KR20150043516A - 프라젤린 융합 단백질 및 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

프라젤린, 및 프라젤린의 적어도 하나의 도메인 3에 융합되며 등전점이 약 7.0을 초과하는 적어도 하나의 항원을 포함하는 융합 단백질을 포함하는 조성물이 톨-유사 수용체 5를 활성화시킨다. 면역 반응 특히, 보호성 면역 반응을 자극하는 방법은 프라젤린의 도메인 3의 루프에 융합된 항원을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

Description

프라젤린 융합 단백질 및 사용 방법 {FLAGELLIN FUSION PROTEINS AND METHODS OF USE}
관련 출원
본 출원은 2013년 6월 28일 출원된 미국 출원 번호 13/931,028의 일부 계속 출원이며, 이는 2012년 8월 28일 출원된 미국 가출원 번호 61/743,165의 이익을 청구한다. 상기 출원의 전체 교시 내용은 본원에 참조로서 통합된다.
ASCII 텍스트 파일에서 참고 자료의 통합
본원과 동시에 제출된 하기 ASCII 텍스트 파일에 포함된 서열 목록이 참조로서 본 출원에 통합된다:
a) 파일 명: 37101054002SEQUENCELISTING.txt; 2013년 8월 26일 생성, 1,174 KB 크기.
정부 지원
본 발명은 생의학 연구 및 개발청 (the Biomedical Advanced Research and Development Authority)으로부터 HHSO1002011000011C 하의 정부 지원하에 이루어졌다. 정부는 본 발명에 특정 권리를 갖는다.
항원을 포함하는 조성물은 항원을 포함하는 유기체로의 노출 결과인 질환 또는 노출로 인한 감염에 대한 면역을 자극하는데 사용될 수 있다. 특정 질환에 대한 면역 특히, 보호 면역을 자극하기 위해 조성물에 사용된 항원은 질환-초래 유기체를 모방하며, 이러한 유기체로부터의 항원이 공급원이다. 항원을 포함하는 조성물은 또한, 항원에 대한 면역 반응을 증가시키는 애주번트를 포함하여 질환-초래 유기체에서 관련 항원을 중화시키는 항체 생성을 최대화시킬 수 있다. 재조합 DNA 기법이 항원에 대한 면역 반응을 증가시키기 위해 항원 및 톨-유사 수용체 효능제 특히, 톨-유사 수용체 5 효능제인 프라젤린을 포함하는 융합 단백질을 생성하는데 이용되었다. 그러나, 모든 항원이 프라젤린으로의 현존하는 포맷의 융합 단백질에 적합한 것은 아니다. 따라서, 항원에 대한 면역 반응 특히, 보호성 면역 반응을 자극하는 방법에 사용하기 위한 항원 및 프라젤린을 포함하는 신규하고 개선된 디자인의 융합 단백질이 요구된다.
본 발명은 일반적으로, 대상체에서 면역 반응 특히, 보호성 면역 반응을 자극하는 융합 단백질을 포함하는 조성물, 및 이러한 융합 단백질을 사용하는 방법에 관한 것이다.
구체예에서, 본 발명은 프라젤린, 및 약 7.0 초과의 등전점을 가지며 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합된 적어도 하나의 항원을 포함하는 융합 단백질을 포함하는 조성물이다. 본 발명의 융합 단백질은 톨-유사 수용체 5를 활성화시킨다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 프라젤린, 및 약 7.5 초과의 등전점을 가지며 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합된 적어도 하나의 항원을 포함하는 융합 단백질을 포함하는 조성물이다. 본 발명의 융합 단백질은 톨-유사 수용체 5를 활성화시킨다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 각각 톨-유사 수용체 5를 활성화시키는 적어도 3 개의 융합 단백질을 포함하는 조성물로서, (a) 제 1 융합 단백질은 제 1 프라젤린, 및 약 6.0 초과의 등전점을 가지며 제 1 프라젤린의 일부에 융합된 제 1 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함하며; (b) 제 2 융합 단백질은 제 2 프라젤린, 및 약 7.0 초과의 등전점을 가지며 제 2 프라젤린의 일부에 융합되고 제 1 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원과 구별되는 제 2 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함하며; (c) 제 3 융합 단백질은 제 3 프라젤린, 및 약 8.0 초과의 등전점을 가지며 제 3 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합된 제 1 인플루엔자 B 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함하는, 조성물이다.
추가의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 각각 톨-유사 수용체 5를 활성화시키는 적어도 4 개의 융합 단백질을 포함하는 조성물로서, (a) 제 1 융합 단백질은 제 1 프라젤린, 및 약 6.0 초과의 등전점을 가지며 제 1 프라젤린의 일부에 융합된 제 1 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함하며; (b) 제 2 융합 단백질은 제 2 프라젤린, 및 약 7.0 초과의 등전점을 가지며 제 2 프라젤린의 일부에 융합되고 제 1 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원과 구별되는 제 2 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함하며; (c) 제 3 융합 단백질은 제 3 프라젤린, 및 약 8.0 초과의 등전점을 가지며 제 3 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합된 제 1 인플루엔자 B 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함하며; (d) 톨-유사 수용체 5를 활성화시키는 제 4 융합 단백질은 약 8.0 초과의 등전점을 가지며 제 4 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합되고 제 1 인플루엔자 B 바이러스 헤마글루티닌 항원과 구별되는 제 2 인플루엔자 B 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함하는, 조성물이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 톨-유사 수용체 5를 활성화시키는 융합 단백질을 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하여, 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 자극하는 방법으로서, 융합 단백질이 프라젤린, 및 약 7.0 초과의 등전점을 가지며 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합된 적어도 하나의 항원을 포함하는, 방법이다.
추가의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 톨-유사 수용체 5를 활성화시키는 융합 단백질을 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하여, 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 자극하는 방법으로서, 융합 단백질이 프라젤린, 및 약 7.5 초과의 등전점을 가지며 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합된 적어도 하나의 항원을 포함하는, 방법이다.
추가의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 각각 톨-유사 수용체 5를 활성화시키는 적어도 3개의 융합 단백질을 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하여, 대상체에서 면역 반응을 자극하는 방법으로서, (a) 제 1 융합 단백질은 제 1 프라젤린, 및 약 6.0 초과의 등전점을 가지며 제 1 프라젤린의 일부에 융합된 제 1 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함하며; (b) 제 2 융합 단백질은 제 2 프라젤린, 및 약 7.0 초과의 등전점을 가지며 제 2 프라젤린의 일부에 융합되고 제 1 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원과 구별되는 제 2 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함하며; (c) 제 3 융합 단백질은 제 3 프라젤린, 및 약 8.0 초과의 등전점을 가지며 제 3 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합된 제 1 인플루엔자 B 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함하는, 방법이다.
추가의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 각각 톨-유사 수용체 5를 활성화시키는 적어도 4개의 융합 단백질을 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하여, 대상체에서 면역 반응을 자극하는 방법으로서, (a) 제 1 융합 단백질은 제 1 프라젤린, 및 약 6.0 초과의 등전점을 가지며 제 1 프라젤린의 일부에 융합된 제 1 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함하며; (b) 제 2 융합 단백질은 제 2 프라젤린, 및 약 7.0 초과의 등전점을 가지며 제 2 프라젤린의 일부에 융합되고 제 1 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원과 구별되는 제 2 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함하며; (c) 제 3 융합 단백질은 제 3 프라젤린 및 약 8.0 초과의 등전점을 가지며 제 3 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합된 제 1 인플루엔자 B 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함하며; (d) 톨-유사 수용체 5를 활성화시키는 제 4 융합 단백질은 약 8.0 초과의 등전점을 가지며 제 4 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합되고 제 1 인플루엔자 B 바이러스 헤마글루티닌 항원과 구별되는 제 2 인플루엔자 B 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함하는, 방법이다.
본 발명의 조성물 및 방법은 대상체에서 면역 반응 특히, 보호성 면역 반응을 자극하는데 사용될 수 있다. 청구된 발명의 이점은 예를 들어, 항원을 포함하는 질환-초래 유기체에 대해 보호성 면역을 제공하는 항체를 생성시키기에 충분한 항원에 대한 적응 면역 반응을 자극하며, 등전점이 약 7.0을 초과하는 항원을 갖는 융합 단백질의 생성을 포함한다. 약 7.0 초과의 등전점을 갖는 항원을 포함하는 백신에 사용하기 위한 본 발명의 조성물은 선천적 및 적응성 면역 자극 특성의 적절한 균형을 제공한다.
도 1은 헤마글루티닌 (HA) 삼량체, HA1 구상 헤드 아단위 (원위 막)을 갖는 전장 HA1 아단위 단량체, 및 HA2 막 아단위 (근위 줄기 아단위)를 묘사한다. "HA1-1" 및 "HA1-2"로 불리는 HA1 아단위의 일부가 묘사되어 있다. "HA1-3"으로 불리는 HA의 일부는 네거티브 대조군으로서 사용되었으며, HA 일부의 구상 헤드의 삼차 구조를 본질적으로 유지하는데 충분한 이차 구조가 결여되어 있다.
도 2a는 R3 포맷의 프라젤린 및 HA의 일부 (SEQ ID NO: 45)를 포함하며, HA 항원과 프라젤린 사이에 음으로 하전된 링커 (SEQ ID NO: 123)가 부재하는 융합 단백질 (SEQ ID NO: 122)은 융합 단백질의 HA 성분에 대한 면역원성 반응을 유도하지 않음을 보여준다. 혈청 HAI 항체 역가는 B/Florida/4/06에 대한 HAI 검사에 의해 측정되었으며, 10 μg (●) 또는 3 μg (■)의 HL199 (SEQ ID NO: 45) 또는 10 μg (▲) 또는 3 μg (▼)의 HL098 (SEQ ID NO: 122)에 대한 기하 평균 역가 (GMT, 가로선)를 이용하여 개별 값으로서 플롯팅하였다. F147 포뮬레이션 완충제는 음성 대조군 (◆)으로서 사용되었다. HA0 (○, 전장 HA)를 발현하는 BV (바큘로바이러스)는 양성 대조군으로서 사용되었다.
도 2b는 도 2a에 묘사된 융합 단백질 (SEQ ID NO: 122)에서 순 음전하를 갖는 아미노산 링커 (SEQ ID NO: 123)의 내포가 융합 단백질의 HA 요소에 대한 면역원성을 증가시켰음을 보여준다. 혈청 항체 역가는 B/Florida/4/06 바이러스에 대한 MN 검사에 의해 측정되었으며, HL199 (●, SEQ ID NO: 145) 또는 HL352 (▼, SEQ ID NO: 125)에 대한 GMT (가로선)을 이용하여 개별적으로 플롯팅하였다. 대조군은 포뮬레이션 완충제 (+, F147, 음성) 및 HAO (*, 전장 HA, 양성)을 발현하는 BV (바큘로바이러스)를 포함하였다.
도 3a 및 3b는 생체내 TLR5 자극된 사이토킨 생성을 보여준다: B/FL (야마가타 리니지 (Yamagata lineage) 조성물에 대한 융합 단백질 비교: R3.HA1-2 B (■, HL098, SEQ ID NO: 122) 및 9개 아미노산 링커 B를 갖는 R3.HA1-2 B (○, HL352, SEQ ID NO: 125). R3.HA1 (●, HL185, SEQ ID NO: 143)은 양성 대조군으로서 포함되었다. 점선은 (1) 미경험 마우스의 평균 + 3개 표준 편차 (SD) (
Figure pct00001
); (2) HL077의 평균 + 1 SD (
Figure pct00002
, SEQ ID NO: 146); 또는 (3) HL185의 평균 + 3 SD (
Figure pct00003
,●, SEQ ID NO: 143)를 나타낸다. 개별 마우스의 IL-6 (도 3a) 및 TNF (도 3b) 수준이 평균과 표준 오차를 나타내는 막대와 함께 도시되어 있다.
도 4a 및 4b는 생체내 TLR5 자극된 사이토킨 생성을 도시한다: B/BR (빅토리아 리니지 (Victoria lineage)) 조성물에 대한 융합 단백질 비교: R3.HA1-2 B (▼, HL169, SEQ ID NO: 147) 및 9개 아미노산 링커 B를 갖는 R3.HA1-2 B (■, HL483, SEQ ID NO: 148). R3.HA1 (●, HL185, SEQ ID NO: 143)은 양성 대조군으로서 포함되었다. 점선은 (1) 미경험 마우스의 평균 + 3 표준 편차 (SD) (
Figure pct00004
); (2) HL077의 평균 + 1 SD (
Figure pct00005
, SEQ ID NO: 146); 및 (3) HL185의 평균 + 3 SD (
Figure pct00006
, ●, SEQ ID NO: 143)을 나타낸다. 개별 마우스의 IL-6 (도 4a) 및 TNF (도 4b) 수준이 평균과 표준 오차를 나타내는 막대와 함께 도시된다.
도 5a 및 5b는 생체내 TLR5 자극된 사이토킨 생성을 보여준다: 추가적인 음전하를 갖는 융합 단백질 조성물의 비교. 점선은 면역원성과 상관관계에 있는 사이토킨 수준의 역치를 나타낸다. 개별 마우스의 IL-6 (도 5a) 및 TNF (도 5b) 수준이 평균과 표준 오차를 나타내는 막대와 함께 도시된다. B/FL (야마가타 리니지)에 대한 포맷을 비교하였다: 9aa (아미노산) 링커 (SEQ ID NO: 123) B를 갖는 R3.HA1-2 B (■, HL352, SEQ ID NO: 125) 및 링커내에 추가적인 음전하가 유입된 동일한 포맷 (●, HL610, SEQ ID NO: 149). B/BR (야마가타 리니지)에 대한 포맷을 비교하였다: 9aa (아미노산) 링커 (SEQ ID NO: 123) B를 갖는 R3.HA1-2 B (▲, HL169, SEQ ID NO: 147) 및 링커내에 추가적인 음전하가 유입된 동일한 포맷 (◆, HL611, SEQ ID NO: 150). R3.HA1 (●, HL185, SEQ ID NO: 143)를 양성 대조군으로서 미경험물 (■)을 음성 대조군으로서 포함시켰다.
도 6은 링커에 음으로 하전된 아미노산을 함유하는 2개의 B/FL 조성물의 유사한 NIA 활성을 도시한다: B/Florida/4/06 R3 융합 단백질 조성물 HL352 (○, SEQ ID NO: 125) 및 HL610 (□, SEQ ID NO: 149).
도 7은 HA의 구상 헤드의 일부를 포함하는 HA의 일부에서 추가적인 음으로 하전된 아미노산 잔기 (SEQ ID NO: 153)를 사용하거나 사용하지 않는 B/BR 조성물의 NIA 활성 비교를 도시한다: B/Brisbane/60/08 R3 융합 단백질 조성물 HL169 (○, SEQ ID NO: 147), HL483 (SEQ ID NO: 148) (□, SEQ ID NO: 123의 9개 아미노산 링커를 가짐), 및 HL611 (SEQ ID NO: 150) (Δ, SEQ ID NO: 153의 9개 아미노산 연장되고 기타 음으로 하전된 아미노산을 가짐).
도 8a 및 8b는 생체내 TLR5 자극된 사이토킨 생성을 보여준다: 융합 단백질 조성물의 비교: B/FL (야마가타 리니지) R3.HA B (■, HL352, SEQ ID NO: 125) 및 D3Ins.HA B (▲, HL656, SEQ ID NO: 151) 및 B/BR (빅토리아 리니지) R3.HA B (▲, HL169, SEQ ID NO: 147) 및 D3Ins.HA B (▼, HL657, SEQ ID NO: 128). R3.HA1 (●, HL185, SEQ ID NO: 143)은 양성 대조군으로서 포함되었다. 점선은 면역원성과 상관관계에 있는 사이토킨의 역치를 나타낸다. 개별 마우스의 IL-6 (A) 및 TNF (B) 수준이 평균과 표준 오차를 나타내는 막대와 함께 도시된다.
도 9a 내지 9c는 B/Florida/4/06 (○, HL352, SEQ ID NO: 125 및 □, HL656, SEQ ID NO: 151) (A), B/Brisbane/60/08 (□, HL611, SEQ ID NO: 150 및 ○, HL657, SEQ ID NO: 128) (B), 또는 B/Wisconsin/1/10 (▲, HL724, SEQ ID NO: 152 및 ○, HL772, SEQ ID NO: 126) (C)의 융합 단백질 조성물의 NIA 활성 비교를 보여준다.
도 10은 D3Ins B/Fl 조성물이 프라젤린의 R3 포맷에 융합된 HA를 포함하는 융합 단백질보다 우수한 MN 역가를 유도함을 보여준다: HL352 (SEQ ID NO: 125) (●, SEQ ID NO: 123의 9 연장부를 갖는 R3), HL610 (SEQ ID NO: 149) (○, SEQ ID NO: 153의 9개 아미노산 링커 및 추가로 음으로 하전된 아미노산을 갖는 R3), 또는 HL656 (SEQ ID NO: 151) (○, SEQ ID NO: 123의 9개 아미노산 링커를 갖는 D3Ins). 데이타는 상기 각 군을 혈청전환 비율 (약 80 또는 그 초과의 NM 역가를 갖는 마우스의 퍼센트 (%)) 및 GMT에 대한 개별 마우스의 역가로서 도시된다.
도 11은 B/Wisconsin/1/2010 포맷의 상대적 면역원성을 보여준다: R3 B/WI (●, HL719, SEQ ID NO: 154, 음의 링커를 갖는 R3), R3 B/WI (■, HL724, SEQ ID NO: 152, 아미노산 연장부에 추가의 음전하를 갖는 R3 작제물 포맷), D3Ins B WI (▲, HL772, SEQ ID NO: 126 또는 F147 완충제 (●). 데이타는 GMT를 이용한 개별 마우스의 역가로서 도시된다. 통계적 차이를 1-웨이 ANOVA/Tukey 검사로 측정하였다. *, p < 0.05, ***, p < 0.001.
도 12는 일가 flu B (인플루엔자 B) 조성물의 HAI 역가를 도시한다: B/Brisbane/60/08-유사 바이러스 (B/Brisbane/60/08 또는 B/BR, HL657, SEQ ID NO: 128; B/Hong Hong/259/10 또는 B/HK, HL774, SEQ ID NO: 157; 및 B/Bangladesh/5945/09 또는 B/BD, HL787, SEQ ID NO: 158)의 R3 포맷 (HL611, SEQ ID NO: 150; HL753, SEQ ID NO: 155; HL742, SEQ ID NO: 156) 또는 D3Ins 포맷 조성물. 대조군은 FLUVIRIN® 또는 F147 완충제를 포함하였다. 데이타는 GMT를 이용한 개별 마우스의 역가로서 도시된다. 통계적 차이는 2-웨이 ANOVA/Tukey 검사로 측정하였으며, *, p < 0.05, **, p < 0.01이다.
도 13a 및 13b는 생체내 TLR5 자극된 사이토킨 생성을 도시한다: D3Ins 포맷 융합 단백질의 변이 비교: B Wisconsin (야마가타 리니지) D3I-o1 (HL772, SEQ ID NO: 126), D3I-s1 (HL848, SEQ ID NO: 160), 및 D3I-i1 (HL849, SEQ ID NO: 159). R3.HA1 (HL185, SEQ ID NO: 143)은 양성 대조군으로서 포함되었다.
도 14는 항원을 포함하는 융합 단백질의 생성을 위한 프라젤린의 구조 즉, 프라젤린 (SEQ ID NO: 2)에서 도메인 0, 1, 2, 및 3 및 삽입 부위를 묘사한다. 아미노산 번호에 대한 참조는 SEQ ID NO: 2에 대해 이루어진다.
도 15a 및 15b는 생체내 TLR5 자극된 사이토킨 생성을 도시한다: D3I 및 D2I 융합 단백질 작제물의 변이의 비교: B Wisconsin (야마가타 리니지) D3I-o1 (HL772, SEQ ID NO: 126), D2I-o1 (HL825, SEQ ID NO: 161), D2I-o2 (HL826, SEQ ID NO: 162), D2I-o3 (HL827, SEQ ID NO: 163), D1I-o1 (HL828, SEQ ID NO: 164) 및 D2I-i1 (HL850, SEQ ID NO: 165) 및 B Brisbane (빅토리아 리니지) D3I-o1 (HL657, SEQ ID NO: 128), D2I-o1 (HL733, SEQ ID NO: 166), D2I-o1 (HL856, SEQ ID NO: 167) 및 D2I-o2 (HL857, SEQ ID NO: 168). R3.HA1 (HL185, SEQ ID NO: 143)는 양성 대조군으로서 포함되었다. 개별 마우스의 IL-6 (도 15a) 및 TNF-알파 (도 15b) 수준이 평균과 표준 오차를 나타내는 막대와 함께 도시된다.
도 16a 및 16b는 생체내 TLR5 자극된 사이토킨 생성을 보여준다: D3I 및 D2I 융합 단백질 작제물의 변이 비교: B Wisconsin (야마가타 리니지)가 도 16a에서 비교되었으며: D3I-o1 (HL772, SEQ ID NO: 126), D3I-o2 (HL888, SEQ ID NO: 169), D2I-c1 (HL890, SEQ ID NO: 170), D2I-i2 (HL892, SEQ ID NO: 171); B Brisbane (빅토리아 리니지)는 도 16b에서 비교되었다: D3I-o1 (HL657, SEQ ID NO: 128), D2I-o3 (HL858, SEQ ID NO: 172), D3I-s1 (HL860, SEQ ID NO: 173), D3I-o2 (HL889, SEQ ID NO: 174), D2I-c1 (HL891, SEQ ID NO: 175) 및 D2I-i2 (HL893, SEQ ID NO: 176). R3.HA1 (HL185, SEQ ID NO: 143)을 양성 대조군으로서 포함시켰다. 개별 마우스로부터의 IL6 농도가 평균과 표준 오차를 나타내는 막대와 함께 도시된다.
도 17은 삽입 변이체 (B/Wisconsin/1/2010)에 대한 NIA 검정을 보여준다: R3 포맷 (▲, HL724, SEQ ID NO: 152)과 비교하여 D3Ins (○, HL772, D3I-o1, SEQ ID NO: 126), 다양한 D2Ins (Δ, HL825, D2I-o1, SEQ ID NO: 161; ◇, HL826, D2I-o2, SEQ ID NO: 162; ●, HL827, D2I-o3, SEQ ID NO: 163), 및 D1Ins (■, HL828, D1I-o1, SEQ ID NO: 164).
도 18a 및 18b는 D3I 포맷과 비교한 B/Wisconsin/1/2010 D2I 변이체에 대한 NIA 검정을 보여준다. A) B/Wisconsin/1/2010 D3I 삽입 융합 단백질: D2I-i1 (●, HL850, SEQ ID NO: 165)와 D2I (■, HL854, SEQ ID NO: 179) 융합 단백질과 비교한 D3I-o1 (○, HL772, SEQ ID NO: 126), D3I-s1 (Δ, HL848, SEQ ID NO: 160), D3I-i1 (◇, HL849, SEQ ID NO: 159), 및 D3I (▲, HL864, SEQ ID NO: 177). B) B/Wisconsin/1/2010 D3I 삽입 융합 단백질: D2I-i2 (◇ HL892, SEQ ID NO: 171)와 비교한 D3I-o1 (○, HL772, SEQ ID NO: 126), D3I-o2 (□, HL888, SEQ ID NO: 169), 및 D3I-c1 (Δ, HL890, SEQ ID NO: 170).
도 19a는 (B/Brisbane/60/2008) D3I 융합 단백질에 대한 NIA 검정 데이타를 보여준다: R3 (□, HL611, SEQ ID NO: 150) 융합 단백질과 비교한 D3I-o1 (○, HL657, SEQ ID NO: 128) 및 D3I-i1 (■, HL861, SEQ ID NO: 180).
도 19b는 융합 단백질 삽입 변이체와 비교한 B/Brisbane/60/2008 R3 (□, HL611, SEQ ID NO: 150) 융합 단백질에 대한 NIA 검정을 보여준다: D3I-o1 (○, HL657, SEQ ID NO: 128), D2I-o1 (Δ, HL733, SEQ ID NO: 166), D2I-o1 (■, HL856, SEQ ID NO: 167), D2I-o2 (▲, HL857, SEQ ID NO: 168), 및 D2I-i1 (◆, HL862, SEQ ID NO: 181).
도 20은 B/Brisbane/60/2008 D3I 융합 단백질에 대한 NIA 검정을 보여준다: D2I 융합 단백질과 비교한 D3I-o1 (○, HL657, SEQ ID NO: 128) 및 D2I-o3 (□, HL858, SEQ ID NO: 172): D3I-s1 (Δ, HL860, SEQ ID NO: 173), D3I-o2 (HL889, SEQ ID NO: 174), D2I-c1 (HL891, SEQ ID NO: 175), D2I-i2 (HL893, SEQ ID NO: 176), 및 D2I-i1 (HL862, SEQ ID NO: 181).
도 21a 및 21b는 A) D3I-o1, HL772, SEQ ID NO: 126; D3I-i1, HL849, SEQ ID NO: 159 및 D2I-i1, HL850, SEQ ID NO: 165을 포함하는 B/Wisconsin/1/2010 (B/WI) 융합 단백질 조성물 또는 B) B/Sichuan/379/1999 D3I-o1 (HL863, SEQ ID NO: 182) 또는 D3I-i1(HL903, SEQ ID NO: 183)로의 처리에 대한 마우스에서 GMT로서 표현된 HAI 연구가 도시된다. 양성 (HA HU 및 HA0 WI) 및 음성 F147 (완충제) 대조군이 또한 포함되었다. 혈청전환 비율 (약 40 또는 그 초과의 HAI를 나타내는 마우스의 퍼센트)이 또한 제공되었다. ***, ANOVA 검사에서 p < 0.001 대 F147 군.
도 22는 B/Wisconsin/1/2010 (D3Ins B/WI, HL772, SEQ ID NO: 126); B/Hubei-Wujiagang/158/2009 (D3Ins B/HU HL869, SEQ ID NO: 184) 및 B/Texas/6/2011 (D3Ins B/TX HL871, SEQ ID NO: 185)로의 처리 후 마우스 혈청의 HAI 역가를 보여준다. 가로선은 GMT (상기 수)를 나타낸다. 혈청전환율이 도시된다.
도 23은 토끼에서 B Brisbane 또는 Bangladesh의 D3Ins 융합 단백질 조성물에 의해 유도된 HAI 역가를 보여준다. FLUVIRIN®는 양성 대조군으로서 포함되며, F147 완충제는 음성 대조군이다. 데이타는 개별 토끼의 역가로서 막대로 도시된다. 가로선은 GMT (상기 수)를 나타낸다. 혈청전환 백분율이 도시된다.
도 24는 융합 단백질 조성물 STF2D3InsB/SI (HL863, SEQ ID NO: 182) 또는 포뮬레이션 완충제 (F147)로의 처리 후 마우스 혈청의 HAI 역가를 도시한다. 데이타는 상기 나타낸 혈청전환 및 GMT로 개별적으로 플롯팅하였다.
도 25a 및 25b는 B/Sichuan/379/99 바이러스로 감작한 마우스에서 융합 단백질 D3Ins B/SI 99 (HL863, SEQ ID NO: 182) 조성물의 처리 효율을 보여준다. 생존율 (도 25a) 및 중량 (초기 중량의 평균 백분율) (도 25b)이 도시된다.
도 26은 융합 단백질 R3 B Wisconsin (HL724, SEQ ID NO: 152) 및 D3Ins B Wisconsin (HL772, SEQ ID NO: 126)에 의해 유도된 HAI 역가를 보여준다. CBER HA는 양성 대조군으로서 포함되며, F147 완충제는 음성 대조군으로서 포함된다. 데이타는 기하 평균 및 혈청전환 백분율을 나타내는 수 및 막대를 이용하여 개별 토끼의 역가로서 도시된다.
도 27은 융합 단백질 STF2D3Ins B/WI (HL772, SEQ ID NO: 126), 양성 대조군 휴베이 (Hubei) 바이러스, 또는 포뮬레이션 완충제 (F147)로의 처리 후 토끼 혈청의 HAI 역가를 보여준다. 값은 GMT 및 혈청전환으로 개별적으로 플롯팅된다.
도 28a-28c는 토끼에서 HL772 융합 단백질 (SEQ ID NO: 126) 또는 완충제 대조군 (F147)의 반응원성 (reactogenicity)을 보여준다. 10마리 토끼 군을 x-축에 지시된 용량으로 1회 면역화시켰다. 도 28a는 면역화 후 약 24 시간째에 측정된 식품 소비를 묘사한다. 도 28b는 면역화후 약 6 시간째에 직장으로 측정된 온도를 묘사한다. 도 28c는 초기 면역화 후 (또한, "프라임"으로서 불림), 프라임 후 약 24시간째에 취해진 혈청으로부터 측정된 CRP를 묘사한다. 모든 측정 데이타는 평균 및 평균의 표준 오차를 나타내는 선으로 개별 토끼의 결과로서 도시된다. 점선은 포뮬라 대조군 토끼로부터의 데이타를 사용하여 계산된 안전성 역치를 나타낸다.
도 29는 공지된 결정 구조를 기반으로 하는 S. 타이피무리움 FljC (S. typhimurium FljC) (SEQ ID NO: 1)에 대한 도메인 3의 루프 및 S. 타이파무리움 FljB (SEQ ID NO: 2)의 예측된 루프를 묘사한다.
도 30은 도메인 3의 루프에서 삽입 부위를 포함하는, 항원과의 융합을 위한 S. 타이피무리움 FljB (SEQ ID NO: 2)의 도메인 0, 1, 2 및 3에서 예측된 삽입 부위를 묘사한다. 도메인 0은 아미노산 잔기 1-46 및 아미노산 잔기 465-506으로 예측되고; 도메인 1은 아미노산 잔기 47-176 및 아미노산 잔기 415-464로 예측되고; 도메인 2는 아미노산 잔기 177-190 및 아미노산 잔기 292-414로 예측되고; 도메인 3은 아미노산 잔기 191-291로 예측된다. 도메인 0, 1, 2 및 3 및 삽입 부위 간의 경계부의 아미노산 수를 또한 나타낸다.
도 31은 프라젤린의 아미노-도메인 0, 아미노-도메인 1, 아미노-도메인 2, 카르복시-도메인 2, 카르복시-도메인 1 및 카르복시-도메인 0을 차례로 포함하는 융합 단백질 및 프라젤린 작제물 (SEQ ID NO: 283)의 도메인 (D0, D1, D2, D3)을 묘사한다. 항원 (Ag)은 프라젤린 작제물의 도메인 2의 아미노-말단과 카르복시-말단 사이에 삽입된다. 프라젤린 작제물은 "R3 작제물" (SEQ ID NO: 283)로서 본원에서 불리며, 자연 발생 프라젤린 (SEQ ID NO: 2)에는 존재하는 도메인 3이 결여되어 있다.
도 32는 프라젤린의 아미노-도메인 0, 아미노-도메인 1, 아미노-도메인 2, 카르복시-도메인 2, 카르복시-도메인 1 및 카르복시-도메인 0을 차례로 포함하는 융합 단백질 및 프라젤린 작제물 (SEQ ID NO: 284)의 도메인 (D0, D1, D2, D3)을 묘사한다. 두 항원 (Ag)이 융합 단백질에 존재한다. 한 항원은 프라젤린 작제물의 아미노-도메인 2와 카르복시-도메인 2 사이에 융합된다. 또 다른 항원은 프라젤린 작제물의 도메인 0의 카르복시-말단 아미노산에 융합된다. 프라젤린 작제물은 "R3-2xAg" 작제물로서 본원에서 불리며, 자연 발생 프라젤린 (SEQ ID NO: 2)의 도메인 3가 결여되어 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 특성 및 기타 상세한 사항이 이제 본 발명의 단계 또는 본 발명의 일부의 조합으로서 더욱 특정하게 기술되고 청구범위에서 언급될 것이다. 본 발명의 특정 구체예가 실례로서 제시되며 본 발명의 한정으로서 제시되지 않음이 이해될 것이다. 본 발명의 원리적 특성이 발명의 범위로부터 벗어나지 않으면서 다양한 구체예에서 이용될 수 있다.
본 발명은 일반적으로, 톨-유사 수용체 5를 활성화시키며, 등전점이 약 7.0 초과인 항원을 갖는 융합 단백질을 포함하는 조성물, 및 대상체에서 면역 반응 예컨대, 보호성 면역 반응을 자극하기 위한 조성물 중 융합 단백질의 용도에 관한 것이다.
TLR5 시그널링의 역치에 도달하여 프라젤린 및 항원을 포함하는 융합 단백질의 면역원성을 증진해야 한다. 그러나, 과다 TLR5 시그널링은 생체내 전신 반응원성 (예를 들어, 원치않는 부작용 예컨대, 열, 체중 감소)을 유도할 수 있는 염증유발 사이토킨 반응을 고조시킨다. 프라젤린을 포함하는 융합 단백질은 TLR5 시그널링을 활성화시켜 등전점이 약 7.0을 초과하는 항원에 대한 적응성 면역 반응을 증진시키면서, 동시에 허용불가능한 반응원성을 초래하는 TLR5 시그널링의 역치 미만으로 유지시킨다.
프라젤린을 포함하는 융합 단백질이 면역원성이 되게 하는데 요구되는 최소 TLR5 활성 (마우스 모델) 및 백신에 사용하기 위한 프라젤린의 융합 단백질을 포함하는 내성 좋은 조성물과 관련된 최대 TLR5 활성 (토끼 모델)을 달성하기 위한 마우스 및 토끼 모델이 본원에 기술된 바와 같이 개발되었다. 마우스 TLR5 활성 모델에서, 마우스가 약 1 μg의 융합 단백질로 면역화되는 경우, 면역원성으로 간주되기 위해 융합 단백질은 면역화 후 약 3시간째에 혈청중 적어도 약 32 pg/ml의 IL6 및 약 80 pg/ml의 TNF를 유발시켜야 한다. 토끼 모델에서, 완충제 대조군의 평균 미만의 약 1 표준 편차를 초과하는 식품 소비 수준을 유발하고, 대조군의 평균으로부터 약 3 표준 편차 초과로 체온을 증가시키고, 완충제 대조군의 평균으로부터 약 10 표준 편차 초과로 C-반응성 단백질 (CRP)을 증가시키는 용량이 아마도 인간에서 반응원성 (예를 들어, 네거티브의 원치않는 부작용을 갖는)이다. 본 발명의 조성물이 백신으로서 유용할 것으로 간주된 용량 범위는 토끼 모델에서 비-반응원성을 유지하며, "안전약물 농도 (safety window)"로서 기술된다. 본 발명의 조성물이 백신으로서 유용할 것으로 간주된 용량 범위는 면역원성이나, 임상전 및 임상 모델에서 여전히 비-반응원성을 유지하며, "적절약물 농도 (therapeutic window)"로서 기술된다. 융합 단백질은 TLR5 시그널링의 활성화와 항원에 대한 적응성 면역 반응이 적절히 균형을 이루게 하여 보호성 면역을 자극하기 위한 방법에 사용하기에 허용가능한 적절약물 농도를 달성한다.
임의의 항원에 융합되지 않은 전장 프라젤린 또는 프라젤린의 카르복시-말단에서 항원에 융합된 프라젤린은 대상체에서 면역 반응을 자극하기 위해 조성물에 사용되는 가장 좁은 안전약물 농도를 갖는데, 왜냐하면 이러한 조성물은 최대 TLR5 시그널링 반응을 촉발시키기 때문이다. 프라젤린의 도메인 3이 완전히 항원으로 대체된 프라젤린 (미국 출원 번호: 12/905,584)의 R3 작제물에 융합되고 등전점이 약 7.0 미만인 항원은 더 넓은 안전약물 농도를 가지며, 이는 부분적으로 TLR5로의 융합 단백질의 결합을 입체적으로 저해하는 항원의 능력으로 인한 것으로 간주되며, 따라서 이는 "부분적 효능제"가 되게 된다. R3 프라젤린 융합 단백질의 부분적 효능제 활성은 문헌 [A/Puerto Rico/08/34 and A/California/07/09 (Taylor, et al., Vaccine 30:5761-5769 (2012))]에 기술되어 있다.
프라젤린을 포함하는 융합 단백질에 대한 충분한 부분적 TLR5 효능제 활성이 있어 항원 성분에 대한 면역 반응을 발생시켜야 한다. 본원에 기술된 바와 같이, 프라젤린의 R3 및 R32x 작제물에 융합되는 경우 약 7.0 초과의 등전점을 갖는 황원은 TLR5 활성 마우스 모델에서 감소된 TLR5 시그널링을 유도하며 (적응성 면역 반응의 감소된 자극), 따라서 불량한 면역원성이다. 약 7.0 초과의 등전점을 갖는 항원은 음으로 하전된 프라젤린과 항원 사이의 분자내 상호작용을 유도할 수 있다. 프라젤린의 도메인 3에서 적어도 하나의 루프로의 약 7.0 초과 (예를 들어, 약 7.0, 약 7.5, 약 8.0, 약 8.5, 약 9.0, 약 9.5, 약 10.0, 약 10.5, 약 11.0, 약 11.5)의 등전점을 갖는 항원의 융합은 프라젤린의 TLR5 결합 도메인으로부터 항원의 간격을 최대화시키는 배열을 형성하여, TLR5에 결합하는 프라젤린에 의해 TLR5를 활성화시키는 융합 단백질의 능력을 보존하는 것으로 간주된다.
구체예에서, 본 발명은 프라젤린 및 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합되며 등전점이 약 7.0을 초과하는 적어도 하나의 항원을 포함하는 융합 단백질을 포함한다. 본 발명의 융합 단백질은 톨-유사 수용체 5를 활성화시킨다. 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용되는 본 발명의 융합 단백질의 항원은 약 7.5 초과의 등전점을 갖는다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용된 융합 단백질 및 본 발명의 융합 단백질의 항원은 약 8.0 초과의 등전점을 갖는다.
추가의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용된 융합 단백질 및 본 발명의 융합 단백질의 항원은 약 8.5 초과의 등전점을 갖는다.
추가의 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용된 융합 단백질 및 본 발명의 융합 단백질의 항원은 약 9.0 초과의 등전점을 갖는다.
추가의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용된 융합 단백질 및 본 발명의 융합 단백질의 항원은 약 9.5 초과의 등전점을 갖는다.
추가적 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용된 융합 단백질 및 본 발명의 융합 단백질의 항원은 약 10.0 초과의 등전점을 갖는다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용된 융합 단백질 및 본 발명의 융합 단백질의 항원은 약 10.5 초과의 등전점을 갖는다.
추가의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용된 융합 단백질 및 본 발명의 융합 단백질의 항원은 약 11.0 초과의 등전점을 갖는다.
프라젤린의 도메인 3의 루프로의 항원의 융합은 본질적으로 프라젤린의 도메인 3을 이의 삼차 구조로 유지시킨다. 본원에 사용된 바와 같은 문구 "본질적으로 프라젤린의 도메인 3을 이의 삼차 구조로 유지시킨다"는 프라젤린의 도메인 3의 삼차 구조를 유지한다는 것을 나타내며, 이는 TLR5를 활성화시키고 보호성 면역을 평가하는 프라젤린의 능력을 포함하여 당업자에게 공지된 본원에 기술된 잘-확립된 생체내 및 시험관내 검정에 의해 평가될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "융합 단백질"은 적어도 2개의 별개의 요소 즉, 프라젤린 또는 프라젤린의 일부, 및 약 7.0, 약 7.5, 약 8.0, 약 8.5, 약 9.0, 약 9.5, 약 10, 약 10.5 및 약 11.0로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원의 등전점을 갖는 항원을 포함하여, 등전점이 7.0 또는 그 초과인 항원 또는 항원의 일부로부터 생성된 단백질을 지칭한다.
본 발명의 융합 단백질은 잘 확립된 기법을 이용하여 화학적 컨주게이션에 의해 또는 재조합에 의해 생성될 수 있다. 재조합 융합 단백질은 도메인 3을 포함하는 프라젤린 또는 프라젤린의 일부를 엔코딩하는 핵산 서열을, 항원 예컨대, 인플루엔자 바이러스 항원의 적어도 일부인 항원을 엔코딩하는 핵산 서열에 작동적으로 연결함으로써 생성될 수 있다. 본 발명의 융합 단백질은 하나 이상의 프라젤린의 도메인 3의 예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개 루프에 융합된 예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개 항원을 포함할 수 있다.
단백질의 등전점 (pI)은 특정 항원이 순전하를 수반하지 않는 pH이다. 프라젤린에 융합된 항원의 등전점은 약 7.0, 약 7.5, 약 8.0, 약 8.5, 약 9.0, 약 9.5, 약 10.0, 약 10.5 및 약 11.0으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원일 수 있다. 구체예에서, 항원의 pI는 약 7.0 초과이다. 또 다른 구체예에서, 항원의 pI는 약 7.5 초과이다. 추가의 구체예에서, 항원의 pI는 약 8.0 초과이다. 추가의 또 다른 구체예에서, 항원의 pI는 약 8.5 초과이다. 추가의 또 다른 구체예에서, 항원의 pI는 약 9.0 초과이다. 추가적 구체예에서, 항원의 pI는 약 9.5 초과이다. 또 다른 구체예에서, 항원의 pI는 약 10.0 초과이다. 추가의 또 다른 구체예에서, 항원의 pI는 약 10.5 초과이다. 추가의 또 다른 구체예에서, 항원의 pI는 약 11.0 초과이다.
본 발명의 융합 단백질 중 프라젤린은 S. 타이피무리움 프라젤린 (UniProt 기탁 번호 P06179 또는 P52616), 예컨대, SEQ ID NO: 1 및 2로 구성된 군으로부터 선택된 S. 타이피무리움 프라젤린; E. 콜라이 프라젤린 (UniProt 기탁 번호 A0PCV8), 예컨대, 예를 들어, SEQ ID NO: 3; P. 애루기노사 (P. aeruginosa) 프라젤린 (UniProt 기탁 번호 P72151), 예컨대, SEQ ID NO: 4; 아퀴펙스 아에올리쿠스 (Aquifex aeolicus) VF5 프라젤린 (UniProt 기탁 번호 O67803), 예컨대, SEQ ID NO: 5; 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori) J99 프라젤린 A (UniProt 기탁 번호 P0A052), 예컨대, SEQ ID NO: 6; 및 레지오넬라 뉴모필라 (Legionella pneumophila) 프라젤린 (UniProt 기탁 번호 Q48824), 예컨대, SEQ ID NO: 7일 수 있다.
본 발명의 융합 단백질에 사용된 프라젤린에는 적어도 카르복시-도메인 0의 일부 또는 아미노-도메인 0의 일부, 예를 들어, 카르복시-도메인 0의 약 5, 약 10, 약 14, 약 15 및 약 20 개 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원 또는 아미노-도메인 0의 일부가 결여될 수 있다. 도 14에 도시된 바와 같이, 프라젤린은 카르복시-도메인 0, 카르복시-도메인 1, 카르복시-도메인 2, 도메인 3, 아미노-도메인 2, 아미노-도메인 1, 및 아미노-도메인 0을 포함한다. 프라젤린이 이의 삼차 구조로 추정되는 경우, 도메인 2 및 3은 접합부를 형성하는데, 여기서 프라젤린은 프라젤린의 카르복시-도메인 0의 대부분의 카르복시-아미노산이 프라젤린의 아미노-도메인 0의 대부분의 아미노-아미노산에 인접하게 되도록 접혀진다. 프라젤린의 결정학 연구로 S. 타이피무리움 FliC 프라젤린 (SEQ ID NO: 1)의 이차 및 3차 구조를 확인하였다 (PDB 코드: 1UCU).
본원에 사용된 바와 같은 문구 "프라젤린의 도메인 3의 루프"는 프라젤린의 도메인 3 내의 아미노산 스트레치를 지칭하는 것으로서, 이 자체에는 이차 구조 (예를 들어, ß-시트, α-헬릭스)가 존재하지 않으나, ß-시트, α-헬릭스와 같은 이차 구조를 포함하는 도메인 3의 아미노산에 인접한 스트레치의 측면에 위치한다. 프라젤린의 도메인 3의 루프는 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7 개 및 약 5 내지 약 30 개 아미노산 길이일 수 있다. S. 타이피무리움 프라젤린 (SEQ ID NO: 1)의 도메인 3의 예시적 루프는 도 14, 29 및 30에 묘사되어 있으며, 본원에서 "D3I-ol", "D3I-il", "D3I-cl" 및 "D3I-sl"로서 지칭된다.
살모넬라 타이피무리움으로부터의 프라젤린 (FljB)은 SEQ ID NO: 2로 묘사된다. 살모넬라 타이피무리움 프라젤린의 도메인 3은 SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 191번 내지 아미노산 잔기 291번이다. E. 콜라이로부터의 프라젤린 (UniProt 기탁 번호 A0PCV8)은 SEQ ID NO: 3으로 묘사된다. SEQ ID NO: 3의 E. 콜라이 프라젤린의 도메인 3은 SEQ ID NO: 3의 아미노산 잔기 191번 내지 아미노산 잔기 283번으로 예측된다. P. 애루기노사 프라젤린 (UniProt 기탁 번호 P72151)는 SEQ ID NO: 4로 묘사되며, 도메인 3은 아미노산 잔기로 예측된다. 아퀴펙스 아에올리쿠스 VF5 (UniProt 기탁 번호 O67803)로부터의 프라젤린은 SEQ ID NO: 5로 묘사된다. 아퀴펙스 아에올리쿠스 프라젤린의 도메인 3은 SEQ ID NO: 5의 아미노산 잔기 197번 내지 아미노산 잔기 302번으로 예측된다. 헬리코박터 파일로리 J99 (UniProt 기탁 번호 P0A052)로부터의 프라젤린 A는 SEQ ID NO: 6으로 묘사된다. SEQ ID NO: 6의 헬리코박터 파일로리 J99의 도메인 3은 SEQ ID NO: 6의 아미노산 잔기 189번 내지 아미노산 잔기 283번으로 예측된다. 레지오넬라 뉴모필라 (UniProt 기탁 번호 Q48824)로부터의 프라젤린은 SEQ ID NO: 7로 묘사된다. SEQ ID NO: 7의 레지오넬라 뉴모필라 프라젤린의 도메인 3은 SEQ ID NO: 7의 아미노산 잔기 189번 내지 아미노산 잔기 283번으로 예측된다.
살모넬라 타이피무리움 FliC 프라젤린 (SEQ ID NO: 1)의 X-선 결정분석은 프라젤린의 도메인 3이 6개 루프를 포함함을 보여준다 (도 29). 살모넬라 타이피무리움 프라젤린 SEQ ID NO: 1의 도메인 3의 루프는 아미노산 잔기 211번 내지 212번 (루프 1); 아미노산 잔기 217번 내지 219번 (루프 2); 아미노산 잔기 223번 내지 229번 (루프 3); 아미노산 잔기 237번 내지 242번 (루프 4); 아미노산 잔기 250번 내지 255번 (루프 5) 및 아미노산 잔기 259번 내지 275번 (루프 6)이다.
도 29는 살모넬라 타이피무리움 FljB 프라젤린 (SEQ ID NO: 2)의 도메인 3의 예측된 루프 (회색)를 확인하고, 살모넬라 타이피무리움 FliC 프라젤린 (SEQ ID NO: 1)의 도메인 3의 루프와 서열 위치를 비교한다. 진회색 화살표는 S. 타이피무리움 FliC의 도메인 3의 이차 구조 예컨대, β-시트 및 α-헬릭스를 묘사한다.
도 30은 살모넬라 타이피무리움 FljB 프라젤린 (SEQ ID NO: 2), 도메인 0, 1, 2 및 3의 경계, 및 프라젤린 도메인 3의 루프에서 약 7.0 초과의 등전점을 갖는 항원의 잠재적 융합 부위를 묘사한다. 구체예에서, 약 7.0 초과의 등전점을 갖는 항원의 융합 부위는 도메인 3의 루프 5에서 SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 259번 내지 260번의 D3I-i1 (또한, "D3Ins-i1"로 언급됨)이다 (도 29 참조). 또 다른 구체예에서, 약 7.0 초과의 등전점을 갖는 항원의 융합 부위는 도메인 3의 루프 6에서 SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 277번 내지 278번의 D3I-o1 (또한, "D3Ins-o1"로 언급됨)이다 (도 29 참조).
또 다른 구체예에서, 약 7.0 초과의 등전점을 갖는 항원 융합의 D3I-o1 부위는 도메인 3의 예측 루프 6에서 SEQ ID NO: 4의 아미노산 잔기 274번 내지 275번이다. 추가의 또 다른 구체예에서, 약 7.0 초과의 등전점을 갖는 항원 융합의 D3I-o1 부위는 도메인 3의 예측 루프 6에서 SEQ ID NO: 5의 아미노산 잔기 274번 내지 275번이다.
또 다른 구체예에서, 약 7.0 초과의 등전점을 갖는 항원 융합의 D3I-i1 부위는 도메인 3의 예측 루프 5에서 SEQ ID NO: 4의 아미노산 잔기 258번 내지 259번이다. 추가의 또 다른 구체예에서, 약 7.0 초과의 등전점을 갖는 항원 융합의 D3I-o1 부위는 도메인 3의 예측 루프 5에서 SEQ ID NO: 5의 아미노산 잔기 260번 내지 261번이다.
항원은 프라젤린의 도메인 3에 융합되어 D3I-o1 및 D3I-i1로서 불리는 작제물을 생성할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "D3I-o1"은 SEQ ID NO: 2 또는 SEQ ID NO: 1의 루프 6과 같은 프라젤린의 외부 ( o ) 또는 오목 표면상의 도메인 3의 루프로의 삽입부 (도메인 3 삽입부 ( D omain 3 I nsertion))를 나타낸다. 본원에 사용된 바와 같은 "D3I-i1"은 SEQ ID NO: 2 및 SEQ ID NO: 1의 루프 3과 같은 프라젤린의 내부 ( i ) 또는 볼록 표면상의 도메인 3의 루프를 나타낸다. 프라젤린의 오목 및 볼록 표면으로 간주될 프라젤린의 일부 및 프라젤린의 삼차 구조는 예를 들어, 문헌 [Samatey, et al., Nature 410:331-337 (2001)]에 기술되어 있다.
프라젤린의 도메인 3의 루프로의 항원의 삽입 (D3I-c1)에 있어서, 지명 "c"는 도메인 3의 "사이드-웨이 (side-way)" 부분을 지칭한다 (도 14).
프라젤린의 도메인 3 (D3I-s1)의 루프로의 항원 삽입에 있어서, 지명 "s"는 프라젤린의 도메인 3의 "팁"을 의미한다 (도 14).
본 발명의 예시적 융합 단백질은 SEQ ID NO: 126, 128-130, 151, 157-193에 도시되어 있다.
본 발명의 융합 단백질의 프라젤린 요소와 항원 요소의 접합은 독특한 아미노산 서열을 유도한다. 인간을 치료하기 위한 본 발명의 방법에 사용된 융합 단백질에 있어서, 프라젤린 요소와 항원 요소의 융합의 접합부에서 이러한 독특한 아미노산 서열이 공지의 인간 단백질과 상동성을 공유하는 경우, 융합 단백질은 인간 단백질 또는 인간 단백질의 일부에 대한 원치않는 면역 반응을 유발시킬 가능성이 있다. 프라젤린의 삽입 부위 (예를 들어, R3 작제물의 도메인 2의 카르복시- 또는 아미노-말단의 인접부, 도메인 3의 루프)의 선택시, 항원의 프라젤린으로의 융합에 의해 생성될 독특한 아미노산 서열이 원치않는 면역 반응을 유발시킬 이의 잠재력에 대해 평가된다. 평가에서, 프라젤린/항원 접합부를 포함하는 약 10개 내지 약 12개 아미노산 길이의 프로브가 공지의 인간 게놈 서열의 데이타베이스를 프로브하는데 사용된다. 약 5개 아미노산 초과의 아미노산 스트레치에 대해 상동성이 확인된다면, 접합 서열을 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개 아미노산의 아미노산 치환으로 변형시켜 상동성을 감소시킨다. 변형에 사용하기 위한 바람직한 아미노산의 순서는 세린, 트레오닌, 알라닌 및 글리신이다. 일반적으로, 단일 아미노산 치환이 상동성을 변경하는데 충분하다. 예를 들어, 도메인 3 부재의 천연 FljB 서열에 있어서 SEQ ID NO: 283 참조. 예를 들어, 프라젤린의 R3 작제물에서, SEQ ID NO: 283의 Arg405는 알라닌 잔기로 변경되어 SEQ ID NO: 284를 생성시킬 수 있다. 대안적으로, SEQ ID NO: 283의 Ala191은 세린 잔기로 변경될 수 있으며, SEQ ID NO: 283의 Arg405는 알라닌으로 변경될 수 있으며, 세린 잔기가 변경된 알라닌 잔기 (즉, 가장 카르복시-말단의 아미노산)에 부가되어 SEQ ID NO: 285을 생성시킬 수 있다. 항원과 프라젤린의 융합의 접합부에서 변경된 아미노산 잔기를 갖는 예시적인 융합 단백질은 SEQ ID NO: 268이며, 여기에서, SEQ ID NO: 286의 HA1-2 부분은 SEQ ID NO: 285의 프라젤린으로 융합된다. SEQ ID NO: 268에서, 항원과 프라젤린의 융합의 접합부는 Ala190 및 Gly191; Ser413 및 Ser414; Ala628 및 Ser629과 Gly630이다.
구체예에서, 본 발명의 융합 단백질에 사용된 프라젤린에는 카르복시-도메인 0의 적어도 일부 및 아미노-도메인 0의 적어도 일부로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원이 결여되어 있다.
또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 추가적인 항원이 프라젤린의 도메인 3의 루프로의 항원 융합과 별개의 부위에서 프라젤린으로 융합된다. 이러한 추가의 항원은 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합된 항원과 유사한 항원일 수 있다. 대안적으로, 추가의 항원은 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합된 항원과 상이한 (또한, 본원에서 "구별되는"으로 언급됨) 항원일 수 있다. 예를 들어, 인플루엔자 헤마글루티닌 항원의 적어도 일부 예컨대, HA1-1 또는 HA1-2 부분은 프라젤린의 도메인 3의 루프 (예를 들어, SEQ ID NO: 2의 루프 3의 아미노산 277번과 아미노산 278번 사이)에 융합될 수 있으며, 인플루엔자 헤마글루티닌 항원의 다른 부분 예컨대, HA1-1L은 도메인 3의 상이한 루프 예컨대, SEQ ID NO: 2의 루프 5의 아미노산 259번과 260번 사이에 융합될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 프라젤린의 도메인 3의 루프에서 항원의 삽입 부위는 도 14, 29 및 30에서 확인된 삽입 부위로부터 프라젤린의 아미노-도메인 2 또는 카르복시-도메인 2 쪽으로의 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10 개 아미노산일 수 있다. 예를 들어, SEQ ID NO: 2와 관련하여, 항원이 융합되는 도메인 3의 루프는 아미노산 잔기 277번 및 278번 (예를 들어, D3I-o1)일 수 있다 (도 30). 대안적으로, 항원의 융합은 SEQ ID NO: 2의 아미노산 266번 내지 282번에서 발생할 수 있다.
마찬가지로, SEQ ID NO: 2와 관련하여, 항원이 융합되는 도메인 3의 루프는 아미노산 잔기 259번 내지 260번 (D3I-i1) 또는 아미노산 잔기 260번 내지 261번이다. SEQ ID NO: 2의 D3I-i1 융합 단백질에서 도메인 3의 루프의 삽입 부위는 아미노산 잔기 190번 내지 191번 또는 아미노산 잔기 291번 내지 292번이다.
또 다른 구체예에서, 도메인 3의 루프에서 약 2 내지 약 4 개 아미노산 잔기가 약 7.0 초과의 등전점을 갖는 항원과의 융합 전에 결실될 수 있다. 결실은 프라젤린의 인접한 이차 구조가 파괴되지 않도록 설계될 것이다. 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에서 이러한 결실은 프라젤린이 상대적으로 큰 항원에 융합되는 경우 이용될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 융합 단백질에 사용하기 위한 프라젤린은 SEQ ID NO: 1-7로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원을 포함하는 프라젤린이다. 항원은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 잔기 191번 내지 아미노산 잔기 285번에 융합되며, 이는 프라젤린의 도메인 3의 루프내에 있다.
특정 구체예에서, 프라젤린의 도메인 3의 루프에 융합된 항원은 인플루엔자 바이러스 항원, 특히, 인플루엔자 B 바이러스 항원이다.
또 다른 구체예에서, 인플루엔자 바이러스 항원은 인플루엔자 A 항원 아형 (subtype) (H3, H7, H5 또는 H9)의 적어도 일부이다. 인플루엔자 A 항원 아형은 H3, H5, H7 및 H9로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원일 수 있다. 추가적인 인플루엔자 A 항원 아형은 H1 및 H2 아형으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원일 수 있다 (H1 아형 또는 H2 아형).
특정 구체예에서, 인플루엔자 바이러스 항원은 헤마글루티닌, 특히, 헤마글루티닌 항원의 구상 헤드의 적어도 일부를 포함하는 헤마글루티닌 항원의 일부이다. 본 발명의 융합 단백질에 사용된 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌의 일부는 바람직하게는, 시알산 결합 부위를 포함하는 헤마글루티닌의 구상 헤드의 적어도 일부를 포함한다. 헤마글루티닌의 구상 헤드의 일부는 구상 헤드의 바닥에서 적어도 하나의 ß-시트를 포함하며 이는 구상 헤드가 이의 삼차 구조를 본질적으로 유지하게 한다.
자연 발생 바이러스 헤마글루티닌으로부터의 단백질의 일부와 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 문구 "시알산 결합 부위"는 시알산 잔기와 상호작용할 수 있는 능력을 갖는 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌의 일부를 의미한다. "시알산 결합 부위"는 또한 본원에서 "시알산 결합 도메인"으로 언급된다.
본원에 사용된 바와 같은 "적어도 일부"는 항원 또는 프라젤린의 전체 미만인 항원 또는 프라젤린의 임의의 일부를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 문구 "구상 헤드"는 수용체 또는 시알산 결합 영역을 포함하는 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌의 단백질의 일부를 나타낸다. "구상 헤드"는 또한 "구상 도메인"으로서 본원에 언급된다. 바이러스 헤마글루티닌 단백질의 구상 헤드는 예를 들어, 문헌 [Wilson I.A., et al. Nature 289:366-373 (1981); Chen, J., et al., Cell 95:409-417 (1998); Ha Y., et al., The EMBO Journal 21:865-875 (2002); Russell, R.J., et al., Virology 325:287-296 (2004); and Cox, N.J., et al., In: Toply and Wilson's Microbiology and Microbial Infections, eds. BWJ Mathy, et al., Vol. 1 (9th ed.) New York, NY, Oxford Univ. Press, Ch. 32, p. 634 (1998)]에 기술된 바와 같이 x-선 결정분석에 의해 측정되었다. 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌의 구상 헤드는 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌의 HA1 아단위의 요소이다. 수용체 결합 도메인 이외에, 구상 헤드는 예를 들어, 문헌 [Ha, Y., et al. The EMBO Journal 21:865-875 (2002)]에 기술된 바와 같이 E-서브도메인 및 F-서브도메인을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 문구 "구상 헤드가 이의 삼차 구조를 본질적으로 유지하게 하는"은 구상 헤드의 삼차 구조를 유지함으로써 자연 발생 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌에서 구상 헤드의 삼차 구조를 모방하는 것을 의미하며, 이는 본원에 기술된 바와 같은 시험관내 검정에서의 바이러스 중화 또는 대상체 생체내에서 보호성 면역 반응을 자극하기에 충분한 면역 반응을 생성시키는 능력에 의해 평가될 수 있다.
인플루엔자 바이러스는 바이러스 패밀리 오르토믹소비리대 (Orthomyxoviridae)에 속하는 단일-가닥 RNA 바이러스이다. 인플루엔자 바이러스는 바이러스의 리보핵산단백질 (RNP) 및 매트릭스 (M) 항원에서 항원 차이에 의해 결정된 3가지 유형 (A, B, C)로 나눠진다. 인플루엔자 A 바이러스는 인간 및 돼지 및 말을 포함하는 수개의 기타 포유동물 종, 및 매우 다양한 조류 종을 자연 감염시키며, 인간 개체군에서 전염병 및 범유행병을 초래한다. 인플루엔자 B 바이러스는 단지 인간 및 물개만을 자연 감염시키는 것으로 보이며, 인간에서 전염병을 초래할 수 있다. 인플루엔자 C 바이러스는 인간 및 돼지로부터 분리되었으나, 일반적으로 전염병으로 발생하지 않으며, 일반적으로 인간에서 경증의 질환을 초래한다.
성숙 인플루엔자 비리온은 약 80 내지 약 120 nm 직경 범위의 다형태 구조로 엔벨로핑된다. 단일-가닥 RNA 게놈은 나선형 핵단백질과 밀접하게 관련되며, 리보핵산단백질 (RNP)의 7개 (인플루엔자 C) 또는 8개 (인플루엔자 A 및 B)의 별도의 분절에 존재하며, 이들 각각은 바이러스의 성공적 복제를 위해 존재해야 한다. 분절된 게놈은 외부 지질단백질 외피내에 밀봉된다. 매트릭스 단백질 1 (MP1 또는 "M1"으로서 본원에서 언급됨)은 외부 지질단백질 외피 내부에 라이닝 (lining)되어 RNP에 결합된다.
헤마글루티닌 (HA)은 바이러스 (예를 들어, 인플루엔자 바이러스)상의 표면 당단백질이며, 이는 숙주 세포상의 N-아세틸뉴라민산 (NeuNAc; 또한, 본원에서 "시알산"으로서 언급됨)으로의 결합 및 후속하여, 바이러스 및 숙주 막의 융합에 기여한다. HA는 적혈구를 무리 짓거나 교착시키는 이의 능력에 의해 이의 명칭을 얻었다. 인플루엔자 HA는 3개의 단량체 (HA0) 아단위로 구성된다. HA는 감염 과정 동안 2개의 중요 기능을 수행한다: 세포 표면 시알릴올리고사카라이드 수용체로의 결합 및 바이러스 및 숙주 세포 막의 융합. 숙주 세포의 형질막으로의 HA의 결합 후, 숙주 세포 막은 엔도솜내에 바이러스를 삼키고, 엔도솜의 내부를 산성화시키고 이를 숙주 세포내의 리소좀에 전달함으로써 엔도솜의 내용물 분해를 시도한다. 그러나, 리소좀의 산성 환경은 HA를 탈안정화시켜, HAO의 부분적 중첩풀림을 초래하며, 이는 숙주 프로테아제에 의해 절단되는 프로테아제-민감성 부위 (성숙 절단 부위)를 노출시켜 HA1 및 HA2 아단위를 형성시키고, 이들은 단일 이황화 결합에 의해 연결된다 (Wiley, D. C., et al., Annu. Rev. Biochem. 56:365-394 (1987)). 절단은 특정 아미노산 잔기에서 발생하며, HA2 아단위에 대한 소수성 아미노 말단을 생성시킨다. 이러한 HA2의 소수성 말단은 바이러스 외피와 숙주 세포의 엔도솜 막간의 융합을 매개하여, 비리온의 내용물을 세포의 세포질내로 방출시킨다 (탈외피로서 공지된 과정). 이와 같이, HA 폴리펩티드의 절단은 감염성에 필요한 것이다.
수개의 바이러스 헤마글루티닌의 결정 구조가 측정되었다 (예를 들어, 문헌 [Wilson, I.A., et al., Nature 289:366-373 (1981); Chen, J., et al., Cell 95:409-417 (1998); Ha, Y., et al., The EMBO Journal 21: 865-875 (2002); Russell, R.J., et al.,Virology 325:287-296 (2004); and Cox, N.J., et al., In: Toply and Wilson's Microbiology and Microbial Infections, eds. B.W.J. Mathy, et al., Vol. 1 (9th ed.) New York, NY, Oxford Univ. Press, Ch. 32, p. 634 (1998)] 참조). X-선 결정학적 구조는 HA가 2개의 구조 요소 또는 도메인 - 구상 헤드 및 섬유 줄기 (예를 들어, 도 1 참조)로 겹쳐짐을 보여준다. 구상 헤드는 시알산에 결합하는 HA1 부분 (또한, "수용체 결합 부위 또는 도메인" 또는 "시알산 결합 부위 또는 도메인"으로서 언급됨)을 포함하는 HA1, 및 역평행 β-시트를 포함한다. 섬유 줄기는 바이러스 막에 더욱 근접하며, HA1과 HA2 사이의 절단 부위를 포함하는 HA1 부분 및 HA2 아단위를 포함한다.
약 40 내지 약 60% 서열 동일성을 공유하는 17개의 공지된 인플루엔자 A HA 아형 (H1-H17)이 존재한다 (Tong, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 109:4269-4274 (2012)). 모든 17개 HA 아형을 함유하는 인플루엔자 바이러스는 예를 들어, 조류 종 (H5, H7, 및 H9), 말 (H3 및 H7), 물개 (H3, H4 및 H7), 고래 (H1 및 H13) 및 돼지 (H1, H3, 및 H9)로부터 분리되었다. 인플루엔자 A 바이러스의 아형은 일반적으로 HA의 특정 항원 결정인자 (H, 17개 주요 유형) 및 뉴라미니다제 (N, 약 9개 주요 유형)에 따라 작명된다. 예를 들어, 아형은 인플루엔자 A (H2N1), A(H3N2), A(H5N1), A(H7N2), A(H9N2), A(H1/H0), A(H3/H0), A(H5/H0) 및 A(H7N9)을 포함한다. 마지막 세기에, 인플루엔자 A의 3개 아형은 유형병을 초래하였다: 1918, 1977 및 2007년에 H1; 1957년에 H2 및 1968년에 H3. 1997년에, H5 조류 바이러스 및 1999년에 H9 바이러스는 홍콩에서 호흡기 질환 발생을 초래하였다.
인플루엔자 타입 B로부터의 HA는 인간 및 물개로부터 분리되었으며, 아형으로 나눠지지 않으나, 인플루엔자 타입 B 바이러스는 2개의 항원이 상이한 리니지 즉, 야마가타 및 빅토리아를 특징으로 한다. 야마가타 및 빅토리아 리니지 둘 모두로부터의 인플루엔자 타입 B 바이러스 균주는 전형적으로 공동-순환한다. 인플루엔자 백신에 사용된 조성물은 2개의 A 균주 이외에, 순환하는 B 균주 둘 모두를 포함하는 4개의 항원 (즉, "사가 독감 백신")을 포함할 수 있다. 인플루엔자 A HA와 유사하게, 인플루엔자 B HA의 X 선 결정학 연구는 인플루엔자 B HA의 구상 헤드에 존재하는 수용체 결합 부위 부근에 위치하는 4개의 주요 항원 영역을 밝혀냈다 (Wang, Q., et al., J. Virol., March:3011-3020 (2008)).
인플루엔자로 감염된 숙주는 HA의 구상 헤드에 대한 항체 반응을 시작하여, HA와 숙주 세포간의 상호작용을 차단함으로써 즉, 바이러스 감염성을 중화시킴으로써 동일한 균주의 바이러스로의 후속 감염으로부터 그 숙주를 보호한다. 낮은 정확도 및 인플루엔자 RNA의 높은 복제율로 인해, 바이러스는 구상 헤드 구조 및 숙주 세포 상호작용은 보존되나 자손 바이러스는 면역 감시로부터 벗어나게 될 수 있는 작은 돌연이를 HA 유전자에서 끊임없이 겪게 된다. 이러한 점 돌연변이는 "항원소변이 (antigenic drift)"로 불린다. 또한, 단일 숙주가 인플루엔자 A의 2개의 상이한 균주로 동시에 감염된다면, 새로운 아형의 바이러스가 상이한 인플루엔자 A 바이러스 균주 간의 RNA 분절 또는 유전자의 교환 또는 재편성의 결과로서 발생할 수 있다. 재편성으로부터 발생한 바이러스는 인간 면역계가 새로운 항원을 경험하게 하며, 이는 일반적으로 높은 이환율 및 사망률을 초래한다. 이러한 유형의 강렬한 항원 교환은 "항원대변이 (antigenic shift)"로 공지되어 있다. 타입 B 인플루엔자 바이러스는 인간에서 거의 배타적으로 순환하기 때문에, 이들 바이러스는 동물 균주와 재편성될 수 없으며, 따라서, 단지 항원소변이에 의해서만 교환된다.
HA에 대한 면역은 감염 가능성 및 감염이 발생하는 경우 질환의 중증도를 저하시킬 수 있다. HA는 중요한 항원 표적이며, 백신의 효율은 백신 균주와 순환 균주간의 항원 매치에 좌우된다. 헤마글루티닌 단백질이 숙주의 면역 방어를 피하기 위해 항원대변이 및 항원소변이를 손쉽게 일으키기 때문에, 전통적인 백신은 현재 순환하는 인플루엔자 균주를 기반으로 해야하며 매년 업데이트 되어야 한다. 매년 인플루엔자 백신을 업데이트 하는 것은 비용이 많이 소비될 뿐만 아니라, 또한 현저한 양의 생산 시간 및 제작 기반시설이 요구된다. 바이러스의 불변 영역을 기반으로 하는 백신 조성물은 광범위한 교차-반응성 보호를 제공할 수 있다.
헤마글루티닌은 인플루엔자 바이러스 및 감염 세포의 표면상에 삼량체를 형성한다. 삼량체의 단량체 아단위는 도 1에 묘사되어 있으며, HA1 아단위 (막 원위 구상 헤드) 및 HA2 아단위 (막 근위 "줄기")를 포함한다. 본 발명자들의 조성물에 사용하기 위한 HA의 일부들은 구상 헤드의 적어도 일부를 포함할 수 있으며, 이는 세포 표면 수용체 결합 부위 및 대부분의 중화 항체 에피토프를 포함한다. 프라젤린 (프라젤린의 R3 및 R32X작제물, 예를 들어, 미국 특허 출원 번호: 12/905,584 참조)에 융합된 HA1-1 및 HA1-2 아단위로 불리는 HA의 일부는 바이러스 공격에 대한 보호 면역을 제공하는 조성물에 이미 사용되었다 (예를 들어, 미국 특허 번호: 8,420,102 참조). HA의 HA1-1 및 HA1-2 부분은 구상 헤드의 일부를 포함하며, 아미노산 길이 및 이차 구조는 상이하다. HA1-1 및 HA1-2 부분은 HA의 구상 헤드의 적어도 일부, 및 구상 헤드의 일부를 이의 삼차 구조로 유지시키는 구상 헤드의 일부의 바닥에서 적어도 하나의 β-가닥을 포함한다.
프라젤린의 R3 또는 R32x 포맷 (또는 "R3 작제물" 또는 "R32x 작제물"로 본원에서 불림)에 융합되는 경우, 특정 인플루엔자 바이러스 항원의 HA1-1 및 HA1-2 부분은 바이러스 공격에 대한 보호 면역을 제공할 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호: 8,420,102 참조). 도메인 3 전체가 결여된 프라젤린을 포함하고, HA 항원이 도메인 3이었던 프라젤린의 영역에서 프라젤린에 융합된 융합 단백질은 "R3 융합 단백질"로 불린다. "R32x 융합 단백질 (또한, "R3.2x"로 불림)"은 프라젤린의 카르복시-도메인의 가장 카르복시-말단의 아미노산에 융합된 이차 항원을 포함하는 R3 융합 단백질이며, 이러한 이차 항원은 도메인 3이었던 프라젤린 영역의 항원과 동일하거나 상이하다 (예를 들어, 미국 특허 출원 번호 12/905,584 참조). 예를 들어, HA1-1 부분은 도메인 3이었던 프라젤린의 영역에 융합될 수 있으며, HA1-2 부분은 프라젤린의 가장 카르복시-말단의 아미노산에 융합되어 R32x 융합 단백질을 형성할 수 있다.
이에 반해, 특정 인플루엔자 A 균주에서, 인플루엔자 B HA의 일부를 포함하는 R3 및 R3.2x 융합 단백질은 본원에서 나타낸 바와 같이 불량한 면역원성을 띤다. 예를 들어, R3 포맷 (HL098, SEQ ID NO: 122) 또는 R2X 포맷 (HL118, SEQ ID NO: 287)의 프라젤린에 융합된 야마가타 리니지 균주 B/Florida/4/2006 또는 R3포맷 (HL169, SEQ ID NO: 147) 또는 R32X 포맷 (HL171, SEQ ID NO: 288)의 프라젤린에 융합된 빅토리아 리니지 균주 B/Brisbane/60/2008, SEQ ID NO: 264의 HA1-2 부분 (SEQ ID NO: 45)을 포함하는 인플루엔자 B 융합 단백질은 인플루엔자 바이러스에 대한 보호 면역의 표준 척도인 측정가능한 수준의 헤마글루틴화 억제 (HAI) 역가를 유도하지 못하였다. 매년, 백신으로서 사용하기 위한 조성물의 새로운 다가 블렌드가 바이러스 인플루엔자 감염과 관련된 질환을 예방하고 관리하기 위한 치료제로서 개발된다. 예를 들어, 삼가 인플루엔자 백신 (TIV) 치료제는 2개의 상이한 불활성화된 인플루엔자 타입 A 균주 및 하나의 불활성화 인플루엔자 타입 B 균주를 함유한다 (예를 들어, FLUVIRIN®). 사가 백신 (QIV) 치료제 예를 들어, FLUZONE® 사가 백신은 입수가능하며, 이는 2개의 상이한 불활성화된 인플루엔자 타입 A 균주 및 2개의 불활성화된 인플루엔자 B 균주를 함유한다. 따라서, 다가 조성물에 포함될 수 있으며, 인플루엔자 B를 표적화하는 신규하고 유효한 융합 단백질을 개발할 필요성이 존재한다.
프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합된 인플루엔자 바이러스 항원은 인플루엔자 B 바이러스 항원의 일부 예컨대, 본원에서 "HA1-1", "HA1-2" 및 "HA1-1L"로 불리는 부분일 수 있다. 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌 항원 예컨대, 인플루엔자 헤마글루티닌의 HA1-1, HA1-2 및 HA1-1L 부분을 포함하는 조성물이 대상체에서 계절성 및 유행성 인플루엔자를 치료하거나 예방하는 방법에 사용될 수 있다.
인플루엔자 바이러스 항원 예를 들어, 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌 항원과 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 "일부"는 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌의 전체 미만인 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌의 임의의 부분을 지칭한다.
구체예에서, 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌 (HA) 항원의 일부는 HA의 구상 헤드의 일부이다. 또 다른 구체예에서, 인플루엔자 바이러스 HA의 일부는 구상 헤드 전체이다.
본원에 사용된 바와 같은 "HA1-1"은 분자의 바닥에서, 적어도 약 2 개의 ß-시트를 포함하는 적어도 약 하나의 ß-샌드위치 (기질 결합 부위 포함), 적어도 약 2 내지 약 3 개의 짧은 a-헬릭스, 적어도 하나의 작은 ß-시트 및 적어도 하나의 추가적인 작은 ß-샌드위치, 및 적어도 약 4개의 이황화 결합을 포함하는 바이러스 헤마글루티닌의 단백질 부분을 지칭한다. HAl-l의 기질 결합 부위를 포함하는 ß-샌드위치는 탑 시트로서 적어도 약 4개의 ß-가닥 및 바닥 시트로서 적어도 약 3 내지 약 4 개의 ß-가닥을 포함한다. HAl-l 부분의 적어도 약 하나의 a-헬릭스는 기질 결합 부위를 포함하는 ß-샌드위치의 측면에 위치하고, 적어도 약 1 내지 약 2 개는 기질 결합 부위를 포함하는 ß-샌드위치의 바닥에 위치한다. HAl-l의 작은 ß-샌드위치는 각 ß-시트에서 적어도 약 2 내지 약 3개의 ß-가닥; 또는 약 3 내지 약 4개의 ß-가닥을 포함할 수 있다. 예시적인 HA1-1 단백질 부분은 SEQ ID NO: 8-44을 포함한다. 특정 구체예에서, HA의 HA1-1 부분은 구상 헤드를 이의 삼차 구조로 본질적으로 유지시키는 구상 헤드 바닥의 ß-샌드위치 및 ß-시트를 갖는 HA의 구상 헤드의 일부를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "HA1-2"는 분자 바닥에서, 기질 결합 부위를 포함하는 적어도 하나의 ß-샌드위치, 적어도 약 2 내지 약 3개의 짧은 a-헬릭스, 적어도 약 하나의 작은 ß-시트 및 적어도 약 2개의 이황화 결합을 포함하는 바이러스 헤마글루티닌의 단백질 부분을 지칭한다. 바이러스 헤마글루티닌의 ß-가닥은 약 2 내지 약 15 개 아미노산을 포함할 수 있다. 작은 ß-가닥은 약 2개 아미노산; 또는 약 2 내지 약 3 개 아미노산; 또는 약 2 내지 4 개 아미노산 또는 약 2 내지 약 5 개 아미노산을 포함할 수 있다. 작은 ß-시트는 약 2 내지 약 3 개 ß-가닥; 또는 약 3 내지 약 4 개 ß-가닥을 포함할 수 있다. HAI-2의 기질 결합 부위를 포함하는 ß-샌드위치는 탑 시트로서 적어도 약 4 개의 ß-가닥 및 바닥 시트로서 적어도 약 3 내지 약 4 개의 ß-가닥을 추가로 포함할 수 있다. HA1-2 부분의 적어도 약 하나의 a-헬릭스는 기질 결합 부위를 포함하는 ß-샌드위치의 측면에 위치하고, 적어도 약 1 내지 약 2 개는 기질 결합 부위를 포함하는 ß-샌드위치의 바닥에 위치한다. 예시적인 HA1-2 단백질 부분은 SEQ ID NO: 45-97 및 287을 포함한다. 특정 구체예에서, HA의 HA1-2 부분은 헤마글루티닌의 구상 헤드의 일부의 바닥에서 ß-시트를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 프라젤린의 전체 또는 적어도 일부의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합된 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌의 일부는, 적어도 2개의 β-시트를 포함하며 적어도 하나의 β-시트는 구상 헤드의 일부의 바닥에 포함되어 구상 헤드의 일부가 이의 삼차 구조를 본질적으로 유지하게 하는 적어도 하나의 β-시트, 적어도 약 2 내지 약 3 개의 α-헬릭스 및 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7 또는 적어도 약 8 개의 이황화 결합을 갖는 헤마글루티닌의 구상 헤드의 일부 (기질 결합 부위를 가짐)를 포함하며, 선택적으로, 적어도 하나의 α-헬릭스는 기질 결합 부위의 β-샌드위치의 측면에 위치하며, 선택적으로 적어도 1 내지 2 개의 α-헬릭스는 기질 결합 부위의 β-샌드위치의 바닥에 위치하며, 선택적으로, 구상 헤드의 바닥의 β-시트는 2 내지 3 개의 β-가닥 또는 3 내지 4 개의 β-가닥을 포함하며, 선택적으로, 구상 헤드의 바닥의 β-샌드위치는 β-샌드위치의 각 β-시트에서 적어도 2 내지 3 개의 β-가닥 또는 β-샌드위치의 각 β-시트에서 적어도 3 내지 4 개의 β-가닥을 포함하며, 선택적으로, 기질 결합 부위의 β-샌드위치는 β-샌드위치의 탑 시트에 적어도 4 개의 β-가닥 및 β-샌드위치의 바닥 시트에 적어도 3 내지 4 개의 β-가닥을 포함하며; 선택적으로, 막 융합 도메인이 결여되며; 막횡단 도메인이 결여되며, 세포질 도메인이 결여되어 있다.
추가의 또 다른 구체예에서, 프라젤린의 전체 또는 적어도 일부의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합된 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌 부분은 기질 결합 부위를 갖는 헤마글루티닌의 구상 헤드의 일부를 포함하며, 이는 적어도 약 하나의 β-샌드위치를 포함하며, 구상 헤드 부분이 이의 삼차 구조를 본질적으로 유지하게 하는 적어도 하나의 β-시트를 구상 헤드 부분의 바닥에 포함하며, 적어도 약 2 내지 약 3 개의 α-헬릭스 및 적어도 약 2 개의 이황화 결합 (또는 적어도 약 3 개의 이황화 결합 또는 적어도 약 4 개의 이황화 결합, 또는 적어도 약 5 개의 이황화 결합, 또는 적어도 약 6 개의 이황화 결합, 또는 적어도 약 7 개의 이황화 결합)을 추가로 포함하며, 선택적으로, 적어도 하나의 α-헬릭스는 기질 결합 부위의 β-샌드위치의 측면에 위치하며, 선택적으로, 적어도 하나 또는 2 개의 α-헬릭스는 기질 결합 부위의 β-샌드위치의 바닥에 위치하며; 선택적으로, 기질 결합 부위의 β-샌드위치는 β-샌드위치의 탑 시트로서 적어도 4 개의 β-가닥 및 β-샌드위치의 바닥 시트로서 적어도 3 내지 4 개의 β-가닥을 포함하며, 선택적으로 막 융합 도메인이 결여되며; 막횡단 도메인이 결여되고, 세포질 도메인이 결여된다.
단일 폴리펩티드는 여러 유형의 이차 구조를 나타낼 수 있다. 임의의 안정화 상호작용 없이, 폴리펩티드는 무작위-코일 형태로 추정될 수 있다. 그러나, 이차 구조 예컨대, 알파(α)-헬릭스 및 베타(ß)-가닥은 단백질 또는 단백질의 일부를 안정화시킬 수 있다. β-가닥의 측면 회합은 β-시트 (본원에서 또한 "β-병풍 구조"로서 불림)를 형성한다. 이차 구조는 항원 (예를 들어, 바이러스 헤마글루티닌의 일부)의 표면상에 위치할 수 있다. 단백질의 삼차 구조는 아미노산 잔기의 3-차원 배열이다. 예를 들어, 수소 결합, α-헬릭스, ß-가닥에 의해 안정화된 이차 구조에 비해, 삼차 구조는 항원 예컨대, 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌의 일부의 비-극성 측쇄간의 소수성 상호작용으로 인해 유도된다. 소수성 상호작용은 무작위 코일의 헬릭스 가닥을 조밀한 내부 골격내에 유지시킨다. 단백질의 크기 및 형상은 이의 주요 아미노산 서열은 물론, 이차 구조의 수, 크기 및 배열에 의존적일 수 있다.
프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프로의 융합을 위한 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌의 일부는 구상 헤드가 이의 삼차 구조로 본질적으로 유지되게 하는 이차 구조를 구상 헤드의 바닥에서 갖는 구상 헤드의 적어도 일부를 포함한다. 이러한 이차 구조는 적어도 하나의 ß-시트; 적어도 하나의 ß-시트 및 적어도 하나의 ß-샌드위치; 적어도 하나의 ß-시트, 적어도 하나의 ß-샌드위치 및 적어도 2 개의 ß-가닥을 포함한다.
프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합되는 본 발명의 조성물에 사용된 헤마글루티닌의 일부에는 막횡단 도메인 및 세포질 도메인이 결여될 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용된 헤마글루티닌의 일부에는 헤마글루티딘의 HA2 아단위 전체 또는 HA2 아단위의 적어도 일부가 추가로 결여될 수 있다.
약 7.0 초과의 등전점을 갖는 항원이 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합되어 본 발명의 융합 단백질을 형성할 수 있다. "연장된 영역"으로서 특성결정될 수 있는 도메인 3의 루프는 프라젤린의 삼차 구조를 최소 파괴하는 약 50 내지 약 100 개 아미노산, 약 100 내지 약 250 개 아미노산 및 약 250 개 아미노산 내지 약 500 개 아미노산의 삽입부를 포함하여, 약 50 개 아미노산, 약 100 개 아미노산, 약 150 개 아미노산, 약 200 개 아미노산, 약 250 개 아미노산, 약 300 개 아미노산, 약 350 개 아미노산, 약 400 개 아미노산, 약 450 개 아미노산 및 약 500 개 아미노산 길이의 아미노산 삽입부를 수용할 수 있다. 예를 들어, SEQ ID NO: 126의 융합 단백질 (HL772)은 249 개 아미노산 길이인 인플루엔자 B/WI1의 일부를 포함하며; SEQ ID NO: 128의 융합 단백질 (HL657)은 250 개 아미노산 길이인 인플루엔자 B/BR60의 일부를 포함하며; SEQ ID NO: 129의 융합 단백질 (HL775)은 275 개 아미노산 길이인 인플루엔자 A/PE16의 일부를 포함하며; SEQ ID NO: 130의 융합 단백질 (HL1018)은 282 개 아미노산 길이인 인플루엔자 A/AH1의 일부를 포함한다.
약 7.0 초과의 등전점을 갖는 항원은 이차 구조 예컨대, 적어도 하나의 β-시트, 적어도 하나의 β-샌드위치, 적어도 하나의 β-병풍 및 적어도 하나의 α-헬릭스를 포함하며, 이는 항원이 프라젤린의 도메인 3의 루프에 융합될 때 조밀한 배열의 이의 삼차 구조를 유지하게 하여, 도메인 3의 루프의 삼차 구조를 최소로 파괴되게 한다.
적어도 17개의 상이한 HA 항원이 존재하며, 이러한 상이한 HA 항원은 아형으로 분류되고 HA1 내지 H17로 식별된다. H1, H2 및 H3은 인간 인플루엔자 바이러스 항원에서 발견된다. 인플루엔자 비리온상의 헤마글루티닌은 삼량체 (HA 폴리펩티드의 3개 복사체)이다. HA 단백질상의 세포 프로테아제에 대한 절단 부위는 바이러스 막 근처에 위치한다. 비절단된 형태의 헤마글루티닌은 HA0로서 불린다. 세포 효소에 의한 절단 후, HA의 2개 아단위 구체적으로, HA1 아단위 및 HA2 아단위가 생성된다. 2개의 아단위는 바이러스 입자의 표면상에 함께 유지된다. 절단에 의해 생성되는 HA2 아단위는 융합 펩티드로서 불리된 소수성 산의 서열을 함유한다.
추가적 구체예에서, 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합된 헤마글루티닌의 일부 예컨대, SEQ ID NO: 45-97의 HA1-2 부분은 구상 헤드의 일부의 바닥에 적어도 하나의 ß-시트를 갖는다. 구상 헤드의 일부의 바닥에서 적어도 하나의 ß-시트 이외에, 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합된 헤마글루티닌의 일부는 구상 헤드의 바닥에서 적어도 하나의 ß-샌드위치, 및 선택적으로, 구상 헤드 부분의 바닥에서 적어도 2개의 ß-가닥을 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합된 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌의 일부는 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌의 구상 헤드의 일부의 바닥에서 적어도 하나의 ß-시트, 적어도 하나의 ß-샌드위치, 및 적어도 2개의 ß-가닥을 포함하며, 이는 본원에서 헤마글루티닌의 "HA1-1L" 부분으로 불린다. HA의 예시적인 HA1-1L 부분은 SEQ ID NO: 98-121, 228 및 273-277이다.
본 발명의 융합 단백질은 프라젤린의 도메인 3의 루프와 항원의 아미노-말단 또는 카르복시-말단의 적어도 하나 사이에 아미노산 링커를 포함할 수 있다. 아미노산 링커는 약 1 내지 약 10 개 아미노산 길이 예컨대, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 8 또는 약 9 개 아미노산 길이일 수 있다. 바람직한 아미노산 잔기는 측쇄 없는 아미노산 잔기 또는 작은 측쇄 예컨대, 글리신, 세린 및 알라닌의 조합을 포함하는 글리신, 알라닌 또는 세린을 갖는 아미노산 잔기를 포함할 것이다. 예를 들어, 적어도 약 9 개 아미노산 길이의 링커의 아미노산 잔기는 융합 단백질에서 SEQ ID NO: 125의 항원 (HL352)의 카르복시-말단에 융합될 수 있다. 링커에 융합된 예시적인 항원은 SEQ ID NO: 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 89, 91, 93-97, 228, 273-277이다. 아미노산 링커를 포함하는 아미노산 잔기는 약 3 내지 약 7 및 약 4 내지 약 7의 등전점을 가질 수 있다. 아미노산 링커는 2, 3, 4 또는 5 개의 음으로 하전된 아미노산 잔기, 예컨대, 아스파르트산 또는 글루탐산을 포함할 수 있다. 예시적인 아미노산 링커는 예를 들어, 문헌 [PCT/US2012/000099 (WO 2012/115715), by Song, L. et al., and PCT/US2012/000367 (WO 2013/066365), by Song, L., et al.]에 기술된다. 도메인 3의 루프로의 융합 부위에서 항원의 아미노- 또는 카르복시-말단에서 또는 이에 (약 1, 2, 3, 또는 4개 아미노산) 인접해서 음으로 하전된 아미노산은 음으로 하전된 프라젤린과 양으로 하전된 항원 사이의 바람직하지 않은 분자내 상호작용을 감소시켜 융합 부위에서 항원을 테터링시키는 것으로 여겨진다. 아미노산 링커에는 이차 구조 예컨대, α-헬릭스 및 ß-시트가 없다.
구체예에서, 링커는 자연 발생 헤마글루티닌에 자연적으로 존재하며, SEQ ID NO: 123의 9 개 아미노산 잔기 (또한, 본원에서 "연장부"로서 불림)와 같은 도메인 3의 루프에 융합되는 HA의 일부 (예를 들어, HA1-1, HA1-2, HA1-1L)에 인접한 아미노산 잔기를 포함할 수 있으며, 이는 2개의 음으로 하전된 아미노산 잔기를 포함한다. 예를 들어, SEQ ID NO: 154의 융합 단백질 (HL719, 이는 R3 작제물임)은 인플루엔자 B Wisconsin 작제물의 일부 (SEQ ID NO: 50의 HA1-2), 및 2 개의 음으로 하전된 잔기를 갖는 자연 발생 헤마글루티닌의 9 개 아미노산 (SEQ ID NO: 123)을 포함한다. 동일한 링커에 융합된 예시적 항원은 SEQ ID NO: 46, 48, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 89, 91, 및 93이다. SEQ ID NO: 152의 융합 단백질 (HL724, R3 작제물임)은 HA의 일부에서 추가의 3개의 음으로 하전된 아미노산 잔기를 갖는 SEQ ID NO: 123의 9 개 아미노산을 갖는 인플루엔자 B Wisconsin HA1-2의 일부를 포함한다. 동일한 변형물과 융합된 예시적 항원은 SEQ ID NO: 94-97이다.
프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프로 항원을 융합하는데 사용된 아미노산 링커는 약 1 내지 약 10 개 아미노산 길이, 예컨대, 약 2 개 아미노산, 약 3 개 아미노산, 약 4 개 아미노산, 약 5 개 아미노산, 약 6 개 아미노산, 약 7 개 아미노산, 약 8 개 아미노산, 약 9 개 아미노산 및 약 10 개 아미노산 길이일 수 있다. 바람직하게는, 아미노산 링커는 글리신, 알라닌 및 세린과 같은 작은 측쇄를 갖거나 전혀 갖지 않는 아미노산 잔기를 포함한다. 특정 구체예에서, 프라젤린의 도메인 3의 루프의 카르복시-말단에 융합될 아미노산 링커는 약 2 내지 약 4의 등전점과 같은 전체적인 음 전하를 갖는다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 각각 톨-유사 수용체 5를 활성화시키는 적어도 3개의 융합 단백질을 포함하는 조성물이다. 제 1 융합 단백질은 제 1 프라젤린, 및 제 1 프라젤린의 일부에 융합되며 약 6.0 초과의 등전점 예컨대, 약 6.5 내지 약 7.0의 등전점을 갖는 제 1 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함한다. 제 2 융합 단백질은 제 2 프라젤린, 및 제 2 프라젤린의 일부에 융합된 제 2 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함하며, 이러한 항원은 제 1 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원과 구별되며 약 7.0 초과의 등전점 예컨대, 약 7.5 내지 약 8.5, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.5, 약 9.0 및 약 9.5의 등전점을 갖는다. 제 3 융합 단백질은 제 3 프라젤린, 및 제 3 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합되며 약 8.0 초과 예컨대, 약 8.0 내지 약 10.0, 약 8.5, 약 9.0, 약 9.5 및 약 10.0의 등전점을 갖는 제 1 인플루엔자 B 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함한다.
TLR5를 활성화시키는 적어도 3개의 융합 단백질을 포함하는 조성물은 TLR5를 활성화시키는 제 4 융합 단백질을 추가로 포함할 수 있다. 제 4 융합 단백질은 제 1 인플루엔자 B 항원과 구별되며, 등전점이 약 8.0 초과 예컨대, 약 8.0 내지 약 10.0, 약 8.5, 약 9.0, 약 9.5 및 약 10.0이며, 제 4 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합된 제 2 인플루엔자 B 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함한다.
특정 구체예에서, 각각 TLR5을 활성화시키는 적어도 3개의 융합 단백질을 포함하는 조성물의 제 1 융합 단백질은 프라젤린의 R32x 작제물에 융합된 구상 헤드 (예를 들어, HA1-2)의 바닥에서 β-시트를 갖는 구상 헤드의 일부를 갖는 인플루엔자 A 헤마글루티닌의 2개의 유사한 부분을 포함하는 융합 단백질이다. 제 1 융합 단백질은 도메인 3이 위치하는 영역에서 프라젤린의 일부에 융합된 하나의 HA 부분 및 프라젤린의 일부의 카르복시-말단에 융합된 또 다른 유사한 HA 부분을 갖는다. 예시적인 제 1 융합 단백질은 SEQ ID NO: 268이며, 이는 인플루엔자 A California/07/2009의 일부이다.
특정 구체예에서, 각각 TLR5를 활성화시키는 적어도 3개의 융합 단백질을 포함하는 조성물의 제 2 융합 단백질은 제 1 인플루엔자 A 항원과 구별되며, 약 7.0 초과의 등전점을 갖는 제 2 인플루엔자 A 항원을 포함하는 융합 단백질이다. 제 2 인플루엔자 A 항원은 프라젤린의 일부의 R3 작제물에 융합된 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌 (본원에서 "HA1-1L"로 불림)의 구상 헤드의 일부의 바닥에서 β-시트, 하나의 ß-샌드위치 및 2개의 ß-가닥을 갖는 HA의 구상 헤드의 일부이다. HA1-1L 항원은 R3 작제물에서 프라젤린의 도메인 3을 대체한다. 예시적인 제 2 융합 단백질은 SEQ ID NO: 269이며, 이는 인플루엔자 A Perth/16/2009의 일부이다.
특정 구체예에서, 각각 TLR5를 활성화시키는 적어도 3개의 융합 단백질을 포함하는 조성물의 제 3 융합 단백질은 약 8.0 초과의 등전점을 가지며 제 3 프라젤린 부분의 도메인 3의 루프 예컨대, SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 277번 및 278번 사이의 루프 6에 융합되는 제 1 인플루엔자 B 항원을 포함하는 융합 단백질이다. 예시적인 제 3 융합 단백질은 SEQ ID NO: 126 (HL772)이며, 이는 인플루엔자 B Wisconsin/1/2010의 일부이다.
특정 구체예에서, 각각 TLR5를 활성화시키는 적어도 3개의 융합 단백질을 포함하는 조성물의 제 4 융합 단백질은 약 8.0 초과의 등전점을 가지며 제 4 프라젤린의 일부의 도메인 3의 루프 예컨대, SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 277번 및 278번 사이의 루프 6에 융합된 제 2 인플루엔자 B 항원을 포함하는 융합 단백질이다. 제 2 인플루엔자 B 항원은 제 1 인플루엔자 B 항원과 구별된다. 예시적인 제 4 융합 단백질은 SEQ ID NO: 158 (HL787)이며, 이는 인플루엔자 B Bangladesh/5495/2009의 일부이다.
항원, 단백질 또는 프라젤린과 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 "구별되는"은 제 1 또는 추가의 (제 2, 제 3, 제 4 등등) 항원, 제 1 또는 추가의 (제 2, 제 3, 제 4 등등) 단백질 또는 제 1 또는 추가의 (제 2, 제 3, 제 4 등등) 프라젤린과 상이함을 의미한다. 예를 들어, 인플루엔자 A Perth/16/2009 헤마글루티닌 (HA) 항원은 인플루엔자 A California/07/2009 HA 항원과 구별된다. 마찬가지로, 인플루엔자 B Wisconsin/1/2010 HA 항원은 인플루엔자 B Bangladesh/5495/2009 HA 항원과 구별된다.
도 31은 차례로 프라젤린의 아미노-도메인 0, 아미노-도메인 1, 아미노-도메인 2, 카르복시-도메인 2, 카르복시-도메인 1 및 카르복시-도메인 0을 포함하는 융합 단백질 및 프라젤린 작제물 (SEQ ID NO: 283)의 도메인 (D0, D1, D2, D3)을 묘사한다. 항원 (Ag)은 프라젤린 작제물의 아미노- 및 카르복시-도메인 2 사이에 융합된다. 도 31에 묘사된 융합 단백질의 프라젤린 작제물에는 프라젤린의 D3 도메인이 결여되어 있으며, "R3 작제물" 또는 "프라젤린의 R3 형태" 또는 "R3 프라젤린 작제물" (SEQ ID NO: 283)로서 본원에 언급된다. 본원에 사용된 바와 같이 "R3 (대체 도메인 3 (Replace Domain 3)) 작제물"은 미국 특허 출원 번호: 12/905,584에 이미 기술된 바와 같이 프라젤린의 도메인 3이 항원으로 대체되었음을 의미한다. 예를 들어, 항원은 SEQ ID NO: 283의 아미노산 190번 및 191번 사이에 융합될 수 있다.
도 32는 프라젤린의 아미노-도메인 0, 아미노-도메인 1, 아미노-도메인 2, 카르복시-도메인 2, 카르복시-도메인 1 및 카르복시-도메인 0을 차례로 포함하는 융합 단백질 및 프라젤린 작제물 (SEQ ID NO: 284)의 도메인 (D0, D1, D2, D3)을 묘사한다. 예를 들어, SEQ ID NO: 284에 묘사된 융합 단백질은 프라젤린의 일부에서 두 부위에서 융합된 적어도 하나의 항원의 적어도 일부와 적어도 하나의 다른 항원의 적어도 일부를 갖는다. 하나의 항원 (또한, "제 1 항원"으로서 불림)은 프라젤린 작제물의 아미노-도메인 2와 카르복시-도메인 2 사이에 융합된다. 제 1 항원과 구별될 수 있는 다른 항원은 프라젤린 작제물의 도메인 0의 카르복시-말단 아미노산에 융합된다. 도 32에 묘사된 프라젤린 작제물에는 프라젤린의 D3 도메인이 결여되어 있으며, 본원에서 "R3-2xAg 작제물" 또는 "프라젤린의 R3-2xAg 형태” 또는 "R32x 프라젤린 작제물" 또는 "R32x" 또는 "프라젤린의 R32x 형태" 또는 "2xR3" 또는 "프라젤린의 2xR3 형태" 또는 "프라젤린의 R3/2x 형태"로서 불린다. 본원에 사용된 바와 같은 "R3-2xAg 작제물"은 프라젤린의 도메인 3이 하나의 항원 및 또 다른 항원 예컨대, 구별되는 항원으로 대체되어 미국 특허 출원 번호: 12/905,584에 이미 기술된 바와 같이 도메인 0의 카르복시-말단에 융합됨을 의미한다. 예를 들어, 하나의 항원은 SEQ ID NO: 284의 아미노산 190번 및 191번 사이에 융합될 수 있으며, 또 다른 항원은 아미노산 카르복시 말단에 융합될 수 있다 (예를 들어, SEQ ID NO: 268, 287 및 288).
추가의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 및 본 발명의 조성물의 제 1 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원은 구상 헤드의 바닥에서 적어도 하나의 β-시트를 포함하는 구상 헤드의 적어도 일부를 갖는 HA1 아단위의 전체 또는 적어도 일부를 포함하며; 본 발명의 방법에 사용하기 위한 및 본 발명의 조성물의 제 2 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원은 구상 헤드의 일부의 바닥에서 적어도 하나의 β-시트, 적어도 하나의 ß-샌드위치 및 적어도 2개의 ß-가닥을 포함하는 구상 헤드의 적어도 일부를 갖는 HA1 아단위의 전체 또는 적어도 일부를 포함하며; 본 발명의 방법에 사용하기 위한 및 본 발명의 조성물의 제 1 인플루엔자 B 바이러스 헤마글루티닌 항원은 구상 헤드의 바닥에서 적어도 하나의 β-시트를 포함하는 구상 헤드의 적어도 일부를 갖는 HA1 아단위의 전체 또는 적어도 일부를 포함한다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 및 본 발명의 조성물의 제 2 인플루엔자 B 바이러스 헤마글루티닌 항원은 구상 헤드 바닥에서 적어도 하나의 β-시트를 포함하는 구상 헤드의 적어도 일부를 갖는 HA1 아단위의 전체 또는 적어도 일부를 포함한다.
추가의 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 및 본 발명의 조성물의 제 1 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원은 구상 헤드의 바닥에서 적어도 하나의 β-시트를 포함하는 구상 헤드의 적어도 일부를 갖는 HA1 아단위의 적어도 일부를 포함하며; 본 발명의 방법에 사용하기 위한 및 본 발명의 조성물의 제 2 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원은 구상 헤드의 일부의 바닥에서 적어도 하나의 β-시트, 적어도 하나의 ß-샌드위치 및 적어도 2개의 ß-가닥을 포함하는 구상 헤드의 적어도 일부를 갖는 HA1 아단위의 적어도 일부를 포함하며; 본 발명의 방법에 사용하기 위한 및 본 발명의 조성물의 제 1 인플루엔자 B 바이러스 헤마글루티닌 항원은 구상 헤드의 바닥에서 적어도 하나의 β-시트를 포함하는 구상 헤드의 적어도 일부를 갖는 HA1 아단위의 적어도 일부를 포함한다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 및 본 발명의 조성물의 제 2 인플루엔자 B 바이러스 헤마글루티닌 항원은 구상 헤드의 바닥에서 적어도 하나의 β-시트를 포함하는 구상 헤드의 적어도 일부를 갖는 HA1 아단위의 적어도 일부를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 자극하는 방법이다. 본 방법은 톨-유사 수용체 5를 활성화시키는 융합 단백질을 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하며, 상기 융합 단백질은 프라젤린, 및 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합되는 약 7.0 초과의 등전점을 갖는 적어도 하나의 항원을 포함한다. 특정 구체예에서, 융합 단백질의 투여에 반응하는 대상체에서 자극되는 면역 반응은 프라젤린의 도메인 3의 루프에 융합된 항원을 포함하는 유기체의 노출로 인해 질환 또는 감염에 대한 보호 면역을 제공한다. 본 방법은 애주번트의 투여를 추가로 포함할 수 있다.
추가의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 각각 톨-유사 수용체 5를 활성화시키는 적어도 3개의 융합 단백질을 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하여 대상체에서 면역 반응을 자극하는 방법으로서, (a) 제 1 융합 단백질은 제 1 프라젤린, 및 제 1 프라젤린의 일부에 융합되고 약 6.0 초과의 등전점을 갖는 제 1 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함하며; (b) 제 2 융합 단백질은 제 2 프라젤린, 및 제 2 프라젤린의 일부에 융합되고 약 7.0 초과의 등전점을 가지며 제 1 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원과 구별되는 제 2 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함하며; (c) 제 3 융합 단백질은 제 3 프라젤린, 및 제 3 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합되고 약 8.0 초과의 등전점을 갖는 제 1 인플루엔자 B 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함하는, 방법이다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 각각 톨-유사 수용체 5를 활성화시키는 적어도 4개의 융합 단백질을 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하여 대상체에서 면역 반응을 자극하는 방법으로서, (a) 제 1 융합 단백질은 제 1 프라젤린, 및 제 1 프라젤린의 일부에 융합되고 약 6.0 초과의 등전점을 갖는 제 1 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함하며; (b) 제 2 융합 단백질은 제 2 프라젤린, 및 제 2 프라젤린의 일부에 융합되고 약 7.0 초과의 등전점을 가지며 제 1 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원과 구별되는 제 2 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함하며; (c) 제 3 융합 단백질은 제 3 프라젤린, 및 제 3 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합되고 약 8.0 초과의 등전점을 갖는 제 1 인플루엔자 B 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함하며; (d) 톨-유사 수용체 5를 활성화시키는 제 4 융합 단백질은 제 4 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합되고 약 8.0 초과의 등전점을 가지며 제 1 인플루엔자 B 바이러스 헤마글루티닌 항원과 구별되는 제 2 인플루엔자 B 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함하는, 방법이다.
구체예에서, 본 발명의 방법은 각각 TLR5 시그널링을 활성화시키는 4개의 상이한 융합 단백질 (인플루엔자 A 항원을 포함하는 2개의 융합 단백질 및 인플루엔자 B 항원을 포함하는 2개의 융합 단백질)을 투여함으로써 면역 반응을 자극한다. 4개의 융합 단백질은 증가하는 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 초기 면역화는 동일 용량 (예를 들어, 약 1 μg 또는 약 2 μg), 이어서 처음 용량의 2배인 제 2 용량 (예를 들어, 약 2 μg 또는 약 4 μg)으로 모든 4개의 융합 단백질을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 후속 용량 (제 3 또는 제 4 용량)은 약 2 μg 또는 4 μg의 인플루엔자 B를 포함하는 융합 단백질의 용량을 유지하면서, 인플루엔자 A를 포함하는 융합 단백질의 용량을 약 6 μg 내지 약 8 μg의 용량으로 추가로 증가시키는 것을 포함할 수 있다.
다가 조성물에서 인플루엔자 A 항원을 포함하는 융합 단백질의 용량은 약 2 μg, 약 4 μg, 약 6 μg, 약 10 μg, 약 12 μg, 약 14 μg, 약 15 μg 및 약 20 μg 용량으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원일 수 있다. 다가 조성물에서 인플루엔자 B 항원을 포함하는 융합 단백질의 용량은 약 1 μg, 약 2 μg, 약 4 μg, 약 6 μg, 약 8 μg 및 약 10 μg 용량으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원일 수 있다. 다가 조성물은 적어도 3개의 융합 단백질을 갖는 본 발명의 조성물 예컨대, 인플루엔자 A 항원을 갖는 2개의 융합 단백질 및 인플루엔자 B 항원을 갖는 하나 또는 2개의 융합 단백질을 포함하는 조성물을 포함한다. 대상체에 투여되는 조성물의 융합 단백질은 약 1μg, 약 2 μg, 약 3 μg, 약 4 μg, 약 5 μg, 약 6 μg, 약 7 μg, 약 8 μg, 약 9 μg, 약 10 μg 용량, 약 15 μg 용량, 약 20 μg 용량, 약 25 μg 용량, 약 30 μg 용량, 약 35 μg 용량, 약 40 μg 용량, 약 45 μg 용량 및 약 50 μg 용량으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원의 용량일 수 있다.
추가의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 대상체에서 인플루엔자 A 및 인플루엔자 B 항원에 대한 면역 반응을 자극하는 방법이다. 본 방법은 SEQ ID NO: 268, 269, 126, 및 158을 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법은 애주번트를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "면역 반응 자극"은 프라젤린의 도메인 3의 루프에 융합된 항원 예컨대, 본원에 기술된 인플루엔자 B 헤마글루티닌 (HA)의 단백질 부분 (예를 들어, HA1-1, HA1-2, HA1-1L 단백질)에 대한 항체 및/또는 T 세포의 생성을 나타낸다. 대상체에서 면역 반응 자극은 항원 예컨대, 바이러스 단백질 특히, 인플루엔자 바이러스 단백질에 대해 반응성인 체액성 및/또는 세포성 면역 반응 생성을 포함할 수 있다.
대상체에서 면역 반응을 자극하기 위한 본 방법에 사용하기 위한 본 발명의 조성물은 잘 확립된 방법을 이용하여 대상체에서 면역 반응을 자극하는 능력에 대해 평가될 수 있다. 본 발명의 조성물이 대상체에서 면역 반응을 자극하는지의 여부를 측정하기 위한 예시적 방법은 적합한 기법 예컨대, ELISA 검정법에 의한 항원에 특이적인 항체 (예를 들어, IgG 항체)의 생성; 이차 감염의 항체-의존적 증강 (ADE)을 유도할 가능성; 마크로파지-유사 검정; 플라크 감소 중화 시험 (Plaque Reduction Neutralization Test) (PRNT80)을 사용하여 평가된 중화; 및 인간외 모델 (예를 들어, 마우스, 토끼, 원숭이)에서 혈청 항체를 생성시킬 수 있는 능력을 측정하는 것을 포함한다 (Putnak, et al., Vaccine 23:4442-4452 (2005)).
본원에 사용된 바와 같은 "보호성 면역 반응을 자극하다"는 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합된 예를 들어, 인플루엔자 B 항원을 포함하는 융합 단백질을 포함하는 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 의미하며, 이는 단백질에 대한 항체 생성을 유도하여 대상체가 그렇지 않았다면 치사량이었을 용량의 바이러스 단백질에 의한 공격 예컨대, 인플루엔자 B 바이러스 공격을 견디게 한다. 치사량의 바이러스 (예를 들어, 인플루엔자 B 바이러스)를 측정하는 기법은 당업자에게 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [WHO/CDS/CSR/NCS2002.5 “WHO Manual on Animal Influenza Diagnosis and Surveillance” World Health Organization, Dept of Communicable Disease Surveillance and Response, WHO Global Influenza Programme; Harmon, M.W., et al., J. Clin. Microbiol. 26:333-337 (1988); Reed, L.J., et al., Am. J. Hyg. 27:493-497 (1938); Rose, T., et al., J. Clin. Microbiol. 37:937-943 (1999); Walls, H.H. et al., J. Clin. Microbiol. 23:240-245 (1986); Current Protocols in Immunology, 19.11.1-19.11.32, Cottey, R., et al., John Wiley & Sons, Inc (2001)] 참조). 치사량을 측정하는 예시적 기법은 다양한 용량의 바이러스 투여, 및 투여량 (예를 들어, LD10, LD20, LD40, LD50, LD60, LD70, LD80, LD90)의 바이러스 투여 후 생존하는 대상체의 퍼센트 측정을 포함할 수 있다. 예를 들어, 대상체 개체군의 50% 치사를 초래하는 바이러스의 치사량은 "LD50"으로서 지칭되며; 대상체 개체군의 80% 치사를 초래하는 바이러스의 치사량은 본원에서 "LD80"으로서 지칭되며; 대상체 개체군의 90% 치사를 초래하는 바이러스의 치사량은 본원에서 "LD90"으로서 지칭된다.
예를 들어, LD90의 측정은 다양한 용량 (예를 들어, 희석물 예컨대, 8 x 103 충란-감염성 용량 (EID)의 log 및 half-log 희석물)을 비내 투여하고, 이어서 바이러스 감염 후 약 14일 내지 약 21일에 대상체의 생존을 평가함으로써 대상체 (예를 들어, 마우스)에서 수행될 수 있다. 보호성 면역은 바이러스로의 감염 후 약 14 내지 약 21 일 후 대상체의 물리적 모습, 일반적 거동 (활동성), 체중 (초기 중량 손실 이어서, 바이러스 감염 전의 대상체의 체중에 근접한 체중으로의 복귀) 및 생존에 의해 평가될 수 있다.
보호성 면역의 자극 평가는 또한, 본 발명의 조성물 (예를 들어, 항원 예컨대, 인플루엔자 B 바이러스 항원 예컨대, 헤마글루티닌의 일부)에 대한 반응에서 생성된 항체의 숙주 세포로의 바이러스 단백질 (예를 들어, 헤마글루티닌 단백질)의 결합을 중화시키는 능력을 평가하는 검정법을 이용함으로써 이루어질 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Current Protocols in Immunonology, 19.11.1-19.11.32, Cottey, R., et al., John Wiley & Sons, Inc (2001)] 참조). 보호 면역의 자극 평가는 또한, 항체의 헤마글루티닌 결합 억제 능력을 측정하는 검정법을 사용함으로써 이루어질 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Burnett, F.M., et al., J. exp. Biol. Med. Sci. 25:227-233 (1947); Salk, J.E. J. Immunol. 49:87-98 (1944); Current Protocols in Immunology, 19.11.1-19.11.32, Cottey, R., et al., John Wiley & Sons, Inc (2001)] 참조).
헤마글루티닌 결합의 억제는 자연 발생 바이러스 헤마글루티닌의 시알산 결합 부위를 중화 ("HA 결합 중화")시키는 본 발명의 방법에 의해 및 본 발명의 조성물로부터 형성된 항체의 능력의 지표인 것으로 간주되며, 이에 의해 보호성 면역 반응의 자극 결과로서 숙주 세포의 감염이 예방된다. 헤마글루티닌 결합의 억제 또는 중화는 치사량의 바이러스에 대해 보호하는 면역 반응을 능력과 관련된 것으로 여겨진다.
HA 결합의 중화는 시험관내 검정에 의해 평가될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Current Protocols in Immunology 19.11.1-19.11.32, Cottey, R., et al., Suppl. 42, John Wiley & Sons, Inc. (2001) and WHO Manual on Animal Influenza Diagnosis and Surveillance, Webster, R., et al., pages 28-36, 48-54, 82-92 (2002)] 참조). 예시적인 바이러스 중화 검정은 배양물 예컨대, Madin-Darby Canine Kidney (MDCK) 세포주에서 인플루엔자 바이러스에 특이적으로 결합하여 이의 복제를 방지하는 혈청의 능력에 따라 좌우된다. 간단하게는, 세포를 미리 역가측정된 바이러스의 존재하에 96 웰 플레이트에서 배양하고 복제 바이러스의 세포병변 효과를 현미경으로 관찰한다. 혈청을 평가하기 위해, 혈청의 연속 희석물을 제조하고, MDCK 세포로 감염시키기 전에 37℃에서 약 2 시간 동안 바이러스 스톡과 사전인큐베이션한다. 바이러스/혈청 혼합물을 제거하고 새로운 배지로 대체한 후 추가의 2 시간 동안 혼합물을 인큐베이션한다. 세포를 4일 동안 성장시킨다. 세포중 적어도 약 50%가 해당 혈청 희석물에 대한 웰의 적어도 약 반에서 치사된 경우 웰을 바이러스 성장에 대한 양성으로서 기록하였다. 웰의 적어도 약 반에서 세포의 적어도 약 반을 치사로부터 보호하는 혈청의 가장 높은 희석의 역수가 중화 역가로 간주된다.
대안적으로, 미세-중화 시험관내 검정은 HA 결합의 중화를 평가하기 위해 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 기술된 바와 같이, 혈청은 희석되고 공지된 역가의 바이러스와 사전인큐베이션되고, MDCK 세포와 혼합된다. 2일의 인큐베이션 후, 세포를 세척하고 아세톤으로 고정시킨다. 플레이트를 인플루엔자 핵 항원 NP에 대한 모노클로날 항체를 사용한 ELISA로서 현상시켰다. 미세중화 역가는 바이러스만 함유하는 대조군 웰의 항-NP 해석의 약 50% 미만을 유도하는 가장 높은 희석의 역수로서 측정된다.
헬마글루틴화 억제 (HAI) 검정은 적혈구 (RBC)를 교착시키고 적혈구가 침전되는 것을 방지하는 인플루엔자 바이러스의 표면상의 HA 항원을 기반으로 한다. HA의 시알산-결합 영역에 특이적으로 결합하는 항체는 교착을 방지하여 침전을 허용한다. 검정은 새로운 닭 RBC를 사용하여 96 웰 V 바닥 플레이트에서 수행한다. 침전을 방지하는데 필요한 최소량에 대해 약 4-배 과량의 항원이 존재하도록 바이러스 항원의 스톡을 역가측정한다. 마우스, 페럿 (ferret), 가금류 또는 인간을 포함하는 여러 종으로부터 비롯될 수 있는 시험 혈청을 약 56℃로 가열하여 완전히 불활성화시킨다. 불활성화된 혈청의 2-배 연속 희석을 수행하고, 스톡 HA와 혼합한다. 실온에서 약 30분 후, RBC를 첨가하고, 플레이트는 약 30 내지 약 45 분 동안 인큐베이션한다. 관찰 결과를 기록한다: 교착은 탁한 웰을 유도하는 반면, 억제는 웰 바닥에 침전된 적혈구의 "버튼"을 유도한다. 대조군은 버튼을 형성하는 HA 비함유 RBC 및 탁하게 유지되는 혈청 비함유 HA와 RBC를 포함한다. 특정 혈청 샘플의 HAI 역가는 교착을 방지 (즉, 버튼 형성)하는 마지막 희석의 역수이다. 예를 들어, 약 1:128 희석이 버튼으로서 해석되고 1:256 희석은 그렇지 않다면, HAI 역가는 약 128이다.
본 발명의 융합 단백질은 본원에 기술된 바와 같이 정례의 분자생물학 기법을 이용하여 제조될 수 있다. 숙주 세포는 본 발명의 융합 단백질을 엔코딩하는 핵산으로 트랜스펙션될 수 있다. 숙주 세포는 진핵 또는 원핵 숙주 세포일 수 있다. 적합한 원핵 숙주 세포는 E. 콜라이, B. 서브틸리스 (B. subtilis) 및 슈도모나스 플루오레센스 (Pseudomonas fluorescens)를 포함한다.
본 발명의 방법에 사용된 진핵 숙주 세포는 사카로마이세스 진핵 숙주 세포, 곤충 진핵 숙주 세포 (예를 들어, 바큘로바이러스 감염된 곤충 세포 예컨대, 스포도프테라 프루기페르다 (Spodoptera frugiperda) (Sf9) 또는 트리츠호플루시아 니 (Trichhoplusia ni) (High5) 세포; 및 드로소필라 (Drosophila) 곤충 세포 예컨대, Dme12 세포로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원), 진균류 진핵 숙주 세포, 기생충 진핵 숙주 세포 (예를 들어, 라이쉬마니아 타렌톨래 (Leishmania tarentolae) 진핵 숙주 세포), CHO 세포, 효모 세포 (예를 들어, 피치아 (Pichia)) 및 클루이베로마이세스 락티스 (Kluyveromyces lactis) 숙주 세포를 포함할 수 있다.
적합한 진핵 숙주 세포 및 벡터는 또한, 식물 세포 (예를 들어, 토마토; 엽록체; 단자엽식물 및 쌍떡잎식물 세포; 아라비돕시스 탈리아나 (Arabidopsis thaliana); 오르듐 불가레 (Hordeum vulgare); 제아 마이스 (Zea mays); 감자 예컨대, 솔라눔 투베로숨 (Solanum tuberosum); 당근 예컨대,다우쿠스 카로타 L. (Daucus carota L.); 및 담배 예컨대, 니코티아나 타바쿰 (Nicotiana tabacum), 니코티아나 벤타미아나 (Nicotiana benthamiana)를 포함할 수 있다 (Gils, M., et al., Plant Biotechnol J. 3:613-20 (2005); He, D.M., et al., Colloids Surf B Biointerfaces, (2006); Huang, Z., et al., Vaccine 19:2163-71 (2001); Khandelwal, A., et al., Virology. 308:207-15 (2003); Marquet-Blouin, E., et al., Plant Mol Biol 51:459-69 (2003); Sudarshana, M.R., et al. Plant Biotechnol J. 4:551-9 (2006); Varsani, A., et al., Virus Res, 120:91-6 (2006); Kamarajugadda S., et al., Expert Rev Vaccines 5:839-49 (2006); Koya V, et al., Infect Immun.73:8266-74 (2005); Zhang, X., et al., Plant Biotechnol J. 4:419-32 (2006)).
본 발명의 융합 단백질은 본원에 기술된 바와 같이, 잘 공지된 방법 (예를 들어, 겔 크로마토그래피, 양이온 교환 크로마토그래피, SDS-PAGE)을 이용하여 정제되고 특성분석될 수 있다.
대규모 생산을 위해, 발효 기법이 이용될 수 있다. 예시적인 발효 기법은 본원에 기술된 바와 같이 6L의 MRBR 배지로 접종되고, 약 30℃, 약 pH 7로 유지되고, 약 30% 초과로 DO 제어되는 것으로 시작될 수 있는 제안된 사이클을 포함할 수 있다. 이어서, 글루코스 고갈 후 적어도 약 30분에 6 리터 공급이 시작될 수 있다. 6 L의 MRBR 배지와 조합된 경우, 제안된 6 리터 공급 배지는 성장을 위한 약 52% 탄소 이용율을 기반으로 하는 E. 콜라이 성장에 대한 필요 조건을 제공할 수 있다. 공급물은 IPTG를 포함할 수 있거나 없다. 공급이 시작되어 생산 개시된 직 후 배치에는 볼루스 (bolus)로서 도입된 적어도 2 mM IPTG가 유입될 수 있다. 공급율은 약 20 mL 공급물/시간/리터 생물반응기 부피로 시작될 수 있으며, 글루코스 축적 없이 더 많은 글루코스를 허용하는 배양물의 능력을 기반으로 하여 시간에 따라 증가된다. 공급이 완료되는 경우 배양물이 수확될 수 있다. 6 리터 공급 배지 (약 pH 6.0)는 글루코스 180 g/L; KH2PO4 2 g/L; NaH2PO4 (H2O) 4 g/L; (NH4)2HPO4 12 g/L; (NH4)2HSO4 4 g/L; DL-알라닌 40 g/L; 시트르산 4 g/L; MgSO4(7H20) 5.5 g/L; 미량 금속 6 mL; CaCl2 2.5 g/L; FeSO4 7H2O 1 g/L를 포함할 수 있다.
대규모 생산에서 세포 파괴 및 정화는 재현탁 완충제로부터의 Triton X-100 제거; 50 mM Tris, 25 mM NaCl, 8 M 우레아, 약 pH 8의 세포 용해물로의 첨가에 의한 불용해물의 용해; PEI (폴리에틸아민)의 첨가 및 하나 이상의 완충제와의 원심분리에 의한 후속 제거에 의한 핵산 제거 및/또는 보조 여과; 응집제 예컨대, AEROSIL 380, AEROSIL 200, ALKOXIDE ALU C, 및 CELPUR의 첨가; 및 보조 여과를 위한 원심분리에 의한 후속 제거를 포함할 수 있다. 양이온 교환 크로마토그래피는 공정 수지의 사용, 8 M 이하의 우레아 및 약 2% 이하의 Triton X-100을 함유하는 변성 내독소 제거 단계 부가 및 단계 구배 용리를 포함할 수 있다. 단계 용리 구배는 약 100 내지 약 200 mM NaCl를 포함할 수 있다.
추가적 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 단백질, 폴리펩티드 및 펩티드에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98% 및 적어도 약 99%의 서열 동일성을 갖는 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 포함한다.
두 아미노산 서열 (또는 두 핵산 서열)의 동일성 퍼센트는 최적 비교 목적을 위한 서열 정렬에 의해 결정될 수 있다 (예를 들어, 갭이 제 1 서열의 서열에 도입될 수 있다). 이어서, 상응하는 위치에서 아미노산 서열 또는 핵산 서열이 비교되고, 두 서열 간의 동일성 퍼센트는 서열에 의해 공유되는 동일한 위치의 수의 함수이다 (즉, 동일성 % = 동일한 위치의 # / 위치의 전체 # x 100). 비교 목적으로 정렬될 수 있는 단백질 또는 핵산 엔코딩 길이는 기준 서열 예를 들어, 본 발명의 융합 단백질 (예를 들어, SEQ ID NO:126, 158, 268 및 269)에 사용된 R3 작제물 (예를 들어, SEQ ID NO: 283) 또는 R32x 작제물 (예를 들어, SEQ ID NO: 284, 285), 프라젤린 (SEQ ID NO: 2, 127), 항원 (예를 들어, SEQ ID NO: 50, 51, 52, 98 및 287)을 엔코딩하는 핵산 서열을 포함하는 예를 들어, 프라젤린의 핵산 서열의 길이의 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%이다.
두 서열의 실질적 비교는 예를 들어, 수학적 알고리즘을 이용한 널리 공지된 방법에 의해 달성될 수 있다. 이러한 수학적 알고리즘의 바람직한 비제한적 예는 문헌 [Karlin et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:5873-5877 (1993)]에 기술되어 있으며, 이의 교시 내용은 그 전체에 본원에 참조로서 통합된다. 이러한 알고리즘은 예를 들어, 문헌 [Schaffer et al. (Nucleic Acids Res., 29:2994-3005 (2001) and Oehmen, C. S. et al., Bioinformatics 29 (6): 797-798 (2013)]에 기술된 바와 같은 BLASTN 및 BLASTX 프로그램으로 통합된다. BLAST 및 Gapped BLAST 프로그램을 이용하는 경우, 각 프로그램 (예를 들어, BLASTN: 미국 국립생물공학정보센터 (National Center for Biotechnology Information)의 인터넷 사이트에서 입수가능)의 디폴트 파라미터가 이용될 수 있다. 일 구체예에서, 조사된 데이타베이스는 비중복된 (NR) 데이타베이스이며, 서열 비교를 위한 파라미터는 하기와 같이 설정될 수 있다: 비여과; 예측 값 10; 워드 사이즈 3; 매트릭스는 BLOSUM62임; 갭 코스트 (Gap Cost)는 이그지스턴스 (Existence) 11 및 익스텐션 (Extension) 1을 가짐.
서열 비교를 위해 사용된 또 다른 수학적 알고리즘은 마이어스 앤 밀러의 알고리즘 CABIOS (1989)이다. 이러한 알고리즘은 ALIGN 프로그램 (버젼 2.0)에 통합되며, 이는 GCG (Accelrys, San Diego, California) 서열 정렬 소프트웨어 패키지의 일부이다. 아미노산 서열 비교를 위해 ALIGN 프로그램을 이용하는 경우, PAM120 중량 잔기 표, 갭 길이 페널티 12 및 갭 패널티 4가 이용된다. 서열 분석을 위한 추가적인 알고리즘은 당해분야에 공지되어 있으며, 문헌 [Torellis, et al., Comput. Appl. Biosci., 10: 3-5 (1994)]에 기술된 ADVANCE 및 ADAM 및 문헌 [Pearson, et al., (Proc. Natl. Acad. Sci USA, 85: 2444-2448 (1988)]에 기술된 FASTA을 포함하며, 이들 교시내용은 그 전체가 본원에 참조로서 통합된다.
두 아미노산 서열 간의 동일성 %는 또한, 블로썸 (Blossom) 63 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 갭 중량 12, 10, 8, 6, 또는 4, 및 길이 중량 2, 3, 또는 4를 이용한 GCG 소프트웨어 패키지에서 GAP 프로그램 (Accelrys, San Diego, California)을 이용하여 달성될 수 있다. 추가의 또 다른 구체예에서, 두 핵산 간의 동일성 %는 갭 중량 50 및 길이 중량 3을 이용한 GCG 소프트웨어 패키지에서 GAP 프로그램 (Accelrys, San Diego, California)을 이용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 HA, 폴리펩티드 또는 융합 단백질의 단백질 부분 및 본 발명의 폴리펩티드를 엔코딩하는 핵산 서열은 본 발명의 핵산 서열 예를 들어, 본 발명의 융합 단백질에 사용된 항원, R3 작제물 또는 R32x 작제물을 포함하는 프라젤린의 핵산 서열 또는 핵산 서열의 상보적 서열에 선택적 하이브리드화 조건 (예를 들어, 높은 엄격성의 하이브리드화 조건)하에서 하이브리드화되는 핵산 서열을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "낮은 엄격성의 하이브리드화", "중간 엄격성의 하이브리드화", "높은 엄격성의 하이브리드화" 또는 "매우 높은 엄격성의 하이브리드화"는 하이브리드화 및 핵산 서열 세척 조건을 기술한다. 수성 및 비수성 방법을 포함할 수 있는 하이브리드화 반응을 수행하기 위한 안내는 문헌 [Aubusel, F.M., et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (2001)]에서 찾아볼 수 있다.
높은 선택성이 요구되는 적용에 있어서, 하이브리드를 형성하기 위해 비교적 높은 엄격성 조건이 이용될 수 있다. 일부 막 기반 하이브리드화에 사용된 용액에서, 유기 용매 예컨대, 포름아미드의 첨가는 반응이 저온에서 발생할 수 있게 한다. 높은 엄격성 조건은 예를 들어, 비교적 낮은 염 및/또는 높은 온도 조건이다. 높은 엄격성 조건이 약 50℃ 내지 약 70℃의 온도에서 약 0.02 M 내지 약 0.10 M NaCl에 의해 제공된다. 높은 엄격성의 조건은 두 서열 간의 제한된 수의 미스매치를 허용한다. 덜 엄격한 조건을 달성하기 위해, 염 농도는 증가될 수 있고/거나 온도는 감소될 수 있다. 중간 엄격성의 조건은 약 0.1 내지 0.25 M NaCl의 염 농도 및 약 37℃ 내지 약 55℃의 온도에서 달성되는 반면, 낮은 엄격성의 조건은 약 0.15 M 내지 약 0.9 M NaCl의 염 농도 및 약 20℃ 내지 약 55℃ 범위의 온도에서 달성된다. 성분 선택 및 하이브리드화 조건은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 문헌 [Ausubel et al., Short Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York N.Y., Units 2.8-2.11, 3.18-3.19 and 4-64.9, (1997)]에서 검토된다.
본원에 사용된 바와 같은 "대상체"는 포유동물 예컨대, 영장류 또는 설치류 (예를 들어, 쥐, 마우스)일 수 있다. 특정 구체예에서, 대상체는 인간이다.
본 발명의 조성물 및 융합 단백질의 양을 언급할 때 "유효량"은 대상체에 투여될 경우 치료학적 효능에 충분한 양 (예를 들어, 대상체에서 면역 반응을 자극하는데 충분한 양)인 융합 단백질 및 조성물의 양 또는 용량을 지칭한다. 본 발명의 조성물 및 융합 단백질은 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 방법은 장관 또는 비경구 수단에 의해 본 발명의 융합 단백질 및 조성물을 투여함으로써 달성될 수 있다. 구체적으로, 투여 경로는 조성물 및 융합 단백질의 경구 섭취 (예를 들어, 음용, 정제, 캡슐 형태) 또는 근내 주입에 의해서이다. 정맥내, 피내, 동맥내, 복강내 또는 피하 경로 및 비 투여를 포함하는 그 밖의 투여 경로가 또한 본 발명에 포함된다. 좌약 또는 경피 패치가 또한 이용될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 융합 단백질은 대상체의 자가 수지상 세포로 생체외 투여될 수 있다. 본 발명의 융합 단백질 및 조성물로의 수지상 세포의 노출 후, 수지상 세포는 대상체에 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 융합 단백질은 환자에 단독으로 투여될 수 있거나 공동투여될 수 있다. 공동투여는 본 발명의 조성물, 융합 단백질 또는 폴리펩티드의 개별적 또는 조합된 동시 또는 연속 투여를 포함함을 의미한다. 조성물 및 융합 단백질이 개별 투여되는 경우, 투여 모드는 서로 간에 충분히 근접한 시간내에 수행되어 (예를 들어, 융합 단백질의 투여에 근접한 시간내에 조성물의 투여) 대상체에서 면역 반응의 자극 효과가 최대화되게 한다. 또한, 다중 경로의 투여 (예를 들어, 근내, 경구, 경피)가 본 발명의 조성물 및 융합 단백질 투여에 이용될 수 있음이 구상된다.
본 발명의 조성물 및 융합 단백질은 단독으로 또는 통상적인 부형제 예를 들어, 추출물과 유해하게 반응하지 않으며 장관 또는 비경구 적용에 적합하며 약제학적 또는 생리학적 허용가능한 유기 또는 무기 담체 물질과의 혼합물로서 투여될 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 물, 염 용액 (예컨대, 링거액), 알콜, 오일, 젤라틴 및 탄수화물 예컨대, 락토스, 아밀로스 또는 전분, 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로스 및 폴리비닐 피롤리딘을 포함한다. 이러한 제조물은 멸균되고, 필요에 따라, 본 발명의 조성물, 융합 단백질 또는 폴리펩티드와 유해하게 반응하지 않는 보조제 예컨대, 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 에멀션화제, 삼투압에 영향을 끼치기 위한 염, 완충제, 착색제 및/또는 방향 물질 및 기타 등등과 혼합될 수 있다. 이러한 제조물은 또한 필요에 따라, 대사 악화를 감소시키기 위해 다른 활성 물질과 조합될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 융합 단백질은 경구 투여에 의해 예컨대, 음용, 근내 또는 복강내 주입 또는 비내 전달에 의해 투여될 수 있다. 조성물 및 융합 단백질은 단독으로, 또는 혼합물과 조합되는 경우, 요망되는 효과 (예를 들어, 인플루엔자 또는 플라비바이러스 감염과 같은 바이러스 감염 경감, 예방, 바이러스 감염 증상 완화)를 부여하기 위해 기간에 걸쳐 단일 용량 또는 1회 초과 용량으로 투여될 수 있다.
비경구 적용이 필요하거나 요망되는 경우, 조성물 및 융합 단백질의 특히 적합한 혼합물은 주입가능한 멸균 용액 바람직하게는, 오일 또는 수성 용액 및 현탁액, 에멀션 또는 좌약을 포함하는 임플란트이다. 특히, 비경구 투여를 위한 담체는 덱스트로스의 수용액, 염수, 순수 (pure water), 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 땅콩유, 참깨유, 폴리옥시에틸렌-블록 폴리머, 및 기타 등등을 포함한다. 앰플은 편리한 단위 투약형이다. 조성물, 융합 단백질 또는 폴리펩티드는 또한 리포좀내로 혼입될 수 있거나 경피 펌프 또는 패치를 통해 투여될 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 약제학적 혼합물은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [Pharmaceutical Sciences (17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) and WO 96/05309]에 기술되어 있으며, 이의 교시내용은 본원에 참조로서 통합된다.
본 발명의 조성물 및 융합 단백질은 지지체상에서 대상체에 투여되어, 본 발명의 조성물, 융합 단백질 및 폴리펩티드를 대상체의 면역계에 제시하여 대상체에서 면역 반응을 발생시킬 수 있다. 본 발명의 조성물, 융합 단백질 및 폴리펩티드의 제시는 바람직하게는, 바이러스 단백질의 항원 부분을 노출하여 항체를 발생시키는 것을 포함할 것이다. 본 발명의 융합 단백질은 지지체상에서 서로 물리적으로 근접하게 위치한다. 본 발명의 융합 단백질은 공유 또는 비공유 결합에 의해 지지체상에 부착될 수 있다. 바람직하게는, 지지체는 생체적합성을 띤다. 본원에 사용된 바와 같은 "생체적합성"은 지지체가 대상체에서 면역 반응을 생성 (예를 들어, 항체 생성)시키지 않음을 의미한다. 지지체는 생분해성 기질 담체 예컨대, 폴리머 비드 또는 리포좀일 수 있다. 지지체는 추가로, 명반 또는 기타 적합한 애주번트를 포함할 수 있다. 지지체는 바이러스 (예를 들어, 아데노바이러스, 폭스바이러스, 알파바이러스), 박테리아 (예를 들어, 살모넬라) 또는 핵산 (예를 들어, 플라스미드 DNA, CpG)일 수 있다.
대상체로 투여되는 투여량 및 빈도 (단일 또는 다중 용량)는 항원으로의 사전 노출, 바이러스 단백질, 바이러스 감염 기간, 바이러스 감염의 사전 처리, 조성물 또는 융합 단백질의 투여 경로; 대상체의 크기, 연령, 성별, 건강 상태, 체중, 체질량 지수 및 식습관; 바이러스 노출, 바이러스 감염의 증상의 특성 및 정도, 감염에 원인인 특정 바이러스 (예를 들어, 인플루엔자 바이러스) 또는 다른 항원 예컨대, 인플루엔자 항원의 처리 또는 감염, 병행 치료 종류, 바이러스 노출로 인한 합병증, 바이러스 감염 또는 노출 또는 기타 건강 관련 문제점을 포함하는 다양한 인자에 따라 변화될 수 있다. 기타 치료 요법 또는 제제가 본 발명의 방법 및 조성물 및 융합 단백질과 함께 이용될 수 있다. 예를 들어, 조성물 및 융합 단백질의 투여는 인플루엔자 감염과 같은 항원 노출과 관련된 또는 노출 결과인 질환의 증상을 치료하기 위한 제제의 사용 또는 기타 바이러스 요법에 의해 달성될 수 있다. 확립된 투약의 조절 및 조작 (예를 들어, 빈도 및 기간)은 당업자의 능력 내에 있다.
본 발명의 항원, 프라젤린 및 융합 단백질의 예시적 부분은 표 1에 기록된 것들을 포함한다.
표 1
Figure pct00007
Figure pct00008
본 발명에 사용하기 위한 항원, 프라젤린 및 융합 단백질의 추가적인 부분은 표 2에 기록된 것들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질은 SEQ ID NO: 127의 잔기 276-277 사이의 D3I-o1 삽입 부위에서 S. 타이피무리움 FljB 프라젤린의 도메인 3의 루프 6에 융합된 HA의 구상 헤드의 일부를 포함할 수 있다.
표 2
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012

예증
실시예 1. 항원 삽입 부위를 확인하여 인플루엔자 B를 표적화하기 위한 프라젤린의 일차 서열 분석
일차 서열 분석은 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌의 일부 예컨대, Flu B (인플루엔자 B) 구상 헤드의 HA1-2의 아미노산 서열 (SEQ ID NO: 45, 47 및 61)이 대부분의 인플루엔자 A 구상 헤드 부분 예컨대, SEQ ID NO: 63와 비교하여 더 높은 함량의 양으로 하전된 잔기를 포함함을 보여주었다. 중성 pH에서, 인플루엔자 Flu B 구상 헤드의 일부 예컨대, SEQ ID NO: 45는 순양전하를 가지며, pI가 약 8.5 내지 약 9.5이다. 중성 pH에서, 프라젤린은 부분적으로는, 약 4.5 내지 약 5.0의 pI를 갖는 프라젤린의 도메인 1 (D1)에서 일련의 음으로 하전된 아미노산으로 인해 순 음전하를 갖는다. 인플루엔자 B HA의 양으로 하전된 부분과 프라젤린의 음으로 하전된 D1의 부착 예컨대, R3 및 R3.2x 융합 단백질은 프라젤린의 일부와 HA의 일부 사이의 분자내 상호작용을 유도할 수 있어, TLR5 시그널링을 촉발하는 프라젤린의 능력 및 인플루엔자 B HA 항원의 면역 세포 수용체로의 제시를 간섭할 수 있다.
HL098 (SEQ ID NO: 122)의 경우에서와 같이 B/Florida/4/2006와 같은 인플루엔자 B를 포함하는 조성물의 R3 융합 단백질의 면역원성은 HA1-2의 C-말단에서 추가의 9개 아미노산 (SEQ ID NO: 123)에 의해 구상 헤드 아미노산 서열의 일부를 연장시킴으로써 향상될 수 있다. 예를 들어, SEQ ID NO: 124의 천연 아미노산 잔기 300-308에 상응하는 HA의 추가의 9개 아미노산 (SLPLIGEAD (SEQ ID NO: 123)은 HA1-2 (예를 들어, SEQ ID NO: 45)의 카르복시-말단에 부가되어 SEQ ID NO: 46을 생성시킬 수 있다. 예를 들어, 이어서 연장부를 갖는 HA1-2가 융합 단백질 예컨대, HL352 (SEQ ID NO: 125)을 생성하는데 사용될 수 있다. HA의 일부로의 추가의 9개 아미노산 (예를 들어, SEQ ID NO: 123)은 2개의 음으로 하전된 아미노산 (E306 및 D308)을 구상 헤드의 일부에 도입시켰으며, 이는 구상 헤드의 일부를 음으로 하전된 프라젤린과 멀리 떨어지도록 "밀어내는" 역할을 할 수 있다. 그러나, 하기 기술된 바와 같이, 향상되지만, 추가의 9개 아미노산을 갖는 HA 요소를 갖는 융합 단백질과 관련된 활성 (TLR5 활성화 및 면역원성)은 예를 들어, 도 3 및 5, 및 "HL098" (SEQ ID NO: 122) 및 "HL352" (SEQ ID NO: 125)로서 지칭된 융합 단백질과 관련하여 저하되었다.
프라젤린의 도메인 3의 루프로의 약 7.0 초과의 등전점을 갖는 항원의 융합은 프라젤린의 도메인 (D1) (TLR5-결합 도메인)으로부터 떨어져서 (즉, 이격된) 융합 단백질의 HA 항원 요소가 위치하는 것으로 여겨진다. 구상 헤드 바닥에서 적어도 하나의 β-시트를 갖는 구상 헤드의 적어도 일부를 포함하며, 약 7.0 초과의 등전점을 갖는 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌 예컨대, 인플루엔자 B 바이러스 헤마글루티닌의 일부 (예를 들어, SEQ ID NO: 45, 61)는 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프내에서 융합되어 "D3Ins 포맷" (또한, "D3I" 또는 "D3I 작제물"로서 불림)을 형성할 수 있다. 마찬가지로, 구상 헤드의 바닥에서 적어도 하나의 β-시트를 갖는 구상 헤드의 적어도 일부를 포함하며, 약 7.0 초과의 등전점을 갖는 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌의 일부 예컨대, SEQ ID NO: 98의 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 및 A/Perth/16/2009 균주가 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프내에 융합되어 "D3Ins 포맷"을 형성할 수 있다. 인플루엔자 A 및 인플루엔자 B 항원 둘 모두를 포함하는 융합 단백질이 조합되어, 인플루엔자 A 및 인플루엔자 B 항원 둘 모두를 표적화하여 인플루엔자 A 및 인플루엔자 B 감염과 관련된 질환을 예방하거나 최소화시키는 다가 조성물을 형성할 수 있다.
살모넬라 타이피무리움 프라젤린 (FliC, Protein Data Bank ID (PDB): 1UCU)의 도메인 3의 결정 구조는 보고되어 있으며 (Yonekura, K., et al., Nature, 424: 643-650 (2003)), SEQ ID NO: 1의 도메인 3의 확인된 6개 루프를 포함한다. PHD를 이용한 살모넬라 타이피무리움 프라젤린 FliC의 이차 구조 예측은 하기에 설명되어 있으며, 공지된 삼차 구조와 일치되며, 도메인 3에서 6개 루프를 예측한다. 명칭은 다음과 같다: AA: 일차 아미노산 서열; PROF_sec: 이차 구조 예측 (여기서, "H"는 α-헬릭스를 나타내며, "E"는 β-가닥을 나타냄) (Rost, B., et al., Proteins, 19: 55-72 (1994)). SEQ ID NO: 1의 도메인 3의 예측된 루프는 하기에서 박스로 나타냈다. 예측된 루프에 인접한 이차 구조는 살모넬라 타이피무리움 프라젤린 (FliC, Protein Data Bank ID (PDB): 1UCU)에 대한 공지된 이차 구조와 본질적으로 유사하였다 (Yonekura, K., et al., Nature, 424: 643-650 (2003)).
FliC (S. 타이피무리움, SEQ ID NO: 1)의 예측된 이차 구조는 X-선 결정분석 및 전자 현미경의 조합에 의해 측정된 공지의 고해상도 원자 모델과 실질적으로 유사하였다 (1UCU, Yonekura, K., et al. Nature, 424: 643-650 (2003)). S. 타이피무리움 FliC (SEQ ID NO: 1)의 예측된 이차 구조와 공지의 이차 구조 간의 실질적 유사성은, S. 타이피무리움 FljB (SEQ ID NO: 2)을 포함하는 다른 프라젤린의 도메인 3의 루프에 인접한, CLUSTALW 및 PHD을 사용하여 예측된 이차 구조가 예컨대, S. 타이피무리움 FliC의 다른 프라젤린에서 도메인 3의 공지된 루프에 상응하는 삽입 부위를 선택하는데 이용될 수 있음을 나타낸다.
프라젤린 FliC (살모넬라 타이피무리움, Protein Data Bank ID: 1UCU, SEQ ID NO: 1)의 PHD를 이용한 이차 구조 예측은 하기 설명되어 있다. 도메인 3에서 예측된 루프는 박스로 나타냈다.
Figure pct00013
프라젤린 FljB (S. 타이피무리움, SEQ ID NO: 2)의 PHD를 이용한 이차 구조 예측. 도메인 3의 예측된 루프는 박스 안의 텍스트로 표시된다.
Figure pct00014
Figure pct00015
X-선 결정분석에 의해 확인된 공지된 루프에 비해 PHD를 이용한 도메인 3의 루프의 예측은 PHD 컴퓨터 프로그램이 프라젤린의 도메인 3 내의 항원의 삽입 부위에 대한 아미노산 서열 및 루프를 예측하는데 이용될 수 있음을 나타낸다.
S. 타이피무리움 FliC (SEQ ID NO: 1) 및 S. 타이피무리움 FljB (SEQ ID NO: 2) 간의 서열 정렬은 PROF_sec: 구조 예측(여기서 "H"는 알파-헬릭스를 나타내고 "E"는 베타-가닥을 나타낸다)을 이용한 PHD에 의한 이차 구조 예측 및 다중 서열 정렬 도구 CLUSTALW를 이용하여 수행되었다 (Thompson, J.D., et al., Nucleic Acids Res. 22: 4673-4680 (1994); Rost, B., et al., Proteins 19: 55-72 (1994)). 하기 서열 정렬은 (*)로 표시된 아미노산 잔기의 약 74.75%의 동일성을 나타내었고 약 7.30%의 강하게 유사하고 (:) 약 7.69% (.)의 약하게 유사한 아미노산 잔기를 지니며 약 10.26%의 차이를 나타내었다. D0, D1, D2 및 D3의 도메인 경계를 다르게 밑줄치고 3개의 D3 삽입 부위를 표시하였다.
이러한 정렬의 목적은 본 발명의 융합 단백질을 생성하기 위해 약 7.0 초과의 등전점을 지니는 HA의 부분의 삽입 포인트에 대해 S. 타이피무리움 FliC (SEQ ID NO: 1)의 도메인 3의 공지된 루프 영역에 상응하는 S. 타이피무리움 FljB (SEQ ID NO: 2)의 도메인 3의 루프 영역을 예측하는 것이었다.
살모넬라 타이피무리움의 FliC (PDB: 1UCU (Yonekura, K., et al., Nature, 424: 643-650 (2003)), SEQ ID NO: 1)와 FljB (SEQ ID NO: 2) 간의 일차 아미노산 서열 정렬은 2개의 프라젤린이 고도로 보존된 D0 (도메인 0) 및 D1 (도메인 1) 도메인을 공유하지만, D2 (도메인 2) 및 D3 (도메인 3) 도메인에 있어서는 변화됨을 나타내었다. 그러나, PHD를 이용한 이차 구조 예측 (Rost, B., et al., Proteins 19: 55-72 (1994))은 살모넬라 타이피무리움의 FliC 프라젤린 FliC (SEQ ID NO: 1) 및 FljB 프라젤린 (SEQ ID NO: 2)에서의 D2 및 D3 둘 모두가, 일차 아미노산 서열에서의 차이에도 불구하고, 유사한 이차 구조를 공유함을 나타내었다.
S. 타이피무리움의 FliC (SEQ ID NO: 1) 및 FljB (SEQ ID NO: 2)의 PHD 및 CLUSTALW를 이용한 서열 정렬 및 이차 구조 예측이 하기에 도시된다. 도메인 3의 예측된 루프는 박스 안의 텍스트로 표시된다.
Figure pct00016
Figure pct00017
S. 타이피무리움 FljB의 도메인 3의 예측된 루프에서의 삽입 부위는 본원에서 "D3I-o1"로서 지칭되며, 등전점이 약 7.0을 초과하는 항원의 융합을 위해 SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 G277 및 A278 사이에 존재한다. 삽입 부위 D3I-o1은 SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 263-266인 예측된 β-가닥 VTLA (SEQ ID NO: 131) 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 293-295인 VVS 사이에 존재한다. S. 타이피무리움 FljB의 도메인 3의 두 번째 예측된 루프에서의 또 다른 삽입 부위는 본원에서 "D3I-i1"로 지칭되며 SEQ ID NO: 2의 잔기 T259 및 D260 사이에 존재한다. 삽입 부위 D3I-i1는 SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 254-258에 상응하는 β-가닥 EVNVA (SEQ ID NO: 132) 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 263-266에 상응하는 VTLA (SEQ ID NO: 131) 사이에 존재한다. S. 타이피무리움 FljB의 도메인 3의 세 번째 예측된 루프에서의 추가의 삽입 부위는 "D3I-s1"로서 지칭되며 SEQ ID NO: 2의 잔기 G244 및 A245 사이에 존재한다. D3I-s1의 삽입 부위는 SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 234-241에 상응하는 β-가닥 KYFVTIGG (SEQ ID NO: 133) 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 254-258에 상응하는 EVNVA (SEQ ID NO: 132) 사이에 존재한다. S. 타이피무리움 FliC의 예측된 루프에 인접한 이차 구조는 S. 타이피무리움 FljB의 도메인 3의 루프에 인접한 예측된 이차 구조와 실질적으로 유사하며, 이는 도 29에 도시되어 있다.
구체예에서, 등전점이 약 7.0을 초과하는 항원의 융합은 인접한 이차 구조 요소의 근접성에 기반하여, 지정된 삽입 부위로부터 프라젤린의 카르복시- 또는 아미노-말단을 향해 약 2 내지 약 10개의 아미노산에 있을 수 있다. 예를 들어, D3I-o1 부위는 인접한 β-가닥을 침범하지 않는 SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 G268 내지 D289일 수 있고, SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 263-266에 있는 VTLA (SEQ ID NO: 131) 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 293-295에 있는 VVS에서 예측된다. 또한, 예를 들어, D3I-i1 부위는 SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 254-258에 있는 EVNVA (SEQ ID NO:132) 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 263-266에 있는 VTLA (SEQ ID NO: 131)에서 예측되는, 이웃 β-가닥의 파괴 전에 SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 D260 또는 G261에 있는 SEQ ID NO: 2의 프라젤린의 카르복시-말단을 향해 1 또는 2개 아미노산의 이동만을 수용할 수 있다.
예측된 이차 구조 분석에 기반하여, E. 콜라이 FliC 프라젤린 (SEQ ID NO: 3) 및 슈도모나스 애루기노사 PAO1프라젤린 (SEQ ID NO: 4)의 도메인 3의 루프가 예측될 수 있다. 이러한 분석에 기반하여, E. 콜라이 FliC 일차 아미노산 서열 (SEQ ID NO: 3)이 살모넬라 타이피무리움 FliC (SEQ ID NO: 1)의 일차 아미노산 서열과 정렬되었다. 이차 구조가 살모넬라 타이피무리움 FliC. (SEQ ID NO: 1)의 공지된 구조로부터 직접 또는 PHD를 이용한 예측에 의해 할당되었다. E. 콜라이 프라젤린 (SEQ ID NO: 3) 또는 슈도모나스 애루기노사 PAO1 프라젤린 (SEQ ID NO: 4)의 이차 구조가 PHD 프로그램을 이용하여 지정되었다. 명칭은 다음과 같이 묘사된다 AA: 일차 아미노산 서열; PROF_sec: 이차 구조 예측, 여기서 "H"는 α-헬릭스를 나타내고 "E"는 베타-가닥을 나타낸다 (Rost, B., et al., Proteins 19: 55-72 (1994)).
프라젤린 FliC (E. 콜라이, SEQ ID NO: 3)의 PHD를 이용한 이차 구조 예측은 다음과 같이 묘사된다. 도메인 3의 예측된 루프는 박스 안의 텍스트로 표시된다.
Figure pct00018
프라젤린 (P. 애루기노사 PAO1, SEQ ID NO: 4)의 PHD를 이용한 이차 구조 예측은 다음과 같이 묘사된다. 도메인 3의 예측된 루프는 박스 안의 텍스트로 표시된다.
Figure pct00019
E. 콜라이 FliC 일차 아미노산 서열 (SEQ ID NO: 3)을 처음에 살모넬라 타이피무리움 FliC (SEQ ID NO: 1)의 일차 아미노산 서열과 정렬시켰다. 서열 정렬은 다수의 서열 정렬 도구 CLUSTALW 및 PROF_sec: (이차 구조 예측을 나타냄, 여기서 "H"는 알파-헬릭스를 나타내고 "E"는 β-가닥을 나타낸다)을 이용한 PHD에 의한 이차 구조 예측을 이용하여 수행되었다 (Thompson, J.D., et al., Nucleic Acids Res. 22: 4673-4680 (1994); Rost, B., et al., Proteins 19: 55-72 (1994)). 서열 정렬은 (*)로 표시된 아미노산 잔기의 약 53.98% 동일성을 나타내었고 약 12.95%의 강하게 유사하고 (:) 약 11.16% (.)의 약하게 유사한 아미노산 잔기를 지니며 약 21.91%의 차이를 나타내었다. E. 콜라이 FliC (ECFlic, SEQ ID NO: 3)의 예측된 이차 구조는, 일차 아미노산 서열에서의 차이에도 불구하고, 타이피무리움 FliC (STFliC, Protein Data Bank ID: 1UCU (Yonekura, K., et al., Nature 424:643-650 (2003))의 것과 실질적으로 유사하였다.
항원에 대한 융합을 위한 도메인 3의 루프를 선택하기 위해 S. 타이피무리움 FliC (SEQ ID NO: 1) 및 E. 콜라이 FliC (SEQ ID NO: 3)의 PHD 및 CLUSTALW를 이용한 서열 정렬 및 이차 구조 예측이 하기에 묘사된다. 도메인 3의 예측된 루프는 박스 안의 텍스트로 표시된다.
Figure pct00020
Figure pct00021
살모넬라 타이피무리움 FliC (STFlic, Protein Data Bank ID: 1UCU, SEQ ID NO: 1) 및 슈도모나스 애루기노사 PAO1 프라젤린 (SaFlix1, SEQ ID NO: 4)의 서열 정렬은 다수 서열 정렬 도구 CLUSTALW 및 PROF_sec: (이차 구조 예측을 나타냄, 여기서 "H"는 알파-헬릭스를 나타내고 "E"는 베타-가닥을 나타낸다)을 이용한 PHD에 의한 이차 구조 예측을 이용하여 수행되었다 (Thompson, J.D., et al., Nucleic Acids Res. 22: 4673-4680 (1994); Rost, B., et al., Proteins 19: 55-72 (1994)). 서열 정렬은 (*)로 표시된 아미노산 잔기의 약 36.24%의 동일성을 나타내었고 약 20.59%의 강하게 유사하고 (:) 약 13.07% (.)의 약하게 유사한 아미노산 잔기를 지니며 약 30.10%의 차이를 나타내었다.
항원에 대한 융합을 위한 프라젤린의 도메인 3에서의 루프를 선택하기 위해 CLUSTALW 및 S. 타이피무리움 FliC (SEQ ID NO: 1) 및 P. 애루기노사 PAO1 프라젤린 (SEQ ID NO: 4)의 PHD를 이용한 서열 정렬 및 이차 구조 예측이 하기에 묘사된다. 도메인 3의 예측된 루프는 박스 안의 텍스트로 표시된다.
Figure pct00022
Figure pct00023
"D3I-o1"으로서 본원에서 지칭되는, 등전점이 약 7.5 초과인 항원에 대한 융합을 위한 S. 타이피무리움 FljB (SEQ ID NO: 2)의 도메인 3의 루프에서의 삽입 부위는 SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 263-266인 예측된 β-가닥 VTLA (SEQ ID NO: 131) 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 293-295인 VVS 사이에 존재한다. 본원에서 "D3I-i1"로서 지칭되는, 도메인 3의 루프에서의 삽입 부위는 SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 254-258에 상응하는 β-가닥 EVNVA (SEQ ID NO: 132) 및 VTLA (SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 263-266에 상응하는 SEQ ID NO: 131) 사이에 존재한다. 본원에서 "D3I-s1"로서 지칭되는 도메인 3의 루프에서의 삽입 부위는 SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 234-241에 상응하는 β-가닥 KYFVTIGG (SEQ ID NO: 133) 및 FljB (S. 타이피무리움, SEQ ID NO: 2)에서 SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 254-258에 상응하는 EVNVA (SEQ ID NO: 132) 사이에 존재한다. S. 타이피무리움 FljB (SEQ ID NO: 2)에 대해 예측되는 D3I-o1, D3I-i1 및 D3I-s1 삽입 부위는 E. 콜라이 (SEQ ID NO: 3) 및 P. 애루기노사 (SEQ ID NO: 4) 프라젤린의 예측된 이차 구조에서의 루프 형태였다. 따라서, SEQ ID NO: 2의 도메인 3의 루프에 관해, 도메인 3의 예측된 루프 및 D3I-i1 및 D3I-o1과 같은 삽입 부위는 E. 콜라이 (SEQ ID NO: 3) 및 P. 애루기노사 (SEQ ID NO: 4) 프라젤린에 대해 선택될 수 있다.
E. 콜라이 FliC 프라젤린 (SEQ ID NO: 3)에서 등전점이 약 7.0 초과인 항원에 대한 융합을 위해 도메인 3의 루프에서의 삽입 부위는 β-가닥 ITF (SEQ ID NO: 3의 아미노산 잔기 267-269) 및 β-가닥 VLTANI (SEQ ID NO: 134, SEQ ID NO: 3의 아미노산 잔기 284-289) 사이에 있는 루프에서 SEQ ID NO: 3의 G274와 A275 사이에 D3I-o1 부위를 포함할 수 있다. D3I-i1 부위는 β-가닥 ELAKLAIKL (SEQ ID NO: 135, SEQ ID NO: 3의 아미노산 잔기 248-256) 및 IEYK (SEQ ID NO: 136, SEQ ID NO: 3의 아미노산 잔기 262-265) 사이에 있는 루프에서 SEQ ID NO: 3의 A257과 D258 사이에 있다. D3I-s1 부위는 β-가닥 KV (SEQ ID NO: 3의 잔기 238-239) 및 β-가닥 SID (SEQ ID NO: 3의 잔기 243-245)의 사이에 있는 루프에서 SEQ ID NO: 3의 S240과G241 사이에 선정되었다.
P. 애루기노사 프라젤린 (PAO1, SEQ ID NO: 4)의 경우, D3I-o1 부위는 β-가닥 TVSLA (SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 4의 아미노산 잔기 262-266) 및 β-가닥 LGITASI (SEQ ID NO: 138, SEQ ID NO: 4의 아미노산 잔기 285-291) 사이에 있는 루프에서 Q272와 D273 사이에 선정되었다. D3I-i1 부위는 β-가닥 SLNFDVTVG (SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 4의 아미노산 잔기 251-259) 및 TVSLA (SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 4의 아미노산 잔기 262-266) 사이에 있는 루프에서 SEQ ID NO: 4의 S260과 N261 사이에 존재하였다. D3I-s1 부위는 β-가닥 TVFT (SEQ ID NO: 140, SEQ ID NO: 4의 238-241) 및 β-가닥 GVT (SEQ ID NO: 4의 잔기 246-248) 사이에 있는 루프에서 SEQ ID NO: 4의 S245와 G246 사이에 선정되었다.
실시예 2. 프라젤린의 도메인 3을 대신하는 인플루엔자 B HA 항원의 융합 단백질
HA의 일부에 융합된 프라젤린의 R3 작제물을 포함하는 조성물이 기재되어 있다 (U.S. 특허출원 12/905,584호). 종래에 기재된 R3 융합 단백질은 PR8로부터의 인플루엔자 A HA 항원 (H1, A/Puerto Rico/8/34, SEQ ID NO: 141), 계절 SI03 (H1, A/Solomon Island/3/2006, SEQ ID NO: 142), 범유행 CA07 (H1, A/California/07/2009, SEQ ID NO: 143), 및 IN05 (H5, A/Indonesia/5/2005, SEQ ID NO: 144)을 포함하며, 이들은 최소한의 부작용을 지니며 면역학적으로 강력하다 (U.S. 특허출원 12/905,584호).
그러나, 야마가타 리니지 (HL098, SEQ ID NO: 122)의 B/Florida/4/2006 (B/FL)과 같이, 구상 헤드의 바닥에 β-시트를 지니는 Flu B HA 1-2 부분에 융합된 R3 작제물은 마우스 모델에서 면역원성이 불충분하였다 (도 2a). 이러한 연구에서, 5-10마리 BALB/c 마우스 (암컷, 6-8주령)의 그룹은 10 μg (●) 또는 3 μg (■)의 HL098 (SEQ ID NO: 122) 또는 10 μg (▲) 또는 3 μg (▼)의 HL199 (SEQ ID NO: 145)로 2회 (0일 및 21일) 피하 (s.c.) 또는 근내 (i.m.) 면역되었다. HL098 융합 단백질은 본원에서 "R3 작제물"로서 지칭되고, 도메인 3이 결여된 프라젤린을 포함하며, 도메인 3을 HA1-2 (SEQ ID NO: 45)로 대체한다. HL199 융합 단백질은 본원에서 "R23 작제물"로서 지칭되고, 도메인 2 및 3이 결여된 프라젤린을 포함하며, 도메인 2 및 3을 HA1-2 (SEQ ID NO: 45)로 대체한다. 마우스는 부스터 면역화 후 35일에 채혈되었다. 혈청 샘플을 제조하고 사용시까지 -20℃에 저장하였다. 혈청 항체 역가를 헤마글루티닌화 억제 (HAI) 검정 또는 미세중화 (MN) 검정에 의해 측정하였다.
HAI 시험을 이용하여 혈청 샘플 중 인플루엔자 HA 특이적 항체를 측정하였다 (Liu, G., et al., PLoS ONE 6(6):e20928 (2011); Kendal, A.P., et al., J. Clin . Microbiol. 18(4):930-934 (1983)). 이러한 검정에서, 면역화 후 다양한 시간에 수집된 면역 혈청 샘플을 수용체 파괴 효소 (RDE) II로 밤새 처리하여 비-특이적 헤마글루티닌화 억제제를 제거하였다. 그 후 샘플을 열 불활성화시키고 (56℃, 약 30-45분), 약 1:5 비에서 출발하여 연속 희석시키고, 약 4 HA 유닛 (HAU)의 인플루엔자 B 바이러스와 약 30분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 칠면조 적혈구 (0.5%)를 샘플과 함께 약 30 내지 약 60분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. HAI 역가를 측정하고, 헤마글루티닌화가 완전히 억제된 최고 희석율의 역수로서 보고하였다. 항-인플루엔자 B 바이러스 (질병관리센터로부터) 감염 후의 흰족제비를 참조 혈청으로서 이용한다. 혈청 HAI 항체 역가를 B/Florida/4/06에 대한 HAI 검사에 의해 측정하고, 기하 평균 역가 (GMT)를 이용하여 개별 값으로서 플롯팅하였다. HL098 (SEQ ID NO: 122)은 HAI 역가를 유발하지 않는다.
음성 대조군인 F147 완충제는 10 mM의 L-히스티딘, 150 mM의 NaCl, 5% 트레할로스, 0.02% 폴리소르베이트 80, 0.1 mM의 EDTA, 0.5% 에탄올, 및 10 mM의 트리스 (pH 7.2)를 함유한다. F147은 완충제 대조군 (◆)이며 BV (바큘로바이러스) 발현된 HA0 (○, 전장 HA)는 양성 대조군으로서 사용된다. 도 2a에 도시된 대로, 어떠한 마우스도 원래 R3 포맷 조성물에 대해 중화 항체를 생성하지 않았다. 면역원성에서의 알맞은 개선은 HA1-2 부분 (SEQ ID NO: 45)이 D2 및 D3 도메인 둘 모두를 대신한, R23 (HL199, SEQ ID NO: 145)으로 명명된 대안적인 융합 단백질 포맷을 이용하여 관찰되었다. 그러나, 활성은 임상적 개발을 위한 방법에 이용되는 조성물을 제공하기에 충분하지 않았다 (매우 낮음). 후속 시험에서, R23 (HL199; SEQ ID NO: 145)은 신규한 개선된 융합 단백질을 생성하기 위한 비교용 기준선으로서 이용되었다.
인플루엔자 B (Flu B)의 HA의 부분, 예를 들어 Flu B (SEQ ID NO: 45)의 구상 헤드의 HA1-2 부분의 예측된 등전점 (pI)은 약 8.5 내지 약 9.5이며, 이는 pI가 약 7.0인 H1 인플루엔자 A, 또는 pI가 약 8.0인 H5 인플루엔자 A에 비해 비교적 높다. 인플루엔자 B HA (예컨대, SEQ ID NO: 8, 9, 45, 및 61)의 구상 헤드의 부분에서 양으로 하전된 아미노산은 중성 pH에서 음으로 하전과 프라젤린과 상호작용할 수 있다. 결과적으로, 바람직하지 않은 전하-전하 상호작용은 융합 단백질 형태를 왜곡시킬 수 있고, 이는 융합 단백질의 프라젤린 구성요소에 의한 TLR5 시그널링 및 융합 단백질의 항원 구성요소의 제시를 방해할 수 있었다. 비-항원성 영역에서 음성 아미노산 잔기를 도입시키는 것과 같은, Flu B 구상 헤드의 pI를 낮추기 위한 다양한 노력은 성공적이지 못했다. HA 헤드 및 프라젤린 간의 연결 영역에 음으로 하전된 잔기를 첨가하는 것은 TLR5 시그널링 및 융합 단백질 면역원성을 개선시켰다. 예를 들어, 음전하를 지니는 9개 아미노산 잔기 (SEQ ID NO: 123)가 음으로 하전된 2개의 잔기(E306 및 D308)를 자연적으로 함유하는 인플루엔자 B (HL352, SEQ ID NO: 125)의 HA1-2 부분의 C-말단에 융합되는 경우, Flu B 융합 단백질의 면역원성은 알맞게 개선되었다 (도 2b). SEQ ID NO: 123의 이러한 9개 아미노산 잔기는 자연 발생 HA에서 비롯된다. 또 다른 구체예에서, 추가적인 음으로 하전된 아미노산 잔기를 HA의 부분에 첨가할 수 있거나, 음으로 하전된 아미노산 잔기는 HA의 카르복시-말단에서 자연 발생 아미노산 잔기를 대신할 수 있다.
이러한 연구에서, 혈청을 미세중화 (MN) 시험 (Rowe, T., et al., J. Clin . Microbiol 37:937-943 (1999); Song, L., et al. PLoS ONE 3:e2257 (2008))으로 평가하였다. 간단히 말해, 10마리의 BALB/c 마우스의 그룹을 HL199 (●, SEQ ID NO: 145) 또는 HL352 (▼, SEQ ID NO: 126)을 함유하는 융합 단백질 조성물로 0일 및 21일에 s.c. 처리하고, 35일에 채혈하였다. 혈청 샘플을 수용체 파괴 효소 II로 처리하고, 약 1:10의 비에서 시작하여 이중으로 연속 희석시키고, 인플루엔자 B 바이러스의 100 TCID50 (조직 배양 감염 용량, TCID)과 약 1.5 hr 동안 공동-배양하였다. 그 후 Madin-Darby 개 신장 (MDCK) 세포 (약 4 x 104/웰)를 첨가하고, 약 20시간 동안 약 37℃에서 인큐베이션시켰다. 세포를 세척하고, 고정시키고, 공기-건조시키고, 모노클로날 항-인플루엔자 B 핵단백질 항체 (일차) 및 염소 항-마우스 Fcγ 특이적 IgG:HRP (이차)와 인큐베이션시켰다. 혈청 항체 역가를 B/Florida/4/06 바이러스에 대해 MN 검사에 의해 측정하고, GMT를 이용하여 개별적으로 플롯팅하였다 (수평선, 도 2b). 대조군은 포뮬레이션 완충제 (+, F147, 음성) 및 BV (바큘로바이러스) 발현된 HA0 (*, 전장 HA, 양성)를 포함한다. HA 부분을 프라젤린에 융합시키는 링커의 음전하는 전하-전하 상호작용을 완화시키고 프라젤린이 TLR5에 보다 효율적으로 결합하도록 할 수 있어, 적응 면역 반응을 발생시킨다.
면역 시스템의 선천적 아암을 자극하는 본원에 기재된 융합 단백질 능력, 즉 TLR5 생물활성은 생체내 TLR5 검정에 의해 평가되었다. 상기 검정은 수명 단계 및 시험관내 혈청 사이토킨 상승 판독으로 구성된다. 일반적으로, BALB/c 마우스의 그룹 (그룹 당 5마리)에 비히클 대조군 (미경험) 또는 시험 융합 단백질 조성물을 각각 약 1 μg으로 주입하였다. 3시간 후에, 마우스를 채혈하고, 혈청을 제조하고, BD로부터의 마우스 혈구계산 비드 어레이 (CBA)를 이용하여 염증 사이토킨에 대해 분석하고 (BD Biosciences, San Jose, CA), 유세포 분석기 상에 진행시켰다.
사이토킨 평가에 대해, IL-6 및 TNF-α만이 융합 단백질 조성물 후보를 특성규명하는데 유용한 반응의 범위를 나타낸 한편 다른 것들은 선택된 용량 및 시점에 단지 기준선 수준만을 생성하였거나, TLR5 활성화를 자극하는 조성물 효능의 구별에 유용하지 않은 플래토 수준을 생성하였다 (데이터는 도시되지 않음). 미경험 혈청 수준, 뿐만 아니라 낮은 미세중화 (MN) 역가, 이에 따라 면역 반응에 필요한 최소의 선천 면역 자극을 생성하는 저효능 융합 단백질 (STF2.HA1-2, B/Florida/4/2006, SEQ ID NO: 146)로부터의 것들을 이용하여, 4 구역의 활성이 수립되었다. 이러한 4 구역의 활성 수준은 도 3a 및 3b에 도시된다. 불활성으로 지정되는 가장 낮은 수준의 사이토킨 활성은 미경험 마우스에서 검출되는 것의 대략 평균 미만 또는 평균 + 3 표준 편차 (SD)의 수준으로 구성된다. 낮은 것으로 지정되는 다음 수준은 미경험의 대략 평균 초과 + 3 SD 및 저효능 융합 단백질 (SEQ ID NO: 146)의 대략 평균 미만 또는 평균 + 1 SD의 수준으로 구성된다. 중간으로서 지정되는 다음 구역은 저효능 융합 단백질 조성물의 대략 평균 초과 + 1 SD이지만 고효능 융합 단백질 조성물 (HL185, STF2R3.HA1-2, R3 작제물) (A/California/07/2009, CA07), SEQ ID NO: 143)의 대략 평균 미만 또는 평균 + 3 SD의 값으로 구성된다. 마지막으로, 높은 것으로 지정되는 네 번째 구역은 고효능 조성물의 대략 평균 초과 + 3 표준 편차 (SD)의 값이다.
생체내 TLR5 생물검정은 TLR5 결합 활성에 영향을 줄 수 있는 전하-전하 상호작용을 평가하는데 이용되었다. HL352 (SEQ ID NO: 125)로서 지칭되는 융합 단백질을 생성하기 위해 인플루엔자 B/Florida/4/2006의 HA1-2 부분을 포함하는 융합 단백질에 9개 아미노산의 음으로 하전된 링커 (SEQ ID NO: 123)를 첨가하는 것은 증가된 IL6 및 TNF-α 반응에 의해 제시되는 대로, 사이토킨 반응을 개선시켰다 (도 3a 및 3b).
빅토리아 리니지에 대한 원형 조성물로서 B/Brisbane/60/2008 (B/BR)로부터의 서열을 이용한 융합 단백질에 대해 유사한 결과가 얻어졌다 (도 4a 및 4b). 도 4a 및 4b는 Balb/c 마우스가 미경험 (◆)으로 남아 있거나 1 μg 용량의 B/BR (빅토리아 리니지)에 대한 지시된 융합 단백질 조성물이 주입되었음을 나타낸다: R3.HA1-2 B (▼, HL169, SEQ ID NO: 147) 및 9개 아미노산 링커 B를 갖는 R3.HA1-2 B (■, HL483, SEQ ID NO: 148). R3.HA1 (●, HL185, SEQ ID NO: 143) 융합 단백질은 양성 대조군으로서 포함되었다. 3시간에서, 마우스를 채혈하여 혈청을 생성하였다. 사이토킨 수준을 마우스 염증 혈구계산 비드 어레이 (BD Biosciences, San Jose, CA)를 이용하여 정량하였다. 도 4a 및 4b의 점선은 상기 논의된 활성 수준을 나타낸다.
추가적인 3개의 음으로 하전된 아미노산 잔기를 총 5개의 음으로 하전된 아미노산 잔기 연장을 위해 B/FL에 대한 융합 단백질 HL610 (SEQ ID NO: 149) 및 B/BR에 대한 HL611 (SEQ ID NO: 150)에서 HA의 부분의 카르복시-말단에 첨가하였다. 3개의 음으로 하전된 잔기는 자연 발생 HA 서열에서 비롯된다. 예를 들어, 3개의 음으로 하전된 아미노산 잔기 치환은 SEQ ID NO: 124의 HA B/FL에서 K298E, S300D 및 I304D일 수 있거나 SEQ ID NO: 264의 HA B/BR60에서 K299E, S301D 및 I305D일 수 있다. 3개의 음으로 하전된 아미노산 잔기는 자연 발생 HA 단백질에서 아미노산 잔기의 연속 스트레치일 필요는 없다. 음으로 하전된 아미노산 잔기는 HA 구상 헤드의 양으로 하전된 부분과 음으로 하전된 프라젤린 간의 전하-전하 상호작용을 감소시켜, 항원과 융합 단백질의 프라젤린 구성요소 간의 전하-전하 분자내 상호작용을 최소화할 수 있다.
생체내 TLR5 생물검정은 상기와 같이 미경험 (■)으로 남아 있거나 1 μg 용량의 지시된 융합 단백질 조성물이 주입된 Balb/c 마우스를 이용하여 수행되었다: B/FL (야마가타 리니지) SEQ ID NO: 123의 9개 아미노산 링커를 갖는 R3.HA1-2 B (■, HL352, SEQ ID NO: 125) 및 링커내에 추가적인 음전하 (상기 기재됨, SEQ ID NO: 125의 HA B/FL에 K298E, S300D 및 I304D 및 SEQ ID NO: 264의 HA B/BR60에 K299E, S301D 및 I305)가 유입된 동일한 포맷 (●, HL610, SEQ ID NO: 149) 및 B/BR (야마가타 리니지) 9개 아미노산 링커 (SEQ ID NO: 123)를 갖는 R3.HA1-2 B (▲, HL169, SEQ ID NO: 147) 및 링커내에 유입된 추가적인 음으로 하전된 아미노산을 갖는 동일한 포맷 (◆, HL611, SEQ ID NO: 150). R3.HA1 (●, HL185, SEQ ID NO: 143)은 양성 대조군으로서 포함되었다. 도 5a 및 5b의 점선은 상기 기재된 대로 면역원성과 상관관계에 있는 사이토킨 수준의 역치를 나타낸다. 작제물 HL610 (SEQ ID NO: 149) 및 HL611 (SEQ ID NO: 150)은 작제물 HL352 (SEQ ID NO: 125) 및 HL169 (SEQ ID NO: 147)에 비해 사이토킨 프로파일을 개선시켰다 (도 5a 및 5b).
프라젤린 모이어티의 기능성을 평가하기 위해 이용된 생체내 TLR5 사이토킨 검정에 추가하여, 중화 억제 검정 (NIA)은 HA 모이어티의 효능을 평가하기 위해 이용되었다. NIA를 이용하여, 상업용 인플루엔자 조성물 (TIV, 2개의 상이한 불활성화 인플루엔자 타입 A 균주 및 하나의 불활성 인플루엔자 타입 B 균주를 함유하는 삼가 인플루엔자 백신 (TIV), 예컨대. FLUVIRIN®)의 효능 방출 검정 (SRID, Single Radial Immunodiffusion)에 이용된 것과 유사하게, 양 과-면역 혈청 (CBER로부터 이용가능, Center for Biologics Evaluation and Research in FDA)에 존재하는 중화 항체와의 결합에 대해 바이러스와 경쟁하는 융합 단백질 조성물의 능력을 측정함으로써, 본원에 기재된 융합 단백질에 대한 중화 에피토프의 통합성을 평가하였다.
NIA 검정에서, 시험 바이러스로 하여금 MDCK 세포를 감염시키도록 하는, 양 과-면역 혈청에서의 중화 항체의 증가된 고갈에 의해 융합 단백질의 고효능이 입증되었다. 시험 Flu B 인플루엔자 바이러스 (B/Florida/4/06 혈청 (FDA)의 양 항-HA 또는 B/Brisbane/60/08 혈청 (FDA)의 양 항-HA)에 대해 발생한 양 과-면역 혈청을 연속 희석된 시험 물품과 약 1:1 비로 약 90분 동안 예비-인큐베이션시켰다. 그 후 50 TCID50 B/Florida/4/06 바이러스 또는 50 TCID50 B/Brisbane/60/08 바이러스를 첨가하고, 약 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션되게 한 후 MDCK 세포를 첨가하였다. 혼합물을 MDCK 세포와 함께 약 37℃에서 약 18시간 내지 약 20시간 동안 인큐베이션시킨 후, 세포를 DPBS (1.47 mM KH2PO4, 2.67 mM KCl, 138 mM NaCl, 8.06 mM Na2HPD4.7H2O, Invitrogen Cat. No. 14190-250) 중 80% 아세톤의 냉용액에 고정시켰다.
세포내 인플루엔자 바이러스를 일차 항체로서 인플루엔자 B NP-특이적 (핵 단백질-특이적) mAb (모노클로날 항체) 및 호스래디시 퍼옥시다제 (HRP) 컨쥬게이션된 염소 항-마우스 IgG (Jackson ImmunoResearch, Cat. no. 115-035-008)를 이용하여 ELISA (효소-결합 면역흡착 검정) 포맷에서 정량하였다. TMB (3,3'-5,5'-테트라메틸벤지딘) 기질 (ThermoScientific, Cat. no. 34028)을 이용한 발색 후, OD450을 측정함에 의해 바이러스를 정량하였다. Softmax 소프트웨어 5.2를 이용한 Log-Logit 핏 모델에 의해 NIA 곡선을 생성하였다. 조성물에서 중화 에피토프의 통합성이 클수록 바이러스의 감염성이 높아지고 NIA 검정에서 시그널이 높아진다.
TLR5 검정을 보완하기 위해, 상술한 대로 음성 링커 (HL610에 대해 SEQ ID NO: 149 및 HL611에 대해 SEQ ID NO: 150)를 함유하는 Flu B 조성물에서 HA 항원의 통합성을 결정하기 위해 NIA 검정을 수행하였다. 도 6에 도시된 대로, 융합 단백질 HL352 (SEQ ID NO: 125) 또는 HL610 (SEQ ID NO: 149)의 B/Florida/4/06 R3 조성물은 항체 중화를 억제하는데 유사한 능력을 나타낸다. 도 7에 도시된 대로, 융합 단백질 HL169 (SEQ ID NO: 147), HL483 (SEQ ID NO: 148), 및 HL611 (SEQ ID NO: 150)의 B/Brisbane/60/08 R3 조성물이 또한 중화 에피토프의 유사한 통합성을 나타낸다. 이러한 결과는 프라젤린의 도메인 3의 루프에 융합된 HA 구상 헤드의 인플루엔자 B 부분이 유사하게 폴딩되어 야생형 바이러스의 것과 유사한 형태의 에피토프를 제공함을 나타낸다. 이러한 유사성을 감안할 때, TLR5 시그널링을 촉발시키는데 있어서 본원에 기재된 융합 단백질, 예컨대 9개 아미노산 연장부 (SEQ ID NO: 123)를 갖거나 갖지 않거나 자연 발생 HA의 아미노산 잔기에 상응하는 추가적인 3개의 음으로 하전된 아미노산 잔기를 갖거나 갖지 않는 도메인 3의 루프에 융합된 FluB 항원의 능력에서의 차이는 융합 단백질 효능을 결정하는데 중요해진다.
실시예 3. pI를 이동시켜 인플루엔자 B를 표적화하기 위한 프라젤린의 도메인 1, 2, 또는 3의 루프 영역에 삽입된 HA 항원을 갖는 융합 단백질
링커 영역에서의 음전하가 TLR5 시그널링을 개선시켰으나, 이러한 융합 단백질 (SEQ ID NO: 149 및 150)의 면역원성은, 특히 B/BR와 같은 빅토리아 리니지에 대해 차선으로 남아 있다. 음성 링커는 프라젤린에 관해 HA 헤드의 배향을 단지 국소적으로 조정할 수 있는데, 이는 TLR5 시그널링 연쇄반응을 개시하는데 중요한 2:2 이종이합체의 형성을 가능케 하기에 충분하지 않을 수 있다. 하기 개시된 대로, HA 구상 헤드의 부분은 TLR5 결합 도메인인 프라젤린의 도메인 1로부터 더 멀리 정위되었다. 예를 들어, 도 14에 도시된 대로, S. 타이푸리움 FliC 프라젤린의 도메인 1은 SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 47-176 (아미노-도메인 0) 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 415-464 (카르복시-도메인 0) 사이에 있다. 융합 단백질 작제물 (HL656, SEQ ID NO: 151, B/FL의 D3Ins 및 HL657, SEQ ID NO: 128, B/BR의 D3Ins)은 HA 항원의 구상 헤드의 부분을 프라젤린의 도메인 3에 융합시킴에 의해 생성되었고, 이는 도메인 3 삽입체 ("D3Ins")로서 지칭된다.
도 8a 및 8b에 도시된 대로, 더욱 유리한 사이토킨 프로파일은 생체내 TLR5 검정에 의해 평가되는 대로 D3Ins 융합 단백질을 이용하여 관찰되었다. 상기 기재된 대로, Balb/c 마우스는 미경험 (◆)으로 남아 있거나 약 1 μg 용량의 지시된 조성물 후보가 주입되었다: B/FL (야마가타 리니지) R3.HA B (■, HL352, SEQ ID NO: 125) 및 D3Ins.HA B (▲, HL656, SEQ ID NO: 151), B/BR (빅토리아 리니지) R3.HA B (▲, HL169, SEQ ID NO: 147) 및 D3Ins.HA B (▼, HL657, SEQ ID NO: 128). R3.HA1 (●, HL185, SEQ ID NO: 143)은 양성 대조군으로서 포함되었다. "R3" 융합 단백질 (예컨대, R3.HAB)로서 지칭되는, 프라젤린의 도메인 3의 제거 및 HA 구상 헤드의 부분으로의 대체에 의해 생성된 융합 단백질은 앞서 기재된 방법 (예를 들어, U.S. 출원 12/905,584호를 참조하라)을 이용하여 제조되었다. NIA 검정은 D3Ins 융합 단백질과 R3 융합 단백질 간에 감지할 수 있는 차이를 검출하지 못했는데, 이는 항원이 돌 모두의 포맷에서 유사한 통합성을 유지하였음을 나타낸다 (도 9a-9c). NIA 검정은 HA의 구상 헤드의 부분의 기능성을 평가한다.
NIA 검정은 B/Florida/4/06 혈청 (A), B/Brisbane/60/08 (B), 또는 B/Wisconsin/1/10 (C)의 양 항-HA와 혼합된 약 1:1 비의 연속 희석된 시험 물품 B/Florida/4/06 (○, HL352, SEQ ID NO: 125 및 □, HL656, SEQ ID NO: 151) (도 9a); B/Brisbane/60/08 (□, HL611, SEQ ID NO: 150 및 ○, HL657, SEQ ID NO: 128) (도 9b); 또는 B/Wisconsin/1/10 (▲, HL724, SEQ ID NO: 152 및 ○, HL772, SEQ ID NO: 126) (도 9c)을 이용하여 상기 기재된 대로 수행되었다. TLR5 시그널링은 보호 면역 반응을 유발하는데 있어서 중화 억제보다 더 중요한 역할을 수행하는 것으로 여겨진다. 마우스를 D3Ins 융합 단백질로 면역시킬 때, HL610 (SEQ ID NO: 149) (○, 9개 아미노산 연장부를 갖고 음으로 하전된 아미노산 (SEQ ID NO: 153)이 첨가된 R3 융합 단백질) 및 HL656 (SEQ ID NO: 151) (○, 9개 아미노산 연장부를 갖는 D3Ins (SEQ ID NO: 123))을 포함하는 D3Ins 포맷 조성물은 HL352 (SEQ ID NO: 125) (●, SEQ ID NO: 123의 9개 아미노산 연장부를 갖는 R3)와 같은 다른 융합 단백질보다 강한 면역 반응을 유도하였다 (도 10). HA352 (SEQ ID NO: 125)는 인플루엔자 B FL4의 구상 헤드의 HA1-2 부분을 포함하는 R3 융합 단백질이다. 도 10의 혈청 항체 역가는 B/Florida/4/06 바이러스 항원을 이용한 MN 시험에 의해 측정되었다. 데이터는 상기 각 그룹의 혈청전환율 (MN 역가 ≥ 80인 마우스의 퍼센트(%)) 및 GMT에 대한 개별 마우스의 역가로서 제시된다. 이러한 데이터는 D3Ins 포맷 (HL656, SEQ ID NO: 151)이 Flu B에 대한 R3 포맷 (HL352, SEQ ID NO: 125) 보다 우수하였음을 나타낸다.
표 3에 열거된 D3Ins 융합 단백질의 면역원성은 최근에 순환하는 야마가타 리니지 균주인 B/Wisconsin/1/2010을 이용하여 평가되었다. 면역원성 연구에서, 6마리 BALB/c 마우스의 그룹을, Flu B 조성물을 이용하여 0일 및 21일에 2회 주입으로 s.c. 전달되는 6 μg 용량의 인플루엔자 B의 HA의 구상 헤드의 부분 및 프라젤린을 포함하는 3개의 상이한 포맷의 융합 단백질로 면역시켰다: R3 B/WI (●, HL719, SEQ ID NO: 154, 음성 링커를 갖는 R3), R3 B/WI (■, HL724, SEQ ID NO: 152, 링커내에 추가적인 음전하를 갖는 R3), D3Ins B WI (▲, HL772, SEQ ID NO: 126), 또는 F147 완충제 (●). 마우스를 35일에 HAI 역가를 위해 채혈하였다. 대조군은 F147 완충제 (10 mM L-히스티딘, 150 mM NaCl, 5% 트레할로스, 0.02% 폴리소르베이트 80, 0.1 mM EDTA, 0.5% 에탄올, 10 mM 트리스, pH 7.2)로 면역된 그룹을 포함하였다. 모든 융합 단백질은 F147 완충제에서 제조되었다. 추출된 B/Wisconsin/1/2010 바이러스 항원을 이용한 HAI 검정으로 혈청을 시험하였다. 데이터는 GMT를 이용한 개별 마우스의 역가로서 제시된다. 통계적 차이를 1-웨이 ANOVA/Tukey 검사로 측정하였다. *, p < 0.05, ***, p < 0.001.
도 11에 예시된 대로, 일가 그룹에서의 가장 높은 역가는 D3Ins 융합 단백질 (HL772, ▲, SEQ ID NO: 126)에 이어 R3 융합 단백질 HL724 (■, SEQ ID NO: 152, B/FL HL610의 B/WI 대응부, SEQ ID NO: 149) 및 HL719 (●, SEQ ID NO: 154, B/FL HL352의 B/WI 대응부, SEQ ID NO: 125)에서 보여졌다. HL724 (R3 포맷) 및 HL772 (D3Ins 포맷) 그룹 둘 모두의 역가는 F147 대조군보다 현저하게 높았다. 이는 B Florida 및 B Brisbane의 동일한 포맷과 일치하였고 여기서 D3Ins가 가장 높았고 R3 포맷 (B/FL에 대해 도 10, Brisbane, Hong Kong 및 Bangladesh를 포함하는 B 빅토리아 리니지에 대해 도 12)이 뒤따랐다. 따라서, TLR5 데이터에 의해 예측되는 대로, D3Ins 포맷은 마우스에서 융합 단백질에 대한 R3 포맷에 비해 B/WI 균주에 대한 면역원성을 개선시켰다. 양성 면역화 대조군은 포함시키지 않았는데, 그 이유는 B/Wisconsin/1/10에 대한 면역원이 분석 당시에 이용불가능했기 때문이다.
B Brisbane-유사 균주의 R3 및 D3Ins 포맷을 비교하는 마우스 면역원성 연구로부터의 면역 혈청의 HAI 검사를 수행하였다. HA 항원 (SEQ ID NOS: 95-97)에 대해 동일하게 변형시키고, 이러한 항원을 R3 및 D3Ins 포맷에 이용하였다. 6마리 BALB/c의 그룹을 0일 및 21일에 6 μg의 융합 단백질 R3 조성물 (HL611, SEQ ID NO: 150; HL753, SEQ ID NO: 155; HL742, SEQ ID NO: 156) 또는 B/Brisbane/60/08-유사 바이러스 (B/Brisbane/60/08 또는 B/BR, HL657, SEQ ID NO: 128; B/Hong Kong/259/10 또는 B/HK, HL774, SEQ ID NO: 157; 및 B/Bangladesh/5945/09 또는 B/BD, HL787, SEQ ID NO: 158)의 융합 단백질 D3Ins 조성물로 s.c. 면역시키고, 35일에 채혈하였다. 대조군의 마우스는 15 μg의 FLUVIRIN® 또는 F147 완충제를 수용하였다. 혈청 샘플의 중화 항체 역가를 추출된 B/Brisbane/60/08, B/Hong Kong/259/10, 또는 B/Bangladesh/5945/09 바이러스를 이용한 HAI 검사에 의해 측정하고, GMT로서 표시하였다. 통계적 차이를 2-웨이 ANOVA/Tukey 검사로 측정하였다. *, p < 0.05, **, p < 0.01.
이러한 연구의 결과는 B/Brisbane/60/2008-유사 융합 단백질 (B/Brisbane/60/08, B/BR SEQ ID NO: 128; B/Hong Kong/259/10, B/HK SEQ ID NO: 157 및 B/Bangladesh/5495/09, B/BD SEQ ID NO: 158)의 D3Ins 포맷이 3개의 상이한 B/Brisbane-유사 바이러스를 이용하여 측정된 균주-매칭 R3 포맷보다 현저하게 높은 HAI 역가를 유도하였음을 나타내었다 (도 12). D3Ins B/BD (HL787, SEQ ID NO: 158)은, 특히 B/Hong Kong 및 B/Bangladesh 바이러스가 HAI 항원으로서 이용되었을 때, B Brisbane을 함유하는 FLUVIRIN®에 필적하는 HAI 기하 평균 역가를 유도하였다. 이러한 데이터는 D3Ins 융합 단백질이 다수의 인플루엔자 B 균주에 걸쳐 그리고 항원적으로 유사한 바이러스의 클러스터내에서 R3 융합 단백질보다 높은 헤마글루티닌화 억제를 일관되게 지님을 나타낸다. 프라젤린의 도메인 3의 루프에 융합된 인플루엔자 B의 구상 헤드의 부분을 포함하는 융합 단백질은 R3 작제물에 융합된 HA 부분에 비해 면역원성을 개선시켰다.
실시예 4. Flu B 융합 단백질로서 삽입 변이체의 스크리닝
삽입 융합 단백질의 초기 설계는 삽입 부위로서 D3 도메인을 표적화하였다. 도메인 3의 루프에 있는 3개의 삽입 부위 (D3I-o1, D3I-i1 및 D3I-s1)를 HA 항원의 부분들의 융합을 위해 선택하였다 (예를 들어, 도 29 및 30을 참조하라). B/FL 융합 단백질에 추가하여, 현재 순환하는 B 야마가타 리니지인 B/Wisconsin/1/2010 (B/WI, SEQ ID NO: 263)을 면역 반응을 자극하는 방법에 이용되는 계절 Flu B 융합 단백질의 개발을 위해 선택하였다. B/BR은 또 다른 순환하는 B 빅토리아 리니지 Flu B 균주를 대표하는 융합 단백질 개발에서의 또 다른 후보로 남아 있다. B/WI의 3개의 작제물 (HL772, D3I-o1, SEQ ID NO: 126; HL849, D3I-i1, SEQ ID NO: 159; 및 HL848, D3I-s1, SEQ ID NO: 160)을 PET24a 발현 벡터로 클로닝시키고, 단백질을 앞서 기재한 대로 표준 발효를 이용하여 E. 콜라이 세포 배양액으로부터 정제하였다 (Song, L., et al., PLoS One 3:e2257 (2008); Song, L., et al., Vaccine 27:5875-5884 (2009)).
B/WI 작제물의 TNF-α 및 IL-6 사이토킨 수준이 도 13a 및 13b에 도시된다. H1 CA07 R3.HA1 (HL185, "VAX128"로도 지칭됨, SEQ ID NO: 143) 융합 단백질의 R3 포맷을 양성 대조군으로서 이용하였다. CA07 백신 R3.HA1 (HL185, SEQ ID NO: 143) 융합 단백질은 인간에서 안전하고 면역원성이며 (Taylor, D., et al., Vaccine 30:5761-5769 (2012) TLR5의 강력한 자극제인 것으로 임상적으로 입증되었다. 양성 대조군은 높은 수준의 TNF-α 및 IL-6을 유도하였다.
HL772 (D3I-o1, SEQ ID NO: 126) 및 HL849 (D3I-i1, SEQ ID NO: 159)를 포함하는, 도메인 3의 루프에 융합된 HA 항원을 포함하는 융합 단백질, B Wisconsin (야마가타 리니지)은 HL848 (D3I-s1, SEQ ID NO: 160) 이용시 "높은" 구역에서 필적할 만한 IL-6 수준을 유도하였고 이는 "중간" 구역에서 가장 낮았다. HL772 (D3I-o1, SEQ ID NO: 126) 및 HL849 (D3I-i1, SEQ ID NO: 159)에 대한 TNF-α 수준은 양성 대조군에 비해서는 낮았지만 적절한 면역 반응을 달성하기 위해 요구되는 최소 역치를 충분히 초과하였다. 융합 단백질 HL848 (D3I-s1, SEQ ID NO: 160)은 "불활성" 구역에서 TLR5 활성을 지녔는데, 이는 D3I-s1 포맷이 강력한 면역 반응을 유도하지 않을 수 있음을 나타낸다 (도 13a 및 13b). 이러한 데이터는 프라젤린의 도메인 3의 루프에 융합된 항원을 포함하는 융합 단백질이 프라젤린의 R3 작제물에 융합된 항원을 포함하는 융합 단백질보다 부작용을 덜 갖지만 (덜 반응원성임), 여전히 면역 반응에 중요한 적합한 사이토킨 활성을 유도함을 나타낸다. 융합 단백질 및 프라젤린의 삽입 부위의 목록에 대해서는 표 1, 3 및 4를 참조하라.
부작용을 최소화하면서 TLR5 시그널링 및 면역원성을 최대화하는 융합 단백질에 대한 평가를 위해, 프라젤린의 도메인 3의 루프 외에 도메인 2 및 도메인 1 프라젤린의 루프가 항원에 대한 가능한 융합 부위로서 선택되었다. 프라젤린의 삽입 (융합) 부위는 루프 영역에 위치하므로 HA 항원은 도 14 및 29에 도시된 프라젤린의 도메인 3의 삼차 구조를 포함하는 전체적인 프라젤린 구조 형태를 방해하지 않으며 삽입될 수 있었다. 인플루엔자 B로부터의 HA의 구상 헤드의 부분들이 사이에 융합되어 있는 프라젤린의 아미노산 잔기를 나타내는 프라젤린의 일차 아미노산 서열은 도 29 및 30에 도시된다. 프라젤린의 도메인에서의 예측된 루프는 상기 논의된 대로 S. 타이피무리움 FliC 프라젤린의 공지된 삼차 구조의 비교에 기반한다. 본 발명의 예시적인 융합 단백질은 표 3에 나열된 야마가타 리니지 B/Wisconsin/1/2010, 및 표 4에 나열된 빅토리아 리니지 B/Brisbane/60/2008을 포함한다.
표 3. Flu B 야마가타 리니지 (B/Wisconsin/1/2010) 융합 단백질. 융합 단백질은 S. 타이피무리움 FljB 프라젤린 (SEQ ID NO: 2 또는 127)의 도메인의 루프에 융합된 HA의 구상 헤드 (SEQ ID NO: 50)의 부분을 포함한다.
표 3
Figure pct00024
표 4. Flu B 빅토리아 리니지 (B/Brisbane60/2008) 융합 단백질. 융합 단백질은 S. 타이피무리움 FljB 프라젤린 (SEQ ID NO: 2, 127, 또는 270)의 도메인에 융합된 HA의 구상 헤드 (SEQ ID NO: 48)의 부분을 포함한다.
표 4
Figure pct00025
표 3 및 4에 열거된 융합 단백질은 상술한 대로 TLR5 검정을 이용하여 평가되었다. 프라젤린의 도메인 2로의 삽입(D2I)에 비해 프라젤린의 도메인 3으로 삽입(D3I)된 융합 단백질의 비교가 도 15a-15b 및 16a-16b에 도시된다. 이용된 융합 단백질 작제물은 B Wisconsin (야마가타 리니지) D3I-o1 (HL772, SEQ ID NO: 126), D2I-o1 (HL825, SEQ ID NO: 161), D2I-o2 (HL826, SEQ ID NO: 162), D2I-o3 (HL827, SEQ ID NO: 163), D1I-o1 (HL828, SEQ ID NO: 164) 및 D2I-i1 (HL850, SEQ ID NO: 165) 및 B Brisbane (빅토리아 리니지) D3I-o1 (HL657, SEQ ID NO: 128), D2I-o1 (HL733, SEQ ID NO: 166), D2I-o1 (HL856, SEQ ID NO: 167) 및 D2I-o2 (HL857, SEQ ID NO: 168)이었다 (도 15a-15b). 이용된 융합 단백질 작제물은 B Wisconsin (야마가타 리니지, 도 16a) D3I-o1 (HL772, SEQ ID NO: 126), D3I-o2 (HL888, SEQ ID NO: 169), D2I-c1 (HL890, SEQ ID NO: 170), D2I-i2 (HL892, SEQ ID NO: 171) 및 B Brisbane (빅토리아 리니지, 도 16b) D3I-o1 (HL657, SEQ ID NO: 128), D2I-o3 (HL858, SEQ ID NO: 172), D3I-s1 (HL860, SEQ ID NO: 173), D3I-o2 (HL889, SEQ ID NO: 174), D2I-c1 (HL891, SEQ ID NO: 175) 및 D2I-i2 (HL893, SEQ ID NO: 176)이었다. R3.HA1 (HL185, SEQ ID NO: 143)은 양성 대조군으로서 포함되었다.
이러한 데이터는 프라젤린의 도메인 3의 루프에 융합된 항원을 포함하는 융합 단백질 ("D3 삽입 작제물", "D3I", "D3Ins", "D3Ins 융합 단백질")이 프라젤린의 도메인 2의 루프에 융합된 항원을 포함하는 융합 단백질 ("D2 삽입 작제물")에 비해 TLR5 활성을 향상시켰음을 나타낸다. 프라젤린의 도메인 1의 루프에 융합된 항원을 포함하는 융합 단백질 ("D1 삽입 작제물")은 활성이 없었다. D3Ins 융합 단백질 중에서, D3I-o1 (HL772, SEQ ID NO: 21) 및 D3I-i1 (HL849, SEQ ID NO: 22)은 D3I-s1 (HL848, SEQ ID NO: 23)보다 더 활성이었다 (도 14-16).
도메인 3, 도메인 2, 또는 도메인 1에 융합된 구상 헤드의 부분을 지니는 융합 단백질을 발생시키는 항체들을 NIA 검정에서 바이러스 중화를 억제하는 이들의 능력에 대해 비교하였다. 융합 단백질을 발생시키는 항체들에 대한 NIA 검정 데이터는 R3 포맷 (▲, HL724, SEQ ID NO: 152)과 비교하여 (B/Wisconsin/1/2010): D3Ins (○, HL772, D3I-o1, SEQ ID NO: 126), 다양한 D2Ins (Δ, HL825, D2I-o1, SEQ ID NO: 161; ◇, HL826, D2I-o2, SEQ ID NO: 162; ●, HL827, D2I-o3, SEQ ID NO: 163), 및 D1Ins (■, HL828, D1I-o1, SEQ ID NO: 164)을 포함하며, 이는 도 17에 도시되어 있다. D2I 삽입 융합 단백질에 비해 D3I 삽입 융합 단백질에 대한 NIA 검정 데이터는 도 18에 도시된다. 도메인 2의 루프 또는 도메인 3의 루프에 융합된 구상 헤드의 부분은 동일한 아미노산 서열을 지닌다 (SEQ ID NO: 50).
도 18a는 D2I-i1 (●, HL850, SEQ ID NO: 165) 및 D2I (■, HL854, SEQ ID NO: 179) 융합 단백질과 비교하여 B/Wisconsin/1/2010 D3I 삽입 변이체: D3I-o1 (○, HL772, SEQ ID NO: 126), D3I-s1 (Δ, HL848, SEQ ID NO: 160), D3I-i1 (◇, HL849, SEQ ID NO: 159), 및 D3I (▲, HL864, SEQ ID NO: 177)에 대한 NIA 검정 데이터를 도시한다. 도 18a는 D2I-i2 (◇, HL892, SEQ ID NO: 171)와 비교하여 B/Wisconsin/1/2010 D3I 변이체: D3I-o1 (○, HL772, SEQ ID NO: 126), D3I-o2 (□, HL888, SEQ ID NO: 169), 및 D2I-c1 (Δ, HL890, SEQ ID NO: 170)에 대한 NIA 검정 데이터를 도시한다.
비교적 높은 NIA 역가는 HL772 (○, D3Ins, SEQ ID NO: 126)를 HL724 (▲, R3, SEQ ID NO: 152)와 비교하여 입증된 대로, R3 포맷에 비해 D3 삽입 융합 단백질로 관찰되었고, 이는 R3 포맷보다 D3 삽입 포맷에 대한 약간 더 양호한 항원 제시를 나타낸다. NIA 역가는 프라젤린에 대한 항원의 융합이 혈청 중화 항체를 고갈시킬 수 있음을 나타내는데, 이는 보호 면역 반응을 생성하는 융합 단백질의 능력과 상관이 없을 수 있다. 보호 면역 반응을 생성하는 능력은 TLR5을 활성화시키고 최소 부작용을 지니면서 충분한 면역 반응을 자극하는 융합 단백질의 능력의 균형을 포함한다.
면역화에 반응하여 중요한 사이토킨 분비를 유도함으로써 프라젤린의 도메인 3의 루프에 항원을 융합시키는 이점은 도 9a-9c에 도시된다. 취합해 보면, 사이토킨 및 NIA 결과는 프라젤린의 D3 삽입 포맷이 R3 포맷에 비해 인플루엔자 B의 구상 헤드의 부분을 융합시키는데 보다 양호한 포맷이었음을 나타내었다. 더욱이, D3 삽입 융합 단백질은 D2 삽입 융합 단백질에 비해 높은 중화 항체 역가를 나타내었다. 사이토킨 검정과 일관되게, D1 삽입 융합 단백질은 NIA 검정에서 불활성이었다. 3개의 D3 삽입 융합 단백질 중에서, D3I-o1 및 D3I-i1은 역시 D3I-s1보다 바이러스 감염을 중화시키는 더 큰 능력을 나타내었다. NIA 데이터는 TLR5 활성화를 평가하기 위한 사이토킨 활성화와 일치한다.
B/Brisbane/60/2008을 원형으로서 이용하여 Flu B 빅토리아 리니지에 대한 인플루엔자 B의 구상 헤드의 부분을 포함하는 융합 단백질을 평가하기 위해 NIA를 이용하였다. R3 (□, HL611, SEQ ID NO: 150) 융합 단백질과 비교하여 D3I 융합 단백질: D3I-o1 (○, HL657, SEQ ID NO: 128) 및 D3I-i1 (■, HL861, SEQ ID NO: 180)에 대한 NIA 검정 데이터가 도 19a에 도시되어 있다. 도 19b는 구상 헤드의 부분이 도메인 3의 다른 영역 또는 도메인 2에 융합된 다른 융합 단백질: D3I-o1 (○, HL657, SEQ ID NO: 128), D2I-o1 (Δ, HL733, SEQ ID NO: 166), D2I-o1 (■, HL856, SEQ ID NO: 167), D2I-o2 (▲, HL857, SEQ ID NO: 168), 및 D2I-i1 (◆, HL862, SEQ ID NO: 181)과 비교하여 B/Brisbane/60/2008 R3 (□, HL611, SEQ ID NO: 150) 융합 단백질에 대한 NIA 검정 데이터를 도시한다. D2I 융합 단백질: D3I-s1 (Δ, HL860, SEQ ID NO: 173), D3I-o2 (HL889, SEQ ID NO: 174), D2I-c1 (HL891, SEQ ID NO: 175), D2I-i2 (HL893, SEQ ID NO: 176), 및 D2I-i1 (HL862, SEQ ID NO: 181)과 비교하여 D3I 융합 단백질: D3I-o1 (○, HL657, SEQ ID NO: 128) 및 D2I-o3 (□, HL858, SEQ ID NO: 172)에 대한 NIA 검정 데이터는 도 20에 도시된다.
도 19a에 도시된 대로, D3Ins 융합 단백질은 중화 억제에 있어서 R3 융합 단백질에 필적하였으며, 둘 모두의 융합 단백질 포맷에서 유사한 통합성을 나타내었다. TLR5 시험에 대한 생체내 사이토킨 데이터를 평가했을 때, B/Brisbane/60/2008의 R3 포맷 융합 단백질은 적응 면역 반응을 유도하는 중요한 사건으로 여겨지는 사이토킨 방출의 불충분한 촉발제인 것이 확인되었다. 따라서, D3Ins 융합 단백질은 Flu B 빅토리아 리니지에 대한 예시적인 포맷이다.
도 19b에 도시된 대로, D2Ins 융합 단백질들은 유사하며, D3Ins 융합 단백질에 비해 다소 낮은 활성을 발생시켰다. 그러나, D2Ins 융합 단백질 작제물의 TLR5 활성은 D3Ins 융합 단백질보다 현저하게 낮았다 (도 15a, 15b, 및 16b). 결과적으로, D3Ins 융합 단백질, 예컨대 HL657 (D3I-o1, SEQ ID NO: 128) 및 HL861 (D3I-i1, SEQ ID NO: 180)은 면역 반응을 자극하는 방법에 더 양호한 것으로 여겨진다.
결론적으로, 프라젤린의 도메인 3의 루프에 대한 등전점이 약 7.0을 초과하는 항원의 융합 ("D3Ins 융합 단백질")은 R3 포맷에 비해 TLR5 생물활성을 현저하게 개선시킬 수 있다. NIA 기능 검정에서, D3Ins 융합 단백질은 또한 중화 항체에 대해 바이러스와 경쟁하는 동등하거나 더 큰 활성을 나타내었다. D3 삽입 포맷은, 예를 들어 프라젤린에 HA 인플루엔자 B의 구상 헤드의 부분을 융합시키는데 이용되는 융합 단백질 포맷으로 적합하며, 등전점이 약 7.0 초과, 예컨대 약 7.5, 약 8.0 또는 약 8.5, 약 9.0, 약 9.5, 약 10.5 또는 약 11.0인 인플루엔자 B의 HA의 항원 또는 인플루엔자 A 항원과 사용하기에 R3 또는 D2Ins 포맷보다 우수하다.
실시예 5. 마우스 모델에서 pI를 이동시켜 인플루엔자 B를 표적화하기 위한 프라젤린의 도메인 3의 루프 영역으로 삽입된 HA 항원을 갖는 융합 단백질의 면역원성
도메인 3의 루프의 3개의 상이한 영역에 삽입된 3개의 상이한 융합 단백질의 면역원성을 마우스에서 평가하였다. 이러한 융합 단백질은 B/Wisconsin/1/2010 (B/WI)의 D3I-o1, HL772, (SEQ ID NO: 126), D3I-i1, HL849 (SEQ ID NO: 159), 및 D2I-i1, HL850 (SEQ ID NO: 165)이었다. 8마리 BALB/c 마우스의 그룹을 2개 용량 수준 (3 μg 및 12 μg)의 D3I-o1 B/WI (HL772, SEQ ID NO: 126), D3I-i1 B/WI (HL849, SEQ ID NO: 159), 및 D2I-i1B/WI (HL850, SEQ ID NO: 165) 융합 단백질로 0일 및 21일에 i.m. 처리하였다. 35일에 모든 마우스를 채혈하였다. 에테르-추출된 B/Wisconsin/1/2010 바이러스를 이용한 HAI 시험에 의해 혈청 HAI 항체를 측정하였고, 도 21a에서 수평선은 기하 평균 역가 (GMT) (상기 선 위의 GMT 값)를 나타낸다. 혈청전환율 (HAI ≥ 40을 나타내는 마우스의 %)이 또한 도 21a에서 백분율로서 제시되었다. 통계적 차이는 ANOVA 검사에서 ***, p < 0.001로 F147 완충제 대조군에 대해 결정되었다.
도 21a에 도시된 대로, D3I-o1 B/WI는 D3I-i1 B/WI에 비해 약 2배 높은 HAI 항체 역가를 유도하였다. B/Hubei-Wujiagang/158/2009의 불활성화 바이러스 항원 (CBER에서 입수한 B/Wisconsin/1/2010-유사 바이러스, 도 21a에서 6 μg의 HA HU)을 양성 대조군으로서 이용하였고, 이는 또한 현저한 HAI 역가를 유도하였다. 대조적으로, D2I-i1 B/WI (HL850) 및 Protein Sciences의 바큘로바이러스 발현된 rHA0는 현저하게 낮은 HAI 역가를 유도하였다. 완충제 F147을 음성 대조군으로서 이용하였다 (도 21a). 이에 따라, 3개의 B/Wisconsin/1/2010 융합 단백질의 면역원성은 D3I-o1 > D3I-i1 > D2I-i1로 정렬되었고, 이는 사이토킨 시험 및 NIA 검정으로부터의 결과와 일치한다.
B/Sichuan/379/1999 (2001/2002 TIV 및 B/Florida/4/2006 (2008/2009 TIV에서)에 포함된 B 야마가타 리니지)의 D3Ins 융합 단백질을 또한 도 21b에 도시된 대로 면역원성에 대해 평가하였다. 10마리 마우스의 그룹을 3개의 상이한 용량 (0.05 μg, 0.5 μg 및 5 μg)의 B/Sichuan/379/1999 D3I-o1 (HL863, SEQ ID NO: 182) 또는 D3I-i1(HL903, SEQ ID NO: 183) 융합 단백질로 0일 및 21일에 s.c. 면역시켰다. 도 21b에 도시된 대로, B/Sichuan/379/1999의 D3Ins 융합 단백질은 o1 또는 i1 포맷 간에 통계적으로 유의한 차이가 없는 면역원성을 지녔다. 일반적으로, D3Ins가 D2Ins 작제물보다 더욱 면역원성이었다.
실시예 6. D3Ins 융합 단백질 포맷
인플루엔자 B의 구상 헤드의 부분의 융합 단백질을 생성하는데 이용되는 프라젤린의 D3Ins 포맷의 일반적인 이용가능성을 확인하기 위해, 야마가타 리니지에서 현재 순환하는 3개의 균주에 대한 융합 단백질을 마우스 면역원성 연구에서 평가하였다. 이러한 연구에서, 8마리 BALB/c 마우스의 그룹의 처리는 B/Wisconsin/1/2010 (D3Ins B/WI, HL772, SEQ ID NO: 126); B/Hubei-Wujiagang/158/2009 (D3Ins B/HU HL869, SEQ ID NO: 184); 및 B/Texas/6/2011 (D3Ins B/TX, HL871, SEQ ID NO: 185)로부터의 HA 서열로 제조된 2개 용량 (3 μg 및 12 μg)의 융합 단백질로 면역되었다. HL869는 SEQ ID NO: 58의 HA의 부분을 포함한다. HL871은 SEQ ID NO: 60의 HA의 부분을 포함한다.
도 22에 도시된 대로, 3개 균주의 D3Ins 융합 단백질은 현저한 HAI 역가 (3 μg 용량 그룹에서 GMT = 71-283; 12 μg 용량 그룹에서 273-719)를 유도하였다. 더욱이, 3 μg 용량의 D3Ins B/WI는 6 μg 용량 (GMT = 23, SC = 38%)의 바큘로바이러스 발현된 전장 Wisconsin HA (rHA, HA0 WI, Protein Sciences Corporation, Meriden, CT)보다 12배 높은 기하 평균 HAI 역가 (GMT=283) 및 더 높은 혈청전환율 (100%)을 유도하였다. 따라서, 인플루엔자 B Wisconsin (SEQ ID NO: 126)의 구상 헤드의 부분을 포함하는 D3 삽입 포맷 융합 단백질은 rHA WI (Protein Sciences)보다 마우스에서 더 면역원성이었고 불활성화 B/HB 바이러스 항원 (CBER로부터 입수함)에 필적하였다.
다수의 빅토리아 리니지 균주를 또한 평가하였다. 특히, 2009-2011 삼가 인플루엔자 백신으로 권고되고 또한 2013-14에 사가 인플루엔자 백신으로 권고된 Brisbane-유사 균주를 평가하였다. 마우스에서 B Brisbane-유사 균주 B/Bangladesh/5945/2009의 개선된 효능이 이전에 입증되었듯이, 빅토리아 원형 융합 단백질의 면역원성을 토끼 모델에서 평가하였다. 6마리 NZW (New Zealand White) 토끼 (각 성별의 3마리)를 B/Brisbane/60/2008 (SEQ ID NO: 264) 또는 B/Bangladesh/5945/2009 (SEQ ID NO: 265)에 대해 도메인 3의 루프에 융합된 항원을 포함하는 지시된 용량 (6 μg, 12 μg, 및 15 μg)의 융합 단백질로 i.m. 처리하였다. FLUVIRIN® 2011-12 (TIV, 총 15 μg)를 양성 면역원성 대조군으로서 포함시켰고, F147 완충제를 음성 대조군으로서 포함시켰다. 조성물: CBER 항 B/Brisbane/60/2008 1:5,120 또는 흰족제비 항 B/Bangladesh/5945/2009 1:10,240에 매칭된 에테르-추출된 바이러스로 HAI 역가를 실행시켰다. 데이터는 개별 토끼의 역가로서 막대로 표시되었다.
수평선은 기하 평균 역가 (초과의 GMT 값)를 나타내고, 혈청전환율은 도 23에 제공되었다. 도 23에 도시된 대로, Bangladesh 융합 단백질 (HL787, SEQ ID NO: 158)은 매칭된 바이러스로 시험시, 100% 혈청전환율로, Brisbane 융합 단백질 (HL657, SEQ ID NO: 128)보다 더 면역원성이었다. 빅토리아 리니지 후보로서 Brisbane-유사 Bangladesh 균주 (D3Ins B/BR-유사)는 보호 면역을 제공하는 방법에서 유용할 수 있다.
도메인 3의 루프에 융합된 항원의 융합 단백질은 적어도 3개의 최근 및 역사적 균주에 걸쳐 적합성에 대해 추가로 평가되었다. 이러한 전략과 일치시켜, 역사적 B 후보의 시험을 역사적 flu B 바이러스 (야마가타 리니지, STF2D3Ins B/SI, HL863, SEQ ID NO: 182)인 B/Sichuan/379/1999의 D3Ins 포맷을 이용하여 수행하였다. D3-o1 부위 (도 29 및 30의 루프 6을 참조하라)에 융합된 HA의 부분은 SEQ ID NO: 56이다. B/Sichuan/379/1999 바이러스에 대해 발생한 마우스 면역 혈청의 HAI 검사를 수행하였다. 이러한 실험에서, 10마리 BALB/c 마우스의 그룹을 6 μg 용량의 STF2D3InsB/SI (HL903, SEQ ID NO: 183) 융합 단백질 또는 포뮬레이션 완충제 (F147)로 0일 및 21일에 2회 s.c. 처리하였다. 35일에 마우스를 채혈하였다. 혈청 HAI 항체를 에테르-추출된 B/Sichuan/379/1999 바이러스를 이용하여 측정하고, 값들을 상기 지시된 혈청전환율 및 GMT를 이용하여 개별적으로 플롯팅하였다. 도 24의 면역원성 결과는 6 μg 용량의 B Sichuan (SEQ ID NO: 182)의 D3Ins 조성물이 100%의 혈청전환율로 132의 GMT를 유도하였음을 나타내었다. 이러한 데이터는 D3Ins가 인플루엔자에 대한 계절 노출을 치료하는 방법에 이용되는 인플루엔자 B의 구상 헤드의 부분 및 프라젤린의 융합 단백질을 포함하는 조성물을 생성하는데 이용하기 적합함을 나타낸다.
실시예 7. 마우스에서 pI를 이동시켜 인플루엔자 B를 표적화하기 위한 프라젤린의 도메인 3의 루프 영역에 삽입된 HA 항원을 갖는 융합 단백질의 효능
상기 기재된 B/Sichuan/379/99 (D3Ins B/SI, HL863, SEQ ID NO: 182, 야마가타 리니지), 역사적 B 바이러스의 D3Ins 융합 단백질의 면역원성 시험에 추가하여, 치명적 마우스 챌린지 모델에서의 효능 시험을 평가하였다. 10마리 BALB/c 마우스의 그룹을 지시된 용량 (0.05 μg, 0.5 μg, 및 5 μg)의 D3Ins B/SI 99 (HL863, SEQ ID NO: 182) 융합 단백질 또는 F147 완충제 대조군으로 0일 및 21일에 s.c. 처리하고, 35일에 채혈하였다. 42일에, 마우스당 5 x LD50의 B/Sichuan/379/1999 105 pfu로 마우스를 비내 챌린징시키고, 21일 동안 사망률 및 14일 동안 체중 변화를 매일 모니터하였다.
생존율 및 체중 (초기 체중의 평균 백분율)을 도 25a-25b에 플롯팅하였다. 약 5 μg 및 약 0.5 μg 용량의 융합 단백질 D3Ins B/SI 조성물 (각각 2회 면역화)은 치사량의 B/Sichuan/379/99 바이러스로 챌린징된 마우스에서 100% 생존율 및 약 12% 미만의 체중 감소를 발생시켰다 (도 25a-25b). 대조적으로, 플라시보 그룹은 약 20% 생존율 및 약 75% 초과 또는 약 75%의 체중 감소를 나타내었다. 이러한 결과는 B/Sichuan/379/99의 D3Ins 융합 단백질 조성물이 마이크로그램 미만의 용량에서 효능이 있었음을 나타내었다. 이에 따라 이러한 연구에서 D3Ins B/SI의 효능은 인플루엔자 B의 부분을 포함하는 조성물에 이용되는 D3Ins 포맷의 일반적인 적합성을 뒷받침하였다.
실시예 8. 토끼 모델에서 pI를 이동시켜 인플루엔자 B를 표적화하기 위한 프라젤린의 도메인 3의 루프 영역에 삽입된 HA 항원을 갖는 융합 단백질의 면역원성 및 안전성
D3Ins 융합 단백질의 면역원성을 토끼 모델에서도 평가하였다. 다양한 용량의 B/WI의 R3 및 D3Ins 포맷의 면역원성을 평가하도록 설계된 토끼 연구를 수행하였다. 토끼에서 B Wisconsin의 R3 및 D3Ins 포맷에 의해 유도된 HAI 역가를 측정하였다. 6, 12 및 18 μg 용량의 융합 단백질 R3 B Wisconsin (HL724, SEQ ID NO: 152) 및 D3Ins B Wisconsin (HL772, SEQ ID NO: 126, D3I-o1 inserion, 표 1을 참조하라)을 각 성별의 3마리로 이루어진 6마리 New Zealand White 토끼의 그룹에서 평가하였다 (Covance Research Products, Denver, PA). 이러한 연구를 위해, 융합 단백질을 0일 및 21일에 i.m. 주입하고, HAI 분석을 위해 혈청을 35일에 수집하였다. 균주를 매칭시키기 위해 바큘로바이러스 생산된 HA 또는 달걀-생산된 불활성화 바이러스의 블렌드 (각가 5 μg)를 양성 대조군으로서 포함시켰고, F147 완충제를 음성 대조군으로서 포함시켰다. HAI 역가를 에테르-추출된 B/Wisconsin/1/210 바이러스로 실행시켰다.
데이터는 개별적인 토끼의 역가로서 도시되며, 값들을 상기 지시된 GMT 및 혈청전환율로 개별적으로 플롯팅시켰다 (도 26). 연구의 목적 중 하나는 B/WI의 D3Ins 융합 단백질 포맷 (HL772, SEQ ID NO: 126)이 R3 포맷 (HL724, SEQ ID NO: 152)보다 우수한 지를 확인하는 것이었다. 도 26에 도시된 대로, 융합 단백질 R3 포맷은 낮은 HAI 역가를 유도하였고 단지 18 μg에서 약 22의 GMT와 함께 높은 혈청전환율 (약 67%)을 달성하였다. 대조적으로, 융합 단백질 D3Ins 포맷은 12 μg에 최대 반응 (약 83%)을 지니며 3개 모두의 용량에서 약 50% 초과 또는 약 50%의 혈청전환율을 발생시켰다. 이러한 결과는 D3Ins 포맷의 우수함을 입증하는 이전의 마우스 결과를 확인시켜 주었다. HL772 (SEQ ID NO: 126)는 보호 면역을 제공하기 위해 대상체를 치료하는 방법에 유용할 수 있다.
안전성 및 면역원성에 관해 토끼 모델에 대한 적합한 용량 범위를 확립하기 위해, D3Ins B/WI (HL772, SEQ ID NO: 126)를 이용한 용량 범위 연구를 수행하였다. 10마리 NZW 토끼의 그룹 (각 성별의 5마리)을 용량 (3 μg, 6 μg, 9 μg, 12 μg, 15 μg, 및 18 μg)의 STF2D3Ins B/WI (HL772, SEQ ID NO: 126) 융합 단백질, 불활성화 B/Hubei-Wujiagang/158/2009 바이러스 (5 μg Hubei 바이러스, CBER), 또는 포뮬레이션 완충제 (F147)로 0일 및 21일에 i.m. 처리하고, 35일에 채혈하였다. 에테르-추출된 B/Wisconsin/1/2010 바이러스를 이용한 HAI 검사에 의해 혈청 HAI 항체를 측정하고, GMT 및 혈청전환율을 이용하여 개별적으로 플롯팅하였다.
면역잠재력 결과를 도 27에 도시한다. 마우스를 이용한 결과와 유사하게, 낮은 곳부터 중간 마이크로그램 범위의 용량에 의해 강력한 HAI 역가가 유도되었고, 이 경우 100%의 혈청전환율이 약 6 μg만큼 낮은 용량에서 발생하였다. 이러한 연구에서 관찰된 높은 역가는 아마도 고순도 단백질 제조물의 결과였을 것이다. 이러한 결과는, 강력한 인플루엔자 B 역가가 다가 혼합물의 인플루엔자 B 항원을 포함하는 저용량의 D3 삽입 융합 단백질로 관찰될 수 있고, 이에 따라, 특히 항원을 포함하는 질환 야기 유기체에 대한 보호 면역을 제공하는, 항원에 대한 면역 반응을 자극하는 방법에 이용될 수 있는 조성물용 다가 블렌드에 대한 적합한 안전성 범위 및 낮은 총 용량이 도출될 수 있음을 나타내었다.
D3Ins 융합 단백질의 반응원성을 종래에 기재된 기법 (Taylor, D.N., et al., Vaccine 30:5761-5769 (2012))을 이용하여 토끼 안전성 모델에서 조사하였다. 이러한 모델에서, 인간에서 부작용 발생의 전조가 되는 세 가지 척도가 발견된다: 초기 면역화 24시간 이내에 식욕 부진 (낮은 사료 소비), 초기 면역화 6시간 후에 체온의 증가, 및 초기 면역화 24시간 후에 상승된 혈청 CRP.
음성 대조군으로서 포뮬러 완충제 대조군 (F147), 또는 등전점이 적어도 약 7.5인 항원 (B/Wisconsin/2010)이 도메인 3의 루프 (HL772, SEQ ID NO: 126)에 융합되어 있는 다양한 용량 (3 μg, 6 μg, 9 μg, 12 μg, 15 μg, 및 18 μg)의 융합 단백질로 토끼를 처리하였다. 사료 소비를 면역화한 지 약 24시간 후에 측정하였다 (도 28a). 온도를 면역화 6시간 후에 직장을 통해 측정하였다 (도 28b). CRP를 초기 면역화 24시간 후에 혈청으로부터 측정하였다 (도 28c). 모든 측정으로부터의 데이터는 평균 및 평균의 표준 오차를 나타내는 선을 이용하여 개별적인 토끼의 결과로서 도시되었다. 점선은 포뮬러 대조군 토끼로부터의 데이터를 이용하여 계산된 안전성 역치를 나타낸다. 여러 연구로부터의 포뮬레이션 대조군 동물의 평균을 이용하고 신뢰 구간 또는 다수의 표준 편차를 이용하여, 세 개의 척도 각각에 대한 안전성 역치를 도출하였다. 이러한 연구에서 Wisconsin의 인플루엔자 B의 항원이 프라젤린의 도메인 3의 루프 6에 융합된 다양한 용량의 융합 단백질 (도 29 및 30)을 평가하였다.
결과는, 약 18 μg의 용량까지 가장 높은 용량의 B Wisconsin (D3Ins B Wisconsin, HL772, SEQ ID NO: 126)이 안전하였음을 나타낸다. 약 3 내지 약 18 μg의 용량은 사료 소비에서의 감소를 거의 발생시키기 않았고 (도 28a), 모든 그룹 평균은 안전한 역치 내에 있었다. 유사하게, 약 6시간에서의 온도의 상승은 시험된 용량 범위에 걸쳐 최소였고 (도 28b), 모든 값은 안전성 역치 미만이었다. 마지막으로, 약 24시간에서의 혈청 CRP는 약 18 μg 이하에서 대단하지 않은 상승만을 나타내었다 (도 28c). 약 18 μg만큼 높은 용량의 B Wisconsin의 D3Ins가 인플루엔자 B에 대한 면역 반응, 특히 질병 결과이거나 인플루엔자 B 감염과 관련된 보호 면역 반응을 자극하는 방법에 이용될 수 있는 다가 블렌드에서 인플루엔자 B 구성요소로서 적합할 (즉, 안전한) 수 있는 것으로 여겨진다.
모든 특허, 공개 출원 및 본원에 인용된 참고문헌의 교시는 그 전문이 참조로서 포함된다.
본 발명은 그 예시적인 구체예로 특히 제시되고 기재되었으나, 당업자는 형태 및 설명에서의 다양한 변화가 첨부된 청구범위에 포함된 본 발명의 범위를 벗어나지 않으며 그 안에서 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> VaxInnate Corporation Song, Langzhou Liu, Ge Umlauf, Scott Kavita, Uma Li, Hong Liu, Xiangyu Weaver, Bruce Tussey, Lynda <120> FUSION PROTEINS AND METHODS OF USE <130> 3710.1054002 <150> US 13/931,028 <151> 2013-06-28 <150> US 61/743,165 <151> 2012-08-28 <160> 288 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 494 <212> PRT <213> Salmonella typhimurium <400> 1 Ala Gln Val Ile Asn Thr Asn Ser Leu Ser Leu Leu Thr Gln Asn Asn 1 5 10 15 Leu Asn Lys Ser Gln Ser Ala Leu Gly Thr Ala Ile Glu Arg Leu Ser 20 25 30 Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln Ala 35 40 45 Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ala Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala Ser 50 55 60 Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly Ala 65 70 75 80 Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ala Val 85 90 95 Gln Ser Ala Asn Ser Thr Asn Ser Gln Ser Asp Leu Asp Ser Ile Gln 100 105 110 Ala Glu Ile Thr Gln Arg Leu Asn Glu Ile Asp Arg Val Ser Gly Gln 115 120 125 Thr Gln Phe Asn 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Ser Leu Ser Leu Leu Thr Gln Asn 1 5 10 15 Asn Leu Asn Lys Ser Gln Ser Ala Leu Gly Thr Ala Ile Glu Arg Leu 20 25 30 Ser Ser Gly Leu Arg Ile Asn Ser Ala Lys Asp Asp Ala Ala Gly Gln 35 40 45 Ala Ile Ala Asn Arg Phe Thr Ala Asn Ile Lys Gly Leu Thr Gln Ala 50 55 60 Ser Arg Asn Ala Asn Asp Gly Ile Ser Ile Ala Gln Thr Thr Glu Gly 65 70 75 80 Ala Leu Asn Glu Ile Asn Asn Asn Leu Gln Arg Val Arg Glu Leu Ala 85 90 95 Val Gln Ser Ala Asn Ser Thr Asn Ser Gln Ser Asp Leu Asp Ser Ile 100 105 110 Gln Ala Glu Ile Thr Gln Arg Leu Asn Glu Ile Asp Arg Val Ser Gly 115 120 125 Gln Thr Gln Phe Asn Gly Val Lys Val Leu Ala Gln Asp Asn Thr Leu 130 135 140 Thr Ile Gln Val Gly Ala Asn Asp Gly Glu Thr Ile Asp Ile Asp Leu 145 150 155 160 Lys Gln Ile Asn Ser Gln Thr Leu Gly Leu Asp Ser Leu Asn Val Gln 165 170 175 Lys Ala Tyr Asp Val Lys Asp Thr Ala Val Thr Thr Lys Ala Lys Gly 180 185 190 Thr Glu Thr Arg Gly Lys Leu Cys Pro Lys Cys Leu Asn Cys Thr Asp 195 200 205 Leu Asp Val Ala Leu Gly Arg Pro Lys Cys Thr Gly Lys Ile Pro Ser 210 215 220 Ala Arg Val Ser Ile Leu His Glu Val Arg Pro Val Thr Ser Gly Cys 225 230 235 240 Phe Pro Ile Met His Asp Arg Thr Lys Ile Arg Gln Leu Pro Asn Leu 245 250 255 Leu Arg Gly Tyr Glu His Ile Arg Leu Ser Thr His Asn Val Ile Asn 260 265 270 Ala Glu Asn Ala Pro Gly Gly Pro Tyr Lys Ile Gly Thr Ser Gly Ser 275 280 285 Cys Pro Asn Ile Thr Asn Gly Asn Gly Phe Phe Ala Thr Met Ala Trp 290 295 300 Ala Val Pro Lys Asn Asp Lys Asn Lys Thr Ala Thr Asn Pro Leu Thr 305 310 315 320 Ile Glu Val Pro Tyr Ile Cys Thr Glu Gly Glu Asp Gln Ile Thr Val 325 330 335 Trp Gly Phe His Ser Asp Asn Glu Thr Gln Met Ala Lys Leu Tyr Gly 340 345 350 Asp Ser Lys Pro Gln Lys Phe Thr Ser Ser Ala Asn Gly Val Thr Thr 355 360 365 His Tyr Val Ser Gln Ile Gly Gly Phe Pro Asn Gln Thr Glu Asp Gly 370 375 380 Gly Leu Pro Gln Ser Gly Arg Ile Val Val Asp Tyr Met Val Gln Lys 385 390 395 400 Ser Gly Lys Thr Gly Thr Ile Thr Tyr Gln Arg Gly Ile Leu Leu Pro 405 410 415 Gln Lys Val Trp Cys Ala Ser Gly Arg Ser Lys Val Ile Lys Gly Ser 420 425 430 Val Val Ser Ala Asp Ala Lys Asn Ala Leu Ile Ala Gly Gly Val Asp 435 440 445 Ala Thr Asp Ala Asn Gly Ala Glu Leu Val Lys Met Ser Tyr Thr Asp 450 455 460 Lys Asn Gly Lys Thr Ile Glu Gly Gly Tyr Ala Leu Lys Ala Gly Asp 465 470 475 480 Lys Tyr Tyr Ala Ala Asp Tyr Asp Glu Ala Thr Gly Ala Ile Lys Ala 485 490 495 Lys Thr Thr Ser Tyr Thr Ala Ala Asp Gly Thr Thr Lys Thr Ala Ala 500 505 510 Asn Gln Leu Gly Gly Val Asp Gly Lys Thr Glu Val Val Thr Ile Asp 515 520 525 Gly Lys Thr Tyr Asn Ala Ser Lys Ala Ala Gly His Asp Phe Lys Ala 530 535 540 Gln Pro Glu Leu Ala Glu Ala Ala Ala Lys Thr Thr Glu Asn Pro Leu 545 550 555 560 Gln Lys Ile Asp Ala Ala Leu Ala Gln Val Asp Ala Leu Arg Ser Asp 565 570 575 Leu Gly Ala Val Gln Asn Arg Phe Asn Ser Ala Ile Thr Asn Leu Gly 580 585 590 Asn Thr Val Asn Asn Leu Ser Glu Ala Arg Ser Arg Ile Glu Asp Ser 595 600 605 Asp Tyr Ala Thr Glu Val Ser Asn Met Ser Arg Ala Gln Ile Leu Gln 610 615 620 Gln Ala Gly Thr Ser Val Leu Ala Gln Ala Asn Gln Val Pro Gln Asn 625 630 635 640 Val Leu Ser Leu Leu Ala Lys Gly Thr Glu Thr Arg Gly Lys Leu Cys 645 650 655 Pro Lys Cys Leu Asn Cys Thr Asp Leu Asp Val Ala Leu Gly Arg Pro 660 665 670 Lys Cys Thr Gly Lys Ile Pro Ser Ala Arg Val Ser Ile Leu His Glu 675 680 685 Val Arg Pro Val Thr Ser Gly Cys Phe Pro Ile Met His Asp Arg Thr 690 695 700 Lys Ile Arg Gln Leu Pro Asn Leu Leu Arg Gly Tyr Glu His Ile Arg 705 710 715 720 Leu Ser Thr His Asn Val Ile Asn Ala Glu Asn Ala Pro Gly Gly Pro 725 730 735 Tyr Lys Ile Gly Thr Ser Gly Ser Cys Pro Asn Ile Thr Asn Gly Asn 740 745 750 Gly Phe Phe Ala Thr Met Ala Trp Ala Val Pro Lys Asn Asp Lys Asn 755 760 765 Lys Thr Ala Thr Asn Pro Leu Thr Ile Glu Val Pro Tyr Ile Cys Thr 770 775 780 Glu Gly Glu Asp Gln Ile Thr Val Trp Gly Phe His Ser Asp Asn Glu 785 790 795 800 Thr Gln Met Ala Lys Leu Tyr Gly Asp Ser Lys Pro Gln Lys Phe Thr 805 810 815 Ser Ser Ala Asn Gly Val Thr Thr His Tyr Val Ser Gln Ile Gly Gly 820 825 830 Phe Pro Asn Gln Thr Glu Asp Gly Gly Leu Pro Gln Ser Gly Arg Ile 835 840 845 Val Val Asp Tyr Met Val Gln Lys Ser Gly Lys Thr Gly Thr Ile Thr 850 855 860 Tyr Gln Arg Gly Ile Leu Leu Pro Gln Lys Val Trp Cys Ala Ser Gly 865 870 875 880 Arg Ser Lys Val Ile Lys Gly 885

Claims (39)

  1. (a) 프라젤린 (flagellin) 및
    (b) 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합되며 등전점이 약 7.0을 초과하는 적어도 하나의 항원을 포함하는 융합 단백질을 포함하는 조성물로서, 융합 단백질이 톨-유사 수용체 5를 활성화시키는 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 항원의 등전점이 약 7.5, 약 8.0, 약 8.5, 약 9.0, 약 9.5 및 약 10.0으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원인 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 프라젤린에 카르복시-도메인 0의 일부 및 아미노-도메인 0의 일부중 적어도 하나가 결여된 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 프라젤린의 도메인 3의 루프로의 항원의 융합과 구별되는 부위에서 프라젤린에 융합된 추가의 항원을 추가로 포함하는 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 프라젤린이 살모넬라 타이피무리움 (Salmonella typhimurium) 프라젤린, E 콜라이 프라젤린, S. 뮤엔첸 (S. muenchen) 프라젤린, 예르시니아 (Yersinia) 프라젤린, P. 애루기노사 (P. aeruginosa) 프라젤린 및 L. 모노사이토게네스 (L. monocytogenes) 프라젤린으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원을 포함하는 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 프라젤린이 S. 타이피무리움 프라젤린인 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, S. 타이피무리움 프라젤린이 SEQ ID NO. 1 및 2로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원인 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, S. 타이피무리움 프라젤린이 SEQ ID NO: 2인 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 항원이 SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 277번과 아미노산 잔기 278번 사이에 융합된 조성물.
  10. 제 8항에 있어서, 항원이 SEQ ID NO: 2의 아미노산 잔기 259번과 아미노산 잔기 260번 사이에 융합된 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 항원이 인플루엔자 바이러스 항원인 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 인플루엔자 바이러스 항원이 인플루엔자 B 바이러스 항원인 조성물.
  13. 제 11항에 있어서, 인플루엔자 바이러스 항원이 인플루엔자 A 항원 아형이며, 인플루엔자 A 항원 아형이 H3, H7 및 H9로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원인 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 인플루엔자 A 항원 아형이 H3인 조성물.
  15. 제 11항에 있어서, 인플루엔자 바이러스 항원이 헤마글루티닌 항원인 조성물.
  16. 제 15항에 있어서, 헤마글루티닌 항원이 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원 및 인플루엔자 B 바이러스 헤마글루티닌 항원으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원인 조성물.
  17. 제 15항에 있어서, 헤마글루티닌 항원이 구상 헤드의 적어도 일부를 포함하는 헤마글루티닌 항원의 일부인 조성물.
  18. 제 17항에 있어서, 헤마글루티닌의 일부에 막횡단 도메인 및 세포질 도메인이 결여된 조성물.
  19. 제 18항에 있어서, 헤마글루티닌의 일부에 HA2 아단위가 추가로 결여된 조성물.
  20. 제 19항에 있어서, 구상 헤드의 일부가 구상 헤드의 일부의 바닥에 적어도 하나의 ß-시트를 갖는 조성물.
  21. 제 20항에 있어서, 구상 헤드의 일부가 구상 헤드의 일부의 바닥에 적어도 하나의 ß-샌드위치를 추가로 포함하는 조성물.
  22. 제 21항에 있어서, 구상 헤드의 일부가 구상 헤드의 일부의 바닥에 적어도 2 개의 ß-가닥을 추가로 포함하는 조성물.
  23. 제 1항에 있어서, 항원의 아미노-말단 또는 카르복시-말단중 적어도 하나와 프라젤린의 도메인 3의 루프 사이에 아미노산 링커를 추가로 포함하는 조성물.
  24. 각각 톨-유사 수용체 5를 활성화시키는 적어도 3개의 융합 단백질을 포함하는 조성물로서,
    (a) 제 1 융합 단백질은 제 1 프라젤린, 및 제 1 프라젤린의 일부에 융합되며 등전점이 약 6.0을 초과하는 제 1 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함하며;
    (b) 제 2 융합 단백질은 제 2 프라젤린, 및 제 2 프라젤린의 일부에 융합되며 등전점이 약 7.0을 초과하고 제 1 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원과 구별되는 제 2 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함하고;
    (c) 제 3 융합 단백질은 제 3 프라젤린, 및 제 3 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합되며 등전점이 약 8.0을 초과하는 제 1 인플루엔자 B 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함하는 조성물.
  25. 제 24항에 있어서, 적어도 하나의 애주번트를 추가로 포함하는 조성물.
  26. 제 24항에 있어서,
    (a) 제 1 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원이 구상 헤드의 바닥에서 적어도 하나의 β-시트를 포함하는 구상 헤드의 적어도 일부를 갖는 HA1 아단위의 전체 또는 적어도 일부를 포함하며;
    (b) 제 2 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원이 구상 헤드의 일부의 바닥에서 적어도 하나의 ß-시트, 적어도 하나의 ß-샌드위치 및 적어도 2개의 ß-가닥을 포함하는 구상 헤드의 적어도 일부를 갖는 HA1 아단위의 전체 또는 적어도 일부를 포함하고;
    (c) 제 1 인플루엔자 B 바이러스 헤마글루티닌 항원이 구상 헤드의 바닥에서 적어도 하나의 β-시트를 포함하는 구상 헤드의 적어도 일부를 갖는 HA1 아단위의 전체 또는 적어도 일부를 포함하는 조성물.
  27. 제 24항에 있어서, 톨-유사 수용체 5를 활성화시키는 제 4 융합 단백질을 추가로 포함하며, 제 4 융합 단백질은 제 4 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합되며 등전점이 약 8.0을 초과하고 제 1 인플루엔자 B 바이러스 헤마글루티닌 항원과 구별되는 제 2 인플루엔자 B 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함하는 조성물.
  28. 제 27항에 있어서, 제 2 인플루엔자 B 바이러스 헤마글루티닌 항원이 구상 헤드의 바닥에서 적어도 하나의 β-시트를 포함하는 구상 헤드의 적어도 일부를 갖는 HA1 아단위의 전체 또는 적어도 일부를 포함하는 조성물.
  29. 톨-유사 수용체 5를 활성화시키는 적어도 하나의 융합 단백질을 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하여 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 자극하는 방법으로서, 융합 단백질은 프라젤린, 및 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합되며 등전점이 약 7.0을 초과하는 적어도 하나의 항원을 포함하는 방법.
  30. 제 29항에 있어서, 대상체에 투여되는 조성물의 융합 단백질의 용량이 약 1μg, 약 2 μg, 약 3 μg, 약 4 μg, 약 5 μg, 약 6 μg, 약 7 μg, 약 8 μg, 약 9 μg, 약 10 μg 용량, 약 15 μg 용량, 약 20 μg 용량, 약 25 μg 용량, 약 30 μg 용량, 약 35 μg 용량, 약 40 μg 용량, 약 45 μg 용량 및 약 50 μg 용량으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원인 방법.
  31. 제 29항에 있어서, 조성물이 단일 용량으로 대상체에 투여되는 방법.
  32. 제 29항에 있어서, 조성물이 다중 용량으로 대상체에 투여되는 방법.
  33. 제 29항에 있어서, 항원이 인플루엔자 바이러스 항원인 방법.
  34. 제 29항에 있어서, 인플루엔자 바이러스 항원이 헤마글루티닌의 적어도 일부인 방법.
  35. 제 29항에 있어서, 조성물이 애주번트를 포함하는 방법.
  36. 각각 톨-유사 수용체 5를 활성화시키는 적어도 3개의 융합 단백질을 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하여 대상체에서 면역 반응을 자극하는 방법으로서,
    (a) 제 1 융합 단백질은 제 1 프라젤린, 및 제 1 프라젤린의 일부에 융합되며 등전점이 약 6.0을 초과하는 제 1 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함하며;
    (b) 제 2 융합 단백질은 제 2 프라젤린, 및 제 2 프라젤린의 일부에 융합되며 등전점이 약 7.0을 초과하고 제 1 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원과 구별되는 제 2 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함하고;
    (c) 제 3 융합 단백질은 제 3 프라젤린, 및 제 3 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합되며 등전점이 약 8.0을 초과하는 제 1 인플루엔자 B 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함하는 방법.
  37. 제 36항에 있어서,
    (a) 대상체에 투여되는 제 1 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원이 구상 헤드의 바닥에서 적어도 하나의 β-시트를 포함하는 구상 헤드의 적어도 일부를 갖는 HA1 아단위의 전체 또는 적어도 일부를 포함하며;
    (b) 대상체에 투여되는 제 2 인플루엔자 A 바이러스 헤마글루티닌 항원이 구상 헤드의 일부의 바닥에서 적어도 하나의 ß-시트, 적어도 하나의 ß-샌드위치 및 적어도 2개의 ß-가닥을 포함하는 구상 헤드의 적어도 일부를 갖는 HA1 아단위의 전체 또는 적어도 일부를 포함하고;
    (c) 대상체에 투여되는 제 1 인플루엔자 B 바이러스 헤마글루티닌 항원이 구상 헤드의 바닥에서 적어도 하나의 β-시트를 포함하는 구상 헤드의 적어도 일부를 갖는 HA1 아단위의 전체 또는 적어도 일부를 포함하는 방법.
  38. 제 36항에 있어서, 대상체에 투여되는 조성물이 톨-유사 수용체 5를 활성화시키는 제 4 융합 단백질을 추가로 포함하며, 제 4 융합 단백질은 제 4 프라젤린의 도메인 3의 적어도 하나의 루프에 융합되며 등전점이 약 8.0을 초과하고 제 1 인플루엔자 B 바이러스 헤마글루티닌 항원과 구별되는 제 2 인플루엔자 B 바이러스 헤마글루티닌 항원을 포함하는 방법.
  39. 제 38항에 있어서, 대상체에 투여되는 제 2 인플루엔자 B 바이러스 헤마글루티닌 항원이 구상 헤드의 바닥에서 적어도 하나의 β-시트를 포함하는 구상 헤드의 적어도 일부를 갖는 HA1 아단위의 전체 또는 적어도 일부를 포함하는 방법.
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