/w) NaHCO₃ 수용액(약 5배 부피)으로 세척한다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 걸쭉한 갈색 슬러리를 수득한다. i-PrOAc를 첨가하고, 상기 혼합물을 농축시킨다. 그 후, n-헵탄을 상기 혼합물에 첨가한다. 생성된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 일정 중량으로 건조시킨다.

단계 3

일 실시양태에서, 단계 5는 대규모로(예를 들어, 약 2.1 kg의 화합물 1) 제조될 수 있다. 일 실시양태에서, 본 발명은 단계 3에서, 화합물 12(약 1 당량) 및 아니솔(약 5배 부피)을 반응기 내에 충전시키는, 화합물 1의 제조 방법에 관한 것이다. 3-플루오로벤질아민(약 3.0 당량)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 약 140℃로 가열하고, 그 온도에서 약 60시간에 걸쳐 교반시킨다. 워크업을 위하여, 반응 온도를 약 100℃ 초과로 조절한다. 톨루엔(약 6배 부피)을 충전시킨다. 반응 온도를 약 60℃로 조절한다. n-헵탄(약 2배 부피)을 첨가한다. 반응 온도를 약 20℃로 조절한다. 생성된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 약 40℃에서 일정 중량으로 건조시킨다.

화합물 1·BSA의 제조

일 실시양태에서, 본 발명은 하기 반응식에 따른 화합물 1 및 이의 이염산염의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 방법을 이용하여 화합물 1을 소규모로 제조한다.

[반응식 1A]

간략하게는, 화합물 1a 및 화합물 1을 커플링시켜 화합물 10을 제공한다. 화합물 10을 염기 및 아세토니트릴의 존재 하에 화합물 11로 전환시킨다. 화합물 11을 극성 양성자성 용매 중에서 산, 그 후 염기의 존재 하에 화합물 12로 전환시킨다. 화합물 12를 에테르 화합물의 존재 하에 3-플루오로벤질아민과 반응시켜 화합물 1을 생성한다. 화합물 1을 염산과 반응시켜 화합물 1·HCl을 수득한다.

정의

편의상, 본 명세서, 실시예 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 특정 용어가 여기에 모아 정리하였다.

단백질 키나아제는 ATP로부터의 γ-포스페이트를 단백질 및 펩티드 중의 Ser/Thr 또는 Tyr의 측쇄 상의 히드록실 기로 전달하는 것을 촉매작용하는 큰 부류의 효소이며, 다양한 중요한 세포 기능, 아마도 가장 현저하게는 신호 전달, 분화 및 증식의 제어에 친밀하게 관련되어 있다. 인체에는 약 2,000가지의 특유한 단백질 키나아제가 있을 것으로 추산되며, 이들 각각이 특정 단백질/펩티드 기질을 포스포릴화하지만 이들 모두는 고도로 보존된 포켓에서 동일 제2 기질, ATP에 결합한다. 공지된 발암유전자 산물 중 약 50%는 단백질 타이로신 키나아제(PTK)이며, 그의 키나아제 활성은 세포 형질전환을 초래하는 것으로 밝혀졌다.

PTK는 2가지 카테고리, 즉, 막 수용체 PTK(예를 들어, 성장 인자 수용체 PTK) 및 비수용체 PTK(예를 들어, Src 패밀리의 원발암유전자 산물 및 국소 부착 키나아제(FAK))로 나누어질 수 있다. Src이 과활성화가 위암, 모발상 세포 백혈병, 및 신경아세포종에서 뿐만 아니라 결장암, 유방암, 폐암, 방광암 및 피부암을 포함하는 다수의 인간 암에서도 보고되었다.

"단백질 키나아제 신호전달 캐스케이드의 하나 이상의 성분을 억제하는"은 상기 키나아제 신호전달 캐스케이드의 하나 이상의 성분이, 세포 기능이 변화되도록 됨을 의미한다. 단백질 키나아제 신호전달 캐스케이드의 성분은 제2 메신저 및 상류 및 하류 표적을 포함하는 상기 키나아제 신호전달 경로에 직접적으로 또는 간접적으로 관련된 임의의 단백질을 포함한다. 상기 키나아제 신호전달 캐스케이드의 성분은 과증식성 장애, 암, 전암, 골다공증, 심혈관 장애, 면역계 기능부전, 제II형 당뇨병, 비만, 청력 손실, 및 이식 거부로부터 선택되는 질환 또는 장애의 발현의 원인이 된다.

"치료하는"은 병태, 질환, 장애 등의 개선을 초래하는 임의의 효과, 예를 들어, 줄임, 감소, 조절 또는 제거를 포함한다. 질환 상태를 "치료하는" 또는 질환 상태의 "치료"는 하기를 포함한다: 질환 상태의 억제, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상 증상의 발병의 저지; 또는 질환 상태의 경감, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상 증상의 일시적인 또는 영구적인 퇴행의 야기.

질환 상태를 "예방하는"은 질환 상태에 노출되거나 질환 상태의 성향이 있을 수 있지만 아직 그 질환 상태의 증상을 경험하지 않거나 나타내지 않는 대상체에서 질환 상태의 임상 증상이 발병되지 않게 하는 것을 포함한다.

"질환 상태"는 임의의 질환, 장애, 병태, 증상 또는 징후를 의미한다.

본원에서 사용될 때, "세포 증식성 장애"라는 용어는 세포의 조절 해제된 성장 및/또는 비정상적인 성장이 원하지 않는 병태 또는 질환의 발병을 초래할 수 있는 상태를 나타내며, 이는 암성 또는 전암성, 예를 들어 건선성 병태일 수 있다. 본원에서 사용될 때, "건선성 병태" 또는 "건선"이라는 용어는 케라티노사이트 과증식, 염증성 세포 침윤, 및 사이토카인 변경을 포함하는 장애를 나타낸다.

일 실시양태에서, 세포 증식 장애는 암이다. "암"이라는 용어는 고형 종양, 예컨대 폐암, 유방암, 결장암, 난소암, 뇌암, 간암, 췌장암, 전립선암, 악성 흑색종, 비흑색종 피부암과, 혈액 종양 및/또는 악성 종양, 예컨대 소아 백혈병 및 림프종, 다발성 골수종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 림프구 및 피부 기원의 림프종, 급성 및 만성 백혈병, 예컨대 급성 림프모구성, 급성 골수성 또는 만성 골수성 백혈병, 형질 세포 신생물, 림프양 신생물 및 에이즈와 관련된 암을 포함한다.

건선성 병태에 더하여, 본 발명의 조성물을 이용하여 치료될 수 있는 증식성 질환의 유형으로는 표피성 및 유피 낭종, 지방종, 선종, 모세 혈관 및 피부 혈관종, 림프관종, 모반 병변, 기형종, 신장종, 근섬유종증, 골형성성(osteoplastic) 종양, 및 다른 형성이상성 매스(dysplastic mass) 등이 있다. 증식성 질환은 이형성증 및 유사 장애를 포함한다.

개시된 발명의 화합물의 "유효량"은 질환 또는 장애를 갖는 대상체에게 투여될 때, 대상체에서 그 질환 또는 장애를 퇴행시키는 양이다. 따라서, 개시된 발명의 화합물의 유효량은 세포 증식 장애를 갖는 대상체에게 투여될 때 대상체에서 세포 성장을 퇴행시키는 양이다. 대상체에게 투여될 개시된 화합물의 양은 특정 장애, 투여 양식, 만약에 있다면, 공동 투여되는 화합물, 및 대상체의 특성, 예컨대 종합 건강, 다른 질환, 연령, 성별, 유전자형, 체중 및 약물 내성에 따라 달라진다. 당업자라면 이러한 인자 및 다른 인자에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있다.

본원에서 사용될 때, "유효량"이라는 용어는 항증식제로서 단독으로 또는 조합되어 투여될 때 효과적인 본 발명의 화합물 또는 화합물의 조합물의 양을 나타낸다. 예를 들어, 유효량은 생물학적 활성, 예를 들어 항증식 활성, 예를 들어 항암 활성 또는 항신생물 활성을 유발하기에 충분한, 수령 환자 또는 대상체에게 주어지는 제제 중에 또는 의료 장치 상에 존재하는 화합물의 양을 나타낸다. 화합물의 조합물은 임의로 상승작용성 조합물이다. 예를 들어, 문헌[Chou and Talalay, Adv . Enzyme Regul . vol. 22, pp. 27-55 (1984)]에 기술된 바와 같이, 시너지(synergy)는 조합하여 투여될 경우의 화합물의 효과가 단일 제제로서 단독으로 투여될 경우의 화합물의 상가 효과보다 더 클 때 일어난다. 일반적으로, 상승 효과는 화합물의 최적 미만의 농도(sub-optimal concentration)에서 가장 명백하게 입증된다. 시너지는 개별 성분과 비교하여 조합물의 더 낮은 세포독성, 또는 증가된 항증식 효과, 또는 일부 다른 유익한 효과의 면에서 그러할 수 있다.

"치료적 유효량"은 질환 치료를 위하여 포유류에게 투여될 때 질환에 대한 그러한 치료를 초래하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질환 및 그 중증도 및 치료되는 포유류의 연령, 중량 등에 따라 달라진다.

화합물들 중 1가지 이상의 치료적 유효량은 인간 또는 동물에게 투여하기 위하여 약학적으로 허용되는 담체로 제제화될 수 있다. 따라서, 화합물 또는 제제는 유효량의 화합물을 제공하도록 예를 들어 경구, 비경구 또는 국소 경로를 통하여 투여될 수 있다. 대안적인 실시양태에서, 본 발명에 따라 제조되는 화합물은 의료 장치, 예를 들어 스텐트의 코팅 또는 함침에 사용될 수 있다.

"예방적 유효량"이라는 용어는 원하지 않는 세포 증식의 위험을 방지하거나 감소시키도록 투여되는 본 발명의 화합물(들)의 유효량을 의미한다.

본원에서 사용될 때, "약리학적 효과"는 요법의 의도된 목적을 달성하는, 대상체에서 생성되는 효과를 포함한다. 일 실시양태에서, 약리학적 효과는 치료되는 대상체의 일차적인 징후가 예방되거나, 완화되거나, 감소됨을 의미한다. 예를 들어, 약리학적 효과는 치료된 대상체에서 일차적인 징후를 예방하거나, 완화시키거나 감소시키는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 약리학적 효과는 치료되는 대상체의 일차적인 징후의 증상 또는 장애가 예방되거나, 완화되거나 감소됨을 의미한다. 예를 들어, 약리학적 효과는 치료된 대상체에서 일차적인 징후를 예방하거나 감소시키는 것이다.

질소를 함유하는 본 발명의 화합물을 산화제(예를 들어, 3-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA) 및/또는 과산화수소)를 이용한 처리에 의해 N-산화물로 전환시켜 본 발명의 다른 화합물을 수득할 수 있다. 따라서, 예시된 화합물 및 그의 N-산화물 유도체(이는 N→O 또는 N⁺-O^-로 표기될 수 있음) 둘 모두를 포함하도록, 원자가 및 구조에 의해 허용될 경우 모든 예시된 그리고 청구된 질소 함유 화합물이 고려된다. 더욱이, 다른 경우에, 본 발명의 화합물 중 질소는 N-히드록시 또는 N-알콕시 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, N-히드록시 화합물은 산화제, 예컨대 m-CPBA에 의한 모(parent) 아민의 산화에 의해 제조될 수 있다. 예시된 화합물 및 그의 N-히드록시(즉, N-OH) 및 N-알콕시(즉, N-OR, 여기서, R은 치환 또는 비치환 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6　알케닐, C₁ _-6 알키닐, C₃ _-14 탄소환 또는 3 내지 14원 복소환) 유도체 둘 모두를 포함하도록, 원자가 및 구조에 의해 허용될 경우 모든 예시된 그리고 청구된 질소 함유 화합물이 또한 고려된다.

"반대 이온"은 작은, 음으로 하전된 화학종, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트를 나타내도록 사용된다.

본원에서 사용될 때, "음이온성 기"는 생리학적 pH에서 음으로 하전되는 기를 나타낸다. 음이온성 기는 카르복실레이트, 술페이트, 술포네이트, 술피네이트, 술파메이트, 테트라졸릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 또는 포스포로티오에이트 또는 이의 기능적 등가물을 포함한다. 음이온성 기의 "기능성 등가물"은 등배전자, 예를 들어 카르복실레이트기의 등배전자를 포함하는 것으로 의도된다. 등배전자는 고전적인 등배전자 등가물 및 비고전적인 등배전자 등가물 둘 모두를 포함한다. 고전적인 등배전자 및 비고전적인 등배전자는 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Silverman, R. B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc.: San Diego, Calif., 1992, pp.19-23] 참조). 일 실시양태에서, 음이온성 기는 카르복실레이트이다.

본 발명은 본 발명의 화합물에서 나타나는 원자의 모든 동위 원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위 원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서, 그리고 제한 없이, 수소의 동위 원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하며, 탄소의 동위 원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.

비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 라세미 형태의 분해에 의한 것 또는 광학 활성 출발 재료로부터의 합성에 의한 것과 같은, 광학 활성 형태의 제조 방법이 당업계에 공지되어 있다. 많은 기하 이성체형의 올레핀, C＝N 이중 결합 등이 본원에 기술된 화합물에 또한 존재할 수 있으며, 모든 이러한 안정한 이성체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성체가 기술되어 있으며, 이는 이성체들의 혼합물로서 또는 분리된 이성체 형태로서 단리될 수 있다. 특정한 입체화학 또는 이성체 형태가 구체적으로 지시되지 않으면, 모든 키랄, 부분입체 이성질, 라세미, 및 기하 이성체 형태의 구조가 의도된다. 또한 예시되거나 기술된 화합물의 모든 호변이성체가 본 발명의 일부인 것으로 간주된다.

본 명세서에서, 화합물의 구조식은 일부의 경우에 편의상 특정한 이성체를 나타내지만, 본 발명은 구조적으로 나타나는 모든 이성체, 예컨대 기하 이성체, 비대칭 탄소를 기반으로 한 광학 이성체, 입체이성체, 호변이성체 등과, 이성체 혼합물을 포함하며, 편의상 화학식의 설명에 한정되지 않고, 혼합물 또는 이성체 중 어느 하나일 수 있다. 따라서, 비대칭 탄소 원자가 분자 중에 존재할 수 있으며, 광학 활성 화합물 및 라세미 화합물이 본 발명의 화합물 중에 존재할 수 있지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않고, 임의의 1가지를 포함한다. 게다가, 결정 다형성이 존재할 수 있지만, 한정되지 않고, 임의의 결정 형태는 단일 또는 결정 형태 혼합물, 또는 무수물 또는 수화물일 수 있다. 또한, 생체내에서의 본 발명의 화합물의 분해에 의해 생성되는 소위 대사산물이 본 발명의 범주 내에 포함된다.

"이성질현상"은 동일한 분자식을 갖지만 그의 원자의 결합의 시퀀스(sequence) 또는 성질이 상이하거나 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간에서의 원자의 배열이 상이한 이성체는 "입체이성체"로 칭해진다. 서로의 거울상이 아닌 입체이성체는 "부분입체 이성체"로 칭해지며, 비중첩성 거울상인 입체이성체는 "거울상 이성체" 또는 때로 광학 이성체로 칭해진다. 4개의 동일하지 않은 치환체에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"으로 칭해진다.

"키랄 이성체"는 1개 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 이것은 반대의 키랄성의 2가지의 거울상 이성체 형태를 가지며, 개별 거울상 이성체로서 또는 거울상 이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 반대의 키랄성의 동일한 양의 개별 거울상 이성체 형태를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 칭해진다. 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 2^n-1 거울상 이성체 쌍을 가지며, 여기서, n은 키랄 중심의 수이다. 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별 부분입체 이성체, 또는 "부분입체 이성체성 혼합물"로 칭해지는 부분입체 이성체 혼합물로서 존재할 수 있다. 1개의 키랄 중심이 존재할 때, 입체 이성체는 그 키랄 중심의 절대 배열(R 또는 S)에 의해 특성 확인될 수 있다. 절대 배열은 키랄 중심에 부착된 치환체의 공간에서의 배열을 나타낸다. 고려 중인 키랄 중심에 부착되는 치환체는 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프레로그(Prelog)의 시퀀스 규칙(Sequence Rule)에 따라 등급이 매겨진다. (문헌[Cahn et al, Angew . Chem . Inter . Edit . 1966, 5, 385; errata 511]; 문헌[Cahn et al., Angew . Chem . 1966, 78, 413]; 문헌[Cahn and Ingold, J. Chem . Soc . 1951 (London), 612]; 문헌[Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81]; 문헌[Cahn, J., Chem . Educ . 1964, 41, 116]).

"기하 이성체"는 그 존재가 이중 결합 주위의 회전 장해 덕분인 부분입체 이성체를 의미한다. 이들 배열은 접두어 싯 및 트랜스, 또는 Z 및 E에 의해 그 명칭이 구분되며, 이는 칸-인골드-프레로그 규칙에 따라 분자 중의 이중 결합의 같은 쪽 또는 반대쪽에 기가 있음을 나타낸다.

또한, 본 출원에서 논의되는 구조 및 다른 화합물은 이의 모든 아트로픽(atropic) 이성체를 포함한다. "아트로픽 이성체"는 두 이성체의 원자가 공간에서 다르게 배열된 유형의 입체 이성체이다. 아트로픽 이성체는 그의 존재가 중심 결합 주위의 큰 기의 회전의 장해에 의해 야기되는 제한된 회전 덕분이다. 전형적으로 이러한 아트로픽 이성체는 혼합물로 존재하지만, 크로마토그래피 기술에서의 최근의 진보의 결과로서, 선택적인 경우에 2가지 아트로픽 이성체의 혼합물을 분리하는 것이 가능하였다.

"결정 다형체" 또는 "다형체" 또는 "결정 형태"라는 용어는 화합물(또는 이의 염 또는 용매화물)이 상이한 결정 패킹 배열로 결정화될 수 있는 결정 구조를 의미하는데, 이들 모두는 동일한 원소 조성을 갖는다. 일반적으로, 상이한 결정 형태는 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학 특성 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 보관 온도, 및 다른 인자는 1가지의 결정 형태가 지배하게 할 수 있다. 화합물의 결정 다형체는 상이한 조건 하에서의 결정화에 의해 제조될 수 있다.

부가적으로, 본 발명의 화합물, 예를 들어, 본 화합물의 염은 수화되거나 비수화된(무수) 형태로 또는 다른 용매 분자를 포함하는 용매화물로서 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적인 예는 1수화물, 2수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.

"용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정성 고형물 상태로 고정된 몰비의 용매 분자를 포획하고, 이에 따라 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물일 경우, 형성되는 용매화물은 수화물이며, 용매가 알코올일 때, 형성되는 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 1개 이상의 물분자와, 물이 그의 분자 상태를 H₂O로 유지하는 물질들 중 하나의 조합에 의해 형성되며, 이러한 조합은 1가지 이상의 수화물을 형성할 수 있다.

"호변이성체"는 원자 배열 면에서 구조가 현저하게 상이하지만 용이하고 빠른 평형 상태로 존재하는 화합물을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 상이한 호변 이성질체들로서 도시될 수 있음이 이해되어야 한다. 또한, 화합물이 호변이성체 형태를 가질 때, 모든 호변이성체 형태는 본 발명의 범주 이내인 것으로 의도되며 이 화합물의 명명은 어떠한 호변이성체 형태도 배제하지 않음이 이해되어야 한다.

본 발명의 일부 화합물은 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 호변이성체도 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명의 화합물, 염 및 프로드러그는 기하 이성체와 엔올 및 이민 형태, 및 케토 및 엔아민 형태를 포함하는 몇몇 호변이성체 형태 및 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 모든 이러한 호변이성체 형태가 본 발명의 범주 내에 포함된다. 호변 이성체는 용액 중 호변이성체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고형물 형태에서, 일반적으로 1가지의 호변이성체가 지배한다. 1가지의 호변이성체가 기술될 수 있음에도 불구하고, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 호변이성체를 포함한다.

호변이성체는 평형 상태로 존재하고 1가지의 이성체 형태로부터 또 다른 것으로 쉽게 전환되는 2가지 이상의 구조 이성체 중 하나이다. 이 반응은 인접한 공액 이중 결합의 스위치가 수반되는 수소 원자의 공식적인 이주를 생성한다. 호변이성체화가 가능한 용액에서, 호변이성체들의 화학적 평형이 도달된다. 호변이성체들의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 포함하는 몇몇 인자에 따라 달라진다. 호변이성체화에 의해 상호전환가능한 호변이성체의 개념은 호변이성으로 칭해진다.

가능한 호변이성의 다양한 유형 중, 2가지가 일반적으로 관찰된다. 케토-엔올 호변이성에서, 전자 및 수소 원자의 동시적 이동이 일어난다. 고리-사슬 호변이성이 글루코스에 의해 나타난다. 이것은 당 사슬 분자 중의 알데히드기(-CHO)가 동일 분자 중의 히드록시기(-OH) 중 하나와 반응하여 이것에게 환형(고리형)의 형태를 제공한 것의 결과로서 발생한다.

호변이성체화는 하기에 의해 촉매작용된다: 염기: 1. 탈양성자화; 2. 편재화 음이온(예를 들어, 엔올레이트); 3. 음이온의 상이한 위치에서의 양성자화; 산: 1. 양성자화; 2. 편재화 양이온의 형성; 3. 양이온에 인접한 상이한 위치에서의 탈양성자화.

일반적인 호변이성체 쌍으로는 케톤-엔올, 아미드-니트릴, 락탐-락팀, 복소환식 고리에서의(예를 들어, 핵염기인 구아닌, 티민 및 시토신에서의) 아미드-이미드산 호변이성, 아민-엔아민 및 엔아민-엔아민이 있다.

따라서 비대칭 탄소 원자에서 생기는 이성체(예를 들어, 모든 거울상 이성체 및 부분입체 이성체)는, 달리 지시되지 않으면, 본 발명의 범주 내에 포함됨이 이해되어야 한다. 이러한 이성체는 고전적인 분리 기술에 의해 그리고 입체화학적으로 제어된 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 더욱이, 본 출원에서 논의된 구조 및 다른 화합물 및 모이어티도 이의 모든 호변이성체를 포함한다. 알켄은 적절할 경우 E 또는 Z의 기하학적 특성을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 입체 이성체 형태로 존재할 수 있으며, 따라서 개별 입체 이성체로서 또는 혼합물로서 생성될 수 있다.

"약학 조성물"은 대상체에게 투여하기에 적합한 형태의 개시된 화합물을 함유하는 제제이다. 일 실시양태에서, 약학 조성물은 벌크로, 또는 단위 제형으로 존재한다. 투여의 용이함 및 투여량의 균일함을 위하여 단위 제형으로 조성물을 제제화하는 것이 유리할 수 있다. 본원에서 사용될 때, 단위 제형은 치료되는 대상체에 대하여 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위를 나타내는데; 각각의 단위는 요구되는 제약적 담체와 결부되어 요망되는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 시약을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 규격은 활성 시약의 독특한 특성 및 달성될 특정 치료 효과와, 개체의 치료를 위한 이러한 활성제의 배합 분야에 내재하는 제한에 의해 진술되며, 직접적으로 이에 의존한다.

단위 제형은 임의의 다양한 형태이며, 이는 예를 들어 캡슐, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기 상의 단일 펌프, 또는 바이알을 포함한다. 조성물의 단위 용량 중 활성 성분(예를 들어, 개시된 화합물 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체의 제제)의 양은 유효량이며, 관련된 특정 치료법에 따라 달라진다. 당업계의 숙련자라면 환자의 연령 및 상태에 따라 투여량을 일상적으로 변화시키는 것이 때로 필요함을 알 것이다. 또한 투여량은 투여 경로에 따라 달라진다. 다양한 경로가 고려되며, 이는 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흡입, 협측, 설하, 흉막내, 척추강내, 비강내 경로 등을 포함한다. 본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 제형은 산제, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 일 실시양태에서, 활성 화합물은 살균 조건 하에서 약학적으로 허용되는 담체와, 그리고 요구되는 임의의 보존제, 완충제, 또는 분사제와 혼합된다.

"플래시 투약형(flash dose)"이라는 용어는 신속 분산성 제형인 화합물 제제를 나타낸다.

"속방형"이라는 용어는 상대적으로 짧은 기간의 시간 내의, 일반적으로 약 60분까지의 제형으로부터의 화합물의 방출로서 정의된다. "조절 방출"이라는 용어는 지연 방출, 지속 방출 및 펄스 방출을 포함하는 것으로 정의된다. "펄스 방출"이라는 용어는 제형으로부터의 약물의 일련의 방출로서 정의된다. "서방" 또는 "지속 방출"은 장시간에 걸친 제형으로부터의 화합물의 연속 방출로서 정의된다.

"대상체"는 포유류, 예를 들어 인간, 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이, 조류 등), 가축(예를 들어, 소, 양, 돼지, 말, 가금류 등) 및 실험실용 동물(예를 들어, 래트, 마우스, 기니 피그, 조류 등)을 포함한다. 일 실시양태에서, 대상체는 인간이다.

본원에서 사용될 때, "약학적으로 허용되는"이라는 어구는 건전한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 효과/위험 비에 상응하여, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 담체 및/또는 제형을 나타낸다.

"약학적으로 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로 바람직하지 않은 것도 아니고 달리 바람직하지 않은 것도 아닌, 약학 조성물의 제조에 유용한 부형제를 의미하며, 인간 약제 용도뿐만 아니라 수의학적 용도에도 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용될 때, "약학적으로 허용되는 부형제"는 1가지 및 1가지 초과의 그러한 부형제 둘 모두를 포함한다.

본 발명의 화합물은 염을 추가로 형성할 수 있다. 이러한 형태 모두가 또한 청구된 발명의 범주 내에서 고려된다.

화합물의 "약학적으로 허용되는 염"은 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 요망되는 약리학적 활성을 보유하는 염을 의미한다.

본원에서 사용될 때, "약학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 이의 산 또는 염기 염의 제조에 의해 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 나타낸다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기 산 염, 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 약학적으로 허용되는 염은 통상적인 비독성 염 또는 예를 들어 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비독성 염은 2-아세톡시벤조산, 2-히드록시에탄 술폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 술폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디술폰산, 1,2-에탄 술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레소르신산, 히드라밤산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 히드록시말레산, 히드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 술폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 술폰산, 납실산, 질산, 옥살산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 서브아세트산(subacetic acid), 숙신산, 술팜산, 술파닐산, 황산, 탄닌산, 타르타르산, 톨루엔 술폰산 및 일반적으로 나타나는 아민산, 예를 들어 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등으로부터 선택되는 무기 및 유기 산으로부터 유도된 것을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

다른 예는 헥산산, 시클로펜탄 프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 뮤콘산 등을 포함한다. 본 발명은 또한 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 배위될 때 형성되는 염을 포함한다.

약학적으로 허용되는 염에 대한 모든 언급은 본원에 정의된 바와 같이 상기 염의 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함함이 이해되어야 한다.

본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이 둘의 혼합물 중에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 비수성 매체, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 사용될 수 있다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990)]에서 발견된다. 예를 들어, 염은 본 발명의 지방족 아민 함유, 히드록실 아민 함유 및 이민 함유 화합물의 염산염 및 아세테이트염을 포함할 수 있지만, 이로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 화합물은 프로드러그, 예를 들어 약학적으로 허용되는 프로드러그로서 제조될 수 있다. "전구약" 및 "프로드러그"라는 용어는 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 생체내에서 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 나타낸다. 프로드러그는 약제의 다수의 바람직한 특징(예를 들어, 용해도, 생체이용성, 제조성 등)을 향상시키는 것으로 공지되어 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 프로드러그 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 현재 청구된 화합물의 프로드러그, 이를 전달하는 방법 및 이를 함유하는 조성물을 포함하는 것으로 의도된다. "프로드러그"는 그러한 프로드러그가 대상체에게 투여될 때 생체내에서 본 발명의 활성 모 약물을 방출하는 임의의 공유 결합 담체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 프로드러그는 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조되는데, 이는 상기 변형이 일상적인 조작에서 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되도록 하는 그러한 방식으로 제조된다. 프로드러그는 히드록시, 아미노, 술프히드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기가 생체내에서 절단되어 각각 유리 히드록실, 유리 아미노, 유리 술프히드릴, 유리 카르복시 또는 유리 카르보닐 기를 형성할 수 있는 임의의 기에 결합된 본 발명의 화합물을 포함한다.

프로드러그의 예는 화합물 중의, 히드록실 작용기의 에스테르(예를 들어, 아세테이트, 디알킬아미노아세테이트, 포르메이트, 포스페이트, 술페이트 및 벤조에이트 유도체) 및 카르바메이트(예를 들어, N,N-디메틸아미노카르보닐), 카르복실 작용기의 에스테르기(예를 들어, 에틸 에스테르, 모르폴리노에탄올 에스테르), 아미노 작용기의 N-아실 유도체(예를 들어, N-아세틸) N-만니히(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기 및 엔아미논, 케톤 및 알데히드 작용기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 엔올 에스테르등을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니며, 문헌[Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)]을 참조한다.

"보호기"는 분자 중의 반응성 기에 부착될 때 그 반응성을 차폐하거나, 감소시키거나 방지하는 원자단을 나타낸다. 보호기의 예는 문헌[Green and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2^nd ed. 1991)]; 문헌[Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)]; 및 문헌[Kocienski, Protecting Groups, (Verlag, 3^rd ed. 2003)]에서 발견될 수 있다.

"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터의 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효력이 있는 치료제로의 제제화에서 살아 남기에 충분히 강한 화합물을 나타내고자 한다.

본 명세서에서, 단수형은 그 문맥이 명백하게 달리 진술하지 않으면 복수형을 또한 포함한다. 달리 정의되지 않으면, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상충될 경우, 본 명세서가 좌우한다.

본원에서 사용되는 모든 백분율 및 비는, 달리 지시되지 않으면 중량 기준이다.

"병용 요법"(또는 "병행 요법")은 특정 치료 섭생법의 일부로서 적어도 제2 약제 및 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 이는 이러한 치료제들의 공동 작용으로부터의 유익한 효과를 제공하도록 의도된다. 조합물의 유익한 효과는 치료제들의 조합물에서 생기는 약동학적 또는 약력학적 공동 작용을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 이들 치료제를 조합하여 투여하는 것은 전형적으로 규정된 시간 기간(선택되는 조합물에 따라 일반적으로 수 분, 수 시간, 수 일 또는 수 주)에 걸쳐 실시된다. "병용 요법"은 부수적으로 그리고 임의로 본 발명의 조합물을 생성하는, 별도의 단독 요법적 섭생법의 일부로서의 2가지 이상의 이들 치료제의 투여를 포함할 수 있지만, 일반적으로 그렇게 포함하도록 의도되는 것은 아니다.

설명 전체에 걸쳐, 조성물이 특정 성분을 갖거나, 함유하거나, 포함하는 것으로 기술될 경우, 조성물은 또한 열거된 성분으로 본질적으로 구성되거나 구성됨이 고려된다. 이와 유사하게, 공정이 특정 공정 단계를 갖거나, 함유하거나 포함하는 것으로 기술될 경우, 공정은 또한 열거된 공정 단계로 본질적으로 구성되거나, 구성된다. 또한, 단계의 순서 또는 특정 조치의 수행 순서는 본 발명이 작업가능한 채로 있는 한, 중요하지 않음이 이해되어야 한다. 게다가, 둘 이상의 단계 또는 조치는 동시에 행해질 수 있다.

본 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 경구 투여되고, 비강 투여고, 경피 투여되고, 폐 투여되고, 흡입 투여되고, 협측 투여되고, 설하 투여되고, 복강내 투여되고, 피하 투여되고, 근육내 투여되고, 정맥내 투여되고, 직장 투여되고, 흉막내 투여되고, 척추강내 투여되고 비경구 투여된다. 일 실시양태에서, 본 화합물은 경구 투여된다. 당업자라면 특정한 투여 경로의 이점을 인식할 것이다.

본 화합물을 이용한 투여 섭생법은 환자의 유형, 종, 연령, 중량, 성별 및 의학적 상태; 치료되는 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 이용되는 특정 화합물 또는 이의 염을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 일상적으로 숙련된 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 방지하거나, 대응하거나 저지하는 데 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정하여 처방할 수 있다.

본 발명의 개시된 화합물의 제제화 및 투여 기술은 문헌[Remington : the Science and Practice of Pharmacy, 19^th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)]에서 발견될 수 있다. 소정 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합된 약학 제제 형태로 사용된다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체는 불활성 고형 충전제 또는 희석제 및 살균 수성 또는 유기 용액을 포함한다. 본 화합물은 이러한 약학 조성물 중에, 본원에 기술된 범위 내의 요망되는 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 존재한다.

일 실시양태에서, 본 화합물은 경구 투여용으로 제조되며, 여기서, 개시된 화합물 또는 이의 염은 캡슐, 정제, 알약, 산제, 시럽, 용액, 현탁액 등을 형성하기에 적합한 고체 또는 액체 담체 또는 희석제와 조합된다.

정제, 알약, 캡슐 등은 약 1 내지 약 99 중량%의 활성 성분 및 결합제, 예컨대 검 트래거캔스, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산; 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘; 및/또는 감미제, 예컨대 수크로스, 락토스, 사카린, 자일리톨 등을 함유한다. 투여 단위 형태가 캡슐일 경우, 이것은 흔히 상기 유형의 물질에 더하여, 액체 담체, 예컨대 지방 오일을 함유한다.

일부 실시양태에서, 다양한 다른 물질이 코팅으로 존재하거나 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키도록 존재한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 정제는 셸락, 당 또는 이들 둘 모두로 코팅된다. 일부 실시양태에서, 시럽 또는 엘릭서는 활성 성분에 더하여, 감미제로서의 수크로스, 보존제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 착향제, 예컨대 체리향 또는 오렌지향 등을 함유한다.

비경구 투여에 관련된 일부 실시양태에 있어서, 개시된 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이성체 또는 다형체를 살균 수성 또는 유기 매질과 조합하여 주사가능 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다. 일 실시양태에서, 주사가능 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이다. 조성물은 살균되고/되거나 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 게다가, 본 조성물은 다른 치료적으로 가치있는 물질을 또한 함유할 수 있다. 본 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75%의 활성 성분을 함유하고, 또 다른 실시양태에서, 본 조성물은 약 1 내지 50%의 활성 성분을 함유한다.

예를 들어, 주사가능 용액은 본 화합물의 수용성의 약학적으로 허용되는 염의 수용액 뿐만 아니라 참깨유 또는 땅콩유 또는 수성 프로필렌 글리콜과 같은 용매를 사용하여 제조된다. 일부 실시양태에서, 분산액은 오일 중 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 중에 제조된다. 일상적인 보관 및 사용 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위하여 보존제를 함유한다. 본원에서 사용될 때, "비경구 투여" 및 "비경구 투여되는"이라는 용어는 일반적으로 주사에 의한, 장관 및 국소 투여 이외의 투여 양식을 의미하며, 제한 없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 피막내, 안와내, 심내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.

직장 투여에 있어서, 적합한 약학 조성물은 예를 들어 국소 제제, 좌약제 또는 관장제이다. 좌약제는 유리하게는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조된다. 조성물은 살균되고/되거나 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 게다가, 본 조성물은 다른 치료적으로 가치있는 물질을 또한 함유할 수 있다. 본 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75%의 활성 성분을 함유하고, 또 다른 실시양태에서, 본 조성물은 약 1 내지 50%의 활성 성분을 함유한다.

일부 실시양태에서, 화합물은 활성제를 폐 투여에 의해, 예를 들어, 예를 들어 수동 펌프 스프레이, 분무기, 또는 가압식 용량 계량형 흡입기로부터의, 활성제를 함유하는 에어로졸 제제의 투여에 의해 활성제를 전달하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 이러한 유형의 적합한 제제는 개시된 화합물을 효과적인 에어로졸로서 유지하기 위하여, 정전기 방지제와 같은 다른 작용제를 또한 포함한다.

에어로졸 전달용 약물 전달 장치는 기술된 약학적 에어로졸 제제를 포함하는 계량 밸브를 갖춘 적합한 에어로졸 캐니스터(canister), 및 캐니스터를 유지하고 약물 전달을 허용하도록 된 작동기 하우징을 포함한다. 약물 전달 장치 내의 캐니스터는 캐니스터의 총 부피의 약 15% 초과를 나타내는 헤드 스페이스를 갖는다. 흔히, 폐 투여용으로 의도된 중합체는 용매, 계면활성제 및 분사제의 혼합물에 용해되거나, 현탁되거나, 유화된다. 상기 혼합물은 캐니스터 내에 가압 하에 유지되는데, 상기 캐니스터는 계량 밸브로 밀봉되었다.

비강 투여에 있어서, 고체 또는 액체 담체가 사용될 수 있다. 고체 담체는 입자 크기가 약 20 내지 약 500 마이크로미터의 범위인 조악한 분말을 포함하며, 이러한 제제는 비강 통로를 통한 신속한 흡입에 의해 투여된다. 액체 담체가 사용되는 일부 실시양태에서, 제제는 비강용 스프레이 또는 드롭으로서 투여되며, 활성 성분의 오일 또는 수성 용액을 포함한다.

활성 시약은 신체로부터의 급속한 제거에 대하여 보호하는 담체를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 방출 제어형 제제가 사용될 수 있으며, 이는 임플란트 및 미세캡슐화 전달 시스템을 포함한다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언하이드라이드(polyanhydride), 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조 방법은 당업자에게 자명하다. 상기 물질은 또한 알자 코포레이션(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티칼즈, 인크.(Nova Pharmaceuticals, Inc.)로부터 상업적으로 획득될 수 있다. 리포좀 현탁액(바이러스 항원에 대한 모노클로날 항체를 갖는 감염된 세포에 표적화된 리포좀을 포함함)이 또한 약학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 상기 현탁액은 예를 들어 미국 특허 제4,522,811호에 기술된 바와 같이 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명의 조성물 및 제제는 1가지 이상의 건조제를 또한 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 적합한 건조제로는 약학적으로 안전한 것이 있으며, 이는 예를 들어 약제 등급의 실리카 겔, 결정성 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 알루미노실리케이트, 콜로이드성 실리카, 무수 황산칼슘 등을 포함한다. 건조제는 약 1.0% 내지 20.0%, 또는 약 2% 내지 15% (w/w) (또는 상기 범위 내의 임의의 값)의 양으로 존재할 수 있다.

"플래시 투약형" 형태로도 알려진, 신속 분산성 제형인 제제가 또한 고려된다. 특히, 본 발명의 일부 실시양태는 그의 활성 성분을 짧은 기간의 시간 내에, 예를 들어, 전형적으로 약 5분 미만의 시간 내에, 또 다른 실시양태에서는 약 90초 미만의 시간 내에, 또 다른 실시양태에서는 약 30초의 시간 내에, 그리고 또 다른 실시양태에서는 약 10초 또는 15초 미만의 시간 내에 방출하는 조성물로 제제화된다. 이러한 제제는 다양한 경로를 통하여, 예를 들어, 체강 내로의 삽입 또는 습한 신체 표면 또는 개방 창상으로의 적용에 의해 대상체에게 투여하기에 적합하다.

전형적으로, "플래시 투여형"은 경구 투여되는 고체 제형이며, 이는 입에서 빠르게 분산되고, 따라서 삼키는 데 있어서 큰 노력을 요구하지 않으며, 화합물이 경구 점막을 통하여 신속하게 섭취되거나 흡수되게 한다. 일부 실시양태에서, 적합한 신속 분산성 제형이 다른 응용에서 또한 사용되는데, 이는 외부에서 공급된 수분에 의한 의약의 방출이 가능하지 않은 병든 상태 및 창상 및 다른 신체 상해의 치료를 포함한다.

"플래시 투약형" 형태는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 미국 특허 제5,578,322호 및 미국 특허 제5,607,697호에서 발포성 제형 및 속방형 코팅을 참조하고; 미국 특허 제4,642,903호 및 미국 특허 제5,631,023호에서 동결 건조 폼 및 리퀴드를 참조하고; 미국 특허 제4,855,326호, 미국 특허 제5,380,473호 및 미국 특허 제5,518,730호에서 용융 스피닝(melt spinning)형의 제형을 참조하고; 미국 특허 제6,471,992호에서 고체, 유리 형태 제작물을 참조하고; 미국 특허 제5,587,172호, 미국 특허 제5,616,344호, 미국 특허 제6,277,406호 및 미국 특허 제5,622,719호에서 당류 기재의 담체 매트릭스 및 액체 결합제를 참조하며; 당업계에 공지된 다른 형태를 참조한다.

또한 본 발명의 화합물은 "펄스 방출형" 제제로 제제화되며, 여기서, 본 화합물은 일련의 방출(즉, 펄스)로 약학 조성물로부터 방출된다. 본 화합물은 또한 "지속 방출형" 제제로 제제화되며, 여기서, 본 화합물은 장기간에 걸쳐 약학 조성물로부터 계속하여 방출된다.

환형 또는 비환형 캡슐화제 또는 용매화제, 예를 들어 시클로덱스트린, 폴리에테르 또는 다당류(예를 들어, 메틸셀룰로오스), 또는 또 다른 실시양태에서, 알킬 에테르 스페이서 기 또는 다당류에 의해 친유성 공동으로부터 분리된 소듐 술포네이트염 기를 갖는 다중음이온성 β-시클로덱스트린 유도체를 포함하는 제제, 예를 들어 액체 제제가 또한 고려된다. 일 실시양태에서, 상기 캡슐화제 또는 용매화제는 메틸셀룰로오스이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 캡슐화제 또는 용매화제는 부틸 에테르 스페이서 기에 의해 친유성 공동으로부터 분리된 소듐 술포네이트염을 갖는 다중음이온성 β-시클로덱스트린 유도체, 예를 들어 캅티졸(CAPTISOL)^®(미국 캔자스주 오버랜드 소재의 사이덱스(CyDex))이다. 당업자라면, 물 중 상기 약제의 용액, 예를 들어 40 중량% 용액을 제조하고; 연속 희석물을 제조하여 예를 들어 20%, 10, 5%, 2.5%, 0%(대조구)의 용액 등을 제조하고; 과량(상기 약제에 의해 가용화될 수 있는 양과 비교하여)의 개시된 화합물을 첨가하고; 적절한 조건 하에서, 예를 들어 가열, 교반, 초음파 처리 등을 하여서 혼합하고; 생성된 혼합물을 원심분리하거나 여과하여 투명 용액을 수득하고; 상기 용액을 개시된 화합물의 농도에 대하여 분석함으로써 적합한 작용제/개시된 화합물 제제의 비를 평가할 수 있다.

본원에 인용된 모든 간행물 및 특허 문헌은, 마치 각각의 이러한 간행물 또는 문헌이 특정적으로 그리고 개별적으로, 참고로 본원에 포함되는 것으로 지시되는 것처럼, 본원에 참고로 포함된다. 간행물 및 특허 문헌의 인용은 임의의 것이 해당 종래 기술임을 용인하는 것으로 의도되지도 않고, 이것이 해당 종래 기술의 내용 또는 날짜에 관한 임의의 용인을 구성하는 것도 아니다. 이제 본 발명을 서면으로 된 설명에 의해 기술하였기 때문에, 당업자라면 본 발명이 다양한 실시양태로 실시될 수 있고 전술한 설명 및 하기 실시예는 예시 목적을 위한 것으로서 하기 특허청구범위를 제한하는 것이 아님을 인식할 것이다.

실시예

실시예 1: 화합물 1 및 이의 BSA 염의 소규모 합성

화합물 1 및 이의 BSA 염의 합성이 하기 반응식에 나타나 있다.

[반응식 2A]

실시예 2: 화합물 1의 개선된 합성

화합물 1로의 합성 경로가 반응식 1에 약술되어 있다.

[반응식 1]

3개의 뱃치의 실행 후에, 총 2.125 kg의 화합물 1을 얻었다.

1.892 kg의 화합물 10의 투입으로부터, 화합물 10을 7.3 kg의 KHMDS 및 1531 mL의 아세토니트릴과 반응시킨 후에, 총 1.753 kg의 화합물 11을 갈색 고체로서 86% 수율로 단리하였다(HPLC 순도: 97.4% AUC).

[반응식 2]

하기 공정 설명(표 1)은 화합물 11을 제조하는 데 사용되는 전형적인 뱃치를 요약한다.

단계	단계 A를 위한 절차: 화합물 11의 합성	부피
1	무수 THF(5배 부피), 1.892 kg의 화합물 10(1 당량), 및 1531 mL의 무수 아세토니트릴(4.0 당량)을 100 L 자켓 반응기(반응기 1)에 충전하고 -5±5℃로 냉각한다.	7
2	무수 THF(14.5배 부피)를 50 L 자켓 반응기(반응기 2)에 충전하고 -5±5℃로 냉각한다.	14.5
3	10℃ 이하의 뱃치 온도를 유지하고, 교반하면서, 7.3 kg의 포타슘 헥사메틸다이실라잔(KHMDS; 5.0 당량)을 조금씩 나누어 반응기 2에 충전한다. 혼합물을 15분 이상 동안 교반한다.	18.5
4	반응기 2로부터의 사전 냉각된 KHMDS 혼합물을 -5±5℃에서 반응기 1 내의 슬러리에 충전한다. 무수 THF(0.5배 부피)를 사용하여 반응기 2를 헹구고 헹굼액을 반응기 1로 옮긴다.	26
5	HPLC 분석(TM.2265)에 의해 결정할 때 화합물 10이 완전히 소모될 때까지 최소 30분 동안 -5±5℃에서 뱃치를 교반한다. 사양: 화합물 10≤0.8%(목표≤0.5%). IPC 샘플 준비: 뱃치의 1 mL의 분취물을 10 mL의 2 N HCl로 즉시 희석한다.	26
6	10℃ 미만에서 6 N HCl( 8배 부피)을 사용하여 뱃치의 pH를 0.5 미만으로 조절한다.	34
7	뱃치 온도를 20±5℃로 조절한다.	34
8	교반기를 중단시키고, 상을 분리하고, 유기상을 2　N HCl(2 x 2배 부피)로 추출한다.	---
9	합친 수성층을 IPAc(4.5배 부피)로 세척한다.	20
10	수성층을 다시 반응기 1에 충전한 다음 DCM(30배 부피)을 충전하고 뱃치 온도를 5±5℃로 조절한다.	46
11	2 N NaOH( 8배 부피)를 사용하여 혼합물의 pH를 8.5 내지 9.0으로 조절한다.	54
12	뱃치 온도를 20±5℃로 조절한다.	54
13	교반기를 중단시키고 상을 분리한다. 유기상을 카보이에 적하한다.	---
14	수성상을 DCM(2 x 5배 부피)으로 추출한다.	---
15	합친 유기상을 정제수(5배 부피)로 세척하고 상을 분리한다.	---
16	인라인(in-line) 필터가 구비된 이송 라인을 사용하여 유기상을 반응기 1로 되돌려 보내고 교반을 시작한다.	42
17	대략 19 L의 뱃치 부피가 남을 때까지 유기상을 진공 하에 45℃ 미만에서 농축한다.	---
18	메탄올(19 L)을 충전하고, 대략 19 L의 뱃치 부피가 남을 때까지 증류를 계속한다.	---
19	단계 18을 반복한다.	---
20	뱃치 온도를 20±5℃로 조절한다.	---
21	샤크스킨(Sharkskin) 여과지에서의 여과에 의해 고체를 수집한다. 반응기 1을 메탄올(2 x 2배 부피)로 헹군다. 헹굼액을 사용하여 필터 케이크를 세척한다.	---
22	고체를 진공 하에 40℃에서 일정한 중량까지 건조한다.	---
23	건조되면, 물질을 주위 온도에서 보관한다.	---

일부 차이는 하기를 포함하였다:

단계 1 내지 단계 4: 장비 검증 요건으로 인해, 화합물 10, 아세토니트릴, 및 THF의 슬러리를 제조하기 전에, KHMDS 용액을 100 L 반응기에서 제조하고(뱃치 기록 중 단계 4 내지 단계 6), 질소 하에 얼음/물 배쓰 내의 45 L 카보이로 옮겼다.

단계 1: 슬러리를 100 L 반응기 내의 열전쌍으로 가져오고 뱃치 온도를 제어하기 위해서, 화합물 10, 아세토니트릴, 및 THF의 슬러리(5배 부피)에 추가적인 4 L(

2배 부피)의 무수 THF를 첨가하였다.

단계 6: 뱃치의 초기 pH를 기록할 필요는 없었다. 6 N HCl의 첨가 전에는 뱃치 중에 물이 없었기 때문에, 뱃치의 초기 pH를 기록할 수 없었다.

단계 21: 100 L 반응기로부터 생성물을 전부 옮기기 위해서, 추가적인 2 L(

1배 부피)의 메탄올을 두 번째 헹굼 및 세척에 사용하였다.

후속 분석은 이러한 차이가 뱃치의 품질에 악영향을 주지 않았음을 나타내었다.

화합물 12의 합성

1.746 kg의 화합물 11의 투입으로부터, 화합물 11을 무수 메탄올 중에서 9.5 L의 TMSCl과 반응시킨 후에, 총 1.808 kg의 화합물 12를 갈색 고체로서 93% 수율(HPLC 순도: 97.2% AUC)로 단리하였다.

[반응식 3]

하기 공정 설명(표 2)은 화합물 12를 제조하는 데 사용되는 절차를 요약한다.

단계	단계 B를 위한 절차: 화합물 12의 합성	부피
1	무수 MeOH(8배 부피) 및 화합물 11(1.0　당량)을 질소 하에서 반응기 1에 충전한다.	9
2	1시간 이상에 걸쳐 40℃ 미만에서 온도를 유지하면서 TMSCl(12.0 당량)을 슬러리에 천천히 충전한다.	14.5
3	뱃치 온도를 50±5℃로 조절한다.	14.5
4	HPLC 분석(TM.2266)에 의해 결정할 때 화합물 11이 완전히 소모될 때까지 최소 20시간 동안 50±5℃에서 뱃치를 교반한다. 사양: 화합물 11은 ≤1%(목표 ≤ 0.2%).	14.5
5	뱃치 온도를 10℃ 미만으로 조절한다.	14.5
6	메틸렌 클로라이드(DCM; 15배 부피)를 반응기 1에 충전한다.	29.5
7	20℃ 미만에서 뱃치 온도를 유지하는 속도로 1 N NaOH 용액( 15배 부피)을 사용하여 혼합물의 pH를 8 내지 9로 조절한다.	44.5
8	교반하면서 셀리트(Celite)(20 중량%)를 혼합물에 충전하고 뱃치 온도를 20±5℃로 조절한다.	45
9	혼합물을 셀리트 패드를 통해 여과한다.	---
10	여과액을 반응기 1에 다시 충전하고 상을 분리한다. 유기상을 카보이(들)에 적하한다.	45
11	셀리트 패드를 DCM(10배 부피)으로 세척하고 여과액을 반응기로 옮긴다.	---
12	단계 10으로부터의 수성층을 단계 11로부터의 DCM 세척액으로 추출하고 상을 분리한다. 유기상을 카보이(들)에 적하한다.	---
13	셀리트 패드를 DCM(2 x 5배 부피)로 세척하고 여과액을 반응기로 옮긴다.	---
14	단계 13으로부터의 수성층을 단계 13으로부터의 DCM 세척액으로 추출하고(2 x 5배 부피), 상을 분리한다. 유기상을 카보이(들)에 적하한다.	---
15	합친 유기상을 4% NaHCO₃ 수용액(5.0배 부피)으로 세척하고 상을 분리한다.	55
16	농축 전에 인라인 필터를 통해 유기상을 여과한다.	---
17	대략 8 L의 뱃치 부피가 남을 때까지 회전식 증발기를 사용하여 진공 하에 40±5℃에서 유기상을 농축한다.	---
18	대략 8 L의 뱃치 부피가 남을 때까지 계속 증류하면서, 사전 여과된 아이소프로필 아세테이트(i-PrOAc, 8 L)를 혼합물에 충전한다.	---
19	단계 18을 반복한다.	---
20	뱃치의 내용물을 반응기 1에 충전하고 교반을 시작한다.	---
21	8 L의 사전 여과된 n-헵탄을 반응기 1에 충전하고 뱃치 온도를 20±5℃로 조절한다. 20±5℃에서 30분 이상 동안 뱃치를 계속 교반한다.	7
22	샤크스킨 여과지에서의 여과에 의해 고체를 수집한다. 반응기 1을 n-헵탄(2 x 2배 부피)으로 헹군다. 헹굼액을 사용하여 필터 케이크를 세척한다.	---
23	고체를 진공 하에 40℃에서 일정한 중량까지 건조한다.	---
24	건조되면, 물질을 주위 온도에서 보관한다.	---

화합물 1의 합성

1.793 kg의 화합물 12의 투입으로부터, 화합물 12를 아니솔 중에서 2.04 L의 3-플루오로벤질아민과 반응시킨 후에, 총 2.125 kg의 화합물 1을 91% 수율(HPLC 순도: 99.4% AUC)로 황색 고체로서 단리하였다.

[반응식 4]

하기 공정 설명(표 3)은 화합물 1을 제조하는 데 사용되는 절차를 요약한다.

단계	단계 C를 위한 절차: 화합물 1의 합성	부피
1	사전 여과된 아니솔 (5배 부피) 및 화합물 12 (1 당량)를 72 L 반응기 (반응기 3)에 충전한다.	6
2	사전 여과된 3-플루오로벤질아민 (3.0 당량, 1.1배 부피)을, 교반하면서 반응기 3에 충전한다.	7.1
3	뱃치 온도를 140±5℃로 조절하고, HPLC 분석 (TM.2507)에 의해 결정할 때 화합물 12가 완전히 소모될 때까지 최소 48시간 동안 140±5℃에서 뱃치를 계속 교반한다. 사양: 화합물 12≤1% (목표≤0.5%). IPC 샘플 준비: 일단 온도가 냉각되면 샘플이 응고될 것이다. 즉시 고체를 0.1% TFA를 갖는 최소량의 1:1 ACN/정제수에 재용해한다.	7.1
4	뱃치 온도를 100±5℃로 조절하고, 20분 이상 동안 95±5℃에서 뱃치 온도를 유지하면서, 사전 여과된 톨루엔(6.0배 부피)을 반응기 3에 충전한다	13.1
5	뱃치 온도를 60±5℃로 조절하고, 15분 이상 동안 60±5℃에서 뱃치 온도를 유지하면서, 사전 여과된 n-헵탄(2.0배 부피)을 반응기 3에 충전한다.	15.1
6	뱃치 온도를 20±5℃로 조절하고, 1시간 이상 동안 뱃치를 계속 교반한다	15.1
7	샤크스킨 여과지에서의 여과에 의해 고체를 수집한다. 반응기 3을 n-헵탄(2 x 2배 부피)으로 헹군다. 헹굼액을 사용하여 필터 케이크를 세척한다.	---
8	고체를 진공 하에 40℃에서 일정한 중량까지 건조한다.	---
9	건조되면, 물질을 주위 온도에서 보관한다.	---

화합물 1의 제조는 성공적이었다. 그러나, 단계 3에서, 차트 용지의 잘못된 로딩으로 인해, 차트-기록 장치 시간이 잘못되었다. 뱃치에 대한 영향은 없었고 모든 온도 데이터가 캡쳐되었다.

단계 4: 톨루엔 첨가의 초기 온도는 뱃치 기록의 범위 내에 있지 않았다. 뱃치 기록은 뱃치 온도를 95±5℃에서 유지하면서 톨루엔을 첨가하는 것을 필요로 하였다. 그러나, 생성 중 대략 107℃에서, 고체가 침전하기 시작하였고 뱃치가 매우 걸쭉한 슬러리로 변하였다. 그러므로, 효율적인 교반을 용이하게 하기 위해 톨루엔을 104℃에서 첨가하였다.

단계 6: 1시간 대신에 18분 동안 20±5℃에서 교반 후에 뱃치를 여과하였다. 뱃치의 느린 냉각(대략 17시간)으로 인해, 침전이 완료되었고 추가의 1시간의 교반은 필요하지 않은 것으로 결론을 내렸다.

cGMP 생성

화합물 11의 cGMP 분석

무수 THF(28 L, 14.5배 부피)를 100 L 자켓 반응기(반응기 1)에 첨가하고 -5±5℃로 냉각하였다. 1시간에 걸쳐 10℃ 이하의 뱃치 온도를 유지하면서, KHMDS(7.35 kg, 5 당량)를 조금씩 나누어 반응기 1에 첨가하였다. -5±5℃ 미만에서 53분의 교반 후에 황색의 혼탁한 혼합물을 얻었다. 혼합물을 질소 하의 얼음/물 배쓰 내의 45 L 카보이로 옮겼다. 반응기 1을 화합물 10(1.892 kg, 1 당량), 무수 THF(13 L, 7배 부피), 및 무수 아세토니트릴(1531 mL, 4 당량)로 충전하였다. 생성된 백색 현탁액을 -5±5℃로 냉각하였다. KHMDS/THF 혼합물을, 102분에 걸쳐 -5±5℃에서 반응 온도가 유지되도록 보장하는 속도로 반응기 1 내의 슬러리로 옮겼다. 다른 1 L 무수 THF를 사용하여 카보이를 헹구고 반응기 1에 첨가하였다. KHMDS/THF 혼합물의 첨가를 완료한 후에, 얻어진 주황색 슬러리를 -5±5℃에서 1시간 22분 동안 교반하였다. HPLC IPC 분석(TM.2265, 샘플은 2　N HCl의 10배 희석에 의해 준비하였음)은 오직 0.53%의 화합물 10만이 남아 있음을 나타내었다. 6 N HCl 용액(16　L)을 첨가하여 pH를 0.44로 조절함으로써 뱃치를 워크업(work up)하였다. 혼합물을 20±5℃로 가온하고 상을 분리하였다. 유기상을 2 N HCl(2 x 2배 부피)로 추출하였다. 합한 수성상을 i-PrOAc(4.5배 부피)로 세척하고 반응기 1로 옮겼다. DCM(30　배 부피)을 반응기 1에 충전하였다. 혼합물을 교반하면서 5±5℃로 냉각하고, 2 N NaOH 용액(16.8 L)을 사용하여 pH를 8.53으로 조절하였다. 혼합물을 20±5℃로 가온하고 상을 분리하였다. 수성상을 DCM(2 x 5배 부피)으로 추가로 추출하였다. 합친 유기상을 정제수(5배 부피)로 세척하였다. 인라인 필터가 구비된 이송 라인을 사용하여 유기상을 반응기 1로 옮겼다. 대략 19 L의 뱃치가 남을 때까지, 45℃ 미만의 뱃치 온도에서 감압 하에 뱃치를 농축하였다. MeOH(2 x 19 L)를 반응기 1에 충전하고, 대략 19 L의 뱃치가 남을 때까지 증류를 계속하였다. 총 농축 시간은 16시간 10분이었다. 뱃치 온도를 20 내지 25℃로 조절하고, 샤크스킨 여과지를 통한 여과에 의해 고체를 수집하였다. MeOH(4 L 후에 6 L)를 사용하여 반응기 1을 헹구고 헹굼액을 사용하여 필터 케이크를 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 오븐에서 40±5℃에서 57시간 18분 동안 일정한 중량까지 건조하였다. 화합물 11(로트 # 6290-A-R1-01-40-01)은 중량이 1.753 kg이었고 86% 수율로 얻었다. 이 물질을 방출 시험을 위해 제출하였다: 갈색 고체, ¹H NMR은 기준 스펙트럼에 따랐다, HPLC 97.4% (AUC).

화합물 12의 cGMP 합성

화합물 11(1.746 kg, 1 당량) 및 무수 MeOH(14.0 L, 8배 부피)를 100 L 자켓 반응기(반응기 1)에 충전하였다. 이송 펌프를 사용하여 내부 온도를 61분 동안 40℃ 미만에서 유지하는 속도로 TMSCl(9.5 L, 12 당량)을 슬러리에 충전하였다. 첨가 후에, 뱃치 온도를 50±5℃로 조절하고 혼합물을 22시간 동안 교반하였다. HPLC IPC 분석(TM.2266)은 오직 0.23%의 화합물 11만이 남아 있음을 나타내었다. 뱃치 온도를 10℃ 미만으로 조절하였다. DCM(15배 부피)을 혼합물에 충전하였다. 20℃ 미만의 뱃치 온도를 유지하면서, NaOH 용액(1 N, 26 L)을 사용하여 혼합물의 pH를 8.6(pH 측정기)으로 조절하였다. 셀리트 (20 중량%)를 반응기 1에 충전하고, 30분 이상 동안 교반하면서 뱃치를 20±5℃로 조절하였다. 셀리트 패드(1 중량 당량)를 통해 뱃치를 여과하고 여과액의 상을 분리하였다. 셀리트 패드를 DCM(10배 부피, 2 x 5배 부피)로 세척하고 세척액을 사용하여 수성층을 추출하였다. 합친 유기층을 4% (w/w) NaHCO₃ 수용액(5배 부피)으로 세척하였다. 인라인 여과 후에, 40℃ 미만의 뱃치 온도에서 회전식 증발기를 사용하여 감압 하에서 유기층을 대략 8 L의 뱃치 부피로 농축하였다. 걸쭉한 갈색 슬러리를 얻었다. 사전 여과된 i-PrOAc(2 x 4배 부피)를 충전하고 혼합물을 대략 8 L의 뱃치 부피로 농축하였다. 총 농축 시간은 7시간 10분이었다. 뱃치를 반응기 1로 옮기고 사전 여과된 n-헵탄(4배 부피)을 슬러리에 충전하였고, 이것을 20±5℃에서 2시간 22분 동안 교반하였다. 생성된 고체를, 샤크스킨 여과지를 통한 여과에 의해 수집하였다. 사전 여과된 n-헵탄(2 x 2배 부피)을 사용하여 반응기 1을 헹구고 헹굼액을 사용하여 필터 케이크를 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 오븐에서 40±5℃에서 23시간 6분 동안 일정한 중량까지 건조하였다. 화합물 12(로트 # 6290-B-R1-01-33-01)는 중량이 1.808 kg이었고 93% 수율로 얻었다. 이 물질을 방출 시험을 위해 제출하였다: 진갈색 고체, ¹H　NMR은 기준 스펙트럼에 따랐다, HPLC 97.2% (AUC).

화합물 1의 cGMP 합성

화합물 12(1.793 kg, 1 당량) 및 사전 여과된 아니솔(9 L, 5배 부피)을, 환류 응축기, 온도 탐침, 오버헤드 기계적 교반기, 및 질소 입구 및 출구가 구비된 72　L, 다수의 구멍을 갖는, 둥근바닥 반응기(반응기 3)에 충전하였다. 3-플루오로벤질아민(2.04 L, 3.0 당량)을 사전 여과하고 첨가하였다. 생성된 흑색 혼합물을 140±5℃로 가열하고 그 온도에서 60시간 19분에 걸쳐 교반하였다. HPLC IPC 분석(TM.2507)은 화합물 12가 검출되지 않았음을 나타내었다. 뱃치 온도를 1시간 50분에 걸쳐 100±5℃로 조절하고 걸쭉한 흑색 슬러리를 얻었다. 사전 여과된 톨루엔(6배 부피)을, 뱃치 온도를 73분에 걸쳐 95±5℃에서 유지하는 반응기 3에 충전하였다. 뱃치 온도를 3시간 31분에 걸쳐 60±5℃로 조절하고 사전 여과된 n-헵탄(2배 부피)을, 뱃치 온도를 46분에 걸쳐 60±5℃에서 유지하는 반응기 3에 충전하였다. 뱃치 온도를 17시간 7분에 걸쳐 20±5℃로 조절하였다. 샤크스킨 여과지를 통한 여과에 의해 고체를 수집하였다. 사전 여과된 n-헵탄(2 x 2배 부피)을 사용하여 반응기 3을 헹구고 헹굼액을 사용하여 필터 케이크를 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 오븐에서 40±5℃에서 52시간 19분 동안 일정한 중량까지 건조하였다. IPC 시험 (OVI: TM.2536, HPLC: TM.2508) 결과는, 잔류 용매 수준 (MeOH, ACN, n-헵탄, DCM, i-PrOAc, 톨루엔, 아니솔, 및 THF) 및 순도 수준이 사양(표 4)을 충족였음을 나타내었다. 화합물 1은 중량이 2.125 kg이었으며 91% 수율로 얻었다. 방출된 물질의 분석 결과가 표 5에 있다.

시험	사양	시험 방법	시험 결과
MeOH	<3000 ppm	TM.2536	검출되지 않음
ACN	<410 ppm	TM.2536	검출되지 않음
n-헵탄	<5000 ppm	TM.2536	125 ppm
DCM	<600 ppm	TM.2536	검출되지 않음
i-PrOAc	<5000 ppm	TM.2536	검출되지 않음
톨루엔	<890 ppm	TM.2536	609 ppm
아니솔	<5000 ppm	TM.2536	1689 ppm
THF	<720 ppm	TM.2536	검출되지 않음
HPLC	화합물 1>98%	TM.2508	99.3%

시험	사양	결과/기준
외관	보고 결과	황색 고체 (TM.795)
확인: A. ¹HNMR 스펙트럼 (DMSO-d ₆) B. ¹³CNMR 스펙트럼 (DMSO-d ₆) C. IR 스펙트럼 (ATR) D. 질량 스펙트럼 (APCI)	기준 표준물에 따름 기준 표준물에 따름 기준 표준물에 따름 구조와 일치	기준 표준물에 따름(TM.52) 기준 표준물에 따름(TM.52) 기준 표준물에 따름(TM.41) 구조와 일치(TM.55)
순도: HPLC (면적%)	≥98.5%	99.4% (면적%) (TM.2508)
분석: HPLC (중량%)	98.0-102.0%	98.7% (중량%) (TM.2508)
불순물: HLPC (면적%)	0.5% 초과의 단일 분순물 없음	(TM. 2508) RRT 면적% 0.65 <0.1% 0.80 <0.1% 0.84 <0.1% 0.98 (화합물 1) 0.11% 1.13 <0.1% 1.40 0.10% 1.42 <0.1%
칼 피셔 분석	≤0.5%	<0.1% (TM.50)
잔류 용매* 메탄올 아세토니트릴 다이클로로메탄 테트라히드로푸란 아이소프로필 아세테이트 헵탄 톨루엔 아니솔	<3000 ppm <410 ppm <600 ppm <720 ppm <5000 ppm <5000 ppm <890 ppm <5000 ppm	(TM.2536) <3000 ppm (검출되지 않음) <410 ppm (검출되지 않음) <600 ppm (검출되지 않음) <720 ppm (검출되지 않음) <5000 ppm (검출되지 않음) <5000 ppm (20 ppm) <890 ppm (580 ppm) <5000 ppm (1500 ppm)
발화 후 잔사	≤0.1%	<0.1% (USP<281>)
X-선 분말 회절	기준 표준물에 따름	기준 표준물에 따름 (TM.60)

실시예 3: 화합물 1ㆍ BSA 의 합성

오버헤드 기계적 교반기, 열전쌍, 첨가 깔때기, 및 질소 입구 및 출구가 구비된, 12 L, 3구, 둥근바닥 플라스크를 화합물 1[103.1 g, 0.254 mol, 1.0 당량] 및 아니솔(2.06 L, 20배 부피, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) 로트 # MKBC3640)로 충전하였다. 생성된 황색 슬러리를 110±5℃로 가열하여 투명한 적색 용액을 생성하였다(투명한 용액은 대략 108℃에서 얻었다). 벤젠설폰산(43.1 g, 0.267 mol, 1.05 당량, 알드리치 로트 # BCBB6598)을 아세토니트릴(103 mL, 1배 부피, 시그마-알드리치 로트 # 04944LH)에 용해시키고, 무색 용액을 첨가 깔때기로 화합물 1의 뜨거운 용액에 16분에 걸쳐 적가하였다. 아세토니트릴(51 mL, 0.5배 부피, 시그마-알드리치 로트 # 04944LH)을 사용하여 첨가 깔때기를 헹구고 헹굼액을 용액에 첨가하였다. 흑색 혼합물이 형성되었고, 이것을 110±5℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 30℃/h의 속도로 20℃ 내지 25℃까지 냉각하였다. MTBE(2.1 L, 20배 부피, 프라이드(Pride) 로트 # ANJ21453-LYO)를 슬러리에 첨가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 갈색 슬러리를, 뷔흐너 깔때기를 사용하여 여과지를 통해 여과하였다. 습윤 케이크를 MTBE(2 x 5배 부피, 프라이드 로트 # ANJ21453-LYO)로 세척하고 진공 오븐에서 40 내지 45℃에서 66시간 동안 건조하여, 갈색 고체[141.71 g, 98 % 수율]를 얻었다. ¹H NMR 분석은 앞선 결과와 일치하였다. 아니솔 수준은 5000 ppm 미만이었고 잔류 MTBE는 검출되지 않았다.

기타 실시양태

본 발명을 이의 상세한 설명과 함께 기재하였지만, 전술한 설명은 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니며, 본 발명의 범주는 청구 범위에 의해 한정된다. 다른 측면, 이점 및 변경이 하기 특허청구범위 내에 속한다. 당업자는 첨부된 특허청구범위에 포함된 본 발명의 범주를 벗어나지 않는 한, 형식 및 상세에 있어서 다양한 변경을 가할 수 있음을 이해할 것이다.

Claims

하기 화합물 1:

,
또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그(prodrug)를 포함하는 조성물로서, 상기 화합물 1은 HPLC로 측정할 때 98.0% 초과의 순도를 갖는 것인 조성물.
HPLC로 측정할 때 98.0% 초과의 순도를 갖는 화합물 1의 염을 포함하는 조성물.
제2항에 있어서, 염이 벤젠술포네이트염인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
단백질 키나아제 신호전달 캐스케이드(cascade)의 하나 이상의 성분을 조절하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 또는 제2항의 조성물의 용도.
제5항에 있어서, 의약이 타이로신 키나아제를 억제하는 것인 용도.
제5항에 있어서, 의약이 경구 투여되거나 국소 투여되는 것인 용도.
제5항에 있어서, 키나아제 신호전달 캐스케이드의 성분이 과증식성 장애, 암, 전암, 골다공증, 심혈관 장애, 면역계 기능부전, 제II형 당뇨병, 비만, 청력 손실 및 이식 거부로부터 선택되는 질환 또는 장애의 발현의 원인이 되는 것인 용도.
뇌암을 조절하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 또는 제2항의 조성물의 용도.
제9항에 있어서, 뇌암이 일차성 뇌암 또는 이차성 뇌암인 용도.
제9항에 있어서, 뇌암이 교아종, 희소돌기아교세포종, 성상세포종 및 수모세포종으로부터 선택되는 것인 용도.
하기 화합물 1:

,
또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법으로서, 화합물 12를 화합물 1로 전환시키는 하기 단계 3을 포함하는 제조 방법:

.
제12항에 있어서, 화합물 11을 화합물 12로 전환시키는 하기 단계 2를 추가로 포함하는 제조 방법:

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제13항에 있어서, 화합물 10을 화합물 11로 전환시키는 하기 단계 1을 추가로 포함하는 제조 방법:

.
제14항에 있어서, 단계 1에서 화합물 10을 극성 비양성자성 용매 중에서 염기 및 아세토니트릴과 반응시켜 화합물 11을 형성하는 것인 제조 방법.
제15항에 있어서, 극성 비양성자성 용매가 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세톤 및 디메틸술폭시드로부터 선택되는 것인 제조 방법.
제15항에 있어서, 염기가 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드인 제조 방법.
제15항에 있어서, 반응을 약 10℃ 미만의 온도에서 수행하는 것인 제조 방법.
제13항에 있어서, 단계 2에서 화합물 11을 극성 양성자성 용매 중에서 트리메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 화합물 12를 형성하는 것인 제조 방법.
제19항에 있어서, 극성 양성자성 용매가 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로부터 선택되는 것인 제조 방법.
제19항에 있어서, 반응을 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행하는 것인 제조 방법.
제12항에 있어서, 단계 3에서 화합물 12를 에테르 용매 중에서 시약 A와 반응시켜 화합물 1을 형성하는 것인 제조 방법.
제22항에 있어서, 에테르 용매가 아니솔 및 디에틸 에테르로부터 선택되는것인 제조 방법.
제22항에 있어서, 반응을 약 120℃ 내지 약 160℃의 온도에서 수행하는 것인 제조 방법.
극성 비양성자성 용매 및 에테르 용매의 존재 하에 벤젠술폰산을 이용하여 화합물 1을 전환시키는 단계를 포함하는, 화합물 1의 벤젠술포네이트염의 제조 방법.
제25항에 있어서, 극성 비양성자성 용매가 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
제25항에 있어서, 에테르 용매가 아니솔 및 디에틸 에테르로부터 선택되는 것인 제조 방법.
제27항에 있어서, 에테르 용매가 아니솔인 제조 방법.