KR20150044897A - 유약 x 증후군, 파킨슨병 또는 역류 질환의 치료에 유용한 디아제피논 유도체 - Google Patents

유약 x 증후군, 파킨슨병 또는 역류 질환의 치료에 유용한 디아제피논 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 그의 제조법, 의약으로서의 그의 용도 및 그를 포함하는 의약에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00286

상기 식에서 치환기는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

유약 X 증후군, 파킨슨병 또는 역류 질환의 치료에 유용한 디아제피논 유도체 {DIAZEPINONE DERIVATIVES USEFUL FOR THE TREATMENT OF FRAGILE X SYNDROME, PARKINSONS OR REFLUX DISEASE}
본 발명은 디아제피논 유도체, 그의 제조법, 의약으로서의 그의 용도 및 그를 포함하는 의약에 관한 것이다.
일부 mGluR5 길항제는 예를 들어 WO2003047581에 기재되어 있다.
US3853851은 5-(옥소, 티오 또는 이미노)-7,8-디히드로[1,4]디아제피노[7.1a]이소퀴놀린 및 신경이완제로서의 그의 용도를 기재하고 있다.
mGluR5 길항제는 넓은 범위의 장애, 특히 유약 X 증후군 (FXS), 파킨슨병에서의 L-도파 유발된 이상운동증 (PD-LID) 및 위-식도 역류 질환 (GERD)의 치료에 유용한 것으로 간주된다.
우수한 약물 후보인 신규한 mGluR5 길항제를 제공할 필요성이 존재한다. 특히, 바람직한 화합물은 다른 mGluR에 대해서는 거의 친화도를 나타내지 않지만 mGluR5에 대해서는 강력하게 결합하여야 한다. 이들은 혈장 단백질에 대해서는 낮은 결합을 나타내어야 한다. 이들은 위장관으로부터 잘 흡수되어야 하고, 충분히 대사 안정적이어야 하고, 유리한 약동학적 특성을 보유하여야 한다. 이들은 비-독성이어야 하고, 부작용이 거의 없는 것으로 입증되어야 한다. 또한, 이상적인 약물 후보는 안정하고 비-흡습성이고 용이하게 제제화되는 물리적 형태로 존재할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 mGluR5 길항제이며, 따라서 넓은 범위의 장애, 특히 FXS, PD-LID 및 GERD의 치료에 잠재적으로 유용하다.
제1 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 융합된 5- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이고;
R1은 할로겐; 시아노; 니트로; 히드록시; 아미노; -C(O)H; -C(O)NH2; -X1-R5; 또는 -X2-B2이고;
X1은 결합; 카르보닐; 산소; 황; -S(O)-; -S(O)2-; C1- 4알킬에 의해 치환될 수 있는 아미노; -NH-C(O)-; -C(O)-NH-; -C(O)-O-; -O-C(O)-; -NH-S(O)2-; -S(O)2-NH-; 및 -NHC(O)NH-로부터 선택되고;
R5는 C1- 6알킬; C1- 6할로겐알킬; C1- 6시아노알킬; C1- 6카르복시알킬; C1- 6히드록시알킬; C1- 4알콕시-C1- 6알킬; C1- 4알콕시-C1- 4알콕시-C1- 6알킬; C1- 4알킬카르보닐-C1- 6알킬; C1-4알콕시카르보닐-C1-6알킬; C1- 4알킬카르보닐옥시-C1- 6알킬; C1- 6아미노알킬; C1- 4알킬아미노-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노-C1- 6알킬; 아미노카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알킬아미노카르보닐-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알킬카르보닐아미노-C1-6알킬; C1- 4알킬아미노술포닐-C1- 6알킬; 디(C1-4알킬)아미노술포닐-C1- 6알킬; C2- 6알케닐; C2-6할로겐알케닐; C2-6알키닐; C2-6할로겐알키닐이고;
X2는 결합 또는 C1- 3알킬렌이며, 여기서 C1- 3알킬렌의 1개의 탄소 원자는 카르보닐; 산소; 황; -S(O)-; -S(O)2-; C1- 4알킬에 의해 치환될 수 있는 아미노; -NH-C(O)-; -C(O)-NH-; -C(O)-O-; -O-C(O)-; -NH-S(O)2-; -S(O)2-NH-; 및 -NHC(O)NH-로부터 선택된 기에 의해 대체될 수 있고;
B2는 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계는 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R6은 함께 옥소이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4히드록시알킬; C1- 4아미노알킬; C1- 4알킬아미노-C1- 4알킬; 디-(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬; C1- 4알콕시-C1- 4알킬; C2- 4알케닐; C2- 4할로겐알케닐; C2- 4알키닐; C2- 4할로겐알키닐; C1- 4알콕시; C1- 4할로겐알콕시; C1- 4알킬-아미노; 디-(C1-4알킬)아미노 또는 C3- 6시클로알킬이며, 여기서 C3- 6시클로알킬의 1개의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있고 여기서 C3- 6시클로알킬은 고리계에 직접적으로 또는 C1- 2알킬렌 또는 산소를 통해 부착될 수 있고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4히드록시알킬; C1- 4아미노알킬; C1- 4알킬아미노-C1- 4알킬; 디-(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬; C1- 4알콕시-C1- 4알킬; C2- 4알케닐; C2- 4할로겐알케닐; C2- 4알키닐; C2- 4할로겐알키닐; C1- 4알콕시; C1- 4할로겐알콕시; C1- 4알킬-아미노; 디-(C1-4알킬)아미노 또는 C3- 6시클로알킬이며, 여기서 C3- 6시클로알킬의 1개의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있고 여기서 C3- 6시클로알킬은 고리계에 직접적으로 또는 C1- 2알킬렌 또는 산소를 통해 부착될 수 있고;
R4는 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1-4히드록시알킬; C1- 4아미노알킬; C1- 4알킬아미노-C1- 4알킬; 디-(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬; C1- 4알콕시-C1- 4알킬; C2- 4알케닐; C2- 4할로겐알케닐; C2- 4알키닐; C2- 4할로겐알키닐; C1-4알콕시; C1- 4할로겐알콕시; C1- 4알킬-아미노; 디-(C1-4알킬)아미노 또는 C3-6시클로알킬이며, 여기서 C3- 6시클로알킬의 1개의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있고 여기서 C3- 6시클로알킬은 고리계에 직접적으로 또는 C1- 2알킬렌 또는 산소를 통해 부착될 수 있고;
B1은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 내지 6-원 방향족 고리계이며, 여기서 고리계는 또한 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 R7은 독립적으로
할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노,
C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4히드록시알킬; C1- 4아미노알킬; C1- 4알킬아미노-C1-4알킬; 디-(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬; C1-4알콕시-C1-4알킬;
C2-4알케닐; C2-4할로겐알케닐; C2-4알키닐; C2-4할로겐알키닐;
C1-4알콕시; C1-4알콕시-C1-4알콕시 C1-4할로겐알콕시;
C1-4알킬-아미노; 디-(C1-4알킬)아미노;
C1-4알콕시카르보닐;
또는 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계는 또한 R8에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 R8은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R8은 함께 옥소이거나;
또는 인접한 고리 원자에서의 2개의 R7은 상기 고리 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 융합된 5- 내지 7-원 모노시클릭 불포화 비-방향족 고리계를 형성하며, 여기서 고리계는 또한 R9에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R9는 함께 옥소이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I-1의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 I-1>
Figure pct00002
상기 식에서,
A는 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 융합된 5- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이고;
R1은 할로겐; 시아노; 니트로; 히드록시; 아미노; -C(O)H; -C(O)NH2; -X1-R5; 또는 -X2-B2이고;
X1은 결합; 카르보닐; 산소; 황; -S(O)-; -S(O)2-; C1- 4알킬에 의해 치환될 수 있는 아미노; -NH-C(O)-; -C(O)-NH-; -C(O)-O-; -O-C(O)-; -NH-S(O)2-; -S(O)2-NH-; 및 -NHC(O)NH-로부터 선택되고;
R5는 C1- 6알킬; C1- 6할로겐알킬; C1- 6시아노알킬; C1- 6카르복시알킬; C1- 6히드록시알킬; C1- 4알콕시-C1- 6알킬; C1- 4알콕시-C1- 4알콕시-C1- 6알킬; C1- 4알킬카르보닐-C1- 6알킬; C1-4알콕시카르보닐-C1-6알킬; C1- 4알킬카르보닐옥시-C1- 6알킬; C1- 6아미노알킬; C1- 4알킬아미노-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노-C1- 6알킬; 아미노카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알킬아미노카르보닐-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알킬카르보닐아미노-C1-6알킬; C1- 4알킬아미노술포닐-C1- 6알킬; 디(C1-4알킬)아미노술포닐-C1- 6알킬; C2- 6알케닐; C2-6할로겐알케닐; C2-6알키닐; C2-6할로겐알키닐이고;
X2는 결합 또는 C1- 3알킬렌이며, 여기서 C1- 3알킬렌의 1개의 탄소 원자는 카르보닐; 산소; 황; -S(O)-; -S(O)2-; C1- 4알킬에 의해 치환될 수 있는 아미노; -NH-C(O)-; -C(O)-NH-; -C(O)-O-; -O-C(O)-; -NH-S(O)2-; -S(O)2-NH-; 및 -NHC(O)NH-로부터 선택된 기에 의해 대체될 수 있고;
B2는 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계는 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R6은 함께 옥소이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4히드록시알킬; C1- 4아미노알킬; C1- 4알킬아미노-C1- 4알킬; 디-(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬; C1- 4알콕시-C1- 4알킬; C2- 4알케닐; C2- 4할로겐알케닐; C2- 4알키닐; C2- 4할로겐알키닐; C1- 4알콕시; C1- 4할로겐알콕시; C1- 4알킬-아미노; 디-(C1-4알킬)아미노 또는 C3- 6시클로알킬이며, 여기서 C3- 6시클로알킬의 1개의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있고 여기서 C3- 6시클로알킬은 고리계에 직접적으로 또는 C1- 2알킬렌 또는 산소를 통해 부착될 수 있고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4히드록시알킬; C1- 4아미노알킬; C1- 4알킬아미노-C1- 4알킬; 디-(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬; C1- 4알콕시-C1- 4알킬; C2- 4알케닐; C2- 4할로겐알케닐; C2- 4알키닐; C2- 4할로겐알키닐; C1- 4알콕시; C1- 4할로겐알콕시; C1- 4알킬-아미노; 디-(C1-4알킬)아미노 또는 C3- 6시클로알킬이며, 여기서 C3- 6시클로알킬의 1개의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있고 여기서 C3- 6시클로알킬은 고리계에 직접적으로 또는 C1- 2알킬렌 또는 산소를 통해 부착될 수 있고;
R4는 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1-4히드록시알킬; C1- 4아미노알킬; C1- 4알킬아미노-C1- 4알킬; 디-(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬; C1- 4알콕시-C1- 4알킬; C2- 4알케닐; C2- 4할로겐알케닐; C2- 4알키닐; C2- 4할로겐알키닐; C1-4알콕시; C1- 4할로겐알콕시; C1- 4알킬-아미노; 디-(C1-4알킬)아미노 또는 C3-6시클로알킬이며, 여기서 C3- 6시클로알킬의 1개의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있고 여기서 C3- 6시클로알킬은 고리계에 직접적으로 또는 C1- 2알킬렌 또는 산소를 통해 부착될 수 있고;
B1은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 내지 6-원 방향족 고리계이며, 여기서 고리계는 또한 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 R7은 독립적으로
할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노,
C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4히드록시알킬; C1- 4아미노알킬; C1- 4알킬아미노-C1-4알킬; 디-(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬; C1-4알콕시-C1-4알킬;
C2-4알케닐; C2-4할로겐알케닐; C2-4알키닐; C2-4할로겐알키닐;
C1-4알콕시; C1-4알콕시-C1-4알콕시 C1-4할로겐알콕시;
C1-4알킬-아미노; 디-(C1-4알킬)아미노;
C1-4알콕시카르보닐;
또는 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계는 또한 R8에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 R8은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R8은 함께 옥소이거나;
또는 인접한 고리 원자에서의 2개의 R7은 상기 고리 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 융합된 5- 내지 7-원 모노시클릭 불포화 비-방향족 고리계를 형성하며, 여기서 고리계는 또한 R9에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R9는 함께 옥소이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I 및 그의 하위화학식의 화합물; 화합물의 염; 화합물 및/또는 염의 수화물 또는 용매화물; 뿐만 아니라 모든 입체이성질체 (부분입체이성질체 포함), 호변이성질체 및 동위원소 표지된 화합물 (중수소 치환 포함); 뿐만 아니라 본래 형성된 모이어티 (예를 들어 다형체, 용매화물 및/또는 수화물)를 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명에 사용된 표현은 하기 의미를 갖는다:
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타내고, 예를 들어 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸일 수 있고; C1- 4알킬은 전형적으로 직쇄 또는 분지쇄 C1- 3알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소-프로필을 나타낸다.
"알콕시", "할로겐알킬" 등의 각각의 알킬 부분은, 특히 선형성 및 크기와 관련하여, 상기 언급된 "알킬"의 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다.
"C3- 6시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 지환족 모이어티를 나타낸다. 이 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 기를 지칭한다.
할로겐은 일반적으로 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘; 예를 들어 플루오린, 염소 또는 브로민이다. 할로겐알킬 기는 전형적으로 1 내지 4개의 탄소 원자의 쇄 길이를 갖고, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로-2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 또는 2,2,3,4,4,4-헥사플루오로부틸이다.
본 발명의 문맥에서, "방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 융합된 5- 내지 7-원 모노시클릭 고리계"로서의 A의 정의는 페닐, 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리계, 5- 내지 7-원 모노시클릭 비-방향족 탄화수소/헤테로시클릭 고리계를 포괄한다. 본 발명의 문맥에서, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 도시된 바와 같이, 융합 탄소 원자에 인접한 탄소 원자에 결합된다.
본 발명의 문맥에서, "방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계"로서의 B2 및 R7의 정의는 3- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 또는 비-방향족 탄화수소 기 및 동일한 크기의 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리계를 포괄한다.
본 발명의 문맥에서, "1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 내지 6-원 방향족 고리계"로서의 B1의 정의는 페닐 또는 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리계를 포괄한다.
본 발명의 문맥에서, "1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 융합된 5- 내지 7-원 모노시클릭 불포화 비-방향족 고리계"로서의 2개의 R7의 정의는 5- 내지 7-원 모노시클릭 불포화 비-방향족 탄화수소 기 또는 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릭 불포화 비-방향족 고리계를 포괄한다. 상기 모든 기/고리계는 이들이 융합되어 있는 방향족 고리계 B1과 공유된 적어도 하나의 이중-결합을 포함한다.
헤테로시클릭 고리계의 예는 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸, 푸란, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 옥사디아졸, 디옥솔란, 티오펜, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 티아디아졸, 티아디아졸린, 티아디아졸리딘, 피리딘, 피페리딘, 피리다진, 피라진, 피페라진, 트리아진, 피란, 테트라히드로피란, 티오피란, 테트라히드로티오피란, 옥사진, 티아진, 디옥신, 모르폴린, 퓨린, 프테리딘이다.
화학식 I의 화합물은 광학 활성 형태로 또는 광학이성질체의 혼합물의 형태로, 예를 들어 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 특히, 비대칭 탄소 원자(들)가 화학식 I의 화합물 및 그의 염에 존재할 수 있다. 본원에 달리 제공되지 않는 한, 모든 광학 이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 그의 혼합물은 본 발명에 의해 포괄된다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배열 및 배위에 차이가 있는 상이한 화합물을 지칭한다. 또한, 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하며, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 용어 "키랄"은 그의 거울상 파트너에 대해 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면에, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너에 대해 중첩가능한 분자를 지칭한다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 상기 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 공지되지 않은 분해된 화합물은, 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본원에 달리 제공되지 않는 한, 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 이러한 모든 가능한 이성질체를 포함하도록 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나 또는 통상의 기술을 사용하여 분해될 수 있다.
화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다.
화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어 탄소 등)는 라세미로 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 적어도 50% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95% 거울상이성질체 과잉률 또는 적어도 99% 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같은 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기에 의해 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 모이어티를 사용하여, 본 발명의 화합물을, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산에 의해 형성된 염의 분별 결정화에 의해 그의 광학 대장체로 분해할 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용한 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
치환기 정의에 따라, 화학식 I의 화합물은 다양한 호변이성질체 형태로 생성될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명에 의해 포괄된다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산에 의해 형성될 수 있고, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기에 의해 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
염기성 기 및 산성 기가 둘 다 동일한 분자 내에 존재하는 경우에, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 것 또는 그 내부에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 것을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 기존에 사용되었던 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 통상의 기술자에게 공지되어 있는 통상의 기술에 의해 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이러한 문맥에서 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는, 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 명시된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입) 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
수소 결합에 대해 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고 이로 인해 형성된 공-결정을 단리하는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물의 용도를 고려한다. 전구약물은, 전구약물을 대상체에게 투여한 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리학적 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 불활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용에 수반되는 적합성 및 기술은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 전구약물은 개념적으로 2개의 비-배타적 카테고리인 생체전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 나뉠 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다.
또한, 그의 염을 포함하는 본 발명의 화합물은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지된, 제약 업계에서 흔히 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다. 그의 염, 수화물 및 용매화물을 비롯한 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 상응하는 중간체 화합물에 존재하는 바람직한 치환기, 바람직한 수치 범위 또는 바람직한 라디칼 범위는 하기 정의되어 있다. 치환기의 정의는 최종-생성물 뿐만 아니라 상응하는 중간체에도 적용된다. 치환기의 정의는, 예를 들어 바람직한 치환기 R1 및 특히 바람직한 치환기 R2를 마음대로 조합할 수 있다.
하기 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 존재하는 바람직한 치환기, 바람직한 수치 범위 또는 바람직한 라디칼 범위는 또한 화학식 I-1 또는 I0-1의 화합물에 대해서도 바람직하다.
한 실시양태에서, 본 발명은 A가 페닐인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명에 따르면, A가 페닐인 화학식 I 또는 I-1의 화합물 또는 그의 염은 본원에 정의된 바와 같은 치환기 R1 및 R2를 갖는 사이클 A가 화학식 A0의 모이어티이며, 여기서 별표에 의해 표시된 2개의 탄소 원자는 모이어티가 화학식 I에서 결합되는 위치를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
<화학식 A0>
Figure pct00003
따라서, 이러한 측면에서, 본 발명은 화학식 I0의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 I0>
Figure pct00004
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, B1, m 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
따라서, 이러한 측면에서, 본 발명은 화학식 I0-1의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 I0-1>
Figure pct00005
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, B1, m 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 본 발명은 A가 피리딜인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 A가 A1인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure pct00006
여기서 A1은 별표에 의해 표시된 2개의 탄소 원자를 통해 융합된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 A가 A2인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure pct00007
여기서 A2는 별표에 의해 표시된 2개의 탄소 원자를 통해 융합된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 A가 A3인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure pct00008
여기서 A3은 별표에 의해 표시된 2개의 탄소 원자를 통해 융합된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 -X1-R5 또는 -X2-B2인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 -X2-B2인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 -X2-B2이며, 여기서 X2가 결합인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 -X2-B2이며, 여기서 X2가 결합이고 B2가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 포화 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 R6이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R6이 함께 옥소인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 -X2-B2이며, 여기서 X2가 결합이고 B2가 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 C3- 6시클로알킬이고; 각각의 R6이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1-4할로겐알콕시인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 -X2-B2이며, 여기서 X2가 결합이고 B2가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 내지 6-원 방향족 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고; 각각의 R6이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1-4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 -X2-B2이며, 여기서 X2가 결합이고 B2가 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 피리딜이고; 각각의 R6이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 m이 0, 1 또는 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4알콕시; C1- 4할로겐알콕시 또는 C3- 6시클로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 m이 0인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 n이 0, 1 또는 2이고, 각각의 R3이 독립적으로 할로겐, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4알콕시; C1- 4할로겐알콕시 또는 C3- 6시클로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 n이 0인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 수소, 할로겐, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1-4알콕시; C1- 4할로겐알콕시 또는 C3- 6시클로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 수소인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 B1이 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 페닐인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 B1이 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 페닐이며; 여기서 각각의 R7이 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, C1-4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4히드록시알킬; C1- 4아미노알킬; C1- 4알킬아미노-C1- 4알킬; 디-(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬; C1- 4알콕시-C1- 4알킬, C2- 4알케닐, C2- 4할로겐알케닐, C2- 4알키닐, C2- 4할로겐알키닐, C1- 4알콕시, C1- 4알콕시-C1- 4알콕시 C1- 4할로겐알콕시, C1- 4알킬-아미노; 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알콕시카르보닐, 또는 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R8에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고; 각각의 R8이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R8이 함께 옥소인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 B1이 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 페닐이며; 여기서 각각의 R7이 독립적으로 할로겐, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1-4알콕시-C1-4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4알콕시-C1- 4알콕시 또는 C3- 6시클로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 B1이 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 방향족 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 B1이 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 방향족 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있으며; 여기서 각각의 R7이 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4히드록시알킬; C1- 4아미노알킬; C1- 4알킬아미노-C1- 4알킬; 디-(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬; C1-4알콕시-C1-4알킬, C2- 4알케닐, C2- 4할로겐알케닐, C2- 4알키닐, C2- 4할로겐알키닐, C1- 4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시 C1- 4할로겐알콕시, C1- 4알킬-아미노; 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알콕시카르보닐, 또는 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R8에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고; 각각의 R8이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R8이 함께 옥소인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 B1이 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 방향족 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있으며; 여기서 각각의 R7이 독립적으로 할로겐, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4알콕시-C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4알콕시-C1-4알콕시 또는 C3- 6시클로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 B1이 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5-원 방향족 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 B1이 1 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 5-원 방향족 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 B1이 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 이미다졸-1-일인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 B1이 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 이미다졸-1-일이며; 여기서 각각의 R7이 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4히드록시알킬; C1- 4아미노알킬; C1- 4알킬아미노-C1-4알킬; 디-(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬; C1-4알콕시-C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4할로겐알케닐, C2- 4알키닐, C2- 4할로겐알키닐, C1- 4알콕시, C1- 4알콕시-C1- 4알콕시 C1- 4할로겐알콕시, C1- 4알킬-아미노; 디-(C1-4알킬)아미노, C1-4알콕시카르보닐, 또는 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R8에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고; 각각의 R8이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1-4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R8이 함께 옥소인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 B1이 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 이미다졸-1-일이며; 여기서 각각의 R7이 독립적으로 할로겐, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4알콕시-C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4알콕시-C1- 4알콕시 또는 C3- 6시클로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
실시양태 E1에서, 본 발명은
A가 페닐이고;
R1이 -X2-B2이며, 여기서 X2가 결합이고;
B2가 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 C3- 6시클로알킬이거나;
또는 B2가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 내지 6-원 방향족 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 R6이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이고;
m이 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4알콕시; C1- 4할로겐알콕시 또는 C3- 6시클로알킬이고;
n이 0, 1 또는 2이고;
각각의 R3이 독립적으로 할로겐, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4알콕시; C1- 4할로겐알콕시 또는 C3- 6시클로알킬이고;
R4가 수소, 할로겐, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4알콕시; C1- 4할로겐알콕시 또는 C3- 6시클로알킬이고;
B1이 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 방향족 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
여기서 각각의 R7이 독립적으로 할로겐, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4알콕시-C1-4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4알콕시-C1- 4알콕시 또는 C3- 6시클로알킬인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
E1의 한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 -X2-B2이며, 여기서 X2가 결합이고;
B2가 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 C3- 6시클로알킬이고;
각각의 R6이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
E1의 한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 -X2-B2이며, 여기서 X2가 결합이고;
B2가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 내지 6-원 방향족 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 R6이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
E1의 한 실시양태에서, 본 발명은
m이 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4알콕시; C1- 4할로겐알콕시 또는 C3- 6시클로알킬이고;
n이 0이고;
R4가 수소인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
E1의 한 실시양태에서, 본 발명은 B1이 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 이미다졸-1-일이며; 여기서 각각의 R7이 독립적으로 할로겐, C1- 4알킬; C1-4할로겐알킬; C1- 4알콕시-C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4알콕시-C1- 4알콕시 또는 C3- 6시클로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
실시양태 E1-1에서, 본 발명은
A가 페닐이고;
R1이 할로겐; 시아노; -X1-R5; 또는 -X2-B2이고;
X1이 결합; 카르보닐 및 산소로부터 선택되고; 바람직하게는 결합이고;
R5가 C1- 6알킬; C1- 6할로겐알킬; C1- 6히드록시알킬; C1- 4알콕시-C1- 6알킬; C1- 4알콕시-C1-4알콕시-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노-C1- 6알킬; 아미노카르보닐-C1- 6알킬; C2- 6알케닐; C2- 6알키닐이고;
X2가 결합이고;
B2가 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 R6이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R6이 함께 옥소이고;
m이 0이거나 또는 1이고 R2가 할로겐 또는 C1- 4알콕시이고;
n이 0인
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 I-1의 화합물을 제공한다.
실시양태 E1-2에서, 본 발명은
A가 페닐이고;
R1이 -X2-B2이고;
X2가 결합이고;
B2가 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 R6이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R6이 함께 옥소이고;
m이 0이거나 또는 1이고 R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1- 4알콕시이고;
n이 0인
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 I-1의 화합물을 제공한다.
실시양태 E1-3에서, 본 발명은
A가 페닐이고;
R1이 할로겐; 시아노; -X1-R5; 또는 -X2-B2이고;
X1이 결합; 카르보닐 및 산소로부터 선택되고; 바람직하게는 결합이고;
R5가 C1- 6알킬; C1- 6할로겐알킬; C1- 6히드록시알킬; C1- 4알콕시-C1- 6알킬; C1- 4알콕시-C1-4알콕시-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노-C1- 6알킬; 아미노카르보닐-C1- 6알킬; C2- 6알케닐; C2- 6알키닐이고;
X2가 결합이고;
B2가 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 R6이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R6이 함께 옥소이고;
m이 0이거나 또는 1이고 R2가 할로겐이고;
n이 0인
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 I-1의 화합물을 제공한다.
실시양태 E1-4에서, 본 발명은
A가 페닐이고;
R1이 -X2-B2이고;
X2가 결합이고;
B2가 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 R6이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R6이 함께 옥소이고;
m이 0이거나 또는 1이고 R2가 할로겐이고;
n이 0인
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 I-1의 화합물을 제공한다.
실시양태 E2-1에서, 본 발명은
A가 페닐이고;
R1이 할로겐; 시아노; -X1-R5; 또는 -X2-B2이고;
X1이 결합; 카르보닐 및 산소로부터 선택되고; 바람직하게는 결합이고;
R5가 C1- 6알킬; C1- 6할로겐알킬; C1- 6히드록시알킬; C1- 4알콕시-C1- 6알킬; C1- 4알콕시-C1-4알콕시-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노-C1- 6알킬; 아미노카르보닐-C1- 6알킬; C2- 6알케닐; C2- 6알키닐이고;
X2가 결합이고;
B2가 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 R6이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R6이 함께 옥소이고;
m이 0이고;
n이 0인
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 I-1의 화합물을 제공한다.
실시양태 E2-2에서, 본 발명은
A가 페닐이고;
R1이 -X2-B2이고;
X2가 결합이고;
B2가 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 R6이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R6이 함께 옥소이고;
m이 0이고;
n이 0인
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 I-1의 화합물을 제공한다.
실시양태 E3-1에서, 본 발명은
A가 페닐이고;
R1이 할로겐; 시아노; -X1-R5; 또는 -X2-B2이고;
X1이 결합; 카르보닐 및 산소로부터 선택되고; 바람직하게는 결합이고;
R5가 C1- 6알킬; C1- 6할로겐알킬; C1- 6히드록시알킬; C1- 4알콕시-C1- 6알킬; C1- 4알콕시-C1-4알콕시-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노-C1- 6알킬; 아미노카르보닐-C1- 6알킬; C2- 6알케닐; C2- 6알키닐이고;
X2가 결합이고;
B2가 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 R6이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R6이 함께 옥소이고;
m이 1이고;
R2가 할로겐 또는 C1- 4알콕시이고;
n이 0인
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 I-1의 화합물을 제공한다.
실시양태 E3-2에서, 본 발명은
A가 페닐이고;
R1이 -X2-B2이고;
X2가 결합이고;
B2가 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 R6이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R6이 함께 옥소이고;
m이 1이고;
R2가 할로겐 또는 C1- 4알콕시이고;
n이 0인
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 I-1의 화합물을 제공한다.
실시양태 E3-3에서, 본 발명은
A가 페닐이고;
R1이 할로겐; 시아노; -X1-R5; 또는 -X2-B2이고;
X1이 결합; 카르보닐 및 산소로부터 선택되고; 바람직하게는 결합이고;
R5가 C1- 6알킬; C1- 6할로겐알킬; C1- 6히드록시알킬; C1- 4알콕시-C1- 6알킬; C1- 4알콕시-C1-4알콕시-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노-C1- 6알킬; 아미노카르보닐-C1- 6알킬; C2- 6알케닐; C2- 6알키닐이고;
X2가 결합이고;
B2가 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 R6이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R6이 함께 옥소이고;
m이 1이고;
R2가 할로겐이고;
n이 0인
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 I-1의 화합물을 제공한다.
실시양태 E3-4에서, 본 발명은
A가 페닐이고;
R1이 -X2-B2이고;
X2가 결합이고;
B2가 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 R6이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R6이 함께 옥소이고;
m이 1이고;
R2가 할로겐이고;
n이 0인
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 I-1의 화합물을 제공한다.
E1-1, E1-2, E1-3, E1-4, E2-1, E2-2, E3-1, E3-2, E3-3 및 E3-4의 한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 수소인 화학식 I 또는 I-1의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
E1-1, E1-2, E1-3, E1-4, E2-1, E2-2, E3-1, E3-2, E3-3 및 E3-4의 한 실시양태에서, 본 발명은 B1이 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 내지 6-원 방향족 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 R7이 독립적으로
할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노,
C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4히드록시알킬; C1- 4아미노알킬; C1- 4알킬아미노-C1-4알킬; 디-(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬; C1-4알콕시-C1-4알킬;
C2- 4알케닐; C2- 4할로겐알케닐; C2- 4알키닐; C2- 4할로겐알키닐;
C1- 4알콕시; C1- 4알콕시-C1- 4알콕시 C1- 4할로겐알콕시;
C1- 4알킬-아미노; 디-(C1-4알킬)아미노;
C1- 4알콕시카르보닐;
또는 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R8에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 R8이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R8이 함께 옥소이거나;
또는 인접한 고리 원자 원자에서의 2개의 R7이 상기 고리 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 융합된 5- 내지 7-원 모노시클릭 불포화 비-방향족 고리계를 형성하며, 여기서 고리계가 또한 R9에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 R9가 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R9가 함께 옥소인
화학식 I 또는 I-1의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
E1-1, E1-2, E1-3, E1-4, E2-1, E2-2, E3-1, E3-2, E3-3 및 E3-4의 한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 수소이고 B1이 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 내지 6-원 방향족 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 R7이 독립적으로
할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노,
C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4히드록시알킬; C1- 4아미노알킬; C1- 4알킬아미노-C1-4알킬; 디-(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬; C1-4알콕시-C1-4알킬;
C2- 4알케닐; C2- 4할로겐알케닐; C2- 4알키닐; C2- 4할로겐알키닐;
C1- 4알콕시; C1- 4알콕시-C1- 4알콕시 C1- 4할로겐알콕시;
C1- 4알킬-아미노; 디-(C1-4알킬)아미노;
C1- 4알콕시카르보닐;
또는 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R8에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 R8이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R8이 함께 옥소이거나;
또는 인접한 고리 원자 원자에서의 2개의 R7이 상기 고리 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 융합된 5- 내지 7-원 모노시클릭 불포화 비-방향족 고리계를 형성하며, 여기서 고리계가 또한 R9에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 R9가 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R9가 함께 옥소인
화학식 I 또는 I-1의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
E1-1, E1-2, E1-3, E1-4, E2-1, E2-2, E3-1, E3-2, E3-3 및 E3-4의 한 실시양태에서, 본 발명은 B1이 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 이미다졸-1-일, 피리딘-4-일, 피라졸-4-일 또는 1,2,4-트리아졸-1-일이며; 여기서 각각의 R7이 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, 디(C1-4알킬)아미노, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4알콕시-C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4알콕시-C1- 4알콕시, C3- 6시클로알킬, C3- 6히드록시시클로알킬 또는 이속사졸-5-일인 화학식 I 또는 I-1의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
E1-1, E1-2, E1-3, E1-4, E2-1, E2-2, E3-1, E3-2, E3-3 및 E3-4의 한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 수소이고 B1이 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 이미다졸-1-일, 피리딘-4-일, 피라졸-4-일 또는 1,2,4-트리아졸-1-일이며; 여기서 각각의 R7이 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, 디(C1-4알킬)아미노, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4알콕시-C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4알콕시-C1- 4알콕시, C3- 6시클로알킬, C3- 6히드록시시클로알킬 또는 이속사졸-5-일인 화학식 I 또는 I-1의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
실시양태 E2에서, 본 발명은
A가 A1, A2 또는 A3이고;
R1이 -X2-B2이며, 여기서 X2가 결합이고;
B2가 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 C3- 6시클로알킬이거나;
또는 B2가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 내지 6-원 방향족 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 R6이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이고;
m이 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4알콕시; C1- 4할로겐알콕시 또는 C3- 6시클로알킬이고;
n이 0, 1 또는 2이고;
각각의 R3이 독립적으로 할로겐, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4알콕시; C1- 4할로겐알콕시 또는 C3- 6시클로알킬이고;
R4가 수소, 할로겐, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4알콕시; C1- 4할로겐알콕시 또는 C3- 6시클로알킬이고;
B1이 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 방향족 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있으며;
여기서 각각의 R7이 독립적으로 할로겐, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4알콕시-C1-4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4알콕시-C1- 4알콕시 또는 C3- 6시클로알킬인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
E2의 한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 -X2-B2이며, 여기서 X2가 결합이고;
B2가 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 C3- 6시클로알킬이고;
각각의 R6이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
E2의 한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 -X2-B2이며, 여기서 X2가 결합이고;
B2가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 내지 6-원 방향족 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
각각의 R6이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
E2의 한 실시양태에서, 본 발명은
m이 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4알콕시; C1- 4할로겐알콕시 또는 C3- 6시클로알킬이고;
n이 0이고;
R4가 수소인
화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
E2의 한 실시양태에서, 본 발명은 B1이 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 이미다졸-1-일이며; 여기서 각각의 R7이 독립적으로 할로겐, C1- 4알킬; C1-4할로겐알킬; C1- 4알콕시-C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4알콕시-C1- 4알콕시 또는 C3- 6시클로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명의 적합한 화합물의 추가의 예는 하기 군 P로부터 선택되는 화합물이다:
군 P: 본 발명의 적합한 화합물:
9-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-클로로-2-(티오펜-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-클로로-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(티오펜-2-일)-9-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-메톡시-2-(티오펜-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-메톡시-2-(5-메틸푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-메톡시-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(2-에틸피리딘-4-일)-9-메톡시-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-메톡시-2-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
10-클로로-9-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
11-클로로-9-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(3-에톡시페닐)-9-메톡시-7-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-메톡시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-메톡시-2-(5-메톡시-2-메틸페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-플루오로-2-(티오펜-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-브로모-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-9-메톡시-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(2-메톡시피리딘-4-일)-9-모르폴리노-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(5-메틸푸란-2-일)-9-모르폴리노-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-9-모르폴리노-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-모르폴리노-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-(2-히드록시프로판-2-일)-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-(2-히드록시프로판-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(푸란-2-일)-9-(피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-브로모-2-(티오펜-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-아이오도-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-아이오도-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-아이오도-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-아이오도-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(푸란-3-일)-9-아이오도-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-아이오도-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-아이오도-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-메톡시-2-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-에틸-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-에티닐-2-(티오펜-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
5-옥소-2-(티오펜-2-일)-4,5,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-9-카르보니트릴;
2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-옥소-4,5,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-9-카르보니트릴;
2-(3-메톡시페닐)-9-모르폴리노-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-9-(1H-피라졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-((디메틸아미노)메틸)-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-((2-메톡시에톡시)메틸)-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-(히드록시메틸)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-(히드록시메틸)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-(1-메톡시에틸)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-아세틸-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(3-메톡시페닐)-9-페닐-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(2-메톡시피리딘-4-일)-9-(피리딘-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(푸란-3-일)-9-(피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(2-메톡시피리딘-4-일)-9-(피라진-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-9-(피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-9-(2-메틸피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(3-메톡시페닐)-9-(테트라히드로푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온,
(R)-2-(3-메톡시페닐)-9-(테트라히드로푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
(S)-2-(3-메톡시페닐)-9-(테트라히드로푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-메톡시-2-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9,10-디메톡시-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-메톡시-2-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-메톡시-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-클로로-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-아이오도-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
1-(9-아이오도-5-옥소-4,5,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-4-카르보니트릴;
2-(4-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-아이오도-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
메틸 1-(9-아이오도-5-옥소-4,5,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트;
2-(2,4-디메틸-1H-이미다졸-1-일)-9-아이오도-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
에틸 1-(9-아이오도-5-옥소-4,5,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트;
2-(4-시클로부틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(1H-피라졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-시클로부틸-1H-이미다졸-1-일)-9-모르폴리노-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(티아졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(옥사졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(티아졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(5-메틸티아졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(피리미딘-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-9-(5-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-비닐-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(4-플루오로페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(4-메틸옥사졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(5-메틸옥사졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-(옥사졸-2-일)-1H-이미다졸-1-일)-9-프로필-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-에틸-2-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-9-프로필-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-시클로부틸-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-시클로부틸-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-시클로프로필-2-(3-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
4-(6-플루오로피리딘-3-일)-11-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-5,6-디히드로-[1,4]디아제피노[1,7-h][1,7]나프티리딘-8(9H)-온;
2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(6-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-시클로프로필-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(2-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-시클로부틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(2-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(이속사졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(티아졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(3-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(6-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(6-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(3-메틸이소티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(옥사졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-에티닐-1H-이미다졸-1-일)-9-(티아졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-(4-(옥사졸-2-일)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-9-(3-메틸이속사졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(2-메틸옥사졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(옥사졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(6-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a][2,6]나프티리딘-5(4H)-온;
2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(테트라히드로푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
(R)-2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(테트라히드로푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
(S)-2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(테트라히드로푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-(tert-부틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(테트라히드로푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
(R)-2-(4-(tert-부틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(테트라히드로푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
(S)-2-(4-(tert-부틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(테트라히드로푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(1-플루오로시클로부틸)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(3-플루오로옥세탄-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(1-히드록시에틸)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
(R)-2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(1-히드록시에틸)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
(S)-2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(1-히드록시에틸)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-아세틸-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-아세틸-2-(4-시클로부틸-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(프로프-1-엔-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
(R)-2-(4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(프로프-1-엔-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
(S)-2-(4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(프로프-1-엔-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-(시클로펜트-1-엔-1-일)-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(프로프-1-엔-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-시클로프로필-2-(4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
(S)-9-시클로프로필-2-(4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
(R)-9-시클로프로필-2-(4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-시클로부틸-1H-이미다졸-1-일)-9-프로피오닐-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온; 및
9-(tert-부틸)-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(3-플루오로피라진-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(3-플루오로피리딘-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(2-메틸티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(피라진-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(티아졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(티아졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-(에톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(4-메틸티아졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-(에톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(티아졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(4-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-시클로프로필-10-플루오로-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(2-메틸옥사졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(6-히드록시피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(6-메톡시피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(1H-피라졸-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(2-플루오로피리미딘-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(2-플루오로피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(3-시클로부틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(6-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-시클로프로필-12-플루오로-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
(R)-9-시클로프로필-12-플루오로-2-(4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-시클로프로필-11-플루오로-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-시클로프로필-2-(4-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-시클로프로필-2-(4-(플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
(R)-9-시클로프로필-10-플루오로-2-(4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
10-플루오로-9-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-시클로프로필-10-플루오로-2-(3-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10-플루오로-9-(2-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
10-플루오로-9-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
10-플루오로-9-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(4-(1-메톡시시클로프로필)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(피라진-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(4-(3-히드록시옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(2-메틸옥사졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-시클로부틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(2-메틸옥사졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(2-메틸옥사졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-시클로프로필-2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a][2,6]나프티리딘-5(4H)-온;
9-시클로프로필-2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a][2,6]나프티리딘-5(4H)-온;
(R)-9-시클로프로필-2-(4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a][2,6]나프티리딘-5(4H)-온;
9-시클로프로필-2-(4-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a][2,6]나프티리딘-5(4H)-온;
9-시클로프로필-2-(4-(옥사졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-시클로프로필-2-(4-(이속사졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-시클로프로필-2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-시클로프로필-2-(4-메톡시-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-시클로프로필-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-시클로프로필-2-(4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-시클로프로필-2-(4-((트리플루오로메톡시)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-시클로프로필-2-(4-(1-히드록시시클로프로필)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-시클로프로필-2-(4-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-시클로프로필-2-(4-(1-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-시클로프로필-2-(4-(시클로프로필(히드록시)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-시클로프로필-2-(4-((트리플루오로메톡시)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
메틸 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-옥소-4,5,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-9-카르복실레이트;
2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(5-플루오로피리딘-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(6-플루오로피리딘-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(4-플루오로피리딘-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(5-플루오로피라진-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-(5-플루오로피라진-2-일)-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(5-플루오로피라진-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-시클로프로필-2-(4-(1-플루오로시클로프로필)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a][2,6]나프티리딘-5(4H)-온;
2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(6-플루오로피라진-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
9-이소프로폭시-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
또는 이들 화합물의 염.
추가 측면에서, 본 발명은 또한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 상기 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같은 하기 방법에 따라 수득될 수 있다:
<반응식 1>
Figure pct00009
단계 1.1: A, R2, m, R3, n 및 R4가 화학식 I 하에 정의된 바와 같고 XA가 할로겐인 화학식 VI의 화합물은, 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에, A, R2, m, R3, n 및 R4가 화학식 I 하에 정의된 바와 같고 XA가 할로겐인 화학식 VII의 화합물을 프로필포스폰산 무수물과 반응시키는 것에 의해 수득될 수 있다.
단계 1.2: A, R2, m, R3, n 및 R4가 화학식 I 하에 정의된 바와 같고 XA가 할로겐인 화학식 V의 화합물은, 적합한 용매, 예를 들어 피리딘의 존재 하에, 화학식 VI의 화합물을 산화제, 예를 들어 SeO2로 산화시키는 것에 의해 수득될 수 있다.
단계 1.3: A, R2, m, R3, n 및 R4가 화학식 I 하에 정의된 바와 같고 XA가 할로겐인 화학식 III의 화합물은, 적합한 용매, 예를 들어 1,2-디클로로에탄의 존재 하에 화학식 V의 화합물을 염소화제, 예를 들어 POCl3으로 염소화하는 것에 의해 수득될 수 있다.
단계 1.4: A, R2, m, R3, n 및 R4가 화학식 I 하에 정의된 바와 같고 XA가 할로겐이고 B1이 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 5-원 방향족 고리계이며, 여기서 고리계가 질소 원자를 통해 결합되고, 여기서 고리계가 또한 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고, 각각의 R7이 독립적으로 화학식 I 하에 정의된 바와 같은 것인 화학식 Ib의 화합물은, 적합한 용매, 예를 들어 1,2-디클로로에탄의 존재 하에 화학식 III의 화합물을 B1이 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 5-원 방향족 고리계이며, 여기서 고리계가 질소 원자를 통해 별표로 표시된 수소에 결합되고, 여기서 고리계가 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고, 각각의 R7이 독립적으로 화학식 I 하에 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 것에 의해 수득될 수 있다.
단계 1.5: A, R2, m, R3, n 및 R4가 화학식 I 하에 정의된 바와 같고 R1이 C1-6알킬; C1- 6할로겐알킬; C1- 6시아노알킬; C1- 6카르복시알킬; C1- 6히드록시알킬; C1- 4알콕시-C1-6알킬; C1- 4알콕시-C1- 4알콕시-C1- 6알킬; C1- 4알킬카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알콕시카르보닐-C1-6알킬; C1- 4알킬카르보닐옥시-C1- 6알킬; C1- 6아미노알킬; C1- 4알킬아미노-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노-C1- 6알킬; 아미노카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알킬아미노카르보닐-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알킬카르보닐아미노-C1- 6알킬; C1- 4알킬아미노술포닐-C1- 6알킬; 디(C1-4알킬)아미노술포닐-C1- 6알킬; C2- 6알케닐; C2- 6할로겐알케닐; C2- 6알키닐; C2- 6할로겐알키닐; 또는 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계가 탄소 원자를 통해 결합되고, 여기서 고리계가 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고; 각각의 R6이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1-4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R6이 함께 옥소이고; B1이 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 5-원 방향족 고리계이며, 여기서 고리계가 질소 원자를 통해 결합되고, 여기서 고리계가 또한 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고, 각각의 R7이 독립적으로 화학식 I 하에 정의된 바와 같은 것인 화학식 Ia의 화합물은, 촉매, 예를 들어 Pd(PPh)3의 존재 하에, 적합한 염기, 예를 들어 Na2CO3의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 1,2-디메톡시에탄의 존재 하에 화학식 Ib의 화합물을 R1이 C1- 6알킬; C1- 6할로겐알킬; C1- 6시아노알킬; C1- 6카르복시알킬; C1- 6히드록시알킬; C1- 4알콕시-C1- 6알킬; C1- 4알콕시-C1- 4알콕시-C1- 6알킬; C1-4알킬카르보닐-C1-6알킬; C1- 4알콕시카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알킬카르보닐옥시-C1- 6알킬; C1- 6아미노알킬; C1- 4알킬아미노-C1- 6알킬; 디(C1-4알킬)아미노-C1- 6알킬; 아미노카르보닐-C1- 6알킬; C1-4알킬아미노카르보닐-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알킬카르보닐아미노-C1- 6알킬; C1- 4알킬아미노술포닐-C1- 6알킬; 디(C1-4알킬)아미노술포닐-C1-6알킬; C2- 6알케닐; C2- 6할로겐알케닐; C2- 6알키닐; C2- 6할로겐알키닐; 또는 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원-모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계가 탄소 원자를 통해 결합되고, 여기서 고리계가 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고; 각각의 R6이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R6이 함께 옥소인 화학식 II의 화합물과 반응시키는 것에 의해 수득될 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 또한 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 상기 화합물은 반응식 2에 기재된 바와 같은 하기 방법에 따라 수득될 수 있다:
<반응식 2>
Figure pct00010
단계 2.1: A, R2, m, R3, n 및 R4가 화학식 I 하에 정의된 바와 같고, R1이 C1-6알킬; C1- 6할로겐알킬; C1- 6시아노알킬; C1- 6카르복시알킬; C1- 6히드록시알킬; C1- 4알콕시-C1-6알킬; C1- 4알콕시-C1- 4알콕시-C1- 6알킬; C1- 4알킬카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알콕시카르보닐-C1-6알킬; C1- 4알킬카르보닐옥시-C1- 6알킬; C1- 6아미노알킬; C1- 4알킬아미노-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노-C1- 6알킬; 아미노카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알킬아미노카르보닐-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알킬카르보닐아미노-C1- 6알킬; C1- 4알킬아미노술포닐-C1- 6알킬; 디(C1-4알킬)아미노술포닐-C1- 6알킬; C2- 6알케닐; C2-6할로겐알케닐; C2- 6알키닐; C2- 6할로겐알키닐; 또는 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계가 탄소 원자를 통해 결합되고, 여기서 고리계가 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고; 각각의 R6이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1-4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R6이 함께 옥소인 화학식 IX의 화합물은, 촉매, 예를 들어 Pd(PPh)3의 존재 하에, 적합한 염기, 예를 들어 Na2CO3의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 1,2-디메톡시에탄의 존재 하에, A, R2, m, R3, n 및 R4가 화학식 I 하에 정의된 바와 같고 XA가 할로겐인 화학식 V의 화합물을 R1이 C1- 6알킬; C1- 6할로겐알킬; C1- 6시아노알킬; C1- 6카르복시알킬; C1- 6히드록시알킬; C1- 4알콕시-C1- 6알킬; C1- 4알콕시-C1- 4알콕시-C1- 6알킬; C1- 4알킬카르보닐-C1-6알킬; C1- 4알콕시카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알킬카르보닐옥시-C1-6알킬; C1- 6아미노알킬; C1- 4알킬아미노-C1- 6알킬; 디(C1-4알킬)아미노-C1- 6알킬로; 아미노카르보닐-C1-6알킬; C1- 4알킬아미노카르보닐-C1- 6알킬; 디(C1-4알킬)아미노카르보닐-C1-6알킬; C1- 4알킬카르보닐아미노-C1- 6알킬; C1- 4알킬아미노술포닐-C1- 6알킬; 디(C1-4알킬)아미노술포닐-C1-6알킬; C2- 6알케닐; C2- 6할로겐알케닐; C2- 6알키닐; C2- 6할로겐알키닐; 또는 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계가 탄소 원자를 통해 결합되고, 여기서 고리계가 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고; 각각의 R6이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R6이 함께 옥소인 화학식 II의 화합물과 반응시키는 것에 의해 수득될 수 있다.
단계 2.2: A, R2, m, R3, n 및 R4가 화학식 I 하에 정의된 바와 같고 XA가 할로겐이고 R1이 C1- 6알킬; C1- 6할로겐알킬; C1- 6시아노알킬; C1- 6카르복시알킬; C1- 6히드록시알킬; C1- 4알콕시-C1- 6알킬; C1- 4알콕시-C1- 4알콕시-C1- 6알킬; C1- 4알킬카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알콕시카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알킬카르보닐옥시-C1- 6알킬; C1- 6아미노알킬; C1-4알킬아미노-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노-C1- 6알킬; 아미노카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알킬아미노카르보닐-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알킬카르보닐아미노-C1-6알킬; C1- 4알킬아미노술포닐-C1- 6알킬; 디(C1-4알킬)아미노술포닐-C1-6알킬; C2- 6알케닐; C2- 6할로겐알케닐; C2- 6알키닐; C2- 6할로겐알키닐; 또는 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계가 탄소 원자를 통해 결합되고, 여기서 고리계가 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고; 각각의 R6이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1-4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R6이 함께 옥소인 화학식 VIII의 화합물은, 적합한 용매, 예를 들어 1,2-디클로로에탄의 존재 하에 화학식 IX의 화합물을 염소화제, 예를 들어 POCl3으로 염소화하는 것에 의해 수득될 수 있다.
단계 2.3: A, R2, m, R3, n 및 R4가 화학식 I 하에 정의된 바와 같고 R1이 C1-6알킬; C1- 6할로겐알킬; C1- 6시아노알킬; C1- 6카르복시알킬; C1- 6히드록시알킬; C1- 4알콕시-C1-6알킬; C1- 4알콕시-C1- 4알콕시-C1- 6알킬; C1- 4알킬카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알콕시카르보닐-C1-6알킬; C1- 4알킬카르보닐옥시-C1- 6알킬; C1- 6아미노알킬; C1- 4알킬아미노-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노-C1- 6알킬; 아미노카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알킬아미노카르보닐-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알킬카르보닐아미노-C1- 6알킬; C1-4알킬아미노술포닐-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노술포닐-C1- 6알킬; C2- 6알케닐; C2- 6할로겐알케닐; C2- 6알키닐; C2- 6할로겐알키닐; 또는 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계가 탄소 원자를 통해 결합되고, 여기서 고리계가 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고; 각각의 R6이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1-4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R6이 함께 옥소이고; B1이 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 5-원 방향족 고리계이며, 여기서 고리계가 질소 원자를 통해 결합되고, 여기서 고리계가 또한 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고, 각각의 R7이 독립적으로 화학식 I 하에 정의된 바와 같은 것인 화학식 Ia의 화합물은, 적합한 용매, 예를 들어 1,2-디클로로에탄의 존재 하에 화학식 VIII의 화합물을 B1이 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 5-원 방향족 고리계이며, 여기서 고리계가 질소 원자를 통해 별표로 표시된 수소에 결합되고, 여기서 고리계가 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고, 각각의 R7이 독립적으로 화학식 I 하에 정의된 바와 같은 것인 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 것에 의해 수득될 수 있다.
추가의 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구체는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 또는 그의 전구체 (예를 들어 화학식 III의 화합물) - 반응식 1 또는 반응식 2에 따라 기재된 바와 같이 제조됨 -로부터, 생성된 화합물의 환원, 산화 및/또는 다른 관능화에 의해 및/또는 임의로 존재하는 임의의 보호기(들)의 절단에 의해 수득될 수 있고, 이렇게 수득될 수 있는 화학식 I의 화합물을 회수할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같은 추가의 통상의 방법에 의해 또한 제조될 수 있고, 이러한 방법은 본 발명의 추가 측면이다.
반응은 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같은 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다.
반응 혼합물의 후처리 및 이에 따라 수득될 수 있는 화합물의 정제는 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다.
산 부가염은 공지된 방식으로 유리 염기로부터 제조될 수 있으며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
출발 물질, 예를 들어 화학식 VII, IV 및 II의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 공지된 화합물로부터 출발하여 통상의 절차에 따라 제조될 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 또한 하기 화학식 III의 신규 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 III>
Figure pct00011
상기 식에서 A, R2, m, R3, n 및 R4는 화학식 I 하에 정의된 바와 같고, XA는 할로겐이다.
추가 측면에서, 본 발명은 또한 하기 화학식 V의 신규 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 V>
Figure pct00012
상기 식에서 A, R2, m, R3, n 및 R4는 화학식 I 하에 정의된 바와 같고, XA는 할로겐이다.
추가 측면에서, 본 발명은 또한 하기 화학식 VI의 신규 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 VI>
Figure pct00013
상기 식에서 A, R2, m, R3, n 및 R4는 화학식 I 하에 정의된 바와 같고, XA는 할로겐이다.
추가 측면에서, 본 발명은 또한 하기 화학식 VIII의 신규 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 VIII>
Figure pct00014
상기 식에서 A, R2, m, R3, n 및 R4는 화학식 I 하에 정의된 바와 같고, R1은 C1-6알킬; C1- 6할로겐알킬; C1- 6시아노알킬; C1- 6카르복시알킬; C1- 6히드록시알킬; C1- 4알콕시-C1-6알킬; C1- 4알콕시-C1- 4알콕시-C1- 6알킬; C1- 4알킬카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알콕시카르보닐-C1-6알킬; C1- 4알킬카르보닐옥시-C1- 6알킬; C1- 6아미노알킬; C1- 4알킬아미노-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노-C1- 6알킬; 아미노카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알킬아미노카르보닐-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알킬카르보닐아미노-C1- 6알킬; C1-4알킬아미노술포닐-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노술포닐-C1- 6알킬; C2- 6알케닐; C2- 6할로겐알케닐; C2- 6알키닐; C2- 6할로겐알키닐; 또는 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계는 탄소 원자를 통해 결합되고, 여기서 고리계는 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고; 각각의 R6은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1-4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R6이 함께 옥소이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 A, R2, m, R3, n 및 R4가 화학식 I 하에 정의된 바와 같고, R1이 -X2-B2이며, 여기서 X2가 결합이고; B2가 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 C3- 6시클로알킬이거나;
또는 B2가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 내지 6-원 방향족 고리계이며; 여기서 고리계가 탄소 원자를 통해 결합되고; 여기서 고리계가 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고; 각각의 R6이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1-4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시인
화학식 VIII의 화합물을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 또한 하기 화학식 IX의 신규 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 IX>
Figure pct00015
상기 식에서 A, R2, m, R3, n 및 R4는 화학식 I 하에 정의된 바와 같고, R1은 C1-6알킬; C1- 6할로겐알킬; C1- 6시아노알킬; C1- 6카르복시알킬; C1- 6히드록시알킬; C1- 4알콕시-C1-6알킬; C1- 4알콕시-C1- 4알콕시-C1- 6알킬; C1- 4알킬카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알콕시카르보닐-C1-6알킬; C1- 4알킬카르보닐옥시-C1- 6알킬; C1- 6아미노알킬; C1- 4알킬아미노-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노-C1- 6알킬; 아미노카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알킬아미노카르보닐-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알킬카르보닐아미노-C1- 6알킬; C1-4알킬아미노술포닐-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노술포닐-C1- 6알킬; C2- 6알케닐; C2- 6할로겐알케닐; C2- 6알키닐; C2- 6할로겐알키닐; 또는 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계는 탄소 원자를 통해 결합되고, 여기서 고리계는 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고; 각각의 R6은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1-4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R6은 함께 옥소이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 A, R2, m, R3, n 및 R4가 화학식 I 하에 정의된 바와 같고, R1이 -X2-B2이며, 여기서 X2가 결합이고; B2가 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 C3- 6시클로알킬이거나;
또는 B2가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 내지 6-원 방향족 고리계이며; 여기서 고리계가 탄소 원자를 통해 결합되고; 여기서 고리계가 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고; 각각의 R6이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1-4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시인
화학식 IX의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제를 비롯한 고체 형태, 또는 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 비롯한 액체 형태로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상의 제약 작업에 적용될 수 있고/거나 통상의 불활성 희석제, 윤활제 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 하기와 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 추가로, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1-75%의 활성 성분을 함유하거나 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어되고 예정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어 피부 및 눈에의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은, 예를 들어 피부암의 치료에, 예를 들어 예방적 사용에 선 크림, 로션, 스프레이 등으로의 피부 적용에 특히 적절할 것이다. 이들은 따라서 관련 기술분야에 널리 공지된 화장품 제제를 포함하여 국소로 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 편리하게는, 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 프레젠테이션으로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서) 전달된다.
본 발명은 추가로 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 제공하는데, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 바람직하게는 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장된다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 추가로 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해될 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 본원에서 "안정화제"로서 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료, 이와 유사한 물질 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유익한 약리학적 특성을 나타내고, 따라서 제약으로서 유용하다.
또한, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 도구 화합물로서 mGluR5에 대한 연구에 유용할 수 있다.
특히, 화학식 I의 화합물은 인간 대사성 글루타메이트 수용체 5 (인간 mGluR5)에서 길항 작용을 나타낸다. 이는 시험관 내에서, 예를 들어 재조합 인간 mGluR5에서, 예를 들어 문헌 [L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, pages 871-886 (1995), P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, pages 58-63 (1996)]에 따라 효능제 유도된 세포내 Ca2 + 농도 상승의 억제를 측정하거나, 또는 문헌 [T. Knoepfel et al., Eur. J. Pharmacol. Vol. 288, pages 389-392 (1994), L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 67, pages 58-63 (1996)] 및 이들 문헌에 인용된 참고문헌에 기재된 바와 같이 효능제 유도된 이노시톨 포스페이트 전환 상승이 어느 정도까지 억제되는지 결정하는 것과 같은 다양한 절차를 사용하여 결정할 수 있다. 인간 mGluR 하위유형의 단리 및 발현은 미국 특허 번호 5,521,297에 기재되어 있다.
화학식 I의 선택된 화합물은 hmGluR5a를 발현하는 재조합 세포에서 측정시, 효능제 (예를 들어, 글루타메이트 또는 퀴스쿠알레이트) 유도된 세포내 Ca2 + 농도 상승의 억제, 또는 효능제 (예를 들어, 글루타메이트 또는 퀴스쿠알레이트) 유도된 이노시톨 포스페이트 전환의 억제에 대해 약 1 nM 내지 약 10 μM의 IC50 값을 나타낸다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 hmGluR5a를 발현하는 재조합 세포에서 적어도 1 μM의 상기 이노시톨 포스페이트 전환의 억제를 나타낸다.
추가의 바람직한 화학식 I의 화합물은 hmGluR5a를 발현하는 재조합 세포에서 적어도 500 nM의 상기 이노시톨 포스페이트 전환의 IC50 값을 나타낸다.
추가의 바람직한 화학식 I의 화합물은 hmGluR5a를 발현하는 재조합 세포에서 적어도 250 nM의 상기 이노시톨 포스페이트 전환의 IC50 값을 나타낸다.
추가의 바람직한 화학식 I의 화합물은 hmGluR5a를 발현하는 재조합 세포에서 적어도 100 nM의 상기 이노시톨 포스페이트 전환의 IC50 값을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화합물은 글루타메이트성 신호 전달의 불규칙성과 연관된 장애, 위장관 및 요로의 장애, 및 mGluR5에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개되는 신경계 장애의 예방, 치료 또는 진행의 지연에 유용할 수 있다.
글루타메이트성 신호 전달의 불규칙성과 연관된 장애는, 예를 들어 간질지속 상태 후의 뉴런 보호를 포함하는 간질발생, 뇌 허혈, 특히 급성 허혈, 눈의 허혈성 질환, 근육 연축, 예컨대 국부 또는 전신 경직, 피부 장애, 비만 장애, 및 특히 경련 또는 통증이다.
위장관 장애는 위-식도 역류 질환 (GERD), 기능성 위장 장애 및 수술후 장폐쇄증을 포함한다.
기능성 위장 장애 (FGID)는 통상의 진단적 측정을 사용하여 기질적 원인없이 복부 증상과 연관된 만성 또는 재발성 상태로 정의된다. 많은 FGID에 존재하는 주요 증상은 내장 통증 및/또는 불편함이다. FGID는 기능성 소화불량 (FD), 기능적 가슴쓰림 (GERD의 하위세트), 과민성 장 증후군 (IBS), 기능적 복부팽창, 기능적 설사, 만성 변비, 담도의 기능적 장애 뿐만 아니라 문헌 [Gut 1999; Vol. 45 Suppl. II]에 따른 다른 상태를 포함한다. 특히 관심 장애는 GERD이다.
수술후 장폐쇄증은 복부 수술 후 GI 운동성의 일시적 장애로 인한 장 내용물의 반구측 통과의 실패로 정의된다.
요로 장애는 요로의 기능적 장애 및/또는 불편함/통증과 연관된 상태를 포함한다. 요로 장애의 예는 실금, 양성 전립선 비대증, 전립선염, 배뇨근 과다반사, 출구 폐쇄, 빈뇨, 야간뇨, 요절박, 과민성 방광 (OAB), 골반 과민증, 절박 요실금, 요도염, 전립선통, 방광염, 특발성 방광 과민증 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. OAB는 요실금을 수반하거나 또는 수반하지 않고, 통상적으로는 증가된 배뇨 빈도 및 야간뇨를 수반하는, 절박을 특징으로 하는 증후군이다.
mGluR5에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개되는 신경계 장애는 예를 들어 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행성 과정, 예컨대 파킨슨병, 파킨슨의 이상운동증 (예를 들어 L-도파 유발된 이상운동증), 신경이완제에 의해 유발된 이상운동증 (예를 들어 지연성 이상운동증), 틱 장애, 투렛 증후군, 하지 불안 증후군, 주기적 사지 운동 증후군, 노인성 치매, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증 및 유약 X 증후군, 물질-관련 장애, 정신 질환, 예컨대 정신분열증, 정동 및 불안 장애, 주의력 결핍 장애 및 이들 및 다른 CNS 장애와 연관된 인지 기능장애이다. 물질-관련 장애는 물질 남용, 물질 의존 및 물질 금단 장애, 예를 들어 니코틴 금단을 포함한다. 불안 장애는 공황 장애, 사회 및 특정 공포증, 불안, 강박 장애 (OCD), 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 및 범불안 장애 (GAD)를 포함한다. 정동 장애는 우울 장애 (주요 우울증, 기분저하증, 우울 장애 NOS) 및 양극성 장애 (I형 및 II형 양극성 장애)를 포함한다. 이들 및 다른 CNS 장애와 연관된 인지 기능장애는 주의력 및 각성, 실행 기능 및 기억력 (예를 들어 작업 기억 및 에피소드 기억)의 결핍 및 이상을 포함한다. mGluR5에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개되는 다른 장애는 통증 및 가려움증이다.
특히 관심 장애는 파킨슨병에서의 L-도파 유발된 이상운동증이다.
본 발명의 화합물, 특히 실시양태 8 하에 군 P에 정의된 바와 같은 화합물은 파킨슨병에서의 이상운동증, 특히 파킨슨병에서의 L-도파 유발된 이상운동증의 치료, 예방 또는 진행의 지연에 유용하다. 파킨슨병에서의 이상운동증은 종종, 전적으로 그러한 것은 아니지만, 도파민의 전구체인 레보도파 (L-도파)를 사용한 파킨슨병 치료의 부작용으로서 발생한다. 이러한 이상운동증의 특징은 운동 장애, 예를 들어 느리고 비협동적인 불수의 운동의 출현, 떨림, 경직 및 보행 장애를 포함한다. L-도파로 치료받은 환자는 종종 감소된 파킨슨병 증상을 가지나, 이들은 서있거나 심지어 앉아있는 것을 유지하기가 점점 더 곤란해지는 것을 경험한다. 지속적인 L-도파의 사용 후에는, 환자의 대부분에서 이상운동증이 발병한다.
이상운동증은 L-도파를 사용한 치료 주기 동안 임의의 시점에서 발생할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 환자의 최고 L-도파 혈장 농도의 시점에 발생하는 이상운동증의 치료를 위한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 환자의 L-도파 혈장 농도가 증가 또는 감소할 때 발생하는 이상운동증 (이상성 이상운동증)의 치료를 위한 것이다.
이상운동증은 또한 L-도파를 취하지 않은 파킨슨병 환자에서도 발병할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비-L-도파 유발된 파킨슨 이상운동증의 치료를 위한 것이다.
본 발명의 화합물, 특히 군 P에 정의된 바와 같은 화합물에 의한 치료는, 예를 들어 불수의 운동 정도의 감소, 불수의 운동 횟수의 감소, 정상적인 작업 수행 능력의 개선, 개선된 보행 능력, 이상운동증의 에피소드 사이의 증가된 시간 간격을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 파킨슨 이상운동증과 연관된 특징의 감소를 포함할 수 있다.
예방적 치료의 경우에, 본 발명의 화합물, 특히 군 P에 정의된 바와 같은 화합물은 파킨슨 이상운동증의 발병을 지연시키거나 예방하는데 사용될 수 있다.
상기 언급된 적응증 (상태 및 장애)에 대해 적절한 투여량은, 예를 들어 사용된 화합물, 숙주, 투여 방식, 및 치료할 상태의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 동물에서의 만족스러운 결과는 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mg/kg 체중, 예를 들어 1 mg/kg의 1일 투여량으로 수득되는 것으로 제시된다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서 제시되는 1일 투여량은, 예를 들어 1일 최대 4회의 분할된 용량으로 편리하게 투여되는 약 0.1 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 400 mg, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 100 mg 범위의 본 발명의 화합물이다.
본 발명에 따른 용도를 위해, 본 발명의 화합물, 특히 군 P에 정의된 바와 같은 화합물은 단일 활성제로서 또는 다른 활성제와 조합되어, 임의의 통상의 방식으로, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로 예를 들어 경구로, 또는 예를 들어 주사 용액 또는 현탁액의 형태로 예를 들어 비경구로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 또 다른 활성제를 포함하는 조합물은 "본 발명의 조합물"로 지칭될 것이다.
L-도파에 의해 유발된 파킨슨 이상운동증의 경우에, 본 발명의 화합물, 특히 군 P에 정의된 바와 같은 화합물은 L-도파 및 임의로 도파 데카르복실라제 억제제, 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 억제제, 도파민 효능제, 모노아민 옥시다제-B 억제제, 아드레날린성 약물, 폐쇄된 기도 장애용 약물, 베타 차단제, 알파-아드레날린수용체 길항제, 안지오텐신 II 길항제, 항콜린제, 항콜린에스테라제, 항우울제, 항염증제, 항류마티스제, 항편두통제, 불안완화제, 바르비투레이트, 바르비투레이트 유도체, 벨라도나 알칼로이드, 3급 아민 및 벤조티아제핀 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성제와 조합될 것이다.
도파 데카르복실라제 억제제는 예를 들어 카르비도파 또는 벤세라지드이다.
카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 억제제는 예를 들어 톨카폰 또는 엔타카폰이다.
도파민 효능제는 예를 들어 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 카베르골린, 아포모르핀 또는 리수리드이다.
모노아민 옥시다제-B 억제제는 예를 들어 셀레길린, 라사길린이다.
아드레날린성 및/또는 폐쇄된 기도 장애용 약물은 예를 들어 포르모테롤 푸마레이트를 함유하는 부데소니드, 콤비벤트, 세르티드 마이트 또는 살부타몰이다.
베타 차단제는 예를 들어 아세부톨롤, 아세부톨롤 히드로클로라이드, 아테놀롤, 베탁솔롤, 베탁솔롤 히드로클로라이드, 비소프롤롤, 비소프롤롤 푸마레이트, 비소프롤롤 헤미푸마레이트, 카르베딜롤, 코솝트, 레보부놀롤 히드로클로라이드, 메토프롤롤, 메토프롤롤 숙시네이트, 메토프롤롤 타르트레이트, 프로프라놀롤, 프로프라놀롤 히드로클로라이드, 소탈롤, 소탈롤 히드로클로라이드, 테노레틱, 티몰롤, 티몰롤 말레에이트 또는 팀필로이다.
알파-아드레날린수용체 길항제는 예를 들어 알푸조신, 알푸조신 히드로클로라이드, 독사조신, 독사조신 메실레이트, 탐술로신, 탐술로신 히드로클로라이드, 테라조신 또는 테라조신 히드로클로라이드이다.
안지오텐신 II 길항제는 예를 들어 칸데사르탄 실렉세틸, 이르베사르탄, 로사르탄, 로사르탄 칼륨, 올메사르탄 메독소밀, 텔미사르탄 또는 발사르탄이다.
안지오텐신 II 길항제의 조합물은 예를 들어 블로프레스 플러스, 코-디오반, 하이자 또는 카르베아 hct이다.
항콜린제는 예를 들어 이브라트로피움 브로마이드 또는 티오트로피움 브로마이드이다.
항콜린에스테라제는 예를 들어 도네페질 히드로클로라이드이다.
항우울제는 예를 들어 아미트립틸린, 아미트립틸린 히드로클로라이드, 부프로피온 히드로클로라이드, 시탈로프람, 시탈로프람 히드로브로마이드, 시클로벤자프린, 시클로벤자프린 히드로클로라이드, 에스시탈로프람, 에스시탈로프람 옥살레이트, 플루옥세틴, 플루복사민 말레에이트, 이미프라민 히드로클로라이드, 미르타자핀, 파록세틴, 파록세틴 히드로클로라이드, 세르트랄린, 세르트랄린 히드로클로라이드, 트라조돈, 트라조돈 히드로클로라이드, 벤라팍신 또는 벤라팍신 히드로클로라이드이다.
항간질제는 예를 들어 카르바마제핀, 클로나제팜, 가바펜틴, 페노바르비탈, 페니토인, 프레가발린 또는 토피라메이트이다.
항염증 및/또는 항류마티스제는 예를 들어 베타메타손, 베타메타손 발레레이트, 코르티손, 코르티손 아세테이트, 데소니드, 디클로페낙, 디클로페낙 소듐, 플루르비프로펜, 히드로코르티손, 인도메타신, 살리실산, 트리암시놀론 아세토니드, 아세클로페낙, 아플렉사, 아르트로텍, 카르바게르-플러스, 셀레콕시브, 글루코사민, 글루코사민 술페이트, 콘드로이틴을 함유하는 글루코사민, 이부프로펜, 케토프로펜, 멜록시캄, 나프록센, 나프록센 소듐, 니메술리드, 오스테오 바이-플렉스 또는 술린닥이다.
항편두통 제제는 예를 들어 나라트립탄 히드로클로라이드, 리자트립탄 또는 수마트립탄이다.
불안완화제는 예를 들어 알프라졸람, 브로마제팜, 클로나제팜, 클로라제페이트 이칼륨, 디아제팜, 에틸 로플라제페이트, 히드록시진, 히드록시진 히드로클로라이드, 로라제팜, 옥사제팜 또는 테트라제팜이다.
바르비투레이트 및/또는 바르비투레이트 유도체는 예를 들어 페노바르비탈 또는 페노바르비탈이다.
벨라도나 알칼로이드 및/또는 3급 아민은 예를 들어 히오시아민 술페이트이다.
벤조디아제핀 유도체 및 관련 약물은 예를 들어 알프라졸람, 브로마제팜, 클로나제팜, 클로라제페이트 이칼륨, 디아제팜, 에틸 로플라제페이트, 로라제팜, 로르메타제팜, 옥사제팜, 테마제팜, 테트라제팜, 트리아졸람, 에스조피클론, 졸피뎀, 졸피뎀 타르트레이트 또는 조피클론이다.
벤조티아제핀 유도체는 예를 들어 딜티아젬 또는 딜트리아젬 히드로클로라이드이다.
본 발명의 한 실시양태에서 본 발명의 특정 조합물이 사용된다. 상기 조합물은 하기를 포함한다:
본 발명의 화합물, 특히 군 P에 정의된 바와 같은 화합물; 및
L-도파.
본 발명의 한 실시양태에서 본 발명의 특정 조합물이 사용된다. 상기 조합물은 하기를 포함한다:
본 발명의 화합물, 특히 군 P에 정의된 바와 같은 화합물;
L-도파; 및
하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성제:
카르비도파, 벤세라지드, 톨카폰, 엔타카폰, 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 카베르골린, 아포모르핀, 리수리드, 셀레길린, 라사길린, 포르모테롤 푸마레이트를 함유하는 부데소니드, 콤비벤트, 세르티드 마이트, 살부타몰, 아세부톨롤, 아세부톨롤 히드로클로라이드, 아테놀롤, 베탁솔롤, 베탁솔롤 히드로클로라이드, 비소프롤롤, 비소프롤롤 푸마레이트, 비소프롤롤 헤미푸마레이트, 카르베딜롤, 코솝트, 레보부놀롤 히드로클로라이드, 메토프롤롤, 메토프롤롤 숙시네이트, 메토프롤롤 타르트레이트, 프로프라놀롤, 프로프라놀롤 히드로클로라이드, 소탈롤, 소탈롤 히드로클로라이드, 테노레틱, 티몰롤, 티몰롤 말레에이트, 팀필로, 알푸조신, 알푸조신 히드로클로라이드, 독사조신, 독사조신 메실레이트, 탐술로신, 탐술로신 히드로클로라이드, 테라조신, 테라조신 히드로클로라이드, 칸데사르탄 실렉세틸, 이르베사르탄, 로사르탄, 로사르탄 칼륨, 올메사르탄 메독소밀, 텔미사르탄, 발사르탄, 블로프레스 플러스, 코-디오반, 하이자, 카르베아 hct, 이브라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 도네페질 히드로클로라이드, 아미트립틸린, 아미트립틸린 히드로클로라이드, 부프로피온 히드로클로라이드, 시탈로프람, 시탈로프람 히드로브로마이드, 시클로벤자프린, 시클로벤자프린 히드로클로라이드, 에스시탈로프람, 에스시탈로프람 옥살레이트, 플루옥세틴, 플루복사민 말레에이트, 이미프라민 히드로클로라이드, 미르타자핀, 파록세틴, 파록세틴 히드로클로라이드, 세르트랄린, 세르트랄린 히드로클로라이드, 트라조돈, 트라조돈 히드로클로라이드, 벤라팍신, 벤라팍신 히드로클로라이드, 카르바마제핀, 클로나제팜, 가바펜틴, 페노바르비탈, 페니토인, 프레가발린, 토피라메이트, 베타메타손, 베타메타손 발레레이트, 코르티손, 코르티손 아세테이트, 데소니드, 디클로페낙, 디클로페낙 소듐, 플루르비프로펜, 히드로코르티손, 인도메타신, 살리실산, 트리암시놀론 아세토니드, 아세클로페낙, 아플렉사, 아르트로텍, 카르바게르-플러스, 셀레콕시브, 글루코사민, 글루코사민 술페이트, 콘드로이틴을 함유하는 글루코사민, 이부프로펜, 케토프로펜, 멜록시캄, 나프록센, 나프록센 소듐, 니메술리드, 오스테오 바이-플렉스 또는 술린닥.
항편두통 제제는 예를 들어 나라트립탄 히드로클로라이드, 리자트립탄, 수마트립탄, 알프라졸람, 브로마제팜, 클로나제팜, 클로라제페이트 이칼륨, 디아제팜, 에틸 로플라제페이트, 히드록시진, 히드록시진 히드로클로라이드, 로라제팜, 옥사제팜, 테트라제팜, 페노바르비탈, 페노바르비탈, 히오시아민 술페이트, 알프라졸람, 브로마제팜, 클로나제팜, 클로라제페이트 이칼륨, 디아제팜, 에틸 로플라제페이트, 로라제팜, 로르메타제팜, 옥사제팜, 테마제팜, 테트라제팜, 트리아졸람, 에스조피클론, 졸피뎀, 졸피뎀 타르트레이트, 조피클론, 딜티아젬 및 딜트리아젬 히드로클로라이드이다.
조합물의 예는 군 P에 정의된 바와 같은 화합물, L-도파 및 도파 데카르복실라제 억제제 카르비도파이다.
조합물의 또 다른 예는 군 P에 정의된 바와 같은 화합물, L-도파 및 엔타카폰이다.
조합물의 또 다른 예는 군 P에 정의된 바와 같은 화합물, L-도파, 엔타카폰 및 카르비도파이고; 이러한 조합물의 예는 군 P에 정의된 바와 같은 화합물 및 스타레보(Stalevo)®의 조합물이다.
조합물의 예는 군 P에 정의된 바와 같은 제1 화합물, 즉 9-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온, L-도파 및 도파 데카르복실라제 억제제 카르비도파이다.
조합물의 또 다른 예는 군 P에 정의된 바와 같은 제1 화합물, 즉 9-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온, L-도파 및 엔타카폰이다.
조합물의 또 다른 예는 군 P에 정의된 바와 같은 제1 화합물, 즉 9-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온, L-도파, 엔타카폰 및 카르비도파이고; 이러한 조합물의 예는 군 P에 정의된 바와 같은 제1 화합물, 즉 9-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 및 스타레보®의 조합물이다.
본 발명의 작용제는 또한 편두통을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 작용제는 또한 염증성 질환, 예컨대 예를 들어 화상, 염좌, 골절 등과 연관된 외상에 대한 결과로서 통증, 염증 및/또는 부종, 염증성 기도 질환, 예컨대 COPD, 천식, 비염, 염증성 장 질환, 방광염, 포도막염, 염증성 피부 장애, 예컨대 건선 또는 습진, 류마티스 관절염, 예를 들어 크론병, 궤양성 결장염 또는 췌장염의 치료에 있어서 예를 들어 위장관 또는 자궁의 연축의 치료를 위한, 또는 예를 들어 다발성 경화증, 건-활막염, 통풍, 안구 장애, 예를 들어 녹내장, 기침에 있어서 근육 경직 및 진전의 치료를 위한 평활근 이완제로서의 용도에 유용할 수 있다.
본 발명의 작용제는 또한 인지 장애 및/또는 주의력 결핍 장애를 치료하는데 유용할 수 있다.
인지 기능장애는 주의력 및 각성, 실행 기능 및 기억력 (예를 들어, 작업 기억 및 에피소드 기억)의 결핍 및 이상을 포함한다. 인지 기능장애와 관련된 다른 장애는 수면 관련 호흡 장애 (SRBD), 행동 장애, 정보 처리 결핍 및 연령-관련 장애를 포함한다.
인지 장애 및/또는 주의력 결핍 장애에 속하는 추가의 예는 주의력-결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 소아 ADHD, 성인 ADHD, 과다 주간 졸림, 수면 무호흡, 교대-근무자 수면-각성 주기 혼란, 외상성 뇌 손상, 기억 및 인지 문제와 연관된 신경변성 장애 (예컨대 알츠하이머병, 루이 소체 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 파킨슨병), 만성 피로 증후군, 수면 부족 또는 장기간 각성과 연관된 피로, 연령-관련 기억 및 인지 기능 감소 (예컨대 경도 인지 장애), 기분 장애 (예컨대 우울증) 및 불안과 연관된 인지 장애, 정신분열증, 및 기면증과 연관된 주간 졸림증을 포함한다.
또한, 본 발명의 작용제는 대상체의 인지 증진을 위한 치료를 제공하거나 그를 개선시킬 수 있다. 용어 "인지 증진"은 인지력 증진, 각성, 피로의 반대작용 효과, 각성도 증진, 주의력 증진, 기억력 (작업, 에피소드) 증진, 학습 능력 증진, 반응 시간 증진, 인지능 증진, 과도한 주간 졸림, 정보 처리 결핍의 역전, 혼란의 개선, 즉 조직화 기술/조직화 능력 수준의 개선을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 작용제는 또한 전반적 발달 장애 (PDD)를 치료하는데 유용할 수 있다. PDD는 사회화 및 의사소통 기술의 발달에 있어서의 지연을 특징으로 하는 질환군이다. 하기 질환은 PDD의 일부이다: 자폐증, 아스퍼거 증후군, 소아 붕괴성 장애 및 레트 증후군 및 유약 X. 주요 증상학은 다음과 같다: 자폐증-유사 행동, 반복적 행동 (OCD), 일부 경우에 과민성, 및 ADHS. 유약 X 증후군은 2가지의 상이한 유전자형-표현형을 갖는다: 완전 돌연변이 (정신 지체, ADHD, 자폐증 및 불안), 부분 돌연변이 (진전-운동실조, 파킨슨증, 불안). 특히 관심 장애는 유약 X 증후군이다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 상태 및 장애의 예방에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 상태 및 장애의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 상태 및 장애의 진행 지연에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 파킨슨병에서의 L-도파 유발된 이상운동증 및 유약 X 증후군으로부터 선택되는 적응증을 치료하는데 특히 유용할 수 있다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 의약으로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
추가 실시양태로서, 본 발명은 요법에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
추가 실시양태에서, 요법은 mGluR5의 억제에 의해 개선되는 질환으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록, 예를 들어 파킨슨병에서의 L-도파 유발된 이상운동증 및 유약 X 증후군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료상 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함하는, mGluR5의 억제에 의해 개선되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록, 적합하게는 파킨슨병에서의 L-도파 유발된 이상운동증 및 유약 X 증후군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 용어 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) mGluR5에 의해 매개되거나 또는 (ii) mGluR5 활성과 연관되거나 또는 (iii) mGluR5의 비정상적 활성을 특징으로 하는 상태 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선하는데 효과적이거나; 또는 (2) mGluR5의 활성을 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 (3) mGluR5의 발현을 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여되는 경우에 mGluR5의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 mGluR5의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 바람직하게는, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애를 개선 (즉, 질환 또는 그의 적어도 하나의 임상적 증상의 발달을 둔화 또는 정지 또는 감소)시키는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것을 비롯한 적어도 하나의 물리적 파라미터를 완화 또는 개선시키는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다로 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행을 예방하거나 또는 지연시키는 것을 지칭한다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg 또는 약 1-250 mg 또는 약 1-150 mg 또는 약 0.5-100 mg 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 제약 조성물 또는 그의 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 의존적이다. 통상의 기술을 가진 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이, 또는 단리된 기관, 조직 및 그의 표본을 사용한 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 바람직하게는 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액으로서 또는 수용액 중에서 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg 또는 약 1-100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물의 활성은 본원에 기재된 시험관내 & 생체내 방법에 의해 평가될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적어도 하나의 다른 치료제와 동시에, 또는 그 전 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 투여되거나, 또는 동일한 제약 조성물로 함께 투여될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 이를 제한하지는 않는다.
실험 파트:
일반사항:
마이크로웨이브 반응기에서 수행되는 반응을 위해, 바이오타지(Biotage)의 모델 이니시에이터(Initiator)®를 2.45 GHz의 고주파 마이크로웨이브로 가열하면서 사용하였다.
분석 UPLC/MS 조건 (% = 부피 퍼센트): 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC 시스템, 칼럼 액퀴티 HSS-T3 1.8 μm; 2.1 x 50 mm; T = 50℃; 구배: A, 물 + 0.05% HCOOH + 0.05% 아세트산암모늄; B, 아세토니트릴 + 0.4% HCOOH; 1.4분 내 A/B 98/2 → 2/98 + 0.57분 등용매; 유량 1.2 mL/min.
1H NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) 분광계 (360, 400 또는 600 MHz) 상에서 획득하였다. 화학적 이동은 잔류 용매 피크와 관련하여 백만분율 (ppm)로 제시된다.
약어:
AcOEt 에틸 아세테이트
AcOH 아세트산
cHex 시클로헥산
CO 일산화탄소
DCM 디클로로메탄
DMA 디메틸아세트아미드
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMF-DMA N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
eq 당량
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
min 분
mL 밀리리터
MPLC 중압 크로마토그래피
MS 질량 분광측정법
NMM N-메틸 모르폴린
NMP N-메틸 피롤리돈
PEPPSI-iPr [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드
rt 체류 시간
RT 실온
T3P 프로필포스폰산 무수물 용액
TBME tert-부틸메틸에테르
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
UPLC 초고압 액체 크로마토그래피
제조예 1-27
제조예 1: 5-아이오도-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린
Figure pct00016
단계 1. N-(2-아이오도페네틸)아세트아미드. 1,4-디옥산 (200 mL) 중 2-(2-아이오도페닐)에탄아민 (13.5 g, 54.6 mmol) 및 Ac2O (10.3 mL, 109 mmol)의 용액을 100℃로 45분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM에 녹이고, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다 - 기체 형성! 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (16.2 g)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. UPLC-MS: MS 290.3 (M+H+); UPLC rt 0.96분.
단계 2. 7-아이오도-10b-메틸-5,6-디히드로-2H-옥사졸로[2,3-a]이소퀴놀린-2,3(10bH)-디온. N2 하에 DCM (600 mL) 중 N-(2-아이오도페네틸)아세트아미드 (16.0 g, 55.3 mmol)의 용액을 (COCl)2 (5.33 mL, 60.9 mmol)로 한 방울씩 처리하였다. 반응물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, FeCl3 (10.8 g, 66.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 2N HCl의 수용액 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (20.8 g)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. UPLC-MS: MS 344.3 (M+H+); UPLC rt 1.10분.
단계 3. 5-아이오도-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린. MeOH/H2SO4 중 7-아이오도-10b-메틸-5,6-디히드로-2H-옥사졸로[2,3-a]이소퀴놀린-2,3(10bH)-디온 (20.7 g; 60.3 mmol)의 현탁액 (19:1, 750 mL)을 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H2O (200 mL)에 녹이고, AcOEt로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 1 N 수성 HCl 용액으로 2회 추출하였다. 수성 상을 합하고, 얼음으로 냉각시키고, 진한 암모니아 수용액으로 염기성이 되게 하였다. 이 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM → DCM/MeOH 95:5)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (8.6 g)로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 272.3 (M+H+); UPLC rt 0.606분.
Figure pct00017
제조예 1에 대해 상기 기재된 절차에 따르고 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 치환하여, 하기 본 발명의 빌딩 블록을 제조하였다:
제조예 2: 5-플루오로-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린. MS 164.0 (M+H+). UPLC (2분) rt 0.616분.
제조예 3: 5-클로로-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린. UPLC-MS: MS 180.1 (M+H+); UPLC rt 0.25분.
제조예 4: 5-브로모-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린. MS 224.0 (M+H+). UPLC (2분) rt 0.743분.
제조예 5: 1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린. MS 214.0 (M+H+). UPLC (2분) rt 0.805분.
제조예 6: 5-메톡시-1,3-디메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린. UPLC-MS: MS 190.0 (M+H+); UPLC rt 0.58분.
제조예 7: 6-클로로-5-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린. UPLC-MS: MS 210.0 (M+H+); UPLC rt 0.41분.
제조예 8: 7-클로로-5-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린. UPLC-MS: MS 210.0 (M+H+); UPLC rt 0.59분.
하기 실시예는 본 발명에 기재된 화합물의 제조에 유용한 출발 물질로의 합성 경로를 제공한다:
제조예 9: 2-(3-클로로-2-메톡시페닐)에탄아민
Figure pct00018
단계 1. 1-(브로모메틸)-3-클로로-2-메톡시벤젠. CHCl3 중 4-클로로-2-메톡시-1-메틸벤젠 (26.5 g, 169 mmol), NBS (33.1 g, 186 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (200 mg, 0.826 mmol)의 혼합물을 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르와 함께 교반하고, 생성된 현탁액을 여과해내고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (30.9 g)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. UPLC (2분) rt 1.708분.
단계 2. 2-(3-클로로-2-메톡시페닐)아세토니트릴. 실온에서 N2 하에 EtOH (150 mL) 중 1-(브로모메틸)-3-클로로-2-메톡시벤젠 (30.8 g, 131 mmol)의 용액을 NaCN의 수용액 (50 mL H2O 중 12.8 g, 262 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, Et2O에 녹였다. 혼합물을 H2O 및 염수로 세척하고, 수성 상을 Et2O로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 헥산/AcOEt 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (15.8 g)을 갈색 오일로서 수득하였다. UPLC (2분) rt 1.383.
단계 3. 2-(3-클로로-2-메톡시페닐)에탄아민. MeOH/NH3 (96:4, 200 mL) 중 2-(3-클로로-2-메톡시페닐)아세토니트릴 (15.8 g, 87 mmol) 및 Ra-Ni (87 mmol)의 현탁액을 H2의 분위기 하에 실온에서 33시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (15.8 g)을 갈색빛 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. UPLC-MS: MS 186.0 (M+H+); UPLC rt 0.43분.
2-(3-클로로-2-메톡시페닐)에탄아민에 대해 상기 기재된 절차에 따르고 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 치환하여, 하기 중간체를 제조하였다:
제조예 10: 2-(4-클로로-2-메톡시페닐)에탄아민. UPLC-MS: MS 186.0 (M+H+); UPLC rt 0.62분.
Figure pct00019
제조예 11: 4-(1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-5-일)모르폴린
Ar 하의 플라스크에 5-아이오도-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린 (8.0 g, 29.5 mmol), 모르폴린 (3.1 g, 35.4 mmol) 및 Cs2CO3 (13.5 g, 41.3 mmol)을 채우고, 톨루엔 (150 mL) 중 Pd(OAc)2 (0.33 g, 1.48 mmol) 및 BINAP (0.92 g, 1.48 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM → DCM/MeOH 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.05 g)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 231.1 (M+H+); UPLC rt 0.40분.
제조예 12: 2-(1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-5-일)프로판-2-올.
Figure pct00020
단계 1. 1-(1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-5-일)에타논. 건조 DMSO (15 mL) 중 5-아이오도-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린 (2.0 g, 7.38 mmol), Pd(OAc)2 (41 mg, 0.184 mmol) 및 DPPP (85 mg, 0.207 mmol)의 용액을 탈기한 다음, 부틸비닐 에테르 (4.80 mL, 36.9 mmol) 및 Et3N (1.24 mL, 8.85 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 반응물을 100℃로 18시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 Et2O로 희석하고, H2O로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 THF (50 mL)에 녹이고, HCl의 2N 수용액 (25 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, AcOEt로 희석하고, H2O로 세척하였다. 이어서, 수성 상을 중화시키고, Na2CO3을 첨가하여 염기성이 되게 한 다음, AcOEt로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM → DCM/MeOH 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.06 g)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. UPLC-MS: MS 188.0 (M+H+); UPLC rt 0.45분.
단계 2. 2-(1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-5-일)프로판-2-올. Ar 하에 건조 Et2O (10 mL) 중 1-(1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-5-일)에타논 (800 mg, 4.27 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, MeMgBr의 3M 용액 (1.42 mL, 4.27 mmol)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 AcOEt로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM → DCM/MeOH 9:1)에 의해 정제하여 2-(1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-5-일)프로판-2-올 (166 mg)을 갈색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 204.2 (M+H+); UPLC rt 0.47분.
제조예 13: 1-메틸-5-(피리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린.
Figure pct00021
1,4-디옥산 (45 mL) 중 5-아이오도-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린 (3.0 g, 11.1 mmol), 피리딘-4-일보론산 (2.04 g, 16.6 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (3.88 g, 5.53 mmol) 및 Cs2CO3 (10.8 g, 33.2 mmol)의 혼합물을 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 AcOEt로 세척한 다음, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM → DCM/MeOH 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.82 g)을 회색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 223.0 (M+H+); UPLC rt 0.38분.
제조예 14: 9-아이오도-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온.
Figure pct00022
단계 1. (Z)-에틸 2-(5-아이오도-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-일리덴)아세테이트. 건조 THF (900 mL) 중 황색의 냉각된 5-아이오도-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린 (30.1 g, 111 mmol)의 용액에 LDA 용액 (THF 중 2M, 111 mL, 222 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 생성된 갈색 용액을 -78℃에서 45분 동안 교반한 다음, THF (80 mL) 중 디에틸 카르보네이트 (14 mL, 116 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가로 45분 동안 교반한 다음, 염수에 부었다. 생성된 황색 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 AcOEt로 세척하였다. 여과물을 AcOEt로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (40.0 g)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. UPLC-MS: MS 344.1 (M+H+); UPLC rt 1.28분.
단계 2. 에틸 2-(5-아이오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)아세테이트. 건조 EtOH (430 mL) 중 (Z)-에틸 2-(5-아이오도-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-일리덴)아세테이트 (40.0 g, 116 mmol)의 용액을 실온에서 Ar 하에 AcOH (33 mL) 및 NaBH3CN (9.63 g, 146 mmol)으로 조금씩 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 추가량의 NaBH3CN (3.85 g, 58 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 교반한 다음, NaHCO3의 포화 수용액에 부었다. pH를 8로 조정한 다음, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (39.5 g)을 오렌지색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. UPLC-MS: MS 346.1 (M+H+); UPLC rt 0.66분.
단계 3. 에틸 2-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세틸)-5-아이오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)아세테이트. AcOEt (570 mL) 중 에틸 2-(5-아이오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)아세테이트 (39.5 g, 114 mmol), Boc-Gly-OH (20.1 g, 114 mmol) 및 Et3N (32 mL, 230 mmol)의 혼합물을 DMF 중 T3P의 용액 (80 mL, 137 mmol)으로 처리하였다 - 발열. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, H2O (200 mL)를 첨가하였다. pH를 NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하여 8로 조정하고, 수성 상을 AcOEt로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (57.4 g)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. UPLC-MS: MS 503.2 (M+H+); UPLC rt 1.20분.
단계 4. 소듐 2-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세틸)-5-아이오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)아세테이트. EtOH (800 mL) 중 에틸 2-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세틸)-5-아이오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)아세테이트 (57.4 mmol, 114 mmol)의 오렌지색 용액에 NaOH의 수용액 (4M, 33 mL, 132 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 Et2O로 세척하였다. 이어서, 여과물을 또 다른 침전물이 형성될 때까지 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 혼합물을 다시 여과하고, 필터 케이크를 Et2O로 세척하였다. 이어서, 합한 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (49.8 g)을 베이지색 분말로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. UPLC-MS: MS 475.2 (M+H+); UPLC rt 1.00분.
단계 5. 2-(1-(카르복시메틸)-5-아이오도-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에탄아미늄 클로라이드. 건조 디옥산 (1 L) 중 2-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세틸)-5-아이오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)아세테이트 (49.8 g, 100 mmol)의 현탁액을 HCl의 수용액 (4M, 280 ml, 1.12 mol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (46.1 g)을 베이지색 분말로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. UPLC-MS: MS 375.1 (M+H+); UPLC rt 0.60분.
단계 6. 9-아이오도-1,3,4,7,8,12b-헥사히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온. 건조 DMF (1.1 L) 중 2-(1-(카르복시메틸)-5-아이오도-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에탄아미늄 클로라이드 (46.1 g, 112 mmol) 및 Et3N (95 mL, 682 mmol)의 현탁액을 DMF 중 T3P의 용액 (98 mL, 169 mmol)으로 처리하였다 - 발열. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 AcOEt에 녹이고, NaHCO3의 포화 수용액으로 희석하였다. 수성 상을 AcOEt로 추출한 다음 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 수득된 조 생성물을 MeOH 중에 현탁시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH 및 DCM으로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (12.4 g)을 베이지색 분말로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. UPLC-MS: MS 357.1 (M+H+); UPLC rt 0.73분.
단계 7. 9-아이오도-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온. 피리딘 (650 mL) 중 9-아이오도-1,3,4,7,8,12b-헥사히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (15.5 g, 43 mmol), SeO2 (9.63 g, 87 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 160℃로 20분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 AcOEt (1L)에 녹이고, H2O (1L)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 AcOEt로 추출하였다. 이어서, 합한 AcOEt 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 → AcOEt → DCM/MeOH 9:1)에 의해 정제하여 베이지색 고체 7.25 g을 수득하였다. 이어서, 수성 상을 DCM으로 다시 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 → AcOEt → AcOEt/MeOH 50:1)에 의해 수득된 잔류물을 정제하여 갈색빛 고체 1.15 g을 수득하였다. 이어서, 수득된 2개의 고체를 합하고, Et2O로부터 결정화하여 표제 화합물 (8.15 g)을 베이지색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 355.0 (M+H+); UPLC rt 0.78분.
Figure pct00023
제조예 14에 대해 상기 기재된 절차에 따르고 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 치환하여, 하기 본 발명의 중간체를 제조하였다:
제조예 15: 9-클로로-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온. UPLC-MS: MS 263.0 (M+H+); UPLC rt 0.75분.
제조예 16: 9-메톡시-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온. UPLC-MS: MS 259.2 (M+H+); UPLC rt 0.67분.
제조예 17: 9-브로모-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온
Figure pct00024
단계 1. 메틸 2-(2-아세틸-5-브로모-1,2-디히드로이소퀴놀린-1-일)아세테이트. DCM (1900 mL) 중 5-브로모이소퀴놀린 (100 g, 481 mmol)의 교반 용액에 아세틸 클로라이드 (35.9 mL, 505 mmol)를 실온에서 적하하고, 용액을 60분 동안 교반하였다. 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음 (황색 현탁액), DCM (500 mL) 중 tert-부틸((1-메톡시비닐)옥시)디메틸실란 (95 g, 505 mmol)의 용액을 한 번에 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 2N 수성 HCl (400 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (2x)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (1000 mL) 중에 용해시키고, 목탄을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 고진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (147 g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. UPLC-MS: MS 324.0/326.0 (M+H+); UPLC rt 1.03분.
단계 2. 메틸 2-(2-아세틸-5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)아세테이트. 1,2-디클로로에탄 (1100 mL) 중 메틸 2-(2-아세틸-5-브로모-1,2-디히드로이소퀴놀린-1-일)아세테이트 (147 g, 453 mmol), 트리에틸실란 (388 g, 3333 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (266 mL, 3446 mmol)의 교반 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 나머지 휘발성 성분을 고진공 및 40℃ 조 온도 하에 증발시켰다. 생성된 황색 잔류물에 포화 수성 NaHCO3 (500 mL)을 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 DCM (3 x 400 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (300 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하였다. 유기 층을 목탄으로 처리한 다음 황산나트륨으로 건조시키고, 하이플로(Hyflo) 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 디에틸 에테르 (300 mL)로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 결정 (90 g)으로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 326.0/328.0 (M+H+); UPLC rt 0.94분.
단계 3. 메틸 2-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)아세테이트. MeOH (1280 mL)를 -15℃로 냉각시키고, 진한 황산 (147 mL, 2759 mmol)을 냉각 하에 천천히 첨가하였다 (발열). 이 용액에 메틸 2-(2-아세틸-5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)아세테이트 (90 g, 276 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 96시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (1.35 L) 중 NaHCO3 (540 g)의 용액에 천천히 첨가하였다. 약염기성 수용액을 AcOEt (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (300 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 발포체 (76 g)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. UPLC-MS: MS 284.1/286.1 (M+H+); UPLC rt 0.50분.
단계 4. 메틸 2-(5-브로모-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)아세테이트. AcOEt (1350 mL) 중 메틸 2-(5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)아세테이트 (76 g, 267 mmol), Boc-글리신 (51.5 g, 294 mmol) 및 트리에틸아민 (74.6 mL, 535 mmol)의 교반 용액에 T3P (191 mL, 321 mmol, AcOEt 중 50% m/m)를 첨가하고, 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 0.2N 수성 HCl (400 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 0.2N 수성 HCl (1 x 250 mL), 포화 수성 NaHCO3 (2 x 250 mL) 및 염수 (1 x 250 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 백색 발포체 (113 g)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. UPLC-MS: MS 441.2/443.2 (M+H+); UPLC rt 1.12분.
단계 5. 2-(5-브로모-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)아세트산. EtOH (1000 mL) 중 메틸 2-(5-브로모-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)아세테이트 (113 g, 257 mmol)의 교반 용액에 4N 수성 NaOH (74.5 mL, 298 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과하고, 백색 고체를 소량의 EtOH (1x) 및 디에틸 에테르 (2x)로 세척하였다. 나트륨 염을 0.5N 수성 HCl 및 DCM 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 0.5N 수성 HCl (1 x) 및 염수 (1 x)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 백색 발포체 (110 g)로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 427.2/429.2 (M+H+); UPLC rt 0.98분.
단계 6. 2-(5-브로모-1-(카르복시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에탄아미늄 클로라이드. 디옥산 (1290 mL) 중 2-(5-브로모-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)아세트산 (110 g, 257 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4N HCl (644 mL, 2574 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과해내고, 백색 고체를 소량의 디에틸 에테르 (2x)로 세척하였다. HCl 염을 고진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (88 g)로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 327.1/329.1 (M+H+); UPLC rt 0.56분.
단계 7. 9-브로모-1,3,4,7,8,12b-헥사히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온. DCM (960 mL) 중 2-(5-브로모-1-(카르복시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에탄아미늄 클로라이드 (88 g, 242 mmol) 및 트리에틸아민 (169 mL, 1210 mmol)의 교반 용액에 T3P (212 mL, 363 mmol, AcOEt 중 50% m/m)을 천천히 첨가하고 (발열), 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 소량으로 감소시키고, 농후한 현탁액을 2N 수성 HCl (500 mL)로 처리하였다. 백색 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 고체를 여과해내었다. 고체를 다시 2N 수성 HCl (300 mL)로 처리하고, 10분 동안 교반하고, 여과해내었다. 미황색 고체를 물 (1 x) 및 디에틸 에테르 (2 x)로 세척하였다. 생성된 고체를 고진공 하에 50℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체 (71 g)로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 309.1/311.1 (M+H+); UPLC rt 0.72분.
단계 8. 9-브로모-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온. 4개의 대규모 마이크로웨이브 반응기에 분배된 피리딘 (2400 mL) 중 9-브로모-1,3,4,7,8,12b-헥사히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (84.4 g, 273 mmol) 및 SeO2 (53 g, 476 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에 160℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 0.25N 수성 HCl (2 x) 및 염수 (1 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (제1 크로마토그래피: 100% AcOEt; 제2 크로마토그래피: DCM/MeOH 95:5)에 의해 정제하여 황색 고체를 수득하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 미황색 결정 (25 g)으로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 307.1/309.1 (M+H+); UPLC rt 0.77분.
제조예 17a: 9-브로모-10-플루오로-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온
Figure pct00025
단계 1. 메틸 2-(2-아세틸-5-브로모-6-플루오로-1,2-디히드로이소퀴놀린-1-일)아세테이트. DCM (880 mL) 중 5-브로모-6-플루오로이소퀴놀린 (43.9 g, 194 mmol)의 교반 용액에 아세틸 클로라이드 (14.49 mL, 204 mmol)를 실온에서 적하하고, 용액을 60분 동안 교반하였다. 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음 (황색 현탁액), DCM (220 mL) 중 tert-부틸((1-메톡시비닐)옥시)디메틸실란 (38.4 g, 204 mmol)의 용액을 한 번에 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 2N 수성 HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (2x)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 목탄을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 고진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 (70.6 g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. UPLC-MS: MS 342.2/344.2 (M+H+); UPLC rt 1.05분.
단계 2. 메틸 2-(2-아세틸-5-브로모-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)아세테이트. 1,2-디클로로에탄 (500 mL) 중 메틸 2-(2-아세틸-5-브로모-6-플루오로-1,2-디히드로이소퀴놀린-1-일)아세테이트 (70.6 g, 206 mmol), 트리에틸실란 (176 g, 1517 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (121 mL, 1568 mmol)의 교반 용액을 80℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 나머지 휘발성 성분을 고진공 및 40℃ 조 온도 하에 증발시켰다. 생성된 황색 잔류물에 포화 수성 NaHCO3 (500 mL)을 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 DCM (3 x 400 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (250 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 목탄으로 처리한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 하이플로 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 디에틸 에테르 (200 mL)로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 결정 (47.6 g)으로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 344.1/346.1 (M+H+); UPLC rt 0.95분.
단계 3. 메틸 2-(5-브로모-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)아세테이트. MeOH (620 mL)를 -15℃로 냉각시키고, 진한 황산 (73.7 mL, 1383 mmol)을 냉각 하에 천천히 첨가하였다 (발열). 이 용액에 메틸 2-(2-아세틸-5-브로모-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)아세테이트 (47.6 g, 138 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 96시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (500 mL) 중 NaHCO3 (244 g)의 용액을 천천히 첨가하였다. 약염기성 수용액을 AcOEt (3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 발포체 (41.58 g)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. UPLC-MS: MS 302.1/304.1 (M+H+); UPLC rt 0.51분.
단계 4. 메틸 2-(5-브로모-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세틸)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)아세테이트. AcOEt (690 mL) 중 메틸 2-(5-브로모-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)아세테이트 (41.58 g, 138 mmol), Boc-글리신 (26.5 g, 151 mmol) 및 트리에틸아민 (38.4 mL, 275 mmol)의 교반 용액에 T3P (98 mL, 165 mmol, AcOEt 중 50% m/m)를 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 0.2N 수성 HCl (200 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 0.2N 수성 HCl (1 x 200 mL), 포화 수성 NaHCO3 (2 x 200 mL) 및 염수 (1 x 200 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 백색 발포체 (62.6 g)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. UPLC-MS: MS 459.3/461.3 (M+H+); UPLC rt 1.13분.
단계 5. 2-(5-브로모-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세틸)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)아세트산. EtOH (500 mL) 중 메틸 2-(5-브로모-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세틸)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)아세테이트 (62.6 g, 136 mmol)의 교반 용액에 4N 수성 NaOH (39.5 mL, 158 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과해내고, 백색 고체를 소량의 EtOH (1x) 및 디에틸 에테르 (2x)로 세척하였다. 나트륨 염을 0.5N 수성 HCl 및 DCM 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 0.5N 수성 HCl (1 x) 및 염수 (1 x)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 백색 발포체 (58.45 g)로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 445.2/447.2 (M+H+); UPLC rt 0.99분.
단계 6. 2-(2-(2-아미노아세틸)-5-브로모-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)아세트산 (HCl 염). 디옥산 (600 mL) 중 2-(5-브로모-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세틸)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)아세트산 (58.45 g, 131 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4N HCl (328 mL, 1313 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, HCl 염을 고진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 황색 발포체 (54.6 g)로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 345.2/347.2 (M+H+); UPLC rt 0.56분.
단계 7. 9-브로모-10-플루오로-1,3,4,7,8,12b-헥사히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온. DCM (570 mL) 중 2-(2-(2-아미노아세틸)-5-브로모-6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)아세트산 (HCl 염) (54.6 g, 143 mmol) 및 트리에틸아민 (100 mL, 715 mmol)의 교반 용액에 T3P (125 mL, 215 mmol, AcOEt 중 50% m/m)를 천천히 첨가하고 (발열), 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 소량으로 감소시키고, 농후한 현탁액을 물 (500 mL)로 처리하고, 현탁액을 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과해내고, 고체를 다시 물 (200 mL)로 처리하고, 10분 동안 교반하고, 여과해내었다. 미황색 고체를 물 (1 x) 및 디에틸 에테르 (2 x)로 세척하였다. 생성된 고체를 고진공 하에 실온에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 미황색 고체 (40.5 g)로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 327.1/329.1 (M+H+); UPLC rt 0.73분.
단계 8. 9-브로모-10-플루오로-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온. 피리딘 (1240 mL) 중 9-브로모-10-플루오로-1,3,4,7,8,12b-헥사히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (40.5 g, 124 mmol) 및 SeO2 (24.1 g, 217 mmol)의 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 1N 수성 HCl (2 x) 및 염수 (1 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포(Biotage Isolera Four), 용리액: 40분 동안 DCM 중 90% AcOEt에 이어서 50분 내 DCM 중 0% MeOH → DCM 중 5% MeOH, 이어서 15분 동안 DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하였다. 증발 동안 화합물이 결정화되었고, 약간 오렌지색 결정 (9.3 g)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 325.2/327.2 (M+H+); UPLC rt 0.78분.
제조예 17a에 대해 상기 기재된 절차에 따르고 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 치환하여, 하기 본 발명의 중간체를 제조하였다:
제조예 17b (5-브로모-8-플루오로이소퀴놀린으로부터): 9-브로모-12-플루오로-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온. UPLC-MS: MS 325.1/327.1 (M+H+); UPLC rt 0.77분.
Figure pct00026
제조예 17c (5-브로모-7-플루오로이소퀴놀린으로부터): 9-브로모-11-플루오로-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온. UPLC-MS: MS 325.0/327.0 (M+H+); UPLC rt 0.79분.
Figure pct00027
제조예 17에 대해 상기 기재된 절차에 따르고 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 치환하여, 하기 본 발명의 중간체를 제조하였다:
제조예 18: 9-(1H-피라졸-1-일)-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온. UPLC-MS: MS 295.1 (M+H+); UPLC rt 0.62분.
제조예 19: 9-모르폴리노-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온. UPLC-MS: MS 314.0 (M+H+); UPLC rt 0.67분.
제조예 20: 9-아이오도-1-메틸-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온. UPLC-MS: MS 369.1 (M+H+); UPLC rt 0.84분.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 빌딩 블록으로의 합성 경로를 제공한다.
제조예 21: 5-(1H-피라졸-1-일)이소퀴놀린
Figure pct00028
EtOH (300 mL) 중 5-히드라지닐이소퀴놀린 (22.0 g, 112 mmol)의 현탁액을 1,1,3,3-테트라메톡시프로판 (27.7 g, 169 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 100℃로 10시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 DCM (500 mL)에 녹이고, NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하였다 - 기체 형성. 수성 층을 DCM으로 2회 추출한 다음, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH 95:5 → DCM/MeOH 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (16.1 g)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 196.1 (M+H+); UPLC rt 0.62분.
제조예 22: 4-(이소퀴놀린-5-일)모르폴린
Figure pct00029
톨루엔 (160 mL) 중 5-브로모이소퀴놀린 (4.07 g, 19.6 mmol), 모르폴린 (3.41 mL, 39.1 mmol), Cs2CO3 (12.75 g, 39.1 mmol), Pd(OAc)2 (220 mg, 0.98 mmol) 및 BINAP (609 mg, 0.98 mmol)의 혼합물을 110℃에서 N2 하에 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수득된 흑색 잔류물을 DCM에 녹이고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 수득된 갈색 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, cHex → AcOEt)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.17g)을 갈색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 215.1 (M+H+); UPLC rt 0.57분.
제조예 23: 메틸 2-(5-아이오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)프로파노에이트.
Figure pct00030
단계 1: 메틸 3-((2-아이오도페네틸)아미노)-2-메틸-3-옥소프로파노에이트. AcOEt 중 T3P의 용액 (50%, 26.2 mL, 44.0 mmol)을 N2 하에 0℃에서 AcOEt (350 mL) 중 2-(2-아이오도페닐)에탄아민 (9.45 g, 38.2 mmol), 3-메톡시-2-메틸-3-옥소프로판산 (5.05 g, 38.2 mmol) 및 Et3N (10.7 mL, 76.0 mmol)의 투명한 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 이어서, NaOH의 2N 수용액 (50 mL)을 반응에 첨가하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 황색 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, cHEx/AcOEt 100:0 → 50:50)에 의해 정제하여 표제 화합물 (10.83 g)을 투명한 오일로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 362.2 (M+H+); UPLC rt 0.95분.
단계 2: 메틸 2-(5-아이오도-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일)프로파노에이트. DCM (120 mL) 중 메틸 3-((2-아이오도페네틸)아미노)-2-메틸-3-옥소프로파노에이트 (9.9 g, 27.4 mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드 (2.59 mL, 30.2 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, FeCl3 (5.34 g, 32.9 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하고, 생성된 갈색 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, HCl의 2N 수용액 (35 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 H2O로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 갈색 잔류물을 MeOH/H2SO4의 19:1 혼합물 (120 mL)에 녹이고, 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수득된 갈색 잔류물을 H2O에 녹였다. 혼합물을 암모니아로 염기성이 되게 한 다음 AcOEt로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, cHex/AcOEt 100:0 → 70:30)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.15 g)을 황색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 344.1 (M+H+); UPLC rt 0.96분.
단계 3: 메틸 2-(5-아이오도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)프로파노에이트. 빙초산 (12 mL) 중 메틸 2-(5-아이오도-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일)프로파노에이트 (1.15 g, 3.35 mmol)의 혼합물을 NaBH3CN (421 mg, 6.70 mmol)으로 실온에서 N2 하에 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, H2O에 부었다. 혼합물을 NaOH의 50% 수용액으로 염기성이 되게 하고, AcOEt로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.17 g)을 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다. UPLC-MS: MS 346.1 (M+H+); UPLC rt 0.65분.
제조예 24: (S)-4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸; 제조예 25: (R)-4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸
Figure pct00031
정제용 HPLC (칼럼: 키랄팩 AD 20 μm, 5 x 50 cm; 용리액: n-헵탄:1-프로판올:MeOH 90:6:4; 유량 50 mL/분; 220 nm에서 UV 검출)에 의해 라세미 4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸 (17.3 g, 137 mmol)을 키랄 분해하여 표제 화합물을 수득하였다.
피크 1 (제1 용리): (S)-4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸 8.2 g (>98%ee)
UPLC-MS: MS 127.1 (M+H+); UPLC rt 0.25분.
키랄 LC: 기기 시마즈(Shimadzu) SCL 10A, 주입 부피 5 μL, 유량 1 mL/분, 칼럼 AD 10 μM 4.6 x 250 mm, 220 nm에서 UV 검출, 용리액: n-헵탄/n-프로판올/MeOH 90:6:4, rt 5.39분.
피크 2 (제2 용리): (R)-4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸 7.8 g (>98%ee)
UPLC-MS: MS 127.1 (M+H+); UPLC rt 0.25분.
키랄 LC: 기기 시마즈 SCL 10A, 주입 부피 5 μL, 유량 1 mL/분, 칼럼 AD 10 μM 4.6 x 250 mm, 220 nm에서 UV 검출, 용리액: n-헵탄/n-프로판올/MeOH 90:6:4, rt 6.43분.
거울상이성질체 둘 다의 절대 배위를 X선 분석에 의해 결정하였다.
제조예 26: 4-시클로부틸-1H-이미다졸
Figure pct00032
에틸렌글리콜 (150 mL) 중 2-브로모-1-시클로부틸에타논 (27.2 g, 154 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트 (80.0 g, 768 mmol)의 혼합물을 135℃로 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 H2O로 희석한 다음 Et2O로 18시간 동안 연속적으로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 쿠겔로(Kugelrohr) 오븐에서의 증류 및 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM → DCM/MeOH 9:1)에 의한 정제에 의해 표제 화합물 (3.5 g)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 123.1 (M+H+); UPLC rt 0.36분.
제조예 27: 5-메틸-2-(트리부틸스탄닐)옥사졸
Figure pct00033
Et2O (100 mL) 중 5-메틸옥사졸 (5.0 g, 60.2 mmol)의 용액을 N2 하에 -78℃로 냉각시키고, 헥산 중 BuLi의 1.6 M 용액 (41.4 mL, 66.2 mmol)으로 한 방울씩 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, Et2O (50 mL) 중 Bu3SnCl (16.31 mL, 60.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 증류 (0.1 토르, 128-130℃)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.5 g)을 황색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00034
제조예 28: 4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1H-이미다졸
Figure pct00035
DMF (100 mL) 중 (1H-이미다졸-4-일)메탄올 (14.6 g, 108 mmol)의 용액을 이미다졸 (22.16 g, 325 mmol) 및 TBDPSCl (29.8 g, 108 mmol)로 처리하고, 혼합물을 교반하고, 50℃로 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각되도록 하고, H2O에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH 100:0 → 90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물 (35.3 g)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 337.2 (M+H+); UPLC rt 1.04분.
제조예 29: 5-(1H-이미다졸-4-일)옥사졸
Figure pct00036
단계 1: 5-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)옥사졸. MeOH (750 mL) 중 1-트리틸-1H-이미다졸-4-카르브알데히드 (25.0 g, 73.9 mmol), TosMIC (14.42 g, 73.9 mmol) 및 K2CO3 (10.21 g, 73.9 mmol)의 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, H2O로 희석하고, AcOEt로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄/AcOEt 100:0 → 0:100)에 의해 정제하여 표제 화합물 (14.6 g)을 수득하였다. UPLC (2분) rt 1.415분.
단계 2: 5-(1H-이미다졸-4-일)옥사졸. 5-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)옥사졸 (14.5 g, 38.4 mmol)의 용액을 포름산의 90% 수용액 (90 mL)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 희석하고, H2O 및 NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하였다. 합한 수성 층을 DCM으로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 속슬렛 장치에 넣고, DCM으로 연속적으로 12시간 동안 추출하였다. 이어서, 유기 상을 농축시키고, 조 생성물을 DCM 중에서 결정화하여 표제 화합물 (2.68 g)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 136.1 (M+H+); UPLC rt 0.25분.
제조예 30: 5-(1H-이미다졸-4-일)이속사졸
Figure pct00037
단계 1: (E)-3-(디메틸아미노)-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로프-2-엔-1-온. MeOH (500 mL) 중 1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)에타논 (81.0 g, 230 mmol) 및 DMF-DMA (77.0 mL, 575 mmol)의 혼합물을 환류 하에 72시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 진공 하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물 (72.7 g)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. UPLC-MS: MS 408.3 (M+H+); UPLC rt 1.08분.
단계 2: 5-(1H-이미다졸-4-일)이속사졸. MeOH (800 mL) 중 (E)-3-(디메틸아미노)-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로프-2-엔-1-온 (54.0 g, 133 mmol) 및 HONH2*HCl (10.13 g, 146 mmol)의 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 DCM에 녹이고, H2O로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 Et2O 중에서 교반하고, 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 이어서, 수성 상을 진공 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 속슬렛 장치에 넣고, DCM으로 연속적으로 36시간 동안 추출하였다. 이어서, 유기 상을 진공 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 DCM 중에서 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 이어서, 2개의 필터 케이크를 AcOEt 중에서 결정화하여 표제 화합물 (5.44 g)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 136.1 (M+H+); UPLC rt 0.33분.
제조예 31: 4-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로프로필)-1H-이미다졸
Figure pct00038
단계 1: 1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판올. THF (3 mL) 중 메틸 1-트리틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (11.0 g, 29.9 mmol) 및 Ti(OiPr)4 (12.37 mL, 41.8 mmol)의 용액을 EtMgBr 1M 용액 (76 mL, 76 mmol)으로 한 방울씩 처리하여 온도를 35℃ 미만으로 유지시켰다. 이어서, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, H2O에 부었다. 침전물을 여과해내고, 여과물을 AcOEt로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2O4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, AcOEt/헵탄 30:70 → 100:0)에 의해 정제하여 표제 화합물 (440 mg)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 367.3 (M+H+); UPLC rt 1.01분.
단계 2: 1-(1H-이미다졸-4-일)시클로프로판올. 1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)시클로프로판올 (2.4 g, 6.55mol)의 혼합물을 포름산의 90% 수용액 (50 mL)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 소량의 MeOH 중에 희석하고, 용액을 MeOH 중 NH3의 7M 용액으로 염기성이 되게 하였다. 백색 침전물을 여과해내고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH 100:0 → 85:15)에 의해 정제하여 표제 화합물 (920 mg)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 125.1 (M+H+).
단계 3: 4-(1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로프로필)-1H-이미다졸. DMF (1 mL) 중 1-(1H-이미다졸-4-일)시클로프로판올 (700 mg, 5.64 mmol)의 용액을 이미다졸 (768 mg, 11.28 mmol) 및 TBSCl (935 mg, 6.20 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 H2O에 붓고, AcOEt로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (850 mg)을 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다. UPLC-MS: MS 239.2 (M+H+); UPLC rt 0.82분.
제조예 32: 4-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-1H-이미다졸
Figure pct00039
DMF (10 mL) 중 2-(1H-이미다졸-4-일)에탄올 (1.24 g, 11.1 mmol)의 용액을 이미다졸 (1.51 g, 22.1 mmol) 및 TBDPSCl (3.12 mL, 12.2 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 H2O에 붓고, AcOEt로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, AcOEt/헵탄 0:100 → 100:0)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.6 g)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 351.2 (M+H+); UPLC rt 1.02분.
제조예 33: 3-(1H-이미다졸-4-일)옥세탄-3-올
Figure pct00040
단계 1. 3-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)옥세탄-3-올. DCM (80 mL) 중 1-벤질-4-아이오도-1H-이미다졸 (6.0 g, 21.12 mmol)의 용액을 실온에서 EtMgBr (에테르 중 3M, 7.74 mL, 23.23 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 용리액: 3분 동안 DCM 중 1% MeOH에 이어서 25분 내 DCM 중 1% MeOH → DCM 중 5% MeOH, 이어서 6분 동안 DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하였다. 잔류물을 EtOAc로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 결정 (2.35 g)으로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 231.1 (M+H+); UPLC rt 0.43분.
단계 2. 3-(1H-이미다졸-4-일)옥세탄-3-올. MeOH (85 mL) 중 3-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)옥세탄-3-올 (2.35 g, 10.21 mmol), 10% Pd/C (600mg, 1.02 mmol)의 용액을 실온에서 20시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과해내고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 베이지색 결정 (1.43 g)으로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 141.1 (M+H+); UPLC rt 0.17분.
실시예 1: 9-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00041
단계 1. (Z)-2-(5-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-일리덴)-1-(3-메톡시페닐)에탄이민. 1-1. 플라스크에 5-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린 (3.0 g, 17.1 mmol) 및 Et2O (100 mL)를 N2 하에 채우고, -30℃로 냉각시켰다. LDA의 2M 용액 (8.56 mL, 17.1 mmol)을 적가하였다. 생성된 갈색 현탁액을 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. Et2O (25 mL) 중 3-메톡시벤조니트릴 (2.28 g, 17.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 18시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 H2O에 붓고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (5.9 g)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. UPLC-MS: MS 309.3 (M+H+); UPLC rt 0.73분.
단계 2. 에틸 2-((E)-((Z)-2-(5-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-일리덴)-1-(3-메톡시페닐)에틸리덴)아미노)아세테이트. 1-2. EtOH (200 mL) 중 1-1 (5.8 g, 18.81 mmol) 및 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (13.1 g, 94 mmol)의 혼합물을 100℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 DCM에 녹이고, NaOH의 1M 수용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (7.0 g)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. UPLC-MS: MS 395.3 (M+H+); UPLC rt 0.80분.
단계 3. 9-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 실시예 1. EtOH (200 mL) 중 1-2 (6.9 g, 17.5 mmol)의 용액을 EtOH 중 NaOEt의 용액 (21 wt%, 32.7 mL, 87 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM에 녹였다. 유기 상을 NaOH의 1N 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 헥산/AcOEt 1:1)에 의해 정제하여 적색 고체를 수득하였으며, 이를 헵탄/AcOEt로부터 재결정화하여 표제 화합물 (1.37 g)을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS 349.2 (M+H+). UPLC (2분) rt 1.147분.
Figure pct00042
실시예 1에 대해 상기 기재된 절차에 따르고 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 치환하여, 하기 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 2: 9-클로로-2-(티오펜-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 329.1 (M+H+); UPLC rt 1.09분.
Figure pct00043
실시예 3: 9-클로로-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. MS 353.1 (M+H+). UPLC (3.5분) rt 1.195분.
Figure pct00044
실시예 4: 2-(티오펜-2-일)-9-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 363.2 (M+H+); UPLC rt 1.12분.
Figure pct00045
실시예 5: 9-메톡시-2-(티오펜-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 325.2 (M+H+); UPLC rt 0.95분.
Figure pct00046
실시예 6: 9-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 354.3 (M+H+); UPLC rt 1.11분.
Figure pct00047
실시예 7: 9-메톡시-2-(5-메틸푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. MS 323.2 (M+H+). UPLC (3.5분) rt 0.896분.
Figure pct00048
실시예 8: 9-메톡시-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. MS 350.2 (M+H+). UPLC (2분) rt 1.098.
실시예 9: 9-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 350.2 (M+H+); UPLC rt 1.12분.
Figure pct00050
실시예 10: 2-(2-에틸피리딘-4-일)-9-메톡시-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 348.5 (M+H+); UPLC rt 1.04분.
Figure pct00051
실시예 11: 9-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 323.1 (M+H+); UPLC rt 0.77분.
Figure pct00052
실시예 12: 9-메톡시-2-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 393.5 (M+H+); UPLC rt 0.89분.
Figure pct00053
실시예 13: 10-클로로-9-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 383.1 (M+H+); UPLC rt 1.06분.
Figure pct00054
실시예 14: 11-클로로-9-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS383.1 (M+H+); UPLC rt 1.35분.
Figure pct00055
실시예 15: 2-(3-에톡시페닐)-9-메톡시-7-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 377.2 (M+H+); UPLC rt 1.12분.
Figure pct00056
실시예 16: 9-메톡시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. MS 387.2 (M+H+). UPLC (3.5분) rt 1.477분.
Figure pct00057
실시예 17: 9-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 349.2 (M+H+); UPLC rt 0.84분.
Figure pct00058
실시예 18: 9-메톡시-2-(5-메톡시-2-메틸페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. MS 363.2 (M+H+). UPLC (3.5분) rt 1.115분.
Figure pct00059
실시예 19: 9-플루오로-2-(티오펜-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 313.2 (M+H+); UPLC rt 0.97분.
Figure pct00060
실시예 20: 9-브로모-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 397.2 (M+H+); UPLC rt 1.09분.
Figure pct00061
실시예 21: 2-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-9-메톡시-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 363.1 (M+H+); UPLC rt 0.85분.
Figure pct00062
실시예 22: 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-9-모르폴리노-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 405.1 (M+H+); UPLC rt 0.96분.
Figure pct00063
실시예 23: 2-(5-메틸푸란-2-일)-9-모르폴리노-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 378.1 (M+H+); UPLC rt 0.70분.
Figure pct00064
실시예 24: 2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-9-모르폴리노-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 378.1 (M+H+); UPLC rt 0.64분.
Figure pct00065
실시예 25: 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-모르폴리노-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. MS 378.2 (M+H+). UPLC (3.5분) rt 0.771분.
Figure pct00066
실시예 26: 9-(2-히드록시프로판-2-일)-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 377.2 (M+H+); UPLC rt 0.84분.
Figure pct00067
실시예 27: 9-(2-히드록시프로판-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 351.1 (M+H+); UPLC rt 0.65분.
Figure pct00068
실시예 28: 2-(푸란-2-일)-9-(피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 356.0 (M+H+); UPLC rt 0.65분.
Figure pct00069
실시예 29: 9-브로모-2-(티오펜-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 373.1 (M+H+); UPLC rt 1.09분.
Figure pct00070
실시예 30: 9-아이오도-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 445.4 (M+H+); UPLC rt 1.32분.
Figure pct00071
실시예 31: 9-아이오도-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 419.0 (M+H+); UPLC rt 1.01분.
Figure pct00072
실시예 32: 9-아이오도-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 419.1 (M+H+); UPLC rt 0.75분.
Figure pct00073
실시예 33: 9-아이오도-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 446.2 (M+H+); UPLC rt 1.13분.
Figure pct00074
실시예 34: 2-(푸란-3-일)-9-아이오도-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 405.0 (M+H+); UPLC rt 0.94분.
Figure pct00075
실시예 35: 9-아이오도-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 447.2 (M+H+); UPLC rt 0.86분.
Figure pct00076
실시예 36: 9-아이오도-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 419.0 (M+H+); UPLC rt 0.69분.
Figure pct00077
실시예 36a: 9-메톡시-2-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 391.1 (M+H+); UPLC rt 0.95분.
Figure pct00078
실시예 37: 9-에틸-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온
Figure pct00079
단계 1. 2-(3-메톡시페닐)-9-((트리메틸실릴)에티닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 37-1. 피페리딘 (15 mL) 중 9-브로모-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 (실시예 20) (1.0 g, 2.52 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (88 mg, 0.13 mmol) 및 CuI (48 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 Ar의 플럭스 하에 탈기한 다음 (초음파처리), 트리메틸실릴아세틸렌 (1.06 mL, 7.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 18시간 동안 가열하였다. 추가의 트리메틸실릴아세틸렌 (1.00 mL, 7.12 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (88 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 추가로 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 AcOEt로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 헥산/AcOEt 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (700 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 415.3 (M+H+); UPLC rt 1.43분.
단계 2. 9-에티닐-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 40-2. MeOH (20 mL) 중 37-1 (700 mg, 1.69 mmol)의 용액을 K2CO3 (467 mg, 3.38 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 AcOEt에 녹이고, H2O로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 헵탄/AcOEt로부터 재결정화하여 표제 화합물 (410 mg)을 갈색 결정으로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 343.3 (M+H+); UPLC rt 1.03분.
단계 3. 9-에틸-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 실시예 37. THF (20 mL) 중 37-2 (200 mg, 0.58 mmol), Pd/C (10%, 100 mg, 0.94 mmol)의 혼합물을 H2의 분위기 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 헥산/AcOEt 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (160 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS 347.2 (M+H+). UPLC (2분) rt 1.263분.
Figure pct00080
실시예 37에 대해 상기 기재된 절차에 따르고 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 치환하여, 하기 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 38: 9-에티닐-2-(티오펜-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. MS 319.0 (M+H+). UPLC (2분) rt 1.086분.
Figure pct00081
실시예 39: 5-옥소-2-(티오펜-2-일)-4,5,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-9-카르보니트릴.
Figure pct00082
마이크로웨이브 플라스크에 DMF (4mL) 중 9-브로모-2-(티오펜-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 (실시예 29) (145 mg, 0.39 mmol), Zn(CN)2 (191 mg, 1.63 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (47 mg, 0.041 mmol)를 채우고, 170℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, AcOEt에 녹이고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 헥산/AcOEt 1:1) 및 정제용 HPLC (칼럼: RP-C18 선파이어, 5 μm, 100x300 mm; 용매 A: H2O + 0.1% TFA; 용매 B CH3CN; 구배 (%B): 16분 내 10-30%; 50 mL/분)에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 SPE 카트리지에 통과시켜 유리 염기를 방출하고, 수득된 잔류물을 헵탄/AcOEt로 연화처리하여 표제 화합물 (8 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 320.2 (M+H+); UPLC rt 0.87분.
Figure pct00083
실시예 39에 대해 상기 기재된 절차에 따르고 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 치환하여, 하기 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 40: 2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-옥소-4,5,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-9-카르보니트릴. UPLC-MS: MS 318.2 (M+H+); UPLC rt 0.66분.
Figure pct00084
실시예 41: 2-(3-메톡시페닐)-9-모르폴리노-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00085
톨루엔 (5 mL) 중 Pd(OAc)2 (4.0 mg, 0.017 mmol) 및 BINAP (10.5 mg, 0.017 mmol)의 용액을 실온에서 N2 하에 10분 동안 교반한 다음, 톨루엔 (5 mL) 중 9-아이오도-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 (실시예 30) (150 mg, 0.34 mmol), 모르폴린 (35 μL, 0.41 mmol) 및 Cs2CO3 (550 mg, 1.69 mmol)의 혼합물에 전달하였다. 반응물을 N2 하에 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 헥산/AcOEt 1:1)에 의해 정제하고, 수득된 갈색 고체를 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (83 mg)을 베이지색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 404.5 (M+H+); UPLC rt 1.09분.
Figure pct00086
실시예 41에 대해 상기 기재된 절차에 따르고 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 치환하여, 하기 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 42: 2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-9-(1H-피라졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 387.1 (M+H+); UPLC rt 0.70분.
Figure pct00087
실시예 43: 9-((디메틸아미노)메틸)-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00088
단계 1. 9-(히드록시메틸)-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 43-1. 디옥산 (15 mL) 중 -브로모-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 (실시예 20) (1.50 g, 3.78 mmol), (트리부틸스탄닐)메탄올 (1.52 g, 4.72 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (436 mg, 0.38 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM → DCM/MeOH 95:5)에 의해 정제하여 베이지색 고체를 수득된 다음, Et2O 중에서 연화처리하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (652 mg)을 베이지색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 349.4 (M+H+); UPLC rt 0.83분.
Figure pct00089
단계 2: 9-((디메틸아미노)메틸)-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 실시예 43. N2 하에 DCM (10 mL) 중 43-1 (200 mg, 0.57 mmol) 및 Et3N (0.12 mL, 0.86 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (54 μL, 0.69 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였고, 이것을 THF (5 mL) 중에 희석하였다. 이어서, THF 중 Me2NH의 2M 용액 (0.29 mL, 0.58 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 헥산/AcOEt 1:1, 이어서 DCM → DCM/MeOH 95:5)에 의해 정제하여 갈색 오일을 수득하였고, 이를 정치시켜 고체화하였다. 헵탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (49 mg)을 베이지색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 376.5 (M+H+); UPLC rt 0.66분.
Figure pct00090
실시예 43에 대해 상기 기재된 절차에 따르고 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 치환하여, 하기 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 44: 9-((2-메톡시에톡시)메틸)-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 407.1 (M+H+); UPLC rt 0.86분.
Figure pct00091
실시예 45: 9-(히드록시메틸)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 323.1 (M+H+); UPLC rt 0.52분.
Figure pct00092
실시예 46: 9-(히드록시메틸)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 323.1 (M+H+); UPLC rt 0.49분.
Figure pct00093
실시예 47: 9-(1-메톡시에틸)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00094
단계 1. 9-아세틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 47-1. 1,4-디옥산 (15 mL) 중 9-아이오도-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 (실시예 31) (2.0 g, 4.78 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (2.02 mL, 5.98 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (276 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 140℃로 90분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM → DCM/MeOH 95:5)에 의해 정제하였다. 수득된 갈색 오일을 THF (100 mL)에 녹이고, HCl의 0.1 N 수용액 (48 mL, 4.78 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 AcOEt로 희석하고, NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM → DCM/MeOH 95:5)에 의해 정제하여 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 Et2O 중에 현탁시켰다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (912 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 335.0 (M+H+); UPLC rt 0.62분.
Figure pct00095
단계 2. 9-(1-히드록시에틸)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 47-2. THF (30 mL) 중 47-1 (400 mg, 1.20 mmol)의 용액을 NaBH4 (23 mg, 0.60 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 AcOEt로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM → DCM/MeOH 95:5)에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하였으며, 이를 Et2O 중에 현탁시켰다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (145 mg)을 담황색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 337.3 (M+H+); UPLC rt 0.60분.
Figure pct00096
단계 3. 9-(1-메톡시에틸)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 실시예 47. 트리메틸오르토포르메이트 (2.0 mL, 18.1 mmol) 중 47-2 (120 mg, 0.36 mmol)의 용액을 I2 (55 mg, 0.22 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM에 녹이고, Na2S2O3의 포화 수용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM → DCM/MeOH 9:1)에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하였으며, 이를 헵탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (79 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 351.4 (M+H+); UPLC rt 0.73분.
실시예 47에 대해 상기 기재된 절차에 따르고 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 치환하여, 하기 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 48: 9-아세틸-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 361.1 (M+H+); UPLC rt 0.90분.
Figure pct00098
실시예 49: 2-(3-메톡시페닐)-9-페닐-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00099
1,4-디옥산 (4 mL) 중 9-아이오도-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 (실시예 30) (250 mg, 0.56 mmol), 트리부틸(페닐)스탄난 (202 μL, 1.10 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (33 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 → 헥산/AcOEt 3:1)에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하였으며, 이를 헵탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (144 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 395.1 (M+H+); UPLC rt 1.20분.
Figure pct00100
실시예 49에 대해 상기 기재된 절차에 따르고 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 치환하여, 하기 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 50: 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-9-(피리딘-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 397.1 (M+H+); UPLC rt 0.95분.
Figure pct00101
실시예 51: 2-(푸란-3-일)-9-(피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 356.1 (M+H+); UPLC rt 0.65분.
Figure pct00102
실시예 52: 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-9-(피라진-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 398.2 (M+H+); UPLC rt 0.91분.
Figure pct00103
실시예 53: 9-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 415.2 (M+H+); UPLC rt 1.06분.
Figure pct00104
실시예 54: 9-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 415.2 (M+H+); UPLC rt 0.98분.
Figure pct00105
실시예 55: 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-9-(피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 370.1 (M+H+); UPLC rt 0.48분.
Figure pct00106
실시예 56: 2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-9-(2-메틸피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 384.4 (M+H+); UPLC rt 0.60분.
Figure pct00107
실시예 57: 2-(3-메톡시페닐)-9-(테트라히드로푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온:
Figure pct00108
단계 1. 9-(4,5-디히드로푸란-2-일)-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 57-1. 1,4-디옥산 (10 mL) 중 9-아이오도-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 (실시예 30) (1.0 g, 2.25 mmol), 트리부틸(4,5-디히드로푸란-2-일)스탄난 (1.21 g, 3.38 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.13 g, 0.11 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃에서 90분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 수득된 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 → 헵탄/AcOEt 1:1)에 의해 정제하여 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 헵탄 중에 현탁시키고, 환류 하에 가열하였다. 이어서, 현탁액을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 여과하였다. 이어서, 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (543 mg)을 베이지색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 387.2 (M+H+); UPLC rt 1.10분.
단계 2. 2-(3-메톡시페닐)-9-(테트라히드로푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 실시예 57. THF 중 57-1 (300 mg, 0.78 mmol) 및 라니-니켈 (50 mg, 1.32 mmol)의 혼합물을 진공 하에 배기시키고, H2의 분위기 하에 두었다. 방법을 반복한 다음 혼합물을 H2 하에 실온에서 7일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 → AcOEt)에 의해 정제하여 표제 화합물 (12 mg)을 베이지색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 389.3 (M+H+); UPLC rt 0.97분.
Figure pct00109
실시예 58: 9-메톡시-2-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00110
아세토니트릴 (10 mL) 중 9-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 실시예 9 (140 mg, 0.40 mmol), NaI (156 mg, 1.04 mmol), TMSCl (768 μL, 6.01 mmol)의 혼합물을 100℃로 4일 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 AcOEt로 희석하고, Na2S2O3의 수용액 (10%) 및 H2O로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 소량의 DMF 중에 현탁시키고, 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 실시예 58 (16 mg)을 베이지색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 336.4 (M+H+); UPLC rt 0.94분.
Figure pct00111
상기 기재된 절차에 따르고 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 치환하여, 하기 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 59: 9,10-디메톡시-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 379.5 (M+H+); UPLC rt 0.87분.
Figure pct00112
실시예 60: 9-메톡시-2-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 336.0 (M+H+); UPLC rt 0.84분.
Figure pct00113
실시예 61: 2-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-메톡시-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00114
1,2-디클로로에탄 (8 mL) 중 9-메톡시-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (80 mg, 0.31 mmol)의 교반 용액에 POCl3 (0.058 mL, 0.62 mmol)을 첨가하고, 생성된 황색 현탁액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성된 조 클로로 화합물을 1,2-디클로로에탄 (8 mL) 중에 용해시키고, 4-이소프로필-1H-이미다졸 (102 mg, 0.93 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (용리액: 30분 내 0% → 100% 에틸 아세테이트/시클로헥산 구배)에 의해 정제하여 갈색 고체 15 mg을 수득하였다. SFC (칼럼: 디올(Diol) 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, 프린스턴; 용리액: 0.5분 동안 13% MeOH/CO2에 이어서 6분 내 13% MeOH/CO2 → 18% MeOH/CO2; 이어서 1분 내 18% MeOH/CO2 → 50% MeOH/CO2; 유량 100 mL/분; 220 nm에서 UV 검출)에 의해 추가 정제하여 표제 화합물 (9 mg)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 351.3 (M+H+); UPLC rt 0.90분.
Figure pct00115
실시예 61에 대해 상기 기재된 절차에 따르고 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 치환하여, 하기 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 62: 9-클로로-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 326.9 (M+H+); UPLC rt 0.81분.
Figure pct00116
실시예 63: 9-아이오도-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 473.1 (M+H+); UPLC rt 1.14분.
Figure pct00117
실시예 64: 1-(9-아이오도-5-옥소-4,5,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-4-카르보니트릴. UPLC-MS: MS 430.0 (M+H+); UPLC rt 1.01분.
Figure pct00118
실시예 65: 2-(4-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-아이오도-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 435.2 (M+H+); UPLC rt 0.80분.
Figure pct00119
실시예 66: 메틸 1-(9-아이오도-5-옥소-4,5,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트. UPLC-MS: MS 463.1 (M+H+); UPLC rt 0.97분.
Figure pct00120
실시예 67: 2-(2,4-디메틸-1H-이미다졸-1-일)-9-아이오도-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 433.1 (M+H+); UPLC rt 0.78분.
Figure pct00121
실시예 68: 에틸 1-(9-아이오도-5-옥소-4,5,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트. UPLC-MS: MS 477.1 (M+H+); UPLC rt 1.02분.
Figure pct00122
실시예 69: 2-(4-시클로부틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(1H-피라졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 399.2 (M+H+); UPLC rt 0.85분.
Figure pct00123
실시예 70: 2-(4-시클로부틸-1H-이미다졸-1-일)-9-모르폴리노-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 418.2 (M+H+); UPLC rt 0.94분.
Figure pct00124
실시예 71: 2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(티아졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00125
단계 1: 9-아이오도-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 71-1. 1,2-디클로로에탄 (50 mL) 중 9-아이오도-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (1.78 g, 5.03 mmol)의 교반 용액에 POCl3 (0.94 mL, 10.1 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. POCl3의 완전한 제거를 위해 잔류물을 톨루엔에 녹이고, 다시 2회 증발시키고, 고진공 하에 건조시켰다.
생성된 조 클로로 화합물을 1,2-디클로로에탄 (50 mL) 중에 용해시키고, 4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸 (2.24 g, 20.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, DCM으로 희석하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 용리액: 10분 동안 AcOEt/DCM 9:1 등용매에 이어서 12분 내 DCM 중 1% MeOH → DCM 중 2.5% MeOH)에 의해 정제하여 적갈색 발포체 1.44 g을 수득하였다. SFC (칼럼: PPU 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, 프린스턴; 용리액: 23분 동안 등용매 5% MeOH/CO2; 유량 100 mL/분; 220 nm에서 UV 검출)에 의해 추가 정제하여 표제 화합물 (739 mg)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 403.2 (M+H+); UPLC rt 0.98분.
단계 2: 2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(티아졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 실시예 71. 디옥산 (4 mL) 중 9-아이오도-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 (191 mg, 0.43 mmol) 및 2-(트리부틸스탄닐)티아졸 (239 mg, 0.64 mmol)의 탈기된 용액에 Pd(PPh3)4 (25 mg, 0.021 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 용리액: 18분 내 DCM 중 1% MeOH → DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (64 mg)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 406.1 (M+H+); UPLC rt 0.81분.
Figure pct00126
실시예 71에 대해 상기 기재된 절차에 따르고 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 치환하여, 하기 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 72: 2-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 401.4 (M+H+); UPLC rt 0.82분.
Figure pct00127
실시예 73: 2-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 401.3 (M+H+); UPLC rt 0.55분.
Figure pct00128
실시예 74: 2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(옥사졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 374.1 (M+H+); UPLC rt 0.75분.
Figure pct00129
실시예 75: 2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 373.2 (M+H+); UPLC rt 0.92분.
Figure pct00130
실시예 76: 2-(4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(티아졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 420.2 (M+H+); UPLC rt 0.75분.
Figure pct00131
실시예 77: 2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(5-메틸티아졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 420.2 (M+H+); UPLC rt 0.92분.
Figure pct00132
실시예 78: 2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(피리미딘-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 371.2 (M+H+); UPLC rt 0.61분.
Figure pct00133
실시예 79: 2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 370.2 (M+H+); UPLC rt 0.64분.
Figure pct00134
실시예 80: 2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 370.2 (M+H+); UPLC rt 0.60분.
Figure pct00135
실시예 81: 9-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 388.2 (M+H+); UPLC rt 0.76분.
Figure pct00136
실시예 82: 2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 376.2 (M+H+); UPLC rt 0.70분.
Figure pct00137
실시예 83: 2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-9-(5-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 408.3 (M+H+); UPLC rt 0.94분.
Figure pct00138
실시예 84: 9-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 432.3 (M+H+); UPLC rt 0.83분.
Figure pct00139
실시예 85: 2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-비닐-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 349.2 (M+H+); UPLC rt 0.86분.
Figure pct00140
실시예 86: 2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(4-플루오로페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 401.2 (M+H+); UPLC rt 1.03분.
Figure pct00141
실시예 87: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(4-메틸옥사졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 400.2 (M+H+); UPLC rt 0.95분.
Figure pct00142
실시예 88: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(5-메틸옥사졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 400.2 (M+H+); UPLC rt 0.94분.
Figure pct00143
실시예 88a: 2-(4-(옥사졸-2-일)-1H-이미다졸-1-일)-9-프로필-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 388.1 (M+H+); UPLC rt 1.00분.
Figure pct00144
아이오도-[O]-중간체 대신 브로모-[O]-중간체로부터 출발
실시예 88b: 2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(3-플루오로피라진-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 416.2 (M+H+); UPLC rt 0.96분.
Figure pct00145
실시예 88c: 2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(3-플루오로피리딘-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 415.2 (M+H+); UPLC rt 0.98분.
Figure pct00146
실시예 88d: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 402.1 (M+H+); UPLC rt 0.89분.
Figure pct00147
실시예 88e: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(2-메틸티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 416.1 (M+H+); UPLC rt 0.96분.
Figure pct00148
실시예 88f (제조예 17에 기재된 전구체로부터): 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(피라진-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 397.3 (M+H+); UPLC rt 0.79분.
Figure pct00149
실시예 88g (제조예 17에 기재된 전구체로부터): 2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(티아졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 403.3 (M+H+); UPLC rt 1.01분.
Figure pct00150
실시예 88h (제조예 17에 기재된 전구체로부터): 2-(4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(티아졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 420.2 (M+H+); UPLC rt 0.83분.
Figure pct00151
실시예 88i (제조예 17에 기재된 전구체로부터): 2-(4-(에톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(4-메틸티아졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 434.2 (M+H+); UPLC rt 0.98분.
Figure pct00152
실시예 88j (제조예 17에 기재된 전구체로부터): 2-(4-(에톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(티아졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 420.2 (M+H+); UPLC rt 0.88분.
Figure pct00153
실시예 88k (제조예 17에 기재된 전구체로부터): 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(4-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 414.3 (M+H+); UPLC rt 0.83분.
Figure pct00154
실시예 89: 9-에틸-2-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00155
디옥산 (1 mL) 중 9-아이오도-2-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 (20 mg, 0.045 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (2 mg, 2.24 μmol)의 탈기된 용액에 디에틸아연 (135 μL, 0.135 mmol, 헥산 중 1M)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 80℃에서 44시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, AcOEt 및 2M 수성 HCl로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 SFC (칼럼: 디올 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, 프린스턴; 용리액: 1분 동안 7% MeOH/CO2에 이어서 6분 내 7% MeOH/CO2 → 12% MeOH/CO2; 유량 100 mL/분; 220 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5 mg)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 349.2 (M+H+); UPLC rt 1.01분.
Figure pct00156
실시예 90: 2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-9-프로필-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00157
단계 1: 9-프로필-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온. 90-1. 디옥산 (28 mL) 중 9-아이오도-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (1.0 g, 2.82 mmol) 및 프로필아연(II)-브로마이드 (14.1 mL, 7.05 mmol, THF 중 0.5M)의 탈기된 용액에 PEPPSI-iPr (0.29 g, 0.424 mmol)을 아르곤 하에 첨가하고, 혼합물을 압력 용기에서 120℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM/MeOH (9:1, v/v) 중에 현탁시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 용리액: 35분 내 DCM 중 1% MeOH → DCM 중 10% MeOH)에 의해 정제하여 생성물을 오일로서 수득하였다. 표제 화합물을 디에틸 에테르로부터 결정화하여 황색 결정 (370 mg)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 271.2 (M+H+); UPLC rt 0.86분.
단계 2: 2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-9-프로필-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 실시예 90. 1,2-디클로로에탄 (14 mL) 중 9-프로필-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (370 mg, 1.36 mmol)의 교반 용액에 POCl3 (0.25 mL, 2.73 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. POCl3의 완전한 제거를 위해 잔류물을 톨루엔에 녹이고, 다시 2회 증발시키고, 고진공 하에 건조시켰다.
생성된 조 클로로 화합물을 1,2-디클로로에탄 (14 mL) 중에 용해시키고, 4-메틸-1H-이미다졸 (335 mg, 4.08 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, DCM으로 희석하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 용리액: 5분 동안 DCM 중 1% MeOH에 이어서 25분 내 DCM 중 5% MeOH로, 이어서 3분 동안 DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 적색 발포체 153 mg을 수득하였다. SFC (칼럼: 디올 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, 프린스턴; 용리액: 1분 동안 11% MeOH/CO2에 이어서 6분 내 11% MeOH/CO2 → 16% MeOH/CO2; 유량 100 mL/분; 220 nm에서 UV 검출)에 의해 추가 정제하여 표제 화합물을 수득하였고, 이것을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다 (55 mg). UPLC-MS: MS 335.2 (M+H+); UPLC rt 0.92분.
Figure pct00158
실시예 90에 대해 상기 기재된 절차에 따르고 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 치환하여, 하기 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 91: 9-시클로부틸-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: 377.3 (M+H+); UPLC rt 1.01분.
Figure pct00159
실시예 92: 9-시클로부틸-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 348.2 (M+H+); UPLC rt 1.08분.
Figure pct00160
실시예 93: 9-시클로프로필-2-(3-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 364.2 (M+H+); UPLC rt 0.98분.
Figure pct00161
실시예 94: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-11-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-5,6-디히드로-[1,4]디아제피노[1,7-h][1,7]나프티리딘-8(9H)-온.
Figure pct00162
단계 1: tert-부틸 (2-(2-브로모-4-클로로피리딘-3-일)에틸)카르바메이트. 94-1. THF (50 mL) 중 LDA (5.98 mmol)의 교반 용액에 2-브로모-4-클로로피리딘 (1.0 g, 5.20 mmol)을 -70℃에서 첨가하고, 생성된 용액을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (20 mL) 중 tert-부틸 1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (1.39 g, 6.24 mmol)의 용액을 -70℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액을 -70℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 AcOEt (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 원, 용리액: 12분 내 DCM 중 2% MeOH → DCM 중 13% MeOH 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.36 g)로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 335.1 (M+H+); UPLC rt 1.06분.
단계 2: 디-tert-부틸 (2-(2-브로모-4-클로로피리딘-3-일)에틸)이미도디카르보네이트. 94-2. 디옥산 (50 mL) 중 tert-부틸 (2-(2-브로모-4-클로로피리딘-3-일)에틸)카르바메이트 (1.15 g, 3.43 mmol)의 교반 용액에 Boc2O (3.0 g, 13.7 mmol) 및 DMAP (42 mg, 0.34 mmol)를 첨가하고, 생성된 황색 용액을 환류 하에 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 혼합물을 AcOEt (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 원, 용리액: 18분 내 시클로헥산 중 6% AcOEt → 시클로헥산 중 40% AcOEt 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.42 g)로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 435.1 (M+H+); UPLC rt 1.36분.
단계 3: (E)-메틸 3-(3-(2-((디-tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-4-클로로피리딘-2-일)아크릴레이트. 94-3. 디옥산 (10 mL) 중 94-2 (700 mg, 1.61 mmol), 메틸 아크릴레이트 (290 mg, 3.37 mmol), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (25 mg, 0.048 mmol) 및 N,N-디시클로헥실-메틸아민 (690 mg, 3.53 mmol)의 혼합물을 150℃에서 아르곤 하에 마이크로웨이브 내에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 원, 용리액: 18분 내 시클로헥산 중 7% AcOEt → 시클로헥산 중 100% AcOEt 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일 (520 mg)로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 441.2 (M+H+); UPLC rt 1.37분.
단계 4: (E)-메틸 3-(3-(2-아미노에틸)-4-클로로피리딘-2-일)아크릴레이트. 94-4. DCM (10 mL) 중 94-3 (520 mg, 1.18 mmol)의 교반 용액에 TFA (0.91 mL, 11.79 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 중에 현탁시켰다. 백색 침전물을 여과해내고, 소량의 디에틸 에테르 (2x)로 세척하였다. HCl 염을 고진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (380 mg)로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 241.1 (M+H+); UPLC rt 0.50분.
단계 5: 메틸 2-(4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프티리딘-8-일)아세테이트. 94-5. 디옥산 (10 mL) 중 (E)-메틸 3-(3-(2-아미노에틸)-4-클로로피리딘-2-일)아크릴레이트 (530 mg, 1.49 mmol) 및 트리에틸아민 (1.04 mL, 7.47 mmol)의 황색 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 원, 용리액: 14분 내 DCM 중 2% MeOH → DCM 중 20% MeOH 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일 (308 mg)로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 241.1 (M+H+); UPLC rt 0.43분.
단계 6: 메틸 2-(7-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세틸)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프티리딘-8-일)아세테이트. 94-6. AcOEt (7 mL) 중 메틸 2-(4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프티리딘-8-일)아세테이트 (320 mg, 1.33 mmol), Boc-글리신 (233 mg, 1.33 mmol) 및 트리에틸아민 (0.37 mL, 2.66 mmol)의 교반 용액에 T3P (0.93 mL, 1.59 mmol, DMF 중 50% m/m)를 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 AcOEt (2 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 원, 용리액: 21분 내 시클로헥산 중 0% AcOEt → 시클로헥산 중 100% AcOEt 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일 (510 mg)로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 398.1 (M+H+); UPLC rt 0.95분.
단계 7: 소듐 2-(7-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세틸)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프티리딘-8-일)아세테이트. 94-7. MeOH (10 mL) 중 메틸 2-(7-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세틸)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프티리딘-8-일)아세테이트 (540 mg, 1.36 mmol)의 교반 용액에 4N 수성 NaOH (0.39 mL, 1.56 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 고진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 분말 (540 mg)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. UPLC-MS: MS 384.1 (M+H+); UPLC rt 0.81분.
단계 8: 2-(8-(카르복시메틸)-4-클로로-5,6-디히드로-1,7-나프티리딘-7(8H)-일)-2-옥소에탄아미늄 클로라이드. 94-8. 디옥산 (10 mL) 중 소듐 2-(7-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세틸)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프티리딘-8-일)아세테이트 (540 mg, 1.41 mmol)의 교반 현탁액에 디옥산 중 4N HCl (1.76 mL, 7.03 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 베이지색 침전물을 여과해내고, 소량의 디에틸 에테르 (2x)로 세척하였다. HCl 염을 고진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 NaCl의 잔류 양을 함유하는 베이지색 고체 (590 mg)로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 284.1 (M+H+); UPLC rt 0.45분.
단계 9: 4-클로로-5,6,9,10,12,12a-헥사히드로-[1,4]디아제피노[1,7-h][1,7]나프티리딘-8,11-디온. 94-9. DCM (20 mL) 중 2-(7-(2-아미노아세틸)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프티리딘-8-일)아세트산 (HCl-염) (450 mg, 1.41 mmol) 및 트리에틸아민 (1.17 mL, 8.43 mmol)의 교반 용액에 T3P (1.25 mL, 2.11 mmol, AcOEt 중 50% m/m)를 천천히 첨가하고, 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM (2 x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 원, 용리액: 18분 내 AcOEt 중 2% MeOH → AcOEt 중 15% MeOH 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체 (66 mg)로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 266.1 (M+H+); UPLC rt 0.57분.
단계 10: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-5,6,9,10,12,12a-헥사히드로-[1,4]디아제피노[1,7-h][1,7]나프티리딘-8,11-디온. 94-10. 디옥산 (2 mL) 중 4-클로로-5,6,9,10,12,12a-헥사히드로-[1,4]디아제피노[1,7-h][1,7]나프티리딘-8,11-디온 (66 mg, 0.25 mmol) 및 2-플루오로-5-(트리부틸스탄닐)피리딘 (120 mg, 0.31 mmol)의 탈기된 용액에 Pd(PPh3)4 (15 mg, 0.012 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 용리액: 21분 내 AcOEt 2% MeOH → AcOEt 20% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체 (32 mg)로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 327.2 (M+H+); UPLC rt 0.58분.
단계 11: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-5,6,9,10-테트라히드로-[1,4]디아제피노[1,7-h][1,7]나프티리딘-8,11-디온. 94-11. 피리딘 (1.5 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-5,6,9,10,12,12a-헥사히드로-[1,4]디아제피노[1,7-h][1,7]나프티리딘-8,11-디온 (32 mg, 0.098 mmol) 및 SeO2 (19 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에 160℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 포화 수성 NaHCO3 용액에 부었다. 혼합물을 AcOEt (3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 고진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체 (32 mg)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. UPLC-MS: MS 325.2 (M+H+); UPLC rt 0.65분.
단계 12: 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-11-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-5,6-디히드로-[1,4]디아제피노[1,7-h][1,7]나프티리딘-8(9H)-온. 실시예 94. 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 4-(6-플루오로피리딘-3-일)-5,6,9,10-테트라히드로-[1,4]디아제피노[1,7-h][1,7]나프티리딘-8,11-디온 (31 mg, 0.096 mmol)의 교반 용액에 POCl3 (29.3 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. POCl3의 완전한 제거를 위해 잔류물을 톨루엔에 녹이고, 다시 2회 증발시키고, 고진공 하에 건조시켰다.
생성된 조 클로로 화합물을 1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 4-이소프로필-1H-이미다졸 (53 mg, 0.48 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, DCM으로 희석하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 SFC (칼럼: DEAP 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, 프린스턴; 용리액: 11분 내 6% MeOH/CO2 → 11% MeOH/CO2; 유량 100 mL/분; 220 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 분말 (11 mg)로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 417.2 (M+H+); UPLC rt 0.87분.
Figure pct00163
실시예 95-1: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(6-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00164
단계 1: 9-브로모-2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 95-1-1. 1,2-디클로로에탄 (65 mL) 중 9-브로모-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (2.0 g, 6.51 mmol)의 교반 용액에 실온에서 POCl3 (1.21 mL, 13.02 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. POCl3의 완전한 제거를 위해 잔류물을 톨루엔에 녹이고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 고진공 하에 실온에서 건조시켰다.
생성된 조 클로로 중간체를 1,2-디클로로에탄 (50 mL) 중에 용해시키고, 1,2-디클로로에탄 (15 mL) 중 4-시클로프로필-1H-이미다졸 (2.11 g, 19.53 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, DCM으로 희석하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 용리액: 5분 동안 DCM 중 1% MeOH에 이어서 25분 내 DCM 중 1% MeOH → DCM 중 4% MeOH, 5분 동안 DCM 중 4% MeOH)에 의해 정제하여 적갈색 발포체 1.72 g을 수득하였다. 실리카겔 상에서 제2 플래쉬-칼럼 크로마토그래피를 수행하여 (바이오타지 이솔레라 포, 용리액: 3분 동안 DCM 중 20% AcOEt에 이어서 25분 내 DCM 중 20% AcOEt → DCM 중 80% AcOEt, 이어서 10분 동안 DCM 중 80% AcOEt) 표제 화합물을 황색 고체 (1.48 g)로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 397.1/399.1 (M+H+); UPLC rt 1.00분.
단계 2: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(6-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 실시예 95-1. 9-브로모-2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 (1.48 g, 3.73 mmol), (6-플루오로피리딘-3-일)보론산 (1.05 g, 7.45 mmol) 및 물 (14.5 mL) 중 Na2CO3 (1.97 g, 18.63 mmol)의 용액을 DME (58 mL)로 처리하였다. 현탁액을 탈기하고, Pd(PPh3)4 (646 mg, 0.56 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 물, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 용리액: 3분 동안 DCM 중 1% MeOH에 이어서 25분 내 DCM 중 1% MeOH → DCM 중 4% MeOH, 5분 동안 DCM 중 4% MeOH)에 의해 정제하여 베이지색 발포체 (1.04 g)를 수득하였다. 잔류물을 AcOEt로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 결정 (720 mg)으로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 414.2 (M+H+); UPLC rt 0.95분.
Figure pct00165
실시예 95-2: 2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(6-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00166
단계 1: 9-브로모-2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 95-2-1. 1,2-디클로로에탄 (203 mL) 중 9-브로모-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (5.0 g, 16.28 mmol)의 교반 용액에 실온에서 POCl3 (3.03 mL, 32.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 100℃에서 35분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. POCl3의 완전한 제거를 위해 잔류물을 톨루엔에 녹이고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 고진공 하에 실온에서 건조시켰다.
생성된 조 클로로 중간체를 1,2-디클로로에탄 (190 mL) 중에 용해시키고, 1,2-디클로로에탄 (15 mL) 중 3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸 (2.66 g, 24.37 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, DCM으로 희석하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 용리액: 3분 동안 DCM 중 0.5% MeOH에 이어서 50분 내 DCM 중 0.5% MeOH → DCM 중 2.5% MeOH, 5분 동안 DCM 중 2.5% MeOH)에 의해 정제하여 약간 적색인 발포체를 수득하였다. 잔류물을 AcOEt로 연화처리하여 표제 화합물을 약간 적색인 고체 (3.92 g)로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 398.2/400.2 (M+H+); UPLC rt 1.08분.
단계 2: 2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(6-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 실시예 95-2. 9-브로모-2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 (5.7 g, 14.31 mmol), (6-플루오로피리딘-3-일)보론산 (4.03 g, 28.6 mmol) 및 물 (28 mL) 중 Na2CO3 (7.58 g, 71.6 mmol)의 용액을 DME (114 mL)로 처리하였다. 현탁액을 탈기하고, Pd(PPh3)4 (2.48 g, 2.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 물, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 용리액: 3분 동안 헵탄 중 70% AcOEt에 이어서 50분 내 헵탄 중 70% AcOEt → 헵탄 중 100% AcOEt, 10분 동안 헵탄 중 100% AcOEt)에 의해 정제하여 베이지색 발포체 (5.91 g)를 수득하였다. 잔류물을 DCM (100 mL) 중에 용해시키고, MP-TMT 수지 (4.0g, 0.71 mmol/g)를 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 수지를 여과해내고, 용매를 감압 하에 제거하여 황색 발포체를 수득하였다. 발포체를 뜨거운 n-부탄올 (50 mL)로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 결정 (4.8 g)으로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 415.4 (M+H+); UPLC rt 1.02분.
Figure pct00167
실시예 96-1: 9-시클로프로필-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00168
단계 1: 9-브로모-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 96-1-1. 1,2-디클로로에탄 (500 mL) 중 9-브로모-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (10.0 g, 32.6 mmol)의 교반 용액에 실온에서 POCl3 (6.07 mL, 65.1 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. POCl3의 완전한 제거를 위해 잔류물을 톨루엔에 녹이고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 고진공 하에 실온에서 건조시켰다.
생성된 조 클로로 중간체 (14.85 g)를 1,2-디클로로에탄 (400 mL) 중에 용해시키고, 1,2-디클로로에탄 (100mL) 중 4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸 (10.97 g, 98 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, DCM으로 희석하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 용리액: 20분 동안 AcOEt/DCM 9:1에 이어서 25분 내 DCM 중 1% MeOH → DCM 중 2.5% MeOH, 35분 동안 DCM 중 2.5% MeOH)에 의해 정제하여 적갈색 발포체 8.35 g을 수득하였다. 잔류물을 AcOEt (50 mL) 중에 용해시키고 목적하는 위치이성질체가 결정화되는 동안 밤새 교반하였다. 고체를 여과해내고, 소량의 AcOEt로 세척하고, 고진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 연황색 결정 (2.6 g)으로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 401.2/403.2 (M+H+); UPLC rt 0.91분.
단계 2: 9-시클로프로필-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 실시예 96-1. 9-브로모-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 (7.73 g, 19.26 mmol)을 톨루엔 (155 mL) 중에 용해시키고, S-Phos (2.58 g, 6.16 mmol), 시클로프로필보론산 (3.45 g, 38.5 mmol) 및 K3PO4 (8.59 g, 40.5 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고, Pd(OAc)2 (0.87g, 3.85 mmol)을 아르곤 하에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, 물, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 용리액: 5분 동안 DCM 중 1% MeOH에 이어서 60분 내 DCM 중 1% MeOH → DCM 중 5% MeOH, 10분 동안 DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 베이지색 발포체 (6.85 g)를 수득하였다. 잔류물을 AcOEt로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 결정 (5.8 g)으로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 363.3 (M+H+); UPLC rt 0.95분.
Figure pct00169
실시예 96-2: 9-시클로프로필-10-플루오로-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00170
단계 1: 9-브로모-10-플루오로-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 96-2-1. 1,2-디클로로에탄 (135 mL) 중 9-브로모-10-플루오로-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (제조예 17a 참조) (4.40 g, 13.53 mmol)의 교반 용액에 실온에서 POCl3 (2.52 mL, 27.1 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. POCl3의 완전한 제거를 위해 잔류물을 톨루엔에 녹이고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 고진공 하에 실온에서 건조시켰다.
생성된 조 클로로 중간체 (4.65 g)를 1,2-디클로로에탄 (135 mL) 중에 용해시키고, 4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸 (6.07 g, 54.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, DCM으로 희석하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 용리액: 5분 동안 DCM 중 0.5% MeOH에 이어서 50분 내 DCM 중 0.5% MeOH → DCM 중 4% MeOH, 10분 동안 DCM 중 4% MeOH)에 의해 정제하여 베이지색 발포체를 수득하였다. 잔류물을 AcOEt로 연화처리하여 베이지색 결정을 수득하였다. 완전한 위치이성질체 분리를 위해 결정을 AcOEt (25 mL)로부터 다시 1회 결정화하고, 밤새 교반하였다. 고체를 여과해내고, 소량의 AcOEt로 세척하고, 고진공 하에 건조하여, 표제 화합물을 연황색 결정 (1.5 g)으로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 419.2/421.2 (M+H+); UPLC rt 3.22분 (10분 방법).
단계 2: 9-시클로프로필-10-플루오로-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 실시예 96-2. 9-브로모-10-플루오로-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 (1.5 g, 3.58 mmol)을 톨루엔 (36 mL) 중에 용해시키고, S-Phos (0.47 g, 1.14 mmol), 시클로프로필보론산 (0.615 g, 7.16 mmol) 및 K3PO4 (1.59 g, 7.51 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고, Pd(OAc)2 (0.16g, 0.72 mmol)를 아르곤 하에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, 물, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 용리액: 5분 동안 DCM 중 50% AcOEt에 이어서 40분 내 DCM 중 50% AcOEt → DCM 중 100% AcOEt, 이어서 10분 동안 DCM 중 100% AcOEt)에 의해 정제하여 발포체를 수득하였다. 실리카겔 상에서 제2 플래쉬-칼럼 크로마토그래피를 수행하여 (바이오타지 이솔레라 포, 용리액: 4분 동안 DCM 중 0.5% MeOH에 이어서 60분 내 DCM 중 0.5% MeOH → DCM 중 4% MeOH, 20분 동안 DCM 중 4% MeOH) 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, MP-TMT 수지 (0.71 mmol/g)를 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 수지를 여과해내고, 용매를 감압 하에 제거하여 황색 발포체를 수득하였다. 발포체를 뜨거운 n-부탄올로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 결정 (683 mg)으로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 381.3 (M+H+); UPLC rt 3.53분 (10분 방법).
Figure pct00171
실시예 95-1, 95-2, 96-1 및 96-2에 대해 상기 기재된 절차에 따르고 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 치환하여, 하기 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 97: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(2-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 414.2 (M+H+); 0.89분.
Figure pct00172
실시예 98: 2-(4-시클로부틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(2-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 428.2 (M+H+); UPLC rt 0.96분.
Figure pct00173
실시예 99: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 432.2 (M+H+); UPLC rt 1.01분.
Figure pct00174
실시예 99a: 2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(2-메틸옥사졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 374.1 (M+H+); UPLC rt 0.73분.
Figure pct00175
실시예 99b: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 453.3 (M+H+); UPLC rt 0.98분.
Figure pct00176
실시예 99c: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(6-히드록시피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 412.4 (M+H+); UPLC rt 0.71분.
Figure pct00177
실시예 99d: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(6-메톡시피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 426.4 (M+H+); UPLC rt 1.01분.
Figure pct00178
실시예 99e: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(1H-피라졸-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 385.4 (M+H+); UPLC rt 0.78분.
Figure pct00179
실시예 99f: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(2-플루오로피리미딘-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 415.3 (M+H+); UPLC rt 0.87분.
Figure pct00180
실시예 99g: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(2-플루오로피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 414.2 (M+H+); UPLC rt 0.94분.
Figure pct00181
실시예 99h: 2-(3-시클로부틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(6-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 429.3 (M+H+); UPLC rt 1.11분.
Figure pct00182
실시예 99i (제조예 17b에 기재된 전구체로부터): 9-시클로프로필-12-플루오로-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 381.3 (M+H+); UPLC rt 0.96분.
Figure pct00183
실시예 99j (제조예 17b에 기재된 전구체로부터): (R)-9-시클로프로필-12-플루오로-2-(4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 395.3 (M+H+); UPLC rt 1.00분.
Figure pct00184
실시예 99k (제조예 17c에 기재된 전구체로부터): 9-시클로프로필-11-플루오로-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 381.2 (M+H+); UPLC rt 0.97분.
Figure pct00185
실시예 99l (제조예 17에 기재된 전구체로부터): 9-시클로프로필-2-(4-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 369.2 (M+H+); UPLC rt 1.05분.
Figure pct00186
실시예 99m (제조예 17에 기재된 전구체로부터): 9-시클로프로필-2-(4-(플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 351.2 (M+H+); UPLC rt 1.00분.
Figure pct00187
실시예 99n (제조예 17a에 기재된 전구체로부터): (R)-9-시클로프로필-10-플루오로-2-(4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 395.4 (M+H+); UPLC rt 1.00분.
Figure pct00188
실시예 99o (제조예 17a에 기재된 전구체로부터): 10-플루오로-9-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 407.3 (M+H+); UPLC rt 0.92분.
Figure pct00189
실시예 99p (제조예 17a에 기재된 전구체로부터): 9-시클로프로필-10-플루오로-2-(3-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 382.3 (M+H+); UPLC rt 1.01분.
Figure pct00190
실시예 99q (제조예 17a에 기재된 전구체로부터): 2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10-플루오로-9-(2-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 433.3 (M+H+); UPLC rt 1.00분.
Figure pct00191
실시예 99r (제조예 17a에 기재된 전구체로부터): 10-플루오로-9-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 407.3 (M+H+); UPLC rt 0.89분.
Figure pct00192
실시예 99s (제조예 17a에 기재된 전구체로부터): 10-플루오로-9-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 406.3 (M+H+); UPLC rt 0.78분.
Figure pct00193
실시예 100: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(이속사졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00194
단계 1: 9-아세틸-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온. 100-1. 디옥산 (3 mL) 중 9-아이오도-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (150 mg, 0.42 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (153 mg, 0.42 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (49 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 140℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 → AcOEt → AcOEt/MeOH 85:15)에 의해 정제하여 화합물을 수득하였고, 수득된 화합물을 THF (20 mL)에 녹이고, HCl의 2M 수용액 (0.68 mL, 1.36 mmol)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 NaHCO3의 포화 수용액에 녹이고, DCM으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (79 mg)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 271.2 (M+H+); UPLC rt 0.59분.
단계 2: (E)-9-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온. 100-2. DMF (1.0 mL) 중 9-아세틸-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (200 mg, 0.74 mmol)의 혼합물을 DMF-DMA (0.12 mL, 0.89 mmol)로 처리하고, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수득된 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH 98:2 → 85:15)에 의해 정제하여 표제 화합물 (135 mg)을 베이지색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 236.2 (M+H+), UPLC rt 0.54분.
단계 3: 9-(이속사졸-5-일)-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온. 100-3. NH2OH*HCl (51 mg, 0.74 mmol)을 MeOH (5 mL) 중 (E)-9-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (160 mg, 0.49 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 용액을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH 99:1 → 90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물 (90 mg)을 베이지색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 296.1 (M+H+). UPLC rt 0.65 mn.
단계 4: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(이속사졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 실시예 100. DCE (4 mL) 중 9-(이속사졸-5-일)-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (90 mg, 0.31 mmol)의 용액을 POCl3 (57 μL, 0.61 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, H2O에 붓고, DCM으로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 갈색 잔류물을 DCE (4 mL)에 녹인 다음, 4-시클로프로필-1H-이미다졸 (50 mg, 0.46 mmol) 및 피리딘 (74 μL, 0.91 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 1시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각되도록 하고, H2O에 붓고, DCM으로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, cHex/AcOEt 100:0 → 0:100 및 DCm/MeOH 99:1 → 90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물 (42 mg)을 연한 적색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 386.2 (M+H+); UPLC rt 0.85분.
Figure pct00195
실시예 101: 2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(티아졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00196
단계 1: 9-(티아졸-4-일)-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온. 104-1. 디옥산 (16 mL) 중 9-아이오도-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (1 g, 2.82 mmol) 및 4-(트리부틸스탄닐)티아졸 (1.48 g, 3.95 mmol)의 탈기된 용액에 Pd(PPh3)4 (130 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 DCM으로부터 결정화하여 표제 화합물 (760 mg)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 312.1 (M+H+); UPLC rt 0.66분.
단계 2: 2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(티아졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 실시예 101. 1,2-디클로로에탄 (4 mL) 중 9-(티아졸-4-일)-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (160 mg, 0.51 mmol)의 교반 용액에 POCl3 (0.096 mL, 1.03 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. POCl3의 완전한 제거를 위해 잔류물을 톨루엔에 녹이고, 다시 2회 증발시키고, 고진공 하에 건조시켰다.
생성된 조 클로로 화합물을 1,2-디클로로에탄 (4 mL) 중에 용해시키고, 4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸 (172 mg, 1.53 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, DCM으로 희석하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 SFC (칼럼: 레프로실(Reprosil) 70 NH2, 5 μm, 250 x 30 mm, 닥터 마이쉬(Dr. Maisch); 용리액: 1분 동안 14% MeOH/CO2에 이어서 6분 내 14% MeOH/CO2 → 19% MeOH/CO2; 유량 100 mL/분; 220 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말 (27 mg)로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 406.2 (M+H+); UPLC rt 0.78분.
Figure pct00197
실시예 101에 대해 상기 기재된 절차에 따르고 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 치환하여, 하기 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 102: 2-(3-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(6-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 403.1 (M+H+); UPLC rt 0.96분.
Figure pct00198
실시예 103: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(3-메틸이소티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 416.1 (M+H+); UPLC rt 0.95분.
Figure pct00199
실시예 104: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(옥사졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 386.2 (M+H+); UPLC rt 0.87분.
Figure pct00200
실시예 105: 2-(4-에티닐-1H-이미다졸-1-일)-9-(티아졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 386.2 (M+H+); UPLC rt 0.88분.
Figure pct00201
실시예 106: 9-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-(4-(옥사졸-2-일)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 441.1 (M+H+); UPLC rt 0.85분.
Figure pct00202
실시예 106a: 9-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(4-(1-메톡시시클로프로필)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 444.2 (M+H+); UPLC rt 0.96분.
Figure pct00203
실시예 106b: 2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(피라진-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 371.2 (M+H+); UPLC rt 0.65분.
Figure pct00204
실시예 106c (제조예 17에 기재된 전구체로부터): 9-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(4-(3-히드록시옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 446.1 (M+H+); UPLC rt 0.80분.
Figure pct00205
실시예 107: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-9-(3-메틸이속사졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00206
단계 1: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-아이오도-1-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 107-1. DCE (2 mL) 중 9-아이오도-1-메틸-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (30 mg, 81 μmol)의 혼합물을 POCl3 (15 μL, 0.16 mmol)으로 처리하고, 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, H2O에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 갈색 잔류물을 DCE (2 mL)에 녹인 다음, 4-시클로프로필-1H-이미다졸 (31 mg, 0.28 mmol) 및 피리딘 (20 μL, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 4.5시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각되도록 하고, H2O에 붓고, DCM으로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. SiO2 (AcOEt)의 패드를 통해 여과하여 갈색 고체를 수득하였고, 이를 SFC (칼럼: 디올 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, 프린스턴; 용리액: 1분 동안 13% MeOH/CO2에 이어서 6분 내 13% MeOH/CO2 → 18% MeOH/CO2, 이어서 1분 내 18% MeOH/CO2 → 50% MeOH/CO2; 유량 100 mL/분; 220 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하여 표제 화합물 (11 mg)을 백색 분말로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 459.0 (M+H+); UPLC rt 0.98분.
단계 2: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-9-(3-메틸이속사졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 실시예 107. 디옥산 (0.2 mL) 중 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-아이오도-1-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 (8 mg, 17 μmol), 3-메틸-5-(트리부틸스탄닐)이속사졸 (10 mg, 26 μmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.0 mg, 0.9 μmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 N2 하에 140℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 SFC (칼럼: 2-에틸피리딘 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, 프린스턴; 용리액: 1분 동안 8% MeOH/CO2에 이어서 6분 내 8% MeOH/CO2 → 13% MeOH/CO2; 이어서 1분 내 13% MeOH/CO2 → 50% MeOH/CO2; 유량 100 mL/분; 220 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4 mg)을 베이지색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 414.2 (M+H+); UPLC rt 0.88분.
Figure pct00207
실시예 108: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(2-메틸옥사졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00208
단계 1: 9-(1-에톡시비닐)-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온. 111-1. 디옥산 (15 mL) 중 9-아이오도-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (2.5 g, 7.06 mmol)의 혼합물을 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (2.98 mL, 8.82 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (408 mg, 0.35 mmol)로 Ar 하에 처리하고, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 90분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH 99:1 → 90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.20 g)을 베이지색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 299.2 (M+H+); UPLC rt 0.85분.
단계 2: 9-(2-브로모아세틸)-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온. 111-2. THF/H2O의 혼합물 (3:1, 40 mL) 중 9-(1-에톡시비닐)-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (1.2 g, 4.02 mmol)의 용액을 NBS (716 mg, 4.02 mmol)로 처리하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt 및 염수 사이에 분배하고, 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (880 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. UPLC-MS: MS 349.0 (M+H+); UPLC rt 0.69분.
단계 3: 9-(2-메틸옥사졸-4-일)-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온. 111-3. 플라스크에 9-(2-브로모아세틸)-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (230 mg, 0.66 mmol) 및 아세트아미드 (233 mg, 3.95 mmol)를 채우고, 고체 혼합물을 130℃로 15분 동안 가열하였다. 생성된 갈색 액체 덩어리를 AcOEt 및 H2O 중에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, AcOEt/MeOH 100:0 → 90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물 (110 mg)을 베이지색 분말로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 310.2 (M+H+); UPLC rt 0.67분.
단계 4: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(2-메틸옥사졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 실시예 108. DCE (10 mL) 중 9-(2-메틸옥사졸-4-일)-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (140 mg, 0.45 mmol)의 혼합물을 POCl3 (84 μL, 0.91 mmol)으로 처리하고, 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 차가운 H2O에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 갈색 잔류물을 DCE (5 mL)에 녹인 다음, 4-시클로프로필-1H-이미다졸 (59 mg, 0.54 mmol) 및 피리딘 (110 μL, 1.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각되도록 하고, H2O에 붓고, DCM으로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. SFC (칼럼: 2-에틸피리딘 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, 프린스턴; 용리액: 1분 동안 10% MeOH/CO2에 이어서 6분 내 10% MeOH/CO2 → 15% MeOH/CO2; 이어서 1분 내 15% MeOH/CO2 → 50% MeOH/CO2; 유량 100 mL/분; 220 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하여 표제 화합물 (42 mg)을 베이지색 분말로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 400.2 (M+H+); UPLC rt 0.86분.
Figure pct00209
실시예 108에 대해 상기 기재된 절차에 따르고 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 치환하여, 하기 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 108a: 2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(2-메틸옥사졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 401.2 (M+H+); UPLC rt 0.99분.
Figure pct00210
실시예 108b: 2-(4-시클로부틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(2-메틸옥사졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 414.2.2 (M+H+); UPLC rt 0.96분.
Figure pct00211
실시예 108c: 2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(2-메틸옥사졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 374.2 (M+H+); UPLC rt 0.75분.
Figure pct00212
실시예 109: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(옥사졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00213
단계 1: 9-(옥사졸-5-일)-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온. 112-1. DMA (4 mL) 중 9-아이오도-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (520 mg, 1.47 mmol), 옥사졸 (0.24 mL, 3.67 mmol), Pd(OAc)2 (49 mg, 0.22 mmol), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필-3,4,5,6-테트라메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 (141 mg, 0.29 mmol), K2CO3 (609 mg, 4.40 mmol) 및 피발산 (68 μL, 0.59 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, AcOEt/MeOH 99:1 → 90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물 (140 mg)을 베이지색 분말로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 296.1 (M+H+); UPLC rt 0.60분.
단계 2: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(옥사졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 실시예 109. DCE (10 mL) 중 9-(옥사졸-5-일)-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (180 mg, 0.61 mmol)의 혼합물을 POCl3 (114 μL, 1.22 mmol)으로 처리하고, 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 차가운 H2O에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 갈색 잔류물을 DCE (5 mL)에 녹인 다음, 4-시클로프로필-1H-이미다졸 (79 mg, 0.73 mmol) 및 피리딘 (148 μL, 1.83 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각되도록 하고, H2O에 붓고, DCM으로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. SFC (칼럼: 2-에틸피리딘 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, 프린스턴; 용리액: 1분 동안 9% MeOH/CO2에 이어서 6분 내 9% MeOH/CO2 → 14% MeOH/CO2; 이어서 1분 내 14% MeOH/CO2 → 50% MeOH/CO2; 유량 100 mL/분; 220 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7 mg)을 연한 갈색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 386.1 (M+H+); UPLC rt 0.79분.
Figure pct00214
실시예 110: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(6-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a][2,6]나프티리딘-5(4H)-온.
Figure pct00215
실시예 94와 유사하게 표제 화합물을 4-브로모-2-클로로피리딘 및 tert-부틸 1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드로부터 합성하였다. UPLC-MS: MS 415.2 (M+H+); UPLC rt 0.77분.
Figure pct00216
실시예 110에 대해 상기 기재된 절차에 따르고 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 치환하여, 하기 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 110a: 9-시클로프로필-2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a][2,6]나프티리딘-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 360.2 (M+H+); UPLC rt 0.85분.
Figure pct00217
실시예 110b: 9-시클로프로필-2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a][2,6]나프티리딘-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 361.2 (M+H+); UPLC rt 0.91분.
Figure pct00218
실시예 110c: (R)-9-시클로프로필-2-(4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a][2,6]나프티리딘-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 378.2 (M+H+); UPLC rt 0.80분.
Figure pct00219
실시예 110d: 9-시클로프로필-2-(4-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a][2,6]나프티리딘-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 370.2 (M+H+); UPLC rt 0.86분.
Figure pct00220
실시예 111: 2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(테트라히드로푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00221
단계 1: 2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-아이오도-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 111-1. 건조 DCE (10 mL) 중 9-아이오도-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (440 mg, 1.24 mmol)의 혼합물을 POCl3 (0.23 mL, 2.49 mmol)으로 처리하고, 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, H2O에 붓고, DCM으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 DCE (10 mL)에 녹이고, 4-에틸-1H-이미다졸 (597 mg, 6.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, H2O에 붓고, DCM으로 추출한 다음 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM → DCM/MeOH 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (523 mg)을 갈색 오일로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 433.1 (M+H+); UPLC rt 0.93분.
단계 2: 9-(4,5-디히드로푸란-2-일)-2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 111-2. 디옥산 (10 mL) 중 2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-아이오도-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 (520 mg, 1.20 mmol), 트리부틸(4,5-디히드로푸란-2-일)스탄난 (864 mg, 2.41 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (70 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 150℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM → DCM/MeOH 95:5)에 의해 정제하여 표제 화합물 (254 mg)을 베이지색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 375.3 (M+H+); UPLC rt 0.91분.
단계 3: 2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(테트라히드로푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 실시예 111. 플라스크에 20 mL THF 중 9-(4,5-디히드로푸란-2-일)-2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 (250 mg, 0.67 mmol)을 채우고, 라니-니켈 (100 mg, 0.67 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 진공 하에 배기시킨 다음 H2를 충전하였다. 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM → DCM/MeOH 9:1)에 의해 정제하고, 수득된 생성물을 헵탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (63 mg; 라세미)을 베이지색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 377.3 (M+H+); UPLC rt 0.83분.
Figure pct00222
실시예 111에 대해 상기 기재된 절차에 따르고 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 치환하여, 하기 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 112: 2-(4-(tert-부틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(테트라히드로푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 405.3 (M+H+); UPLC rt 0.97분.
Figure pct00223
실시예 113: 2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(1-플루오로시클로부틸)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00224
단계 1: 2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(1-히드록시시클로부틸)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 113-1. 건조 THF 중 2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-아이오도-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 (250 mg, 0.58 mmol)의 용액을 Ar 하에 -78℃로 냉각시키고, iPrMgCl*LiCl의 용액 (1.78 mL, 2.31 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 시클로부타논 (0.22 mL, 2.90 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액에 붓고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 → AcOEt → AcOEt/MeOH 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (129 mg)을 적색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 377.3 (M+H+); UPLC rt 0.76분.
단계 2: 2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(1-플루오로시클로부틸)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 실시예 113. DCM 중 2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(1-히드록시시클로부틸)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 (120 mg, 0.32 mmol)의 용액을 N2 하에 0℃로 냉각시키고, DAST (0.42 mL, 3.19 mmol)로 한 방울씩 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 실온으로 가온되게 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 NaHCO3의 냉각된 포화 수용액에 천천히 붓고, DCM으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 → AcOEt → AcOEt/MeOH 9:1) 및 SFC (칼럼: 2-에틸피리딘 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, 프린스턴; 용리액: 11분 동안 등용매 6% MeOH/CO2; 유량 100 mL/분; 220 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하여 표제 화합물 (42 mg)을 베이지색 고체로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 379.2 (M+H+); UPLC rt 0.95분.
Figure pct00225
실시예 113에 대해 상기 기재된 절차에 따르고 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 치환하여, 하기 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 114: 2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(3-플루오로옥세탄-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 381.2 (M+H+); UPLC rt 0.73분.
Figure pct00226
실시예 115: 2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(1-히드록시에틸)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00227
단계 1: 9-아세틸-2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 115-1. DCE (4 mL) 중 9-아세틸-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 [실시예 100-1] (128 mg, 0.47 mmol)의 혼합물을 POCl3 (0.053 mL, 0.57 mmol)으로 처리하고, 110℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 냉각된 H2O에 부었다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 DCE (4 mL)에 녹이고, 4-에틸-1H-이미다졸 (182 mg, 1.89 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하고, NaHCO3의 포화 수용액에 부었다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (210 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다. UPLC-MS: MS 349.2 (M+H+); UPLC rt 0.71분.
단계 2: rac-2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(1-히드록시에틸)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 실시예 115. MeOH (20 mL) 중 9-아세틸-2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 (210 mg, 0.36 mmol)의 용액을 NaBH3CN (23 mg, 0.36 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 DCM에 녹이고, H2O로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 → AcOEt → AcOEt/MeOH 85:15) 및 정제용 TLC (SiO2, DCM/MeOH 95:5)에 의해 정제하여 표제 화합물 (6 mg)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 351.2 (M+H+); UPLC rt 0.65분.
Figure pct00228
실시예 115에 대해 상기 기재된 절차에 따르고 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 치환하여, 하기 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 116: 9-아세틸-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 335.2 (M+H+); UPLC rt 0.63분.
Figure pct00229
실시예 117: 9-아세틸-2-(4-시클로부틸-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 375.2 (M+H+); UPLC rt 0.83분.
Figure pct00230
실시예 118: (R)-2-(4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(프로프-1-엔-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00231
단계 1: 9-(프로프-1-엔-2-일)-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온. 118-1. 디옥산/H2O (9:1, 20 mL) 중 9-아이오도-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (750 mg, 2.12 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (712 mg, 4.24 mmol), Cs2CO3 (1.72 g, 5.29 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (122 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 → AcOEt → AcOEt/MeOH 85:15)에 의해 정제하여 표제 화합물 (550 mg)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 269.2 (M+H+); UPLC rt 0.83분.
단계 2: (R)-2-(4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(프로프-1-엔-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 실시예 118. DCE (20 mL) 중 9-(프로프-1-엔-2-일)-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (275 mg, 1.03 mmol)의 용액을 POCl3 (0.29 mL, 3.07 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, DCM으로 희석하고, H2O로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 DCE (20 mL)에 녹인 다음, (R)-4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸 (200 mg, 1.59 mmol) 및 피리딘 (0.17 mL, 2.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 1시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각되도록 하고, DCM로 희석하고, H2O로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 → AcOEt → AcOEt/MeOH 85:15) 및 SFC (칼럼: 4-에틸피리딘 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, 프린스턴; 용리액: 1분 동안 6% MeOH/CO2에 이어서 6분 내 6% MeOH/CO2 → 11% MeOH/CO2; 이어서 1분 내 11% MeOH/CO2 → 50% MeOH/CO2; 유량 100 mL/분; 220 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하여 표제 화합물 (60 mg)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 377.2 (M+H+); UPLC rt 1.02분.
Figure pct00232
실시예 118에 대해 상기 기재된 절차에 따르고 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 치환하여, 하기 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 119: (S)-2-(4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(프로프-1-엔-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 377.2 (M+H+); UPLC rt 1.01분.
Figure pct00233
실시예 120: 9-(시클로펜트-1-엔-1-일)-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 389.2 (M+H+); UPLC rt 1.05분.
Figure pct00234
실시예 121: 2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(프로프-1-엔-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 363.0 (M+H+); UPLC rt 0.93분.
Figure pct00235
실시예 122: (S)-9-시클로프로필-2-(4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 377.2 (M+H+); UPLC rt 0.95분.
Figure pct00236
실시예 123: (R)-9-시클로프로필-2-(4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 377.2 (M+H+); UPLC rt 0.96분.
Figure pct00237
아이오도-[O]-중간체 대신 브로모-[O]-중간체로부터 출발
실시예 123a: 9-시클로프로필-2-(4-(옥사졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 386.3 (M+H+); UPLC rt 0.99분.
Figure pct00238
실시예 123b: 9-시클로프로필-2-(4-(이속사졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 386.3 (M+H+); UPLC rt 1.04분.
Figure pct00239
실시예 123c: 9-시클로프로필-2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 360.3 (M+H+); UPLC rt 1.13분.
Figure pct00240
실시예 123d: 9-시클로프로필-2-(4-메톡시-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 349.2 (M+H+); UPLC rt 0.99분.
Figure pct00241
실시예 123e: 9-시클로프로필-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 387.2 (M+H+); UPLC rt 1.16분.
Figure pct00242
실시예 123f: 9-시클로프로필-2-(4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 396.3 (M+H+); UPLC rt 0.87분.
Figure pct00243
실시예 124: 2-(4-시클로부틸-1H-이미다졸-1-일)-9-프로피오닐-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00244
단계 1: rac-9-(1-히드록시프로필)-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온. 124-1. 건조 THF (150 mL) 중 9-아이오도-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (2.2 g, 6.21 mmol)의 혼합물을 Ar 하에 -78℃로 냉각시키고, THF 중 iPrMgCl의 2M 용액 (18.6 mL, 37.3 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 프로피온알데히드 (3.61 g, 62.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액에 붓고, AcOEt로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 → AcOEt/MeOH 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (231 mg)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 287.2 (M+H+); UPLC rt 0.59분.
단계 2: 9-프로피오닐-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온. 124-2. DCM (40 mL) 중 9-(1-히드록시프로필)-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (231 mg, 0.78 mmol)의 용액을 데스-마르틴 퍼아이오디난 (365 mg, 0.86 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, AcOEt/MeOH 95:5)에 의해 정제하여 표제 화합물 (225 mg)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 285.2 (M+H+); UPLC rt 0.68분.
단계 3: 2-(4-시클로부틸-1H-이미다졸-1-일)-9-프로피오닐-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 실시예 124. DCE (20 mL) 중 9-프로피오닐-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (225 mg, 0.77 mmol)의 용액을 POCl3 (0.22 mL, 2.30 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 110℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, DCM으로 희석하고, H2O로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 DCE (20 mL)에 녹인 다음, 4-시클로부틸-1H-이미다졸 (188 mg, 1.54 mmol) 및 피리딘 (0.12 mL, 1.54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 1시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각되도록 하고, H2O에 붓고, DCM으로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 → AcOEt → AcOEt/MeOH 85:15) 및 SFC (칼럼: 2-에틸피리딘 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, 프린스턴; 용리액: 1분 동안 7% MeOH/CO2에 이어서 6분 내 7% MeOH/CO2 → 12% MeOH/CO2; 이어서 1분 내 12% MeOH/CO2 → 50% MeOH/CO2; 유량 100 mL/분; 220 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하여 표제 화합물 (36 mg)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 389.2 (M+H+); UPLC rt 0.95분.
Figure pct00245
실시예 125: 9-(tert-부틸)-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00246
단계 1: 9-(tert-부틸)-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온. 125-1. THF (80 mL) 중 9-브로모-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (2.0 g, 6.51 mmol), NiCl2*2H2O (0.43 g, 2.60 mmol) 및 디시클로헥실이미다졸륨 테트라플루오로보레이트 (0.83 g, 2.60 mmol)의 혼합물을 -20℃로 냉각시킨 다음, tBuMgCl의 1M 용액 (39.0 mL, 39.0 mmol)으로 한 방울씩 처리하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 한 다음, NH4Cl의 포화 수용액에 붓고, AcOEt로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 → AcOEt → AcOEt/MeOH 95:5)에 의해 정제하여 표제 화합물 (370 mg)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 285.2 (M+H+); UPLC rt 0.91분.
단계 2: 9-(tert-부틸)-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 실시예 125. DCE (20 mL) 중 -(tert-부틸)-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (370 mg, 1.30 mmol)의 용액을 POCl3 (0.24 mL, 2.60 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 110℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, DCM으로 희석하고, H2O로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 DCE (20 mL)에 녹인 다음, 4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸 (438 mg, 3.90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 1시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각되도록 하고, DCM으로 희석하고, H2O로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 → AcOEt → AcOEt/MeOH 85:15) 및 SFC (칼럼: PPU 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, 프린스턴; 용리액: 11분 동안 등용매 5% MeOH/CO2; 유량 100 mL/분; 220 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하여 표제 화합물 (83 mg)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 379.2 (M+H+); UPLC rt 1.04분.
Figure pct00247
실시예 126: 9-시클로프로필-2-(4-((트리플루오로메톡시)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00248
THF (15 mL) 중 2-(4-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-시클로프로필-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 (130 mg, 0.21 mmol, 이는 실시예 118과 유사하게 수득할 수 있음)의 용액을 THF 중 TBAF의 용액 (0.25 mL, 0.25 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 DCM 및 H2O로 희석하였다. 수성 상을 DCM으로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 SFC (칼럼: PPU 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, 프린스턴; 용리액: 11분에 걸쳐 13-18% MeOH/CO2; 유량 100 mL/분; 220 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하고, Et2O 중에서 결정화하여 표제 화합물을 고체 (28 mg)로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 349.3 (M+H+); UPLC rt 0.82분.
Figure pct00249
실시예 126에 대해 상기 기재된 절차에 따르고 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 치환하여, 하기 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 127: 9-시클로프로필-2-(4-(1-히드록시시클로프로필)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 375.2 (M+H+); UPLC rt 0.90분.
Figure pct00250
실시예 128: 9-시클로프로필-2-(4-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 363.2 (M+H+); UPLC rt 0.81분.
Figure pct00251
실시예 129: 9-시클로프로필-2-(4-(1-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00252
MeOH (8 mL) 중 2-(4-아세틸-1H-이미다졸-1-일)-9-시클로프로필-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 (202 mg, 0.35 mmol, 이는 실시예 118과 유사하게 수득할 수 있음)의 용액을 NaBH4 (27 mg, 0.71 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM 및 H2O로 희석하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 SFC (칼럼: PPU 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, 프린스턴; 용리액: 14분에 걸쳐 12-17% MeOH/CO2; 유량 100 mL/분; 220 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하고, Et2O 중에서 결정화하여 표제 화합물을 고체 (41 mg)로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 363.2 (M+H+); UPLC rt 0.86분.
Figure pct00253
실시예 130: 9-시클로프로필-2-(4-(시클로프로필(히드록시)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00254
THF (35 mL) 중 1-(9-시클로프로필-5-옥소-4,5,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-4-카르브알데히드 (230 mg, 0.66 mmol, 이는 실시예 118과 유사하게 수득할 수 있음)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, THF 중 cPrMgBr의 용액 (1.39 mL, 0.70 mmol)으로 한 방울씩 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl의 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, AcOEt:MeOH 100:0 → 90:10)에 의해 정제하고 AcOEt 중에서 결정화하여 표제 화합물 (66 mg)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 389.2 (M+H+); UPLC rt 0.92분.
Figure pct00255
실시예 131: 9-시클로프로필-2-(4-((트리플루오로메톡시)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00256
Ar 하에 CHCl3 (50 mL) 중 9-시클로프로필-2-(4-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 (135 mg, 0.38 mmol)의 용액을 3,3-디메틸-1-(트리플루오로메틸)-1,2-벤즈아이오독솔 (245 mg, 0.78 mmol) 및 Zn(NTf2)2 (242 mg, 0.39 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 다시 3,3-디메틸-1-(트리플루오로메틸)-1,2-벤즈아이오독솔 (245 mg, 0.78 mmol) 및 Zn(NTf2)2 (242 mg, 0.39 mmol)로 처리하였다. 24시간 후, 혼합물을 H2O에 붓고, DCM으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM/MeOH 100:0 → 95:5) 및 SFC (칼럼: PPU 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, 프린스턴; 용리액: 11분 동안 등용매 20% MeOH/CO2; 유량 100 mL/분; 220 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3 mg)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 417.2 (M+H+); UPLC rt 1.15분.
Figure pct00257
실시예 132: 메틸 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-옥소-4,5,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-9-카르복실레이트.
Figure pct00258
단계 1: 메틸 2,5-디옥소-2,3,4,5,7,8-헥사히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-9-카르복실레이트. 132-1. MeOH/톨루엔 (30 mL, 1:1) 중 9-브로모-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (600 mg, 1.95 mmol), PdCl2(dppf)*CH2CL2 (319 mg, 0.39 mmol) 및 Et3N (1.4 mL, 9.77 mmol)의 용액을 CO로 플러싱한 다음, 실온에서 CO 분위기 (3.0 bar) 하에 두었다. 이어서, 혼합물을 교반하고, 110℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, AcOEt/MeOH 100:0 → 90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물 (255 mg)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 287.1 (M+H+); UPLC rt 0.65분.
단계 2: 메틸 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-옥소-4,5,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-9-카르복실레이트. 실시예 132. DCE (20 mL) 중 메틸 2,5-디옥소-2,3,4,5,7,8-헥사히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-9-카르복실레이트 (225 mg, 0.79 mmol)의 용액을 POCl3 (0.37 mL, 3.93 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 진공 하에 농축시키고, 톨루엔과 함께 공비증류에 의해 건조시켰다. 수득된 잔류물을 DCE (40 mL)에 녹이고, 4-시클로프로필-1H-이미다졸 (261 mg, 2.41 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각되도록 하고, DCM으로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, AcOEt/MeOH 100:0 → 90:10)에 의해 정제하고, Et2O/석유 에테르 중에서 결정화하여 표제 화합물 (116 mg)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 377.2 (M+H+); UPLC rt 0.88분.
Figure pct00259
실시예 133: 2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(5-플루오로피리딘-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00260
단계 1: 2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 133-3. 디옥산 (3 mL) 중 9-브로모-2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 (120 mg, 0.30 mmol), 비스 피나콜 에스테르 (153 mg, 0.60 mmol) 및 KOAc (89 mg, 0.90 mmol)의 용액을 PdCl2(dppf)*CH2Cl2 (37 mg, 0.045 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 90분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 하이플로 상에서 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, AcOEt/헵탄 88:12 → 100:0)에 의해 정제하여 표제 화합물 (97 mg)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 446.3 (M+H+); UPLC rt 1.27분.
단계 2: 2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(5-플루오로피리딘-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 실시예 133. DME (2.1 mL) 중 2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 (95 mg, 0.21 mmol), 2-브로모-5-플루오로피리딘 (79 mg, 0.45 mmol) 및 PdCl2(dppf)*CH2Cl2 (17 mg, 0.021 mmol)의 현탁액을 Na2CO3의 2M 수용액 (0.5 mL, 1.06 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 80℃로 13시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하고, H2O에 부었다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. SFC (칼럼: 실리카 5 μm, 250 x 30 mm, 프린스턴; 20분 동안 등용매 5% MeOH/CO2; 유량 100 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (19 mg)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 415.2 (M+H+); UPLC rt 1.02분.
Figure pct00261
실시예 133에 대해 상기 기재된 절차에 따르고 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 치환하여, 하기 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 134: 2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(6-플루오로피리딘-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 415.2 (M+H+); UPLC rt 1.05분.
Figure pct00262
실시예 135: 2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(4-플루오로피리딘-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 415.2 (M+H+); UPLC rt 1.00분.
Figure pct00263
실시예 136: 2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(5-플루오로피라진-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 416.2 (M+H+); UPLC rt 0.99분.
Figure pct00264
실시예 137: 9-(5-플루오로피라진-2-일)-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 390.2 (M+H+); UPLC rt 0.87분.
Figure pct00265
실시예 138: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00266
단계 1: 9-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온. 136-1. DMF (6 mL) 중 9-아이오도-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (600 mg, 1.69 mmol), 1H-1,2,3-트리아졸 (421 mg, 6.10 mmol), 트랜스-N,N-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (87 mg, 0.61 mmol), 탄산세슘 (1987 mg, 6.10 mmol) 및 CuI (323 mg, 1.69 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 Ar 하에 130℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 용리액: 4분 동안 DCM에 이어서 26분 내 DCM 중 0% MeOH → DCM 중 5% MeOH, 이어서 5분 동안 DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (97 mg)로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 296.2 (M+H+); UPLC rt 0.63분.
단계 2: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 실시예 136. 1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중 9-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-3,4,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (97 mg, 0.328 mmol)의 교반 용액에 실온에서 POCl3 (0.061 mL, 0.657 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 100℃에서 35분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. POCl3의 완전한 제거를 위해 잔류물을 톨루엔에 녹이고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 고진공 하에 실온에서 건조시켰다.
생성된 조 클로로 중간체를 1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중에 용해시키고, 4-시클로프로필-1H-이미다졸 (107 mg, 0.985 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, DCM으로 희석하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 용리액: 3분 동안 순수한 DCM에 이어서 14분 내 DCM 중 0% MeOH → DCM 중 5% MeOH, 3분 내 DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 황색 발포체를 수득하였다. SFC (칼럼: 2-에틸피리딘 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, 프린스턴; 용리액: 1분 동안 8% MeOH/CO2에 이어서 6분 내 8% MeOH/CO2 → 13% MeOH/CO2; 유량 100 mL/분; 220 nm에서 UV 검출)에 의해 추가 정제하여 표제 화합물을 미황색 발포체 (21 mg)로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 386.2 (M+H+); UPLC rt 0.86분.
Figure pct00267
실시예 139: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(5-플루오로피라진-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00268
단계 1: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 137-1. 디옥산 (8 mL) 중 9-브로모-2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 (500 mg, 1.259 mmol), 비스 피나콜 에스테르 (484 mg, 1.888 mmol) 및 KOAc (371 mg, 3.78 mmol)의 용액을 PdCl2(dppf)*CH2Cl2 (103 mg, 0.126 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 90분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 하이플로 상에서 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 용리액: 2분 동안 헵탄 중 10% EtOAc에 이어서 13분 내 헵탄 중 10% EtOAc → 헵탄 중 75% EtOAc, 3분 동안 헵탄 중 75% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (232 mg)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 445.4 (M+H+); UPLC rt 1.18분.
단계 2: 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(5-플루오로피라진-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 실시예 137. DME (2.8 mL) 중 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 (100 mg, 0.225 mmol), 2-브로모-5-플루오로피라진 (90 mg, 0.51 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (39 mg, 0.034 mmol)의 현탁액을 Na2CO3의 2M 수용액 (0.6 mL, 1.12 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 90℃로 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하고, H2O에 부었다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 용리액: 2분 동안 헵탄 중 25% EtOAc에 이어서 10분 내 헵탄 중 25% EtOAc → 헵탄 중 100% EtOAc, 5분 동안 헵탄 중 100% EtOAc)에 의해 정제하여 고체를 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 (57 mg)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 415.2 (M+H+); UPLC rt 0.92분.
Figure pct00269
실시예 139에 대해 상기 기재된 절차에 따르고 통상의 기술자에게 공지되어 있는 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 치환하여, 하기 본 발명의 화합물을 제조하였다:
실시예 140 (제조예 17a에 기재된 전구체로부터): 9-시클로프로필-2-(4-(1-플루오로시클로프로필)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a][2,6]나프티리딘-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 433.3 (M+H+); UPLC rt 0.91분.
Figure pct00270
실시예 141 (제조예 17에 기재된 전구체로부터): 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(6-플루오로피라진-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. UPLC-MS: MS 415.3 (M+H+); UPLC rt 0.89분.
Figure pct00271
실시예 142: 9-이소프로폭시-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00272
단계 1: 2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 142-1. 디옥산 (5.3 mL) 중 9-브로모-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 (369 mg, 0.92 mmol), 비스 피나콜 에스테르 (354 mg, 1.38 mmol) 및 KOAc (271 mg, 2.76 mmol)의 용액을 PdCl2(dppf)*CH2Cl2 (75 mg, 0.092 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 하이플로 상에서 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 용리액: 3분 동안 DCM 중 1% MeOH에 이어서 27분 내 DCM 중 1% MeOH → DCM 중 5% MeOH, 5분 동안 DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (418 mg)을 수득하였다. UPLC-MS: MS 449.3 (M+H+); UPLC rt 1.10분.
단계 2: 9-히드록시-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 실시예 142-2. 2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 (413 mg, 0.737 mmol)을 DME (10 mL) 중에 용해시키고, 과산화수소 (30%, 3.40 mL, 33.3 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 생성된 결정을 여과해내었다 (62 mg). UPLC-MS: MS 339.2 (M+H+); UPLC rt 0.63분.
단계 3: 9-이소프로폭시-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 실시예 142. THF (1 mL) 및 DMF (0.35 mL) 중 9-히드록시-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 (50 mg, 0.148 mmol) 및 탄산세슘 (120 mg, 0.369 mmol)의 교반 현탁액에 이소프로필 아이오다이드 (55 mg, 0.325 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, H2O에 부었다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 SFC (칼럼: PPU 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, 프린스턴; 용리액: 20분 동안 5% MeOH/CO2 등용매 실행; 유량 100 mL/분; 220 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화하고, 표제 화합물을 백색 결정 (27 mg)으로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 381.2 (M+H+); UPLC rt 0.98분.
Figure pct00273
실시예 143: 9-시클로프로필-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-1,7,8,12b-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.
Figure pct00274
단계 1: 9-브로모-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-1,7,8,12b-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 143-1. 1,2-디클로로에탄 (15 mL) 중 9-브로모-1,3,4,7,8,12b-헥사히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2,5-디온 (0.464 g, 1.5 mmol)의 교반 용액에 실온에서 POCl3 (0.28 mL, 3.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 100℃에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. POCl3의 완전한 제거를 위해 잔류물을 톨루엔에 녹이고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 고진공 하에 실온에서 건조시켰다.
생성된 조 클로로 중간체 (0.491 g)를 1,2-디클로로에탄 (15 mL) 중에 용해시키고, 4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸 (0.841 g, 7.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, DCM으로 희석하였다. 물 및 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 용리액: 3분 동안 DCM 중 1% MeOH에 이어서 25분 내 DCM 중 1% MeOH → DCM 중 4% MeOH, 5분 동안 DCM 중 4% MeOH)에 의해 정제하여 황색 발포체 (149 mg)를 수득하였다. UPLC-MS: MS 403.1/405.1 (M+H+); UPLC rt 0.82분.
단계 2: 9-시클로프로필-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-1,7,8,12b-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온. 실시예 143. 9-브로모-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-1,7,8,12b-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온 (148 mg, 0.367 mmol)을 톨루엔 (3.6 mL) 중에 용해시키고, S-Phos (49 mg, 0.117 mmol), 시클로프로필보론산 (66 mg, 0.734 mmol) 및 K3PO4 (164 mg, 0.771 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고, Pd(OAc)2 (17 mg, 0.073 mmol)를 아르곤 하에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬-칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 이솔레라 포, 용리액: 3분 동안 DCM 중 1% MeOH에 이어서 12분 내 DCM 중 1% MeOH → DCM 중 4% MeOH, 3분 동안 DCM 중 4% MeOH)에 의해 정제하여 황색 발포체를 수득하였다. SFC (칼럼: 2-에틸피리딘 5 μm, 250 x 30 mm, 60A, 프린스턴; 용리액: 1분 동안 11% MeOH/CO2에 이어서 6분 내 11% MeOH/CO2 → 16% MeOH/CO2; 유량 100 mL/분; 220 nm에서 UV 검출)에 의해 추가 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체 (30 mg)로서 수득하였다. UPLC-MS: MS 365.3 (M+H+); UPLC rt 0.85분.
Figure pct00275
생물학적 시험
1.1 시험관내 시험
본 발명의 화합물의 활성은 인간 mGluR5a 수용체를 발현하는 L(tk-) 세포에서 세포내 칼슘 농도의 글루타메이트-유도된 상승이 (문헌 [L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, pages 871-886, 1995] 참조) 어느 정도까지 억제되는지를 예를 들어 문헌 [L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, pages 871-886 (1995) 및 P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, pages 58-63 (1996)]에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 결정함으로써 조사하였다.
mGluR1 길항작용과 관련하여 본 발명의 화합물의 활성은 96 웰 플레이트-기반 형광측정 영상화 플레이트 판독기 (FLIPR) 및 인간 mGluR1을 안정적으로 발현하는 CHO 세포를 사용하는 L-글루타메이트 유도된 세포내 칼슘 증가의 측정에 기초한 검정에 의해 조사하였다. L-글루타메이트는 인간 mGluR1을 통해 농도-의존적 방식으로 낮은 마이크로몰 범위에서 강건한 칼슘 반응을 유도하였다.
하기 표는 세포내 칼슘 농도의 글루타메이트-유도된 상승 억제의 IC50 값을 나타낸다.
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
a 10μM에서의 % 억제; b 2μM에서의 % 억제
화학식 I의 하기 2종의 화합물은 상기 기재된 mGluR5a 길항작용 시험에서 10μM에서 시험되었고, 20% 미만의 억제가 관찰되었다:
9-클로로-2-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온; 및
2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(3-히드록시옥세탄-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00280

    상기 식에서,
    A는 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 융합된 5- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이고;
    R1은 할로겐; 시아노; 니트로; 히드록시; 아미노; -C(O)H; -C(O)NH2; -X1-R5; 또는 -X2-B2이고;
    X1은 결합; 카르보닐; 산소; 황; -S(O)-; -S(O)2-; C1- 4알킬에 의해 치환될 수 있는 아미노; -NH-C(O)-; -C(O)-NH-; -C(O)-O-; -O-C(O)-; -NH-S(O)2-; -S(O)2-NH-; 및 -NHC(O)NH-로부터 선택되고;
    R5는 C1- 6알킬; C1- 6할로겐알킬; C1- 6시아노알킬; C1- 6카르복시알킬; C1- 6히드록시알킬; C1- 4알콕시-C1- 6알킬; C1- 4알콕시-C1- 4알콕시-C1- 6알킬; C1- 4알킬카르보닐-C1- 6알킬; C1-4알콕시카르보닐-C1-6알킬; C1- 4알킬카르보닐옥시-C1- 6알킬; C1- 6아미노알킬; C1- 4알킬아미노-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노-C1- 6알킬; 아미노카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알킬아미노카르보닐-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알킬카르보닐아미노-C1-6알킬; C1- 4알킬아미노술포닐-C1- 6알킬; 디(C1-4알킬)아미노술포닐-C1- 6알킬; C2- 6알케닐; C2- 6할로겐알케닐; C2- 6알키닐; C2- 6할로겐알키닐이고;
    X2는 결합 또는 C1- 3알킬렌이며, 여기서 C1- 3알킬렌의 1개의 탄소 원자는 카르보닐; 산소; 황; -S(O)-; -S(O)2-; C1- 4알킬에 의해 치환될 수 있는 아미노; -NH-C(O)-; -C(O)-NH-; -C(O)-O-; -O-C(O)-; -NH-S(O)2-; -S(O)2-NH-; 및 -NHC(O)NH-로부터 선택된 기에 의해 대체될 수 있고;
    B2는 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계는 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
    각각의 R6은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R6은 함께 옥소이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4히드록시알킬; C1- 4아미노알킬; C1- 4알킬아미노-C1- 4알킬; 디-(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬; C1- 4알콕시-C1- 4알킬; C2- 4알케닐; C2- 4할로겐알케닐; C2- 4알키닐; C2- 4할로겐알키닐; C1- 4알콕시; C1- 4할로겐알콕시; C1- 4알킬-아미노; 디-(C1-4알킬)아미노 또는 C3- 6시클로알킬이며, 여기서 C3- 6시클로알킬의 1개의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있고 여기서 C3- 6시클로알킬은 고리계에 직접적으로 또는 C1- 2알킬렌 또는 산소를 통해 부착될 수 있고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4히드록시알킬; C1- 4아미노알킬; C1- 4알킬아미노-C1- 4알킬; 디-(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬; C1- 4알콕시-C1- 4알킬; C2- 4알케닐; C2- 4할로겐알케닐; C2- 4알키닐; C2- 4할로겐알키닐; C1- 4알콕시; C1- 4할로겐알콕시; C1- 4알킬-아미노; 디-(C1-4알킬)아미노 또는 C3- 6시클로알킬이며, 여기서 C3- 6시클로알킬의 1개의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있고 여기서 C3- 6시클로알킬은 고리계에 직접적으로 또는 C1- 2알킬렌 또는 산소를 통해 부착될 수 있고;
    R4는 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1-4히드록시알킬; C1- 4아미노알킬; C1- 4알킬아미노-C1- 4알킬; 디-(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬; C1- 4알콕시-C1- 4알킬; C2- 4알케닐; C2- 4할로겐알케닐; C2- 4알키닐; C2- 4할로겐알키닐; C1-4알콕시; C1- 4할로겐알콕시; C1- 4알킬-아미노; 디-(C1-4알킬)아미노 또는 C3-6시클로알킬이며, 여기서 C3- 6시클로알킬의 1개의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있고 여기서 C3- 6시클로알킬은 고리계에 직접적으로 또는 C1- 2알킬렌 또는 산소를 통해 부착될 수 있고;
    B1은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 내지 6-원 방향족 고리계이며, 여기서 고리계는 또한 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
    각각의 R7은 독립적으로
    할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노,
    C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4히드록시알킬; C1- 4아미노알킬; C1- 4알킬아미노-C1-4알킬; 디-(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬; C1-4알콕시-C1-4알킬;
    C2- 4알케닐; C2- 4할로겐알케닐; C2- 4알키닐; C2- 4할로겐알키닐;
    C1- 4알콕시; C1- 4알콕시-C1- 4알콕시 C1- 4할로겐알콕시;
    C1- 4알킬-아미노; 디-(C1-4알킬)아미노;
    C1- 4알콕시카르보닐;
    또는 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계는 또한 R8에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
    각각의 R8은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R8은 함께 옥소이거나;
    또는 인접한 고리 원자에서의 2개의 R7은 상기 고리 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 융합된 5- 내지 7-원 모노시클릭 불포화 비-방향족 고리계를 형성하며, 여기서 고리계는 또한 R9에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
    각각의 R9는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R9는 함께 옥소이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 페닐인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 -X2-B2이며, 여기서 X2가 결합이고; B2가 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 C3- 6시클로알킬이거나;
    또는 B2가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 내지 6-원 방향족 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고; 각각의 R6이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시인
    화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4알콕시; C1- 4할로겐알콕시 또는 C3- 6시클로알킬이고;
    n이 0이고;
    R4가 수소인
    화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, B1이 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 방향족 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있으며; 여기서 각각의 R7이 독립적으로 할로겐, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4알콕시-C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4알콕시-C1- 4알콕시 또는 C3- 6시클로알킬인 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    A가 페닐이고;
    R1이 -X2-B2이며, 여기서 X2가 결합이고;
    B2가 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있는 C3- 6시클로알킬이거나;
    또는 B2가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 내지 6-원 방향족 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
    각각의 R6이 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1- 4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이고;
    m이 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4알콕시; C1- 4할로겐알콕시 또는 C3- 6시클로알킬이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R3이 독립적으로 할로겐, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4알콕시; C1- 4할로겐알콕시 또는 C3- 6시클로알킬이고;
    R4가 수소, 할로겐, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4알콕시; C1- 4할로겐알콕시 또는 C3- 6시클로알킬이고;
    B1이 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 방향족 고리계이며, 여기서 고리계가 또한 R7에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있으며;
    여기서 각각의 R7이 독립적으로 할로겐, C1- 4알킬; C1- 4할로겐알킬; C1- 4알콕시-C1-4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4알콕시-C1- 4알콕시 또는 C3- 6시클로알킬인
    화학식 I의 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    9-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-클로로-2-(티오펜-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-클로로-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(티오펜-2-일)-9-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-메톡시-2-(티오펜-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-클로로-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-메톡시-2-(5-메틸푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-메톡시-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(2-에틸피리딘-4-일)-9-메톡시-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-메톡시-2-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    10-클로로-9-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    11-클로로-9-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(3-에톡시페닐)-9-메톡시-7-메틸-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-메톡시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-메톡시-2-(5-메톡시-2-메틸페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-플루오로-2-(티오펜-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-브로모-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-9-메톡시-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(2-메톡시피리딘-4-일)-9-모르폴리노-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(5-메틸푸란-2-일)-9-모르폴리노-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-9-모르폴리노-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-모르폴리노-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-(2-히드록시프로판-2-일)-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-(2-히드록시프로판-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(푸란-2-일)-9-(피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-브로모-2-(티오펜-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-아이오도-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-아이오도-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-아이오도-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-아이오도-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(푸란-3-일)-9-아이오도-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-아이오도-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-아이오도-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-메톡시-2-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-에틸-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-에티닐-2-(티오펜-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    5-옥소-2-(티오펜-2-일)-4,5,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-9-카르보니트릴;
    2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-옥소-4,5,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-9-카르보니트릴;
    2-(3-메톡시페닐)-9-모르폴리노-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-9-(1H-피라졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-((디메틸아미노)메틸)-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-((2-메톡시에톡시)메틸)-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-(히드록시메틸)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-(히드록시메틸)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-(1-메톡시에틸)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-아세틸-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(3-메톡시페닐)-9-페닐-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(2-메톡시피리딘-4-일)-9-(피리딘-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(푸란-3-일)-9-(피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(2-메톡시피리딘-4-일)-9-(피라진-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(2-메톡시피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-9-(피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-9-(2-메틸피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(3-메톡시페닐)-9-(테트라히드로푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온,
    (R)-2-(3-메톡시페닐)-9-(테트라히드로푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    (S)-2-(3-메톡시페닐)-9-(테트라히드로푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-메톡시-2-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9,10-디메톡시-2-(3-메톡시페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-메톡시-2-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-메톡시-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-클로로-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-아이오도-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    1-(9-아이오도-5-옥소-4,5,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-4-카르보니트릴;
    2-(4-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-아이오도-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    메틸 1-(9-아이오도-5-옥소-4,5,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트;
    2-(2,4-디메틸-1H-이미다졸-1-일)-9-아이오도-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    에틸 1-(9-아이오도-5-옥소-4,5,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트;
    2-(4-시클로부틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(1H-피라졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-시클로부틸-1H-이미다졸-1-일)-9-모르폴리노-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(티아졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(옥사졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(티아졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(5-메틸티아졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(피리미딘-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-클로로-1H-이미다졸-1-일)-9-(5-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-비닐-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(4-플루오로페닐)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(4-메틸옥사졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(5-메틸옥사졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-(옥사졸-2-일)-1H-이미다졸-1-일)-9-프로필-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-에틸-2-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-9-프로필-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-시클로부틸-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-시클로부틸-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-시클로프로필-2-(3-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    4-(6-플루오로피리딘-3-일)-11-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-5,6-디히드로-[1,4]디아제피노[1,7-h][1,7]나프티리딘-8(9H)-온;
    2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(6-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-시클로프로필-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(2-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-시클로부틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(2-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(이속사졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(티아졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(3-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(6-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(6-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(3-메틸이소티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(옥사졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-에티닐-1H-이미다졸-1-일)-9-(티아졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-(4-(옥사졸-2-일)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-1-메틸-9-(3-메틸이속사졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(2-메틸옥사졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(옥사졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(6-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a][2,6]나프티리딘-5(4H)-온;
    2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(테트라히드로푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    (R)-2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(테트라히드로푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    (S)-2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(테트라히드로푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-(tert-부틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(테트라히드로푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    (R)-2-(4-(tert-부틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(테트라히드로푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    (S)-2-(4-(tert-부틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(테트라히드로푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(1-플루오로시클로부틸)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(3-플루오로옥세탄-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(1-히드록시에틸)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    (R)-2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(1-히드록시에틸)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    (S)-2-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(1-히드록시에틸)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-아세틸-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-아세틸-2-(4-시클로부틸-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(프로프-1-엔-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    (R)-2-(4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(프로프-1-엔-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    (S)-2-(4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(프로프-1-엔-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-(시클로펜트-1-엔-1-일)-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(프로프-1-엔-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-시클로프로필-2-(4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    (S)-9-시클로프로필-2-(4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    (R)-9-시클로프로필-2-(4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-시클로부틸-1H-이미다졸-1-일)-9-프로피오닐-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온; 및
    9-(tert-부틸)-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(3-플루오로피라진-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(3-플루오로피리딘-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(2-메틸티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(피라진-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(티아졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(티아졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-(에톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(4-메틸티아졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-(에톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-9-(티아졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(4-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-시클로프로필-10-플루오로-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(2-메틸옥사졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(6-히드록시피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(6-메톡시피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(1H-피라졸-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(2-플루오로피리미딘-5-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(2-플루오로피리딘-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(3-시클로부틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(6-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-시클로프로필-12-플루오로-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    (R)-9-시클로프로필-12-플루오로-2-(4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-시클로프로필-11-플루오로-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-시클로프로필-2-(4-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-시클로프로필-2-(4-(플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    (R)-9-시클로프로필-10-플루오로-2-(4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    10-플루오로-9-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-시클로프로필-10-플루오로-2-(3-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-10-플루오로-9-(2-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    10-플루오로-9-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    10-플루오로-9-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(4-(1-메톡시시클로프로필)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(피라진-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-(4-(3-히드록시옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(2-메틸옥사졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-시클로부틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(2-메틸옥사졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-9-(2-메틸옥사졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-시클로프로필-2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a][2,6]나프티리딘-5(4H)-온;
    9-시클로프로필-2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a][2,6]나프티리딘-5(4H)-온;
    (R)-9-시클로프로필-2-(4-(1-메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a][2,6]나프티리딘-5(4H)-온;
    9-시클로프로필-2-(4-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a][2,6]나프티리딘-5(4H)-온;
    9-시클로프로필-2-(4-(옥사졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-시클로프로필-2-(4-(이속사졸-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-시클로프로필-2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-시클로프로필-2-(4-메톡시-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-시클로프로필-2-(4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-시클로프로필-2-(4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-시클로프로필-2-(4-((트리플루오로메톡시)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-시클로프로필-2-(4-(1-히드록시시클로프로필)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-시클로프로필-2-(4-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-시클로프로필-2-(4-(1-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-시클로프로필-2-(4-(시클로프로필(히드록시)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-시클로프로필-2-(4-((트리플루오로메톡시)메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    메틸 2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-5-옥소-4,5,7,8-테트라히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-9-카르복실레이트;
    2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(5-플루오로피리딘-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(6-플루오로피리딘-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(4-플루오로피리딘-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-9-(5-플루오로피라진-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-(5-플루오로피라진-2-일)-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(5-플루오로피라진-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-시클로프로필-2-(4-(1-플루오로시클로프로필)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a][2,6]나프티리딘-5(4H)-온;
    2-(4-시클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-9-(6-플루오로피라진-2-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    9-이소프로폭시-2-(4-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-1-일)-7,8-디히드로-[1,4]디아제피노[7,1-a]이소퀴놀린-5(4H)-온;
    또는 이들 화합물의 염
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  8. 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  9. 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물.
  10. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 mGluR5 활성을 억제하는 방법.
  11. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, mGluR5에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환을 치료하는 방법.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  13. mGluR5에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. mGluR5의 비정상적 활성을 특징으로 하는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염
    <화학식 III>
    Figure pct00281

    상기 식에서 A, R2, m, R3, n 및 R4는 제1항에 따라 정의된 바와 같고, XA는 할로겐임; 또는
    하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염
    <화학식 V>
    Figure pct00282

    상기 식에서 A, R2, m, R3, n 및 R4는 제1항에 따라 정의된 바와 같고, XA는 할로겐임; 또는
    하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염
    <화학식 VI>
    Figure pct00283

    상기 식에서 A, R2, m, R3, n 및 R4는 제1항에 따라 정의된 바와 같고, XA는 할로겐임; 또는
    하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염
    <화학식 VIII>
    Figure pct00284

    상기 식에서 A, R2, m, R3, n 및 R4는 제1항에 따라 정의된 바와 같고, R1은 C1-6알킬; C1- 6할로겐알킬; C1- 6시아노알킬; C1- 6카르복시알킬; C1- 6히드록시알킬; C1-4알콕시-C1-6알킬; C1- 4알콕시-C1- 4알콕시-C1- 6알킬; C1- 4알킬카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알콕시카르보닐-C1-6알킬; C1- 4알킬카르보닐옥시-C1- 6알킬; C1- 6아미노알킬; C1- 4알킬아미노-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노-C1- 6알킬; 아미노카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알킬아미노카르보닐-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알킬카르보닐아미노-C1- 6알킬; C1-4알킬아미노술포닐-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노술포닐-C1- 6알킬; C2- 6알케닐; C2- 6할로겐알케닐; C2- 6알키닐; C2- 6할로겐알키닐; 또는 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계는 탄소 원자를 통해 결합되고, 여기서 고리계는 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고; 각각의 R6은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1-4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R6은 함께 옥소임; 또는
    하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 염
    <화학식 IX>
    Figure pct00285

    상기 식에서 A, R2, m, R3, n 및 R4는 제1항에 따라 정의된 바와 같고, R1은 C1-6알킬; C1- 6할로겐알킬; C1- 6시아노알킬; C1- 6카르복시알킬; C1- 6히드록시알킬; C1-4알콕시-C1-6알킬; C1- 4알콕시-C1- 4알콕시-C1- 6알킬; C1- 4알킬카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알콕시카르보닐-C1-6알킬; C1- 4알킬카르보닐옥시-C1- 6알킬; C1- 6아미노알킬; C1- 4알킬아미노-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노-C1- 6알킬; 아미노카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알킬아미노카르보닐-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노카르보닐-C1- 6알킬; C1- 4알킬카르보닐아미노-C1- 6알킬; C1-4알킬아미노술포닐-C1-6알킬; 디(C1-4알킬)아미노술포닐-C1- 6알킬; C2- 6알케닐; C2- 6할로겐알케닐; C2- 6알키닐; C2- 6할로겐알키닐; 또는 방향족, 포화 또는 불포화 비-방향족일 수 있고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리계이며, 여기서 고리계는 탄소 원자를 통해 결합되고, 여기서 고리계는 또한 R6에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고; 각각의 R6은 독립적으로 할로겐, 히드록시, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4할로겐알킬, C1-4알콕시 또는 C1- 4할로겐알콕시이거나; 또는 동일한 고리 원자에서의 2개의 R6은 함께 옥소이다.
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