JP2015524847A - 小細胞肺がんを治療するためのベンゾジアゼピン - Google Patents

小細胞肺がんを治療するためのベンゾジアゼピン Download PDF

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Abstract

本発明は、ベンゾジアゼピン化合物の使用、及びがん、特に小細胞肺がんの治療におけるその使用に関する。【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、ベンゾジアゼピン化合物、及びがん、特に小細胞肺がんの治療におけるその使用に関する。
発明の背景
肺がんは、肺の組織における制御されない細胞増殖を特徴とする疾患である。肺がんの主なタイプは、非小細胞肺がん（NSCLC）及び小細胞肺がん（SCLC）である。小細胞肺がんは、あまり一般的ではないが、肺がんの最も攻撃的な形態であり、ほとんどすべての場合は喫煙に起因する。小細胞肺がんは、通常、気管支内における小さながん細胞として始まるが、これらは、非常に迅速に成長して大きな腫瘍を形成し、脳、肝臓及び／又は骨などの他の身体の部分に急速に広がる。小細胞肺がんは、典型的には、化学療法及び放射線療法の組み合わせで治療されている。
特許出願WO2011/054553及びWO2011/054845は、BETファミリーブロモドメイン阻害剤として化合物2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミドを開示し、その治療上の使用について記載している。
発明の概要
本発明の第一の態様において、小細胞肺がんの治療に用いるための2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
本発明の第二の態様において、2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量を投与することを含む、治療を必要とする対象における小細胞肺がんを治療する方法が提供される。
本発明の第三の態様において、小細胞肺がんの治療に用いるための、2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。
本発明の第四の態様において、小細胞肺がんの治療に用いるのに適した１つ以上のさらなる治療上活性のある薬剤と一緒に、2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩を含む組合せ医薬品が提供される。
図面の説明
図１は、化合物2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミドがin vitroでSCLC細胞株及び原発腫瘍モデルの増殖／生存を減衰させることを示す。 図２（図２Ａ〜Ｄ）は、化合物2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミドがSCLC細胞株のサブセットにおいて細胞死を誘導することを示す。 図２Ａで記載する通りである。 図２Ａで記載する通りである。 図２Ａで記載する通りである。 図３（図３Ａ〜Ｃ）は、SCLCマウス異種移植における化合物2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミドのin vivoでの有効性及び薬力学的活性を示す。 図３Ａで記載する通りである。 図３Ａで記載する通りである。
発明の詳細な説明
本発明は、小細胞肺がんの治療に用いるための2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド、すなわち、式(I)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
Figure 2015524847
適切な薬学的に許容可能な塩は、当業者によく知られており（参照：Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19, (1977)）、また、その具体例は、WO2011/054553にさらに詳しく記載されている。薬学的に許容される塩は、化学量論的又は非化学量論的であり得る。
一実施形態において、2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミドは、遊離塩基の形態である。
2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な溶媒和物（例えば、水和物）及び／又はその多形形態であってもよいことがさらに理解されるだろう。
化合物2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩は、特許出願WO2011/054553に記載の手順に従って、あるいはそれと類似の方法により作製することができる。
本発明のさらなる態様において、2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量を投与することを含む、治療を必要とする対象における小細胞肺がんを治療する方法が提供される。
2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量を投与することを含む、治療を必要とする対象における急性骨髄性白血病（acute myelogenous leukemia）を治療する方法もまた提供される。特に、再発性及び／又は難治性急性骨髄性白血病と診断されたヒト患者を治療する方法が提供される。
一実施形態において、治療を必要とする対象はヒト患者である。
本明細書で用いる場合、用語「治療的に有効な量」とは、そのような量を投与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害又は副作用の改善された治療、治癒、予防又は回復、あるいは疾患又は障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。その用語は、正常な生理的機能を向上するのに有効な量もその範囲内に含む。
小細胞肺がんの治療に用いるための医薬の製造に用いるための化合物2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩がさらに提供される。急性骨髄性白血病の治療に用いるための医薬の製造に用いるための化合物2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩も提供される。
化合物2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩は、脳がん（神経膠腫）、グリア芽細胞腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳がん、炎症性乳がん、結腸直腸がん、NUT-正中線がん（NUT-midline carcinoma）、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸がん、頭頸部がん、腎臓がん、非小細胞肺がん、肝臓がん、黒色腫、扁平上皮がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、肉腫様がん（sarcoma cancer）、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球T-細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、混合系統白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えばダブルヒット（Bcl2、Myc）リンパ腫）、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭がん、頬がん（buccal cancer）、口腔がん(cancer of the mouth)、GIST（消化管間質腫瘍）及び精巣がんから選択される１つ以上のがんの治療にも用いることができる。
特に、急性骨髄性白血病（急性骨髄白血病（acute myeloid leukemia）又はAMLとしても知られる）の治療に用いるための化合物2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
治療に用いるため、2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド並びにその薬学的に許容可能な塩を原料のままの化合物として投与することも可能ではあるが、１つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を有する医薬組成物として活性成分を提供することが一般的である。
さらなる態様において、本明細書で記載される１つ以上のがんタイプの治療に用いるための、2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。特定の実施形態において、小細胞肺がんの治療に用いるための、2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。さらに、急性骨髄性白血病の治療に用いるための、2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。
医薬組成物は、任意の適当な経路、例えば、経口（バッカル又は舌下を含む）、直腸、吸入、鼻腔内、局所（バッカル、舌下又は経皮を含む）、膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内又は皮内を含む）の経路による投与に適合されることができる。一実施形態において、医薬組成物は、経口投与に適合される。
2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩を製剤化する適切な方法としては、特許出願WO2011/054553に記載される方法、及び／又はRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21stEdition 2006に記載される当業者によく知られる方法が挙げられる。
医薬組成物は、単位用量あたり所定量の活性成分を含有する単位用量剤形で提供することができる。好ましい単位投与量組成物は、活性成分の日用量若しくはサブ用量（sub-dose）、又はそれらの適当なその部分（fraction）を含むものである。したがって、かかる単位用量は、１日１回より多く投与することができる。好ましい単位投与量組成物は、活性成分の、本明細書において上記した日用量若しくはサブ用量（１日１回より多い投与のための）、又は適切な部分を含むものである。
2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量は、例えば、動物の年齢及び体重、治療を必要とする正確な状態及びその重篤度、製剤の性質、並びに投与経路を含む多数の因子に依存し、最終的には担当医師又は獣医の裁量によるであろう。医薬組成物において、経口又は非経口投与のための各投与量単位は、遊離塩基として計算される化合物2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩の、好ましくは0.01〜3000mg、より好ましくは0.5〜1000mg、さらにより好ましくは1.0〜100mgを含む。経鼻又は吸入投与のための各投与量単位は、遊離塩基として計算される、好ましくは0.001〜50mg、より好ましくは0.01〜5mgを含む。
化合物2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド及びその薬学的に許容可能な塩は、例えば、遊離塩基として計算される化合物2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミドの、１日につき0.01mg〜3000mg若しくは１日につき0.5〜1000mgの経口又は非経口用量、又は１日につき0.001〜50mg若しくは0.01〜5mgの経鼻又は吸入用量の日用量（成人患者に対して）で投与することができる。この量は、総計の日用量が同じになるように、１日につき単回用量で、又はより一般的には複数回（例えば2回、3回、4回、5回又は6回）のサブ用量で与えられてもよい。その薬学的に許容可能な塩の有効量は、化合物2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩それ自体の有効量の割合として決定することができる。
化合物2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩は、上記治療に用いるため、単独で、又はさらなる治療薬と組み合わせて使用することができる。したがって、さらなる態様において、がん、特に小細胞肺がん又は急性骨髄性白血病の治療に用いるのに適した１つ以上のさらなる治療上活性のある薬剤と一緒に、2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩を含む組合せ医薬品が提供される。
そのようなさらなる治療薬の例は、「Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers」に記載されている。当業者は、薬物及び関係するがんの特性に基づいてどの薬剤の組み合わせが有用であるかを識別することができる。化合物2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて用いられるさらなる治療薬としては、これらに限定されるものではないが、抗微小管剤（例えば、ジテルペノイド及びビンカアルカロイド）；白金配位錯体；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、及びトリアゼン）；抗生剤（例えば、アントラサイクリン、アクチノマイシン及びブレオマイシン）；トポイソメラーゼII阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン）；代謝拮抗剤（例えば、プリン及びピリミジン類似体並びに抗葉酸化合物）；トポイソメラーゼI阻害剤（例えば、カンプトテシン；ホルモンおよびホルモン類似体）；シグナル伝達経路阻害剤（例えば、チロシン（tyropsine）受容体阻害剤）；非受容体型チロシンキナーゼ血管形成抑制剤；免疫療法剤；アポトーシス促進剤；エピジェネティック又は転写調整剤（例えば、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤）及び細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられる。
化合物2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩及びさらなる治療上活性のある薬剤（複数可）は、一緒に又は別々に投与することができ、別々に投与する時は、任意の順番で別々に又は連続して投与できる（同じ又は異なる投与経路により)。2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド若しくはその薬学的に許容可能な塩及びさらなる治療上活性のある薬剤の量、及び投与の相対的なタイミングは、所望の組み合わされる治療効果を達するために選択されるだろう。
以下の実施例により本発明を説明する。
経口投与に適している2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミドの医薬製剤
本発明に用いるための2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド (化合物Aと記す)を含む代表的な製剤を下記表に示す。
Figure 2015524847
生物学的試験方法
細胞増殖アッセイ
化合物2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミドを、38種の小細胞肺がん株のパネルを使用して、特許出願WO2011/054845に記載されるものと類似の方法により、6日間の増殖分析で試験した。化合物は、109〜29326nMの範囲にgIC50を有することがわかり（中央値 1461nM)、38株のうち33株が10000nM未満のgIC50（gIC50 < 10000nM）を示した（図１aを参照）。
これらのデータは、2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミドが大多数の小細胞肺がん株における細胞増殖を阻害したことを実証している。
軟寒天SCLCコロニー形成アッセイ
SCLC細胞を低密度で軟寒天培地に播種し、化合物2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミドの存在下で21日間培養し、その後、コロニー形成能を顕微鏡により分析した。これらのデータは、図１b-dに示され、化合物2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミドがSCLC細胞株及び患者由来のSCLCモデルのコロニー形成能力を弱めることを実証している。
カスパーゼ3/7活性アッセイ
SCLCモデルにおけるBET阻害の分子メカニズムの一つは、カスパーゼ3/7活性化の誘導、その後のPARP切断及び細胞周期のsubG1期における細胞の蓄積である。細胞をDMSO又は化合物2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミドで3日間処置し、カスパーゼ-3/切断されたカスパーゼ-3及び切断されたPARPを認識する抗体を用いるイムノブロット法により細胞溶解物を分析した。カスパーゼ3/7活性及びPARP切断のウェスタンブロット分析（図２Ａ−Ｂ参照）、処置3日後のSCLC株のパネルにおけるカスパーゼ3/7活性アッセイ（図２Ｃ参照）、化合物2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミドで処置した細胞のヨウ化プロピジウム染色／FACS分析（図２Ｄ参照）で得られたデータを図２に示す。
これらのデータは、化合物2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミドがSCLC細胞株において細胞死を誘導することを示している。
SCLCマウス異種移植モデル
成長減衰と細胞死経路の誘導もin vivo SCLC皮下マウス異種移植モデル（NCI-H526細胞株）において観察し、化合物2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミドの25mg/kg QD（１日１回）での処置が、腫瘍成長を70%減少させ（図３Ａ参照）、また、抗体ベースの免疫化学アッセイ（図３Ｂ参照）で測定されるp21タンパク質の発現及びカスパーゼ活性化を誘導することが示された。これらのデータは、in vitroのデータと一致している。標的（SRC）遺伝子発現の用量依存的な変化もSCLC異種移植モデル（NCI-H526）における単回投与PK/PD実験で観察した（図３Ｃ参照）。ED50=7.1mg/kgで測定された用量反応は、ヒト患者における生物学的に有効な用量を予想する前臨床データを提供する。
これらに限定されるものではないが、特許及び特許出願を含む本明細書で引用される全ての刊行物は、完全に記載されているかのように個々の刊行物が具体的に及び個別に示されて参照により組み込まれているかのように、参照により本明細書中に組み込まれる。

Claims (7)

  1. 小細胞肺がんの治療に用いるための化合物2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. 遊離塩基の形態である、請求項１に記載の化合物。
  3. 2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量を投与することを含む、治療を必要とする対象における小細胞肺がんを治療する方法。
  4. 対象がヒトである、請求項３に記載の治療方法。
  5. 小細胞肺がんの治療に用いるための、2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
  6. 経口投与に適合された、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 小細胞肺がんの治療に用いるのに適した１つ以上のさらなる治療上活性のある薬剤と一緒に、請求項１又は２に記載の2-[(4S)-6-(4-クロロフェニル)-1-メチル-8-(メチルオキシ)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-N-エチルアセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩を含む組合せ医薬品。
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