KR20150041651A - 피라졸 카복스아미드 화합물, 조성물 및 사용 방법 - Google Patents

피라졸 카복스아미드 화합물, 조성물 및 사용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20150041651A
KR20150041651A KR1020157006025A KR20157006025A KR20150041651A KR 20150041651 A KR20150041651 A KR 20150041651A KR 1020157006025 A KR1020157006025 A KR 1020157006025A KR 20157006025 A KR20157006025 A KR 20157006025A KR 20150041651 A KR20150041651 A KR 20150041651A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
optionally substituted
independently
alkylene
cycloalkyl
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020157006025A
Other languages
English (en)
Inventor
프레데릭 브룩필드
제이슨 버치
리차드 에이 골드스미스
바이후아 후
케빈 혼 루엔 라우
콜린 에이치 맥킨논
다니엘 프레드 오르트와인
종후아 페이
구오솅 우
포-와이 유엔
야민 장
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20150041651A publication Critical patent/KR20150041651A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

본원은 하기 화학식 AA의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 이의 제조 방법 및 질병을 치료하기 위한 상기 화합물의 용도를 제공한다:
[화학식 AA]
Figure pct00327

상기 식에서,
A, Ra, p, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

피라졸 카복스아미드 화합물, 조성물 및 사용 방법{PYRAZOLE CARBOXAMIDE COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE}
본원은 2012년 8월 10일자 미국 가출원 제 61/682,063 호, 2013년 2월 13일자 미국 가출원 제 61/764,434 호, 및 2013년 2월 14일자 미국 가출원 제 61/764,930 호를 우선권 주장하고, 이들 각각은 이의 전체가 참조로서 본원에 혼입된다.
본원은 ITK 키나아제의 억제제인 본 발명의 화합물, 및 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 및 비제한적으로 포유류 세포의 시험관내, 동일 반응계내 및 생체내 진단 또는 치료를 비롯한 사용 방법을 제공한다. 상기 화합물로 치료될 수 있는 예시적인 질환은 암 및 천식을 포함한다.
ITK는 T 세포, NKT 세포, NK 세포, 및 비만 세포에서 발현되는 Tec 패밀리 키나아제이다. ITK는 T 세포 수용체(TCR)의 항원 연결의 활성화된 다운스트림이고 PLCg의 인산화 및 활성화를 통해 TCR 신호를 매개한다. ITK가 결실된 마우스는 Th2 부분집합으로의 T 세포의 불완전한 분화를 나타내지만, Th1 부분집합으로는 나타내지 않는다. 추가의 연구는, 초기 Th2 계통 관련이 아닌 Th2 사이토카인 생성이 ITK-결핍 마우스 T 세포에서 불완전함을 시사한다. Th2 세포는 알레르기성 염증을 촉진하고, ITK 녹아웃(knock-out) 마우스는 알레르기성 천식의 모델에서 감소된 폐 염증, 점액 생성, 및 기도 과반응성을 갖는다. ITK 녹아웃 천식 모델에서 폐 병리학의 감소는 키나아제-결핍 ITK 이식유전자에 의해 구조되지 않는 바, ITK의 키나아제 활성이 천식 병리학을 위해 필요하다는 것을 시사한다. 면역성 및 염증성 질환, 예컨대 알레르기 질환 아토피성 피부염이 있는 인간 환자는 말초 혈액 T 세포에서 더 높은 수준의 ITK를 나타낸다.
ITK 키나아제의 억제제 및 ITK 키나아제에 의해 매개되는 질병 및 질환의 치료에 대한 요구가 존재한다.
일 양상은 하기 화학식 AA의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 AA]
Figure pct00001
상기 식에서,
고리 A, Ra, p, R5 및 R6은 하기에 정의되는 바와 같다.
또 다른 양상은 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적으로 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
또 다른 양상은 효과량의 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 환자에서 ITK 키나아제의 억제에 반응을 보이는 질환의 치료 방법을 포함한다.
또 다른 양상은 효과량의 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 환자에서 면역성 또는 염증성 질환의 치료 방법을 포함한다.
또 다른 양상은 치료에 있어서 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다.
또 다른 양상은 ITK 키나아제의 억제에 반응을 보이는 질환의 치료에 있어서 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다.
또 다른 양상은 면역성 또는 염증성 질환의 치료에 있어서 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다.
정의
"아실"은 화학식 -C(O)-R(여기서, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬-치환된 알킬 또는 헤테로사이클릴-치환된 알킬이되, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 본원에 정의된 바와 같다)로 표시되는 치환기를 함유하는 카본일을 의미한다. 아실 기는 알칸오일(예를 들면, 아세틸), 아로일(예를 들면, 벤조일), 및 헤테로아로일(예를 들면, 피리딘오일)을 포함한다.
용어 "알킬"은 포화된 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 알킬 라디칼은 임의적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 일 예에서, 알킬 라디칼은 1 내지 18개의 탄소 원자(C1-C18)이다. 다른 예에서, 알킬 라디칼은 C0-C6, C0-C5, C0-C3, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C4 또는 C1-C3이다. C0 알킬은 결합을 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, 3급-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3, 1-헵틸 및 1-옥틸을 포함한다.
용어 "알켄일"은 하나 이상의 불포화 부위, 즉, 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 알켄일 라디칼은 임의적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 다르게는, "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 일 예에서, 알켄일 라디칼은 2 내지 18개의 탄소 원자(C2-C18)이다. 다른 예에서, 알켄일 라디칼은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3이다. 예는 비제한적으로 에텐일 또는 비닐(-CH=CH2), 프로프-1-엔일(-CH=CHCH3), 프로프-2-엔일(-CH2CH=CH2), 2-메틸프로프-1-엔일, 부트-1-엔일, 부트-2-엔일, 부트-3-엔일, 부타-1,3-다이엔일, 2-메틸부타-1,3-다이엔, 헥스-1-엔일, 헥스-2-엔일, 헥스-3-엔일, 헥스-4-엔일 및 헥사-1,3-다이엔일을 포함한다.
용어 "알콕시"는 화학식 -OR(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같이 추가로 임의적으로 치환될 수 있는 알킬, 알켄일, 알킨일 또는 사이클로알킬이다)로 표시되는 선형 또는 분지형 1가 라디칼을 지칭한다. 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 모노-, 다이- 및 트라이플루오로메톡시 및 사이클로프로폭시를 포함한다.
용어 "알킨일"은 하나 이상의 불포화 부위, 즉, 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 알킨일 라디칼은 임의적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 일 예에서, 알킨일 라디칼은 2 내지 18개의 탄소 원자(C2-C18)이다. 다른 예에서, 알킨일 라디칼은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3이다. 예는 비제한적으로 에틴일(-C≡CH), 프로프-1-인일(-C≡CCH3), 프로프-2-인일(프로파길, -CH2C≡CH), 부트-1-인일, 부트-2-인일 및 부트-3-인일을 포함한다.
"알킬렌"은 모 알칸의 동일하거나 상이한 2개의 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 포화 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 일 예에서, 2가 알킬렌 기는 1 내지 18개의 탄소 원자(C1-C18)이다. 다른 예에서, 2가 알킬렌 기는 C0-C6, C0-C5, C0-C3, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C4 또는 C1-C3이다. 기 C0 알킬렌은 결합을 지칭한다. 알킬렌 기의 예는 메틸렌(-CH2-), 1,1-에틸(-CH(CH3)-), (1,2-에틸(-CH2CH2-), 1,1-프로필(-CH(CH2CH3)-), 2,2-프로필(-C(CH3)2-), 1,2-프로필(-CH(CH3)CH2-), 1,3-프로필(-CH2CH2CH2-), 1,1-다이메틸에트-1,2-일(-C(CH3)2CH2-), 1,4-부틸(-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함한다.
"알켄일렌"은 모 알켄의 동일하거나 상이한 2개의 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 불포화 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 일 예에서, 알켄일렌 기는 2 내지 18개의 탄소 원자(C2-C18)이다. 다른 예에서, 알켄일렌 기는 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3이다. 알켄일렌 기의 예는 1,2-에틸렌(-CH=CH-)이다.
"알킨일렌"은 모 알킨의 동일하거나 상이한 2개의 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 불포화 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 일 예에서, 알킨일렌 라디칼은 2 내지 18개의 탄소 원자(C2-C18)이다. 다른 예에서, 알킨일렌 라디칼은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3이다. 알킨일렌 라디칼의 예는 아세틸렌(-C≡C-), 프로파길(-CH2C≡C-), 및 4-펜틴일(-CH2CH2CH2C≡C-)을 포함한다.
"아미딘"은 기 -C(NH)-NHR(여기서, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬-치환된 알킬 또는 헤테로사이클릴-치환된 알킬이되, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 본원에 정의된 바와 같다)을 의미한다. 특정한 아미딘은 기 -NH-C(NH)-NH2이다.
"아미노"는 임의적으로 치환된 1차(즉, -NH2), 2차(즉, -NRH) 및 3차(즉, -NRR) 아민(여기서, R은 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬-치환된 알킬 또는 헤테로사이클릴-치환된 알킬이되, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 본원에 정의된 바와 같다)을 의미한다. 특정한 2차 및 3차 아민은 알킬아민, 다이알킬아민, 아릴아민, 다이아릴아민, 아르알킬아민 및 다이아르알킬아민이되, 알킬은 본원에 정의된 바와 같고 임의적으로 치환된다. 특정한 2차 및 3차 아민은 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 페닐아민, 벤질아민 다이메틸아민, 다이에틸아민, 다이프로필아민 및 다이이소프로필아민이다.
본원에 사용된 "아미노 보호기"는 반응이 화합물의 다른 작용기에서 수행되면서 아미노기를 차단하거나 보호하도록 통상적으로 사용되는 기의 유도체를 지칭한다. 상기 보호기의 예는 카바메이트, 아미드, 알킬 및 아릴 기, 이민, 뿐만 아니라 목적한 아민 기를 재생하기 위해 제거될 수 있는 많은 N-헤테로원자 유도체를 포함한다. 특정한 아미노 보호기는 Pmb(p-메톡시벤질), Boc(3급-부틸옥시카본일), Fmoc(9-플루오렌일메틸옥시카본일) 및 Cbz(카보벤질옥시)이다. 이러한 기의 추가 예는 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7]; 문헌[E. Haslam, "Protective groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5] 및 문헌[T.W. Greene, "Protective groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981]에서 발견된다. 용어 "보호된 아미노"는 상기 아미노 보호기 중 하나로 치환된 아미노 기를 지칭한다.
"아릴"은, 단독으로 또는 다른 용어의 일부로서 사용되는 경우, 명시된 수의 탄소 원자를 갖거나, 수가 명시되지 않는 경우, 14개 이하의 탄소 원자를 갖는, 하나 이상의 기에 융합되거나 융합되지 않은 탄소환형 방향족 기를 의미한다. 일 예는 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴 기를 포함한다. 또 다른 예는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 기를 포함한다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 바이페닐, 펜안트렌일, 나프탈렌일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌일, 1H-인덴일, 2,3-다이하이드로-1H-인덴일 등(예를 들면, 문헌[Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 13th ed. Table 7-2 [1985]] 참조)을 포함한다. 특정한 아릴은 페닐이다. "치환된 페닐" 또는 "치환된 아릴"은 본원에 명시된 기로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개, 예를 들면 1 또는 2개, 1 내지 3개 또는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐 기 또는 아릴 기를 의미한다. 일 예에서, 아릴의 임의적인 치환기는 할로겐(F, Cl, Br, I), 하이드록시, 보호된 하이드록시, 시아노, 니트로, 알킬(예를 들면 C1-C6 알킬), 알콕시(예를 들면 C1-C6 알콕시), 벤질옥시, 카복시, 보호된 카복시, 카복시메틸, 보호된 카복시메틸, 하이드록시메틸, 보호된 하이드록시메틸, 아미노메틸, 보호된 아미노메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬설폰일아미노, 알킬설폰일아미노알킬, 아릴설폰일아미노, 아릴설폰일아미노알킬, 헤테로사이클릴설폰일아미노, 헤테로사이클릴설폰일아미노알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 다른 명시된 기로부터 선택된다. 이러한 치환 기 중 하나 이상의 메틴(CH) 및/또는 메틸렌(CH2) 기는 상기 나타낸 것과 유사한 기로 치환될 수 있다. 용어 "치환된 페닐"의 예는 모노- 또는 다이(할로)페닐 기, 예컨대 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 4-클로로페닐, 2,6-다이클로로페닐, 2,5-다이클로로페닐, 3,4-다이클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3,4-다이브로모페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐 등; 모노- 또는 다이(하이드록시)페닐 기, 예컨대 4-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 2,4-다이하이드록시페닐, 이의 보호된-하이드록시 유도체 등; 니트로페닐 기, 예컨대 3- 또는 4-니트로페닐; 시아노페닐 기, 예를 들면, 4-시아노페닐; 모노- 또는 다이(저급 알킬)페닐 기, 예컨대 4-메틸페닐, 2,4-다이메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-(이소프로필)페닐, 4-에틸페닐, 3-(n-프로필)페닐 등; 모노- 또는 다이(알콕시)페닐 기, 예를 들면, 3,4-다이메톡시페닐, 3-메톡시-4-벤질옥시페닐, 3-에톡시페닐, 4-(이소프로폭시)페닐, 4-(3급-부톡시)페닐, 3-에톡시-4-메톡시페닐 등; 3- 또는 4-트라이플루오로메틸페닐; 모노- 또는 다이카복시페닐 또는 (보호된 카복시)페닐 기, 예컨대 4-카복시페닐, 모노- 또는 다이(하이드록시메틸)페닐 또는 (보호된 하이드록시메틸)페닐, 예컨대 3-(보호된 하이드록시메틸)페닐 또는 3,4-다이(하이드록시메틸)페닐; 모노- 또는 다이(아미노메틸)페닐 또는 (보호된 아미노메틸)페닐, 예컨대 2-(아미노메틸)페닐 또는 2,4-(보호된 아미노메틸)페닐; 또는 모노- 또는 다이(N-(메틸설폰일아미노))페닐, 예컨대 3-(N-메틸설폰일아미노))페닐을 포함한다. 또한, 용어 "치환된 페닐"은 치환기가 상이한 이치환된 페닐 기, 예를 들면, 3-메틸-4-하이드록시페닐, 3-클로로-4-하이드록시페닐, 2-메톡시-4-브로모페닐, 4-에틸-2-하이드록시페닐, 3-하이드록시-4-니트로페닐, 2-하이드록시-4-클로로페닐 등, 뿐만 아니라 치환기가 상이한 삼치환된 페닐 기, 예를 들면 3-메톡시-4-벤질옥시-6-메틸 설폰일아미노, 3-메톡시-4-벤질옥시-6-페닐 설폰일아미노, 및 치환기가 상이한 테트라치환된 페닐 기, 예컨대 3-메톡시-4-벤질옥시-5-메틸-6-페닐 설폰일아미노를 나타낸다. 특정한 치환된 페닐 기는 2-클로로페닐, 2-아미노페닐, 2-브로모페닐, 3-메톡시페닐, 3-에톡시-페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-메톡시페닐, 3-에톡시-4-벤질옥시페닐, 3,4-다이에톡시페닐, 3-메톡시-4-벤질옥시페닐, 3-메톡시-4-(1-클로로메틸)벤질옥시-6-메틸 설폰일 아미노페닐 기를 포함한다. 또한, 융합된 아릴 고리는 알킬 기가 치환된 것과 동일한 방식으로 본원에 명시된 임의의 치환기, 예를 들면 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "옥소"는 =O 또는 (=O)2를 지칭한다.
용어 "암" 및 "암종", "신생물" 및 "종양"은 전형적으로 불규칙한 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서 생리학적 상태를 지칭하거나 기재한다. "종양"은 하나 이상의 암종 세포를 포함한다. 암의 예는 암종, 림프종, 아세포종, 육종, 및 백혈병 또는 악성 림프종을 포함한다. 상기 암의 더욱 특정한 예는 편평상피 세포 암(예를 들면, 상피성 편평상피 세포 암); 폐암, 예컨대 소세포 폐암, 비 소세포 폐암(NSCLC), 폐의 선암종 및 폐의 편평상피 암종; 복막암; 간세포암; 위암 또는 위장암, 예컨대 위장간암; 췌장암, 교아세포종, 자궁암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암, 직장암, 대장암, 자궁내막 암종 또는 자궁경부 암종, 타액선 암종, 신장암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 흑색종, 다발성 골수종 및 B 세포 림프종, 뇌암 뿐만 아니라 두경부암, 및 관련된 전이암을 포함한다.
"화학치료제"는 명시된 질환, 예를 들면, 암 또는 염증성 질환의 치료에 유용한 제제이다. 화학치료제의 예는 다음을 포함한다: NSAID; 호르몬, 예컨대 글루코코르티코이드; 코르티코스테로이드, 예컨대 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 트라이암시놀론 아세토나이드, 트라이암시놀론 알코올, 모메타손, 암시노나이드, 부데소나이드, 데소나이드, 프루오시노나이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 할시노나이드, 베타메타손, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 엑사메타손, 엑사메타손 나트륨 포스페이트, 프루오코르톨론, 하이드로코르티손-17-부티레이트, 하이드로코르티손-17-발레레이트, 아클로메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 다이프로피오네이트, 프레드니카베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 프루오코르톨론 카프로에이트, 프루오코르톨론 피발레이트 및 플루프레드니덴 아세테이트; 면역 선택적 항염증성 펩티드(ImSAID), 예컨대 페닐알라닌-글루타민-글리신(FEG) 및 이의 D-이성질체 형태(feG)[이뮬란 바이오테라퓨틱스 엘엘씨(IMULAN BioTherapeutics, LLC)]; 항류마티즘제, 예컨대 아자티오프린, 시클로스포린(사이클로스포린 A), D-페니실라민, 금염, 하이드록시클로로퀸, 레플루노마이드, 메토트렉세이트(MTX), 미노사이클린, 설파살라진, 사이클로포스파미드, 종양 괴사 인자 α(TNFα) 차단제, 예컨대 에타네르셉트[엔브렐(Enbrel)], 인플릭시맙[레미케이드(Remicade)], 아달리무맙[휴미라(Humira)], 세르톨리주맙 페골[심지아(Cimzia)], 골리무맙[심포니(Simponi)], 인터류킨 1(IL-1) 차단제, 예컨대 아나킨라[키네레트(Kineret)], B 세포에 대한 단클론 항체, 예컨대 리툭시맙[(리툭산(RITUXAN: 등록상표)], T 세포 공자극 차단제, 예컨대 아바타셉트[오렌시아(Orencia)], 인터류킨 6(IL-6) 차단제, 예컨대 토실리주맙[악테레마(ACTEMERA: 등록상표)]; 인터류킨 13(IL-13) 차단제, 예컨대 레브리키주맙; 인터페론 α(IFN) 차단제, 예컨대 론탈리주맙; β 7 인테그린 차단제, 예컨대 rhuMAb β7; IgE 경로 차단제, 예컨대 항-M1 프라임; 분비된 호모삼량체성 LTa3 및 막 결합된 헤테로삼량체 LTa1/β2 차단제, 예컨대 항림포톡신 α(LTa); 호르몬 길항제, 예컨대 타목시펠, 피나스테리드 또는 LHRH 길항제; 방사선 동위원소(예를 들면, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사선 동위원소); 다양한 연구용 시약, 예컨대 티오플라틴, PS-341, 페닐부티레이트, ET-18-OCH3, 또는 파르네실 트랜스퍼라아제 억제제(L-739749, L-744832); 폴리페놀, 예컨대 퀘르세틴, 레스베라트롤, 피세탄놀, 에피갈로카테킨 갈레이트, 테아플라빈, 플라바놀, 프로시아니딘, 베툴린산 및 이의 유도체; 자식 작용 억제제, 예컨대 클로로퀸; 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 사이클로포스파미드(사이톡산(CYTOXAN: 등록상표)); 알킬 설폰에이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카보퀴온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜라민, 예컨대 알트레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포르아미드, 트라이에틸렌티오포스포르아미드 및 트라이메틸로멜라민; 아세토게닌(특히 불라타신 및 불라타시논); 델타-9-테트라하이드로카나비놀(드로나비놀, 마리놀(MARINOL: 등록상표)); β-라파콘; 라파콜; 콜치신; 베툴린산; 캄프토테신(합성 유사 토포테칸(하이캄틴(HYCAMTIN: 등록상표)), CPT-11(이리노테칸, 캄프토사르(CAMPTOSAR: 등록상표)), 아세틸캄프토테신, 스코폴렉틴, 및 9-아미노캄프토테신 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 바이젤레신 합성 유사체 포함); 포도필로톡신; 포도필린산; 테니포사이드; 크립토피신(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카바이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰기스사틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 이스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰바이신, 펜스테린, 프레드니무스틴, 트로포르파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴; 항생물질, 예컨대 에네다인 항생물질(예를 들면, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 λ1I 및 칼리케아미신 ωI1(예를 들면, 문헌[Nicolaou et al., Angew . Chem Intl . Ed . Engl ., 33: 183-186(1994)] 참조); CDP323, 경구 α-4 인테그린 억제제; 다이네미신 A를 비롯한 다이네미신; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 크로로포어 및 관련된 크로모단백질 에네다인 항생 크로모포어), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 카티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 마르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신(아드리아마이신(ADRIAMYCIN: 등록상표), 모폴리노-독소루비신, 시아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 독소루비신 HCl 리포솜 주입(독실(DOXIL: 등록상표) 포함), 리포소말 독소루비신 TLC D-99(마이오세트(MYOCET: 등록상표)), 페길화된 리포소말 독소루비신(카에릭스(CAELYX: 등록상표)), 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트, 겜시타빈(겜자르(GEMZAR: 등록상표)), 테가푸르(우프토랄(UFTORAL: 등록상표)), 카페시타민(젤로다(XELODA: 등록상표)), 에포틸론, 및 5-플루오로우라실(5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트라이메트렉세이트; 푸린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 다이데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항아드레날, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트라이로스탄; 폴산 레플레니셔, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코사이드; 아미노류블린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비스타트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜신; 다이아지퀴온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이드; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 마이탄시노이드, 예컨대 마이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 2-에틸하이드라지드; 프로카르바진; PSK: 등록상표) 폴리사카라이드 착체(제이에이치에스 내츄랄 프로덕츠(JHS Natural Products), 미국 오리곤주 유진 소재); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아조산; 트라이아지퀴온; 2,2',2'-트라이클로로트라이에틸아민; 트라이코테센(특히 3급-2 톡신, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안귀딘); 우레탄; 빈데신(엘다이신(ELDISINE: 등록상표), 필데신(FILDESIN: 등록상표)); 다카르바진; 만노무스틴; 미토부로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노사이드(Ara-C); 티오테파; 탁소이드, 예를 들면 파클로탁셀(탁솔: 등록상표)), 파클리탁셀(아브락산(ABRAXANE: 상표))의 알부민-조작된 나노입자 제형, 및 오세탁셀(탁소테레: 등록상표)); 클로란부실; 6-티오구아닌; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 백금제, 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴(예를 들면, 엘록사틴(ELOXATIN: 등록상표)), 및 카르보플라틴; 미소관의 형성으로부터 투블린 중합을 방지하는 빈카스, 예컨대 빈블라스틴(벨반(VELBAN: 등록상표)), 빈크리스틴(온코빈(ONCOVIN: 등록상표)), 빈데신(엘디신(ELDISINE: 등록상표), 필데신(FILDESIN: 등록상표)), 및 비노렐빈(나벨빈(NAVELBINE: 등록상표)); 에토포사이드(VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 류코보린; 노반트론; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 이반드로네이트; 토포이소머라아제 억제제 RFS 2000; 다이플루오로메틸로르니틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대 펜레티나이드, 레티노산, 예컨대 벡사로텐(타르그레틴(TARGRETIN: 등록상표)); 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트(예를 들면, 보네포스(BONEFOS: 등록상표) 또는 오스탁(OSTAC: 등록상표)), 에티드로네이트(다이드로칼(DIDROCAL: 등록상표)), NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트(조메타(ZOMETA: 등록상표)), 알렌드로네이트(포사맥스(FOSAMAX: 등록상표)), 파이드로네이트(아레다이아(AREDIA: 등록상표)), 틸루드로네이트(스켈리드(SKELID: 등록상표)), 또는 리세드로네이트(악토넬(ACTONEL: 등록상표)); 트록사시타빈(1,3-다이옥솔란 뉴클레오시드 사이토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 이상 세포 증식에 관련된 신호화 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것, 예컨대, 예를 들면, PKC-α, Raf, H-Ras, 및 표피 성장 인자 수용체(EGF-R); 백신, 예컨대 테라토프(THERATOPE: 등록상표) 백신 및 유전자 치료 백신, 예를 들면, 알로벡틴(ALLOVECTIN: 등록상표) 백신, 류벡틴(LEUVECTIN: 등록상표) 백신, 및 백시드(VAXID: 등록상표) 백신; 토포이소머라아제 1 억제제(예를 들면, 루르토테칸(LURTOTECAN: 등록상표)); rmRH(예를 들면, 아바렐릭스(ABARELIX: 등록상표)); BAY439006(소라페닙; 바이어(Bayer)); SU-11248(수니티닙, 수텐트(SUTENT: 등록상표), 화이자(Pfizer)); 페리포신, COX-2 억제제(예를 들면, 셀레콕십 또는 에토리콕십), 프로페오솜 억제제(예를 들면, PS341); 보르테조밉(벨라케이드(VELCADE: 등록상표)); CCI-779; 티피파르닙(R11577); 오라페닙, ABT510; Bcl-2 억제제, 예컨대 오블리메르센 나트륨(게나센스(GENASENSE: 등록상표)); 픽산트론; EGFR 억제제(하기 정의 참조); 파르네실트랜스퍼라아제 억제제, 예컨대 로나파르닙(SCH 6636, 사라사르(SARASAR: 상표)); 및 상기한 것의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체; 및 상기한 것 중 2개 이상의 조합, 예컨대 CHOP(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니솔론의 조합 치료에 대한 약어); 및 FOLFOX(5-FU 및 류코보린과 조합된 옥살리플라틴(에록사틴(ELOXATIN: 상표))을 사용하는 치료 양생법에 대한 약어).
본원에 정의된 바와 같은 추가 화학치료제는 암의 성장을 촉진할 수 있는 호르몬의 영향을 조절하거나, 감소시키거나, 차단하거나 억제하도록 작용하는 "항호르몬제" 또는 "내분비 치료제"를 포함한다. 이들은 호르몬 자체일 수 있고, 비제한적으로 다음을 포함한다: 혼합된 작용제/길항제 프로파일을 갖는 항에스트로겐, 예컨대, 타목시펠(놀바덱스(NOLVADEX: 등록상표)), 4-하이드록시타목시펠, 토레미펜(파레스톤(FARESTON: 등록상표)), 이독시펜, 드롤록시펜, 랄록시펜(에비스타(EVISTA: 등록상표)), 트라이옥시펜, 케옥시펜, 및 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), 예컨대 SERM3; 작용제 특성이 없는 순수한 항에스트로겐, 예컨대 풀베스트란트(파슬로덱스(FASLODEX: 등록상표)), 및 EM800(에스트로겐 수용체(ER) 이합체를 차단할 수 있고/있거나, DNA 결합을 억제할 수 있고/있거나, ER 전환을 증가시킬 수 있고/있거나, ER 수준을 억제할 수 있는 제제); 방향화효소 억제제, 예컨대 스테로이드성 방향화효소 억제제, 예컨대 포르메스탄 및 엑세메스탄(아로마신(AROMASIN: 등록상표)), 및 비스테로이드성 방향화효소 억제제, 예컨대 아나스트라졸(아리미덱스(ARIMIDEX: 등록상표)), 레트로졸(페마라(FEMARA: 등록상표)) 및 아미노글루테티마이드, 및 다른 방향화효소 억제제, 예컨대 보로졸(리비소르(RIVISOR: 등록상표)), 메게스트롤 아세테이트(메가세(MEGASE: 등록상표)), 파드로졸, 및 4(5)-이미다졸; 황체화 호르몬-방출 호르몬 작용제, 예컨대 류프롤라이드(루프론(LUPRON: 등록상표) 및 엘리가드(ELIGARD: 등록상표)), 고세렐린, 부세렐린, 및 트라이프테렐린; 성 스테로이드, 예컨대 프로게스틴, 예컨대 메게스트롤 아세테이트 및 메드록시프로게스테론 아세테이트, 에스트로겐, 예컨대 다이에틸스틸베스트롤 및 프레마린, 및 안드로겐/레티노이드, 예컨대 플루옥시메스터온, 모든 트랜스레티온산 및 펜레티나이드; 오나프리스톤; 항프로게스테론; 에스트로겐 수용체 하향-조절제(ERD); 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드 및 바이칼루타미드.
추가 화학치료제는 치료 항체, 예컨대 알레무투주맙(캄파쓰(Campath)), 베바시주맙(아바스틴(AVASTIN: 등록상표), 제넨테크(Genentech)); 세툭시맙(에르비툭스(ERBITUX: 등록상표), 임클론(Imclone)); 파니투무맙(벡티빅스(VECTIBIX: 등록상표), 암겐(Amgen)), 리툭시맙(리툭산(등록상표), 제넨테크/바이오겐 이덱(Biogen Idec)), 퍼투주맙(옴니타그(OMNITARG: 등록상표), 2C4, 제넨테크), 트라스투주맙(헤르셉틴(HERCEPTIN: 등록상표), 제넨테크), 토시투모맙(벡사르, 코릭사(Bexxar, Corixa), 현재 지에스케이(GSK)), 및 항체 약물 결합체, 겜투주맙 오조가미신(바이로타그(MYLOTARG: 등록상표), 와이어쓰(Wyeth))을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합하는 제제로서 치료 가능성을 갖는 추가 인간화 단클론 항체는 다음을 포함한다: 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피뉴주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 겜투주맙 오조가미신, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 리슬리주맙, 리시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 비실리주맙, 및 인터류킨-12 p40 단백질을 인식하기 위해 유전적으로 변형된 재조합 배타적 인간-서열 전장 IgG1 λ 항체인 항인터류킨-12(ABT-874/J695, 와이어쓰 리서치 및 애보트 래보래토리즈(Wyeth Research and Abbott Laboratories).
또한, 화학치료제는 EGFR에 결합하거나 다르게는 EGFR과 직접적으로 상호작용하고 이의 신호 활성을 방지하거나 감소시키는 화합물을 지칭하는 "EGFR 억제제"를 포함하고, 다르게는 "EGFR 길항제"로서 지칭된다. 상기 제제의 예는 EGFR에 결합하는 항체 및 소분자를 포함한다. EGFR에 결합하는 항체의 예는 다음을 포함한다: MAb 579(ATCC CRL HB 8506), MAb 455(ATCC CRL HB8507), MAb 225(ATCC CRL 8508), MAb 528(ATCC CRL 8509)(멘델손(Mendelsohn) 등의 미국특허 제 4,943,533 호 참조) 및 이의 변이체, 예컨대 키메라화된 225(C225 또는 세툭시맙; 에르부틱스(ERBUTIX: 상표)) 및 재성형된 인간 225(H225)(제 WO 96/40210 호 참조, 임클론 시스템스 인코포레이티드(Imclone Systems Inc.)); IMC-11F8, 완전 인간, EGFR-표적 항체(임클론); 유형 II 돌연변이체 EGFR과 결합하는 항체(미국특허 제 5,212,290 호); 미국특허 제 5,891,996 호에 기재된 바와 같이 EGFR과 결합하는 인간화 및 키메라 항체; 및 EGFR과 결합하는 인간 항체, 예컨대 ABX-EGF 또는 파니투무맙(제 WO 98/50433 호 참조, 아브게닉스(Abgenix)/암겐); EMD 55900(문헌[Stragliotto et al . Eur . J. Cancer 32A:636-640(1996)]); EGFR 결합을 위해 EGF 및 TGF-α 모두와 경쟁하는 EGFR에 대해 유도된 EMD7200(마투주맙) 인간화 EGFR 항체(이엠디(EMD)/메르크(Merck)); 인간 EGFR 항체, 휴맥스(HuMax)-EGFR(젠맵(GenMab)); E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6. 3 및 E7.6.3으로서 공지되고 미국특허 제 6,235,883 호에 기재된 완전 인간 항체; MDX-447(Medarex Inc); 및 mAb 806 또는 인간화 mAb 806(문헌[Johns et al ., J. Biol . Chem. 279(29):30375-30384(2004)] 참조). 항EGFR 항체는 세포독성제와 결합될 수 있고, 따라서 면역결합체(예를 들면, 유럽특허 제 659,439 A2 호, 메르크 페이턴트 게엠베하(Merck Patent GmbH) 참조)를 생성한다. EGFR 길항제는 소분자, 예컨대 미국특허 제 5,616,582 호, 제 5,457,105 호, 제 5,475,001 호, 제 5,654,307 호, 제 5,679,683 호, 제 6,084,095 호, 제 6,265,410 호, 제 6,455,534 호, 제 6,521,620 호, 제 6,596,726 호, 제 6,713,484 호, 제 5,770,599 호, 제 6,140,332 호, 제 5,866,572 호, 제 6,399,602 호, 제 6,344,459 호, 제 6,602,863 호, 제 6,391,874 호, 제 6,344,455 호, 제 5,760,041 호, 제 6,002,008 호 및 제 5,747,498 호; 뿐만 아니라 PCT 특허출원 제 WO 98/14451 호, 제 WO 98/50038 호, 제 WO 99/09016 호 및 제 WO 99/24037 호에 기재된 화합물을 포함한다. 특정한 소분자 EGFR 길항제는 다음을 포함한다: OSI-774(CP-358774, 에를로티닙, 타르세바(TARCEVA: 상표) 제넨테크/오에스아이 파마슈티칼스(OSI Pharmaceuticals)); PD 183805(CI 1033, 2-프로펜아미드, N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모폴린일)프로폭시]-6-퀴나졸린일]-다이하이드로클로라이드, 화이자 인코포레이티드(Pfizer Inc.)); ZD1839, 게페티닙(이레사(IRESSA: 상표)) 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모폴리노프로폭시)퀴나졸린, 아스트라제네카(AstraZeneca)); ZM 105180((6-아미노-4-(3-메틸페닐-아미노)-퀴나졸린, 제네카(Zeneca)); BIBX-1382(N8-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,8-다이아민, 보링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)); PKI-166((R)-4-[4-[(1-페닐에틸)아미노]-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-펜올) (R)-6-(4-하이드록시페닐)-4-[(1-페닐에틸)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘); CL-387785(N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸린일]-2-부틴아미드); EKB-569(N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀린일]-4-(다이메틸아미노)-2-부텐아미드)(와이어쓰); AG1478(화이자); AG1571(SU 5271; 화이자); 이중 EGFR/HER2 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 라파티닙(TYKERB: 등록상표), GSK572016 또는 N-[3-클로로-4-[(3 플루오로페닐)메톡시]페닐]-6[5[[[2메틸설폰일)에틸]아미노]메틸]-2-푸란일]-4-퀴나졸린아민).
또한, 화학치료제는, 상기한 문단에서 열거된 EGFR-표적 약물; 소분자 HER2 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 타케다(Takeda)에서 입수가능한 TAK165; CP-724,714, ErbB2 수용체 티로신 키나아제의 경구 선택적 억제제(화이자 및 오에스아이); EGFR과 우선적으로 결합하지만 HER2 및 EGFR-과발현 세포를 모두 억제하는 이중-HER 억제제, 예컨대 EKB-569(와이어쓰에서 입수가능); 라파티닙(GSK572016; 글락소스미쓰클라인(GlaxoSmithKline)에서 입수가능), 경구 HER2 및 EGFR 티로신 키나아제 억제제; PKI-166(노바티스(Novartis)에서 입수가능); 판-HER 억제제, 예컨대 카네티닙(CI-1033; 파마시아(Pharmacia)); Raf-1 신호를 억제하는 Raf-1 억제제, 예컨대 아이에스아이에스 파마슈티칼스(ISIS Pharmaceuticals)에서 입수가능한 안티센스제 ISIS-5132; 비-HER 표적 TK 억제제, 예컨대 이마티닙 메실레이트(글락소스미쓰클라인에서 입수가능한 글리벡(GLEEVEC: 상표)); 다중-표적 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 화이자에서 입수가능한 수니티닙(수텐트: 등록상표)); VEGF 수용체 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 바탈라닙(노바티스/셰링 아게(Schering AG)에서 입수가능한 PTK787/ZK222584); MAPK 세포외 조절 키나아제 I 억제제 CI-1040(파마시아에서 입수가능); 퀴나졸린, 예컨대 PD 153035,4-(3-클로로아닐리노) 퀴나졸린; 피리도피리미딘; 피리미도피리미딘; 피롤로피리미딘, 예컨대 CGP 59326, CGP 60261 및 CGP 62706; 피라졸로피리미딘, 4-(페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘; 쿠르쿠민(다이페룰로일 메탄, 4,5-비스(4-플루오로아닐리노)프탈리미드); 니트로티오펜 잔기를 함유하는 티르포스틴; PD-0183805(바르너-람버트(Warner-Lamber)); 안티센스 분자(예를 들면, HER-암호화 헥산에 결합하는 것); 퀴녹살린(미국특허 제 5,804,396 호); 티르포스틴(미국특허 제 5,804,396 호); ZD6474(아스트라제네카); PTK-787(노바티스/셰링 아게); 판-HER 억제제, 예컨대 CI-1033(화이자); 아피니탁(Affinitac)(ISIS 3521; 아이에스아이에스/릴리(Lilly)); 이마티닙 메실레이트(글리벡: 상표); PKI 166(노바티스); GW2016(글락소스미쓰클라인); CI-1033(화이자); EKB-569(와이어쓰); 세막시닙(Semaxinib)(화이자); ZD6474(아스트라제네카); PTK-787(노바티스/셰링 아게); INC-1C11(임클론), 라파마이신(시롤리무스, 라파뮨(RAPAMUNE: 등록상표)); 또는 임의의 미국특허 제 5,804,396 호; 제 WO 1999/09016 호(아메리칸 시아나미드(American Cyanamid)); 제 WO 1998/43960 호(아메리칸 시아나미드); 제 WO 1997/38983 호(바르너 람버트(바르너-람버트)); 제 WO 1999/06378 호(바르너 람버트); 제 WO 1999/06396 호(바르너 람버트); 제 WO 1996/30347 호(화이자 인코포레이티드); 제 WO 1996/33978 호(제네카); 제 WO 1996/3397 호(제네카) 및 제 WO 1996/33980 호(제네카)에 기재된 것을 비롯한 "티로신 키나아제 억제제"를 포함한다.
또한, 화학치료제는 흡입 코르티코스테로이드, 예컨대 플루티카손, 부데소나이드, 모메타손, 플루니솔리드 및 베클로메타손; 류코트라이엔 개질제, 예컨대 몬텔루카스트, 자피를루카스트 및 질류톤; 긴-작용화 β 작용제, 예컨대 살메테롤 및 포르모테롤; 및 상기한 것의 조합, 예컨대 플루티카손과 살메테롤의 조합, 및 부데소나이드와 포르모테롤의 조합; 테오필린; 단-작용화 β 작용제, 예컨대 알부테롤, 레발부테롤 및 피르부테롤; 이프라트로퓸; 경구 및 정맥내 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손 및 메틸프레드니솔론; 오말리주맙; 레브리키주맙; 항히스타민; 및 충혈완화제; 크로몰린; 및 이프라트로퓸을 비롯한 천식 치료제를 포함한다.
용어 "NSAID" 및 용어 "비스테로이드성 항염증제"는 진통제, 해열제 및 항염증성 효과를 갖는 치료제를 지칭한다. NSAID는 효소 사이클로옥시게나아제의 비선택적 억제제를 포함한다. NSAID의 특정한 예는 다음을 포함한다: 아스피린; 프로피온산 유도체, 예컨대 이부프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진 및 나프록센; 아세트산 유도체, 예컨대 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 다이클로페낙; 에놀산 유도체, 예컨대 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르록시캄 및 이속시캄; 페남산 유도체, 예컨대 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산; 및 COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕십, 에토리콕십, 루미라콕십, 파레콕십, 로페콕십 및 발데콕십. NSAID는 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 염증성 관절증, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 급성 통풍, 월경곤란증, 전이 골통, 두통 및 편두통, 수술 후 통증, 염증 및 조직 손상, 열, 장폐색으로 인한 경증 내지 중증 통증, 및 신산통의 증상 완화를 나타낼 수 있다.
또한, 화학치료제는 본원에 기재된 임의의 화학치료제의 약학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체, 뿐만 아니라 이들 중 2종 이상의 조합을 포함한다.
"사이클로알킬"은 사이클로알킬 기가 임의적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있는 비방향족, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 탄화수소 고리 기를 지칭한다. 일 예에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 12개의 탄소 원자(C3-C12)이다. 다른 예에서, 사이클로알킬은 C3-C8, C3-C10 또는 C5-C10이다. 다른 예에서, 모노사이클로서 사이클로알킬 기는 C3-C8, C3-C6 또는 C5-C6이다. 또 다른 예에서, 바이사이클로서 사이클로알킬 기 C7-C12이다. 또 다른 예에서, 스피로 시스템으로서 사이클로알킬 기는 C5-C12이다. 일환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-엔일, 1-사이클로펜트-2-엔일, 1-사이클로펜트-3-엔일, 사이클로헥실, 퍼듀테리오사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-엔일, 1-사이클로헥스-2-엔일, 1-사이클로헥스-3-엔일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로논일, 사이클로데실, 사이클로운데실 및 사이클로도데실을 포함한다. 7 내지 12개의 고리 원자를 갖는 이환형 사이클로알킬의 배치 예는 비제한적으로 [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 고리 시스템을 포함한다. 가교 이환형 사이클로알킬의 예는 비제한적으로 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 바이사이클로[3.2.2]노난을 포함한다. 스피로 사이클로알킬의 예는 스피로[2.2]펜탄, 스피로[2.3]헥산, 스피로[2.4]헵탄, 스피로[2.5]옥탄 및 스피로[4.5]데칸을 포함한다.
본원에 사용된 "카복시 보호기"는 적절한 지점에서 나머지 분자를 방해하지 않고 제거되어 비보호된 카복시 기를 제공할 수 있는 분자의 다른 위치에서 후속 반응의 조건에 안정한 기를 지칭한다. 카복시 보호기의 예는 에스터 기 및 헤테로사이클릴 기를 포함한다. 카복실산 기의 에스터 유도체는 반응이 화합물의 다른 작용기에서 수행되는 동안 카복실산 기를 차단하거나 보호하기 위해 이용될 수 있다. 이러한 에스터 기의 예는 치환된 아릴알킬, 예컨대 치환된 벤질, 예컨대 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-다이메톡시벤질, 2,4-다이메톡시벤질, 2,4,6-트라이메톡시벤질, 2,4,6-트라이메틸벤질, 펜타메틸벤질, 3,4-메틸렌다이옥시벤질, 벤즈하이드릴, 4,4'-다이메톡시벤즈하이드릴, 2,2',4,4'-테트라메톡시벤즈하이드릴, 알킬 또는 치환된 알킬 에스터, 예컨대 메틸, 에틸, 3급-부틸 알릴 또는 3급-아밀, 트라이페닐메틸(트라이틸), 4-메톡시트라이틸, 4,4'-다이메톡시트라이틸, 4,4',4"-트라이메톡시트라이틸, 2-페닐프로프-2-일, 티오에스터, 예컨대 3급-부틸 티오에스터, 실릴 에스터, 예컨대 트라이메틸실릴, 3급-부틸다이메틸실릴 에스터, 펜아실, 2,2,2-트라이클로로에틸, β-(트라이메틸실릴)에틸, β-(다이(n-부틸)메틸실릴)에틸, p-톨루엔설폰일에틸, 4-니트로벤질설폰일에틸, 알릴, 신나밀, 1-(트라이메틸실릴메틸)프로프-1-엔-3-일, 및 유사한 잔기를 포함한다. 카복시 보호기의 또 다른 예는 헤테로사이클릴 기, 예컨대 1,3-옥사졸린일이다. 이러한 기의 추가 예는 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, chapter 5]; 문헌[E. Haslam, "Protective groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5] 및 문헌[T.W. Greene, "Protective groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Chapter 5]에서 발견된다. 용어 "보호된 카복시"는 상기 카복시 보호기 중 하나에 의해 치환된 카복시 기를 지칭한다.
"구아니딘"은 기 -NH-C(NH)-NHR(여기서, R은 수소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬-치환된 알킬 또는 헤테로사이클릴-치환된 알킬이되, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 본원에 정의된 바와 같다)을 의미한다. 특정한 구아니딘은 기 -NH-C(NH)-NH2이다.
본원에 사용된 "하이드록시 보호기"는 반응이 화합물의 다른 작용기에서 수행되면서 하이드록시 기를 차단하거나 보호하기 위해 통상적으로 이용되는 하이드록시 기의 유도체를 지칭한다. 이러한 보호기의 예는 테트라하이드로피란일옥시, 벤조일, 아세톡시, 카바모일옥시, 벤질 및 실릴에터(예를 들면, TBS, TBDPS) 기를 포함한다. 이러한 기의 추가 예는 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapters 2-3]; 문헌[E. Haslam, "Protective groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5], 및 문헌[T.W. Greene, "Protective groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981]에서 발견된다. 용어 "보호된 하이드록시"는 상기 하이드록시 보호기 중 하나에 의해 치환된 하이드록시 기를 지칭한다.
"헤테로사이클릭 기", "헤테로사이클릭", "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", 또는 "헤테로사이클로"는 단독으로 및 복합 기, 예컨대 헤테로사이클로알킬 기의 잔기로서 사용되는 경우 상호교환적으로 사용되고, 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 임의의 모노-, 바이-, 트라이사이클릭 또는 스피로 포화 또는 불포화, 방향족(헤테로아릴) 또는 비방향족 고리 시스템을 지칭하고, 상기 고리 원자는 탄소이고, 고리 또는 고리 시스템 중 하나 이상의 원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택된 헤테로원자이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 방향족 고리 시스템(헤테로아릴)으로서 정의된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 비방향족 고리 시스템, 예컨대 헤테로사이클로알킬로서 정의된다. 일 예에서, 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 고리 원자를 포함하고 모노-, 바이-, 트라이사이클 및 스피로 고리 시스템을 포함하되, 고리 원자는 탄소이고, 고리 또는 고리 시스템 중 하나 이상의 원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택된 헤테로원자이다. 일 예에서, 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 질소, 황 및 산소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 모노사이클을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 질소, 황 및 산소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 모노사이클을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 3-원 모노사이클을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 4-원 모노사이클을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 5- 또는 6-원 모노사이클을 포함한다. 일 예에서, 헤테로사이클릴 기는 0 내지 3개의 이중 결합을 포함한다. 임의의 질소 또는 황 헤테로원자는 임의적으로 산화될 수 있고(예를 들면, NO, SO, SO2), 임의의 질소 헤테로원자는 임의적으로 4차화될 수 있다(예를 들면, [NR4]+Cl-, [NR4]+OH-). 헤테로사이클의 예는 다음과 같다: 옥시란일, 아지리딘일, 티이란일 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 1,2-다이티에탄일, 1,3-다이티에탄일, 피롤리딘일, 다이하이드로-1H-피롤릴, 다이하이드로푸란일, 테트라하이드로푸란일, 다이하이드로티엔일, 테트라하이드로티엔일, 이미다졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 헥사하이드로티오피란일, 헥사하이드로피리미딘일, 옥사지난일, 티아지난일, 티오잔일, 호모피페라진일, 호모피페리딘일, 아제판일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 옥사제판일, 다이아제판일, 1,4-다이아제판일, 다이아제핀일, 티아제핀일, 티아제판일, 테트라하이드로티오피란일, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 1,1-다이옥소이소티아졸리딘온일, 옥사졸리딘온일, 이미다졸리딘온일, 4,5,6,7-테트라하이드로[2H]인다졸릴, 테트라하이드로벤조이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]이미다졸릴, 1,6-다이하이드로이미다졸[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘일, 티아진일, 옥사진일, 티아다이아진일, 옥사다이아진일, 다이티아진일, 다이옥사진일, 옥사티아진일, 티아트라이아진일, 옥사트라이아진일, 다이티아다이아진일, 이미다졸린일, 다이하이드로피리미딜, 테트라하이드로피리미딜, 1-피롤린일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 인돌린일, 티아피란일, 2H-피란일, 4H-피란일, 다이오잔일, 1,3-다이옥솔란일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 다이티안일, 다이티올란일, 피리미딘온일, 피리미딘다이온일, 피리미딘-2,4-다이온일, 피페라진온일, 피페라진다이온일, 피라졸리딘일이미다졸린일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 아자바이사이클로[2.2.2]헥산일, 2-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 8-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄, 아자스피로[3.5]노난일, 아자스피로[2.5]옥탄일, 아자스피로[4.5]데칸일, 1-아자스피로[4.5]데칸-2-온일, 아자스피로[5.5]운데칸일, 테트라하이드로인돌릴, 옥타하이드로인돌릴, 테트라하이드로이소인돌릴, 테트라하이드로인다졸릴, 1,1-다이옥소헥사하이드로티오피란일. 황 또는 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로사이클의 예는 다음과 같다: 티아졸릴, 예컨대 티아졸-2-일 및 티아졸-2-일 N-옥사이드, 티아다이아졸릴, 예컨대 1,3,4-티아다이아졸-5-일 및 1,2,4-티아다이아졸-5-일, 옥사졸릴, 예를 들면 옥사졸-2-일, 및 옥사다이아졸릴, 예컨대 1,3,4-옥사다이아졸-5-일, 및 1,2,4-옥사다이아졸-5-일. 2 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 5-원 고리 헤테로사이클의 예는 이미다졸릴, 예컨대 이미다졸-2-일; 트라이아졸릴, 예컨대 1,3,4-트라이아졸-5-일; 1,2,3-트라이아졸-5-일, 1,2,4-트라이아졸-5-일, 및 테트라졸릴, 예컨대 1H-테트라졸-5-일을 포함한다. 벤조-융합된 5-원 헤테로사이클의 예는 벤즈옥사졸-2-일, 벤즈티아졸-2-일 및 벤즈이미다졸-2-일이다. 1 내지 3개의 질소 원자 및 임의적으로 황 또는 산소 원자를 함유하는 6-원 헤테로사이클의 예는 다음과 같다: 모폴린일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 피리딜, 예컨대 피리드-2-일, 피리드-3-일, 및 피리드-4-일; 피리미딜, 예컨대 피리미드-2-일 및 피리미드-4-일; 트라이아진일, 예컨대 1,3,4-트라이아진-2-일 및 1,3,5-트라이아진-4-일; 피리다일, 특히 피리다진-3-일, 및 피라진일. 피리딘 N-옥사이드 및 피리다진 N-옥사이드, 및 피리딜, 피리미드-2-일, 피리미드-4-일, 피리다일, 및 1,3,4-트라이아진-2-일 기는 헤테로사이클 기의 다른 예이다. "임의적으로 치환된 헤테로사이클"에 대한 치환기는 예를 들면, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 아실, 할로겐, 머캅토, 옥소, 카복실, 할로 치환된 알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 아미디노, 구아니디노를 포함한다. 그 자체 또는 다른 치환기의 부분으로서 "헤테로사이클렌"은 헤테로사이클릭 기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
"헤테로아릴"은, 단독으로 및 복합 기, 예컨대 헤테로아르알킬 기의 잔기로서 사용되는 경우, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 고리인 임의의 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 고리 시스템을 지칭하고, 예시적인 실시양태에서 하나 이상의 헤테로원자는 질소이다. 예를 들면, 상기 문헌[Lang's Handbook of Chemistry]을 참조한다. 정의는 상기 임의의 헤테로아릴 고리가 아릴 고리에 융합된 임의의 이환형 기를 포함한다. 일 실시양태에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 고리 원자가 질소, 황 또는 산소인 4 내지 6-원 일환형 방향족 기를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 고리 원자가 질소, 황 또는 산소인 5- 또는 6-원 일환형 방향족 기를 포함한다. (치환되거나 비치환된) 헤테로아릴 기의 예는 티엔일, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 테트라졸릴, 티아트라이아졸릴, 옥사트라이아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라진일, 피리다일, 트라이아진일, 테트라진일, 테트라졸로[1,5-b]피리다일, 이미다졸[1,2-a]피리미딘일 및 푸린일, 뿐만 아니라 벤조-융합된 유도체, 예를 들면 벤즈옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤조이미다졸릴 및 인돌릴을 포함한다. "헤테로아릴" 기의 추가 예는 다음과 같다: 1,3-티아졸-2-일, 4-(카복시메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 4-(카복시메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일 나트륨 염, 1,2,4-티아다이아졸-5-일, 3-메틸-1,2,4-티아다이아졸-5-일, 1,3,4-트라이아졸-5-일, 2-메틸-1,3,4-트라이아졸-5-일, 2-하이드록시-1,3,4-트라이아졸-5-일, 2-카복시-4-메틸-1,3,4-트라이아졸-5-일 나트륨 염, 2-카복시-4-메틸-1,3,4-트라이아졸-5-일, 1,3-옥사졸-2-일, 1,3,4-옥사다이아졸-5-일, 2-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-5-일, 2-(하이드록시메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-5-일, 1,2,4-옥사다이아졸-5-일, 1,3,4-티아다이아졸-5-일, 2-티올-1,3,4-티아다이아졸-5-일, 2-(메틸티오)-1,3,4-티아다이아졸-5-일, 2-아미노-1,3,4-티아다이아졸-5-일, 1H-테트라졸-5-일, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-(1-(다이메틸아미노)eth-2-일)-1H-테트라졸-5-일, 1-(카복시메틸)-1H-테트라졸-5-일, 1-(카복시메틸)-1H-테트라졸-5-일 나트륨 염, 1-(메틸설폰산)-1H-테트라졸-5-일, 1-(메틸설폰산)-1H-테트라졸-5-일 나트륨 염, 2-메틸-1H-테트라졸-5-일, 1,2,3-트라이아졸-5-일, 1-메틸-1,2,3-트라이아졸-5-일, 2-메틸-1,2,3-트라이아졸-5-일, 4-메틸-1,2,3-트라이아졸-5-일, 피리드-2-일 N-옥사이드, 6-메톡시-2-(n-옥사이드)-피리다즈-3-일, 6-하이드록시피리다즈-3-일, 1-메틸피리드-2-일, 1-메틸피리드-4-일, 2-하이드록시피리미드-4-일, 1,4,5,6-테트라하이드로-5,6-다이옥소-4-메틸-as-트라이아진-3-일, 1,4,5,6-테트라하이드로-4-(포름일메틸)-5,6-다이옥소-as-트라이아진-3-일, 2,5-다이하이드로-5-옥소-6-하이드록시-as-트라이아진-3-일, 2,5-다이하이드로-5-옥소-6-하이드록시-as-트라이아진-3-일 나트륨 염, 2,5-다이하이드로-5-옥소-6- 하이드록시-2-메틸-as-트라이아진-3-일 나트륨 염, 2,5-다이하이드로-5-옥소-6-하이드록시-2-메틸-as-트라이아진-3-일, 2,5-다이하이드로-5-옥소-6-메톡시-2-메틸-as-트라이아진-3-일, 2,5-다이하이드로-5-옥소-as-트라이아진-3-일, 2,5-다이하이드로-5-옥소-2-메틸-as-트라이아진-3-일, 2,5-다이하이드로-5-옥소-2,6-다이메틸- as-트라이아진-3-일, 테트라졸로[1,5-b]피리다진-6-일 및 8-아미노테트라졸로[1,5-b]-피리다진-6-일. 헤테로아릴 기는 임의적으로 헤테로사이클에 대하여 기재된 바와 같이 치환된다.
특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴 기는 헤테로사이클릴 기의 탄소 원자에 부착된다. 예를 들면, 탄소 결합된 헤테로사이클릴 기는 피리딘 고리의 위치 2, 3, 4, 5 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5 또는 6, 피리미딘 고리의 위치 2, 4, 5 또는 6, 피라진 고리의 위치 2, 3, 5 또는 6, 푸란, 테트라하이드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤 고리의 위치 2, 3, 4 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸 고리의 위치 2, 4 또는 5, 이속사졸, 피라졸, 또는 이소티아졸 고리의 위치 3, 4 또는 5, 아지리딘 고리의 위치 2 또는 3, 아제티딘 고리의 위치 2, 3 또는 4, 퀴놀린 고리의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 또는 이소퀴놀린 고리의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에서 결합 배치를 포함한다.
특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴 기 N-부착된다. 예를 들면, 질소 결합된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌 또는 이소인돌린의 위치 2, 모폴린의 위치 4, 및 카바졸 또는 β-카볼린의 위치 9에서 결합 배치를 포함한다.
"이탈기"는 화학 반응시 제 1 반응물로부터 대체된 화학 반응시 제 1 반응물의 부분을 지칭한다. 이탈기의 예는 비제한적으로 할로겐 원자, 알콕시 및 설폰일옥시 기를 포함한다. 설폰일옥시 기의 예는 비제한적으로 알킬설폰일옥시 기(예를 들면 메틸 설폰일옥시(메실레이트 기) 및 트라이플루오로메틸설폰일옥시(트라이플레이트 기)) 및 아릴설폰일옥시 기(예를 들면 p-톨루엔설폰일옥시(토실레이트 기) 및 p-니트로설폰일옥시(노실레이트 기))를 포함한다.
"임의적으로 치환된"은 달리 명시되지 않는 한 동일하거나 상이할 수 있는 열거된 치환기 중 하나 이상(예를 들면 0, 1, 2, 3 또는 4개)에 의해 치환되거나 비치환될 수 있음을 의미한다. 일 실시양태에서 임의적으로 치환된 기는 1개의 치환기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서 임의적으로 치환된 기는 2개의 치환기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서 임의적으로 치환된 기는 3개의 치환기를 갖는다.
알킬 라디칼, 예컨대 알킬렌, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬 및 사이클로알킬에 대한 임의적인 치환기는 0 내지 (2m'+1)의 범위의 수의 할로겐, 옥소, CN, NO2, -N3, OR', 퍼플루오로-C1 -4 알콕시, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 아릴(예를 들면, 페닐), 비치환된 헤테로사이클릴, NR'R'', SR', SiR'R''R''', OC(O)R', C(O)R', CO2R', CONR'R'', OC(O)NR'R'', NR''C(O)R', NR'''C(O)NR'R'', NR''C(O)2R', S(O)2R', S(O)2NR'R'', NR'S(O)2R'', NR'''S(O)2NR'R'', 아미디노, 구아니딘 (CH2)1-4OR' (CH2)1-4NR'R'' (CH2)1-4SR', (CH2)1-4SiR'R''R''', (CH2)1-4OC(O)R', (CH2)1-4C(O)R', (CH2)1-4CO2R', 및 (CH2)1-4CONR'R'', 또는 이의 조합을 포함하나 이로 제한되지 않는 다양한 기일 수 있되, m'은 상기 라디칼의 탄소 원자의 총 수이다. R', R'' 및 R'''은 각각 독립적으로 예를 들면, 수소, 비치환된 C1 -6 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 아릴, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴; 비치환된 C1-6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 C1 -6 티오알콕시 기, 비치환된 아릴-C1 -4 알킬 기 및 비치환된 헤테로아릴을 포함하는 기를 지칭한다. R' 및 R''이 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 질소 원자와 조합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고, 이때 고리 원자는 N, O 또는 S로 임의적으로 치환된다. 예를 들면, NR'R''은 1-피롤리딘일 및 4-모폴린일을 포함하는 것을 의미한다. 알킬 라디칼(종종 알킬렌, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬 및 사이클로알킬로서 지칭되는 기를 포함)에 대한 치환기가 알킬렌 연결기(예를 들면, (CH2)1-4NR'R")를 함유하는 경우, 알킬렌 연결기는 또한 할로 변이체를 포함한다. 예를 들면, 치환기의 부분으로서 사용되는 경우, 연결기 "(CH2)1-4"는 다이플루오로메틸렌, 1,2-다이플루오로에틸렌 등을 포함하는 것을 의미한다.
유사하게, 아릴 및 헤테로사이클릴 기에 대한 임의적인 치환기는 다양하다. 일부 실시양태에서, 아릴 및 헤테로사이클릴 기에 대한 치환기는 방향족 고리 시스템에서 0 내지 개방 원자가의 총 수의 수 범위에서 비제한적으로 할로겐, OR', OC(O)R', NR'R'', SR', R', CN, NO2, CO2R', CONR'R'', C(O)R', OC(O)NR'R'', NR''C(O)R', NR''C(O)2R', NR'C(O)NR''R''', S(O)R', S(O)2R', S(O)2NR'R'', NR'S(O)2R'', N3, 퍼플루오로-C1 -4 알콕시, 퍼플루오로-C1 -4 알킬 (CH2)1-4OR' (CH2)1-4NR'R'', (CH2)1-4SR', (CH2)1-4SiR'R''R''', (CH2)1-4OC(O)R', (CH2)1-4C(O)R', (CH2)1-4CO2R', (CH2)1-4CONR'R'', 또는 이의 조합을 포함하는 기로부터 선택되고, 이때 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, 비치환된 아릴, 및 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 다른 적합한 치환기는 1 내지 4개의 탄소 원자로부터 알킬렌 사슬(tether)에 의해 고리 원자에 부착된 각각의 상기 아릴 치환기를 포함한다. 아릴 또는 헤테로아릴 기에 대한 치환기가 알킬렌 연결기(예를 들면 (CH2)1-4NR'R")를 함유하는 경우, 알킬렌 연결기는 임의적으로 또한 할로 변이체를 포함한다. 예를 들면, 치환기의 일부로서 사용되는 경우, 연결기 "(CH2)1-4"는 다이플루오로메틸렌, 1,2-다이플루오로에틸렌 등을 포함하는 것을 의미한다.
특정 실시양태에서, 2가 기는 특정한 결합 배열, 예를 들면 기 -CH2C(O)-가 없이 일반적으로 기재된다. 일반적인 설명은 달리 명시하지 않는 한 두 가지 결합 배열을 모두 포함하기 위한 것으로 이해된다. 예를 들면, 기 R1-R2-R3에서, 기 R2가 -CH2C(O)-로서 기재되는 경우, 이러한 기는 달리 명시하지 않는 한 R1-CH2C(O)-R3 및 R1-C(O)CH2-R3 둘다로서 결합될 수 있는 것으로 이해된다.
"포장 삽입물"은 치료 생성물의 시판중인 포장에 통상적으로 포함된 지시사항을 지칭하고, 이는 지시사항에 관한 정보, 사용법, 투여량, 투여, 사용 금지 사유 또는 이러한 치료 생성물의 사용에 관한 경고를 함유한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 산 부가염 및 염기 부가염을 둘다 포함한다. "약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 자유 염기의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고 무기 산 또는 유기 산에 의해 형성된 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 지칭하되, 상기 무기 산은 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산 등이고, 상기 유기 산은 유기 산의 지방족, 지환족, 방향족, 아르지방족, 헤테로사이클릭, 카복실산, 및 설폰산 부류, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 멘델산, 엠보닉산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리사이클릭산 등으로부터 선택될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염기 부가염"은 무기 염기, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 특히 염기 부가염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 약학적으로 허용가능한 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차, 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 천연 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 트로메타민, 다이사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코스아민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피리미딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함한다. 특정한 유기 비독성 염기는 이소프로필아민, 다이에틸아민, 에탄올아민, 트로메타아민, 다이사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
"멸균" 제형은 무균성이거나 모든 살아있는 유기체 및 이들의 포자를 함유하지 않는다.
"입체이성질체"는 동일한 화학 구조를 갖지만 공간에서 원자 또는 기의 배치가 상이한 화합물을 지칭한다. 입체이성질체는 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 이형태체 등을 포함하다.
"키랄"은 거울상 파트너의 비중첩 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면, 용어 "아키랄"은 이의 거울상 파트너에 중첩되는 분자를 지칭한다.
"부분입체이성질체"는 키랄성의 2개 이상의 중심을 갖는 입체이성질체를 지칭하고, 이의 분자는 서로의 거울상이 아니다. 부분입체이성질체는 상이한 물성, 예를 들면 융점, 비점, 스펙트럼 특성 또는 생물학적 활성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물을 고해상도 분석 절차, 예컨대 전기영동 및 크로마토그래피, 예컨대 HPLC로 분리할 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로의 비중첩가능한 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다.
본원에서 사용된 입체화학적 정의 및 형식은 일반적으로 문헌[S.P. Parker, Ed., McGraw - Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 문헌[Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 많은 유기 화합물은 광학적 활성 형태로 존재하는 바, 이들은 평면 편광의 면을 회전하는 능력을 갖는다. 광학적 활성 화합물의 기재시, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 기의 키랄 중심에 관한 분자의 절대 배열을 나타내기 위해 사용된다. 접두사 d 및 l, 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의해 평면 편광의 회전 표시를 나타내기 위해 사용되고, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 나타낸다. (+) 또는 d의 접두사를 갖는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에 대해, 이러한 입체이성질체는 서로의 거울상인 것을 제외하고 동일하다. 특정한 입체이성질체는 또한 거울상 이성질체로서 치징되고, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체성 혼합물로 지칭된다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세믹 혼합물 또는 라세미체로서 지칭되고, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체선택 또는 입체특이성이 없는 경우 발생할 수 있다. 용어 "라세믹 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는 2개의 거울상이성질체성 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 서로 호환성이 있는 상이한 에너지의 구조적 이성질체를 지칭한다. 예를 들면 양성자 호변이성질체(또한 양성자성 호변이성질체로서 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케톤-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 일부의 결합 전자의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.
본원에 나타낸 구조에서, 임의의 특정한 키랄 원자의 입체화학이 명시되지 않은 경우, 모든 입체이성질체가 고려되고 본 발명의 화합물로서 포함된다. 입체화학이 특정한 배열을 나타내는 고체 웨지 또는 파선으로 명시되는 경우, 입체이성질체는 그렇게 명시되고 정의된다. 달리 명시되지 않는 한, 고체 웨지 또는 파선이 사용되는 경우, 상대적인 입체화학이 의도된다. 구조와 이의 명칭 사이에 불일치가 존재하는 경우, 명칭에 따른다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 회합 또는 착체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착체를 지칭한다.
"대상체", "개체" 또는 "환자"는 척추동물이다. 특정 실시양태에서, 척추동물은 포유동물이다. 포유동물은 비제한적으로 가축(예컨대, 소), 경주용 동물, 애완동물(예컨대, 고양이, 개 및 말), 영장류, 마우스 및 래트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고 비독성이고 생물학적으로 또는 달리 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하고, 수의학적 용도 및 인간 약학적 용도에 허용되는 것을 포함한다.
"치료 효과량"은 (i) 특정한 질병, 상태 또는 질환을 치료하거나 예방하거나; (ii) 특정한 질병, 상태 또는 질환의 하나 이상의 증상을 약화하거나, 완화하거나 제거하거나; (iii) 본원에 기재된 특정한 질병, 상태 또는 질환의 하나 이상의 하나 이상의 개시를 예방하거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우에, 약물의 치료 효과량은 암 세포의 수를 줄이거나; 종양 크기를 줄이거나; 말초 기관으로의 암 세포 침입을 억제하거나(즉, 어느 정도까지 천천히 또는 멈춤); 종양 전이를 억제하거나(즉, 어느 정도까지 천천히 또는 멈춤); 어느 정도까지 종양 성장을 억제하거나; 암과 관련된 증상의 하나 이상을 어느 정도까지 완화시킬 수 있다. 약물이 성장을 억제하거나 기존의 암 세포를 없앨 수 있는 정도까지 세포 분열 억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 치료를 위해, 효능은 예를 들면 질병 진행에 대한 시간(TTP)을 추정하거나 반응 속도(RR)를 측정함으로써 측정될 수 있다. 염증성 또는 면역성 질환의 경우, 치료 효과량은 알레르기 질환, 자가면역 또는 염증성 질환의 증상 또는 급성 염증성 반응(예를 들면, 천식)의 증상을 감소시키거나 완화하기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 치료 효과량은 Th2 사이토카인 또는 B 세포의 활성, 발현 또는 수를 유의하게 감소시기키에 충분한 본원에 기재된 화학적 독립체의 양이다.
"치료"(및 이의 변형, 예컨대 "치료하다" 또는 "치료하는")는 치료되는 개체 또는 세포의 천연 과정을 변형시키기 위한 시도 중 임상적 개입을 지칭하고, 예방을 위해 또는 임상 병리학의 과정 동안 수행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과는 질병(예를 들면, 천식)의 발생 또는 재발의 예방, 증상의 완화, 질병의 임의의 직접적 또는 간접적 병리 결과의 약화, 질병 상태의 안정화(즉, 나빠지지 않음), 전이 예방, 질병 진행 속도의 감소, 질병 상태의 완화 또는 경감, 치료를 받지 않고 관해기인 경우 예상된 생존과 비교하여 생존의 연장, 또는 개선된 진단을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 질병 또는 질환의 발달을 지연시키거나, 질병 또는 질환의 진행을 늦추기 위해 사용된다. 치료를 필요로 하는 것은 이미 상태 또는 질환이 있는 것, 뿐만 아니라 상태 또는 질환을 갖기 쉬운 것(예를 들면 유전적 돌연변이를 통해), 또는 상태 또는 질환을 예방해야 하는 것을 포함한다.
용어 "억제하는", "줄이는", 또는 "예방" 또는 이러한 용어의 임의의 변형은 목적한 결과를 달성하기 위해 임의의 측정가능하게 감소되거나 완료된 억제를 포함한다. 예를 들면, 정상 상태와 비교하여 활성(예를 들면, ITK 키나아제 활성)의 감소는 약, 적어도 약, 또는 최대한 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 이상, 또는 이의 유도가능한 임의의 범위의 감소일 수 있다.
용어 "본 발명의 화합물" 및 "본원의 화합물"은 달리 명시되지 않는 한, 화학식 AA, A, I, II, IIa, IIb, III, IIIa 및 IIIb의 화합물, 및 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 동위원소, 염(예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염) 및 전구약물을 포함한다.
본원에 논의된 임의의 화합물 또는 화합물의 속(genus)은 본원에 논의된 임의의 실시양태로부터 구체적으로 배제될 수 있다.
용어 "또는"의 사용은 개시내용이 대안 및 "및/또는"만을 지칭하는 정의를 지지할지라도, 대안만을 지칭하도록 분명하게 나타내거나 대안이 상호간에 배타적임이 명백하지 않는 한, "및/또는"을 의미하도록 사용된다.
본원 전반에 걸쳐, 용어 "약"은 값을 측정하기 위해 사용되는 장치 또는 방법에 대한 오차의 표준 편차를 포함하는 값을 나타내기 위해 사용된다. 용어 "약"과 함께 사용된 수치의 맥락에서 설명되는 임의의 실시양태에서, 구체적으로 용어 "약"을 생략할 수 있는 것으로 간주된다.
오랜 특허법에 따라, 단수형은 특허청구범위 또는 명세서에서 단어 "포함하는"과 함께 사용될 때 특별히 언급되지 않는 한 하나 이상을 나타낸다.
사용될 수 있거나, 조합하여 사용될 수 있거나, 제조용으로 사용될 수 있는 물질, 조성물 및 성분이 개시되거나, 개시된 방법 및 조성물의 생성물이 개시된다. 이러한 물질 및 다른 물질은 본원에 개시되고, 각각의 다양한 개체 및 공통의 조합 및 이러한 화합물의 순열의 구체적 언급이 구체적으로 개시되지 않을 수 있으나 이러한 물질의 조합, 부분집합, 상호작용, 기 등이 개시되는 경우, 각각은 본원에 구체적으로 고려되고 기재된다. 예를 들면, 방법이 개시되고 논의되고, 이러한 방법을 포함하여 다양한 분자를 만들 수 있는 다양한 변형이 논의되는 경우, 각각의 방법, 방법의 모든 조합 및 순열, 및 가능한 변형은 달리 구체적으로 나타내지 않는 한 구체적으로 고려된다. 또한 이러한 화합물의 임의의 부분집합 또는 조합은 또한 구체적으로 고려되고 개시된다. 이러한 개념은 개시된 화합물 및 조성물을 사용하는 방법의 단계를 비제한적으로 포함하는 본원의 모든 양상에 적용된다. 따라서, 수행될 수 있는 다양한 추가 단계가 있는 경우, 이러한 추가 단계의 각각은 개시된 방법의 임의의 구체적인 방법의 단계 또는 방법의 단계의 조합으로 수행될 수 있고, 상기 각각의 조합 또는 조합의 부분집합은 구체적으로 고려되고 개시된 것으로 간주되어야 한다. 따라서 본 명세서에 논의된 임의의 실시양태는 본원에 기재된 임의의 방법, 화합물, 키트 또는 조성물 등에 대해 시행될 수 있고 역도 또한 같은 것으로 간주된다.
본원에 인용된 문헌 및 이에 인용된 물질은 이의 전체가 참조로서 본원에 구체적으로 혼입된다.
ITK 의 억제제
하기 화학식 AA의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 제공된다:
[화학식 AA]
Figure pct00002
상기 식에서,
고리 A는 5- 내지 7-원 사이클로알킬 또는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
Ra는 각각 독립적으로 결합, 수소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, C2-C6 알킨일렌, 할로겐, -CN, -OR7, -SR7, -NR7R8, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -NO2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -S(O)1-2R7, -NR7S(O)1-2R8, -S(O)1-2NR7R8, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴이되, 결합 및 수소를 이외의 Ra는 각각 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나,
2개의 Ra는 이들이 부착된 원자와 함께 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, C2-C6 알킨일렌, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나,
2개의 Ra는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되고;
R5는 수소, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, C2-C6 알킨일렌, 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클렌이되, 상기 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 및 헤테로사이클렌은 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, -OR16, -SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴로 임의적으로 치환되고, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은 독립적으로 R20으로 임의적으로 치환되고;
R6은 수소, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴이되, R6은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나, R5가 수소이면 R6은 존재하지 않고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 페닐이되, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 페닐은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3 또는 옥소로 임의적으로 치환되거나,
R7 및 R8은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소; 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R9는 각각 독립적으로 수소, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, 할로겐, -(C0-C6 알킬렌)CN, -(C0-C6 알킬렌)OR10, -(C0-C6 알킬렌)SR10, -(C0-C6 알킬렌)NR10R11, -(C0-C6 알킬렌)CF3, -(C0-C6 알킬렌)NO2, -(C0-C6 알킬렌)C(O)R10, -(C0-C6 알킬렌)C(O)OR10, -(C0-C6 알킬렌)C(O)NR10R11, -(C0-C6 알킬렌)NR10C(O)R11, -(C0-C6 알킬렌)S(O)1-2R10, -(C0-C6 알킬렌)NR10S(O)1-2R11, -(C0-C6 알킬렌)S(O)1-2NR10R11, -(C0-C6 알킬렌)(C3-C6 사이클로알킬), -(C0-C6 알킬렌)(3- 내지 10-원 헤테로사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)C(O)(3- 내지 10-원 헤테로사이클릴), 또는 -(C0-C6 알킬렌)(6- 내지 10-원 아릴)이되, 수소 이외의 R9는 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -CN, -OR12, -SR12, -NR12R13, -C(O)R12, -S(O)1-2R12; 옥소 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬; 옥소 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C2-C6 알켄일; 또는 옥소 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C2-C6 알킨일로 임의적으로 치환되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클릴, 페닐 및 사이클로알킬은 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -OCF3, -OR14, -SR14, -NR14R15, -CN, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 페닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되거나,
R10 및 R11은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나,
R12 및 R13은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나,
R14 및 R15는 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, -S(O)1-2C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클릴, 페닐 및 사이클로알킬은 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -OCF3, -OR18, -SR18, -NR18R19, -CN, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 페닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되거나,
R16 및 R17은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소; 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나,
R18 및 R19는 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소; 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R20은 각각 독립적으로 수소, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, 할로겐, -(C0-C6 알킬렌)CN, -(C0-C6 알킬렌)OR21, -(C0-C6 알킬렌)SR21, -(C0-C6 알킬렌)NR21R22, -(C0-C6 알킬렌)CF3, -(C0-C6 알킬렌)NO2, -(C0-C6 알킬렌)C(O)R21, -(C0-C6 알킬렌)C(O)OR21, -(C0-C6 알킬렌)C(O)NR21R22, -(C0-C6 알킬렌)NR21C(O)R22, -(C0-C6 알킬렌)S(O)1-2R21, -(C0-C6 알킬렌)NR21S(O)1-2R22, -(C0-C6 알킬렌)S(O)1-2NR21R22, -(C0-C6 알킬렌)(C3-C6 사이클로알킬), -(C0-C6 알킬렌)(3- 내지 10-원 헤테로사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)C(O)(3- 내지 10-원 헤테로사이클릴), 또는 -(C0-C6 알킬렌)(6- 내지 10-원 아릴)이되, 수소 이외의 R20은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -CN, -OH, 또는 옥소 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴이되, 상기 알킬 또는 헤테로사이클릴은 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환되거나,
R21 및 R22는 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
또 다른 양상은 하기 화학식 A의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 A]
Figure pct00003
상기 식에서,
고리 A는 5- 내지 7-원 사이클로알킬 또는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
Ra는 각각 독립적으로 결합, 수소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, C2-C6 알킨일렌, 할로겐, -CN, -OR7, -SR7, -NR7R8, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -NO2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -S(O)1-2R7, -NR7S(O)1-2R8, -S(O)1-2NR7R8, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴이되, 결합 및 수소 이외의 Ra는 각각 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나,
2개의 Ra는 이들이 부착된 원자와 함께 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, C2-C6 알킨일렌, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나,
2개의 Ra는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되고;
R5는 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, C2-C6 알킨일렌, 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이되, 상기 알킬렌, 알켄일렌 및 알킨일렌은 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, -OR16, -SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴로 임의적으로 치환되고, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은 독립적으로 R20으로 임의적으로 치환되고;
R6은 수소, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴이고, R6은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 페닐이되, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 페닐은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3 또는 옥소로 임의적으로 치환되거나,
R7 및 R8은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소; 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R9는 각각 독립적으로 수소, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, 할로겐, -(C0-C6 알킬렌)CN, -(C0-C6 알킬렌)OR10, -(C0-C6 알킬렌)SR10, -(C0-C6 알킬렌)NR10R11, -(C0-C6 알킬렌)CF3, -(C0-C6 알킬렌)NO2, -(C0-C6 알킬렌)C(O)R10, -(C0-C6 알킬렌)C(O)OR10, -(C0-C6 알킬렌)C(O)NR10R11, -(C0-C6 알킬렌)NR10C(O)R11, -(C0-C6 알킬렌)S(O)1-2R10, -(C0-C6 알킬렌)NR10S(O)1-2R11, -(C0-C6 알킬렌)S(O)1-2NR10R11, -(C0-C6 알킬렌)(C3-C6 사이클로알킬), -(C0-C6 알킬렌)(3- 내지 10-원 헤테로사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)C(O)(3- 내지 10-원 헤테로사이클릴), 또는 -(C0-C6 알킬렌)(6- 내지 10-원 아릴)이되, 수소 이외의 R9는 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -CN, -OR12, -SR12, -NR12R13, -C(O)R12, -S(O)1-2R12; 옥소 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬; 옥소 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C2-C6 알켄일; 또는 옥소 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C2-C6 알킨일로 임의적으로 치환되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클릴, 페닐 및 사이클로알킬은 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -OCF3, -OR14, -SR14, -NR14R15, -CN, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 페닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되거나,
R10 및 R11은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나,
R12 및 R13은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나,
R14 및 R15는 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, -S(O)1-2C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클릴, 페닐 및 사이클로알킬은 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -OCF3, -OR18, -SR18, -NR18R19, -CN, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 페닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 할로겐은 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되거나,
R16 및 R17은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나,
R18 및 R19는 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R20은 각각 독립적으로 수소, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, 할로겐, -(C0-C6 알킬렌)CN, -(C0-C6 알킬렌)OR21, -(C0-C6 알킬렌)SR21, -(C0-C6 알킬렌)NR21R22, -(C0-C6 알킬렌)CF3, -(C0-C6 알킬렌)NO2, -(C0-C6 알킬렌)C(O)R21, -(C0-C6 알킬렌)C(O)OR21, -(C0-C6 알킬렌)C(O)NR21R22, -(C0-C6 알킬렌)NR21C(O)R22, -(C0-C6 알킬렌)S(O)1-2R21, -(C0-C6 알킬렌)NR21S(O)1-2R22, -(C0-C6 알킬렌)S(O)1-2NR21R22, -(C0-C6 알킬렌)(C3-C6 사이클로알킬), -(C0-C6 알킬렌)(3- 내지 10-원 헤테로사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)C(O)(3- 내지 10-원 헤테로사이클릴), 또는 -(C0-C6 알킬렌)(6- 내지 10-원 아릴)이되, 수소 이외의 R20은 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -CN, -OH, 또는 옥소 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클이되, 상기 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴은 임의적으로 생략되거나,
R21 및 R22는 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
또 다른 양상은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00004
상기 식에서,
고리 A는 5- 내지 7-원 사이클로알킬 또는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
Ra는 각각 독립적으로 결합, 수소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, C2-C6 알킨일렌, 할로겐, -CN, -OR7, -SR7, -NR7R8, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -NO2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -S(O)1-2R7, -NR7S(O)1-2R8, -S(O)1-2NR7R8, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴이되, 결합 및 수소 이외의 Ra는 각각 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나,
2개의 Ra는 이들이 부착된 원자와 함께 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, C2-C6 알킨일렌, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나,
2개의 Ra는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되고;
R5는 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, C2-C6 알킨일렌이되, 상기 알킬렌, 알켄일렌 및 알킨일렌은 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, -OR16, -SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴로 임의적으로 치환되고, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은 독립적으로 R20으로 임의적으로 치환되고;
R6은 수소, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴이되, R6은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 페닐이되, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 페닐은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3 또는 옥소로 임의적으로 치환되거나,
R7 및 R8은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R9는 각각 독립적으로 수소, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, 할로겐, -(C0-C6 알킬렌)CN, -(C0-C6 알킬렌)OR10, -(C0-C6 알킬렌)SR10, -(C0-C6 알킬렌)NR10R11, -(C0-C6 알킬렌)CF3, -(C0-C6 알킬렌)NO2, -(C0-C6 알킬렌)C(O)R10, -(C0-C6 알킬렌)C(O)OR10, -(C0-C6 알킬렌)C(O)NR10R11, -(C0-C6 알킬렌)NR10C(O)R11, -(C0-C6 알킬렌)S(O)1-2R10, -(C0-C6 알킬렌)NR10S(O)1-2R11, -(C0-C6 알킬렌)S(O)1-2NR10R11, -(C0-C6 알킬렌)(C3-C6 사이클로알킬), -(C0-C6 알킬렌)(3- 내지 10-원 헤테로사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)C(O)(3- 내지 10-원 헤테로사이클릴), 또는 -(C0-C6 알킬렌)(6- 내지 10-원 아릴)이되, 수소 이외의 R9는 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -CN, -OR12, -SR12, -NR12R13, -C(O)R12, -S(O)1-2R12; 옥소 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬; 옥소 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C2-C6 알켄일; 또는 옥소 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C2-C6 알킨일로 임의적으로 치환되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클릴, 페닐 및 사이클로알킬은 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -OCF3, -OR14, -SR14, -NR14R15, -CN, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 페닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되거나,
R10 및 R11은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나,
R12 및 R13은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나,
R14 및 R15는 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, -S(O)1-2C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클릴, 페닐 및 사이클로알킬은 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -OCF3, -OR18, -SR18, -NR18R19, -CN, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 페닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되거나,
R16 및 R17은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나,
R18 및 R19는 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R20은 각각 독립적으로 수소, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, 할로겐, -(C0-C6 알킬렌)CN, -(C0-C6 알킬렌)OR21, -(C0-C6 알킬렌)SR21, -(C0-C6 알킬렌)NR21R22, -(C0-C6 알킬렌)CF3, -(C0-C6 알킬렌)NO2, -(C0-C6 알킬렌)C(O)R21, -(C0-C6 알킬렌)C(O)OR21, -(C0-C6 알킬렌)C(O)NR21R22, -(C0-C6 알킬렌)NR21C(O)R22, -(C0-C6 알킬렌)S(O)1-2R21, -(C0-C6 알킬렌)NR21S(O)1-2R22, -(C0-C6 알킬렌)S(O)1-2NR21R22, -(C0-C6 알킬렌)(C3-C6 사이클로알킬), -(C0-C6 알킬렌)(3- 내지 10-원 헤테로사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)C(O)(3- 내지 10-원 헤테로사이클릴), 또는 -(C0-C6 알킬렌)(6- 내지 10-원 아릴)이되, 수소 이외의 R20은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -CN, -OH, 또는 옥소 또는 할로겐로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나,
R21 및 R22는 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
또 다른 양상은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 II]
Figure pct00005
상기 식에서,
k, l, m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 결합, 수소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, C2-C6 알킨일렌, 할로겐, -CN, -OR7, -SR7, -NR7R8, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -NO2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -S(O)1-2R7, -NR7S(O)1-2R8, -S(O)1-2NR7R8, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴이되, 결합 및 수소 이외의 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나,
1개의 R1 및 R2, R3 및 R4 중 1개는 이들이 부착된 원자와 함께 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, C2-C6 알킨일렌, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나,
1개의 R2 및 R1, R3 및 R4 중 1개 이들이 부착된 원자와 함께 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, C2-C6 알킨일렌, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나,
1개의 R3 및 R1, R2 및 R4 중 1개는 이들이 부착된 원자와 함께 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, C2-C6 알킨일렌, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나,
1개의 R4 및 R1, R2 및 R3 중 1개는 이들이 부착된 원자와 함께 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, C2-C6 알킨일렌, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나,
2개의 R1은 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나,
2개의 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나,
2개의 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나,
2개의 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되고;
R5는 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, C2-C6 알킨일렌이되, 상기 알킬렌, 알켄일렌 및 알킨일렌은 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, -OR16, -SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -OCF3, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴로 임의적으로 치환되고, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은 독립적으로 R20으로 임의적으로 치환되고;
R6은 수소, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴이되, R6은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 페닐이되, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 페닐은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3 또는 옥소로 임의적으로 치환되거나,
R7 및 R8은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R9는 각각 독립적으로 수소, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, 할로겐, -(C0-C6 알킬렌)CN, -(C0-C6 알킬렌)OR10, -(C0-C6 알킬렌)SR10, -(C0-C6 알킬렌)NR10R11, -(C0-C6 알킬렌)CF3, -(C0-C6 알킬렌)NO2, -(C0-C6 알킬렌)C(O)R10, -(C0-C6 알킬렌)C(O)OR10, -(C0-C6 알킬렌)C(O)NR10R11, -(C0-C6 알킬렌)NR10C(O)R11, -(C0-C6 알킬렌)S(O)1-2R10, -(C0-C6 알킬렌)NR10S(O)1-2R11, -(C0-C6 알킬렌)S(O)1-2NR10R11, -(C0-C6 알킬렌)(C3-C6 사이클로알킬), -(C0-C6 알킬렌)(3- 내지 10-원 헤테로사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)C(O)(3- 내지 10-원 헤테로사이클릴), 또는 -(C0-C6 알킬렌)(6- 내지 10-원 아릴)이되, 수소 이외의 R9는 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -CN, -OR12, -SR12, -NR12R13, -C(O)R12, -S(O)1-2R12; 옥소 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬; 옥소 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C2-C6 알켄일; 또는 옥소 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C2-C6 알킨일로 임의적으로 치환되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클릴, 페닐 및 사이클로알킬은 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -OCF3, -OR14, -SR14, -NR14R15, -CN, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 페닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되거나,
R10 및 R11은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나,
R12 및 R13은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나,
R14 및 R15는 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, -S(O)1-2C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클릴, 페닐 및 사이클로알킬은 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -OCF3, -OR18, -SR18, -NR18R19, -CN, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 페닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되거나,
R16 및 R17은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나,
R18 및 R19는 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R20은 각각 독립적으로 수소, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, 할로겐, -(C0-C6 알킬렌)CN, -(C0-C6 알킬렌)OR21, -(C0-C6 알킬렌)SR21, -(C0-C6 알킬렌)NR21R22, -(C0-C6 알킬렌)CF3, -(C0-C6 알킬렌)NO2, -(C0-C6 알킬렌)C(O)R21, -(C0-C6 알킬렌)C(O)OR21, -(C0-C6 알킬렌)C(O)NR21R22, -(C0-C6 알킬렌)NR21C(O)R22, -(C0-C6 알킬렌)S(O)1-2R21, -(C0-C6 알킬렌)NR21S(O)1-2R22, -(C0-C6 알킬렌)S(O)1-2NR21R22, -(C0-C6 알킬렌)(C3-C6 사이클로알킬), -(C0-C6 알킬렌)(3- 내지 10-원 헤테로사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)C(O)(3- 내지 10-원 헤테로사이클릴), 또는 -(C0-C6 알킬렌)(6- 내지 10-원 아릴)이되, 수소 이외의 R20은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -CN, -OH, 또는 옥소 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나,
R21 및 R22는 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 AA, A, I 또는 II의 화합물은 하기 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서 정의된다:
[화학식 IIa]
Figure pct00006
[화학식 IIb]
Figure pct00007
상기 식에서,
Ru는 수소 또는 할로겐(예를 들면, 플루오로)이고;
Rt는 수소 또는 할로겐(예를 들면, 플루오로)이고;
R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 고리 A는 5-원 사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 6-원 사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 7-원 사이클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 5-원 헤테로사이클릴이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 6-원 헤테로사이클릴이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 7-원 헤테로사이클릴이다.
특정 실시양태에서, k, l, m 및 n은 독립적으로 0이다.
특정 실시양태에서, k는 1이고; l, m 및 n은 0이다.
특정 실시양태에서, k는 2이고; l, m 및 n은 0이다.
특정 실시양태에서, l은 1이고; k, m 및 n은 0이다.
특정 실시양태에서, l은 2이고; k, m 및 n은 0이다.
특정 실시양태에서, m은 1이고; k, l 및 n은 0이다.
특정 실시양태에서, m은 2이고; k, l 및 n은 0이다.
특정 실시양태에서, n은 1이고; k, l 및 m은 0이다.
특정 실시양태에서, n은 2이고; k, l 및 m은 0이다.
특정 실시양태에서, k, l, m 및 n은 독립적으로 1이다.
특정 실시양태에서, k, l, m 및 n은 독립적으로 2이다.
특정 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 결합, 수소, C1-C12 알킬, C1-C6 알킬렌, 할로겐, -OR7, C3-C6 사이클로알킬 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이되, 결합 및 수소 이외의 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나;
1개의 R1 및 1개의 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬렌을 형성하거나;
1개의 R1 및 1개의 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬렌을 형성하거나;
1개의 R2 및 1개의 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬렌을 형성하거나;
1개의 R1 및 1개의 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬을 형성하거나;
1개의 R2 및 1개의 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬을 형성하거나;
1개의 R3 및 1개의 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬을 형성하거나;
2개의 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나;
2개의 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된다.
특정 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 결합, 수소, 메틸, 에틸, 메틸렌, 에틸렌, 플루오로, -OH, -OCH3, -CH2OH, 사이클로프로필, 피라졸로, 피리미딘일, 옥세탄일 또는 테트라하이드로푸란일이되, 결합 및 수소 이외의 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나;
1개의 R1 및 1개의 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 메틸렌 또는 에틸렌을 형성하거나;
1개의 R1 및 1개의 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 메틸렌을 형성하거나;
1개의 R2 및 1개의 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 에틸렌을 형성하거나;
1개의 R1 및 1개의 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 C3 사이클로알킬을 형성하거나;
1개의 R2 및 1개의 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 C3 사이클로알킬을 형성하거나;
1개의 R3 및 1개의 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 C3 사이클로알킬을 형성하거나;
2개의 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 각각 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 C3 사이클로알킬, 옥세탄일 또는 테트라하이드로푸란일을 형성하거나;
2개의 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 각각 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 사이클로알킬, 옥세탄일 또는 테트라하이드로푸란일을 형성한다.
특정 실시양태에서, 1개의 R1 및 1개의 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 메틸렌 또는 에틸렌을 형성한다.
특정 실시양태에서, 1개의 R1 및 1개의 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 메틸렌 또는 에틸렌을 형성한다.
특정 실시양태에서, 1개의 R1 및 1개의 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 융합된 C3 -6 사이클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, k 및 l은 2이고; 1개의 R1 및 1개의 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 융합된 C3 -6 사이클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고; 나머지 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 및 옥소 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1 -3 알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 1개의 R2 및 1개의 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 융합된 C3 -6 사이클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, l 및 m은 2이고; 1개의 R2 및 1개의 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 융합된 C3 -6 사이클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 예컨대 C1-C12 알킬을 형성하고; 나머지 R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 옥소 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1 -3 알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 1개의 R3 및 1개의 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 융합된 C3 -6 사이클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, m 및 n은 2이고; 1개의 R3 및 1개의 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 융합된 C3 -6 사이클로알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고; 나머지 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 및 옥소 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1 -3 알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -OR7이다. 특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 -OH 또는 -OCH3이다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 피라졸 또는 피리미딘일이다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 C1-C12 알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 메틸하이드록시이다. 특정 실시양태에서, l은 2이고; R2는 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 C1-C12 알킬이다.
특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R2는 독립적으로 플루오로이다.
특정 실시양태에서, 2개의 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된다.
특정 실시양태에서, 2개의 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 C3 사이클로알킬, 옥세탄일 또는 테트라하이드로푸란일을 형성한다.
특정 실시양태에서, R3은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 특정 실시양태에서, R3은 독립적으로 피라졸 또는 피리미딘일이다.
특정 실시양태에서, R3은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 C1-C12 알킬이다. 특정 실시양태에서, R3은 독립적으로 메틸, 에틸 또는 메틸하이드록시이다.
특정 실시양태에서, R3은 독립적으로 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R3은 독립적으로 플루오로이다.
특정 실시양태에서, 2개의 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된다.
특정 실시양태에서, 2개의 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 C3 사이클로알킬, 옥세탄일 또는 테트라하이드로푸란일을 형성한다.
특정 실시양태에서 R5는 수소이다. 특정 실시양태에서 수소로서 R5는 치환기의 임의의 기로부터 배제된다.
특정 실시양태에서, R5는 할로겐, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, -OR16, -SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -OCF3, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴(예를 들면, 페닐)로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬렌 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이되, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클릴 및 아릴은 독립적으로 R20으로 임의적으로 치환된다.
특정 실시양태에서, R5는 할로겐, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, -OR16, -SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -OCF3, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴(예를 들면, 페닐)로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이되, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클릴 및 아릴은 독립적으로 R20으로 임의적으로 치환된다.
특정 실시양태에서, R5는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-, 또는 -CH(CH2CH3)-이고, R5는 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, -OR16, -SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -OCF3, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴로 임의적으로 치환되되, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클릴 및 아릴은 독립적으로 R20으로 임의적으로 치환된다.
특정 실시양태에서, R5는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이고, R5는 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, -OR16, -SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -OCF3, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴로 임의적으로 치환되되, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클릴 및 아릴은 독립적으로 R20으로 임의적으로 치환된다.
특정 실시양태에서, R5는 OH로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬렌; 할로겐; -S(O)2C1-3 알킬; C1 -3 알킬로 임의적으로 치환된 피라졸릴; 페닐; 할로겐, -S(O)2C1 -3 알킬, -C(O)C1-3 알킬 또는 C1 -3 알킬로 임의적으로 치환된 아제티딘일; -C(O)C1-3 알킬, S(O)2C1 -3 알킬; 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1 -3 알킬로 임의적으로 치환된 피페리딘일; -NH2; -NH(CH3); -N(CH3)2; -NS(O)2CH3(CH3); -N(옥세탄일)(CH3); 옥소(예를 들면, =O 또는 (=O)2)로 임의적으로 치환된 모폴린일 또는 테트라하이드로-2H-티오피란일이다.
특정 실시양태에서, 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 R6은 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 페닐이다. 특정 실시양태에서, 독립적으로 R9, 예컨대 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 R6은 4-6-원 헤테로사이클릴이다. 특정 실시양태에서, R6은 옥소로 임의적으로 치환된 6-원 헤테로사이클릴이다. 특정 실시양태에서, R6은 옥소로 임의적으로 치환된 테트라하이드로-2H-티오피란일이다.
특정 실시양태에서, R6은 R9, 예컨대 옥소, 또는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬로 임의적으로 치환된 티안일이다. 특정 실시양태에서, R6은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 티에탄일 1,1-다이옥사이드, 1,1-다이옥소티안일, 1-옥소티안일, 피리딘일 또는 페닐, 예컨대 -(C0-C6 알킬렌)NR10R11이고, 이때 R10 및 R11은 예를 들면, 각각 수소이다. 특정 실시양태에서, R6은 독립적으로 -CN; 할로겐 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R6은 독립적으로 -CN, Cl, F, 메틸 또는 트라이플루오로메틸로 임의적으로 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, R6은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이 아니다. 특정 실시양태에서, R6은 6- 내지 10-원 아릴이 아니다. 특정 실시양태에서, R6은 치환된 1개 초과의 R9로 치환된다.
일부 실시양태에서, R5는 임의적으로 치환된 6- 내지 10-원 아릴(예를 들면, 페닐)로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이고, R6은 1,1-다이옥소티안일 또는 1-옥소티안일로 임의적으로 치환된다.
특정 실시양태에서, R5 및 R6은 함께 C1-C6 알킬을 구축하지 않는다. 특정 실시양태에서, R5 및 R6은 함께 -CH3을 구축하지 않는다.
특정 실시양태에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
특정 실시양태에서, R9는 각각 독립적으로 수소, C1-C12 알킬, C2-C12 알킨일, 할로겐, -CN, -(C0-C6 알킬렌)OR10, -(C0-C6 알킬렌)NR10R11, -CF3, -(C0-C6 알킬렌)C(O)OR10, -(C0-C6 알킬렌)C(O)NR10R11, -(C0-C6 알킬렌)(5-6-원 헤테로사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)C(O)(5-6-원 헤테로사이클릴) 또는 페닐이고, R9는 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -CN, -OR12, -SR12, -NR12R13, -C(O)R12, -S(O)1-2R12; 옥소 또는 할로겐로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬; 옥소 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C2-C6 알켄일; 또는 옥소 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C2-C6 알킨일로 임의적으로 치환된다.
특정 실시양태에서, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, C1 -3 알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, S(O)2C1 - 3알킬 또는 사이클로프로필이되, 상기 알킬, 헤테로사이클릴 및 사이클로프로필은 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -OCF3, -OR18, -SR18, -NR18R19, -CN, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 페닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된다.
특정 실시양태에서, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
특정 실시양태에서, R20은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1 -3 알킬, -C(O)C1-3알킬 또는 -S(O)2C1 - 3알킬이다.
특정 실시양태에서, 고리 A는 (a) p가 2이고, 각각의 Ra가 메틸이되, 각각의 메틸 기가 동일한 고리 원자 A에 결합되거나, (b) p가 3이고, 2개의 Ra가 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬을 형성하고, 1개의 Ra가 메틸인 6-원 사이클로알킬이고; R5는 (i) SR16 또는 NR16R17(여기서, 각각의 R16은 -S(O)1-2C1-C6 알킬 또는 H이고, R17은 H이다), (ii) 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 (iii) 6- 내지 10-원 아릴로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이되, 상기 헤테로사이클릴은 옥소로 임의적으로 치환되고; R6은 수소; 또는 R9로 임의적으로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이되, R9는 옥소이다.
또 다른 양상은 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
[화학식 III]
Figure pct00008
상기 식에서,
l은 1 또는 2이고, m은 0 또는 1이고;
R2는 각각 C1-C6 알킬(예를 들면, 메틸)이거나, R2 및 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 임의적으로 치환된(예를 들면, 할로겐) C3-C6 사이클로알킬(예를 들면, 사이클로프로필)을 형성하고;
X는 각각 OH로 임의적으로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(예를 들면, 피리미딘일) 또는 6- 내지 10-원 아릴(예를 들면, 페닐), 또는 C2-C6 알킬렌; 할로겐; -S(O)2C1 -3 알킬; 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1 -3 알킬; -C(O)C1-3 알킬; -NH2; -NH(CH3); -N(CH3)2; -NS(O)2CH3(CH3); -N(옥세탄일)(CH3); 옥소로 임의적으로 치환된 모폴린일 또는 테트라하이드로-2H-티오피란일이고;
Y는 H; 또는 옥소로 임의적으로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다.
일부 실시양태에서, 화학식 AA, A, I, II 또는 III의 화합물은 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서 추가로 정의된다:
[화학식 IIIa]
Figure pct00009
[화학식 IIIb]
Figure pct00010
상기 식에서,
Ru는 수소 또는 할로겐(예를 들면, 플루오로)이고;
Rt는 수소 또는 할로겐(예를 들면, 플루오로)이고;
X는 임의적으로 치환된 6- 내지 10-원 아릴(예를 들면, 페닐)이되, 이때 임의적인 치환기는 본원에 정의되고(예를 들면 C1 -6 알킬 및 옥소);
Y는 임의적으로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이되, 이때 임의적인 치환기는 본원에 정의된 바와 같고(예를 들면 C1 -6 알킬 및 옥소), 예컨대 1,1-다이옥소티안일 또는 1-옥소티안일이다.
또 다른 양상은 실시예 1 내지 154b로부터 선택된 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
또 다른 양상은 본 발명의 화합물의 전구약물을 포함한다. "전구약물"은 생리적 조건하에, 또는 특정한 화합물 또는 상기 화합물의 염의 용매화 분해에 의해 전환될 수 있는 화합물이다. 전구약물은, 아미노산 잔기, 아미노산 잔기의 2개 이상(예를 들면, 2, 3 또는 4개)의 폴리펩티드 쇄가 본 발명의 화합물의 자유 아미노 기, 하이드록시 기 또는 카복실산 기에 아미드 결합 또는 에스터 결합을 통해 함께 공유결합하는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 비제한적으로 3문자 기호로 통상적으로 나타낸 20개의 천연 아미노산을 포함하고, 또한, 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시리신, 데모신, 이소데모신, λ-카복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타하이드로인돌-2-카복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 페니실라민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, β-알라닌, λ-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파길글리신, 사르코신, 메티오닌 설폰 및 3급-부틸글리신을 포함한다.
전구약물의 추가 유형이 또한 포함된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 자유 카복실 기는 아미드 또는 알킬 에스터로서 유도체화될 수 있다. 또 다른 예로서, 자유 하이드록시 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 문헌[Advanced Drug Delivery Reviews , 1996, 19, 115]에 요약된 바와 같이 하이드록시 기를 예컨대, 비제한적으로, 포스페이트 에스터, 헤미석시네이트, 다이메틸아미노아세테이트, 또는 포스포릴옥시메틸옥시카본일 기로 전환하여 전구약물로서 유도체화될 수 있다. 하이드록시 기 및 아미노 기의 카바메이트 전구약물은 또한 카보네이트 전구약물과 같이 하이드록시 기의 설폰에이트 에스터 및 설페이트 에스터를 포함한다.
(아실옥시)메틸 및 아실옥시)에틸 에터로서 하이드록시 기의 유도체화가 또한 포함되고, 이때 아실 기는 비제한적으로 에터, 아민 및 카복실산 작용기를 비롯한 기로 임의적으로 치환된 알킬 에스터일 수 있거나, 아실 기는 상기 기재된 바와 같은 아미노산 에스터이다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌[J. Med . Chem ., 1996, 39, 10]에 기재된다. 더욱 특정한 예는 기, 예컨대 (C1-C6)알칸오일옥시메틸, 1-((C1-C6)알칸오일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알칸오일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카본일옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시-카본일아미노메틸, 석신오일, (C1-C6)알칸오일, α-아미노(C1-C4)알칸오일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실을 갖는 알코올 기의 수소 원자의 대체를 포함하고, 이때 각각의 α-아미노아실 기는 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 및 글리코실(헤미아세탈의 하이드록실 기를 제거하여 탄수화물을 형성하여 생성된 라디칼)로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양상은 동위원소 표지된 본 발명의 화합물을 포함하고, 이는 본원에 인용된 것과 구조적으로 동일하나, 실제로 하나 이상의 원자가 천연에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량 수와 상이한 원자량 또는 원자 수를 갖는 원자로 대체된다. 명시된 바와 같은 임의의 특정한 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물 및 이의 용도의 범주 내인 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 특정 동위원소 표지된 본 발명의 화합물(예를 들면, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소는 제조의 용이성 및 검출가능성에 유용하다. 또한, 중질 동위원소, 예컨대 중수소(즉, 2H)로 치환하여 더 큰 대사 안정성(예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약 요건)을 야기하는 특정 치료 장점을 수득할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 15O, 13N, 11C 및 18F는 기질 수용체 점유율을 설명하기 위한 양전자 방출 단층 촬영(PET) 연구에 유용하다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 동위원소 비표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써, 본원의 이하의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
또 다른 양상은 본 발명의 화합물의 염을 포함한다. 염의 예는 본 발명의 화합물을 무기 산 또는 유기 산, 또는 무기 염기와 반응시켜 제조된 염, 예컨대 비제한적으로 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 다이하이드로겐포스페이트, 메타포스페치트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포름에이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵탄오에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말론에이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설폰에이트, 자일렌설폰에이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄설폰에이트, 프로판설폰에이트, 나프탈렌-1-설폰에이트, 나프탈렌-2-설폰에이트, 및 만델레이트를 포함하는 염을 포함한다
또한, 본 발명의 화합물은, 반드시 약학적으로 허용가능한 염일 필요는 없고, 본 발명의 화합물을 제조하고/하거나 정제하거나, 본 발명의 화합물의 거울상이성질체를 분리하기 위한 중간체로서 유용할 수 있는 이러한 화합물의 다른 염을 포함한다.
또 다른 양상은 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 생체내 대사 생성물을 포함한다. "대사물질"은 특정한 화합물 또는 이의 염의 신체내 대사작용을 통해 생성된 약동학적 활성 생성물이다. 이러한 생성물은, 예를 들면 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스터화, 탈에스터화, 효소 절단, 글루쿠론산화 등으로부터 야기될 수 있다. 따라서, 또 다른 양상은 본 발명의 화합물을 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시켜 이의 대사 생성물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물의 대사물질을 포함한다.
대사물질은 예를 들면 본 발명의 화합물의 방사선표지된 동위원소(예를 들면, 14C 또는 3H)를 제조하고, 이를 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이 또는 인간에게 검출가능한 용량(예를 들면 약 0.5 mg/kg 초과)으로 비경구적으로 투여하고, 대사작용이 발생하기에 충분한 시간(전형적으로 약 30 초 내지 30 시간)을 허용하고, 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 이의 전환 생성물을 단리함으로써 확인된다. 이러한 생성물은 표지되므로 용이하게 단리된다(다른 것들은 대사물질에 생존하는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 단리된다). 대사물질 구조는 통상적인 방식, 예를 들면 MS, LC/MS 또는 NMR 분석으로 측정된다. 일반적으로, 대사물질의 분석은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 약물 대사작용 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 대사물질은 생체내에서 발견되지 않는 한 본 발명의 화합물의 치료 용량에 대한 진단 분석에 유용하다.
ITK 억제제 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 화학 분야에 널리 공지된 것, 특히 본원에 함유된 개시내용에 비추어 유사한 방법을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 통상의 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals, 미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 입수가능하거나, 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다(예를 들면, 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y (1967-1999 ed.)] 또는 문헌[Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, including supplements]에 기재된 일반적인 방법으로 제조된다).
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 2개 이상의 화합물, 예를 들면 5 내지 1,000개의 화합물, 또는 10 내지 100개의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로서 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 라이브러리는 조합적인 '쪼개짐 및 혼합' 접근법 또는 용액상 또는 고체상 화학을 사용하는 다중 병렬 합성법에 의해, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가 양상에 따라, 본 발명의 화합물을 2개 이상 포함하는 화합물 라이브러리가 제공된다.
예시 목적을 위해, 하기 반응식은 본 발명의 화합물 및 중간체를 제조하기 위한 일반적인 방법을 나타낸다. 개별적인 반응 단계의 더욱 상세한 설명을 위해, 하기 실시예 부분을 참조한다. 당업자는 다른 합성 경로가 본원에 기재된 화합물을 합성하기 위해 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 특정한 출발 물질 및 시약이 반응식에 도시되고 하기에 논의될지라도, 다른 출발 물질 및 시약이 용이하게 치환되어 다양한 유도체 또는 반응 조건을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들면 하기 제시된 바와 같이 주요 단계로서 반응을 형성하는 아미드 결합을 사용하여 제조될 수 있다(여기서, q는 1 또는 2이고, 다른 변수는 화학식 AA, A, I, II, IIa, IIb, III, IIIa 및 IIIb에 대하여 본원에 정의된 바와 같다):
Figure pct00011
아미노피라졸 단편은 하기 2가지 방법 중 하나로 제조될 수 있다:
Figure pct00012
또한, 피라졸 카복실레이트 단편은 차등 위치선택성을 제공하는 하기 2가지 방법 중 하나로 제조된다:
Figure pct00013
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 i의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 ii의 화합물 또는 이의 염과 접촉시켜 화학식 AA의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 AA의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00014
약학 조성물 및 투여
또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 치료적으로 불활성인 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물 또는 약제, 뿐만 아니라 상기 조성물 및 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명의 화합물은 적절한 pH 및 상온에서, 생리학적으로 허용가능한 담체(즉, 생약 투여 형태로 사용된 복용량 및 농도에서 수용체에게 비독성인 담체)와 함께 목적한 순도로 혼합되어 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정한 용도 및 농도에 따른다. 일부 실시양태에서, pH 범위는 약 3 내지 약 8 중 임의의 pH이다. 일 예에서, 본 발명의 화합물은 pH 5에서 아세테이트 완충제 중에 제형화된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 멸균성이다. 본 화합물은, 예를 들면 고체 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서, 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 우수한 의료 실시와 일치하는 방식으로 제형화되고, 투약되고, 투여된다. 이러한 맥락에서 고려 인자는 치료될 특정한 질환, 투여될 특정한 포유동물, 개별 환자의 임상적 상태, 질환의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 "효과량"은 상기 고려 인자에 의해 승인될 것이고, 세포에서 ITK 키나아제 활성을 억제하는데 필요한 최소량이다. 예를 들면, 상기 양은 정상 세포, 또는 전체로서 포유동물에게 독성인 양 미만일 수 있다.
일 예에서, 복용량당 비경구적으로 투여된 본 발명의 화합물의 약학적 효과량은 환자 체중의 약 0.01 내지 100 mg/kg/일, 다르게는 약 0.1 내지 20 mg/kg/일이고, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 화합물의 0.3 내지 15 mg/kg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 경구 단위 투여랑 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 본 발명의 화합물의 약 25 내지 100 mg을 함유한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 방식, 예컨대 경구, 국소(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척추강내 및 경막외, 및 비강내 투여될 수 있고, 국소 치료가 필요한 경우, 병소내 투여로 투여될 수 있다. 비경구 투입은 근육내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들면 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 분무액, 좌제, 겔, 유화제, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제제에 통상적인 성분, 예를 들면 희석제, 담체, pH 개질제, 감미료, 증량제, 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물과 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들면 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al. Remington : The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세하게 기재되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활주제, 가공보조제, 착색제, 감미료, 향미제, 방향제, 희석제, 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 제시를 제공하거나 약학 생성물(즉, 약제)의 제조를 돕기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
적합한 경구 투여량 형태의 예는 무수 락토스 약 30 내지 90 mg, 나트륨 크로스카멜로스 약 5 내지 40 mg, 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30 약 5 내지 30 mg, 및 마그네슘 스테아레이트 약 1 내지 10 mg으로 배합된 본 발명의 화합물 약 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 또는 500 mg을 함유하는 정제이다. 먼저 분말화된 성분을 함께 혼합한 후 PVP의 용액과 혼합한다. 생성된 조성물을 통상적인 장치를 사용하여 건조하고, 과립화하고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축하여 정제를 형성할 수 있다. 에어로졸 제형의 예는 적합한 완충 용액, 예를 들면 포스페이트 완충제 중 본 발명의 화합물, 예를 들면 5 내지 400 mg을 용해하고, 필요한 경우, 긴장제, 예를 들면 나트륨 클로라이드와 같은 염을 첨가하여 제조할 수 있다. 용액을 0.2 ㎛ 필터를 사용하여 여과하여 분순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
따라서, 일 양상은 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 추가 실시양태는 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
또 다른 실시양태는 ITK 키나아제의 억제에 반응을 보이는 질병의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 또 다른 실시양태는 면역성 또는 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 또 다른 실시양태는 천식 또는 아토피성 피부염의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
치료의 지시 및 방법
ITK는 T 세포 수용체(TCR)의 항원 연결의 활성화된 다운스트림이고 PLCg의 인산화 및 활성화를 통해 TCR 신호를 매개한다. ITK가 결실된 마우스는 Th2 부분집합으로의 T 세포의 불완전한 분화를 나타내지만, Th1 부분집합으로는 나타내지 않는다. 추가의 연구는, 초기 Th2 계통 관련이 아닌 Th2 사이토카인 생성이 ITK-결핍 마우스 T 세포에서 불완전함을 시사한다. Th2 세포는 알레르기성 염증을 촉진하고, ITK 녹아웃 마우스는 알레르기성 천식의 모델에서 감소된 폐 염증, 점액 생성 및 기도 과반응성을 갖는다.
본 발명의 화합물은 ITK 키나아제의 활성을 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 염증 및 면역성 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증성 질환은 비제한적으로 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 건선, 접촉성 피부염, 및 지연형 과민 반응을 포함한다.
일 실시양태는 상기 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 ITK 키나아제의 억제에 반응을 보이는 질병을 치료하거나 예방하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 치료 효과량의 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시양태는 치료에 있어서 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다.
또 다른 실시양태는 치료에 사용되는 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 ITK 키나아제의 억제에 반응을 보이는 질병의 치료 또는 예방에 있어서 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다.
또 다른 실시양태는 염증성 질환의 치료 또는 예방에 있어서 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다.
또 다른 실시양태는 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 건선, 접촉성 피부염, 및 지연형 과민 반응의 치료에 있어서 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다. 추가 실시양태는 상기 치료를 위해 25 내지 500 mg 용량으로 본원에 기재된 화합물을 사용하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태는 염증성 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 건선, 접촉성 피부염, 및 지연형 과민 반응을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
또 다른 실시양태는 염증성 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다. 추가 실시양태는 상기 사용시 25 내지 500 mg의 용량으로 본원에 기재된 화합물을 사용하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태는 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 건선, 접촉성 피부염, 및 지연형 과민 반응의 치료용 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다. 추가 실시양태는 상기 치료를 위해 25 내지 500 mg의 용량으로 본원에 기재된 화합물을 사용하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 ITK를 과발현하는 세포에서 염증을 감소시키는데 유용하다. 다르게는, 본 발명의 화합물은 T 세포 수용체의 항원의 이상하거나 과활성인 항원 연결을 갖는 세포에서 염증을 감소시키는데 유용하다. 다르게는, 본 발명의 화합물은 PLCg의 과활성화 또는 인산화를 갖는 세포에서 염증을 감소시키는데 유용하다. 또한, 화합물은 Th2 사이토카인을 과발현하는 세포에서 염증 또는 면역성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태는 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 효과량의 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.
조합 치료
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 치료를 위해 다른 화학치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 추가 약물, 예를 들면 항과증식성제, 항암제, 세포 분열 억제제, 세포독성제, 항염증제 또는 화학치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 약학 조합 제형 또는 투여 요법의 제 2 화합물은 전형적으로 화합물이 서로 악영향을 주지 않도록 본 발명의 화합물에 상보적인 활성을 갖는다. 이러한 제제는 목적 의도에 효과적인 양으로 조합하여 적합하게 존재한다. 화합물은 단일 약학 조성물 또는 별도의 조성물과 함께 투여될 수 있고, 별도로 투여되는 경우 이는 동시에 또는 순차적으로 발생할 수 있다. 이러한 순차적인 투여는 시간차가 가깝거나 멀 수 있다. 일 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 시스플라틴, 독소루비신, 탁솔, 탁소테레 및 미토마이신 C로 이루어진 군으로부터 선택된 세포 분열 억제성 화합물과 공투여된다. 또 다른 실시양태에서, 세포 분열 억제성 화합물은 독소루비신이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 NSAID 및 코르티코스테로이드로부터 선택된 항염증제와 공투여된다. 일 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비제한적으로 β2-아드레날린 작용제, 흡입 및 경구 코르티코스테로이드, 류코트라이엔 수용체 길항제, 및 오말리주맙을 포함하는 천식약과 공투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 NSAID; 플루티카손과 살메테롤의 조합; 부데소나이드와 포르모테롤, 오말리주맙, 레브리키주맙의 조합; 및 플루티카손, 부데소나이드, 모메타손, 플루니솔리드 및 베클로메타손으로부터 선택된 코르티코스테로이드로부터 선택된 천식약과 공투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 항류마티즘제, 일 예에서, 리툭산(등록상표)과 공투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 에타네르셉트(엔브렐), 인플릭시맙(레미케이드), 아달리무맙(휴미라), 세르톨리주맙 페골(심지아), 골리무맙(심포니), 인터류킨 1(IL-1) 차단제, 예컨대 아나킨라(키네레트), B 세포에 대한 단클론 항체, 예컨대 리툭시맙(리툭산(등록상표)), T 세포 공자극 차단제, 예컨대 아바타셉트(오렌시아), 인터류킨 6(IL-6) 차단제, 예컨대 토실리주맙(악테레마(등록상표)); 인터류킨 13(IL-13) 차단제, 예컨대 레브리키주맙; 인터페론 α(IFN) 차단제, 예컨대 론탈리주맙; β 7 인테그린 차단제, 예컨대 rhuMAb β7; IgE 경로 차단제, 예컨대 항M1 프라임; 분비된 호모삼량체성 LTa3 및 막 결합된 헤테로삼량체 LTa1/β2 차단제, 예컨대 항림포톡신 α(LTa)로부터 선택된 화학치료제와 공투여된다.
또한, 본 발명의 화합물은 방사선 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 어구 "방사선 요법"은 종양 형성의 치료에 있어서 전자기 또는 미립자 방사선의 사용을 지칭한다. 방사선 요법은 종양 및 정상 조직 모두에서 표적 부위에 충분히 높은 방사선의 용량을 전달하여 세포 복제의 사멸을 야기한다. 방사선량 요법은 일반적으로 방사선 흡수된 용량(라드), 시간 및 분열에 관하여 정의되고, 종양학자게 의해 신중하게 정의되어야 한다. 환자가 받는 방사선의 양은 다양한 요건에 따르지만, 가장 중요한 요건 중 2가지는 신체의 다른 중요한 구조 또는 기관과 관련한 종양의 위치, 및 종양이 퍼지는 정도이다. 방사선치료제의 예는 문헌[Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles I and Practice of Oncology, 24875(Devita et al., 4th ed., vol 1, 1993)]에 제시된다. 방사선 요법의 다른 형태는 3차원 정각 외부 빔 방사선, 강도 조절 방사선 요법(IMRT), 정위 방사선 수술 및 근접요법(삽입형 방사선 요법), 이식된 "시드"로서 종양에 직접 방사선의 공급원을 방치하는 것을 포함한다. 이러한 다른 치료 양상은 표준 외부 빔 방사선 요법과 비교할 때 증가된 효과를 나타낸는, 종양에 대한 방사선의 더 큰 용량을 전달한다.
제품
또 다른 실시양태는 ITK 키나아제의 억제에 반응성인 질병 또는 질환의 치료용 키트를 포함한다. 상기 키트는 (a) 본 발명의 화합물을 포함하는 제 1 약학 조성물; 및 (b) 사용 설명서를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 키트는 (c) 화학치료제를 포함하는 제 2 약학 조성물을 추가로 포함한다.
일 실시양태에서, 설명서는 상기 제 1 및 제 2 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 동시 투여, 순차 투여 또는 개별 투여함을 기재한다.
일 실시양태에서, 제 1 및 제 2 조성물은 별개의 용기에 함유된다.
일 실시양태에서, 제 1 및 제 2 조성물은 동일한 용기에 함유된다.
사용하기 위한 용기는 예를 들면, 병, 바이알, 주사기, 블리스터 팩 등을 포함한다. 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 용기는 증상을 치료하는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 이의 제형을 포함하고, 멸균 출입구를 가질 수 있다(예를 들면 용기는 피하 주사 바늘에 의해 뚫고 들어갈 수 있는 스토퍼를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있다). 용기는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 함유하는 조성물을 포함한다. 라벨 또는 포장 삽입물은, 조성물이 선택된 증상, 예컨대 암을 치료하는데 사용됨을 나타낸다. 일 실시양태에서, 라벨 또는 포장 삽입물은, 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물이 질환을 치료하는데 사용될 수 있음을 나타낸다. 또한, 라벨 또는 포장 삽입물은, 치료될 환자가 과민성 또는 불규칙적 키나아제 활성을 특징으로 하는 질환을 갖는 것임을 나타낼 수 있다. 또한, 라벨 또는 포장 삽입물은, 조성물이 다른 질환을 치료하는데 사용될 수 있음을 나타낼 수 있다.
제품은 (a) 본 발명의 화합물이 함유되어 있는 제 1 용기; 및 (b) 화학치료제를 포함하는 제 2 약학 제형이 함유되어 있는 제 2 용기를 포함할 수 있다. 본 발명의 실시양태의 제품은, 제 1 및 제 2 화합물이 뇌졸중, 혈전 또는 혈전증 질환의 위험을 갖는 환자를 치료하는데 사용될 수 있음을 나타내는 포장 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 다르게는 또는 추가로, 제품은 약학적으로 허용가능한 완충액, 예컨대 주사용 세균발육억제수(BWFI), 포스페이트-완충된 염수, 링거 용액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제 2(또는 제 3) 용기를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 다른 완충액, 희석액, 충전액, 바늘 및 주사기를 비롯한 시판중이고 사용자의 관점에서 바람직한 다른 물질을 포함할 수 있다.
본 발명을 예시하기 위해, 하기 실시예가 포함된다. 그러나, 이러한 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 단지 본 발명의 실시의 방법을 제안하는 의미임을 이해해야 한다. 당업자는 기재된 화학 반응이 본 발명의 다른 화합물을 제조하는데 용이하게 채택될 수 있고, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법은 본 발명의 범주 내에 있음을 인지할 것이다. 예를 들면, 본 발명에 따른 비-예시된 화합물의 합성은 당업자가 인지하는 변형, 예를 들면 적합하게 간섭 기를 보호함으로써, 기재된 것 이외에 당해 분야에 공지된 다른 적합한 시약을 사용함으로써, 및/또는 반응 조건의 통상의 변형을 제조함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 다르게는, 본원에 개시되거나 당해 분야에 공지된 다른 반응은 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위한 적용성을 갖는 것으로 인지될 것이다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더욱 완전히 이해될 것이다. 그러나, 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
중간체 실시예
아미노피라졸의 합성( 실시예 A)
실시예 A1: 3-((4-아미노-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )벤조니트릴
Figure pct00015
N,N-다이메틸포름아미드(200 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸(4.00 g, 35.4 mmol)의 용액에 K2CO3(5.867 g, 42.45 mmol)을 첨가한 후, m-시아노벤질 브로마이드(6.935 g, 35.37 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후 혼합물을 EtOAc(300 mL)로 희석하고 H2O:염수(2 x 200 mL, 1:1)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(CombiFlash: 120 g 컬럼; 건조 로딩; 32 분간에 걸쳐서 0:100 EtOAc/헵탄)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(7.60 g, 95%)을 수득하였다. 에탄올(40 mL) 중 3-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(1.38 g, 6.06 mmol)의 용액에 포화 용액으로서 물 중 암모늄 클로라이드(1.62 g, 30.3 mmol)를 첨가한 후 철(1.69 g, 30.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 60 분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 희석하고 포화 NaHCO3(수성)(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 정제되지 않은 잔사(1.20 g, 정량)를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
실시예 A2: 1-벤질-1H-피라졸-4-아민
Figure pct00016
m-시아노벤질 브로마이드를 벤질 브로마이드로 대체하여, 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A3: 1-(3-( 다이메틸아미노 )-1- 페닐프로필 )-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00017
무수 THF(50 mL) 중 3-(다이메틸아미노)-1-페닐-프로판-1-올(4.59 g, 25.6 mmol; 문헌[Synthesis , 2003, 1626] 참조)을 0℃에서 4-니트로-1H-피라졸(2.95 g, 25.6 mmol)에 첨가한 후 트라이페닐포스핀(13.7 g, 51.2 mmol)을 첨가하고, 이어서 다이에틸 아조다이카복실레이트(23.3 mL, 51.2 mmol, 40 질량%)를 적가하였다. 샘플을 천천히 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 샘플을 H2O로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, 포화 NaCl로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 샘플을 실리카 겔(330 g, 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc, 이어서 다이클로로메탄 중 10% MeOH)을 통해 크로마토그래피하여 N,N-다이메틸-3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)-3-페닐프로판-1-아민(정량적; 약간의 PPh3을 함유함)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다. 이 물질을 EtOH(70 mL)로 희석한 후, 10% 탄소 상 팔라듐(1.1 g)을 첨가하고 혼합물을 수소 대기하에 밤새 교반하였다. 샘플을 질소로 퍼징하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
실시예 A4: (S)-1-(1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민
Figure pct00018
3-(다이메틸아미노)-1-페닐-프로판-1-올을 (R)-1-페닐프로판-1-올(시판중)로 대체하여, 1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A5: 1-(2-(다이메틸아미노)-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-아민
Figure pct00019
나트륨 하이드록사이드(1.5 당량, 24.7 mmol, 999 mg)를 물(6 mL)에 현탁하고 용해될 때까지 교반하였다. 에탄올(10 mL) 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드(1.5 당량, 25.0 mmol, 2.06 g)를 첨가한 후, 2-페닐옥시란(2 g, 16.646 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고 물(50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(80 g, 건조 로딩; 100:0 내지 90:10 CH2Cl2:NH4OH; 40 분간에 걸쳐서)로 정제하여 2-(다이메틸아미노)-1-페닐에탄올 및 2-(다이메틸아미노)-2-페닐에탄올의 혼합물(1.5 g, 약 2.5:1)을 수득하였다.
이 혼합물을 테트라하이드로푸란(30 mL)으로 희석한 후, 이 용액에 4-니트로-1H-피라졸(1.5 당량, 14.3 mmol, 1600 mg), 트라이페닐포스핀(1.5 당량, 14.3 mmol, 3.82 g)을 첨가한 후 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(1.5 당량, 14.3 mmol, 3.04 g, 2.96 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(80 g, 건조 로딩; 100:0 내지 95:5:0.5 CH2Cl2:MeOH:NH4OH; 40 분간에 걸쳐서)로 정제하여 N,N-다이메틸-2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)-2-페닐에탄아민 및 트라이페닐포스핀 옥사이드의 혼합물을 수득하였다. 니트로피라졸 환원을 실시예 A3에 요약된 바와 같이 수소 대기하에 탄소 상 팔라듐을 사용하여 수행하였다.
실시예 A6: 3급-부틸 4-((4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)( 페닐 ) 메틸 )-4- 플루오로피페리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00020
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 3급-부틸 4-벤조일피페리딘-1-카복실레이트(486 mg, 1.679 mmol, 486 mg, 문헌[J. Med . Chem . 2000, 43, 3878] 참조)의 용액을 -78℃로 냉각한 후, THF(1.3 당량, 2.18 mmol, 2.18 mL) 중 리튬 헥사메틸다이실라자이드(1 mol/L)를 적가하였다. 혼합물을 0℃로 가온하고, 30 분 동안 교반한 후, 다시 -78℃로 냉각하였다. n-플루오로-n-(페닐설폰일)벤젠설폰아미드(1.3 당량, 2.18 mmol, 725 mg)를 THF(2 mL) 중 용액으로서 적가한 후, 혼합물을 실온으로 천천히 가온하면서 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 염수(50 mL)에 붓고, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(40 g, 건조 로딩; 100:0 내지 60:40 헵탄:EtOAc; 20 분간에 걸쳐서)로 정제하여 3급-부틸 4-벤조일-4-플루오로-피페리딘-1-카복실레이트(403 mg, 1.31 mmol, 78% 수율)를 수득하였다.
테트라하이드로푸란(5 mL) 및 메탄올(5 mL) 중 3급-부틸 4-벤조일-4-플루오로-피페리딘-1-카복실레이트(403 mg, 1.311 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(1.5 당량, 1.97 mmol, 75.9 mg)를 첨가하고, 혼합물을 60 분 동안 실온에서 교반하였다. NH4Cl(수성)(약 5 mL)을 첨가하여 반응 생성물을 급랭한 후, 혼합물을 염수(50 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 3급-부틸 4-플루오로-4-[하이드록시(페닐)메틸]피페리딘-1-카복실레이트(405 mg, 1.31 mmol, 99% 수율)를 수득하였다. 이 알코올을 미츠소노부 반응 후 실시예 A3에 요약된 바와 같이 탄소 상 팔라듐 환원을 통해 아미노피라졸로 전환하였다
실시예 A7: 1-((1-( 메틸설폰일 ) 아제티딘 -3-일)( 페닐 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00021
N',N-다이메틸포름아미드(5 mL) 중 1-메틸설폰일아제티딘-3-카복실산(200 mg, 1.1161 mmol, 시판중)의 용액에 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.5 당량, 1.67 mmol, 163 mg), HATU(1.5 당량, 1.67 mmol, 636 mg) 및 다이이소프로필에틸아민(3.0 당량, 3.34 mmol, 0.59 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2 일 동안 교반한 후, EtOAc(50 mL)로 희석하고 포화 NaHCO3(수성)(50 mL) 및 H2O:염수(2 x 50 mL, 1:1)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 직접 사용하기에 충분히 순수한 N-메톡시-N-메틸-1-메틸설폰일-아제티딘-3-카복스아미드(100 mg, 0.45 mmol, 40% 수율)를 수득하였다.
이 물질을 테트라하이드로푸란(2 mL)으로 희석하고 0℃로 냉각한 후, 다이에틸 에터(2 당량, 0.90 mmol, 0.30 mL) 중 페닐마그네슘 브로마이드(3.0 mol/L)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하면서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl(수성)(약 2 mL)을 첨가하여 반응 생성물을 급랭한 후, 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(12 g, 건조 로딩; 80:20 내지 40:60 헵탄:EtOAc; 20 분간에 걸쳐서)로 정제하여 (1-메틸설폰일아제티딘-3-일)-페닐-메탄온(39 mg, 0.16 mmol, 36% 수율)을 수득하였다.
메탄올(1 mL) 및 테트라하이드로푸란(1 mL) 중 (1-메틸설폰일아제티딘-3-일)-페닐-메탄온(39 mg, 0.1630 mmol, 39 mg)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(1.5 당량, 0.24 mmol, 9.4 mg)를 첨가하고 혼합물을 90 분 동안 실온에서 교반하였다. 포화 NH4Cl(수성)(약 2 mL)을 첨가하여 반응 생성물을 급랭한 후 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 (1-메틸설폰일아제티딘-3-일)-페닐-메탄올(39 mg, 0.1616 mmol, 99% 수율)을 수득하였다. 이 알코올을 미츠소노부 반응 후 실시예 A3에 요약된 바와 같이 탄소 상 팔라듐 환원을 통해 아미노피라졸로 전환하였다.
실시예 A8: 3급-부틸 3-((4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)( 페닐 ) 메틸 )-3- 플루오로아제티딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00022
3급-부틸 4-벤조일피페리딘-1-카복실레이트를 3급-부틸 3-벤조일아제티딘-1-카복실레이트로 대체하여, 3급-부틸 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(실시예 A6)와 유사하게 제조하였다(문헌[Synlett 1998, 379] 참조).
실시예 A9: 3급-부틸(3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-3-페닐프로필)(메틸)카바메이트
Figure pct00023
3-(다이메틸아미노)-1-페닐-프로판-1-올을 3급-부틸(3-하이드록시-3-페닐프로필)(메틸)카바메이트로 대체하여, 1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A3)과 유사한 방식으로 제조하였다(제 WO 2008/98104 A1 호 참조).
실시예 A10: 1-(1-(피리딘-3-일)프로필)-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00024
3-(다이메틸아미노)-1-페닐-프로판-1-올을 1-(피리딘-3-일)프로판-1-올로 대체하여, 1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A3)과 유사한 방식으로 제조하였다(문헌[J. Chem . Soc . 1963, 4269] 참조).
실시예 A11: 메틸 2-(4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)-2- 페닐아세테이트
Figure pct00025
다이메틸포름아미드(5 mL) 중 에틸 2-클로로-2-페닐-아세테이트(501 mg, 2.52 mmol) 및 4-니트로-1H-피라졸(1.1 당량, 2.77 mmol, 313 mg)의 용액에 세슘 카보네이트(1.1 당량, 2.77 mmol, 904 mg)를 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, H2O:염수(2 x 50 mL, 1:1)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(40 g, 건조 로딩; 100:0 내지 50:50 헵탄:EtOAc; 20 분간에 걸쳐서)로 정제하여 에틸 2-(4-니트로피라졸-1-일)-2-페닐-아세테이트(694 mg, 2.52 mmol, 99% 수율)를 수득하였다. 니트로피라졸 환원을 실시예 A3에 요약된 바와 같이 탄소 상 팔라듐을 사용하여 수행하였다.
실시예 A12: 1-(2-(아제티딘-1-일)-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-아민
Figure pct00026
다이메틸아민 하이드로클로라이드를 아제티딘으로 대체하여, 1-(2-(다이메틸아미노)-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A5)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A13: N-(2-(4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)-2- 페닐에틸 )-N- 메틸메탄설폰아미드
Figure pct00027
아세톤(3 mL) 중 N-펜아실메탄설폰아미드(313 mg, 1.47 mmol, 제 WO 2007/69977 A1 호 참조)의 용액에 요오도메탄(3 당량, 4.40 mmol, 628 mg, 0.275 mL) 및 칼륨 카보네이트(1.00 당량, 1.47 mmol, 203 mg)를 첨가하고 혼합물을 110℃(밀봉관)로 밤새 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축한 후, 콤비플래시(12 g, 건조 로딩; 100:0 내지 50:50 헵탄:EtOAc; 16 분간에 걸쳐서)로 정제하여 N-메틸-N-펜아실-메탄설폰아미드(113 mg, 0.497 mmol, 33% 수율)를 수득하였다.
이어서, 3급-부틸 4-벤조일-4-플루오로-피페리딘-1-카복실레이트(제 2 단계)를 N-메틸- N-펜아실-메탄설폰아미드로 대체하여, 3급-부틸 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(실시예 A6)와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A14: 1-(2-( 메틸티오 )-1- 페닐에틸 )-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00028
3급-부틸 4-벤조일-4-플루오로-피페리딘-1-카복실레이트(제 2 단계)를 2-(메틸티오)-1-페닐에탄온(시판중)로 대체하여, 3급-부틸 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(실시예 A6)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A15: (2S)-3급-부틸 2-((4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)( 페닐 ) 메틸 ) 모폴린 -4-카 복실레이 트
Figure pct00029
3급-부틸 4-벤조일-4-플루오로-피페리딘-1-카복실레이트(제 2 단계)를 (S)-3급-부틸 2-벤조일모폴린-4-카복실레이트로 대체하여, 3급-부틸 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(실시예 A6)와 유사한 방식으로 제조하였다(문헌[Bioorg . Med . Chem . Lett . 2008, 18, 2562] 참조). 부분입체이성질체의 할당되지 않은 2:1 혼합물로서 생성물을 수득하였다.
실시예 A16: 1-(피리딘-3- 일(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸 )-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00030
N,N-다이메틸포름아미드(15 mL) 중 테트라하이드로티오피란-4-카복실산(517 mg, 3.54 mmol, 517 mg)의 용액에 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.3 당량, 4.60 mmol, 458 mg), HATU(1.3 당량, 4.60 mmol, 1747 mg) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(3 당량, 10.6 mmol, 1371 mg, 1.8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후 Et2O(100 mL)로 희석하고 포화 NaHCO3(수성)(100 mL) 및 H2O:염수(2 x 100 mL, 1:1)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4 첨가됨) 진공에서 농축하여 N-메톡시-N-메틸-테트라하이드로티오피란-4-카복스아미드(472 mg, 2.49 mmol, 70% 수율)를 수득하였다.
다이에틸 에터(10 mL) 중 3-브로모피리딘(1.5 당량, 3.74 mmol, 597 mg, 0.364 mL)의 용액을 -78℃로 냉각하고 헥산(1.4 당량, 3.49 mmol, 1500 mg, 2.2 mL) 중 부틸리튬(1.6 mol/L)을 적가하였다. 30 분 동안 교반한 후(두꺼운 침전물이 형성됨), Et2O(4 mL) 중 N-메톡시-N-메틸-테트라하이드로티오피란-4-카복스아미드(472 mg, 2.4937 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 포화 NH4Cl(수성)(약 15 mL)을 첨가하여 반응 생성물을 급랭한 후 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(24 g, 건조 로딩; 70:30 내지 20:80 헵탄:EtOAc; 20 분간에 걸쳐서)로 정제하여 3-피리딜(테트라하이드로티오피란-4-일)메탄온(443 mg, 2.137 mmol, 85.70% 수율, 443 mg)을 수득하였다.
이어서, 3급-부틸 4-벤조일-4-플루오로-피페리딘-1-카복실레이트(제 2 단계)를 3-피리딜(테트라하이드로티오피란-4-일)메탄온으로 대체하여, 3급-부틸 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(실시예 A6)와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A17: 에틸 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-(피리딘-3-일)아세테이트
Figure pct00031
에틸 2-클로로-2-페닐-아세테이트를 에틸 2-브로모-2-(피리딘-3-일)아세테이트로 대체하여, 메틸 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-페닐아세테이트(실시예 A11)와 유사한 방식으로 제조하였다(문헌[J. Am . Chem . Soc . 2011, 133, 16605] 참조).
실시예 A18: 1-(( 테트라하이드로 -2H- 티오피란 -4-일)(티아졸-2-일) 메틸 )-1H-피라졸-4-아민
Figure pct00032
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 티아졸(1.5 당량, 4.03 mmol, 347 mg, 0.289 mL)의 용액을 -78℃로 냉각한 후, 헥산(1.3 당량, 3.50 mmol, 2.2 mL) 중 n-부틸리튬(1.6 mol/L)을 적가하였다. 혼합물을 30 분 동안 이 온도에서 교반한 후, 30 분 동안 -10℃에서 교반하여, 암갈색 용액을 형성하였다. 이어서, N-메톡시-N-메틸-테트라하이드로티오피란-4-카복스아미드(509 mg, 2.69 mmol, 실시예 A16 참조)를 THF(약 1 mL)의 용액으로서 적가한 후, 혼합물을 실온으로 가온하면서 90 분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 포화 NH4Cl(수성, 10 mL)을 첨가하여 급랭한 후, 혼합물을 염수(50 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(24 g, 건조 로딩; 60:40 내지 20:80 헵탄:EtOAc; 15 분간에 걸쳐서)로 정제하여 테트라하이드로티오피란-4-일(티아졸-2-일)메탄온(499 mg, 2.339 mmol, 87.00% 수율, 499 mg)을 수득하였다.
이어서, 3급-부틸 4-벤조일-4-플루오로-피페리딘-1-카복실레이트(제 2 단계)를 테트라하이드로티오피란-4-일(티아졸-2-일)메탄온으로 대체하여, 3급-부틸 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(실시예 A6)와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A19: 1-(피리딘-3- 일(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 )-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00033
N-메톡시-N-메틸-테트라하이드로티오피란-4-카복스아미드(제 2 단계)를 N-메톡시-N-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드(시판중)로 대체하여, 1-(피리딘-3-일(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A16)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A20: 3급-부틸 3-((4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)( 페닐 ) 메틸 ) 아제티딘 -1-카복실레이트
Figure pct00034
무수 테트라하이드로푸란(17 mL) 중 3급-부틸 3-[메톡시(메틸)카바모일]아제티딘-1-카복실레이트(1.11 g, 4.55 mmol, 시판중)를 0℃에서 페닐마그네슘 브로마이드(Et2O 중 3.0 M, 2.00 당량, 9.10 mmol, 3.03 mL)에 적가하였다. 샘플을 실온으로 천천히 가온시키고 밤새 교반하였다. 샘플을 포화 NH4Cl(수성)로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증류하고, 콤비플래시(40 g, 헵탄 중 0 내지 30% EtOAc, 14 분 구배)로 정제하여 3급-부틸 3-벤조일아제티딘-1-카복실레이트(870 mg, 3.30 mmol, 73%)를 수득하였다.
이어서, 3급-부틸 4-벤조일-4-플루오로-피페리딘-1-카복실레이트(제 2 단계)를 3급-부틸 3-벤조일아제티딘-1-카복실레이트로 대체하여, 3급-부틸 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(실시예 A6)와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A21: 1-(3-((4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)( 페닐 ) 메틸 ) 아제티딘 -1-일) 에탄온
Figure pct00035
3급-부틸 3-[(4-니트로피라졸-1-일)-페닐-메틸]아제티딘-1-카복실레이트(0.53 g, 1.5 mmol, 실시예 A20으로 가는 경로의 끝에서 두번째 중간체) 및 트라이플루오로아세트산(6 mL)을 합하고 1 시간 동안 교반하였다. 샘플을 증류하고, 포화 NaHCO3(수성) 및 다이클로로메탄 중 10% MeOH로 희석하고, 다이클로로메탄 중 10% MeOH로 5회 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 1-[아제티딘-3-일(페닐)메틸]-4-니트로-피라졸(340 mg, 1.30 mmol, 89% 수율)을 수득하였다.
무수 다이클로로메탄(4 mL) 중 1-[아제티딘-3-일(페닐)메틸]-4-니트로-피라졸(0.182 g, 0.703 mmol)을 N,N-다이이소프로필에틸아민(2.00 당량, 1.41 mmol, 0.25 mL)에 첨가한 후 아세틸 클로라이드(1.20 당량, 0.844 mmol, 0.061 mL)를 첨가하였다. 샘플을 30 분 동안 교반한 후, 증발시키고 콤비플래시(12 g, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% MeOH, 11 분 구배)로 정제하여 1-[3-[(4-니트로피라졸-1-일)-페닐-메틸]아제티딘-1-일]에탄온(0.189 g, 0.63 mmol, 89% 수율)을 수득하였다.
이어서, 실시예 A3에 요약된 바와 같이 니트로피라졸의 환원으로 매개된 탄소 상 팔라듐에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 A22: 1-((1- 메틸아제티딘 -3-일)( 페닐 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00036
무수 N,N-다이메틸포름아미드(3 mL) 중 1-[아제티딘-3-일(페닐)메틸]-4-니트로-피라졸(0.164 g, 0.636 mmol, 실시예 A21 참조)을 0℃에서 37% 수성 포름알데하이드(2.00 당량, 1.272 mmol, 0.095 mL)에 첨가하였다. 이어서, 샘플을 50℃에서 10 분 동안 가열하였다. 이어서, 샘플을 0℃로 냉각한 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(2.50 당량, 1.59 mmol, 337 mg)를 첨가하였다. 샘플을 실온으로 천천히 가온시키고 밤새 교반하였다. 샘플을 H2O로 희석하고 다이클로로메탄 중 10% MeOH로 8회 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증류하고, 콤비플래시(12 g, 다이클로로메탄 중 0 내지 10% MeOH, 11 분 구배)로 정제하여 1-[(1-메틸아제티딘-3-일)-페닐-메틸]-4-니트로-피라졸(173 mg, 0.463 mmol, 73% 수율)을 수득하였다.
이어서, 실시예 A3에 요약된 바와 같이 니트로피라졸의 환원으로 매개된 탄소 상 팔라듐에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 A23: 3급-부틸(3-(4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)-3- 페닐프로필 )카바메이트
Figure pct00037
3-(다이메틸아미노)-1-페닐-프로판-1-올을 3급-부틸(3-하이드록시-3-페닐프로필)카바메이트로 대체하여, 1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A3)과 유사한 방식으로 제조하였다(제 WO 2006/113837 A2 호 참조).
실시예 A24: 3급-부틸 4-((4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)( 페닐 ) 메틸 )피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00038
3-(다이메틸아미노)-1-페닐-프로판-1-올을 3급-부틸 4-(하이드록시(페닐)메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여, 1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A3)과 유사한 방식으로 제조하였다(문헌[J. Med. Chem. 2003, 46, 5512] 참조).
실시예 A25: 1-((1- 메틸피페리딘 -4-일)( 페닐 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00039
3급-부틸 4-[(4-니트로피라졸-1-일)-페닐-메틸]피페리딘-1-카복실레이트(0.707 g, 1.83 mmol, 실시예 A24로 가는 경로의 끝에서 두번째 중간체) 및 트라이플루오로아세트산(7 mL)을 합하고 1 시간 동안 교반하였다. 샘플을 농축한 후, 포화 NaHCO3(수성)으로 희석하고, 다이클로로메탄 중 10% MeOH로 9회 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 4-[(4-니트로피라졸-1-일)-페닐-메틸]피페리딘(523 mg, 1.83 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
이어서, 1-[아제티딘-3-일(페닐)메틸]-4-니트로-피라졸을 4-[(4-니트로피라졸-1-일)-페닐-메틸]피페리딘으로 대체하여, 1-((1-메틸아제티딘-3-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A22)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 A26: 1-(2-( 메틸티오 )-1-(피리딘-3-일)에틸)-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00040
무수 메탄올(6 mL) 중 2-브로모-1-(3-피리딜)에탄온 하이드로브로마이드(2.00 g, 7.12 mmol)를 나트륨 티오메톡사이드(1.40 당량, 9.97 mmol, 699 mg)에 첨가한 후 N,N'-다이이소프로필에틸아민(2.00 당량, 14.2 mmol, 2.51 mL)을 첨가하였다. 이어서, 1 시간 동안 교반한 샘플을 H2O로 희석하고, CH2Cl2로 3회 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 콤비플래시(40g, 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc, 14 분 구배)로 정제하여 2-메틸설판일-1-(3-피리딜)에탄온(1.04 g, 6.24 mmol, 88% 수율)을 수득하였다.
이어서, 3급-부틸 4-벤조일-4-플루오로-피페리딘-1-카복실레이트(제 2 단계)를 2-메틸설판일-1-(3-피리딜)에탄온으로 대체하여, 3급-부틸 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(실시예 A6)와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A27: 1-(3-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1-일)-1- 페닐프로필 )-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00041
메탄올(4 mL) 중 3,3-다이플루오로아제티딘(465 mg, 4.99 mmol)의 용액을 1-페닐프로프-2-엔-1-온(660 mg, 4.99 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 건조 농축하였다. 콤비플래시(24 g, MeOH 중 0 내지 20% CH2Cl2)로 정제하여 3-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-1-페닐-프로판-1-온(270 mg, 1.19 mmol, 24% 수율)을 수득하였다.
이어서, 3급-부틸 4-벤조일-4-플루오로-피페리딘-1-카복실레이트(제 2 단계)를 3-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-1-페닐-프로판-1-온으로 대체하여, 3급-부틸 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(실시예 A6)와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A28: 1-(3-( 메틸(옥세탄-3-일)아미노 )-1- 페닐프로필 )-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00042
3,3-다이플루오로아제티딘을 N-메틸옥세탄-3-아민으로 대체하여, 1-(3-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A27)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A29: 1-(2- 모폴리노 -1- 페닐에틸 )-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00043
다이메틸아민 하이드로클로라이드를 모폴린으로 대체하여, 1-(2-(다이메틸아미노)-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A5)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A30: 1-(1-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)에틸)-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00044
3-(다이메틸아미노)-1-페닐-프로판-1-올을 1-테트라하이드로피란-4-일에탄올로 대체하여, 1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A3)과 유사한 방식으로 제조하였다(문헌[ChemMedChem 2010, 5, 65] 참조).
실시예 A31: 1-(2-( 다이메틸아미노 )에틸)-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00045
m-시아노벤질 브로마이드를 2-클로로-N,N-다이메틸에탄아민 하이드로클로라이드로 대체하여, 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A32: 4-(4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)-4-(피리딘-3-일) 부탄니트릴
Figure pct00046
3급-부틸 4-벤조일-4-플루오로-피페리딘-1-카복실레이트(제 2 단계)를 4-옥소-4-(피리딘-3-일)부탄니트릴(시판중)로 대체하여, 3급-부틸 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(실시예 A6)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A33: 1-(1-(티아졸-4-일)에틸)-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00047
3급-부틸 4-벤조일-4-플루오로-피페리딘-1-카복실레이트(제 2 단계)를 1-(티아졸-4-일)에탄온(시판중)으로 대체하여, 3급-부틸 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(실시예 A6)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A34: 1-( 페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 )-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00048
3급-부틸 4-벤조일-4-플루오로-피페리딘-1-카복실레이트(제 2 단계)를 페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄온으로 대체하여, 3급-부틸 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(실시예 A6)와 유사한 방식으로 제조하였다(문헌[J. Med . Chem . 2003, 46, 5512] 참조).
실시예 A35: 1-((1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)(티오펜-2-일) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00049
3-(다이메틸아미노)-1-페닐-프로판-1-올을 (1-메틸-1H-이미다졸-2-일)(티오펜-2-일)메탄올(시판중)로 대체하여, 1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A3)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A36: 1-(1-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)에틸)-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00050
3급-부틸 4-벤조일-4-플루오로-피페리딘-1-카복실레이트(제 2 단계)를 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄온(시판중)으로 대체하여, 3급-부틸 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(실시예 A6)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A37: 1-(1-(1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)에틸)-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00051
3-(다이메틸아미노)-1-페닐-프로판-1-올을 1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)에탄올(시판중)로 대체하여, 1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A3)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A38: 1-(1-(1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)프로필)-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00052
3-(다이메틸아미노)-1-페닐-프로판-1-올을 1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)프로판-1-올(시판중)로 대체하여, 1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A3)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A39: 1-(1-(티아졸-2-일)에틸)-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00053
3급-부틸 4-벤조일-4-플루오로-피페리딘-1-카복실레이트(제 2 단계)를 1-(티아졸-2-일)에탄온(시판중)으로 대체하여, 3급-부틸 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(실시예 A6)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A40: 1-(1-(티아졸-5-일)에틸)-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00054
3급-부틸 4-벤조일-4-플루오로-피페리딘-1-카복실레이트(제 2 단계)를 1-(티아졸-5-일)에탄온(시판중)으로 대체하여, 3급-부틸 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(실시예 A6)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A41: 1-(1-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일)에틸)-1H- 피라졸 -4-아민
3-(다이메틸아미노)-1-페닐-프로판-1-올을 1-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에탄올(시판중)로 대체하여, 1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A3)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A42: 1-(1-( 옥사졸 -2-일)에틸)-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00056
3-(다이메틸아미노)-1-페닐-프로판-1-올을 1-(옥사졸-2-일)에탄올로 대체하여, 1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A3)과 유사한 방식으로 제조하였다(제 WO 2009/77990 A1 호 참조).
실시예 A43: 1-(1-(피리딘-2-일)에틸)-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00057
3-(다이메틸아미노)-1-페닐-프로판-1-올을 1-(피리딘-2-일)에탄올(시판중)로 대체하여, 1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A3)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A44: 1-(1-(피리딘-3-일)에틸)-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00058
3-(다이메틸아미노)-1-페닐-프로판-1-올을 1-(피리딘-3-일)에탄올(시판중)로 대체하여, 1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A3)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A45: 1-(1-(피리딘-4-일)에틸)-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00059
3-(다이메틸아미노)-1-페닐-프로판-1-올을 1-(피리딘-4-일)에탄올(시판중)로 대체하여, 1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A3)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A46: 1-(1-(5- 플루오로피리딘 -3-일)에틸)-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00060
다이에틸 에터(20 mL) 중 메틸마그네슘 브로마이드(THF 중 3.0 M, 3.0 당량, 24 mmol, 8.0 mL)의 빙수 냉각된 용액에 다이에틸 에터(10 mL) 중 5-플루오로피리딘-3-카브알데하이드(1.00 g, 8.00 mmol)의 용액을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 냉온(0℃)에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 직접 사용하기에 충분히 순수한 1-(5-플루오로피리딘-3-일)에탄올(800 mg, 74% 수율)을 수득하였다.
이어서, 3-(다이메틸아미노)-1-페닐-프로판-1-올을 1-(5-플루오로피리딘-3-일)에탄올로 대체하여, 1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A3)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A47: 1-(1-(6- 메톡시피리딘 -3-일)에틸)-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00061
5-플루오로피리딘-3-카브알데하이드를 6-메톡시티코틴알데하이드로 대체하여, 1-(1-(5-플루오로피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A46)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A48: 1-((3- 클로로페닐 )( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00062
3-클로로페닐마그네슘 브로마이드(THF 중 0.5 M, 2.00 당량, 4.20 mmol, 8.0 mL)의 빙냉 용액에 테트라하이드로피란-4-카브알데하이드(2.10 mmol, 250 mg)를 규칙적으로 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 30 분 동안 교반한 후 실온으로 밤새 가온시켰다. 반응 혼합물을 빙수로 냉각하고 포화 NH4Cl(수성)을 첨가하여 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(40 g, 10 내지 70% EtOAc/헵탄)로 정제하여 (3-클로로페닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올(380 mg, 1.67 mmol, 80% 수율)을 수득하였다.
이어서, 3-(다이메틸아미노)-1-페닐-프로판-1-올을 (3-클로로페닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올로 대체하여, 1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A3)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A49: 1-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)( 페닐 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00063
테트라하이드로피란-4-카브알데하이드를 1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드로 대체하고 3-클로로페닐마그네슘 브로마이드를 페닐마그네슘 브로마이드(THF 중 0.1 M 용액)로 대체하여, 1-((3-클로로페닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-아민 아민(실시예 A48)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A50: 1-(3-( 다이메틸아미노 )-1-(m-톨릴)프로필)-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00064
500 mL 3목 환저 플라스크 내에, 1-(3-메틸페닐)에탄-1-온(10 g, 74.53 mmol, 1.00 당량), 포름알데하이드(6.5 g, 216.48 mmol, 1.44 당량), 다이메틸아민 하이드로클로라이드(10 g, 122.63 mmol, 1.65 당량), 에탄올(150 mL), 및 수소 클로라이드(1 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 고체를 여과하고 여액을 진공하에 농축하였다. 황색 고체로서 3-(다이메틸아미노)-1-(3-메틸페닐)프로판-1-온(18 g, 조질)을 수득하였다.
100 mL 3목 환저 플라스크 내에, 3-(다이메틸아미노)-1-(3-메틸페닐)프로판-1-온(3 g, 15.68 mmol, 1.00 당량), 메탄올(30 mL), 및 NaBH4(1.8 g, 48.88 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 고체를 여과하고 여액을 진공하에 농축하였다. 황색 오일로서 3-(다이메틸아미노)-1-(3-메틸페닐)프로판-1-올(1.4 g, 46%)을 수득하였다.
이어서, 3-(다이메틸아미노)-1-페닐-프로판-1-올을 3-(다이메틸아미노)-1-(3-메틸페닐)프로판-1-올로 대체하여, 1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A3)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A51: 1-(1-(3- 클로로페닐 )-3-( 다이메틸아미노 )프로필)-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00065
1-(3-메틸페닐)에탄-1-온을 1-(3-클로로페닐)에탄-1-온으로 대체하여, 1-(3-(다이메틸아미노)-1-(m-톨릴)프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A50)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A52: 1-(3-( 다이메틸아미노 )-1-(3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )프로필)-1H- 피라졸-4- 아민
Figure pct00066
1-(3-메틸페닐)에탄-1-온을 1-(3-트라이플루오로메틸페닐)에탄-1-온으로 대체하여, 1-(3-(다이메틸아미노)-1-(m-톨릴)프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A50)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A53: 1-(3-( 메틸설폰일 )-1- 페닐프로필 )-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00067
DIAD(83 mg, 0.41 mmol, 1.50 당량)를 테트라하이드로푸란(30 mL) 중 3-(메틸설판일)-1-페닐프로판-1-올(50 mg, 0.27 mmol, 1.00 당량; 문헌[Bull . Chem . Soc. Jpn . 1977, 50, 3033] 참조), 4-니트로-1H-피라졸(46 mg, 0.41 mmol, 1.50 당량), 및 PPh3(108 mg, 0.41 mmol, 1.50 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 질소하에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에 농축하고, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:30)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 무색 오일로서 1-[3-(메틸설판일)-1-페닐프로필]-4-니트로-1H-피라졸(60 mg, 79%)을 수득하였다.
m-CPBA(5 g, 28.97 mmol, 2.50 당량)를 다이클로로메탄(100 mL) 중 1-[3-(메틸설판일)-1-페닐프로필]-4-니트로-1H-피라졸(3 g, 10.82 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 실온에서 여러 분량으로 첨가하였다. 반응 생성물로부터의 고체를 여과하고 여액을 다이클로로메탄(300 mL)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 포화 나트륨 카보네이트(2 x 150 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 황색 오일로서 1-(3-메탄설폰일-1-페닐프로필)-4-니트로-1H-피라졸(3.6 g, 조질)을 수득하였다.
수소 대기로 퍼지하고 유지된 250 mL 환저 플라스크 내에, 메탄올(100 mL) 중 1-(3-메탄설폰일-1-페닐프로필)-4-니트로-1H-피라졸(1 g, 3.23 mmol, 1.00 당량) 및 레이니-Ni(1 g)의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 용액을 5 시간 동안 실온에서 수소 대기하에 교반하였다. 고체를 여과하고 여액을 진공하에 농축하였다. 갈색 오일로서 1-(3-(메틸설폰일)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(960 mg, 조질)을 수득하였다.
실시예 A54: 3급-부틸 3-((4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)(m- 톨릴 ) 메틸 ) 아제티딘 -1-카 복실레이 트
Figure pct00068
페닐마그네슘 브로마이드를 (3-메틸페닐)마그네슘 브로마이드로 대체하여, 1-((3-클로로페닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-아민 아민(실시예 A20)을 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A55: 4-((4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)( 페닐 ) 메틸 ) 테트라하이드로 -2H- 티오피란 1,1-다이옥사이드
Figure pct00069
질소 대기로 퍼지하고 유지된 2L 3목 환저 플라스크 내에, 테트라하이드로-2H-티오피란-4-카브알데하이드(65 g, 499.20 mmol, 1.00 당량) 및 테트라하이드로푸란(300 mL)을 첨가하였다. PhMgBr(1 M, 750 mL, 1.50 당량)을 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 이어서, 생성된 용액을 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 과정을 PE/DCM(2/1)을 사용하여 TLC로 모니터하였다. 이어서, 반응 생성물을 포화 NH4Cl(500 mL)을 첨가하여 급랭시키고 에틸 아세테이트(500 mL x 3)로 추출하였다. 유기물을 염수(3 x 500 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/20)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 위에 적용하였다. 황색 오일로서 페닐(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메탄올(27.0 g, 26%)을 수득하였다.
이어서, 3-(메틸설판일)-1-페닐프로판-1-올을 페닐(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)로 대체하여, 1-(3-(메틸설폰일)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A53)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A56: 1-((1-(2- 플루오로에틸 ) 아제티딘 -3-일)( 페닐 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00070
N,N-다이메틸포름아미드(50 mL) 중 1-[아제티딘-3-일(페닐)메틸]-4-니트로-피라졸(3 g, 11.62 mmol, 1.00 당량, 실시예 A21 참조), 1-브로모-2-플루오로에탄(2.2 g, 17.33 mmol, 1.50 당량), 및 칼륨 카보네이트(3.2 g, 23.15 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고 염수(3 x 150 mL)로 세척하였다. 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 메탄올/CH2Cl2(1:150)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 위에 적용하였다. 황색 시럽으로서 1-[[1-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-일](페닐)메틸]-4-니트로-1H-피라졸(700 mg, 20%)을 수득하였다.
메탄올(50 mL) 중 1-[[1-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-일](페닐)메틸]-4-니트로-1H-피라졸(700 mg, 2.30 mmol, 1.00 당량) 및 레이니-Ni(2 g)의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 수소하에 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여액을 농축하여 갈색 시럽으로서 표제 화합물(600 mg, 95%)을 수득하였다.
실시예 A57: 1-((1-(2- 플루오로에틸 )피페리딘-4-일)( 페닐 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00071
1-[아제티딘-3-일(페닐)메틸]-4-니트로-피라졸을 4-[(4-니트로피라졸-1-일)-페닐-메틸]피페리딘으로 대체하여, 1-((1-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A56)과 유사한 방식으로 제조하였다(실시예 A25 참조).
실시예 A58: 1-(2-(4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)-2- 페닐에틸 ) 피롤리딘 -2-온
Figure pct00072
티온일 클로라이드(15.22 g, 127.93 mmol, 4.97 당량)를 다이클로로메탄(150 mL) 중 1-(2-하이드록시-2-페닐에틸)피롤리딘-2-온(5.28 g, 25.72 mmol, 1.00 당량)(문헌[Chem . Pharm Bull . 1978, 26, 2071] 참조)의 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 3 시간 후 실온에서 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 황색 시럽으로서 1-(2-클로로-2-페닐에틸)피롤리딘-2-온(7 g, 조질)을 수득하였다.
N,N-다이메틸포름아미드(130 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸(5 g, 44.22 mmol, 1.41 당량) 및 칼륨 카보네이트(5.6 g, 40.52 mmol, 1.29 당량)의 혼합물을 30 분 동안 60℃에서 교반하였다. N,N-다이메틸포름아미드(30 mL) 중 1-(2-클로로-2-페닐에틸)피롤리딘-2-온(7 g, 31.29 mmol, 1.00 당량)의 용액을 천천히 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 희석하고 염수(3 x 100 mL)로 세척하였다. 유기물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 위에 적용하였다. 연황색 고체로서 1-[2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)-2-페닐에틸]피롤리딘-2-온(7 g, 74%)을 수득하였다.
수소 가스를 메탄올(30 mL) 중 1-[2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)-2-페닐에틸]피롤리딘-2-온(500 mg, 1.66 mmol, 1.00 당량) 및 레이니-Ni(100 mg)의 혼합물 내에 도입하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고 여액을 진공하에 농축하였다. 회백색 시럽으로서 표제 화합물(300 mg, 67%)을 수득하였다.
실시예 A59: 4-(2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-페닐에틸)모폴린-3-온
Figure pct00073
1-(2-하이드록시-2-페닐에틸)피롤리딘-2-온을 4-(2-하이드록시-2-페닐에틸)모폴린-3-온으로 대체하여, 1-(2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-페닐에틸)피롤리딘-2-온(실시예 A58)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A60: 3-((4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)( 페닐 ) 메틸 ) 티에탄 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00074
테트라하이드로-2H-티오피란-4-카브알데하이드를 티에탄-3-카브알데하이드로 대체하여, 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-다이옥사이드(실시예 A55)와 유사한 방식으로 제조하였다(문헌[J. Org . Chem . 1983, 48, 4852] 참조).
실시예 A61: 3-((4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)(1,1- 다이옥사이도테트라하이드로 -2H-티 오 피란-4-일) 메틸 ) 벤조니트릴
Figure pct00075
n-BuLi(28 mL, 헥산 중 2.5 M, 1.80 당량)를 테트라하이드로푸란(100 mL) 중 1,3-다이브로모벤젠(16.5 g, 69.94 mmol, 1.78 당량)의 교반된 용액에 -78℃에서 질소하에 적가하였다. 30 분 후 -78℃에서 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 티안-4-카브알데하이드(5.13 g, 39.40 mmol, 1.00 당량)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 천천히 가온시키고 추가 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 포화 NH4Cl로 급랭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:20)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 위에 적용하였다. 연황색 오일로서 (3-브로모페닐)(티안-4-일)메탄올(5.4 g, 48%)을 수득하였다.
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 8 mL 밀봉관 내에, DMSO(4 mL) 중 (3-브로모페닐)(티안-4-일)메탄올(100 mg, 0.35 mmol, 1.00 당량)의 용액, 아연다이카보니트릴(81 mg, 0.69 mmol, 2.00 당량), 및 Pd(PPh3)4(41 mg, 0.04 mmol, 0.10 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 밤새 0℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 물로 급랭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:50 내지 1:5)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 위에 적용하였다. 연갈색 오일로서 3-[하이드록시(티안-4-일)메틸]벤조니트릴(50 mg, 62%)을 수득하였다.
이어서, 3-(메틸설판일)-1-페닐프로판-1-올을 3-[하이드록시(티안-4-일)메틸]벤조니트릴로 대체하여, 1-(3-(메틸설폰일)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A53)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A62: 4-((4-아미노-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )피리딘-2-아민
Figure pct00076
3-(다이메틸아미노)-1-페닐-프로판-1-올을 (2-아미노피리딘-4-일)메탄올(시판중)로 대체하여, 1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A3)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A63: 3-((4-아미노-1H- 피라졸 -1-일) 메틸 )피리딘-2-아민
Figure pct00077
3-(다이메틸아미노)-1-페닐-프로판-1-올을 (2-아미노피리딘-3-일)메탄올(시판중)로 대체하여, 1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A3)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A64: 3-((4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)(피리딘-3-일) 메틸 ) 티에탄 1,1-다이옥사이드
Figure pct00078
테트라하이드로-2H-티오피란-4-카브알데하이드를 티에탄-3-카브알데하이드로 대체하고(문헌[J. Org . Chem . 1983, 48, 4852]), 페닐마그네슘 브로마이드를 피리딘-3-일리튬(-90℃에서 부틸 리튬을 3-브로모피리딘에 첨가하여 동일 반응계내에서 생성됨)으로 대체하여, 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-다이옥사이드(실시예 A55)와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A65: 4-((4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)(3-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 페닐 ) 메틸 ) 테트라하이드로 -2H- 티오피란 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00079
n-BuLi(16.1 mL, 2.20 당량)를 테트라하이드로푸란(50 mL) 중 3-요오도벤조산(5.0 g, 20.16 mmol, 1.10 당량)의 교반된 용액에 질소하에 -78℃에서 적가하였다. -78℃에서 1 시간 후, 티안-4-카브알데하이드(2.4 g, 18.43 mmol, 1.00 당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 추가 10 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 물로 급랭시키고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 수층의 pH 값을 2 N 수소 클로라이드를 사용하여 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 용매를 진공하에 제거하고 생성물을 에터로부터 재결정화하였다. 백색 고체로서 3-[하이드록시(티안-4-일)메틸]벤조산(1.3 g, 28%)을 수득하였다.
티온일 클로라이드(350 mg, 2.94 mmol, 1.00 당량)를 메탄올(50 mL) 중 3-[하이드록시(티안-4-일)메틸]벤조산(740 mg, 2.93 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하고 잔사를 Et2O(50 mL)와 혼합하였다. 고체를 여과하고 여액을 진공하에 농축하였다. 무색 오일로서 메틸 3-[하이드록시(티안-4-일)메틸]벤조에이트(0.7 g, 90%)를 수득하였다.
메틸 마그네슘 브로마이드(3 M, 24 mL, 8.00 당량)를 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 메틸 3-[하이드록시(티안-4-일)메틸]벤조에이트(800 mg, 3.00 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 질소하에 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(150 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 백색 고체로서 2-[3-[하이드록시(티안-4-일)메틸]페닐]프로판-2-올(0.8 g, 조질)을 수득하였다.
이어서, 3-(메틸설판일)-1-페닐프로판-1-올을 2-[3-[하이드록시(티안-4-일)메틸]페닐]프로판-2-올로 대체하여, 1-(3-(메틸설폰일)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A53)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A66: 4-((4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)( 페닐 ) 메틸 ) 테트라하이드로 -2H-티오피란 1-옥사이드
Figure pct00080
AcOEt(5 ml) 중 m-CPBA(570 mg, 3.30 mmol, 1.00 당량)의 용액을 다이클로로메탄(50 mL) 중 4-니트로-1-[페닐(티안-4-일)메틸]-1H-피라졸(1.0 g, 3.30 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 30 분 후, 생성된 용액을 AcOEt(250 mL)로 희석하고 나트륨 카보네이트의 포화 용액(3 x 150 mL) 및 염수(3 x 150 mL)로 세척하였다. 유기물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/2 내지 2/1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 위해 적용하였다. 4-니트로-1-[페닐(1-옥소-티안-4-일)메틸]-1H-피라졸의 2개의 부분입체이성질체(입체화학이 할당되지 않음)(500 mg, 47%; 및 400 mg, 38%)를 수득하였다.
이어서, 각각의 부분입체이성질체는 개별적으로 감소하였다: 메탄올(50 mL) 중 4-니트로-1-[페닐(1-옥소-티안-4-일)메틸]-1H-피라졸(500 mg, 1.57 mmol, 1.00 당량) 및 탄소 상 팔라듐(500 mg)의 혼합물에 도입하였다. 30 분 후, 실온에서 고체를 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하였다. 연황색 고체로서 4-아미노-1-[페닐(1-옥소-티안-4-일)메틸]-1H-피라졸(425 mg, 94%)을 수득하였다.
실시예 A67: 1-( 사이클로프로필(3-(메틸티오)페닐)메틸 )-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00081
3-클로로페닐마그네슘 브로마이드를 (3-(메틸티오)페닐)마그네슘 브로마이드로 대체하고 테트라하이드로피란-4-카브알데하이드를 사이클로프로판카브알데하이드로 대체하여, 1-((3-클로로페닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A48)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A68: 1-((3-( 메틸티오 ) 페닐 )( 테트라하이드로푸란 -3-일) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00082
3-클로로페닐마그네슘 브로마이드를 (3-(메틸티오)페닐)마그네슘 브로마이드로 대체하고 테트라하이드로피란-4-카브알데하이드를 테트라하이드로푸란-3-카브알데하이드로 대체하여, 1-((3-클로로페닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A48)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A69: 1-((3-( 메틸티오 ) 페닐 )( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H-피라졸-4-아민
Figure pct00083
3-클로로페닐마그네슘 브로마이드를 (3-(메틸티오)페닐)마그네슘 브로마이드로 대체하여, 1-((3-클로로페닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A48)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A70: 3급-부틸 2-((4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)( 페닐 ) 메틸 )티오모폴린-4- 카복실레이트
Figure pct00084
1-메틸설폰일아제티딘-3-카복실산을 4-(3급-부톡시카본일)티오모폴린-2-카복실산(시판중)으로 대체하여, 1-((1-(메틸설폰일)아제티딘-3-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A7)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A71: 3급-부틸 3-((4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)( 페닐 ) 메틸 )티오모폴린-4- 카복실레이트
Figure pct00085
1-메틸설폰일아제티딘-3-카복실산을 4-(3급- 부톡시카본일)티오모폴린-3-카복실산(시판중)으로 대체하여, 1-((1-(메틸설폰일)아제티딘-3-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A7)에 대한 제 1 단계와 유사한 방식으로 출발 물질인 (3급-부틸 3-(메톡시(메틸)카바모일)티오모폴린-4-카복실레이트)를 제조하였다.
테트라하이드로푸란(5 mL) 중 3급-부틸 3-[메톡시(메틸)카바모일]티오모폴린-4-카복실레이트(455 mg, 1.567 mmol, 455 mg)의 용액을 0℃로 냉각한 후, 테트라하이드로푸란(1.5 당량, 2.350 mmol, 1.175 mL) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드(2 mol/L)를 적가하였다. 혼합물을 60 분 동안 0℃에서 교반한 후, 물(90 ㎕), 15% NaOH(수성)(90 ㎕) 및 물(270 ㎕)을 조심스럽게 첨가하여 반응 생성물을 급랭시켰다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 셀라이트(Celite; CPME로 헹굼)를 통해 여과하였다. 진공에서 농축한 후, 정량적인 수율로 3급-부틸 3-포름일티오모폴린-4-카복실레이트를 수득하였다.
이어서, 3-클로로페닐마그네슘 브로마이드를 페닐마그네슘 브로마이드로 대체하고 테트라하이드로피란-4-카브알데하이드를 3급-부틸 3-포름일티오모폴린-4-카복실레이트로 대체하여, 1-((3-클로로페닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A48)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A72: 1-(2-(4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)-2- 페닐에틸 )-3- 메틸이미다졸리딘 -2-온
Figure pct00086
아세토니트릴(150 mL) 중 1-메틸이미다졸리딘-2-온(2 g, 19.98 mmol, 1.00 당량), 2-브로모-1-페닐에탄-1-온(39.6 g, 198.95 mmol, 9.96 당량), 및 칼륨 카보네이트(6.9 g, 49.92 mmol, 2.50 당량)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 고체를 여과하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 위에 적용하였다. 갈색 고체로서 1-메틸-3-(2-옥소-2-페닐에틸)이미다졸리딘-2-온(2.74 g, 63%)을 수득하였다.
이어서, 3급-부틸 4-벤조일-4-플루오로-피페리딘-1-카복실레이트(제 2 단계)를 1-메틸-3-(2-옥소-2-페닐에틸)이미다졸리딘-2-온으로 대체하여, 3급-부틸 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(실시예 A6)와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 A73: 트랜스-1-(4- 페닐테트라하이드로푸란 -3-일)-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00087
3-(다이메틸아미노)-1-페닐-프로판-1-올을 시스-4-페닐테트라하이드로푸란-3-올로 대체하여, 1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A3)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다(문헌[J. Am . Chem . Soc., 2004, 126, 13600] 참조).
실시예 A74: 시스 -1-(4- 페닐테트라하이드로푸란 -3-일)-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00088
3-(다이메틸아미노)-1-페닐-프로판-1-올을 시스-4-페닐테트라하이드로푸란-3-올로 대체하여, 1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A3)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다(제 WO 2007/90840 A1 호 참조).
실시예 A75: 4-((4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00089
(3-(메틸티오)페닐)마그네슘 브로마이드를 (2-클로로피리딘-4-일)리튬(-78℃에서 THF 중 4-브로모-2-클로로피리딘의 용액을 nBuLi로 처리하여 동일 반응계내에서 형성됨)으로 대체하여, 1-((3-(메틸티오)페닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-니트로-1H-피라졸(실시예 A69)과 유사한 방식으로 출발 물질인 2-클로로-4-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘을 제조하였다.
2-클로로-4-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘(1.61 g, 4.99 mmol, 1.00 당량), NH3.H2O(5 mL, 물 중 28%), CuI(950 mg, 4.99 mmol, 1.00 당량) 및 에탄-1,2-다이올(5 mL)의 혼합물을 12 시간 동안 120℃에서 질소하에 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하여 반응 생성물을 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 백색 고체로서 3급-부틸 3-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)티오모폴린-4-카복실레이트(200 mg, 13%)를 수득하였다.
실시예 A76: 2-((4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)( 페닐 ) 메틸 ) 테트라하이드로 -2H- 티오피란 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00090
3-(메틸설판일)-1-페닐프로판-1-올을 2-(하이드록시(페닐)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1-옥사이드로 대체하고(문헌[J. Am . Chem . Soc . 1999, 76, 617] 참조) 실시예 A3에 요약된 바와 같이 탄소 상 팔라듐 조건을 사용하여 니트로 환원 단계(최종 변형)를 수행하여, 1-(3-(메틸설폰일)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A53)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A77: 3-((4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)( 페닐 ) 메틸 ) 테트라하이드로 -2H- 티오피란 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00091
테트라하이드로-2H-티오피란-4-카브알데하이드를 테트라하이드로-2H-티오피란-3-카브알데하이드로 대체하여(제 WO 2008/118724 A1 호), 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-다이옥사이드(실시예 A55)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A78: 3-((4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)( 페닐 ) 메틸 ) 테트라하이드로티오펜 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00092
테트라하이드로-2H-티오피란-4-카브알데하이드를 테트라하이드로티오펜-3-카브알데하이드로 대체하여(제 WO 2008/118724 A1 호), 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-다이옥사이드(실시예 A55)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A79a 및 A79b: 4-((4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)( 페닐 ) 메틸 )-2- 메틸테트라하이드로 -2H- 티오피란 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00093
질소하에 n-BuLi(93 mL, 헥산 중 2.5 mol/L)를 테트라하이드로푸란(500 mL) 중 (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(66 g, 192.53 mmol, 2.51 당량)의 용액에 -15℃에서 적가하였다. 테트라하이드로푸란(100 mL) 중 2-메틸티안-4-온(10 g, 76.80 mmol, 1.00 당량)의 용액을 -15℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 -15℃에서 2 시간 동안 교반한 후 포화 NH4Cl 용액(200 mL)으로 급랭시켰다. 생성된 용액을 다이에틸 에터로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 황색 오일로서 4-(메톡시메틸리덴)-2-메틸티안(10 g)을 수득하였다.
물(200 mL) 중 4-(메톡시메틸리덴)-2-메틸티안(24 g, 151.65 mmol, 1.00 당량), 프로판-2-온(50 mL), 및 PTSA(47 g, 272.94 mmol, 1.80 당량)의 용액을 50℃로 1 시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 다이에틸 에터(2 L)로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 감압하에(25 mm Hg) 증류에 의해 정제하고 분획을 110℃에서 수집하였다. 갈색 오일로서 2-메틸테트라하이드로-2H-티오피란-4-카브알데하이드(6 g, 27%)를 수득하였다.
질소하에 PhMgBr(83 mL, THF 중 1 M)을 테트라하이드로푸란(500 mL) 중 2-메틸티안-4-카브알데하이드(6 g, 41.60 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후 포화 NH4Cl로 급랭시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:100)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 위에 적용하였다. 무색 오일로서 (2-메틸티안-4-일)(페닐)메탄올(3 g, 32%)을 수득하였다.
DIAD(5.454 g, 26.97 mmol, 2.00 당량)를 테트라하이드로푸란(100 mL) 중 (2-메틸티안-4-일)(페닐)메탄올(3 g, 13.49 mmol, 1.00 당량), 4-니트로-1H-피라졸(2.29 g, 20.25 mmol, 1.50 당량), 및 PPh3(7.074 g, 26.97 mmol, 2.00 당량)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고 포화 NH4Cl 용액으로 급랭시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:100)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 위에 적용하였다. 황색 시럽으로서 1-[(2-메틸티안-4-일)(페닐)메틸]-4-니트로-1H-피라졸(3.7 g, 86%)을 수득하였다.
에틸 아세테이트(50 mL) 중 m-CPBA(5.02 g, 29.09 mmol, 2.50 당량)를 다이클로로메탄(100 mL) 중 1-[(2-메틸티안-4-일)(페닐)메틸]-4-니트로-1H-피라졸(3.7 g, 11.66 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 다이클로로메탄으로 희석하고, 포화 나트륨 카보네이트 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 위에 적용하였다. 백색 고체로서 2-메틸-4-[(4-니트로-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸]-티안-1,1-다이온의 2개 부분입체이성질체(4개 입체이성질체)를 함유하는 각각의 2개 분획을 단리하였다(분획 1: 1.5 g, 37%; 분획 2: 0.5 g, 12%). 이러한 분획을 후속 조작시 별도로 사용하였다.
500 mL 환저 플라스크 내에, 에틸 아세테이트(300 mL), 탄소 상 팔라듐(500 mg, 10%) 중 2-메틸-4-[(4-니트로-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸]-1λ6-티안-1,1-다이온(1.5 g, 4.29 mmol, 1.00 당량; 상기로부터의 분획 1)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 수소(1 atm)하에 3 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 용액을 진공하에 농축하였다. 회백색 고체로서 1-(페닐(1,1-다이옥소-2-메틸티안-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A79a)(1.5 g)을 수득하였다. 또한, 분획 2를 처리하여 1-(페닐(1,1-다이옥소-2-메틸티안-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A79b)(300 mg)을 수득하였다.
실시예 A80: 2-((4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)(피리딘-3-일) 메틸 ) 테트라하이드로 -2H- 티오피란 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00094
질소하에 n-BuLi(38.4 mL, 헥산 중 2.5 M, 1.20 당량)를 테트라하이드로푸란(150 mL) 중 티안-1-온(9.44 g, 79.87 mmol, 1.00 당량)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 1.5 시간 후, 피리딘-3-카브알데하이드(8.56 g, 79.92 mmol, 1.00 당량)를 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 2 시간 동안 교반한 후 메탄올(50 mL)을 첨가하여 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 위에 적용하였다. 무색 오일로서 2-[하이드록시(피리딘-3-일)메틸]-티안-1-온(11 g, 61%)을 수득하였다.
이어서, 2-(하이드록시(페닐)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1-옥사이드를 2-[하이드록시(피리딘-3-일)메틸]-티안-1-온으로 대체하여, 2-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-다이옥사이드(실시예 A76)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A81: 2-((4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)(피리딘-3-일) 메틸 ) 테트라하이드로 -2H- 티오피란 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00095
앞서 수행된 부분입체이성질체의 혼합물의 경우를 제외하고, 4-니트로-1-[페닐(티안-4-일)메틸]-1H-피라졸을 3-((4-니트로-1H-피라졸-1-일)(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)피리딘으로 대체하여(실시예 A16 참조), 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1-옥사이드(실시예 A66)와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A82: 다이 -3급-부틸(2-((4-아미노-1H- 피라졸 -1-일)( 페닐 ) 메틸 )프로판- 1,3- 다이일 )비스( 메틸카바메이트 )
Figure pct00096
CH3CN(20 mL) 및 메틸아민(33 mL, 테트라하이드로푸란 중 2 M) 중 에틸 2-(브로모메틸)프로프-2-엔오에이트(2.5 g, 12.95 mmol, 1.00 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고 용액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 염수(100 mL)로 희석하고, 다이에틸 에터 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 무색 오일로서 에틸 3-(메틸아미노)-2-[(메틸아미노)메틸]프로판오에이트(1.8 g, 80%)를 수득하였다.
다이클로로메탄(200 mL) 중 에틸 3-(메틸아미노)-2-[(메틸아미노)메틸]프로판오에이트(25.34 g, 145.43 mmol, 1.00 당량), TEA(44.238 g, 437.18 mmol, 3.01 당량), 및 Boc2O(69.85 g, 320.05 mmol, 2.20 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:100 내지 1:10)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 위에 적용하였다. 황색 시럽으로서 에틸 3-[[(3급-부톡시)카본일](메틸)아미노]-2-([[(3급-부톡시)카본일](메틸)아미노]메틸)프로판오에이트(17 g, 31%)를 수득하였다.
질소하에 LiAlH4(5.1 g, 134.39 mmol, 5.03 당량)를 테트라하이드로푸란(130 mL) 중 에틸 3-[[(3급-부톡시)카본일](메틸)아미노]-2-([[(3급- 부톡시)카본일](메틸)아미노]메틸)프로판오에이트(10 g, 26.70 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 여러 배치에 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 생성물을 빙수(5 mL)로 급랭하였다. NaOH 용액(3N, 15 mL)을 첨가하고 침전된 고체를 여과하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(50:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 위에 적용하였다. 무색 오일로서 3급-부틸 N-[2-([[(3급-부톡시)카본일](메틸)아미노]메틸)-3-하이드록시프로필]-N-메틸카바메이트(1 g, 11%)를 수득하였다.
다이클로로메탄(150 mL) 중 3급-부틸 N-[2-([[(3급-부톡시)카본일](메틸)아미노]메틸)-3-하이드록시프로필]-N-메틸카바메이트(1.82 g, 5.47 mmol, 1.00 당량) 및 DMP(2.76 g, 6.51 mmol, 1.19 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 나트륨 카보네이트 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 위에 적용하였다. 연황색 시럽으로서 3급-부틸 N-[2-([[(3급-부톡시)카본일](메틸)아미노]메틸)-3-옥소프로필]-N-메틸카바메이트(700 mg, 39%)를 수득하였다.
이어서, 3-클로로페닐마그네슘 브로마이드를 페닐마그네슘 브로마이드로 대체하고 테트라하이드로피란-4-카브알데하이드를 3급-부틸 N-[2-([[(3급-부톡시)카본일](메틸)아미노]메틸)-3-옥소프로필]-N-메틸카바메이트로 대체하여, 1-((3-클로로페닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A48)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 A83: 1-(페닐( 테트라하이드로 -2H- 티오피란 -4-일)메틸)-1H- 피라졸 -4-아민
Figure pct00097
4-니트로-1-(페닐(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-1H-피라졸(실시예 A55로 가는 도중 중간체)을 키랄 정지상과 함께 SFC를 사용하여 이의 구성 거울상이성질체로 분리하였다. 소량의 각각의 거울상이성질체를 하기 요약된 방법을 사용하여 실시예 60a 및 60b로 수행하였다. 이어서, 실시예 60a에 제공된 4-니트로-1-(페닐(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-1H-피라졸의 거울상이성질체를 상기 요약된 방법을 사용하여 아미노피라졸로 환원하고, 실시예 A83으로 사용하였다.
케톤의 합성( 실시예 B)
시판중인 (또는 문헌에 공지된) 많은 케톤은 피라졸 카복실레이트의 합성에 직접 사용된다(실시예 C). 이전에 공지되지 않은 케톤에 대한 합성을 하기에 요약하였다.
실시예 B1: 4-(1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일) 사이클로헥산온
Figure pct00098
아세토니트릴(23 mL) 중 2-[(4-요오도피라졸-1-일)메톡시]에틸-트라이메틸-실란(1.000 g, 3.08 mmol; 문헌[Bioorg . Med . Chem . Lett . 2004, 14, 3063] 참조)의 용액에 2-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-엔-8-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란; 1.30 당량; 4.009 mmol), 나트륨 카보네이트(493 mg, 1.50 당량, 4.62 mmol), 테트라키스트라이페닐포스핀팔라듐(0)(184 mg, 0.050 당량, 0.1542 mmol) 및 탈산소화된 물(13 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출한 후, 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(40 g, 100:0 내지 70:30 헵탄:EtOAc)로 정제하여 2-[[4-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-엔-8-일)피라졸-1-일]메톡시]에틸-트라이메틸-실란(881 mg, 2.62 mmol, 85%)을 수득하였다. 이 물질을 메탄올(20 mL)로 희석한 후, 10% 탄소 상 팔라듐(228 mg)을 첨가하고 혼합물을 수소 대기하에 65℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축하고, 직접 사용하였다. 물질을 빙초산(10 mL) 및 물(3 mL)로 희석하고 65℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)으로 희석하고 CH2Cl2 중 10% MeOH로 3회 세척하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(40 g, 100:0 내지 0:100 헵탄:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(620 mg, 2.10 mmol, 68%)을 수득하였다.
실시예 B2: 4-(피리미딘-5-일) 사이클로헥산온
Figure pct00099
2-[(4-요오도피라졸-1-일)메톡시]에틸-트라이메틸-실란을 5-브로모피리미딘으로 대체하여, 4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 B3: 2- 옥사스피로 [3.5]노난-7-온
Figure pct00100
단계 1: 톨루엔 중 에틸 4-옥소사이클로헥산복실레이트(35 g, 0.21 mol, 1.0 당량)의 용액에 에틸렌 글리콜(26 g, 0.42 mol, 2 당량) 및 TsOH(500 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축한 후 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공에서 농축하여 에틸 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(30 g, 무색 오일, 68% 수율)를 수득하였다.
단계 2: THF 중 에틸 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(120 g, 0.56 mol, 1.0 당량)의 용액에 LDA(336 ml, 2 M, 0.67 mol, 1.2 당량)를 -78℃에서 N2 하에 적가하였다. 이어서, 이를 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 다이메틸 카보네이트(55.5 g, 0.62 mol, 1.1 당량)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 추가 1 시간 동안 교반하였다. NH4Cl(수성)을 첨가하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 진공에서 농축하고 실리카 겔(용리 조건) 상에서 크로마토그래피하여 8-에틸 8-메틸 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8,8-다이카복실레이트(110 g, 무색 오일, 70% 수율)를 수득하였다
단계 3: THF 중 8-에틸 8-메틸 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8,8-다이카복실레이트(54.4 g, 0.2 mol, 1.0 당량)의 용액에 50℃ 미만으로 온도를 유지하면서 LAH(22.8 g, 0.6 mol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 이어서, 이를 70℃에서 추가 1 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 Na2SO4.10H2O를 첨가하여 급랭하였다. 여과 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 농축하여 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8,8-다이일다이메탄올(16 g, 백색 고체, 40% 수율)을 수득하였다.
단계 4: THF(200 mL) 중 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8,8-다이일다이메탄올(15 g, 0.074 mol, 1.0 당량）의 용액에 NaH(4.46 g, 60%, 0.11 mol, 1.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 이를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. THF 중 TsCl(14.16 g, 0.074 mol, 1.0 당량)을 0℃에서 N2 하에 적가하고 추가 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 농축하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (8-(하이드록시메틸)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸 4-메틸벤젠설폰에이트(16 g, 무색 오일, 60% 수율)를 수득하였다.
단계 5: THF(200 mL) 중 (8-(하이드록시메틸)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸 4-메틸벤젠설폰에이트(15 g, 0.042 mol, 1.0 당량)의 용액에 NaH(3.4 g, 60%, 0.084 mol, 2.0 당량)를 20℃ 미만에서 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각하고 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 농축하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 케탈-보호된 2-옥사스피로[3.5]노난-7-온(6 g, 백색 고체, 77% 수율)을 수득하였다.
단계 6: 아세톤(100 mL) 중 케탈-보호된 2-옥사스피로[3.5]노난-7-온(5 g, 0.027 mol, 1.0 당량)의 용액에 피리디늄 토실레이트(2.0 g, 0.08 mol, 0.3 당량)를 첨가하였다. 이어서, 이를 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축한 후 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 농축하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 2-옥사스피로[3.5]노난-7-온(1.5 g, 연황색 고체, 30% 수율)을 수득하고 추가 2-옥사스피로[3.5]노난-7-온을 제공하도록 재생될 수 있는 케탈 출발 물질(2.0 g)을 회수하였다.
실시예 B4: 4-((3급- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 메틸 )-4- 메틸사이클로헥산온
Figure pct00101
단계 1: MeOH(8 mL) 중 8-메틸-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실산(1.00 g, 4.99 mmol)의 용액에 농축 HCl(수성)(0.18 mL)을 첨가하고 혼합물을 65℃로 3일 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)에 붓고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(40 g, 100:0 내지 70:30 헵탄:EtOAc; 28 분간에 걸쳐서)로 정제하여 메틸 4,4-다이메톡시-1-메틸사이클로헥산복실레이트(423 mg, 1.96 mmol)를 수득하였다. 또한, 소량의 글리콜 케탈(180 mg)을 수득하였고, 이를 다이메틸 케탈과 동일한 방식으로 후속 반응에 사용할 수 있다.
단계 2: CH2Cl2(11 mL) 중 메틸 4,4-다이메톡시-1-메틸사이클로헥산복실레이트(423 mg, 1.96 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각한 후, 다이발(Dibal; CH2Cl2 중 1.0 M, 3.90 mL, 3.90 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 밤새 가온시켰다. 혼합물을 0℃로 재냉각한 후, MeOH를 첨가한 후, H2O를 첨가하여 급랭하였다. 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(12 g, 100:0 내지 0:100 헵탄:EtOAc; 24 분간에 걸쳐서)로 정제하여 (4,4-다이메톡시-1-메틸사이클로헥실)메탄올(269 mg, 1.43 mmol)을 수득하였다.
단계 3: 빙초산(5 mL) 및 물(1.5 mL) 중 (4,4-다이메톡시-1-메틸사이클로헥실)메탄올(269 mg, 1.43 mmol)의 용액을 65℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)을 사용하여 pH 8로 중성화하고 생성물이 TLC(8회)에 의해 수층에서 검출가능하지 않을 때까지 10% MeOH/CH2Cl2를 사용하여 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(12 g, 100:0 내지 0:100 헵탄:EtOAc)로 정제하여 4-(하이드록시메틸)-4-메틸사이클로헥산온(121 mg, 0.853 mmol)을 수득하였다.
단계 4: THF(2 mL) 중 4-(하이드록시메틸)-4-메틸사이클로헥산온(121 mg, 0.853 mmol)의 용액에 이미다졸(117 mg, 1.71 mmol), TBSCl(140 mg, 0.904 mmol) 및 DMF(3 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl(수성)로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(12 g, 100:0 내지 80:20 헵탄:EtOAc)로 정제하여 4-((3급-부틸다이메틸실릴옥시)메틸)-4-메틸사이클로헥산온(119 mg, 0.467 mmol)을 수득하였다.
실시예 B5: 4-((3급- 부틸다이메틸실릴 ) 옥시 )-4- 메틸사이클로헥산온
Figure pct00102
무수 테트라하이드로푸란(24 mL) 중 8-메틸-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-올(1.61 g, 9.35 mmol, 제 WO 2011/139107 A2 호 참조)에 3급-부틸다이메틸실릴 클로라이드(1.06 당량, 9.91 mmol, 1.54 g)를 첨가한 후 이미다졸(2.01 당량, 18.8 mmol, 1.29 g)을 첨가한 후 N,N-다이메틸포름아미드(0.05 당량, 0.467 mmol, 0.036 mL)를 첨가하였다. 샘플을 86℃에서 3일 동안 가열하였다. 샘플을 물로 희석한 후, 다이클로로메탄으로 3회 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 콤비플래시(40g, 헵탄 중 0 내지 50% EtOAc, 14 분 구배)로 정제하여 3급-부틸-다이메틸-[(8-메틸-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)옥시]실란(1.03 g, 3.61 mmol, 39% 수율)을 수득하였다.
3급-부틸-다이메틸-[(8-메틸-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)옥시]실란(0.99 g, 3.46 mmol), 빙초산(13 mL) 및 물(3.2 mL)을 합하고 65℃로 2 시간 동안 가열하였다. 샘플을 농축하고, 포화 NaHCO3으로 희석하고, 다이클로로메탄 중 10% MeOH로 3회 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(12 g, 헵탄 중 0 내지 20% EtOAc, 11 분 구배)로 정제하여 4-[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시-4-메틸-사이클로헥산온(763 mg, 3.14 mmol, 91% 수율)을 수득하였다.
실시예 B6: 4-에틸-4- 메틸사이클로헥산온
Figure pct00103
무수 테트라하이드로푸란(61 mL) 중 다이이소프로필아민(1.70 당량, 5.937 mmol, 0.836 mL)에 -78℃에서 헥산(1.50 당량, 5.24 mmol, 3.30 mL) 중 부틸리튬(1.6 mol/L)을 적가하였다. 샘플을 -78℃에서 5 분 동안 교반하였다. 이어서, LDA 용액을 캐뉼라를 통해 무수 테트라하이드로푸란(16 mL) 중 메틸 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(0.699 g, 3.49 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 이어서, 요오도에탄(1.50 당량, 5.24 mmol, 0.423 mL)을 반응 혼합물에 즉시 적가하였다. 샘플을 실온으로 천천히 가온시키고 밤새 교반하였다. 포화 NH4Cl(10 mL)을 샘플에 적가한 후, 이를 H2O로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 콤비플래시(12 g, 헵탄 중 0 내지 20% EtOAc, 11 분 구배)로 정제하여 메틸 8-에틸-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(626 mg, 2.74 mmol, 79% 수율)를 수득하였다.
무수 테트라하이드로푸란(6 mL) 중 메틸 8-에틸-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(0.626 g, 2.745 mmol)의 용액에 0℃에서 테트라하이드로푸란(2.43 당량, 6.67 mmol, 3.34 mL) 중 2.0 M 리튬 알루미늄 하이드라이드를 적가하였다. 샘플을 실온으로 천천히 가온시키고 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 물(0.25 mL), 15% NaOH(수성)(0.25 mL), 이어서 물(0.75 mL)을 순차적으로 적가하였다. 샘플을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 샘플을 셀라이트의 패드를 통해 진공 여과하고, 증류하고, 콤비플래시(12 g, 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc, 11 분 구배)로 정제하여 (8-에틸-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메탄올(311 mg, 1.55 mmol, 57% 수율)을 수득하였다.
무수 다이클로로메탄(1.55 mL) 및 무수 피리딘(2.50 당량, 3.89 mmol, 0.32 mL) 중 (8-에틸-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메탄올(0.311 g, 1.55 mmol)의 용액에 0℃에서 p-톨루엔설폰일 클로라이드(1.20 당량, 1.866 mmol, 363 mg)를 첨가하였다. 샘플을 실온으로 천천히 가온시키고 밤새 교반하였다. 출발 물질이 여전히 TLC에 의해 보여졌으므로, 추가 p-톨루엔설폰일 클로라이드(363 mg), 피리딘(0.32 mL) 및 4-(다이메틸아미노)피리딘(0.05 당량, 0.077 mmol, 10 mg)을 첨가하고 샘플을 1 시간 동안 교반하였다. 샘플을 물로 희석하고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증류하고, 콤비플래시(12 g, 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc, 11 분 구배)로 정제하여 (8-에틸-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸 4-메틸벤젠설폰에이트(0.509 mg, 1.43 mmol, 92% 수율)를 수득하였다.
무수 테트라하이드로푸란(2.6 mL) 중 (8-에틸-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸 4-메틸벤젠설폰에이트(0.4391 g, 1.239 mmol)의 용액에 0℃에서 테트라하이드로푸란(2.43 당량, 3.010 mmol, 1.50 mL) 중 2.0 M 리튬 알루미늄 하이드라이드를 적가하였다. 이어서, 샘플을 66℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 물(0.11 mL), 15% NaOH(수성)(0.11 mL) 및 물(0.33 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 샘플을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 샘플을 셀라이트의 패드를 통해 진공 여과하고, 증류하고, 콤비플래시(12 g, 헵탄 중 0 내지 20% EtOAc, 11 분 구배)로 정제하여 8-에틸-8-메틸-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸(200 mg, 1.09 mmol, 88% 수율)을 수득하였다.
8-에틸-8-메틸-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸(0.200 g, 1.087 mmol), 빙초산(4 mL) 및 물(1 mL)을 합하고 65℃로 3 시간 동안 가열하였다. 샘플을 농축하고, 포화 NaHCO3으로 희석하고, 다이클로로메탄 중 10% MeOH로 3회 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 4-에틸-4-메틸-사이클로헥산온(152 mg, 1.09 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
실시예 B7: 2- 옥사스피로[4.5]데칸 -8-온
Figure pct00104
무수 테트라하이드로푸란(7.3 mL) 중 2-옥사스피로[4.5]데칸-1,8-다이온 에틸렌 케탈(0.730 g, 3.44 mmol, 미국특허 제 4588591 A1 호 참조)의 용액에 0℃에서 THF(1.70 당량, 5.85 mmol, 2.90 mL) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.0 mol/L)를 적가하였다. 샘플을 실온으로 천천히 가온시키고 밤새 교반하였다. 샘플을 0℃로 냉각한 후 물(0.22 mL), 15% NaOH(수성)(0.22 mL) 및 물(0.66 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 샘플을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 샘플을 셀라이트의 패드를 통해 진공 여과하고, 진공에서 농축하여 2-[8-(하이드록시메틸)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일]에탄올(744 mg, 3.44 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
무수 테트라하이드로푸란(7 mL) 중 2-[8-(하이드록시메틸)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일]에탄올(0.840 g, 3.88 mmol)의 용액에 0℃에서 트라이페닐포스핀(2.00 당량, 7.77 mmol, 2.08 g)을 적가한 후 다이에틸 아조다이카복실레이트(2.00 당량, 7.77 mmol, 1.61 mL)를 적가하였다. 샘플을 실온으로 천천히 가온시키고 밤새 교반하였다. 샘플을 H2O로 희석하고, CH2Cl2로 3회 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 콤비플래시(80g, 헵탄 중 0 내지 30% EtOAc, 25 분 구배)로 정제하여 2-옥사스피로[4.5]데칸-8-온 에틸렌 케탈(600 mg, 3.00 mmol, 78% 수율)을 수득하였다.
2-옥사스피로[4.5]데칸-8-온 에틸렌 케탈(0.75 g, 3.8 mmol), 빙초산(14 mL) 및 물(3.5 mL)을 합하고 65℃로 3일 동안 가열하였다. 샘플을 농축하고, 포화 NaHCO3으로 희석하고, 다이클로로메탄 중 10% MeOH로 3회 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 콤비플래시(40g, 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc, 14분 구배)로 정제하여 3-옥사스피로[4.5]데칸-8-온(499 mg, 3.23 mmol, 85% 수율)을 수득하였다.
실시예 B8: 2- 메틸 -2-아자스피로[4.5]데칸-1,8- 다이온
Figure pct00105
에틸 요오다이드를 3급-부틸 N-(2-요오도에틸)-N-메틸-카바메이트(미국특허 제 2007/4675 A1 호 참조)로 대체하고 메틸 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 에틸 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트로 대체하여, 메틸 8-에틸-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(실시예 B6 참조)와 유사한 방식으로 에틸 8-(2-((3급-부톡시카본일)(메틸)아미노)에틸)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 수득하였다.
에틸 8-[2-[3급-부톡시카본일(메틸)아미노]에틸]-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(1.85 g, 4.98 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(19 mL)을 합하고 밤새 교반하였다. 샘플을 증발시켰다. 1,2-다이클로로에탄(28 mL), 이어서 N,N'-다이이소프로필에틸아민(43 mL)을 샘플에 첨가하였다. 샘플을 83℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 샘플을 증류하고, 콤비플래시(80g, 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc, 25 분 구배, 25분, 100% EtOAc에서 등용매)로 정제하여 3-메틸-3-아자스피로[4.5]데칸-4,8-다이온(0.77 g, 4.2 mmol, 85% 수율)을 수득하였다.
실시예 B9: 2- 옥사스피로[4.4]노난 -7-온
Figure pct00106
에틸 요오다이드를 (2-브로모에톡시)-3급-부틸다이메틸실란으로 대체하고 메틸 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 에틸 6,9-다이옥사스피로[4.4]노난-3-카복실레이트로 대체하여, 메틸 8-에틸-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(실시예 B6 참조)와 유사한 방식으로 에틸 7-(2-((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)-1,4-다이옥사스피로[4.4]노난-7-카복실레이트를 수득하였다.
에틸 3-[2-[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시에틸]-6,9-다이옥사스피로[4.4]노난-3-카복실레이트(6.28 g, 17.5 mmol) 및 THF(2.00 당량, 35.0 mmol, 35 mL) 중 1.0 M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드를 합하고 30 분 동안 교반하였다. 샘플을 H2O로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(80 g, 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc, 25 분 구배)로 정제하여 2-옥사스피로[4.4]노난-1,7-다이온 에틸렌 케탈(2.68 g, 13.5 mmol, 77% 수율)을 수득하였다.
이어서, 2-옥사스피로[4.5]데칸-1,8-다이온 에틸렌 케탈을 2-옥사스피로[4.4]노난-1,7-다이온 에틸렌 케탈로 대체하여, 2-옥사스피로[4.5]데칸-8-온(실시예 B7)과 유사한 방식으로 2-옥사스피로[4.4]노난-7-온을 수득하였다.
실시예 B10: 2- 옥사스피로 [3.4]옥탄-6-온
Figure pct00107
에틸 요오다이드를 에틸 클로로포름에이트로 대체하고 메틸 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 에틸 6,9-다이옥사스피로[4.4]노난-3-카복실레이트로 대체하여, 메틸 8-에틸-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(실시예 B6 참조)와 유사한 방식으로 다이에틸 1,4-다이옥사스피로[4.4]노난-7,7-다이카복실레이트를 수득하였다.
무수 THF(5 mL) 중 다이에틸 1,4-다이옥사스피로[4.4]노난-7,7-다이카복실레이트(0.6558 g, 2.408 mmol)의 용액에 0℃에서 THF(3.40 당량, 8.188 mmol, 4.1 mL) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.0 mol/L)를 적가하였다. 샘플을 실온으로 천천히 가온시키고 밤새 교반하였다. 샘플을 0℃로 냉각한 후 물(0.31 mL), 15% NaOH(수성)(0.31 mL) 및 물(0.93 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 샘플을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 샘플을 셀라이트의 패드를 통해 진공 여과하고, 증류하고, 진공 펌프로 3 시간 동안 건조하여 [3-(하이드록시메틸)-6,9-다이옥사스피로[4.4]노난-3-일]메탄올(411 mg, 2.18 mmol, 91% 수율)을 수득하였다.
무수 테트라하이드로푸란(120 mL) 중 [3-(하이드록시메틸)-6,9-다이옥사스피로[4.4]노난-3-일]메탄올(3.12 g, 16.6 mmol)의 용액에 -78℃에서 헥산(1.00 당량, 16.6 mmol, 10.4 mL) 중 n-부틸리튬(1.6 mol/L)을 적가하였다. 샘플을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 무수 테트라하이드로푸란(31 mL) 중 p-톨루엔설폰일 클로라이드(1.00 당량, 16.6 mmol, 3.22 g)를 샘플에 적가하였다. 샘플을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, MeOH(2.00 당량, 33.2 mmol, 7.6 mL) 중 25% 나트륨 메톡사이드를 샘플에 적가하였다. 이어서, 샘플을 66℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 이어서, 포화 NH4Cl(수성)(24 mL)을 샘플에 적가하였다. 샘플을 EtOAc로 3회 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 콤비플래시(40g, 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 2-옥사스피로[3.4]옥탄-6-온 에틸렌 케탈(1.85 g, 10.9 mmol, 66% 수율)을 수득하였다.
2-옥사스피로[4.5]데칸-8-온 에틸렌 케탈을 2-옥사스피로[3.4]옥탄-6-온 에틸렌 케탈로 대체하고, 가열 시간을 24시간으로 줄여, 2-옥사스피로[4.5]데칸-8-온(실시예 B7)의 최종 단계에 기재된 바와 유사한 방식으로 에틸렌 케탈을 탈보호하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 B11: 1-((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)스피로[4.5]데칸-8-온
Figure pct00108
에틸 요오다이드를 1,3-다이요오도프로판으로 대체하고 메틸 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 에틸 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트로 대체하여, 메틸 8-에틸-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(실시예 B6 참조)와 유사한 방식으로 에틸 8-(3-요오도프로필)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 수득하였다.
무수 테트라하이드로푸란(60 mL) 중 에틸 8-(3-요오도프로필)-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(3.16 g, 8.27 mmol)를 -78℃에서 THF(2.00 당량, 16 mmol, 160 mL) 중 사마륨(II) 요오다이드(0.1 mol/L)에 적가하였다. 샘플을 실온으로 밤새 천천히 교반시킨 후, 66℃로 24 시간 동안 가열하였다. 샘플을 염수로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(40 g, 헵탄 중 0 내지 50% EtOAc, 50 분 구배)로 정제하여 스피로[4.5]데칸-1,8-다이온 8,8-에틸렌 케탈(351 mg, 1.67 mmol, 20% 수율) 및 1-하이드록시스피로[4.5]데칸-8-온 에틸렌 케탈(133 mg, 0.63 mmol, 8% 수율)을 수득하였다.
무수 에탄올(10 mL) 중 스피로[4.5]데칸-1,8-다이온 8,8-에틸렌 케탈(0.402 g, 1.91 mmol)의 용액을 나트륨 보로하이드라이드(2.00 당량, 3.82 mmol, 148 mg)에 천천히 첨가하였다. 샘플을 1 시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3을 첨가하여 샘플을 급랭하고, 다이클로로메탄 중 10% MeOH로 3회 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(12 g, 헵탄 중 0 내지 50% EtOAc, 11 분 구배)로 정제하여 1-하이드록시스피로[4.5]데칸-8-온 에틸렌 케탈(406 mg, 1.91 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
무수 테트라하이드로푸란(7.5 mL) 중 1-하이드록시스피로[4.5]데칸-8-온 에틸렌 케탈(0.6151 g, 2.90 mmol)의 용액을 3급-부틸다이메틸실릴 클로라이드(1.06 당량, 3.07 mmol, 477 mg)에 첨가한 후 이미다졸(2.01 당량, 5.824 mmol, 400 mg)을 첨가한 후 N,N-다이메틸포름아미드(0.05 당량, 0.01 mL)를 첨가하였다. 샘플을 66℃로 가열하고 밤새 교반하였다. TLC가 여전히 출발 물질을 나타내므로, 추가 3급-부틸다이메틸실릴 클로라이드(1.06 당량, 3.07 mmol, 477 mg), 이미다졸(1.00 당량, 2.90 mmol, 199 mg) 및 무수 N,N-다이메틸포름아미드(0.05 당량, 0.01 mL)를 샘플에 첨가하고, 추가 24 시간 동안 계속 가열하였다. 샘플을 포화 NH4Cl로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(40 g, 헵탄 중 0 내지 20% EtOAc, 28 분 구배)로 정제하여 1-((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)스피로[4.5]데칸-8-온 에틸렌 케탈(775 mg, 2.37 mmol, 82% 수율)을 수득하였다.
2-옥사스피로[4.5]데칸-8-온 에틸렌 케탈을 1-((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)스피로[4.5]데칸-8-온 에틸렌 케탈로 대체하고 가열시간을 2 시간으로 줄여 TBS 탈보호를 방지하여, 2-옥사스피로[4.5]데칸-8-온(실시예 B7)의 최종 단계에 기재된 바와 유사한 방식으로 에틸렌 케탈을 탈보호하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 B12: 2- 티아스피로[3.5]노난 -7-온
Figure pct00109
무수 피리딘(25 mL) 중 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8,8-다이일다이메탄올(0.70 g, 3.5 mmol, 실시예 B3 참조)의 용액에 0℃에서 벤젠설폰일 클로라이드(2.40 당량, 1.10 mL)를 적가하였다. 샘플을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음 위에 부은 후, 여과하여 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8,8-다이일비스(메틸렌) 다이벤젠설폰에이트(1.18 g, 2.45 mmol, 71%)를 수득하였다.
무수 다이메틸 설폭사이드(2 mL) 중 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8,8-다이일비스(메틸렌) 다이벤젠설폰에이트(1.16 g, 2.40 mmol) 및 나트륨 설파이드 일수화물(0.36 당량, 0.86 mmol, 209 mg)의 용액을 90℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 추가 나트륨 설파이드 일수화물(0.36 당량, 0.86 mmol, 209 mg)을 첨가하고 추가 3 일 동안 계속 가열하였다. 샘플을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(12 g, 헵탄 중 0 내지 50% EtOAc, 22 분 구배)로 정제하여 2-티아스피로[3.5]노난-7-온(127 mg, 0.81 mmol, 33% 수율)을 수득하였다.
실시예 B13: 1- 메틸바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3-온
Figure pct00110
에터(60 mL) 중 1-메톡시-3-메틸벤젠(11 g, 90.04 mmol, 1.00 당량)의 용액을 액체 암모니아(150 mL)에 -78℃에서 적가하였다. 3급-부틸 알코올(60 mL)을 상기 용액에 -78℃에서 적가한 후, 나트륨(5.2 g, 226.19 mmol, 2.50 당량)을 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 -35℃로 가온하고 -35℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 펜탄(200 mL)으로 희석하고, 물(100 mL)로 조심스럽고 매우 천천히 교반하고, 펜탄(2 x 100 mL)으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 무색 오일로서 1-메톡시-5-메틸사이클로헥사-1,4-다이엔(9.2 g, 82%)을 수득하였다.
1-메톡시-5-메틸사이클로헥사-1,4-다이엔(4.6 g, 37.04 mmol, 1.00 당량), 다이클로로메탄(100 mL), 에탄-1,2-다이올(11.5 g, 185.28 mmol, 5.00 당량) 및 4-메틸벤젠-1-설폰산(277 mg, 1.61 mmol, 0.05 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 바이카보네이트(2 x 50 mL) 및 물(3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터를 사용하여 실리카 겔 컬럼 위에 적용하였다. 무색 오일로서 7-메틸-1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-7-엔(2.8 g, 49%)을 수득하였다.
트라이플루오로아세트산(3.7 g, 32.45 mmol, 2.00 당량)을 다이클로로메탄(200 mL) 중 다이에틸아연(1 mol/L)(33 mL, 2.00 당량)의 교반된 용액에 질소하에 0℃에서 적가하였다. 30 분 후 다이요오도메탄(8.7 g, 32.48 mmol, 2.00 당량)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 이어서, 추가 30 분 후 7-메틸-1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-7-엔(2.5 g, 16.21 mmol, 1.00 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 30 분 동안 0℃에서 교반하고 염수(150 mL)로 급랭하였다. 생성된 용액을 다이클로로메탄(2 x 100 mL)으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:100)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 위에 적용하였다. 무색 오일로서 1-메틸스피로[바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,2-[1,3]다이옥솔란](1.1 g, 40%)을 수득하였다.
물(5 mL) 중 1-메틸스피로[바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,2-[1,3]다이옥솔란](1 g, 5.94 mmol, 1.00 당량), 프로판-2-온(20 mL) 및 4-메틸벤젠-1-설폰산(50 mg, 0.29 mmol, 0.05 당량)의 용액을 50℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 다이에틸 에터(200 mL)로 희석하고, 나트륨 바이카보네이트(1 x 50 mL) 및 염수(3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 무색 오일로서 1-메틸바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-온(640 mg, 87%)을 수득하였다.
실시예 B14: 4-(벤질옥시)-3,3-다이메틸사이클로헥산온
7,7-다이메틸-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-올(6.0 g, 32.22 mmol, 1.00 당량; 문헌[J. Med . Chem . 2006, 49, 3421] 참조)을 테트라하이드로푸란(50 mL) 중 나트륨 하이드라이드(2.58 g, 미네랄 오일 중 60%, 64.50 mmol, 2.00 당량)의 교반된 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 30 분 후 벤질 브로마이드(8.3 g, 48.53 mmol, 1.51 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 12 시간 동안 실온에서 교반하고, 물로 급랭하고, 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/20)로 용리하여 실리카 겔 컬럼 위에 적용하였다. 무색 오일로서 8-(벤질옥시)-7,7-다이메틸-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸(8.0 g, 90%)을 수득하였다.
프로판-2-온(150 mL)/물(30 mL) 중 8-(벤질옥시)-7,7-다이메틸-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸(8.0 g, 28.95 mmol, 1.00 당량) 및 p-톨루엔 설폰산(800 mg, 4.65 mmol, 0.16 당량)의 용액을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 AcOEt(800 mL)로 희석하고 나트륨 바이카보네이트의 포화 용액(3 x 200 mL) 및 염수(1 x 200 mL)로 세척하였다. 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 무색 오일로서 4-(벤질옥시)-3,3-다이메틸사이클로헥산-1-온(6.6 g, 98%)을 수득하였다.
실시예 B15a 및 B15b: 7,7- 다이메틸옥세판 -4-온 및 2,2- 다이메틸옥세판 -4-온
Figure pct00112
질소 대기로 퍼지되고 유지된 100 mL 3목 환저 플라스크 내에, 다이클로로메탄(40 mL) 및 붕소 플루오라이드 에틸 에터(1.4 mL, 1.10 당량 중 2,2-다이메틸록산-4-온(1.3 g, 10.14 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. TMSCHN2(6 mL, 1.10 당량, 헥산 중 2 mol/L)를 -30℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 -30℃에서 교반하였고, TLC(PE:EA=5:1)는 전환이 거의 완료됨을 나타내었다. 반응 생성물을 포화 나트륨 바이카보네이트로 급랭하고, 다이클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 2,2-다이메틸옥세판-4-온 및 7,7-다이메틸옥세판-4-온의 혼합물로서 황색 조질 오일(1.5 g)을 수득하였다.
실시예 B16: 4-메틸-4-모폴리노사이클로헥산온
Figure pct00113
1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-온(1.00 g, 6.40 mmol), 1H-트라이아졸(1.20 당량, 7.68), 모폴린(1.10 당량, 7.0432 mmol) 및 무수 톨루엔(30 mL)을 합하고, 딘 스타크 트랩(Dean Stark trap)을 사용하여 110℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각한 후 THF(4.00 당량, 8.5 mL) 중 메틸마그네슘 클로라이드(3 mol/L)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후 포화 NH4Cl(수성)을 첨가하였다. 혼합물을 디켄팅하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(40 g, 헵탄 중 0 내지 20% EtOAc, 28 분 구배)로 정제하여 4-(8-메틸-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)모폴린(0.43 g, 28%)을 수득하였다.
4-(8-메틸-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)모폴린(0.458 g, 1.898 mmol), 빙초산(5 mL) 및 물(5 mL)을 합하고 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 포화 NaHCO3(수성)으로 희석하고, 다이클로로메탄 중 10% MeOH로 9회 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 불완전한 탈보호로 인해, 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고 0℃로 냉각한 후, 염산(7.0 M, 8.00 당량, 2 mL)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각한 후, pH가 9가 될 때까지 50% NaOH를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 다이클로로메탄 중 10% MeOH로 3회 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(12 g, 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc, 11 분 구배)로 정제하여 4-메틸-4-모폴리노사이클로헥산온(0.303 g, 81%)을 수득하였다.
실시예 B17: 4-메틸-4-모폴리노사이클로헥산온
Figure pct00114
트라이메틸(1-메틸렌알릴옥시)실란(2.00 g, 14.1 mmol) 및 톨루엔(14.1 mmol, 7.05 mL) 중 2.0 M 1-니트로에틸렌을 합하고 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 불용성 고체로부터 여과하고 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(40 g, 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc, 28분 구배)로 정제하여 4-니트로사이클로헥산온(1.03 g, 51%)을 수득하였다.
4-니트로사이클로헥산온(0.300 g, 2.10 mmol), 메틸 아실레이트(2.52 mmol), 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(0.0541 당량, 0.113 mmol), 및 아세토니트릴(0.5 mL)을 합하고 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(12 g, 헵탄 중 0 내지 50% EtOAc, 11 분 구배)로 정제하여 표제 화합물(0.40 g, 83%)을 수득하였다
실시예 B18: 7,7- 다이플루오로 -1- 메틸바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3-온
Figure pct00115
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 100 mL 밀봉관내에, NaI(680 mg, 4.53 mmol, 0.50 당량), 테트라하이드로푸란(28 mL), 7-메틸-1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-7-엔(1.4 g, 9.08 mmol, 1.00 당량; 실시예 B13 참조), 및 TMSCF3(3.23 g, 22.75 mmol, 2.51 당량)을 넣었다. 반응 생성물을 12 시간 동안 65℃에서 교반한 후 물(20 mL)로 급랭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 Na2S2CO3 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/100)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 위에 적용하였다. 무색 오일로서 7,7-다이플루오로-1-메틸스피로[바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,2-[1,3]다이옥솔란](1.6 g, 86%))을 수득하였다.
아세톤(25 mL)/물(5 mL) 중 7,7-다이플루오로-1-메틸스피로[바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,2-[1,3]다이옥솔란](1.6 g, 7.83 mmol, 1.00 당량) 및 PTSA(135 mg, 0.78 mmol, 0.10 당량)의 용액을 12 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 다이에틸 에터(300 mL)로 희석하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 연황색 오일로서 7,7-다이플루오로-1-메틸바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-온(1.1 g, 88%)을 수득하였다.
피라졸 카복실레이트의 합성( 실시예 C)
실시예 C1 : 1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-6-(1-((2-( 트라이메틸실릴 )에톡시) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복실산
Figure pct00116
단계 1: THF(10 mL) 중 다이이소프로필아민(0.503 mL, 3.57 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각한 후, 헥산(1.6 M, 2.00 mL, 3.20 mmol) 중 n-부틸 리튬의 용액을 적가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 캐뉼라를 통해 THF(10 mL) 중 에틸 다이아조아세테이트(0.355 mL, 3.36 mmol) 및 4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1, 619 mg, 2.10 mmol)의 -78℃ 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 포화 NH4Cl(수성)을 첨가하여 급랭하였다. 혼합물을 물로 급랭하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(40 g, 100:0 내지 70:30 헵탄:EtOAc)로 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 에틸 2-다이아조-2-(1-하이드록시-4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥실)아세테이트(810 mg, 1.97 mmol)를 수득하였다.
단계 2: 피리딘(8 mL) 중 에틸 2-다이아조-2-(1-하이드록시-4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥실)아세테이트(810 mg, 1.97 mmol)의 용액에 POCl3(0.743 mL, 7.89 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 진공에서 농축한 후, 혼합물을 얼음 위에 부은 후, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 이 잔사를 옥탄(4 mL)으로 희석하고 110℃로 밤새 가열하였다. 진공에서 농축한 후, 콤비플래시(12 g, 100:0 내지 0:100 헵탄:EtOAc)로 정제하여 에틸 6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(418 mg, 1.07 mmol)를 수득하였다.
단계 3: THF(21 mL) 중 에틸 6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(418 mg, 1.07 mmol)의 용액을 0℃로 냉각한 후, 나트륨 하이드라이드(60%, 128 mg, 3.21 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, SEMCl(0.227 mL, 1.28 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온으로 밤새 가온시켰다. 0℃에서 물을 첨가하여 과량의 하이드라이드를 급랭한 후, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(40 g, 100:0 내지 50:50 헵탄:EtOAc)로 정제하여 에틸 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(504 mg, 0.967 mmol)를 수득하였다. 이 에스터를 THF(6 mL), 아세토니트릴(6 mL) 및 물(6 mL)로 희석하고, 리튬 하이드록사이드 일수화물(328 mg, 7.74 mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 1 N HCl(수성)을 사용하여 pH 3으로 산성화하고 Et2O(1회) 및 10% MeOH/CH2Cl2(3회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 직접 사용하기에 충분히 순수한 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(448 mg, 0.911 mmol)을 수득하였다.
실시예 C2 : 1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-5-(1-((2-( 트라이메틸실릴 )에톡시) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복실산
Figure pct00117
단계 1: EtOH(0.7 mL) 중 4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1, 424 mg, 1.44 mmol)의 용액을 0℃로 냉각한 후, 나트륨 에톡사이드(EtOH 중 21 중량% 용액, 0.592 mL, 1.58 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물에 다이에틸 옥실레이트(0.195 mL, 1.44 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온으로 밤새 가온시켰다. 진공에서 농축하여 직접 사용하기에 충분히 순수한 에틸 2-옥소-2-(2-옥소-5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥실)아세테이트(수율은 정량으로 추정됨)를 수득하였다.
단계 2: 빙초산(0.7 mL) 중 에틸 2-옥소-2-(2-옥소-5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥실)아세테이트(568 mg, 미정제됨)의 용액을 0℃로 냉각한 후, 하이드라진 수화물(0.120 mL, 1.58 mmol)을 첨가하였다. 실온으로 가온한 후, 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3(수성)으로 희석하고 10% MeOH/CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(12 g, 100:0 내지 50:50 헵탄:EtOAc)로 정제하여 에틸 5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(229 mg, 0.587 mmol)를 수득하였다.
단계 3: 메틸 6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트를 에틸 5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)에 대하여 단계 3과 유사한 방식으로 수행하였다.
실시예 C3 : 1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H-인다졸-3- 카복실산
Figure pct00118
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 사이클로헥산온(시판중)으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 C4 : 6-(피리미딘-5-일)-1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-4,5,6,7-테 트라 하이드로-1H- 인다졸 -3- 카복실산
Figure pct00119
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 4-(피리미딘-5-일)사이클로헥산온(실시예 B2)으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 C5: 6-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산
Figure pct00120
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 4-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)사이클로헥산온(시판중)으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 C6 : 6,6- 다이메틸 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복실산
Figure pct00121
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 4,4-다이메틸사이클로헥산온(시판중)으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 C7: 5,5-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산
Figure pct00122
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 4,4-다이메틸사이클로헥산온(시판중)으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C2)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 C8 : 5- 메틸 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복실산
Figure pct00123
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 4-메틸사이클로헥산온(시판중)으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C2)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 C9 : 6- 메틸 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복실산
Figure pct00124
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 4-메틸사이클로헥산온(시판중)으로 대치하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 C10 : 1'-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1',4',5',7'-테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,6'- 인다졸 ]-3'- 카복실산
Figure pct00125
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 스피로[2.5]옥탄-6-온(시판중)으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 C11: 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,6,7-테트라하이드로스피로[인다졸-5,3'-옥세탄]-3-카복실산
Figure pct00126
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 2-옥사스피로[3.5]노난-7-온(실시예 B3)으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C2)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 C12 : 1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1,4,5,7-테트라하이드로스피로[ 인다졸 -6,3'- 옥세탄 ]-3- 카복실산
Figure pct00127
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 2-옥사스피로[3.5]노난-7-온(실시예 B3)으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)과 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, 탈수 단계(단계 2)를 하기와 같이 변형시켜 수행하였다:
CH2Cl2(2.5 mL) 중 에틸 2-다이아조-2-(7-하이드록시-2-옥사스피로[3.5]노난-7-일)아세테이트(100 mg, 0.393 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.138 mL, 0.983 mmol) 및 무수 트라이플루오로산(0.111 mL, 0.787 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, H2O로 희석하고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 정제 없이 단계 3에 직접 사용하였다.
실시예 C13 : 6-((3급- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 메틸 )-1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복실산
Figure pct00128
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 4-((3급-부틸다이메틸실릴옥시)메틸)사이클로헥산온으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)과 유사한 방식으로 제조하였다(문헌[J. Org . Chem . 2005, 70, 2409]).
실시예 C14 : 5,5- 다이플루오로 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-4,5,6,7-테 트라 하이드로-1H- 인다졸 -3- 카복실산
Figure pct00129
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 4,4-다이플루오로사이클로헥산온(시판중)으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C2)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 C15 : 6,6- 다이플루오로 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-4,5,6,7-테 트라 하이드로-1H- 인다졸 -3- 카복실산
Figure pct00130
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 4,4-다이플루오로사이클로헥산온(시판중)으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 C16 : 6-((3급- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 메틸 )-6- 메틸 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복실산
Figure pct00131
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 4-((3급-부틸다이메틸실릴옥시)메틸)-4-메틸사이클로헥산온(실시예 B4)으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 C17 : 1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1,4,5,6- 테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸 -3- 카복실산
Figure pct00132
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 사이클로펜타온(시판중)으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C2)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 C18 : 5,5- 다이메틸 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1,4,5,6- 테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸 -3- 카복실산
Figure pct00133
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 3,3-다이메틸사이클로펜타온(시판중)으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C2)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 C19a 및 C19b : 1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f]인다졸 -3- 카복실산 및 3-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-3,4,5,5a,6,6a- 헥사하이드로사이클로프로파[e]인다졸 -1- 카복실산
Figure pct00134
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-온으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C2)과 유사한 방식으로 제조하였다(문헌[J. Am . Chem . Soc . 1968, 90, 6406] 참조). 위치이성질체를 조제용 HPLC로 분리하였다.
실시예 C20 : 6- 메톡시 -6- 메틸 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-4,5,6,7-테트라하이드로-1H- 인다졸 -3- 카복실산
Figure pct00135
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 4-메톡시-4-메틸사이클로헥산온으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)과 유사한 방식으로 제조하였다(미국특허 제 2009/29977 A1 호 참조).
실시예 C21: 6-((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)-6-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산
Figure pct00136
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 4-[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시-4-메틸- 사이클로헥산온(실시예 B5)으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 C22 : 6-에틸-6- 메틸 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복실산
Figure pct00137
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 4-에틸-4-메틸-사이클로헥산온(실시예 B6)으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 C23: 1'-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1',4,4',5,5',7'-헥사하이드로-3H-스피로[푸란-2,6'-인다졸]-3'-카복실산
Figure pct00138
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 1-옥사스피로[4.5]데칸-8-온으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)과 유사한 방식으로 제조하였다(미국특허 제 2011/263424 A1 호 참조).
실시예 C24: 1'-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1',4,4',5,5',7'-헥사하이드로-2H-스피로[푸란-3,6'-인다졸]-3'-카복실산
Figure pct00139
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 2-옥사스피로[4.5]데칸-8-온(실시예 B7)으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 C25 : 1'- 메틸 -2'-옥소-1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1,4,5,7-테트라하이드로스피로[ 인다졸 -6,3'- 피롤리딘 ]-3- 카복실산
Figure pct00140
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 2-메틸-2-아자스피로[4.5]데칸-1,8-다이온(실시예 B8)으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 C26 : 1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-4,4',5',6- 테트라하이드로 -1H,2'H-스피로[ 사이클로펜타[c]피라졸 -5,3'-푸란]-3- 카복실산
Figure pct00141
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 2-옥사스피로[4.4]노난-7-온(실시예 B9)으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C2)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 C27: 5-시아노-6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산
Figure pct00142
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 2,2-다이메틸-5-옥소사이클로헥산카보니트릴로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)과 유사한 방식으로 제조하였다(문헌[Can . J. Chem . 2000, 78, 925] 참조). 주의: 위치이성질체 생성물의 혼합물을 이 과정에서 수득하였고, 목적한 표제 화합물을 크로마토그래피로 분리하고 2D NMR로 할당하였다.
실시예 C28 : 1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-4,6- 다이하이드로 -1H-스피로[ 사이클로펜타[c]피라졸 -5,3'- 옥세탄 ]-3- 카복실산
Figure pct00143
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 2-옥사스피로[3.4]옥탄-6-온(실시예 B10)으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C2)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 C29: 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로스피로[인다졸-6,3'-티에탄]-3-카복실산
Figure pct00144
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 2-티아스피로[3.5]노난-7-온(실시예 B12)으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 C30: 2-((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)-1'-((2-(트라이메틸실릴)에톡시) 메틸 )-1',4',5',7'- 테트라하이드로스피로 [ 사이클로펜탄 -1,6'- 인다졸 ]-3'- 카복실산
Figure pct00145
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 1-((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)스피로[4.5]데칸-8-온(실시예 B11)으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 C31: 5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산
Figure pct00146
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 1-메틸바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-온(실시예 B13)으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C2)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 C31a: 5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산
Figure pct00147
라세믹 5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산(실시예 C31)을 키랄 정지상을 사용하여 SFC에 의해 이의 구조 거울상이성질체로 용해하였다. 2개의 거울상이성질체를 실시예 29a 및 29b에 대하여 개별적으로 수행하였고, 실시예 29b에 제공된 거울상이성질체 출발 물질을 실시예 C31a로서 후속 변형을 위해 사용하였다.
실시예 C32: 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-4,6-메타노인다졸-3-카복실산
Figure pct00148
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 바이사이클로[3.1.1]헵탄-2-온으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)과 유사한 방식으로 제조하였다(문헌[J. Am . Chem . Soc . 1980, 102, 1404] 참조).
실시예 C33 : 1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H-5,7-메 타노 인다졸-3- 카복실산
Figure pct00149
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 바이사이클로[3.1.1]헵탄-2-온으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C2)과 유사한 방식으로 제조하였다(문헌[J. Am . Chem . Soc . 1980, 102, 1404] 참조).
실시예 C34: 5-(벤질옥시)-6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산
Figure pct00150
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 4-(벤질옥시)-3,3-다이메틸사이클로헥산-1-온(실시예 B14)으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C2)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 C35a 및 C35b : 7,7- 다이메틸 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-4,5,7,8-테 트라 하이드로-1H- 옥세피노[4,5-c]피라졸 -3- 카복실산 및 5,5- 다이메틸 -1-((2-(트 라이메틸 실릴) 에톡시 ) 메틸 )-4,5,7,8- 테트라하이드로 -1H- 옥세피노[4,5-c]피라졸 -3- 카복실산
Figure pct00151
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 2,2-다이메틸옥세판-4-온 및 7,7-다이메틸옥세판-4-온의 혼합물로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C2)과 유사한 방식으로 제조하였다(실시예 B15a 및 B15b).
실시예 C36 : 6- 시아노 -6- 메틸 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-4,5,6,7-테트라하이드로-1H- 인다졸 -3- 카복실산
Figure pct00152
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 1-메틸-4-옥소사이클로헥산카보니트릴로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)과 유사한 방식으로 제조하였다(제 WO 2009/156099 A1 호 참조).
실시예 C37 : 5,5- 다이플루오로 -5a- 메틸 -1,4,4a,5,5a,6- 헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸 -3- 카복실산
Figure pct00153
질소하에 3급-BuOK(3.1 mL, THF 중 1 M, 1.00 당량)를 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 7,7-다이플루오로-1-메틸바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-온(500 mg, 3.12 mmol, 1.00 당량; 실시예 B18) 및 다이에틸 옥살레이트(456 mg, 3.12 mmol, 1.00 당량)의 용액에 -70℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 -70℃에서 교반하고, 포화 NH4Cl(5 mL)로 급랭하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 갈색 오일로서 에틸 2-[7,7-다이플루오로-6-메틸-4-옥소바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일]-2-옥소아세테이트(620 mg, 76%)를 수득하였다.
아세트산(15 mL) 중 하이드라진 수화물(763 mg, 15.24 mmol, 6.40 당량) 및 에틸 2-[7,7-다이플루오로-6-메틸-4-옥소바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일]-2-옥소아세테이트(620 mg, 2.38 mmol, 1.00 당량)의 용액을 12 시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 용액의 pH 값을 포화 나트륨 바이카보네이트를 사용하여 8 내지 9로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/2)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 위에 적용하였다. 에틸 5,5-다이플루오로-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실레이트(300 mg, 49%)를 수득하였다.
에틸 5,5-다이플루오로-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실레이트(300 mg, 1.17 mmol, 1.00 당량), 에탄올(12 mL), 물(2.4 mL), 및 나트륨 하이드록사이드(469 mg, 11.72 mmol, 10.02 당량)의 용액을 2 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 잔사를 물(50 mL)에 용해하였다. 용액의 pH 값을 1 N 수소 클로라이드를 사용하여 4 내지 5로 조정하였다. 고체를 여과로 수집하고 진공하에 건조하여 5,5-다이플루오로-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산(250 mg, 94%)을 수득하였다.
실시예 C38 : 5'-옥소-1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1,4,5,7-테트라하이드로스피로[ 인다졸 -6,2'- 피롤리딘 ]-3- 카복실산
Figure pct00154
에틸 6-(3-메톡시-3-옥소프로필)-6-니트로-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트를, 4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 메틸 3-(1-니트로-4-옥소사이클로헥실)프로판오에이트(실시예 B17)로 대체하고, 단계 3을 수행하지 않고 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)과 유사한 방식으로 제조하였다.
무수 테트라하이드로푸란(62 mmol) 중 에틸 6-(3-메톡시-3-옥소프로필)-6-니트로-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(0.2261 g, 0.6951 mmol)를 0℃에서 오일 중 60% 나트륨 하이드라이드(3.00 당량, 2.085 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후 2-(클로로메톡시)에틸-트라이메틸-실란(1.20 당량, 0.8341 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, H2O를 상기 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(12 g, 헵탄 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 에틸 6-(3-메톡시-3-옥소프로필)-6-니트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(0.2244 g, 71%)를 수득하였다.
에틸 6-(3-메톡시-3-옥소프로필)-6-니트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실레이트(0.2244 g, 0.4925 mmol), 암모늄 포름에이트(5.00 당량, 2.463 mmol, 100 질량%), 10% 탄소 상 팔라듐(0.100 g) 및 무수 메탄올(44 mmol)을 질소하에 혼합하고, 수소로 퍼징하고, 65℃에서 가열하고, 밤새 수소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 셀라이트를 첨가하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 무수 에탄올(44 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 이를 78℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(4 g, 0-다이클로로메탄 중 10% MeOH, 22 분 구배)로 정제하여 에틸 5'-옥소-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로스피로[인다졸-6,2'-피롤리딘]-3-카복실레이트(0.139 g, 72%)를 수득하였다.
에틸 5,5-다이플루오로-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실레이트를 에틸 5'-옥소-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로스피로[인다졸-6,2'-피롤리딘]-3-카복실레이트로 대체하여, 5,5-다이플루오로-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산(실시예 C37)의 최종 단계와 유사한 방식으로 에스터 가수분해를 수행하였다.
실시예 C39: 5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,5a,6,6a- 헥사하이드로사이클로프로파[g]인다졸-3-카복실산
Figure pct00155
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 6-메틸바이사이클로[4.1.0]헵탄-2-온으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C2)과 유사한 방식으로 제조하였다(문헌[J. Org . Chem . 1996, 61, 8885]).
실시예 C40 : 4a- 메틸 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-4,4a,5,5a- 테트라하이드로 -1H- 사이클로프로파[4,5]사이클로펜타 [1,2-c] 피라졸 -3- 카복실산
Figure pct00156
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 5-메틸바이사이클로[3.1.0]헥산-2-온으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C2)과 유사한 방식으로 제조하였다(문헌[J. Org . Chem . 1996, 61, 8885]).
실시예 C41 : 4a- 메틸 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-3b,4,4a,5- 테트라하이드로 -1H- 사이클로프로파[3,4]사이클로펜타 [1,2-c] 피라졸 -3- 카복실산
Figure pct00157
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 5-메틸바이사이클로[3.1.0]헥산-2-온으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)과 유사한 방식으로 제조하였다(문헌[J. Org . Chem . 1996, 61, 8885]).
실시예 C42 : 1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1,4,5,6,7,8- 헥사하이드로사이클로헵타[c]피라졸 -3- 카복실산
Figure pct00158
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 사이클로헵탄온(시판중)으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C2)과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 C43 : 5,5- 다이플루오로 -5a- 메틸 -1,4,4a,5,5a,6- 헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸 -3- 카복실산
Figure pct00159
라세믹 에틸 5,5-다이플루오로-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3- 카복실레이트(실시예 C37로의 중간체)를 키랄 정지상을 사용하여 SFC로 분리하였다. 이어서, 2개의 거울상이성질체를 실시예 138a 및 138b로 수행하였다. 이어서, 실시예 138b로 수득된 이성질체를 실시예 C37에 기재된 바와 같이 가수분해하고, 실시예 C43처럼 사용하였다.
실시예 C44: 6-메틸-6-모폴리노-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산
Figure pct00160
4-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)사이클로헥산온(실시예 B1)을 4-메틸-4-모폴리노사이클로헥산온(실시예 A16)으로 대체하여, 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)과 유사한 방식으로 제조하였다.
최종 화합물의 합성
실시예 1a 및 1b: N-(1-(3- 시아노벤질 )-1H- 피라졸 -4-일)-6-(1H- 피라졸 -4-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00161
DMF(1.8 mL) 중 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1, 101 mg, 0.507 mmol) 및 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1, 250 mg, 0.507 mmol)의 용액에 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 235 mg, 0.710 mmol) 및 다이이소프로필에틸 아민(0.265 mL, 1.52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 3회 추출한 후, 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(12 g, 100:0 내지 0:100 헵탄:EtOAc; 14 분간에 걸쳐서)로 정제하여 목적 아미드(260 mg, 0.387 mmol, 76%)를 수득하였다. 이 물질을 다이옥산 중 4.0 N HCl(5 mL)로 희석하고 60℃로 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고 진공에서 농축한 후, 잔사를 EtOH(12 mL) 및 NaOH(수성)(5.0 M, 4 mL)로 희석하고, 추가 시간 동안 교반하여 임의의 잔여 하이드록시메틸 아세탈을 제거하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2 중 10% MeOH로 3회 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 먼저 역상 HPLC로 정제한 후, 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)로 분리하여 화합물 1a(18.0 mg) 및 화합물 1b(13.6 mg)를 수득하였다.
SFC 조건: 35% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 키랄팩 OJ(21.2 x 250 mm, 5 μm 입자 크기); 70 ml/분, 100 바, 40℃.
1a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89(s, 1H), 12.57(s, 1H), 10.14(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.77(d, J = 6.9, 1H), 7.68(s, 2H), 7.60-7.46(m, 4H), 5.36(s, 2H), 3.03-2.82(m, 3H), 2.73-2.57(m, 2H), 2.12-1.99(m, 1H), 1.76-1.61(m, 1H); MS m/z = 413(M+H); SFC 체류 시간: 1.22 분.
1b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88(s, 1H), 12.58(s, 1H), 10.14(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.77(d, J = 6.9, 1H), 7.68(s, 2H), 7.60-7.46(m, 4H), 5.36(s, 2H), 3.03-2.82(m, 3H), 2.72-2.60(m, 2H), 2.11-2.01(m, 1H), 1.76-1.61(m, 1H); MS m/z = 413(M+H); SFC 체류 시간: 0.96 분.
이 과정이 하기 모든 실시예를 대표할지라도, 일반적인 수율은 이 경우에 수득된 것보다 유의하게 더 높음이 주목되어야 한다. 또한, 최종 화합물이 아키랄인 경우, 정제는 오직 제조용 역상 HPLC에 의해서만 수행된다(SFC 없이).
실시예 2a 및 2b: N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-5-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00162
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-5-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 35% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 키랄팩 AS(21.2 x 150 mm, 5 μm 입자 크기); 70 ml/분, 100 바, 40℃.
2a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10-12.30(m, 2H), 10.16(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.77(d, J = 6.9, 1H), 7.68(s, 2H), 7.60-7.45(m, 4H), 5.36(s, 2H), 3.16(dd, J = 16.2, 5.0, 1H), 2.92-2.82(m, 1H), 2.75-2.68(m, 2H), 2.58(dd, J = 16.2, 10.1, 1H), 2.14-2.08(m, 1H), 1.81-1.68(m, 1H); MS m/z = 413(M+H); SFC 체류 시간: 0.58 분.
2b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88(s, 1H), 12.55(s, 1H), 10.16(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.77(d, J = 6.9, 1H), 7.68(s, 2H), 7.60-7.51(m, 3H), 7.40(s, 1H), 5.36(s, 2H), 3.16(dd, J = 16.2, 5.0, 1H), 2.92-2.82(m, 1H), 2.76-2.68(m, 2H), 2.58(dd, J = 16.2, 10.1, 1H), 2.14-2.08(m, 1H), 1.82-1.68(m, 1H); MS m/z = 413(M+H); SFC 체류 시간: 0.65 분.
실시예 3: N-(1-(3- 시아노벤질 )-1H- 피라졸 -4-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H-인다졸-3- 카복스아미드
Figure pct00163
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C3)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82(s, 1H), 10.08(d, J = 12.0, 1H), 8.16(s, 1H), 7.77(d, J = 6.8, 1H), 7.67(s, 2H), 7.60-7.52(m, 2H), 5.35(s, 2H), 2.67(t, J = 5.5, 2H), 2.61(t, J = 5.8, 2H), 1.77-1.62(m, 4H); MS: m/z = 347(M+H).
실시예 4a 및 4b: N-(1-(3- 시아노벤질 )-1H- 피라졸 -4-일)-6-(피리미딘-5-일)-4,5,6,7-테 트라 하이드로-1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00164
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6-(피리미딘-5-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C4)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 50% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 페노메넥스(phenomenex) 셀룰로스-1(21.2 x 250 mm, 5 μm 입자 크기); 60 ml/분, 100 바, 40℃.
4a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99(s, 1H), 10.21(s, 1H), 9.08(s, 1H), 8.82(s, 2H), 8.18(s, 1H), 7.79-7.75(m, 1H), 7.71-7.66(m, 2H), 7.60-7.52(m, 2H), 5.36(s, 2H), 3.13-3.03(m, 1H), 3.02-2.91(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.76-2.67(m, 1H), 2.06-1.87(m, 2H); m/z = 425(M+H); SFC 체류 시간: 1.03 분.
4b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99(s, 1H), 10.21(s, 1H), 9.08(s, 1H), 8.82(s, 2H), 8.18(s, 1H), 7.80-7.75(m, 1H), 7.70-7.67(m, 2H), 7.60-7.52(m, 2H), 5.36(s, 2H), 3.13-3.03(m, 1H), 3.02-2.91(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.76-2.68(m, 1H), 2.06-1.87(m, 2H); m/z = 425(M+H); SFC 체류 시간: 1.31 분.
실시예 5a 및 5b: N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00165
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C5)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 40% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 페노메넥스 셀룰로스-4(21.2 x 150 mm, 5 μm 입자 크기); 70 ml/분, 100 바, 40℃.
5a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82(s, 1H), 10.13(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.79-7.75(m, 1H), 7.68(d, J = 4.0, 2H), 7.59-7.51(m, 2H), 5.35(s, 2H), 4.84(d, J = 3.8, 1H), 4.03-3.93(m, 1H), 2.91-2.74(m, 2H), 2.69-2.57(m, 1H), 2.53-2.43(m, 1H), 1.85-1.75(m, 1H), 1.71-1.59(m, 1H); MS: m/z = 363(M+H); SFC 체류 시간: 0.61 분.
5b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82(s, 1H), 10.13(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.79-7.75(m, 1H), 7.67(d, J = 4.6, 2H), 7.59-7.52(m, 2H), 5.35(s, 2H), 4.84(d, J = 3.8, 1H), 4.03-3.93(m, 1H), 2.91-2.74(m, 2H), 2.69-2.57(m, 1H), 2.53-2.41(m, 1H), 1.85-1.75(m, 1H), 1.71-1.59(m, 1H); MS: m/z = 363(M+H); SFC 체류 시간: 0.82 분.
실시예 6: N-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-6,6- 다이메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H-인다졸-3- 카복스아미드
Figure pct00166
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77(s, 1H), 10.04(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.37-7.20(m, 5H), 5.27(s, 2H), 2.66(t, J = 6.3, 2H), 2.38(s, 2H), 1.47(t, J = 6.4, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 350(M+H).
실시예 7: N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00167
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 5,5-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C7)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.37-7.26(m, 3H), 7.25-7.20(m, 2H), 5.27(s, 2H), 2.60(t, J = 6.4, 2H), 2.48(s, 2H), 1.51(t, J = 6.4, 2H), 0.94(s, 6H); MS: m/z = 350(M+H).
실시예 8a 및 8b: N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00168
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 5-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C8)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 0% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 키랄팩 IA(21.2 x 250 mm, 5 μm 입자 크기); 50 ml/분, 100 바, 40℃.
8a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.37-7.20(m, 5H), 5.27(s, 2H), 2.90(dd, J = 16.3, 5.0, 1H), 2.73-2.53(m, 2H), 2.15(dd, J = 16.3, 9.7, 1H), 1.88-1.67(m, 2H), 1.42-1.30(m, 1H), 1.03(d, J = 6.6, 3H); MS: m/z = 336(M+H); SFC 체류 시간: 0.62 분.
8b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.38-7.20(m, 5H), 5.27(s, 2H), 2.90(dd, J = 16.2, 4.9, 1H), 2.73-2.53(m, 2H), 2.15(dd, J = 16.3, 9.7, 1H), 1.88-1.66(m, 2H), 1.44-1.30(m, 1H), 1.03(d, J = 6.6, 3H); MS: m/z = 336(M+H); SFC 체류 시간: 0.74 분.
실시예 9a 및 9b: N-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-6- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00169
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C9)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 40% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 페노메넥스 셀룰로스-4(21.2 x 150 mm, 5 μm 입자 크기); 70 ml/분, 100 바, 40℃.
9a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.37-7.25(m, 3H), 7.25-7.20(m, 2H), 5.27(s, 2H), 2.87-2.77(m, 1H), 2.73(dd, J = 15.8, 5.2, 1H), 2.61-2.48(m, 1H), 2.18(dd, J = 15.9, 9.6, 1H), 1.89-1.73(m, 2H), 1.38-1.24(m, 1H), 1.04(d, J = 6.6, 3H); MS: m/z = 336(M+H); SFC 체류 시간: 0.57 분.
9b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.37-7.25(m, 3H), 7.25-7.20(m, 2H), 5.27(s, 2H), 2.87-2.78(m, 1H), 2.73(dd, J = 15.8, 5.2, 1H), 2.60-2.48(m, 1H), 2.18(dd, J = 15.9, 9.6, 1H), 1.90-1.73(m, 2H), 1.38-1.25(m, 1H), 1.04(d, J = 6.6, 3H); MS: m/z = 336(M+H); SFC 체류 시간: 0.49 분.
실시예 10a 및 10b: N-(1-(3-( 다이메틸아미노 )-1- 페닐프로필 )-1H- 피라졸 -4-일)-6,6- 다이메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00170
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A3)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 45% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 페노메넥스 셀룰로스-4(21.2 x 150 mm, 5 μm 입자 크기); 70 ml/분, 100 바, 40℃.
10a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78(s, 1H), 10.05(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.37-7.22(m, 5H), 5.42(dd, J = 9.3, 5.3, 1H), 2.66(t, J = 6.0, 2H), 2.38(s, 2H), 2.25-2.02(m, 10H), 1.47(t, J = 6.4, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 421(M+H); SFC 체류 시간: 0.37 분.
10b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78(s, 1H), 10.04(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.36-7.23(m, 5H), 5.42(dd, J = 9.2, 5.6, 1H), 2.66(t, J = 6.2, 2H), 2.38(s, 2H), 2.23-2.00(m, 10H), 1.47(t, J = 6.3, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 421(M+H); SFC 체류 시간: 0.59 분.
실시예 11: N-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-1',4',5',7'-테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,6'- 인다졸 ]-3'- 카복스아미드
Figure pct00171
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 1'-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1',4',5',7'-테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,6'-인다졸]-3'-카복실산(실시예 C10)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89(s, 1H), 10.13(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.38-7.26(m, 3H), 7.26-7.21(m, 2H), 5.28(s, 2H), 4.38(d, J = 5.7, 2H), 4.27(d, J = 5.7, 2H), 2.99(s, 2H), 2.69(t, J = 6.3, 2H), 2.03(t, J = 6.3, 2H); MS: m/z = 348(M+H).
실시예 12: N-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-1,4,5,7-테트라하이드로스피로[ 인다졸 -6,3'- 옥세탄 ]-3- 카복스아미드
Figure pct00172
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로스피로[인다졸-6,3'-옥세탄]-3-카복실산(실시예 C11)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93(s, 1H), 10.10(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.37-7.25(m, 3H), 7.25-7.20(m, 2H), 5.27(s, 2H), 4.39(d, J = 5.8, 2H), 4.32(d, J = 5.8, 2H), 2.94(s, 2H), 2.72(t, J = 6.1, 2H), 1.97(t, J = 6.3, 2H); MS: m/z = 364(M+H).
실시예 13: N-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-1,4,6,7-테트라하이드로스피로[ 인다졸 -5,3'- 옥세탄 ]-3- 카복스아미드
Figure pct00173
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,6,7-테트라하이드로스피로[인다졸-5,3'-옥세탄]-3-카복실산(실시예 C12)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89(s, 1H), 10.13(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.38-7.26(m, 3H), 7.26-7.21(m, 2H), 5.28(s, 2H), 4.38(d, J = 5.7, 2H), 4.27(d, J = 5.7, 2H), 2.99(s, 2H), 2.69(t, J = 6.3, 2H), 2.03(t, J = 6.3, 2H); MS: m/z = 364(M+H).
실시예 14a 및 14b: N-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 )-4,5,6,7-테 트라 하이드로-1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00174
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6-((3급-부틸다이메틸실릴옥시)메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C13)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 40% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 페노메넥스 셀룰로스-2(21.2 x 250 mm, 5 μm 입자 크기); 70 ml/분, 100 바, 40℃.
14a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.37-7.26(m, 3H), 7.26-7.21(m, 2H), 5.27(s, 2H), 4.58(t, J = 5.2, 1H), 3.45-3.35(m, 2H), 2.88-2.78(m, 1H), 2.72(dd, J = 16.2, 5.0, 1H), 2.58-2.45(m, 1H), 2.27(dd, J = 16.0, 9.8, 1H), 1.91-1.76(m, 2H), 1.38-1.25(m, 1H); MS: m/z = 352 (M+H); SFC 체류 시간: 1.11 분.
14b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.37-7.25(m, 3H), 7.25-7.20(m, 2H), 5.27(s, 2H), 4.74-4.38(m, 1H), 3.44-3.22(m, 2H), 2.88-2.78(m, 1H), 2.72(dd, J = 16.1, 5.1, 1H), 2.58-2.46(m, 1H), 2.27(dd, J = 16.0, 9.7, 1H), 1.91-1.75(m, 2H), 1.38-1.25(m, 1H); MS: m/z = 352 (M+H); SFC 체류 시간: 0.84 분.
실시예 15a 및 15b: N-(1-(3-( 다이메틸아미노 )-1- 페닐프로필 )-1H- 피라졸 -4-일)-1,4,5,7-테트라하이드로스피로[인다졸-6,3'-옥세탄]-3-카복스아미드
Figure pct00175
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로스피로[인다졸-6,3'-옥세탄]-3-카복실산(실시예 C11)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A3)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 50% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 페노메넥스 셀룰로스-2(21.2 x 250 mm, 5 μm 입자 크기); 50 ml/분, 100 바, 40℃.
15a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.37-7.22(m, 5H), 5.42(dd, J = 9.0, 5.7, 1H), 4.38(d, J = 5.8, 2H), 4.32(d, J = 5.8, 2H), 2.93(s, 2H), 2.72(t, J = 6.1, 2H), 2.54-2.41(m, 1H), 2.23-2.01(m, 9H), 1.97(t, J = 6.3, 2H); MS: m/z = 435(M+H); SFC 체류 시간: 0.62 분.
15b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.36-7.22(m, 5H), 5.42(dd, J = 9.0, 5.6, 1H), 4.38(d, J = 5.8, 2H), 4.31(d, J = 5.8, 2H), 2.93(s, 2H), 2.72(t, J = 6.1, 2H), 2.53-2.39(m, 1H), 2.23-2.01(m, 9H), 1.97(t, J = 6.3, 2H); MS: m/z = 435(M+H); SFC 체류 시간: 1.26 분.
실시예 16a 및 16b: N-(1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일)-1',4',5',7'-테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,6'-인다졸]-3'-카복스아미드
Figure pct00176
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 1'-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1',4',5',7'- 테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,6'-인다졸]-3'-카복실산(실시예 C10)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A3)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 50% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 페노메넥스 셀룰로스-4(21.2 x 150 mm, 5 μm 입자 크기); 50 ml/분, 100 바, 40℃.
16a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.38-7.22(m, 5H), 5.42(dd, J = 9.0, 5.5, 1H), 2.71(t, J = 5.9, 2H), 2.54-2.40(m, 3H), 2.23-1.98(m, 9H), 1.48(t, J = 6.0, 2H), 0.44-0.36(m, 4H); MS: m/z = 419(M+H); SFC 체류 시간: 0.38 분.
16b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48(s, 1H), 10.09(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.38-7.23(m, 5H), 5.42(dd, J = 9.0, 5.7, 1H), 2.71(t, J = 6.0, 2H), 2.54-2.40(m, 3H), 2.24-1.98(m, 9H), 1.48(t, J = 6.1, 2H), 0.44-0.35(m, 4H); MS: m/z = 419(M+H); SFC 체류 시간: 0.67 분.
실시예 17: N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5,5-다이플루오로-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00177
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 5,5-다이플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C14)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13(s, 1H), 10.24(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.37-7.26(m, 3H), 7.25-7.21(m, 2H), 5.28(s, 2H), 3.22(t, J = 14.4, 2H), 2.84(t, J = 6.6, 2H), 2.35-2.21(m, 2H); MS: m/z = 358(M+H).
실시예 18: N-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-6,6- 다이플루오로 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00178
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C15)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12(s, 1H), 10.22(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.37-7.26(m, 3H), 7.26-7.21(m, 2H), 5.28(s, 2H), 3.35-3.21(m, 2H), 2.87(t, J = 6.4, 2H), 2.28-2.14(m, 2H); MS: m/z = 358(M+H).
실시예 19a 및 19b: N-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-6-( 하이드록시메틸 )-6- 메틸 -4,5,6,7-테 트라 하이드로-1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00179
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6-((3급-부틸다이메틸실릴옥시)메틸)-6-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C16)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 35% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 페노메넥스 아밀로스-2(21.2 x 250 mm, 5 μm 입자 크기); 40 ml/분, 100 바, 40℃.
19a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.37-7.26(m, 3H), 7.25-7.20(m, 2H), 5.27(s, 2H), 4.62(t, J = 5.4, 1H), 3.21(d, J = 5.4, 2H), 2.72(dt, J = 16.7, 5.6, 1H), 2.63-2.48(m, 2H), 2.26(d, J = 16.1, 1H), 1.59-1.49(m, 1H), 1.47-1.37(m, 1H), 0.87(s, 3H); MS: m/z = 366(M+H); SFC 체류 시간: 0.49 분.
19b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61(s, 1H), 10.05(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.37-7.25(m, 3H), 7.25-7.20(m, 2H), 5.27(s, 2H), 4.63(s, 1H), 3.21(s, 2H), 2.78-2.65(m, 1H), 2.63-2.48(m, 2H), 2.26(d, J = 16.0, 1H), 1.59-1.49(m, 1H), 1.47-1.37(m, 1H), 0.87(s, 3H); MS: m/z = 366(M+H); SFC 체류 시간: 0.61 분.
실시예 20: N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-카복스아미드
Figure pct00180
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-카복실산(실시예 C17)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84(s, 1H), 10.11(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.77(d, J = 6.8, 1H), 7.68(s, 2H), 7.60-7.51(m, 2H), 5.36(s, 2H), 2.68(s, 4H), 2.56-2.35(m, 2H); MS: m/z = 333(M+H).
실시예 21: N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5,5-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-카복스아미드
Figure pct00181
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 5,5-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-카복실산(실시예 C18)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 12.73(s, 1H), 9.89(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.36-7.31(m, 2H), 7.31-7.26(m, 1H), 7.25-7.21(m, 2H), 5.27(s, 2H), 2.58-2.50(m, 4H), 1.19(s, 6H); MS: m/z = 336.
실시예 22a 및 22b: N-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-1,4,4a,5,5a,6- 헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00182
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산(실시예 C19a)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 거울상이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IC(4.6 x 250 mm, 5 μm 입자 크기); 용리액 = 헥산(0.1% Et3N):EtOH 80:20; 1.0 ml/분, 5.2 MPA, 25℃.
22a: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.84(1H, s), 10.11(1H, s), 8.09(1H, s), 7.66(1H, s), 7.39-7.23(5H, m), 5.29(2H, s), 2.70-2.65(1H, t), 2.36-2.22 (2H, m), 2.13-2.08(1H, t), 1.73-1.67(1H, m), 0.80-0.91(1H, m), 0.40-0.50(1H, m); MS: m/z = 334; HPLC 체류 시간: 14.26 분.
22b: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.84(1H, s), 10.11(1H, s), 8.09(1H, s), 7.66(1H, s), 7.39-7.23(5H, m), 5.29(2H, s), 2.70-2.65(1H, t), 2.36-2.22 (2H, m), 2.13-2.08(1H, t), 1.73-1.67(1H, m), 0.80-0.91(1H, m), 0.40-0.50(1H, m); MS: m/z = 334; HPLC 체류 시간: 16.23 분.
실시예 23a 및 23b: N-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-3,4,5,5a,6,6a- 헥사하이드로사이클로프로파[e]인다졸 -1- 카복스아미드
Figure pct00183
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4,5,5a,6,6a-헥사하이드로사이클로프로파[e]인다졸-1-카복실산(실시예 C19b)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 거울상이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IB(4.6 x 250 mm, 5 μm 입자 크기); 용리액 = 헥산(0.1% Et3N):EtOH 90:10; 1.0 ml/분, 5.2 MPA, 25℃.
23a: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.87(1H, s), 10.11(1H, s), 8.08(1H, s), 7.64(1H, s), 7.36-7.22(5H, m), 5.28(2H, s), 3.33-3.23(1H, t), 3.00-2.82(3H, m), 1.25-1.19(2H, t), 0.57-0.55(1H, m), -0.03--0.05(1H, d); MS: m/z = 334; HPLC 체류 시간: 17.13 분.
23b: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.87(1H, s), 10.11(1H, s), 8.08(1H, s), 7.64(1H, s), 7.36-7.22(5H, m), 5.28(2H, s), 3.33-3.23(1H, t), 3.00-2.82(3H, m), 1.25-1.19(2H, t), 0.57-0.55(1H, m), -0.03--0.05(1H, d); MS: m/z = 334; HPLC 체류 시간: 18.92 분.
실시예 24a 및 24b: N-(1-((S)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00184
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산(실시예 C19a)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 (S)-1-(1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A4)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 부분입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IA(4.6 x 250 mm, 5 μm 입자 크기); 용리액 = 헥산(0.1% Et3N):EtOH 70:30; 1.0 ml/분, 5.2 MPA, 25℃.
24a: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.62(s, 1 H), 8.17(s, 1 H), 7.58(S, 1H), 7.36-7.26(m, 5 H), 5.19-5.15(m, 1H), 2.79-2.74(m, 1 H), 2.52-2.43(m, 2 H), 2.37-2.18(m, 3H), 1.89(s, 1 H), 1.53-1.52(m, 1H), 1.09-1.04(m, 1H), 0.98-0.94(m, 3H), 0.54-0.50(m, 1H); MS: m/z = 362; HPLC 체류 시간: 9.82 분.
24b: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.62(s, 1 H), 8.17(s, 1 H), 7.58(S, 1H), 7.36-7.26(m, 5 H), 5.19-5.15(m, 1H), 2.79-2.74(m, 1 H), 2.52-2.43(m, 2 H), 2.37-2.18(m, 3H), 1.89(s, 1 H), 1.53-1.52(m, 1H), 1.09-1.04(m, 1H), 0.98-0.94(m, 3H), 0.54-0.50(m, 1H); MS: m/z = 362; HPLC 체류 시간: 11.72 분.
실시예 25a 및 25b: N-(1-((S)-1- 페닐프로필 )-1H- 피라졸 -4-일)-3,4,5,5a,6,6a-헥 사하이드로사이클로프 로파[e]인다졸-1- 카복스아미드
Figure pct00185
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4,5,5a,6,6a-헥사하이드로사이클로프로파[e]인다졸-1-카복실산(실시예 C19b)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 (S)-1-(1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A4)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 부분입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IA(4.6 x 250 mm, 5 μm 입자 크기); 용리액 = 헥산(0.1% Et3N):EtOH 50:50; 0.8 ml/분, 5.2 MPA, 25℃.
25a: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.53(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.54-7.49(d, 1H), 7.32-7.28(d, 4H), 5.16(s, 1H), 3.48-3.46(d, 1H), 3.14-3.04(t, 3H), 2.45-2.46(d,1H), 2.22-2.20(d, 1H), 1.29-1.24(d, 2H), 1.07-0.89(m, 3H), 0.63(s, 1H), 0.17(s, 1H); MS: m/z = 362; HPLC 체류 시간: 9.47 분.
25b: 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.53(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.54-7.49(d, 1H), 7.32-7.28(d, 4H), 5.16(s, 1H), 3.48-3.46(d, 1H), 3.14-3.04(t, 3H), 2.45-2.46(d,1H), 2.22-2.20(d, 1H), 1.29-1.24(d, 2H), 1.07-0.89(m, 3H), 0.63(s, 1H), 0.17(s, 1H); MS: m/z = 362; HPLC 체류 시간: 10.67 분.
실시예 26a 내지 d: N-(1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일)-3,4,5,5a,6,6a-헥사하이드로사이클로프로파[e]인다졸-1-카복스아미드
Figure pct00186
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4,5,5a,6,6a-헥사하이드로사이클로프로파[e]인다졸-1-카복실산(실시예 C19b)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A3)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IC(4.6 x 250 mm, 5 μm 입자 크기); 용리액 = 헥산(0.1% Et3N):EtOH 80:20; 1.0 ml/분, 4.4 MPA, 25℃.
26a: 1H NMR(CDCl3, 400MHz, ppm) δ 9.85(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.59-7.54(d,1H), 7.35-7.26(m,5H), 5.44-5.41(m, 1H), 3.48-3.44(d,1H), 3.07-2.96(m, 3H), 2.70-2.65(t,1H), 2.40-2.32(m,9H), 1.28-1.24(d,2H), 0.64-0.59(m, 1H), 0.11-0.05(s, 1H); MS: m/z = 405(M+H); HPLC 체류 시간: 14.86 분.
26b: 1H NMR(CDCl3, 400MHz, ppm) δ 9.86(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.58-7.54(d,1H), 7.41-7.27(m,5H), 5.44-5.40(m, 1H), 3.48-3.44(d,1H), 3.07-2.96(m, 3H), 2.68(s, 1H), 2.31(s,9H), 1.28(s, 2H), 0.64-0.59(m, 1H), 0.096-0.070(t,1H); MS: m/z = 405(M+H); HPLC 체류 시간: 17.16 분.
26c: 1H NMR(CDCl3, 400MHz, ppm) δ 9.84(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.58-7.50(t,1H), 7.36-7.28(m,5H), 5.44-5.40(m, 1H), 3.48-3.44(d,1H), 3.07-2.96(m, 3H), 2.70-2.68(d,1H), 2.38-2.14(m,9H), 1.29(s, 2H), 0.64-0.59(m, 1H), 0.11-0.069(m, 1H); MS: m/z = 405(M+H); HPLC 체류 시간: 22.63 분.
26d: 1H NMR(CDCl3, 400MHz, ppm) δ 9.84(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.60-7.54(d,1H), 7.35-7.28(m,5H), 5.45-5.41(m, 1H), 3.48-3.44(d,1H), 3.07-2.96(m, 3H), 2.74-2.56(d,1H), 2.38-2.20(m,9H), 1.28(s, 2H), 0.64-0.59(m, 1H), 0.13-0.084(m, 1H); MS: m/z = 405(M+H); HPLC 체류 시간: 28.51 분.
실시예 27a 내지 27d: N-(1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00187
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산(실시예 C19a)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A49)로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3- 카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건(27a 및 27b): 키랄팩 IC(4.6 x 250 mm, 5 μm 입자 크기); 용리액 = 헥산(0.1% Et3N):EtOH 70:30; 1.0 ml/분, 5.4 MPA, 25℃.
27a: 1H NMR(300MHz, CD3OD, ppm) δ 8.04(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.30-7.40(m,4H), 7.20-7.22(d, J =6.6Hz,2H), 6.72(s, 1H), 3.89(s, 3H), 2.71-2.78(m, 1H), 2.21-2.38(m, 3H), 1.77-1.79(m, 1H), 1.48(s, 1H), 0.96-0.97(d, J = 5.1 Hz, 1H), 0.45(s, 1H); MS: m/z = 414(M+H); HPLC 체류 시간: 15.05 분.
27b: 1H NMR(300MHz, CD3OD, ppm) δ 8.04(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.30-7.41(m,4H), 7.20-7.22(m, 2H), 6.71(s, 1H), 3.89(s, 3H), 2.71-2.78(m, 1H), 2.17-2.42(m, 3H), 1.76-1.88(m, 1H), 1.45-1.55(m, 1H), 0.90-1.01(m, 1H), 0.45(m, 1H); MS: m/z = 414(M+H); HPLC 체류 시간: 17.66 분.
키랄 HPLC 조건(27c 및 27d): 키랄팩 IA(4.6 x 150 mm, 5 μm 입자 크기); 용리액 = MTBE(0.2% DEA):EtOH 90:10; 1.0 ml/분, 6.3 MPA, 25℃.
27c: 1H NMR(300MHz, CD3OD, ppm) δ 8.03(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.32-7.41(m,4H), 7.20-7.22(m, 2H), 6.71(s, 1H), 3.89(s, 3H), 2.71-2.78(m, 1H), 2.17-2.38(m, 3H), 1.76-1.88(m, 1H), 1.48(s, 1H), 0.90-1.00(m, 1H), 0.50(s, 1H); MS: m/z = 414(M+H); HPLC 체류 시간: 5.22 분.
27d: 1H NMR(300MHz, CD3OD, ppm) δ 8.04(s, 1H), 7.65(s, 1H),7.49(s, 1H), 7.31-7.38(m,4H), 7.20-7.22(m, 2H), 6.77(s, 1H), 3.89(s, 3H), 2.71-2.78(m, 1H), 2.17-2.38(m, 3H), 1.81-1.84(m, 1H), 1.50-1.57(m, 1H), 0.90-1.00(m, 1H), 0.50(s, 1H); MS: m/z = 414(M+H); HPLC 체류 시간: 6.42 분.
실시예 28a 내지 28d: N-(1-(3-( 다이메틸아미노 )-1- 페닐프로필 )-1H- 피라졸 -4-일)-1,4,4a,5,5a,6- 헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00188
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산(실시예 C19a)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A3)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 AD-H(4.6 x 250 mm, 5 μm 입자 크기); 용리액 = 헥산(0.1% Et3N):EtOH 50:50; 1.0 ml/분, 6.9 MPA, 25℃.
28a: 1H NMR(CD3OD, 400MHz, ppm) δ 8.13(s, 1 H), 7.73(s, 1H), 7.37-7.30(m, 5H), 5.46-5.42(m, 1H), 2.78-2.62(m, 2H), 2.47-2.40(m,4H), 2.39-2.29(m,6H), 2.24-2.19(m, 2H), 1.96-1.80(m, 1H), 1.52(s, 1H), 0.99(m, 1H), 0.55(s, 1H); MS: m/z = 405(M+H); HPLC 체류 시간: 11.06 분.
28b: 1H NMR(CD3OD, 400MHz, ppm) δ 8.13(s, 1 H), 7.73(s, 1H), 7.37-7.30(m,5H), 5.46-5.42(m, 1H), 2.77-2.72(m, 2H), 2.68-2.62(m,4H), 2.42-2.30(m,6H), 2.24-2.13(m, 2H), 1.86-1.83(m, 1H), 1.50(s, 1H), 0.99(d,1H), 0.53(s, 1H); MS: m/z = 405(M+H); HPLC 체류 시간: 34.28 분.
28c: 1H NMR(CD3OD, 400MHz, ppm) δ 8.13(s, 1 H), 7.72(s, 1H), 7.37-7.30(m,5H), 5.46-5.42(m, 1H), 2.78-2.72(m, 2H), 2.69-2.62(m,4H), 2.41-2.29(m,6H), 2.24-2.18(m, 2H), 1.86-1.82(m, 1H), 1.50(s, 1H), 0.99(m, 1H), 0.52(s, 1H); MS: m/z = 405(M+H); HPLC 체류 시간: 10.72 분.
28d: 1H NMR(CD3OD, 400MHz, ppm) δ 8.13(s, 1 H), 7.72(s, 1H), 7.37-7.30(m,5H), 5.46-5.42(m, 1H), 2.78-2.72(m, 2H), 2.67-2.61(m,4H), 2.44-2.29(m,6H), 2.22-2.19(m, 2H), 1.86-1.80(m, 1H), 1.50(s, 1H), 1.00(m, 1H), 0.52(s, 1H); MS: m/z = 405(M+H); HPLC 체류 시간: 17.34 분.
실시예 29a 및 29b: N-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-5a- 메틸 -1,4,4a,5,5a,6- 헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00189
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산(실시예 C31)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 AD-H(4.6 x 150 mm, 5 μm 입자 크기); 용리액 = 헥산(0.1% Et3N):EtOH 60:40; 1.0 ml/분, 4.4 MPA, 25℃.
29a: 1H NMR(300MHz, CDCl3, ppm) δ 8.58(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.32-7.38(m, 3H), 7.24-7.30(m, 2H), 5.29(s, 2H), 3.37-3.42(m, 1H), 2.99-3.07(m, 2H), 2.70-2.75(m, 1H), 1.26(s, 3H), 1.05-1.13(m, 1H), 0.38-0.43(m, 1H), 0.22-0.25(m, 1H); MS: m/z = 348(M+H); HPLC 체류 시간: 6.55 분.
29b: 1H NMR(300MHz, CDCl3, ppm) δ 8.58(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.32-7.37(m, 3H), 7.24-7.30(m, 2H), 5.28(s, 2H), 3.36-3.42(m, 1H), 2.97-3.07(m, 2H), 2.69-2.74(m, 1H), 1.25-1.40(m, 3H), 1.07-1.13(m, 1H), 0.38-0.42(m, 1H), 0.22-0.24(m, 1H); MS: m/z = 348(M+H); HPLC 체류 시간: 9.29 분.
실시예 30a 및 30b: N-(1-(3-(다이메틸아미노)-1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로필)-1H- 피라졸 -4-일)-6,6- 다이메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00190
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(3-(다이메틸아미노)-1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A52)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 베누실(Venusil) 키랄 OD-H(4.6 x 250 mm, 5 μm 입자 크기); 용리액 = 헥산(0.1% Et3N):EtOH 90:10; 1.0 ml/분, 9.5 MPA, 25℃.
30a: 1H NMR(CD3OD, 300MHz, ppm) δ 8.15(1H, s), 7.67-7.75(1H, s), 7.53-7.63(4H, m), 5.53-5.58(1H, m), 2.79-2.81(2H, t), 2.71-2.73(1H, t), 2.40-2.44(3H, m), 2.29-2.36(7H, s), 1.55-1.59(2H, t), 1.24-1.30(1H, s), 1.03(6H, s); MS: m/z = 489(M+H); HPLC 체류 시간: 9.33 분.
30b: 1H NMR(CD3OD, 300MHz, ppm) δ 8.15(1H, s), 7.75(1H, s), 7.53-7.75(4H, m), 5.53-5.58(1H, m), 2.72-2.79(2H, t), 2.30-2.50(11H, m), 1.55-1.59(2H, t), 1.26-1.31(1H, t), 1.03(6H, s); MS: m/z = 489(M+H); HPLC 체류 시간: 11.27 분.
실시예 31: N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-4,6-메타노인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00191
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-4,6-메타노인다졸-3-카복실산(실시예 C32)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
31: 1H NMR(400MHz, CD3OD, ppm): δ 8.06(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.60-7.26(m, 5H), 5.41-5.01(m, 2H), 3.64(s, 1H), 3.01-3.00(d, J = 2.8, 2H), 2.89-2.88(m, 1H), 2.68(s, 2H), 1.63-1.49(m, 2H); MS: m/z = 334(M+H).
실시예 32: N-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H-5,7- 메타노인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00192
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-5,7-메타노인다졸-3-카복실산(실시예 C33)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
32: 1H NMR(300MHz, CD3OD, ppm) δ 8.09(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.77-7.22(m, 5H), 5.39-5.01(m, 2H), 3.23(s, 1H), 3.21-3.03(m, 2H), 2.89-2.87(m, 1H), 2.62(s, 2H), 1.63-1.51(m, 1H); MS: m/z = 334(M+H).
실시예 33a 및 33b: N-(1-(1-(3-클로로페닐)-3-(다이메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00193
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(1-(3-클로로페닐)-3-(다이메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A51)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 베누실 키랄 OD-H(4.6 x 250 mm, 5 μm 입자 크기); 용리액 = 헥산(0.1% Et3N):EtOH 90:10; 1.0 ml/분, 5.6 MPA, 25℃.
33a: 1H NMR(300mHz, CD3OD, ppm) δ 8.13(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.38-7.28(m, 4H), 5.47-5.42(m, 1H), 2.81-2.77(t, J = 12.6, 2H), 2.69-2.61(m, 1H), 2.58(s, 1H), 2.44-2.35(m, 2H), 2.34(s, 9H), 1.59-1.55(t, J = 12.9, 2H), 1.04(s, 6H); MS: m/z = 456(M+H); HPLC 체류 시간: 13.35 분.
33b: 1H NMR(400mHz, CD3OD, ppm) δ 8.14(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.39-7.29(m, 4H), 5.47-5.43(m, 1H), 2.81-2.78(t, J = 12.8, 2H), 2.68-2.60(m, 1H), 2.45(s, 2H), 2.42-2.31(m, 2H), 2.29(s, 6H), 2.22(s, 1H), 1.59-1.56(t, J = 13.2, 2H), 1.04(s, 6H); MS: m/z = 456(M+H); HPLC 체류 시간: 17.71 분.
실시예 34a 및 34b: N-(1-(아제티딘-3-일(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00194
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 3급-부틸 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(실시예 A20)로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 45% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 키랄팩 IC(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
34a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.37-7.24(m, 5H), 5.62(d, J = 11.1, 1H), 3.71-3.59(m, 1H), 3.48(t, J = 7.7, 1H), 3.43-3.19(m, 3H), 2.65(t, J = 6.2, 2H), 2.38(s, 2H), 1.46(t, J = 6.2, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 405(M+H); SFC 체류 시간: 0.42 분.
34b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78(s, 1H), 10.02(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.40-7.21(m, 5H), 5.61(d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.70-3.58(m, 1H), 3.46(t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.41-3.18(m, 3H), 2.66(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.38(s, 2H), 1.46(t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 405(M+H); SFC 체류 시간: 0.59 분.
실시예 35a 내지 35d: N-(1-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)( 페닐 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-3,4,5,5a,6,6a- 헥사하이드로사이클로프로파[e]인다졸 -1- 카복스아미드
Figure pct00195
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 3-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4,5,5a,6,6a-헥사하이드로사이클로프로파[e]인다졸-1-카복실산(실시예 C19b)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A49)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 베누실 키랄 OD-H(4.6 x 250 mm, 5 μm 입자 크기); 용리액 = 헥산(0.1% Et3N):EtOH 50:50; 0.8 ml/분, 7.8 MPA, 25℃.
35a: 1H NMR(300MHz, CD3OD, ppm) δ 8.01(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.40-7.49(d, 1H, J = 24.9), 7.30-7.40(m, 4H), 7.19-7.21(m, 2H), 6.71(s, 1H), 3.89(s, 3H), 3.29-3.33(m, 1H), 2.92-3.07(m, 3H), 1.26-1.31(m, 2H), 0.56-0.63(m, 1H), 0.01-0.05(m, 1H); MS: m/z = 414(M+H); HPLC 체류 시간: 21.87 분.
35b: 1H NMR(300MHz,CD3OD, ppm) δ 8.01(s, 1H),7.70(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.30-7.39(m,4H), 7.19-7.21(m, 2H), 6.71(s, 1H), 3.89(s, 3H), 2.92-3.07(m, 3H), 1.19-1.37(m, 3H), 0.62-0.63(m, 1H), 0.01-0.09(m, 1H); MS: m/z = 414(M+H); HPLC 체류 시간: 27.88 분.
35c: 1H NMR(400MHz,CD3OD, ppm) δ 8.02(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.31-7.39(m,4H), 7.19-7.21(d,2H,J=7.2), 6.71(s, 1H), 3.89(s, 3H), 2.93-3.06(m, 3H), 1.27-1.31(m, 3H), 0.57-0.62(m, 1H), 0.01-0.04(m, 1H); MS: m/z = 414(M+H); HPLC 체류 시간: 31.76 분.
35d: 1H NMR(400MHz,CD3OD, ppm) δ 8.01(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.31-7.39(m,4H), 7.19-7.21(d,2H,J=7.2), 6.71(s, 1H), 3.89(s, 3H), 2.93-3.06(m, 3H), 1.21-1.42(m, 3H), 0.57-0.62(m, 1H), 0.05-0.10(m, 1H); MS: m/z = 414(M+H); HPLC 체류 시간: 72.57 분.
실시예 36a 및 36b: N-(1-(3-(다이메틸아미노)-1-(m-톨릴)프로필)-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00196
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(3-(다이메틸아미노)-1-(m-톨릴)프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A50)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 베누실 키랄 OD-H(4.6 x 250 mm, 5 μm 입자 크기); 용리액 = 헥산(0.1% Et3N):EtOH 90:10; 1.0 ml/분, 3.3 MPA, 25℃.
36a: 1H NMR(300MHz, CD3OD, ppm) δ 8.10(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.27-7.11(m, 4H), 5.40-5.35(m, 1H), 2.81-2.77(t, J = 12.3, 2H), 2.64-2.61(m, 1H), 2.57(s, 5H), 2.54(s, 7H), 1.59-1.32(m, 2H), 1.04(s, 6H); MS: m/z = 435(M+H); HPLC 체류 시간: 14.10 분.
36b: 1H NMR(300MHz, CD3OD, ppm) δ 8.10(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.26-7.11(m, 4H), 5.40-5.35(m, 1H), 2.81-2.77(t, J = 12.6, 2H), 2.70-2.61(m, 1H), 2.57(s, 5H), 2.54(s, 7H), 1.60-1.33(m, 2H), 1.04(s, 6H); MS: m/z = 435(M+H); HPLC 체류 시간: 21.73 분.
실시예 37a 및 37b: N-(1-((1-아세틸아제티딘-3-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00197
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)아제티딘-1-일)에탄온(실시예 A21)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 45% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 (S,S)-Whelk-O1(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
37a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81(s, 1H), 10.12(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.43-7.27(m, 5H), 5.67(dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 4.12(dt, J = 32.4, 8.3 Hz, 1H), 3.88-3.74(m, 2H), 3.71-3.60(m, 1H), 3.58-3.46(m, 1H), 2.65(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.38(s, 2H), 1.72(d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.46(t, J = 6.2 Hz, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 447(M+H); SFC 체류 시간: 0.85 분.
37b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81(s, 1H), 10.12(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.43-7.27(m, 5H), 5.67(dd, J = 10.9, 4.1 Hz, 1H), 4.12(dt, J = 32.5, 8.4 Hz, 1H), 3.88-3.74(m, 2H), 3.72-3.60(m, 1H), 3.57-3.47(m, 1H), 2.65(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.38(s, 2H), 1.72(d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.46(t, J = 6.2 Hz, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 447(M+H); SFC 체류 시간: 1.23 분.
실시예 38a 및 38b: 6,6-다이메틸-N-(1-((1-메틸아제티딘-3-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00198
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-((1-메틸아제티딘-3-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A22)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 45% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스-2(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
38a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.38-7.24(m, 5H), 5.57(d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.48-3.14(m, 3H), 2.87(dt, J = 17.6, 6.6 Hz, 2H), 2.65(t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.38(s, 2H), 2.22(s, 3H), 1.46(t, J = 6.5 Hz, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 419(M+H); SFC 체류 시간: 0.87 분.
38b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.38-7.24(m, 5H), 5.57(d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.55-3.13(m, 3H), 2.87(dt, J = 17.9, 6.6 Hz, 2H), 2.65(t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.38(s, 2H), 2.23(s, 3H), 1.46(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 419(M+H); SFC 체류 시간: 1.21 분.
실시예 39a 및 39b: 6,6- 다이메틸 -N-(1-(3-( 메틸아미노 )-1- 페닐프로필 )-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00199
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A9)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 5% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스-4(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
39a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00-12.66(s, 1H), 10.14-9.87(s, 1H), 8.12-8.05(s, 1H), 7.68-7.64(s, 1H), 7.38-7.21(m, 5H), 5.55-5.44(dd, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 2.69-2.62(t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.48-2.39(q, J = 6.0 Hz, 1H), 2.39-2.37(s, 2H), 2.30-2.27(s, 3H), 2.27-2.15(m, 1H), 1.50-1.42(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.98-0.94(s, 7H). MS: m/z = 407(M+H); SFC 체류 시간: 0.45 분.
39b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04-12.49(s, 1H), 10.11-10.03(s, 1H), 8.11-8.07(s, 1H), 7.70-7.66(s, 1H), 7.39-7.16(m, 5H), 5.55-5.43(dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 2.71-2.62(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.47-2.40(m, 1H), 2.39-2.37(s, 2H), 2.31-2.29(s, 3H), 2.25-2.17(m, 1H), 1.50-1.42(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.00-0.94(s, 6H); MS: m/z = 407(M+H); SFC 체류 시간: 0.45 분.
실시예 40a 및 40b: 6,6- 다이메틸 -N-(1-( 페닐(피페리딘-4-일)메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00200
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 3급-부틸 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 A24)로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 30% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스-1(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
40a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.55-7.48(m, 2H), 7.37-7.30(m, 2H), 7.30-7.24(m, 1H), 5.00(d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.97-2.84(m, 2H), 2.70-2.62(m, 2H), 2.55-2.36(m, 6H), 1.46(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.21-1.00(m, 4H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 433(M+H); SFC 체류 시간: 0.43 분.
40b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.55-7.48(m, 2H), 7.37-7.30(m, 2H), 7.30-7.24(m, 1H), 4.99(d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.97-2.83(m, 2H), 2.66(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.55-2.31(m, 6H), 1.46(t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.22-1.00(m, 4H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 433(M+H); SFC 체류 시간: 0.58 분.
실시예 41a 및 41b: N-(1-(2-( 다이메틸아미노 )-1- 페닐에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-6,6- 다이메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00201
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(2-(다이메틸아미노)-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A5)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 35% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 키랄팩 AD(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
41a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89-12.74(s, 1H), 10.16-9.97(s, 1H), 8.18-8.15(s, 1H), 7.64-7.60(s, 1H), 7.39-7.22(m, 5H), 5.66-5.44(dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 3.28-3.20(dd, J = 12.8, 9.3 Hz, 1H), 2.82-2.74(dd, J = 12.9, 5.8 Hz, 1H), 2.69-2.63(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.40-2.36(s, 2H), 2.19-2.16(s, 6H), 1.50-1.43(t, J = 6.5 Hz, 2H), 0.99-0.93(s, 6H); MS: m/z = 407(M+H); SFC 체류 시간: 0.43 분.
41b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91-12.72(s, 1H), 10.20-9.97(s, 1H), 8.17-8.15(s, 1H), 7.64-7.61(s, 1H), 7.38-7.23(m, 5H), 5.68-5.46(dd, J = 9.1, 5.8 Hz, 1H), 3.28-3.19(dd, J = 12.7, 9.4 Hz, 1H), 2.82-2.74(dd, J = 12.9, 5.7 Hz, 1H), 2.70-2.63(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42-2.37(s, 2H), 2.21-2.16(s, 6H), 1.50-1.44(t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.99-0.93(s, 6H); MS: m/z = 407(M+H); SFC 체류 시간: 0.58 분.
실시예 42a 및 42b: N-(1-(3-아미노-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00202
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 3급-부틸(3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-3-페닐프로필)카바메이트(실시예 A23)로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 5% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 (S,S)-Whelk-O1(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
42a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83(s, 1H), 10.10(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.36-7.22(m, 5H), 5.53(t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.66(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.54-2.35(m, 7H), 2.16-2.04(m, 1H), 1.47(t, J = 6.2 Hz, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 393(M+H); SFC 체류 시간: 0.51 분.
42b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83(s, 1H), 10.10(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.39-7.22(m, 5H), 5.53(t, J = 6.7 Hz, 1H), 2.66(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.55-2.35(m, 7H), 2.17-2.04(m, 1H), 1.47(t, J = 6.2 Hz, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 393(M+H); SFC 체류 시간: 0.57 분.
실시예 43a 및 43b: 6,6-다이메틸-N-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00203
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-((1-메틸피페리딘-4-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A25)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 30% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스-1(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
43a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77(s, 1H), 10.02(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.51(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33(t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.00(d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.76-2.61(m, 4H), 2.40-2.25(m, 3H), 2.11(s, 3H), 1.85-1.70(m, 2H), 1.47(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.30-1.09(m, 4H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 447 (M+H); SFC 체류 시간: 0.39 분.
43b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77(s, 1H), 10.02(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.51(d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.33(t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27(t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.00(d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.77-2.62(m, 4H), 2.40-2.26(m, 3H), 2.12(s, 3H), 1.87-1.73(m, 2H), 1.47(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.31-1.09(m, 4H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 447 (M+H); SFC 체류 시간: 0.47 분.
실시예 44a 및 44b: N-(1-((4-플루오로피페리딘-4-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00204
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 3급-부틸 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(실시예 A6)로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 40% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스-4(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
44a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02-12.58(s, 1H), 10.19-9.91(s, 1H), 7.70-7.65(s, 1H), 7.63-7.61(s, 1H), 7.61-7.59(s, 1H), 7.42-7.30(m, 3H), 5.71-5.46(d, J = 26.8 Hz, 1H), 2.88-2.77(m, 2H), 2.72-2.63(m, 4H), 2.41-2.37(s, 2H), 1.76-1.35(m, 6H), 0.99-0.93(s, 6H); MS: m/z = 451(M+H); SFC 체류 시간: 0.38 분.
44b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97-12.62(s, 1H), 10.18-10.03(s, 1H), 8.36-8.17(m, 1H), 7.68-7.66(s, 1H), 7.63-7.61(s, 1H), 7.61-7.59(s, 1H), 5.73-5.46(d, J = 26.9 Hz, 1H), 2.86-2.75(m, 2H), 2.71-2.62(m, 4H), 2.41-2.37(s, 2H), 1.77-1.34(m, 6H), 0.99-0.93(s, 6H); MS: m/z = 451(M+H); SFC 체류 시간: 0.64 분.
실시예 45a 및 45b: 6,6-다이메틸-N-(1-((1-(메틸설폰일)아제티딘-3-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00205
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-((1-(메틸설폰일)아제티딘-3-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A7)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 45% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스-4(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
45a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59-8.56(s, 1H), 8.18-8.14(s, 1H), 7.53-7.44(m, 3H), 7.42-7.36(m, 2H), 5.73-5.69(d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.87-4.78(dd, J = 12.0, 7.8 Hz, 1H), 4.50-4.40(dd, J = 12.0, 6.7 Hz, 1H), 2.84-2.80(s, 3H), 2.70-2.62(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37-2.31(s, 2H), 1.48-1.38(m, 2H), 0.97-0.91(s, 6H); MS: m/z = 483(M+H); SFC 체류 시간: 0.74 분.
45b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68-8.65(s, 1H), 8.58-8.54(s, 1H), 8.22-8.19(s, 1H), 7.52-7.46(m, 3H), 7.44-7.38(m, 2H), 5.75-5.69(d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.91-4.82(dd, J = 12.1, 7.8 Hz, 1H), 4.51-4.41(dd, J = 12.2, 6.9 Hz, 1H), 2.91-2.84(s, 3H), 2.71-2.62(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.39-2.33(s, 2H), 1.49-1.40(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.99-0.90(s, 5H); MS: m/z = 483(M+H); SFC 체류 시간: 1.74 분.
실시예 46a 및 46b: 6,6-다이메틸-N-(1-(3-(메틸설폰일)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00206
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(3-(메틸설폰일)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A53)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IB(4.6 x 250 mm, 5 μm 입자 크기); 용리액 = 헥산(0.1% Et3N):EtOH 80:20; 1.0 ml/분, 5.0 MPA, 25℃.
46a: 1H NMR(CD3OD, ppm) δ 8.08(1H, s), 7.7(1H, s), 7.37-7.26(5H, m), 5.55-5.50(1H, m), 3.29-2.83(6H, m), 2.80-2.72(2H, m), 2.67-2.59(1H, m), 2.40(2H, s), 1.55-1.50(2H, t, J = 6.3), 0.99(6H, s); MS: m/z = 456(M+H); HPLC 체류 시간: 16.70 분.
46b: 1H NMR(CD3OD, ppm) δ 8.08(1H, s), 7.7(1H, s), 7.37-7.26(5H, m), 5.55-5.50(1H, m), 3.29-2.83(6H, m), 2.80-2.72(2H, m), 2.67-2.59(1H, m), 2.40(2H, s), 1.55-1.50(2H, t, J = 6.3), 0.99(6H, s); MS: m/z = 456(M+H); HPLC 체류 시간: 20.43 분.
실시예 47a 및 47b: N-(1-(아제티딘-3-일(m-톨릴)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00207
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 3급-부틸 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(m-톨릴)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(실시예 A54)로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: ACN:MeOH=50:50(0.1% DEA) 40%에서 키랄팩 IC(4.6 x 150 mm, 5 μm 입자 크기); 3 ml/분,100 바, 35℃.
47a: 1H NMR(400MHz, CD3OD, ppm) δ 7.86(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.19-7.08(m, 1H), 7.06-7.02(m, 3H), 5.51-5.48(d, J = 8.8Hz, 1H), 3.96-3.93(m, 1H), 3.89-3.79(m, 3H), 3.67-3.64(m, 1H), 2.67-2.64(t, J = 12.4Hz, 6.4Hz), 2.32(s, 2H), 2.22(s, 3H), 1.47(s, 2H), 0.92(s, 9H); MS: m/z = 419(M+H); HPLC 체류 시간: 10.33 분.
47b: 1H NMR(400MHz, CD3OD, ppm) δ 7.90(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.16-7.12(m, 1H), 7.05-7.02(m, 3H), 5.48-5.46(d, J = 8.8Hz, 1H), 3.79-3.73(m, 1H), 3.64-3.58(m, 3H), 3.67-3.64(m, 1H), 2.68-2.64(t, J = 12.4Hz, 6.4Hz), 2.32(s, 2H), 2.23(s, 3H), 1.47(s, 2H), 0.92(s, 9H); MS: m/z = 419(M+H); HPLC 체류 시간: 5.46 분.
실시예 48a 및 48b: N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-6-메톡시-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00208
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6-메톡시-6-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C20)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 20% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스-3(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
48a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.38-7.19(m, 5H), 5.27(s, 2H), 3.13(s, 3H), 2.78-2.54(m, 4H), 1.95-1.84(m, 1H), 1.68-1.57(m, 1H), 1.22(s, 3H); MS: m/z = 366(M+H); SFC 체류 시간: 0.38 분.
48b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.38-7.20(m, 5H), 5.27(s, 2H), 3.13(s, 3H), 2.77-2.55(m, 4H), 1.95-1.85(m, 1H), 1.68-1.57(m, 1H), 1.22(s, 3H); MS: m/z = 366(M+H); SFC 체류 시간: 0.46 분.
실시예 49a 및 49b: N-(1-((3- 플루오로아제티딘 -3-일)( 페닐 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-6,6- 다이메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00209
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 3급-부틸 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)-3-플루오로아제티딘-1-카복실레이트(실시예 A8)로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 35% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 키랄팩 IC(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
49a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85-12.68(s, 1H), 10.19-10.01(s, 1H), 8.09-8.03(s, 1H), 7.72-7.67(s, 1H), 7.43-7.29(m, 6H), 6.08-5.94(d, J = 28.8 Hz, 1H), 3.67-3.46(m, 4H), 2.71-2.60(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43-2.35(s, 2H), 1.52-1.41(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.00-0.90(s, 7H); MS: m/z = 423(M+H); SFC 체류 시간: 0.51 분.
49b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91-12.62(s, 1H), 10.13-10.09(s, 1H), 8.07-8.04(s, 1H), 7.72-7.68(s, 1H), 7.44-7.31(m, 6H), 6.06-5.94(d, J = 28.7 Hz, 1H), 3.68-3.48(m, 4H), 2.70-2.61(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.41-2.36(s, 2H), 1.52-1.42(t, J = 6.4 Hz, 2H); MS: m/z = 423(M+H); SFC 체류 시간: 0.51 분.
실시예 50a 및 50b: N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1',4,4',5,5',7'-헥사하이드로-3H-스피로[푸란-2,6'-인다졸]-3'-카복스아미드
Figure pct00210
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 1'-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1',4,4',5,5',7'-헥사하이드로-3H-스피로[푸란-2,6'-인다졸]-3'-카복실산(실시예 C23)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 30% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스-1(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
50a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.37-7.20(m, 5H), 5.27(s, 2H), 3.75(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.77-2.58(m, 4H), 1.98-1.86(m, 2H), 1.84-1.58(m, 4H); MS: m/z = 378(M+H); SFC 체류 시간: 0.50 분.
50b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.37-7.20(m, 5H), 5.27(s, 2H), 3.75(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.77-2.59(m, 4H), 1.97-1.87(m, 2H), 1.83-1.61(m, 4H); MS: m/z = 378(M+H); SFC 체류 시간: 0.91 분.
실시예 51a 및 51b: N-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-6- 하이드록시 -6- 메틸 -4,5,6,7-테 트라 하이드로-1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00211
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6-((3급-부틸다이메틸실릴)옥시)-6-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C21)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 25% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스-1(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
51a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.37-7.20(m, 5H), 5.27(s, 2H), 4.49(s, 1H), 2.79-2.60(m, 2H), 2.59(s, 2H), 1.75-1.66(m, 1H), 1.62-1.52(m, 1H), 1.21(s, 3H); MS: m/z = 352(M+H); SFC 체류 시간: 0.59 분.
51b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.37-7.20(m, 5H), 5.27(s, 2H), 4.49(s, 1H), 2.78-2.61(m, 2H), 2.59(s, 2H), 1.75-1.66(m, 1H), 1.62-1.52(m, 1H), 1.21(s, 3H); MS: m/z = 352(M+H); SFC 체류 시간: 0.70 분.
실시예 52a 내지 52d: N-(1-(3-( 다이메틸아미노 )-1- 페닐프로필 )-1H- 피라졸 -4-일)-5a- 메틸 -1,4,4a,5,5a,6- 헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00212
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산(실시예 C31)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A3)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건(52a 및 52b): 키랄팩 AD-H(4.6 x 250 mm, 5 μm 입자 크기); 용리액 = 헥산(0.1% Et3N):EtOH 75:25; 1.0 ml/분, 7.3 MPA, 25℃.
52a: 1H NMR(300MHz, CD3OD, ppm) 8.05(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.25-7.32(m, 5H), 5.35-5.40(m, 1H), 2.89-3.05(m, 2H), 2.54-2.70(m, 2H), 2.31-2.37(m, 3H), 2.15-2.27(m, 7H), 1.32-1.37(m, 1H), 1.22(s, 3H), 1.05-1.06(m, 1H), 1.11-1.12(m, 1H); MS: m/z = 419(M+H); HPLC 체류 시간: 12.35 분.
52b: 1H NMR(300MHz, CD3OD, ppm) 8.10(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.25-7.32(m, 5H), 5.35-5.40(m, 1H), 2.89-3.05(m, 2H), 2.54-2.70(m, 2H), 2.32-2.44(m, 3H), 2.24-2.28(m, 7H), 1.22-0.26(m, 2H), 1.02-1.08(m, 1H), 0.33-0.37(m, 1H), 0.13-0.16(m, 1H); MS: m/z = 419(M+H); HPLC 체류 시간: 18.51 분.
키랄 HPLC 조건(52c 및 52d): 키랄팩 IC(4.6 x 250 mm, 5 μm 입자 크기); 용리액 = MTBE(0.1% Et3N):IPA(0.4IBA) 95:5; 0.5 ml/분, 6.6 MPA, 25℃.
52c: 1H NMR(300MHz, CD3OD, ppm) δ 8.05(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.25-7.32(m, 5H), 5.34-5.40(m, 1H), 2.89-3.00(m, 2H), 2.55-2.70(m, 2H), 2.31-2.41(m, 2H), 2.21-2.29(m, 7H), 1.22-1.26(m, 4H), 1.02-1.08(m, 1H), 0.33-0.37(m, 1H), 0.13-0.16(m, 1H); MS: m/z = 419(M+H); HPLC 체류 시간: 12.96 분.
52d: 1H NMR(300MHz, CD3OD, ppm) δ 8.09(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.23-7.34(m, 5H), 5.35-5.40(m, 1H), 2.89-3.00(m, 2H), 2.57-2.70(m, 2H), 2.30-2.39(m, 2H), 2.19-2.29(m, 7H), 1.22-2.26(m, 4H), 1.02-1.08(m, 1H), 0.33-0.37(m, 1H), 0.13-0.16(m, 1H); MS: m/z = 419(M+H); HPLC 체류 시간: 17.12 분.
실시예 53a 및 53b: N-(1-(2- 하이드록시 -1- 페닐에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00213
다이메틸포름아미드(10 mL) 중 에틸 2-(4-아미노피라졸-1-일)-2-페닐-아세테이트(2.52 mmol, 618 mg, 실시예 A11) 및 6,6-다이메틸-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-5,7-다이하이드로-4H-인다졸-3-카복실산(1.0 당량, 2.52 mmol, 818 mg, 실시예 C6)의 용액에 HATU(1.1 당량, 2.77 mmol, 1050 mg) 및 N,N'-다이이소프로필에틸아민(2.0 당량, 5.04 mmol, 658 mg, 0.887 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고 포화 NaHCO3(수성)(100 mL) 및 1:1 H2O:염수(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(40 g, 건조 로딩; 100:0 내지 50:50 헵탄:EtOAc; 20 분간에 걸쳐서)로 정제하여 에틸 2-[4-[[6,6-다이메틸-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-5,7-다이하이드로-4H-인다졸-3-카본일]아미노]피라졸-1-일]-2-페닐-아세테이트(611 mg, 1.107 mmol, 43.9% 수율)를 수득하였다.
테트라하이드로푸란(2 mL) 중 에틸 2-[4-[[6,6-다이메틸-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-5,7-다이하이드로-4H-인다졸-3-카본일]아미노]피라졸-1-일]-2-페닐-아세테이트(200 mg, 0.3625 mmol)의 용액을 0℃로 냉각한 후, THF(2 당량, 0.7249 mmol, 330 mg, 0.36 mL) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.0 mol/L)를 적가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. EtOAc(약 1 mL)를 첨가하여 초과량의 하이드라이드를 급랭한 후, 포화 로쉘 염(약 5 mL)을 첨가하고 혼합물을 격렬하게 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(12 g, 건조 로딩; 50:50 내지 0:100 헵탄:EtOAc; 16 분간에 걸쳐서)로 정제하여 N-[1-(2-하이드록시-1-페닐-에틸)피라졸-4-일]-6,6-다이메틸-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-5,7-다이하이드로-4H-인다졸-3-카복스아미드(112 mg, 0.2197 mmol, 60.63% 수율)를 수득하였다.
트라이플루오로아세트산(2 mL) 중 N-[1-(2-하이드록시-1-페닐-에틸)피라졸-4-일]-6,6-다이메틸-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-5,7-다이하이드로-4H-인다졸-3-카복스아미드(112 mg, 0.2197 mmol)의 용액에 트라이이소프로필실란(5 당량, 1.099 mmol, 175.7 mg, 0.227 mL) 및 몇 방울의 CH2Cl2를 첨가하여 균질화하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 진공에서 농축한 후, 잔사를 역상 HPLC로 정제한 후, 키랄 정지상을 사용하여 SFC로 정제하여 단일 거울상이성질체로서 표제 화합물을 수득하였다.
SFC 조건: 20% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스-3(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
53a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89-12.66(s, 1H), 10.19-9.93(s, 1H), 8.15-8.12(s, 1H), 7.68 -7.64(s, 1H), 7.36-7.23(m, 5H), 5.42-5.35(dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 5.08-5.02(t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.24-4.13(ddd, J = 11.4, 8.5, 5.8 Hz, 1H), 3.98-3.89(m, 1H), 2.71-2.62(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 -2.36(s, 2H), 1.52-1.42(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.99-0.93(s, 6H); MS: m/z = 380(M+H); SFC 체류 시간: 0.64 분.
53b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89-12.66(s, 1H), 10.19-9.93(s, 1H), 8.15-8.12(s, 1H), 7.68 -7.64(s, 1H), 7.36-7.23(m, 5H), 5.42-5.35(dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 5.08-5.02(t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.24-4.13(ddd, J = 11.4, 8.5, 5.8 Hz, 1H), 3.98-3.89(m, 1H), 2.71-2.62(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 -2.36(s, 2H), 1.52-1.42(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.99-0.93(s, 6H); MS: m/z = 380(M+H); SFC 체류 시간: 0.73 분.
실시예 54a 및 54b: 6,6- 다이메틸 -N-(1-(1-(피리딘-3-일)프로필)-1H- 피라졸 -4-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00214
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(1-(피리딘-3-일)프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A10)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 30% 이소프로판올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스-1(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
54a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91-12.62(s, 1H), 10.16-9.87(s, 1H), 8.57-8.54(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50-8.46(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.18-8.14(s, 1H), 7.77-7.71(dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.70-7.66(s, 1H), 7.39-7.32(dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 5.46-5.19(dd, J = 9.4, 6.1 Hz, 1H), 2.71-2.63(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.41-2.28(m, 3H), 2.16-2.04(m, 1H), 1.51-1.42(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.99-0.93(s, 6H), 0.86-0.78(t, J = 7.2 Hz, 3H); MS: m/z = 379(M+H); SFC 체류 시간: 0.56 분.
54b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89-12.58(s, 1H), 10.18-9.91(s, 1H), 8.58-8.53(s, 1H), 8.52-8.45(d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.18-8.14(s, 1H), 7.78-7.71(dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.69-7.66(s, 1H), 7.40-7.31(dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 5.46-5.23(dd, J = 9.4, 6.1 Hz, 1H), 2.71-2.61(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.41-2.28(m, 3H), 2.18-2.04(m, 1H), 1.51-1.43(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.99-0.92(s, 6H), 0.86-0.77(t, J = 7.2 Hz, 3H); MS: m/z = 379(M+H); SFC 체류 시간: 0.68 분.
실시예 55a 및 55b: N-(1-(2-하이드록시-2-메틸-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00215
리튬 알루미늄 하이드라이드 용액을 5.0 당량의 메틸마그네슘 브로마이드 용액(Et2O 중 3.0 M)으로 대체하여, N-(1-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 53a 및 53b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 30% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 키랄팩 IC(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
55a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93-12.56(s, 1H), 10.14-9.97(s, 1H), 8.36-8.32(s, 1H), 7.69-7.64(s, 1H), 7.60-7.53(m, 2H), 7.35-7.24(m, 3H), 5.28-5.18(s, 1H), 5.08-4.96(s, 1H), 2.72-2.60(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.42-2.35(s, 2H), 1.52-1.39(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.14-1.08(s, 3H), 1.09-1.02(s, 3H), 1.01-0.87(s, 6H). MS: m/z = 408(M+H); SFC 체류 시간: 0.38 분.
55b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85-12.64(s, 1H), 10.16-9.97(s, 1H), 8.36-8.31(s, 1H), 7.68-7.64(s, 1H), 7.61-7.54(m, 2H), 7.35-7.22(m, 3H), 5.35-5.16(s, 1H), 5.08-4.89(s, 1H), 2.72-2.62(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41-2.36(s, 2H), 1.51-1.43(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.14-1.08(s, 3H), 1.07-1.03(s, 3H), 1.00-0.93(s, 6H); MS: m/z = 408(M+H); SFC 체류 시간: 0.43 분.
실시예 56a 및 56b: N-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-6-에틸-6- 메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00216
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6-에틸-6-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C22)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 45% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 키랄팩 IA(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
56a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.38-7.26(m, 3H), 7.26-7.20(m, 2H), 5.27(s, 2H), 2.76-2.54(m, 2H), 2.45-2.29(m, 2H), 1.48(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.39-1.21(m, 2H), 0.91-0.80(m, 6H); MS: m/z = 364(M+H); SFC 체류 시간: 0.59 분.
56b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.37-7.26(m, 3H), 7.25-7.20(m, 2H), 5.27(s, 2H), 2.74-2.55(m, 2H), 2.44-2.29(m, 2H), 1.48(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.37-1.22(m, 2H), 0.91-0.81(m, 6H); MS: m/z = 364(M+H); SFC 체류 시간: 0.67 분.
실시예 57a 및 57b: N-(1-(2-(아제티딘-1-일)-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00217
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(2-(아제티딘-1-일)-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A12)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 40% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스-4(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
57a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91-12.60(s, 1H), 10.12-9.89(s, 1H), 8.12-8.08(s, 1H), 7.66-7.60(s, 1H), 7.36-7.21(m, 5H), 5.33-5.17(dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 3.28-3.25(m, 1H), 3.13-2.89(m, 5H), 2.71-2.62(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.41-2.36(s, 2H), 1.93-1.80(p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.51-1.43(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.01-0.90(s, 6H); MS: m/z = 419(M+H); SFC 체류 시간: 0.46 분.
57b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93-12.58(s, 1H), 10.12-9.87(s, 1H), 8.21-7.98(s, 1H), 7.69-7.49(s, 1H), 7.43-7.07(m, 5H), 5.37-5.16(dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 3.30-3.25(m, 1H), 3.12-2.90(m, 5H), 2.70-2.62(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42-2.36(s, 2H), 1.92-1.81(p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.51-1.41(t, J = 6.3 Hz, 2H); MS: m/z = 419(M+H); SFC 체류 시간: 0.54 분.
실시예 58a 및 58b: 6,6- 다이메틸 -N-(1-(3-( 메틸(옥세탄-3-일)아미노 )-1- 페닐프로필 )-1H- 피라졸 -4-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00218
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(3-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A28)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 40% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 (S,S)-Whelk-O1(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
58a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78(s, 1H), 10.05(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.39-7.23(m, 5H), 5.45(dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 4.41(q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.25(dt, J = 9.6, 6.1 Hz, 2H), 3.42(p, J = 6.5 Hz, 1H), 2.66(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.38(s, 2H), 2.25-2.08(m, 2H), 2.05(s, 3H), 1.99(dt, J = 12.7, 6.0 Hz, 1H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 463(M+H); SFC 체류 시간: 0.71 분.
58b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78(s, 1H), 10.05(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.52-7.09(m, 5H), 5.45(dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 4.41(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.25(dt, J = 9.7, 6.1 Hz, 2H), 3.42(p, J = 6.5 Hz, 1H), 2.66(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.38(s, 2H), 2.29-2.07(m, 2H), 2.05(s, 3H), 2.03-1.93(m, 1H), 1.47(t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 463(M+H); SFC 체류 시간: 0.78 분.
실시예 59: N-(1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일)-1',4,4',5,5',7'-헥사하이드로-3H-스피로[푸란-2,6'-인다졸]-3'-카복스아미드
Figure pct00219
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 1'-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1',4,4',5,5',7'-헥사하이드로-3H-스피로[푸란-2,6'-인다졸]-3'-카복실산(실시예 C23)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A3)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
59: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.37-7.22(m, 5H), 5.47-5.36(m, 1H), 3.75(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76-1.60(m, 20H); MS: m/z = 449(M+H).
실시예 60a 및 60b: N-(1-((1,1- 다이옥사이도테트라하이드로 -2H- 티오피란 -4-일)( 페닐 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-6,6- 다이메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3-카복스아미드
Figure pct00220
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-다이옥사이드(실시예 A55)로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건 키랄팩 IB-3(4.6 x 50 mm, 3 μm 입자 크기); 용리액 = Hex:EtOH 60:40; 1.0 ml/분, 3.5 MPA, 25℃.
60a: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.62(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.43-7.30(m, 5H), 4.83(d, J = 10.5Hz, 2H), 3.03-2.91(m, 4H), 2.86-2.73(m, 3H), 2.41(s, 2H), 1.95-1.79(m, 4H), 1.56(t, J = 6.3Hz, 2H), 1.01(s, 6H); MS: m/z = 482(M+H); HPLC 체류 시간: 1.97 분.
60b: 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.60(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.43-7.29(m, 5H), 4.84(d, J = 10.8Hz, 2H), 3.04-2.91(m, 4H), 2.86-2.73(m, 3H), 2.41(s, 2H), 1.95-1.79(m, 4H), 1.56(t, J = 6.3Hz, 2H), 1.01(s, 6H); MS: m/z = 482(M+H); HPLC 체류 시간: 3.04 분.
실시예 61a 및 61b: 6,6- 다이메틸 -N-(1-(2-(N- 메틸메틸설폰아미도 )-1- 페닐에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00221
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 N-(2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-페닐에틸)-N-메틸메탄설폰아미드(실시예 A13)로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 45% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 키랄팩 AD(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
61a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89-12.68(s, 1H), 10.23-9.95(s, 1H), 8.23-8.18(s, 1H), 7.75-7.70(s, 1H), 7.44-7.25(m, 5H), 5.69-5.61(dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 1H), 4.03-3.93(dd, J = 14.2, 9.3 Hz, 1H), 3.87-3.75(dd, J = 14.3, 5.5 Hz, 1H), 2.85-2.77(s, 3H), 2.71-2.61(m, 5H), 2.42-2.36(s, 2H), 1.52-1.41(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.02-0.91(s, 6H); MS: m/z = 471(M+H); SFC 체류 시간: 0.59 분.
61b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87-12.70(s, 1H), 10.23-9.93(s, 1H), 8.23-8.18(s, 1H), 7.74-7.71(s, 1H), 7.44-7.26(m, 5H), 5.78-5.52(dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 4.07-3.90(dd, J = 14.3, 9.3 Hz, 1H), 3.88-3.68(dd, J = 14.3, 5.4 Hz, 1H), 2.83-2.78(s, 3H), 2.71-2.61(m, 5H), 2.41-2.36(s, 2H), 1.50-1.41(t, J = 6.5 Hz, 2H), 0.98-0.90(s, 7H); MS: m/z = 471(M+H); SFC 체류 시간: 0.59 분.
실시예 62a 및 62b: 6,6- 다이메틸 -N-(1-(2- 모폴리노 -1- 페닐에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00222
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(2-모폴리노-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A29)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 30% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스-4(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
62a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.46-7.18(m, 5H), 5.63(dd, J = 9.0, 5.3 Hz, 1H), 3.48(t, J = 4.7 Hz, 5H), 2.87(dd, J = 13.2, 5.3 Hz, 2H), 2.66(t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.43-2.28(m, 5H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 449(M+H); SFC 체류 시간: 0.68 분.
62b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82(s, 1H), 10.12(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.43-7.14(m, 5H), 5.64(dd, J = 9.0, 5.2 Hz, 1H), 3.48(t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.86(dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 2.66(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.45-2.28(m, 4H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 449(M+H); SFC 체류 시간: 0.57 분.
실시예 63a 및 63b: N-(1-((1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00223
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-((1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A57)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IA-3(4.6 x 50 mm, 3 μm 입자 크기); 용리액 = Hex(0.1% Et3N):IPA 70:30; 1.0 ml/분, 4.0 MPA, 25℃.
63a: 1H NMR(300MHz, CD3OD, ppm) δ 8.15(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.50-7.53(m, 2H), 7.28-7.39(m, 3H), 4.88-4.98(m, 1H), 4.64-4.67(m, 1H), 4.48-4.51(m, 1H), 2.96-3.09(m, 2H), 2.77-2.81(m, 3H), 2.66-2.69(m, 1H), 2.51-2.54(m, 1H), 2.44-2.48(m, 2H), 2.09-2.17(m, 2H), 1.56-1.60(m, 2H), 1.36-1.50(m, 5H), 1.01-1.20(s, 6H); MS: m/z = 479(M+H); HPLC 체류 시간: 3.62 분.
63b: 1H NMR(300MHz, CD3OD, ppm) δ 8.15(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.50-7.53(m, 2H), 7.28-7.39(m, 3H), 4.89-4.98(m, 1H), 4.65-4.68(m, 1H), 4.49-4.52(m, 1H), 2.98-3.09(m, 3H), 2.70-2.81(m, 4H), 2.44-2.55(m, 3H), 2.12-2.20(m, 2H), 1.55-1.60(m, 2H), 1.42-1.47(m, 5H), 1.05(s, 6H); MS: m/z = 479(M+H); HPLC 체류 시간: 5.64 분.
실시예 64a 및 64b: 6,6- 다이메틸 -N-(1-(2-( 메틸설폰일 )-1- 페닐에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00224
다이메틸포름아미드(10 mL) 중 1-(2-메틸설판일-1-페닐-에틸)피라졸-4-아민(2.53 mmol, 590 mg, 실시예 A14) 및 6,6-다이메틸-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-5,7-다이하이드로-4H-인다졸-3-카복실산(1.0 당량, 2.53 mmol, 821 mg, 실시예 C6)의 용액에 HATU(1.0 당량, 2.53 mmol, 992 mg) 및 N,N'-다이이소프로필에틸아민(1.5 당량, 3.80 mmol, 495 mg, 0.668 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고 포화 NaHCO3(수성)(100 mL) 및 H2O:염수(2 x 100 mL, 1:1)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(40 g, 건조 로딩; 100:0 내지 50:50 헵탄:EtOAc; 20 분간에 걸쳐서)로 정제하여 6,6-다이메틸-N-[1-(2-메틸설판일-1-페닐-에틸)피라졸-4-일]-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-5,7-다이하이드로-4H-인다졸-3-카복스아미드(1.31 g, 2.43 mmol, 96% 수율)를 수득하였다.
테트라하이드로푸란(5 mL) 중 6,6-다이메틸-N-[1-(2-메틸설판일-1-페닐-에틸)피라졸-4-일]-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-5,7-다이하이드로-4H-인다졸-3-카복스아미드(300 mg, 0.556 mmol)의 용액에 3-클로로퍼벤조산(2.2 당량, 1.22 mmol, 274 mg)을 첨가하고, 혼합물을 60 분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 포화 NaHCO3(수성)(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(24 g, 건조 로딩; 70:30 to 30:70 헵탄:EtOAc; 20 분간에 걸쳐서)로 정제하여 6,6-다이메틸-N-[1-(2-메틸설폰일-1-페닐-에틸)피라졸-4-일]-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-5,7-다이하이드로-4H-인다졸-3-카복스아미드(90 mg, 0.1574 mmol, 28% 수율)를 수득하였다.
트라이플루오로아세트산(2 mL) 중 6,6-다이메틸-N-[1-(2-메틸설폰일-1-페닐-에틸)피라졸-4-일]-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-5,7-다이하이드로-4H-인다졸-3-카복스아미드(90.0 mg, 0.157 mmol)의 용액에 트라이이소프로필실란(5 당량, 0.787 mmol, 126 mg, 0.163 mL)을 첨가하고, 혼합물을 90 분 동안 실온에서 교반하였다. 진공에서 농축한 후, 잔사를 역상 HPLC로 정제한 후 키랄 정지상에서 SFC로 정제하여 단일 거울상이성질체로서 표제 화합물을 수득하였다.
SFC 조건: 30% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스-3(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
64a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85-12.62(s, 1H), 10.22-9.97(s, 1H), 8.29-8.24(s, 1H), 7.75-7.70(s, 1H), 7.46-7.40(m, 2H), 7.40-7.27(m, 3H), 6.02-5.95(dd, J = 9.7, 3.9 Hz, 1H), 4.58-4.47(dd, J = 14.9, 9.7 Hz, 1H), 3.94-3.83(dd, J = 14.9, 4.0 Hz, 1H), 2.71-2.62(m, 5H), 2.40-2.36(s, 2H), 1.52-1.43(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.99-0.92(s, 6H); MS: m/z = 442(M+H); SFC 체류 시간: 0.47 분.
64b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95-12.61(s, 1H), 10.26-9.98(s, 1H), 8.29-8.25(s, 1H), 7.75-7.70(s, 1H), 7.47-7.41(m, 2H), 7.39-7.28(m, 3H), 6.10-5.87(dd, J = 9.7, 4.0 Hz, 1H), 4.65-4.36(dd, J = 14.9, 9.8 Hz, 1H), 4.00-3.75(dd, J = 14.7, 3.9 Hz, 1H), 2.70-2.64(m, 4H), 2.43-2.37(s, 2H), 1.52-1.44(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.00-0.93(s, 6H); MS: m/z = 442(M+H); SFC 체류 시간: 0.62 분.
실시예 65a 및 65b: N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1',4,4',5,5',7'-헥사하이드로-2H-스피로[푸란-3,6'-인다졸]-3'-카복스아미드
Figure pct00225
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 1'-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1',4,4',5,5',7'-헥사하이드로-2H-스피로[푸란-3,6'-인다졸]-3'-카복실산(실시예 C24)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 25% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스-3(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
65a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88(s, 1H), 10.09(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.39-7.18(m, 5H), 5.27(s, 2H), 3.80(t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.48(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.42(d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.71(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61(s, 2H), 1.82-1.60(m, 4H); MS: m/z = 378 (M+H); SFC 체류 시간: 0.36 분.
65b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85(s, 1H), 10.09(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.37-7.20(m, 5H), 5.27(s, 2H), 3.80(t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.48(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.42(d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.71(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61(s, 2H), 1.82-1.60(m, 4H); MS: m/z = 378 (M+H); SFC 체류 시간: 0.51 분.
실시예 66a 및 66b: 6,6-다이메틸-N-(1-((S)-모폴린-2-일(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00226
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을(2S)-3급-부틸 2-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)모폴린-4-카복실레이트(실시예 A15)로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 40% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 키랄팩 AD(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
66a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87-12.64(s, 1H), 10.18-9.97(s, 1H), 8.15-8.14(s, 1H), 7.65-7.63(s, 1H), 7.53-7.47(dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 2H), 7.36-7.24(m, 3H), 5.32-5.24(d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.28-4.19(td, J = 8.9, 3.3 Hz, 1H), 3.72-3.62(m, 1H), 3.45-3.35(td, J = 10.6, 3.5 Hz, 1H), 2.70-2.57(m, 3H), 2.44-2.29(m, 3H), 1.50-1.42(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.00-0.92(s, 6H); MS: m/z = 435(M+H); SFC 체류 시간: 0.56 분.
66b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91-12.60(s, 1H), 10.08-9.91(s, 1H), 8.14-8.12(s, 1H), 7.64-7.60(s, 1H), 7.47-7.41(m, 2H), 7.36-7.25(m, 3H), 5.35-5.27(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30-4.20(td, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.76-3.67(dt, J = 10.9, 2.2 Hz, 1H), 3.45-3.35(td, J = 10.8, 3.3 Hz, 1H), 2.71-2.54(m, 3H), 2.41-2.26(m, 3H), 1.53-1.41(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.01-0.91(s, 6H); MS: m/z = 435(M+H); SFC 체류 시간: 0.87 분.
실시예 67a 및 67b: 6,6-다이메틸-N-(1-((1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00227
6,6-다이메틸-N-(1-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 39a)를 6,6-다이메틸-N-(1-(페닐(피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 40a 및 40b)로 대체하여, 6,6-다이메틸-N-(1-(3-(N-메틸메틸설폰아미도)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 52)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IC-3(4.6 x 50 mm, 3 μm 입자 크기); 용리액 = Hex(0.1% Et3N):IPA 50:50; 1.0 ml/분, 4.8 MPA, 25℃.
67a: 1H NMR(CD3OD, 300MHz, ppm) δ 8.15(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.52-7.55(m, 2H), 7.29-7.40(m, 3H), 5.03(s, 1H), 3.66-3.74(m, 2H), 2.58-2.83(m, 7H), 2.44(s, 2H), 1.30-1.60(m, 7H), 1.04(s, 6H); MS: m/z = 511(M+H); HPLC 체류 시간: 6.57 분.
67b: 1H NMR(CD3OD, 300MHz, ppm) δ 8.11(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.47-7.50(m, 2H), 7.24-7.35(m, 3H), 4.95-4.98(m, 1H), 3.50-3.70(m, 2H), 3.27-3.32(m, 1H), 2.53-2.78(m, 7H), 2.39(s, 2H), 1.12-1.55(m, 7H), 0.99(s, 6H); MS: m/z = 511(M+H); HPLC 체류 시간: 14.45 분.
실시예 68a 및 68b: N-(1-(2-(다이메틸아미노)-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00228
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산(실시예 C31a)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(2-(다이메틸아미노)-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A5)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IA-3(4.6 x 50 mm, 3 μm 입자 크기); 용리액 = Hex(0.1% Et3N):IPA 80:20; 1.0 ml/분, 3.4 MPA, 25℃.
68a: 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 8.00(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.18-7.07(m, 5H), 5.42-5.37(q, J = 5.0 Hz, 1H), 3.36-3.06(m, 2H), 2.89-2.49(m, 4H), 2.12(s, 6H), 1.07(s, 3H), 0.92-0.89(m, 1H), 0.22-0.18(m, 1H), 0.02-0.02(m, 1H). MS: m/z = 405(M+H); HPLC 체류 시간: 2.88 분.
68b: 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 8.00(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.16-7.10(m, 5H), 5.44-5.40(q, J = 4.6Hz, 1H), 3.40-3.03(m, 2H), 2.89-2.50(m, 4H), 2.13(s, 6H), 1.08(s, 3H), 0.93-0.87(m, 1H), 0.22-0.18(m, 1H), 0.01-0.02(m, 1H). MS: m/z = 405(M+H); HPLC 체류 시간: 5.94 분.
실시예 69a 및 69b: 5a-메틸-N-(1-(3-(메틸설폰일)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00229
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산(실시예 C31a)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(3-(메틸설폰일)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A53)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IB(4.6 x 250 mm, 5 μm 입자 크기); 용리액 = Hex(0.1% Et3N):EtOH 80:20; 1.0 ml/분, 6.1 MPA, 25℃.
69a: 1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.13(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.39-7.28(m, 5H), 5.56-5.51(q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.22-3.16(m, 2H), 3.00(s, 3H), 2.93-2.64(m, 6H), 1.20(s, 3H), 1.03-0.99(m, 1H), 0.36-0.32(m, 1H), 0.11-0.05(m, 1H). MS: m/z = 455(M+H); HPLC 체류 시간: 18.02 분.
69b: 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 7.90(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.19-7.11(m, 5H), 5.41-5.36(q, J = 5.2 Hz, 1H), 2.99-2.40(m, 11H), 1.08(s, 3H), 0.94-0.88(m, 1H), 0.23-0.18(m, 1H), 0.18-0.02(m, 1H). MS: m/z = 455(M+H); HPLC 체류 시간: 15.04 분.
실시예 70a 및 70b: N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-하이드록시-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00230
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 5-(벤질옥시)-6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C34)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하고 중간체인 벤질 보호된 N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-(벤질옥시)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드를 제공하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 수소 대기하에(1 atm) EtOH 중 탄소 상 팔라듐을 사용하여 탈벤질화를 수행하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IB(4.6 x 250 mm, 5 μm 입자 크기); 용리액 = Hex(0.1% Et3N):EtOH 80:20; 1.0 ml/분, 4.0 MPA, 25℃.
70a: 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.04(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.38-7.25(m, 5H), 5.32(s, 2H), 3.65(t, J = 5.2Hz, 1H), 3.04(dd, J = 4.5Hz, J = 16.8 Hz, 1H), 2.79(dd, J = 5.7Hz, J = 16.8 Hz, 1H), 2.62(d, J = 15.9Hz, 1H), 2.41(d, J = 16.2Hz), 1.04(s, 3H), 1.00(s, 3H); MS: m/z = 366(M+H); HPLC 체류 시간: 8.21 분.
70b: 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.04(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.38-7.24(m, 5H), 5.32(s, 2H), 3.65(t, J = 5.1Hz, 1H), 3.04(dd, J = 4.5Hz, J = 17.0 Hz, 1H), 2.79(dd, J = 5.7Hz, J = 16.8 Hz, 1H), 2.62(d, J = 16.2Hz, 1H), 2.41(d, J = 16.2Hz), 1.04(s, 3H), 1.00(s, 3H); MS: m/z = 366(M+H); HPLC 체류 시간: 10.89 분.
실시예 71a 및 71b: N-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-7,7- 다이메틸 -4,5,7,8- 테트라하이드로 -1H- 옥세피노[4,5-c]피라졸 -3- 카복스아미드 및 N-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-5,5- 다이메틸 -4,5,7,8- 테트라하이드로 -1H- 옥세피노[4,5-c]피라졸 -3- 카복스아미 드
Figure pct00231
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 7,7-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복실산으로 대체하고 5,5-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카복실산(실시예 C35a 및 C35b) 및 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
71a: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.66(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.33-7.26(m, 5H), 5.27(s, 2H), 3.91(t, J = 4.8, 2H), 3.29(s, 2H), 2.90(t, J = 4.8, 2H), 1.24(s, 6H). MS: m/z = 366(M+H).
71b: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.65(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.32-7.22(m, 5H), 5.27(s, 2H), 3.88(t, J = 4.8, 2H), 3.19(s, 2H), 2.90(t, J = 4.8, 2H), 1.23(s, 6H). MS: m/z = 366(M+H).
실시예 72: N-(1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00232
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A31)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
72a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78(s, 1H), 10.01(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.59(s, 1H), 4.13(t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.67(s, 2H), 2.60(t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.39(s, 2H), 2.16(s, 6H), 1.48(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.97(s, 6H); MS: m/z = 331(M+H).
실시예 73a 및 73b: 6,6-다이메틸-N-(1-(2-(메틸설폰일)-1-(피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00233
1-(2-메틸설판일-1-페닐-에틸)피라졸-4-아민(실시예 A14)을 1-(2-(메틸티오)-1-(피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A26)으로 대체하여, 6,6-다이메틸-N-(1-(2-(메틸설폰일)-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 64a 및 64b)와 유사한 방식으로 제조하였다. mCPBA 산화는 피리딘 N-옥사이드로의 과산화를 막기 위해 LCMS로 면밀히 모니터될 필요가 있음을 주목하는 것이 중요하다(일반적으로 15 분 미만, 체류 시간).
SFC 조건: 30% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스-1(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 4 mL/분, 120 바, 40℃.
73a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80(s, 1H), 10.15(s, 1H), 8.67(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.51(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 7.88-7.84(m, 1H), 7.74(s, 1H), 7.38(dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.10(dd, J = 9.6, 4.3 Hz, 1H), 4.53(dd, J = 14.8, 9.6 Hz, 1H), 4.00(dd, J = 15.0, 4.3 Hz, 1H), 2.71(s, 3H), 2.67(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.39(s, 2H), 1.47(t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 443(M+H); SFC 체류 시간: 0.79 분.
73b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80(s, 1H), 10.14(s, 1H), 8.67(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.51(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 7.89-7.84(m, 1H), 7.74(s, 1H), 7.38(dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.10(dd, J = 9.5, 4.3 Hz, 1H), 4.53(dd, J = 14.8, 9.6 Hz, 1H), 4.00(dd, J = 14.8, 4.2 Hz, 1H), 2.71(s, 3H), 2.67(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.39(s, 2H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96(s, 6H). MS: m/z = 443(M+H); SFC 체류 시간: 1.15 분.
실시예 74a 및 74b: N-(1-((1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)(피리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00234
1-(2-메틸설판일-1-페닐-에틸)피라졸-4-아민(실시예 A14)을 1-(피리딘-3-일(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A16)으로 대체하여, 6,6-다이메틸-N-(1-(2-(메틸설폰일)-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 64a 및 64b)와 유사한 방식으로 제조하였다. mCPBA 산화는 피리딘 N-옥사이드로의 과산화를 막기 위해 LCMS로 면밀히 모니터될 필요가 있음을 주목하는 것이 중요하다(일반적으로 15 분 미만, 체류 시간).
SFC 조건: 45% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스-1(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 4 mL/분, 120 바, 40℃.
74a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93-12.66(s, 1H), 10.21-10.01(s, 1H), 8.76-8.72(dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.54-8.49(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.21-8.19(d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.01-7.94(dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.73-7.70(s, 1H), 7.43-7.38(ddd, J = 7.9, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 5.50-5.33(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.19-2.75(m, 5H), 2.71-2.61(m, 2H), 2.42-2.35(s, 2H), 1.76-1.50(m, 4H), 1.50-1.43(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.00-0.92(s, 6H); MS: m/z = 483(M+H); SFC 체류 시간: 0.62 분.
74b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93-12.66(s, 1H), 10.21-10.01(s, 1H), 8.76-8.72(dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.54-8.49(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.21-8.19(d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.01-7.94(dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.73-7.70(s, 1H), 7.43-7.38(ddd, J = 7.9, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 5.50-5.33(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.19-2.75(m, 5H), 2.71-2.61(m, 2H), 2.42-2.35(s, 2H), 1.76-1.50(m, 4H), 1.50-1.43(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.00-0.92(s, 6H); MS: m/z = 483(M+H); SFC 체류 시간: 1.44 분.
실시예 75a 및 75b: N-(1-((1-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00235
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-((1-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A56)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IC-3(4.6 x 150 mm, 3 μm 입자 크기); 용리액 = Hex(0.1% Et3N):EtOH 70:30; 1.0 ml/분, 7.8 MPA, 25℃.
75a: 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.06(s, 1H),7.68(s, 1H), 7.45-7.26(m, 5H), 5.60(d, J = 10.2, 1H), 4.52(s, 1H), 4.37(s, 1H), 3.65-3.53(m, 2H), 3.44(t, J = 7.05, 1H), 3.17-3.09(m, 2H), 2.87-2.78(m, 4H), 2.44(s, 2H), 1.57(t, J = 5.8, 2H), 1.04(s, 6H); MS: m/z = 451(M+H); HPLC 체류 시간: 4.85 분.
75b: 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.06(s, 1H),7.68(s, 1H), 7.43-7.36(m, 5H), 5.59(d, J = 10.2, 1H), 4.53(s, 1H), 4.37(s, 1H), 3.63-3.51(m, 2H), 3.42(d, J = 6.3, 1H), 3.18-3.10(m, 2H), 2.91-2.79(m, 4H), 2.44(s, 2H), 1.59(t, J = 5.8, 2H), 1.04(s, 6H); MS: m/z = 451(M+H); HPLC 체류 시간: 3.88 분.
실시예 76: 6,6- 다이메틸 -N-(1-(2-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)-1- 페닐에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00236
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-페닐에틸)피롤리딘-2-온(실시예 A58)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 거울상이성질체의 SFC 용해가 성공적으로 입증되지 않음으로써, 실시예 76을 라세믹 혼합물로서 시험하였다.
76: 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 12.82(s, 1H), 10.13(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.28-7.41(m, 5H), 5.59-5.64(m, 1H), 3.89-4.03(m, 2H), 3.10-3.18(m, 1H), 2.84-2.92(m, 1H), 2.64-2.68(m, 2H), 2.39-2.50(m, 2H), 2.07-2.15(m, 2H), 1.75-7.81(m, 2H), 1.401-1.555(m, 2H), 0.95-1.01(s, 6H); MS: m/z = 447(M+H).
실시예 77a 및 77b: 6,6- 다이메틸 -N-(1-(2-(3- 옥소모폴리노 )-1- 페닐에틸 )-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00237
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 4-(2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-페닐에틸)모폴린-3-온(실시예 A59)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IA(4.6 x 250 mm, 3 μm 입자 크기); 용리액 = Hex(0.1% Et3N):EtOH 80:20; 1.0 ml/분, 2.0 MPA, 25℃.
77a: 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.12(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.47-7.34(m, 5H), 5.77(q, J = 5.0 Hz, 1H), 4.30(dd, J = 5.0Hz, J = 13.6Hz, 1H), 4.12-4.05(m, 3H), 3.72-3.65(m, 2H), 3.31-3.23(m, 1H), 2.94-2.89(m, 1H), 2.79(t, J = 6.4Hz, 2H), 2.44(s, 2H), 1.60-1.56(t, J = 6.3Hz, 2H), 1.04(s, 3H); MS: m/z = 463(M+H); HPLC 체류 시간: 16.68 분.
77b: 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.12(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.47-7.34(m, 5H), 5.77(q, J = 5.1 Hz, 1H), 4.30(dd, J = 4.8Hz, J = 13.8Hz, 1H), 4.12-4.05(m, 3H), 3.72-3.65(m, 2H), 3.28-3.23(m, 1H), 2.95-2.89(m, 1H), 2.79(t, J = 6.0Hz, 2H), 2.44(s, 2H), 1.60-1.56(t, J = 6.3Hz, 2H), 1.04(s, 3H); MS: m/z = 463(M+H); HPLC 체류 시간: 19.49 분.
실시예 78a 및 78b: 6,6-다이메틸-N-(1-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00238
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A30)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 15% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스-3(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 4 mL/분, 120 바, 40℃.
78a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77(s, 1H), 10.01(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.60(s, 1H), 4.05(dt, J = 8.5, 6.8 Hz, 1H), 3.93-3.68(m, 2H), 3.15(td, J = 11.8, 2.2 Hz, 1H), 2.67(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39(s, 2H), 1.97-1.77(m, 1H), 1.60(d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.38(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31-1.02(m, 3H), 0.97(s, 6H); MS: m/z = 372(M+H); SFC 체류 시간: 0.58 분.
78b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78(s, 1H), 10.01(s, 1H), 7.99(d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 4.10-3.98(m, 1H), 3.92-3.81(m, 1H), 3.81-3.72(m, 1H), 3.15(td, J = 11.7, 2.2 Hz, 1H), 2.67(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.39(s, 3H), 1.96-1.81(m, 1H), 1.60(d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.38(d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.31-1.03(m, 3H), 0.97(s, 8H); MS: m/z = 372(M+H); SFC 체류 시간: 0.42 분.
실시예 79a 및 79b: N-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-4,4',5',6- 테트라하이드로 -1H,2'H-스피로[ 사이클로펜타[c]피라졸 -5,3'-푸란]-3- 카복스아미드
Figure pct00239
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,4',5',6-테트라하이드로-1H,2'H-스피로[사이클로펜타[c]피라졸-5,3'-푸란]-3-카복실산(실시예 C26)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 20% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스-3(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 4 mL/분, 120 바, 40℃.
79a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91(s, 1H), 10.11(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.37-7.26(m, 3H), 7.26-7.20(m, 2H), 5.28(s, 2H), 3.83(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.68-3.56(m, 2H), 2.91-2.68(m, 4H), 2.05-1.95(m, 2H); MS: m/z = 364(M+H); SFC 체류 시간: 0.95 분.
79b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91(s, 1H), 10.11(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.37-7.26(m, 3H), 7.25-7.20(m, 2H), 5.28(s, 2H), 3.83(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.68-3.56(m, 2H), 2.93-2.69(m, 4H), 2.04-1.94(m, 2H); MS: m/z = 364(M+H); SFC 체류 시간: 1.07 분.
실시예 80a 및 80b: N-(1-(3-시아노-1-(피리딘-3-일)프로필)-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00240
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-4-(피리딘-3-일)부탄니트릴(실시예 A32)로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 35% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스-1(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 4 mL/분, 120 바, 40℃.
80a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79(s, 1H), 10.12(s, 1H), 8.61-8.54(m, 1H), 8.50(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.22(d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.80-7.71(m, 2H), 7.38(ddd, J = 8.0, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 5.55(dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 2H), 2.81-2.69(m, 1H), 2.69-2.60(m, 2H), 2.45-2.34(m, 5H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), -0.00(s, 4H); MS: m/z = 404(M+H); SFC 체류 시간: 0.89 분.
80b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79(s, 1H), 10.12(s, 1H), 8.59-8.55(m, 1H), 8.50(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.22(d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.81-7.70(m, 2H), 7.38(ddd, J = 7.9, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 5.55(dd, J = 10.1, 4.5 Hz, 1H), 2.72(s, 1H), 2.69-2.62(m, 2H), 2.44-2.36(m, 4H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 404(M+H); SFC 체류 시간: 0.47 분.
실시예 81a 및 81b: N-(1-(2- 하이드록시 -1-(피리딘-3-일)에틸)-1H- 피라졸 -4-일)-6,6- 다이메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00241
에틸 2-(4-아미노피라졸-1-일)-2-페닐-아세테이트(실시예 A11)를 에틸 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-(피리딘-3-일)아세테이트(실시예 A17)로 대체하여, N-(1-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 53a 및 53b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 25% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 키랄팩 AS(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 4 mL/분, 120 바, 40℃.
81a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87-12.72(s, 1H), 10.14-9.99(s, 1H), 8.54-8.51(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50-8.46(dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.20-8.18(s, 1H), 7.72-7.66(m, 2H), 7.38-7.33(ddd, J = 7.8, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 5.56-5.35(dd, J = 7.8, 5.6 Hz, 1H), 5.25-5.06(t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.24-4.13(ddd, J = 11.2, 7.9, 5.6 Hz, 1H), 4.05-3.93(m, 1H), 2.71-2.62(t, J = 7.0, 5.4 Hz, 2H), 2.41-2.36(s, 2H), 1.52-1.43(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.00-0.93(s, 6H); MS: m/z = 381(M+H); SFC 체류 시간: 0.36 분.
81b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87-12.72(s, 1H), 10.14-9.99(s, 1H), 8.54-8.51(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50-8.46(dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.20-8.18(s, 1H), 7.72-7.66(m, 2H), 7.38-7.33(ddd, J = 7.8, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 5.56-5.35(dd, J = 7.8, 5.6 Hz, 1H), 5.25-5.06(t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.24-4.13(ddd, J = 11.2, 7.9, 5.6 Hz, 1H), 4.05-3.93(m, 1H), 2.71-2.62(t, J = 7.0, 5.4 Hz, 2H), 2.41-2.36(s, 2H), 1.52-1.43(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.00-0.93(s, 6H); MS: m/z = 381(M+H); SFC 체류 시간: 0.49 분.
실시예 82: N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-4,6-다이하이드로-1H-스피로[사이클로펜타[c]피라졸-5,3'-옥세탄]-3-카복스아미드
Figure pct00242
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,6-다이하이드로-1H-스피로[사이클로펜타[c]피라졸-5,3'-옥세탄]-3-카복실산(실시예 C28)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
82: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94(s, 1H), 10.12(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.38-7.26(m, 3H), 7.26-7.20(m, 2H), 5.28(s, 2H), 4.64-4.55(m, 4H), 3.24-2.97(m, 4H). MS: m/z = 350(M+H).
실시예 83a 및 83b: N-(1-((1,1- 다이옥사이도테트라하이드로 -2H- 티오피란 -4-일)( 페닐 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-5a- 메틸 -1,4,4a,5,5a,6- 헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00243
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산(실시예 C31a)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-다이옥사이드(실시예 A55)로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IB-3(4.6 x 50 mm, 3 μm 입자 크기); 용리액 = Hex(0.1% Et3N):EtOH 60:40; 1.0 ml/분, 3.0 MPA, 25℃.
83a: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.70(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.40-7.43(m, 2H), 7.29-7.36(m, 3H), 4.84(d, 1H, J = 10.8 Hz), 3.38(d, 1H, J = 16.8 Hz), 2.86-3.05(m, 6H), 2.68-2.79(m, 2H), 1.80-1.89(m, 4H), 1.24(s, 3H), 1.06-1.12(m, 1H), 0.41-0.42(m, 1H), 0.13-0.23(m, 1H); MS: m/z = 480(M+H); HPLC 체류 시간: 2.40 분.
83b: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.63(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.28-7.45(m, 5H), 4.84(d, 1H, J = 10.5 Hz), 3.46(d, 1H, J = 30.0 Hz), 2.71-3.5(m, 8H), 1.81-1.97(m, 4H), 1.26(s, 3H), 0.90-1.14(m, 1H), 041-0.42(m, 1H), 0.13-0.23(m, 1H); MS: m/z = 480(M+H); HPLC 체류 시간: 3.94 분.
실시예 84a 및 84b: 6,6- 다이메틸 -N-(1-(1-(티아졸-4-일)에틸)-1H- 피라졸 -4-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00244
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(1-(티아졸-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A33)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 55% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 키랄팩 IA(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 4 mL/분, 120 바, 40℃.
84a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78(s, 1H), 10.05(s, 1H), 9.07(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04(d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.48(dd, J = 2.0, 0.7 Hz, 1H), 5.72(q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.66(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 1.81(d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96(s, 7H); MS: m/z = 371(M+H); SFC 체류 시간: 0.53 분.
84b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78(s, 1H), 10.05(s, 1H), 9.07(d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04(d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.48(dd, J = 2.0, 0.7 Hz, 1H), 5.72(d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.66(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 1.81(d, J = 7.0 Hz, 4H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96(s, 7H; MS: m/z = 371(M+H); SFC 체류 시간: 0.92 분.
실시예 85a 및 85b: 6,6-다이메틸-N-(1-((테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)(티아졸-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00245
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-((테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)(티아졸-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A18)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 20% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스-3(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 4 mL/분, 120 바, 40℃.
85a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87-12.66(s, 1H), 10.21-10.01(s, 1H), 8.24-8.20(s, 1H), 7.81 -7.77(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.74-7.72(s, 1H), 7.72-7.70(d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.77-5.58(d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.72-2.63(m, 2H), 2.61-2.52(m, 4H), 2.40-2.37(s, 2H), 1.77-1.67(m, 1H), 1.52-1.27(m, 6H), 0.99-0.94(s, 6H); MS: m/z = 457(M+H); SFC 체류 시간: 0.70 분.
85b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87-12.66(s, 1H), 10.21-10.01(s, 1H), 8.24-8.20(s, 1H), 7.81 -7.77(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.74-7.72(s, 1H), 7.72-7.70(d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.77-5.58(d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.72-2.63(m, 2H), 2.61-2.52(m, 4H), 2.40-2.37(s, 2H), 1.77-1.67(m, 1H), 1.52-1.27(m, 6H), 0.99-0.94(s, 6H); MS: m/z = 457(M+H); SFC 체류 시간: 0.58 분.
실시예 86a 내지 86d: 6,6- 다이메틸 -N-(1-((1- 옥사이도테트라하이드로 -2H- 티오피란 -4-일)( 페닐 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00246
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1-옥사이드(실시예 A66)로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 화합물 A66의 각각의 부분입체이성질체를 독립적으로 반응시킨 후, 키랄 LCMS에 의해 이의 구성 입체이성질체로 분해하여 4개의 부분입체이성질체성 표제 생성물을 수득하였다.
키랄 HPLC 조건(86a 및 86b): 키랄팩 IA-3(4.6 x 50 mm, 3 μm 입자 크기); 용리액 = Hex(0.1% Et3N):EtOH 50:50; 1.0 ml/분, 5.8 MPA, 25℃.
86a: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.85(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.41(d, J = 1.5Hz, 2H), 7.39-7.26(m, 3H), 4.96(d, J = 10.8Hz, 1H), 3.03-2.94(m, 2H), 2.85(t, J = 6.3Hz, 2H), 2.72-2.60(m, 1H), 2.52-2.34(m, 4H), 2.27-1.97(m, 2H), 1.56(t, J = 6.4Hz, 2H), 1.49-1.38(m, 2H), 1.00(s, 6H); MS: m/z = 466(M+H); HPLC 체류 시간: 2.71 분.
86b: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.84(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.41(d, J = 1.5Hz, 2H), 7.39-7.26(m, 3H), 4.96(d, J = 10.8Hz, 1H), 3.03-2.93(m, 2H), 2.85(t, J = 6.3Hz, 2H), 2.72-2.60(m, 1H), 2.51-2.34(m, 4H), 2.27-1.97(m, 2H), 1.56(t, J = 6.3Hz, 2H), 1.48-1.38(m, 2H), 1.00(s, 6H); MS: m/z = 466(M+H); HPLC 체류 시간: 5.89 분.
키랄 HPLC 조건(86c 및 86d): 키랄팩 IB(4.6 x 250 mm, 5 μm 입자 크기); 용리액 = Hex(0.1% Et3N):EtOH 70:30; 1.0 ml/분, 5.9 MPA, 25℃.
86c: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.69(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.42-7.28(m, 5H), 4.76(d, J = 10.8Hz, 1H), 3.32-3.22(m, 2H), 2.83(t, J = 6.3Hz, 2H), 2.77-2.58(m, 3H), 2.40(s, 2H), 1.89-1.81(m, 2H), 1.55(t, J = 6.3Hz, 2H), 1.48-1.35(m, 2H), 1.00(s, 6H); MS: m/z = 466(M+H); HPLC 체류 시간: 9.74 분.
86d: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.66(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.42-7.29(m, 5H), 4.77(d, J = 10.8Hz, 1H), 3.33-3.23(m, 2H), 2.84(t, J = 6.3Hz, 2H), 2.78-2.59(m, 3H), 2.41(s, 2H), 1.87-1.82(m, 2H), 1.56(t, J = 6.4Hz, 2H), 1.50-1.32(m, 2H), 1.00(s, 6H); MS: m/z = 466(M+H); HPLC 체류 시간: 15.63 분.
실시예 87a 및 87b: N-(1-((1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)(티아졸-2-일) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-6,6- 다이메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H-인다졸-3- 카복스아미드
Figure pct00247
1-(2-메틸설판일-1-페닐-에틸)피라졸-4-아민(실시예 A14)을 1-((테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)(티아졸-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A18)으로 대체하여, 6,6-다이메틸-N-(1-(2-(메틸설폰일)-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 64a 및 64b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 50% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 키랄팩 IC(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 4 mL/분, 120 바, 40℃.
87a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93-12.70(s, 1H), 10.31-10.08(s, 1H), 8.29-8.27(d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.83-7.80(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.78-7.76(s, 1H), 7.75-7.72(d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.04-5.80(d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.21-2.97(m, 4H), 2.84-2.71(m, 1H), 2.70-2.62(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.41-2.36(s, 2H), 1.92-1.64(m, 3H), 1.62-1.50(m, 1H), 1.50-1.44(t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.98-0.94(s, 6H); MS: m/z = 489(M+H); SFC 체류 시간: 0.61 분.
87b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93-12.70(s, 1H), 10.31-10.08(s, 1H), 8.29-8.27(d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.83-7.80(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.78-7.76(s, 1H), 7.75-7.72(d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.04-5.80(d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.21-2.97(m, 4H), 2.84-2.71(m, 1H), 2.70-2.62(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.41-2.36(s, 2H), 1.92-1.64(m, 3H), 1.62-1.50(m, 1H), 1.50-1.44(t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.98-0.94(s, 6H); MS: m/z = 489(M+H); SFC 체류 시간: 0.80 분.
실시예 88a 및 88b: 6,6- 다이메틸 -N-(1-(피리딘-3- 일(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00248
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(피리딘-3-일(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A19)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 35% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 키랄팩 IC(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 4 mL/분, 120 바, 40℃.
88a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.71(dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.50(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.19(d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.98(dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.38(ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 5.16(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.80(t, J = 12.9 Hz, 2H), 3.28-3.21(m, 2H), 2.79-2.57(m, 3H), 2.38(s, 2H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.34-1.00(m, 4H), 0.96(s, 6H) ; MS: m/z = 435(M+H); SFC 체류 시간: 0.96 분.
88b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.71(dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.50(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 7.98(dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.43-7.33(m, 1H), 5.16(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.80(t, J = 13.0 Hz, 2H), 3.27-3.19(m, 1H), 2.66(t, J = 6.5 Hz, 3H), 2.38(s, 2H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.35-1.02(m, 4H), 0.96(s, 5H); MS: m/z = 435(M+H); SFC 체류 시간: 1.05 분.
실시예 89a 및 89b: N-(1-((1,1- 다이옥사이도티에탄 -3-일)( 페닐 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-6,6- 다이메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00249
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)티에탄 1,1-다이옥사이드(실시예 A60)로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IB-3(4.6 x 50 mm, 3 μm 입자 크기); 용리액 = Hex(0.1% Et3N):EtOH 60:40; 1.0 ml/분, 3.5 MPA, 25℃.
89a: 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 10.15(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.47-7.49(m, 2H), 7.32-7.39(m, 3H), 5.66(d, 1H, J = 10.2), 4.06-4.19(m, 2H), 3.72-3.93(m, 3H), 2.63-2.67(m, 2H), 2.38(s, 2H), 1.99(m, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 454(M+H); HPLC 체류 시간: 1.98 분.
89b: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.14(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.461-7.484(m, 2H), 7.31-7.38(m, 3H), 5.65(d, 1H, J = 10.8), 4.06-4.18(m, 2H), 3.71-3.92(m, 3H), 2.60-2.70(m, 2H), 2.35(s, 2H), 1.44-1.48(m, 2H), 0.95(s, 6H); MS: m/z = 454(M+H); HPLC 체류 시간: 4.04 분.
실시예 90a 및 90b: N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-시아노-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00250
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 5-시아노-6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C27)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 35% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스-4(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 4 mL/분, 120 바, 40℃.
90a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02(s, 1H), 10.21(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.65(d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.37-7.21(m, 5H), 5.28(s, 2H), 3.13-3.01(m, 2H), 2.91(dd, J = 15.8, 6.3 Hz, 1H), 2.57(s, 2H), 1.10(s, 3H), 1.08(s, 3H); MS: m/z = 375(M+H); SFC 체류 시간: 0.49 분.
90b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02(s, 1H), 10.21(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.37-7.20(m, 5H), 5.28(s, 2H), 3.13-3.00(m, 2H), 2.91(dd, J = 15.7, 6.2 Hz, 1H), 2.57(s, 2H), 1.10(s, 3H), 1.08(s, 3H); MS: m/z = 375(M+H); SFC 체류 시간: 0.69 분.
실시예 91a 및 91b: 6,6-다이메틸-N-(1-(1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00251
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A36)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 55% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 키랄팩 AD(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 4 mL/분, 120 바, 40℃.
91a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77(s, 1H), 10.01(s, 1H), 7.94(d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.61(d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.35(d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.46(q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 2.70-2.61(m, 2H), 2.38(s, 2H), 1.70(d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.46(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 368(M+H); SFC 체류 시간: 0.41 분.
91b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77(s, 1H), 10.01(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.35(s, 1H), 5.46(q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 2.73-2.59(m, 2H), 2.38(s, 2H), 1.70(d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.46(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 368(M+H); SFC 체류 시간: 0.32 분.
실시예 92a 및 92b: 6,6- 다이메틸 -N-(1-(1-(티아졸-2-일)에틸)-1H- 피라졸 -4-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00252
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(1-(티아졸-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A39)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 55% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 키랄팩 AD(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 4 mL/분, 120 바, 40℃.
92a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80(s, 1H), 10.13(s, 1H), 8.17(d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.66(d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.96(q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.67(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.39(s, 2H), 1.88(d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.97(s, 7H); MS: m/z = 371(M+H); SFC 체류 시간: 0.67 분.
92b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80(s, 1H), 10.13(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.76(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.66(d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.96(q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.27(s, 1H), 2.67(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.39(s, 2H), 1.88(d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47(t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.97(s, 6H); MS: m/z = 371(M+H); SFC 체류 시간: 0.47 분.
실시예 93a 및 93b: 5a-메틸-N-(1-(2-(메틸설폰일)-1-(피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00253
1-(2-메틸설판일-1-페닐-에틸)피라졸-4-아민(실시예 A14)을 1-(2-(메틸티오)-1-(피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A26)으로 대체하고 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)을 5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산(실시예 C31a)으로 대체하여, 6,6-다이메틸-N-(1-(2-(메틸설폰일)-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 64a 및 64b)와 유사한 방식으로 제조하였다. mCPBA 산화는 피리딘 N-옥사이드로의 과산화를 막기 위해 LCMS로 면밀히 모니터될 필요가 있음을 주목하는 것이 중요하다(일반적으로 15 분 미만, 체류 시간). 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IC-3(4.6 x 50 mm, 3 μm 입자 크기); 용리액 = Hex(0.1% Et3N):EtOH 50:50; 1.0 ml/분, 4.4 MPA, 25℃.
93a: 1H NMR(300HMz, CD3OD) δ 8.45(s, 1H), 8.32-8.33(m, 1H), 8.06(s, 1H), 7.76-7.79(m, 1H), 7.61(s, 1H), 7.25-7.28(m, 1H), 5.92-5.97(m, 1H), 4.42-4.69(m, 1H), 3.65-3.72(m, 1H), 3.06(s, 1H), 2.73-2.89(m, 2H), 2.44-2.55(m, 4H), 1.07(s, 3H), 0.88-0.94(m, 1H), 0.18-0.23(m, 1H), 0.00-0.02(m, 1H); MS: m/z = 441(M+H); HPLC 체류 시간: 4.40 분.
93b: 1H NMR(300HMz, CD3OD) δ 8.46(s, 1H), 8.32-8.34(m, 1H), 8.08(s, 1H), 7.78-7.80(m, 1H), 7.62(s, 1H), 7.25-7.29(m, 1H), 5.93-5.97(m, 1H), 4.43-4.69(m, 1H), 3.66-3.73(m, 1H), 3.06(s, 1H), 2.75-2.90(m, 2H), 2.45-2.56(m, 4H), 1.08(s, 3H), 0.88-0.94(m, 1H), 0.18-0.23(m, 1H), -0.02-0.02(m,1H); MS: m/z = 441(M+H); HPLC 체류 시간: 6.15 분.
실시예 94a 및 94b: N-(1-((1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)-5,5-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-카복스아미드
Figure pct00254
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 5,5-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-카복실산(실시예 C18)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-다이옥사이드(실시예 A55)로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IB-3(4.6 x 50 mm, 3 μm 입자 크기); 용리액 = Hex(0.1% Et3N):EtOH 65:35; 1.0 ml/분, 4.2 MPA, 25℃.
94a: 1H NMR(300HMz, CD3OD) δ 8.16(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.55-7.57(m, 2H), 7.30-7.41(m, 3H), 5.12-5.16(d, 1H, J = 11.1), 3.02-3.34(m, 5H), 2.84-2.97(m, 1H), 2.59-2.87(s, 4H), 1.92-1.69(m, 1H), 1.75-1.85(m, 3H), 1.24(s, 6H); MS: m/z = 468(M+H); HPLC 체류 시간: 2.54 분.
94b: 1H NMR(300HMz, CD3OD) δ 8.04(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.43-7.46(m, 2H), 7.18-7.29(m, 3H), 5.00-5.04(d, 1H, J = 10.8), 2.83-3.09(m, 4H), 2.73-2.79(m, 1H), 2.47-2.54(m, 4H), 1.76-1.80(m, 1H), 1.60-1.76(m, 3H), 1.15(s, 6H); MS: m/z = 468(M+H); HPLC 체류 시간: 3.67 분.
실시예 95a 및 95b: N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-(하이드록시메틸)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00255
무수 다이클로로메탄(3.5 mL) 중 N-(1-벤질피라졸-4-일)-5-시아노-6,6-다이메틸-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-5,7-다이하이드로-4H-인다졸-3-카복스아미드(0.302 g, 0.599 mmol, 실시예 90a 및 90b에 대한 중간체)를 -78℃에서 다이클로로메탄(6.0 당량, 3.59 mmol, 3.6 mL) 중 1.0 M 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드에 적가하였다. 샘플을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. MeOH(5 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 NH4Cl 및 H2O로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 다이클로로메탄 중 10% MeOH로 6회 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 실리카 겔(12 g, 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc, 11 분 구배, 1:1 헵탄:EtOAc 중 Rf 생성물 약 0.3)을 통해 크로마토그래피로 정제하여 N-(1-벤질피라졸-4-일)-5-포름일-6,6 -다이메틸-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-5,7-다이하이드로-4H-인다졸-3-카복스아미드(118 mg, 0.233 mmol, 39% 수율)를 수득하였다.
무수 에탄올(3 mL) 중 N-(1-벤질피라졸-4-일)-5-포름일-6,6-다이메틸-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-5,7-다이하이드로-4H-인다졸-3-카복스아미드(0.136 g, 0.268 mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 보로하이드라이드(2.00 당량, 0.535 mmol, 21 mg)를 천천히 첨가하였다. 샘플을 실온으로 가온하고 추가 EtOH(3 mL)를 첨가하여 가용화 반응을 도왔다. 샘플을 1 시간 동안 교반하였다. 샘플을 포화 NaHCO3을 첨가하여 샘플을 급랭시키고, 다이클로로메탄 중 10% MeOH로 9회 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 콤비플래시(4 g, 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc, 14 분 구배)로 정제하여 N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-5-(하이드록시메틸)-6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(121 mg, 0.238 mmol, 89% 수율)를 수득하였다.
이어서, 이 물질을 TFA에 용해하고 트라이이소프로필실란(5 당량)을 첨가하고, CH2Cl2를 몇 방울 첨가하여 균질화하였다. 혼합물을 90 분 동안 교반한 후, 농축하고 역상 HPLC로 정제한 후 키랄 정지상에서 SFC로 정제하여 단일 거울상이성질체로서 표제 화합물을 수득하였다.
SFC 조건: 40% 에탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 키랄팩 IC(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 4 mL/분, 120 바, 40℃.
95a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.37-7.20(m, 5H), 5.27(s, 2H), 4.36(t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.70-3.63(m, 1H), 3.23-3.15(m, 1H), 2.89(dd, J = 17.1, 5.3 Hz, 1H), 2.47-2.29(m, 3H), 1.58-1.49(m, 1H), 1.02(s, 3H), 0.86(s, 3H); MS: m/z = 380(M+H); SFC 체류 시간: 0.54 분.
95b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.65(d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.37-7.20(m, 5H), 5.27(s, 2H), 4.36(t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.70-3.63(m, 1H), 3.23-3.15(m, 1H), 2.89(dd, J = 17.2, 5.4 Hz, 1H), 2.47-2.30(m, 3H), 1.58-1.48(m, 1H), 1.02(s, 3H), 0.86(s, 3H); MS: m/z = 380(M+H); SFC 체류 시간: 0.67 분.
실시예 96a 및 96b: N-(1-(2-(다이메틸아미노)-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일)-5,5-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-카복스아미드
Figure pct00256
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 5,5-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-카복실산(실시예 C18)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(2-(다이메틸아미노)-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A5)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 룩스 셀룰로스-4(4.6 x 150 mm, 3 μm 입자 크기); 용리액 = Hex(0.1% Et3N):IPA 75:25; 1.0 ml/분, 5.2 MPA, 25℃.
96a: 1H NMR(300HMz, CD3OD) δ 8.17(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.28-7.3 3(m, 5H), 5.57-5.61(m, 1H), 3.46-3.54(m, 1H), 2.86-2.93(m, 1H), 2.59-2.66(m, 4H), 2.25-2.31(m, 6H), 1.16(s, 6H); MS: m/z = 393(M+H); HPLC 체류 시간: 7.13 분.
96b: 1H NMR(300HMz, CD3OD) δ 8.17(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.28-7.37(m, 5H), 5.57-5.62(m, 1H), 3.46-3.54(m, 1H), 2.87-2.93(m, 1H), 2.59-2.66(m, 4H), 2.31(s, 6H), 1.26(s, 6H); MS: m/z = 393(M+H); HPLC 체류 시간: 11.74 분.
실시예 97a 및 97b: 5,5-다이메틸-N-(1-(2-(메틸설폰일)-1-(피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-카복스아미드
Figure pct00257
1-(2-메틸설판일-1-페닐-에틸)피라졸-4-아민(실시예 A14)을 1-(2-(메틸티오)-1-(피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A26)으로 대체하고 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)을 5,5-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-카복실산(실시예 C18)으로 대체하여, 6,6-다이메틸-N-(1-(2-(메틸설폰일)-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 64a 및 64b)와 유사한 방식으로 제조하였다. mCPBA 산화는 피리딘 N-옥사이드로의 과산화를 막기 위해 LCMS에 의해 면밀히 모니터될 필요가 있음을 주목하는 것이 중요하다(일반적으로 15 분 미만, 체류 시간). 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IB-3(4.6 x 50 mm, 3 μm 입자 크기); 용리액 = Hex(0.1% Et3N):EtOH 80:20; 1.0 ml/분, 2.2 MPA, 25℃.
97a: 1H NMR(300HMz, CD3OD) δ 8.64-8.65(m, 1H), 8.51-8.52(m, 1H), 8.27(s, 1H), 7.96-7.99(m, 1H), 7.81(s, 1H), 7.43-7.48(m, 1H), 6.12-6.17(m, 1H), 4.62-4.67(m, 1H), 3.88-3.91(m, 1H), 2.59-2.63(m, 7H), 1.26(s, 6H); MS: m/z = 429(M+H); HPLC 체류 시간: 7.59 분.
97b: 1H NMR(300HMz, CD3OD) δ 8.64-8.65(m, 1H), 8.50-8.52(m, 1H), 8.27(s, 1H), 7.96-7.98(m, 1H), 7.81(s, 1H), 7.43-7.47(m, 1H), 6.120-6.16(m, 1H), 4.61-4.70(m, 1H), 3.85-3.91(m, 1H), 2.59-2.71(m, 7H), 1.26(s, 6H); MS: m/z = 429(M+H); HPLC 체류 시간: 10.42 분.
실시예 98a 및 98b: 6,6- 다이메틸 -N-(1-(1-(티아졸-5-일)에틸)-1H- 피라졸 -4-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00258
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(1-(티아졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A40)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 30% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스-1(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 4 mL/분, 120 바, 40℃.
98a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79(s, 1H), 10.09(s, 1H), 9.00(d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 7.86(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 5.98(q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.66(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39(s, 2H), 1.84(d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.47(t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 371(M+H); SFC 체류 시간: 0.68 분.
98b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79(s, 1H), 10.09(s, 1H), 9.00(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 7.86(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 5.98(d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.66(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.39(s, 2H), 1.84(d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 371(M+H); SFC 체류 시간: 0.54 분.
실시예 99a 및 99b: N-(1-(1-(1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)프로필)-1H- 피라졸 -4-일)-6,6- 다이메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00259
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A38)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 40% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 키랄팩 AD(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 4 mL/분, 120 바, 40℃.
99a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77(s, 1H), 10.02(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.37(s, 1H), 5.17(dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 4.07(q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.66(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.17(ddd, J = 13.7, 9.0, 7.1 Hz, 1H), 2.03(dt, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.33(t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.96(s, 6H), 0.76(t, J = 7.3 Hz, 3H); MS: m/z = 397(M+H); SFC 체류 시간: 0.79 분.
99b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77(s, 1H), 10.02(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.37(d, J = 0.6 Hz, 1H), 5.17(dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 4.07(q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.66(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38(s, 2H), 2.17(ddd, J = 13.8, 9.0, 7.1 Hz, 1H), 2.10-1.94(m, 1H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.33(t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.96(s, 7H), 0.76(t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.96(s, 6H), 0.76(t, J = 7.3 Hz, 3H); MS: m/z = 397(M+H); SFC 체류 시간: 0.79 분.
실시예 100a 및 100b: N-(1-(1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00260
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A37)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 40% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 키랄팩 AD(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 4 mL/분, 120 바, 40℃.
100a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77(s, 1H), 10.01(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.36(d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.46(q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.08(q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.66(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.38(s, 2H), 1.70(d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.46(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.34(t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.96(s, 7H); MS: m/z = 382(M+H); SFC 조건: 0.61 분.
100b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77(s, 1H), 10.01(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.36(d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.46(q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.08(q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.66(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.38(s, 2H), 1.70(d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.46(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.34(t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.96(s, 7H); MS: m/z = 382(M+H); SFC 조건: 1.19 분.
실시예 101a 및 101b: 6,6-다이메틸-N-(1-(1-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00261
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(1-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A41)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 50% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 키랄팩 AD(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 4 mL/분, 120 바, 40℃.
101a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81(s, 1H), 10.14(s, 1H), 8.18(d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 5.94(q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.67(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 2.39(s, 2H), 1.83(d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.48(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.97(s, 7H); MS: m/z = 370(M+H); SFC 체류 시간: 0.60 분.
101b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81(s, 1H), 10.14(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.68(s, 1H), 5.94(q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.67(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 2.39(s, 2H), 1.83(d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.48(t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.97(s, 6H); MS: m/z = 370(M+H); SFC 체류 시간: 0.80 분.
실시예 102a 및 102b: N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-6-시아노-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00262
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6-시아노-6-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C36)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IB-3(4.6 x 50 mm, 3 μm 입자 크기); 용리액 = Hex(0.1% Et3N):EtOH 90:10; 1.0 ml/분, 4.5 MPA, 25℃.
102a: 1H NMR(300HMz, CDCl3) δ 8.06(s, 1H), 7.674(s, 1H), 7.43-7.36(m, 5H), 5.60(d, J = 10.2, 1H), 3.14-3.08(m, 1H), 3.0-3.94(m, 1H), 2.79(s, 2H), 2.13-2.11(m, 1H), 1.82-1.80(m, 1H), 1.51(s, 3H); MS: m/z = 361(M+H); HPLC 체류 시간: 10.30 분.
102b: 1H NMR(300HMz, CDCl3) δ 8.06(s, 1H),7.674(s, 1H), 7.43-7.36(m, 5H), 5.60(d, J = 10.2, 1H), 3.14-3.08(m, 1H), 3.0-3.94(m, 1H), 2.79(s, 2H), 2.13-2.11(m, 1H), 1.82-1.80(m, 1H), 1.51(s, 3H); MS: m/z = 361(M+H); HPLC 체류 시간: 12.46 분.
실시예 103a 및 103b: 6,6- 다이메틸 -N-(1-(1-( 옥사졸 -2-일)에틸)-1H- 피라졸 -4-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00263
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(1-(옥사졸-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A42)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 45% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 키랄팩 AD(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 4 mL/분, 120 바, 40℃.
103a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78(s, 1H), 10.10(s, 1H), 8.21-7.96(m, 2H), 7.65(s, 1H), 7.21(d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.80(q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.67(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39(s, 2H), 1.81(d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.97(s, 7H); MS: m/z = 355(M+H); SFC 체류 시간: 0.76 분.
103b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78(s, 1H), 10.10(s, 1H), 8.24-7.90(m, 2H), 7.65(s, 1H), 7.21(d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.80(d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.67(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39(s, 2H), 1.81(d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.97(s, 7H); MS: m/z = 355(M+H); SFC 체류 시간: 0.97 분.
실시예 104a 및 104b: 6- 시아노 -6- 메틸 -N-(1-(1-(피리딘-2-일)에틸)-1H- 피라졸 -4-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00264
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(1-(피리딘-2-일)에틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A43)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 50% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 키랄팩 IA(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 4 mL/분, 120 바, 40℃.
104a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.54(ddd, J = 4.8, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 7.74(td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.29(ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.01(dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 5.60(q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.67(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39(s, 2H), 1.81(d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96(s, 7H); MS: m/z = 365(M+H); SFC 체류 시간: 0.37 분.
104b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.54(ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 7.74(td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.29(ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.02(d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.60(q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.67(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.39(s, 3H), 1.81(d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96(s, 7H); MS: m/z = 365(M+H); SFC 체류 시간: 0.74 분.
실시예 105a 및 105b: N-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-2-옥소-1',4',5',7'-테트라하이드로스피로[ 사이클로펜탄 -1,6'- 인다졸 ]-3'- 카복스아미드
Figure pct00265
무수 N,N-다이메틸포름아미드(3 mL) 중 2'-[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)스피로[5,7-다이하이드로-4H-인다졸-6,1'-사이클로펜탄]-3-카복실산(0.422 g, 0.878 mmol, 실시예 C30), 1-벤질피라졸-4-아민(1.50 당량, 1.32 mmol, 228 mg, 실시예 A2) 및 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(1.40 당량, 1.23 mmol, 407 mg)의 용액에 N-에틸다이이소프로필아민(3.00 당량, 2.63 mmol, 0.46 mL)을 첨가하였다. 샘플을 2 시간 동안 교반하였다. 샘플을 EtOAc로 희석하고, H2O로 3회 세척하고, 다시 EtOAc로 2회 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증류하고, 콤비플래시(12 g, 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc, 11 분 구배)로 정제하여 N-(1-벤질피라졸-4-일)-2'-[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)스피로[5,7-다이하이드로-4H-인다졸-6,1'-사이클로펜탄]-3-카복스아미드(504 mg, 0.79 mmol, 90% 수율)를 수득하였다.
N-(1-벤질피라졸-4-일)-2'-[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)스피로[5,7-다이하이드로-4H-인다졸-6,1'-사이클로펜탄]-3-카복스아미드(0.504 g, 0.793 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(3 mL)을 합하고 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 샘플을 농축하였다. 샘플을 0℃로 냉각한 후 에탄올(8 mL) 및 5 M NaOH(수성)(8 mL)로 희석하였다. 샘플을 실온으로 천천히 가온시키고 밤새 교반하였다. 샘플을 다이클로로메탄 중 10% MeOH로 9회 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 N-(1-벤질피라졸-4-일)-2'-하이드록시-스피로[1,4,5,7-테트라하이드로인다졸-6,1'-사이클로펜탄]-3-카복스아미드(310 mg, 0.79 mmol, 100% 수율)를 수득하였다.
N-(1-벤질피라졸-4-일)-2'-하이드록시-스피로[1,4,5,7-테트라하이드로인다졸-6,1'-사이클로펜탄]-3-카복스아미드(0.2914 g, 0.7443 mmol), 피리디늄 클로로크로메이트(2.00 당량, 1.49 mmol, 327 mg), 및 무수 다이클로로메탄(4 mL)을 합하고 1 시간 동안 교반하였다. 샘플을 셀라이트를 통해 여과하고, 증류한 후, 잔사를 역상 HPLC로 정제한 후 키랄 정지상 상에서 SFC로 정제하여 단일 거울상이성질체로서 표제 화합물을 수득하였다.
SFC 조건: 25% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스-3(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 4 mL/분, 120 바, 40℃.
105a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92(s, 1H), 10.16(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.37-7.26(m, 3H), 7.26-7.20(m, 2H), 5.28(s, 2H), 2.88-2.79(m, 1H), 2.69-2.21(m, 5H), 1.93-1.80(m, 3H), 1.70-1.59(m, 2H), 1.56-1.45(m, 1H); MS: m/z = 390(M+H); SFC 체류 시간: 0.60 분.
105b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92(s, 1H), 10.16(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.64(d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.37-7.26(m, 3H), 7.26-7.20(m, 2H), 5.28(s, 2H), 2.89-2.77(m, 1H), 2.70-2.19(m, 5H), 1.93-1.80(m, 3H), 1.70-1.59(m, 2H), 1.56-1.45(m, 1H); MS: m/z = 390(M+H); SFC 체류 시간: 0.97 분.
실시예 106a 및 106b: 6,6- 다이메틸 -N-(1-(1-(피리딘-3-일)에틸)-1H- 피라졸 -4-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00266
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(1-(피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A44)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 20% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스-1(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 4 mL/분, 120 바, 40℃.
106a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82(s, 1H), 10.13(s, 1H), 8.48(dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 2H), 8.15(d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.71-7.59(m, 2H), 7.36(ddd, J = 7.9, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 5.65(q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.66(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39(s, 2H), 1.81(d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 365(M+H); SFC 체류 시간: 0.96 분.
106b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82(s, 1H), 10.13(s, 1H), 8.48(dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 2H), 8.15(d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.80-7.54(m, 2H), 7.36(ddd, J = 7.9, 4.7, 0.9 Hz, 1H), 5.65(d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.66(t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.39(s, 2H), 1.81(d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 365(M+H); SFC 체류 시간: 1.19 분.
실시예 107a 및 107b: 6,6-다이메틸-N-(1-(1-(피리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00267
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(1-(피리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A45)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 15% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스-3(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 4 mL/분, 120 바, 40℃.
107a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82(s, 1H), 10.15(s, 1H), 8.67-8.34(m, 2H), 8.16(d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.70(d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.28-6.96(m, 2H), 5.63(d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.72-2.61(m, 2H), 2.39(s, 2H), 1.79(d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 365(M+H); SFC 체류 시간: 0.58 분.
107b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82(s, 1H), 10.15(s, 1H), 8.78-8.30(m, 2H), 8.16(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.32-6.92(m, 2H), 5.63(d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.66(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39(s, 2H), 1.79(d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 365(M+H); SFC 체류 시간: 0.77 분.
실시예 108a 및 108b: N-(1-(1-(5-플루오로피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00268
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(1-(5-플루오로피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A46)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 50% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 키랄팩 IA(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 4 mL/분, 120 바, 40℃.
108a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83(s, 1H), 10.15(s, 1H), 8.50(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.36(t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20(d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.60(dt, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 5.72(q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.73-2.61(m, 2H), 2.39(s, 2H), 1.83(d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 383(M+H); SFC 체류 시간: 0.84 분.
108b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83(s, 1H), 10.15(s, 1H), 8.50(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.36(t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20(d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.60(dt, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 5.72(q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.67(t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.39(s, 2H), 1.83(d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96(s, 6H) MS: m/z = 383(M+H); SFC 체류 시간: 1.11 분.
실시예 109a 및 109b: N-(1-(1-(6-메톡시피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00269
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(1-(6-메톡시피리딘-3-일)에틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A47)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 15% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스-3(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 4 mL/분, 120 바, 40℃.
109a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81(s, 1H), 10.10(s, 1H), 8.29-7.95(m, 2H), 7.86-7.46(m, 2H), 6.79(dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 5.56(q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 2.66(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38(s, 2H), 2.08(s, 2H), 1.78(d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 395(M+H); SFC 체류 시간: 1.06 분.
109b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81(s, 1H), 10.10(s, 1H), 8.31-7.90(m, 2H), 7.90-7.37(m, 2H), 6.79(dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 5.56(q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 2.72-2.59(m, 2H), 2.38(s, 2H), 1.78(d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46(t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 395(M+H); SFC 체류 시간: 0.84 분.
실시예 110a 및 110b: N-(1-((3-시아노페닐)(1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00270
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A61)로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IB-3(4.6 x 50 mm, 3 μm 입자 크기); 용리액 = Hex(0.1% Et3N):EtOH 60:40; 1.0 ml/분, 4.5 MPA, 25℃.
110a: 1H NMR(300HMz, DMSO-d6) δ 12.81(s, 1H), 10.15(s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.89(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.81(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.73(s, 2H),7.58-7.63(m, 1H), 5.44(d, 1H, J = 10.8 Hz), 2.92-3.13(m, 4H), 2.83-2.87(m, 1H), 2.64-2.73(m, 2H), 2.38(s, 2H), 1.44-1.69(m, 6H), 1.05(m, 6H); MS: m/z = 507(M+H).
110b: 1H NMR(300HMz, DMSO-d6) δ 12.82(s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.89(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.81(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.73(s, 2H), 7.58-7.63(m, 1H), 5.44(d, 1H, J = 10.8 Hz), 2.92-3.13(m, 4H), 2.83-2.87(m, 1H), 2.64-2.73(m, 2H), 2.38(s, 2H), 1.44-1.69(m, 6H), 1.05(m, 6H). MS: m/z = 507(M+H).
실시예 111: N-(1-((2-아미노피리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00271
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘-2-아민(실시예 A62)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
111: 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 12.83(s, 1H) 10.18(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.82(d,1H, J = 5.4Hz), 7.68(s, 1H), 6.26-6.28(m, 1H), 6.10(s, 1H), 5.94(s, 2H), 5.15(s, 2H), 2.65-2.69(m, 2H), 2.39(s, 2H), 1.45-1.49(m, 2H), 0.97(s, 6H). MS: m/z = 366(M+H).
실시예 112: N-(1-((2-아미노피리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00272
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘-2-아민(실시예 A63)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
112: 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.08(s, 1 H), 7.91(d, J = 5.1, 1 H), 7.68(s, 1 H), 7.36(d, J = 6.9, 1 H), 6.72-6.68(m, 1 H), 5.19(s, 2 H), 2.669(s, 2 H), 1.49(m, 2 H), 0.97(s, 3 H). MS: m/z = 366(M+H).
실시예 113a 및 113b: 6,6-다이메틸-N-(1-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00273
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(페닐(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A34)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 0% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 (S,S) Whelk-O1(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 4 mL/분, 120 바, 40℃.
113a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77(s, 1H), 10.03(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.57-7.49(m, 2H), 7.34(t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.31-7.24(m, 1H), 5.04(d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.90-3.72(m, 2H), 2.66(t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.38(s, 2H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.34-1.05(m, 5H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 434(M+H); SFC 체류 시간: 1.05 분.
113b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77(s, 1H), 10.03(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.57-7.48(m, 2H), 7.38-7.31(m, 2H), 7.31-7.24(m, 1H), 5.04(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.90-3.72(m, 2H), 2.66(t, J = 6.2 Hz, 3H), 2.38(s, 2H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.33-1.06(m, 5H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 434 (M+H); MS: m/z = 434(M+H); SFC 체류 시간: 0.46 분.
실시예 114a 및 114b: 6,6-다이메틸-N-(1-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)(티오펜-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00274
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)(티오펜-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A35)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 50% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 키랄팩 IA(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 4 mL/분, 120 바, 40℃.
114a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79(s, 1H), 10.12(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.11(d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.99(dd, J = 5.2, 3.3 Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 3.56(s, 3H), 2.64(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38(s, 2H), 1.46(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.95(s, 6H); MS: m/z = 436(M+H); SFC 체류 시간: 0.46 분.
114b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79(s, 1H), 10.12(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.53(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.11(d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.99(dd, J = 5.3, 3.4 Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 3.56(s, 4H), 2.64(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38(s, 2H), 1.46(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.95(s, 6H); MS: m/z = 436(M+H); SFC 체류 시간: 0.65 분.
실시예 115a 및 115b: N-(1-((3-클로로페닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00275
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-((3-클로로페닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A48)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 30% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스-1(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 4 mL/분, 120 바, 40℃.
115a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.61(t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50(dt, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.42-7.31(m, 2H), 5.11(d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.80(t, J = 10.9 Hz, 2H), 3.28(s, 3H), 2.74-2.59(m, 3H), 2.38(s, 2H), 1.47(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.34-1.02(m, 4H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 469(M+H); SFC 체류 시간: 0.66 분.
115b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.61(t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50(dt, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.42-7.31(m, 2H), 5.11(d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.80(t, J = 10.9 Hz, 2H), 3.28(s, 3H), 2.74-2.59(m, 3H), 2.38(s, 2H), 1.47(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.34-1.02(m, 4H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 469(M+H); SFC 체류 시간: 0.79 분.
실시예 116a 및 116b: N-(1-((1,1-다이옥사이도티에탄-3-일)(피리딘-3-일)메틸)-1H- 피라졸 -4-일)-5a- 메틸 -1,4,4a,5,5a,6- 헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸 -3-카 복스아미 드
Figure pct00276
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산(실시예 C31a)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(피리딘-3-일)메틸)티에탄 1,1-다이옥사이드(실시예 A64)로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IC-3(4.6 x 50 mm, 3 μm 입자 크기); 용리액 = DCM:EtOH 95:5; 1.0 ml/분, 5.0 MPA, 25℃.
116a: 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 12.92(s, 1H), 10.17(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.52-8.54(m, 1H), 8.23(s, 1H), 7.91(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.69(s, 1H), 7.39-7.42(m, 1H), 5.77(d, 1H, J = 10.5 Hz), 4.09-4.19(m, 2H), 3.72-3.94(m, 3H), 3.15-3.25(m, 1H), 2.70-2.93(m, 2H), 2.49-2.51(m, 1H), 1.21(s, 3H), 0.99-1.04(m, 1H), 0.31-0.36(m, 1H), 0.07-0.09(m, 1H); MS: m/z = 453(M+H); HPLC 체류 시간: 2.84 분.
116b: 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 12.92(s, 1H), 10.17(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.53(d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.23(s, 1H), 7.91(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.69(s, 1H), 7.35-7.45(m, 1H), 5.77(d, 1H, J = 10.5 Hz), 4.09-4.22(m, 2H), 3.72-3.94(m, 3H), 3.16-3.26(m, 1H), 2.70-2.98(m, 2H), 2.50-2.51(m, 1H), 1.21(s, 3H), 1.01-1.04(m, 1H), 0.32-0.36(m, 1H), 0.07-0.09(m, 1H); MS: m/z = 453(M+H); HPLC 체류 시간: 4.42 분.
실시예 117a 및 117b: N-(1-((1,1- 다이옥사이도티에탄 -3-일)(피리딘-3-일) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-6,6- 다이메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00277
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(피리딘-3-일)메틸)티에탄 1,1-다이옥사이드(실시예 A64)로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IB-3(4.6 x 50 mm, 3 μm 입자 크기); 용리액 = Hex:EtOH 60:40; 1.0 ml/분, 6.5 MPA, 25℃.
117a: 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 12.83(s, 1H), 10.17(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.53(d, 1H, J = 3.6 Hz), 8.24(s, 1H), 7.92(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.70(s, 1H), 7.35-7.45(m, 1H), 5.77(d, 1H, J = 10.5 Hz), 4.09-4.22(m, 2H), 3.72-3.94(m, 3H), 2.54-2.66(m, 1H), 2.38-2.50(m, 2H), 1.44-1.48(m, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 455(M+H); HPLC 체류 시간: 2.80 분.
117b: 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 12.83(s, 1H), 10.18(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.52-8.54(m, 1H), 8.24(s, 1H), 7.92(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.70(s, 1H), 7.40-7.42(m, 1H), 5.77(d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.12-4.16(m, 2H), 3.72-3.94(m, 3H), 2.63-2.67(m, 1H), 2.38-2.50(m, 2H), 1.44-1.48(m, 2H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 455(M+H); HPLC 체류 시간: 4.64 분.
실시예 118: N-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-1,4,5,7-테트라하이드로스피로[ 인다졸 -6,3'- 티에탄 ]-3- 카복스아미드
Figure pct00278
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로스피로[인다졸-6,3'-티에탄]-3-카복실산(실시예 C29)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
118: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90(s, 1H), 10.09(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.36-7.26(m, 3H), 7.25-7.20(m, 2H), 5.27(s, 2H), 3.04(d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.92(s, 2H), 2.88(d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.72(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.93(t, J = 6.4 Hz, 2H). MS: m/z = 380(M+H).
실시예 119a 및 119b: N-(1-((1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)(3-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 페닐 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-6,6- 다이메틸 -4,5,6,7-테 트라 하이드로-1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00279
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(3-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-다이옥사이드(실시예 A65)로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IC-3(4.6 x 50 mm, 3 μm 입자 크기); 용리액 = Hex:EtOH 60:40; 1.0 ml/분, 8.3 MPA, 25℃.
119a: 1H NMR(300HMz, CD3OD) δ 8.14(s, 1H), 7.68-7.78(m, 2H), 7.41-7.46(m, 2H), 7.31-7.36(m, 1H), 5.12-5.15(d, 1H, J = 10.8), 3.01-3.26(m, 4H), 2.76-2.87(m, 2H), 2.43(s, 2H), 1.81-1.99(m, 4H), 1.57-1.59(m, 8H), 1.05(s, 6H); MS: m/z = 540(M+H); HPLC 체류 시간: 2.95 분.
119b: 1H NMR(300HMz, CD3OD) δ 8.14(s, 1H), 7.68-7.69(m, 2H), 7.43-7.50(m, 2H), 7.30-7.40(m, 1H), 5.12-5.15(d, 1H, J = 10.8), 3.01-3.16(m, 3H), 2.86-2.96(m, 1H), 2.78-2.80(m, 2H), 2.43(s, 2H), 1.80-1.82(m, 4H), 1.53-1.57(m, 8H), 1.03(s, 6H); MS: m/z = 540(M+H); HPLC 체류 시간: 4.64 분.
실시예 120a 및 120b: 5a- 메틸 -N-(1-((1- 옥사이도테트라하이드로 -2H- 티오피 란-4-일)( 페닐 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-1,4,4a,5,5a,6- 헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00280
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산(실시예 C31a)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1-옥사이드(실시예 A66)로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 실시예 86a로 제공된 A66의 거울상이성질체만을 사용함으로써 오직 2개의 부분입체이성질체를 수득하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IC-3(4.6 x 50 mm, 3 μm 입자 크기); 용리액 = Hex:EtOH 50:50; 1.0 ml/분, 4.2 MPA, 25℃.
120a: 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 8.15(s, 1H), 7.70-7.85(m, 1H), 7.53-7.69(m, 2H), 7.29-7.62(m, 3H), 5.03-5.06(d, 1H, J = 11.1), 3.25(s, 1H), 2.94-3.08(m, 4H), 2.66-2.86(m, 4H), 1.89-2.23(m, 2H), 1.42-1.47(m, 2H), 1.22(s, 3H), 1.06-1.12(m, 1H), 0.37-0.41(m, 1H), 0.17-0.20(m, 1H); MS: m/z = 464(M+H); HPLC 체류 시간: 2.61 분.
120b: 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 12.86(s, 1 H), 10.09(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.53-7.55(m, 2H), 7.26-7.38(m, 3H), 5.27-5.31(d, 1H, J = 10.8), 3.12-3.23(m, 3H), 2.81-2.99(m, 2H), 2.51-2.70(m, 4H), 1.70-1.75(m, 2H), 1.21-1.32(m, 5H), 1.01-1.05(m, 1H), 0.31-0.41(m, 1H), 0.11-0.15(m, 1H); MS: m/z = 464(M+H); HPLC 체류 시간: 9.36 분.
실시예 121a 및 121b: N-(1-(3-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1-일)-1- 페닐프로필 )-1H- 피라졸 -4-일)-6,6- 다이메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아 미드
Figure pct00281
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(3-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A27)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, 최종 단계에서 키랄 분리를 수행하는 대신에, 니트로피라졸(A27)을 SFC(SFC 조건: 30% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 키랄팩 AD(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 4 mL/분, 120 바, 40℃)로 용해하여 각각의 거울상이성질체를 표제 화합물로 이행하였다. A27의 거울상이성질체의 더 빠른 용리는 화합물 121b를 야기하고, 거울상이성질체의 더 느린 용리는 화합물 121a를 야기한다.
121a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99-12.57(s, 1H), 10.26-9.85(s, 1H), 8.24-7.94(s, 1H), 7.81-7.52(s, 1H), 7.38-7.30(d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.30-7.23(m, 1H), 5.53-5.34(dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 1H), 3.65-3.43(td, J = 12.5, 2.9 Hz, 4H), 2.74-2.60(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.47-2.28(m, 5H), 2.19-1.93(m, 1H), 1.52-1.39(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.01-0.90(s, 6H); MS: m/z = 469(M+H).
121b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85-12.63(s, 1H), 10.19-9.91(s, 1H), 8.20-7.97(s, 1H), 7.79-7.52(s, 1H), 7.37-7.31(d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.30-7.23(m, 1H), 5.50-5.35(dd, J = 8.2, 5.7 Hz, 1H), 3.65-3.43(td, J = 12.5, 3.0 Hz, 4H), 2.76-2.58(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.47-2.31(m, 5H), 2.18-1.99(m, 1H), 1.55-1.33(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.03-0.85(s, 6H); MS: m/z = 469(M+H).
실시예 122: 6,6- 다이메틸 -N-(1-(3-(N- 메틸메틸설폰아미도 )-1- 페닐프로필 )-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00282
THF 중 6,6-다이메틸-N-(1-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 39a)의 용액에 트라이에틸아민(2.0 당량) 및 메탄설폰일 클로라이드(1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60 분 동안 교반한 후, 진공에서 농축하고, 역상 HPLC로 정제하여 6,6-다이메틸-N-(1-(3-(N-메틸메틸설폰아미도)-1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 122)를 수득하였다.
122: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89-12.58(s, 1H), 10.21-9.85(s, 1H), 8.12-8.08(s, 1H), 7.71 7.67(s, 1H), 7.39-7.22(m, 5H), 5.47-5.37(dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 3.12-3.00(m, 1H), 3.00-2.86(m, 1H), 2.85-2.81(s, 3H), 2.77-2.74(s, 3H), 2.72-2.59(m, 3H), 2.41-2.22(m, 3H), 1.51-1.42(t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.98-0.93(s, 6H). MS: m/z = 485(M+H).
실시예 123a 및 123b: N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1'-메틸-2'-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로스피로[인다졸-6,3'-피롤리딘]-3-카복스아미드
Figure pct00283
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 1'-메틸-2'-옥소-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로스피로[인다졸-6,3'-피롤리딘]-3-카복실산(실시예 C25)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 32% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스-3(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
123a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90(s, 1H), 10.11(s, 1H), 8.10-8.06(m, 1H), 7.67-7.63(m, 1H), 7.37-7.20(m, 5H), 5.28(s, 2H), 3.30(d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.95-2.82(m, 1H), 2.77(s, 3H), 2.72(d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.68-2.52(m, 2H), 1.93-1.84(m, 1H), 1.73-1.54(m, 3H); MS: m/z = 405.2(M+H); SFC 체류 시간: 0.42 분.
123b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91(s, 1H), 10.11(s, 1H), 8.08-8.07(m, 1H), 7.65-7.64(m, 1H), 7.37-7.20(m, 5H), 5.28(s, 2H), 3.36-3.24(m, 2H), 2.94-2.85(m, 1H), 2.77(s, 3H), 2.72(d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.68-2.52(m, 2H), 1.94-1.83(m, 1H), 1.73-1.54(m, 3H); MS: m/z = 405.2(M+H); SFC 체류 시간: 0.66 분.
실시예 124: N-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-1,4,5,6,7,8- 헥사하이드로사이클로헵타[c]피라졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00284
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로사이클로헵타[c]피라졸-3-카복실산(실시예 C42)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
124: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21-9.76(s, 1H), 8.07-8.03(s, 1H), 7.66-7.61(s, 1H), 7.38-7.17(m, 5H), 5.30-5.23(s, 2H), 2.97-2.87(m, 2H), 2.75-2.68(m, 2H), 1.85-1.74(m, 2H), 1.66-1.47(m, 4H). MS: m/z = 336(M+H).
실시예 125a 및 125b: N-(1-( 사이클로프로필(3-(메틸설폰일)페닐)메틸 )-1H-피라졸-4-일)-6,6- 다이메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00285
1-(2-메틸설판일-1-페닐-에틸)피라졸-4-아민(실시예 A14)을 1-(사이클로프로필(3-(메틸티오)페닐)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A67)으로 대체하여, 6,6-다이메틸-N-(1-(2-(메틸설폰일)-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 64a 및 64b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 40% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 (S,S) Whelk-O1(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
124a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89-12.70(s, 1H), 10.19-9.99(s, 1H), 8.29-8.25(s, 1H), 7.89-7.81(m, 2H), 7.70-7.59(m, 3H), 4.87-4.80(d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.23-3.19(s, 3H), 2.72-2.63(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42-2.36(s, 2H), 1.85-1.69(m, 1H), 1.53-1.42(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.01-0.92(s, 6H), 0.74-0.61(m, 2H), 0.57-0.39(m, 2H); MS: m/z = 468(M+H); SFC 체류 시간: 0.77 분.
124b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89-12.72(s, 1H), 10.18-9.99(s, 1H), 8.36-8.19(s, 1H), 7.95-7.75(m, 2H), 7.71-7.51(m, 3H), 4.91-4.71(d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.22-3.18(s, 3H), 2.71-2.62(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.41-2.37(s, 2H), 1.85-1.71(m, 1H), 1.50-1.43(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.00-0.94(s, 6H), 0.73-0.63(m, 2H), 0.57-0.38(m, 2H); MS: m/z = 468(M+H); SFC 체류 시간: 1.34 분.
실시예 126a 내지 d: 6,6- 다이메틸 -N-(1-((3-( 메틸설폰일 ) 페닐 )( 테트라하이드로푸란 -3-일) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00286
1-(2-메틸설판일-1-페닐-에틸)피라졸-4-아민(실시예 A14)을 1-((3-(메틸티오)페닐)(테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A68)으로 대체하여, 6,6-다이메틸-N-(1-(2-(메틸설폰일)-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 64a 및 64b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건:
부분입체이성질체 1(126 a 및 126b): 40% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스 1(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
부분입체이성질체 2(126c 및 126d): 40% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스 4(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
124a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89-12.70(s, 1H), 10.14-10.03(s, 1H), 8.28-8.22(s, 1H), 8.08-8.04(t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92-7.83(m, 2H), 7.70-7.67(s, 1H), 7.67-7.62(t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.48-5.29(d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.85-3.78(m, 1H), 3.73-3.65(m, 1H), 3.56-3.43(m, 2H), 3.27-3.22(m, 1H), 3.22-3.20(s, 3H), 2.70-2.63(m, 2H), 2.41-2.37(s, 2H), 1.94-1.78(m, 1H), 1.58-1.49(m, 1H), 1.49-1.44(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.00-0.93(s, 6H); MS: m/z = 498(M+H); SFC 체류 시간: 1.03 분.
124b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89-12.70(s, 1H), 10.14-10.03(s, 1H), 8.28-8.22(s, 1H), 8.08-8.04(t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92-7.83(m, 2H), 7.70-7.67(s, 1H), 7.67-7.62(t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.48-5.29(d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.85-3.78(m, 1H), 3.73-3.65(m, 1H), 3.56-3.43(m, 2H), 3.27-3.22(m, 1H), 3.22-3.20(s, 3H), 2.70-2.63(m, 2H), 2.41-2.37(s, 2H), 1.94-1.78(m, 1H), 1.58-1.49(m, 1H), 1.49-1.44(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.00-0.93(s, 6H); MS: m/z = 498(M+H); SFC 체류 시간: 0.92 분.
124c: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85-12.64(s, 1H), 10.23-10.03(s, 1H), 8.21-8.16(s, 1H), 8.10-8.07(t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92-7.85(m, 2H), 7.70-7.63(m, 2H), 5.50-5.37(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.87-3.77(m, 1H), 3.69-3.60(m, 2H), 3.53-3.40(m, 1H), 3.24-3.19(s, 3H), 2.69-2.62(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.41-2.36(s, 2H), 1.80-1.66(m, 1H), 1.52-1.39(m, 4H), 0.99-0.92(s, 6H); MS: m/z = 498(M+H); SFC 체류 시간: 0.63 분.
124d: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87-12.72(s, 1H), 10.23-9.97(s, 1H), 8.21-8.18(s, 1H), 8.10-8.07(t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.92-7.84(m, 2H), 7.69-7.61(m, 2H), 5.56-5.27(d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.87-3.77(m, 1H), 3.69-3.60(m, 2H), 3.52-3.39(m, 1H), 3.23-3.18(s, 3H), 2.69-2.61(t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.42-2.37(s, 2H), 1.80-1.65(m, 1H), 1.52-1.37(m, 4H), 0.99-0.93(s, 6H); MS: m/z = 498(M+H); SFC 체류 시간: 0.52 분.
실시예 127a 및 127b: N-(1-((1,1-다이옥사이도티오모폴린-2-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00287
1-(2-메틸설판일-1-페닐-에틸)피라졸-4-아민(실시예 A14)을 3급-부틸 2-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)티오모폴린-4-카복실레이트(실시예 A70)로 대체하여, 6,6-다이메틸-N-(1-(2-(메틸설폰일)-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 64a 및 64b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 가능한 4개 입체이성질체 중 2개(거울상이성질체 중 1개 쌍)만이 단리됨을 주목한다.
SFC 조건: 50% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스 1(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
127a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81-12.68(s, 1H), 10.12-10.01(s, 1H), 8.20-8.16(s, 1H), 7.66-7.63(s, 1H), 7.57-7.52(m, 2H), 7.39-7.27(m, 3H), 5.90-5.77(d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.40-4.31(m, 1H), 3.24-2.69(m, 6H), 2.69-2.63(t, 2H), 2.39-2.36(s, 2H), 1.50-1.42(t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.98-0.93(s, 6H); MS: m/z = 483(M+H); SFC 체류 시간: 1.4 분.
127b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85-12.72(s, 1H), 10.06-10.01(s, 1H), 8.21-8.16(s, 1H), 7.68-7.62(s, 1H), 7.58-7.52(m, 2H), 7.42-7.23(m, 3H), 5.86-5.78(d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.41-4.31(m, 1H), 3.25-2.69(m, 6H), 2.69-2.62(t, 2H), 2.41-2.37(s, 2H), 1.51-1.38(t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.99-0.92(s, 6H); MS: m/z = 483(M+H); SFC 체류 시간: 1.7 분.
실시예 128a 및 128b: N-(1-((1,1-다이옥사이도티오모폴린-3-일)(페닐)메틸)-1H- 피라졸 -4-일)-6,6- 다이메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00288
1-(2-메틸설판일-1-페닐-에틸)피라졸-4-아민(실시예 A14)을 3급-부틸 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)티오모폴린-4-카복실레이트(실시예 A71)로 대체하여, 6,6-다이메틸-N-(1-(2-(메틸설폰일)-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 64a 및 64b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 가능한 4개 입체이성질체 중 2개(거울상이성질체 중 1개 쌍)만이 단리됨을 주목한다.
SFC 조건: 35% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 키랄팩 AS(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 4 mL/분, 120 바, 40℃.
128a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97-12.62(s, 1H), 10.18-9.99(s, 1H), 8.15-8.10(s, 1H), 7.76-7.71(s, 1H), 7.46-7.41(m, 2H), 7.40-7.28(m, 3H), 5.56-5.33(d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.95-3.84(m, 1H), 3.38-3.30(dd, J = 14.0, 2.7 Hz, 1H), 3.10-3.01(m, 1H), 2.99-2.80(m, 2H), 2.78-2.55(m, 4H), 2.41-2.37(s, 2H), 2.34-2.27(m, 1H), 1.51-1.43(t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.99-0.92(s, 6H); MS: m/z = 483(M+H); SFC 체류 시간: 0.45 분.
128b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87-12.68(s, 1H), 10.16-9.99(s, 1H), 8.15-8.10(s, 1H), 7.76-7.72(s, 1H), 7.46-7.41(m, 2H), 7.40-7.28(m, 3H), 5.50-5.29(d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.96-3.81(m, 1H), 3.40-3.30(m, 1H), 3.09-3.00(m, 1H), 3.00-2.81(m, 2H), 2.77-2.55(m, 4H), 2.42-2.37(s, 2H), 2.34-2.27(m, 1H), 1.50-1.43(t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.99-0.92(s, 6H); MS: m/z = 483(M+H); SFC 체류 시간: 0.58 분.
실시예 129a 및 129b: N-(1-((1,3-다이메틸-2-옥소헥사하이드로피리미딘-5-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카 복스아미 드
Figure pct00289
N,N-다이메틸포름아미드(40 mL) 중 3급-부틸 N-[2-[(4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸]-3-[[(3급-부톡시)카본일](메틸)아미노]프로필]-N-메틸카바메이트(1.45 g, 3.06 mmol, 1.00 당량; 실시예 A82), 6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(893 mg, 4.60 mmol, 1.50 당량), DIEA(1.161 g, 8.98 mmol, 2.93 당량), 및 HATU(1.748 g, 4.60 mmol, 1.50 당량)의 용액을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 위에 적용하였다. 이는 황색 시럽으로서 3급-부틸 N-(3-[[(3급-부톡시)카본일](메틸)아미노]-2-[[4-(6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-아미도)-1H-피라졸-1-일](페닐)메틸]프로필)-N-메틸카바메이트(1 g, 50%)를 수득하였다.
다이클로로메탄(50 mL) 중 3급-부틸 N-(3-[[(3급-부톡시)카본일](메틸)아미노]-2-[[4-(6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-아미도)-1H-피라졸-1-일](페닐)메틸]프로필)-N-메틸카바메이트(1 g, 1.54 mmol, 1.00 당량) 및 트라이플루오로아세트산(0.6 mL)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 진공하에 농축하였다. 갈색 시럽으로서 6,6-다이메틸-N-[1-[3-(메틸아미노)-2-[(메틸아미노)메틸]-1-페닐프로필]-1H-피라졸-4-일]-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(1 g, 조질)를 수득하였다.
다이클로로메탄(30 mL) 중 CDI(570 mg, 3.52 mmol, 1.51 당량) 및 6,6-다이메틸-N-[1-[3-(메틸아미노)-2-[(메틸아미노)메틸]-1-페닐프로필]-1H-피라졸-4-일]-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(1.05 g, 2.34 mmol, 1.00 당량)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 용래하는 실리카 겔 컬럼 위에 적용하여 하기 조건을 갖는 제조용 HPLC로 추가 정제하여 조질 생성물을 수득하였다: 컬럼, Xbridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 5 μm, 19 x 150 mm, 10 mmol NH4HCO3 및 CH3CN(15 분 내에 76% CH3CN 보유). 정제된 라세미체를 제조용 키랄 HPLC로 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IA(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 용리액 = MTBE:IPA 90:10; 1.0 ml/분, 4.2 MPA, 25℃.
129a: 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 8.16(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.57-7.55(m, 2H), 7.50-7.38(m, 3H), 5.28(d, J = 11.1Hz, 1H), 3.25-3.05(m, 3H), 3.00-2.90(m, 2H), 2.85(s, 3H), 2.78-2.70(m, 5H), 2.43(s, 2H), 1.06-1.04(m, 2H), 1.03(s, 6H); MS: m/z = 476(M+H); HPLC 체류 시간: 23.1 분.
129b: 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 8.16(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.65-7.55(m, 2H), 7.45-7.35(m, 3H), 5.30(d, J = 30Hz, 1H), 3.25-3.05(m, 2H), 3.05-2.90(m, 2H), 2.85(s, 3H), 2.81-2.75(m, 5H), 2.43(s, 2H), 1.61-1.50(m, 2H), 1.03(s, 6H); MS: m/z = 476(M+H); HPLC 체류 시간: 32.1 분.
실시예 130a 및 130b: N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-6-에틴일-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00290
질소하에 다이발-H(40 mL, 톨루엔 중 1 M, 7.00 당량)를 톨루엔(200 mL) 중 N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-6-시아노-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3- 카복스아미드(2 g, 5.55 mmol, 1.00 당량; 실시예 102)의 용액 내에 -78℃에서 적가하였다. -78℃에서 2 시간 후, 반응 생성물을 포화 NH4Cl로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(15:85)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 위에 적용하였다. 황색 고체로서 N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-6-포름일-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(800 mg, 40%)를 수득하였다.
메탄올(10 mL) 중 N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-6-포름일-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H- 인다졸-3-카복스아미드(300 mg, 0.83 mmol, 1.00 당량), (다이메톡시포스포릴)메탄다이아조늄(185.9 mg, 1.24 mmol, 1.50 당량), Cs2CO3(807 mg, 2.48 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 물(50 mL)로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공하에 농축하였다. 거울상이성질체를 제조용 키랄 HPLC로 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄셀 OJ(4.6 x 150 mm, 3 μm 입자 크기); 용리액 = Hex:EtOH 60:40; 1.0 ml/분, 4.2 MPA, 25℃.
130a: 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 7.94(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.26-7.14(m, 5H), 5.21(s, 1H), 3.22-3.20(m, 3H), 2.84-2.76(m, 1H), 2.25(s, 1H), 1.86-1.80(m, 1H), 1.60-1.52(m, 1H), 1.28(s, 3H); MS: m/z = 360(M+H); HPLC 체류 시간: 5.1 분.
130b: 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 8.06(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.39-7.26(m, 5H), 5.33(s, 1H), 2.93-2.88(m, 3H), 2.64-2.60(m, 1H), 2.37(s, 1H), 1.97-1.92(m, 1H), 1.72-1.64(m, 1H), 1.40(s, 3H); MS: m/z = 360(M+H); HPLC 체류 시간: 8.0 분.
실시예 131a 및 131b: 6,6-다이메틸-N-(1-(2-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00291
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-(2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-페닐에틸)-3-메틸이미다졸리딘-2-온(실시예 A72)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 룩스 셀룰로스-4(4.6 x 150 mm, 3 μm 입자 크기); 용리액 = Hex:EtOH 60:40; 1.0 ml/분, 4.2 MPA, 25℃.
131a: 1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.80(s, 1H), 10.11(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.41-7.27(m, 5H), 5.59-5.54(m, 1H), 3.95-3.77(m, 2H), 3.32-3.06(m, 3H), 2.90-2.83(m, 1H), 2.68-2.61(m, 5H), 2.38(s, 2H), 1.49(s, 2H), 1.00-0.90(s, 6H); MS: m/z = 462(M+H); HPLC 체류 시간: 6.5 분.
131b: 1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.80(s, 1H), 10.10(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.41-7.27(m, H), 5.59-5.54(m, 1H), 3.95-3.77(m, 2H), 3.31-3.06(m, 3H), 2.90-2.83(m, 1H), 2.68-2.61(m, 5H), 2.38(s, 2H), 1.49(s, 2H), 0.90-1.00(s, 6H); MS: m/z = 462(M+H); HPLC 체류 시간: 8.4 분.
실시예 132a 및 132b: 6,6- 다이메틸 -N-(1-(4- 페닐테트라하이드로푸란 -3-일)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00292
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 시스-1-(4-페닐테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A74)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IA-3(4.6 x 50 mm, 3 μm 입자 크기); 용리액 = Hex:IPA 70:30; 1.0 ml/분, 4.2 MPA, 25℃.
132a: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.81(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.16-7.12(s, 3H), 7.11-6.94(m, 2H), 5.15-5.11(s, 1H), 4.49-4.27(m, 4H), 3.91-3.86(m, 1H), 2.79-2.76(t, J = 6.0Hz, 2H), 2.44(s, 2H), 1.59-1.56(t, J = 2.0Hz, 2H), 1.04(s, 6H); MS: m/z = 405(M+H); HPLC 체류 시간: 2.8 분.
132b: 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.81(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.13-7.12(m, 3H), 6.96-6.94(m, 2H), 5.15-5.12(m, 1H), 4.45-4.28(m, 4H), 3.92-3.86(m, 1H), 2.79-2.76(t, J = 6.0Hz, 2H), 2.44(s, 2H), 1.59-1.56(t, J = 2.0Hz, 2H), 1.04(s, 6H); MS: m/z = 405(M+H); HPLC 체류 시간: 6.8 분.
실시예 133a 및 133b: N-(1-((2-아미노피리딘-4-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00293
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-2-아민(실시예 A75)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IA(4.6 x 50 mm, 3 μm 입자 크기); 용리액 = Hex:IPA 70:30; 1.0 ml/분, 4.2 MPA, 25℃.
133a: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.59(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.92(d, J = 6.0Hz, 1H),7.53(s, 1H), 6.73(d, J = 5.1Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 5.18-5.12(m, 1H), 4.60(d, J = 10.5Hz, 1H), 3.92(d, J = 10.5Hz, 1H), 3.42-3.29(m, 2H), 2.86-2.82(m, 2H), 2.62-2.53(m, 1H), 1.58-1.54(m, 2H), 1.37-1.22(m, 4H), 1.01(s, 6H); MS: m/z = 450(M+H); HPLC 체류 시간: 1.9 분.
133b: 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.62(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.88(d, J = 5.4Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 6.76-6.70(m, 2H), 5.53(s, 1H), 4.60(d, J = 11.4Hz, 1H), 3.92(d, J = 11.4Hz, 1H), 3.40-3.29(m, 2H), 2.86-2.81(m, 2H), 2.63-2.58(m, 2H), 2.42(s, 1H), 1.58-1.54(m, 2H), 1.47-1.19(m, 4H), 1.01(s, 6H); MS: m/z = 450(M+H); HPLC 체류 시간: 3.2 분.
실시예 134a 내지 134d: N-(1-((1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란-2-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3- 카복스아미드
Figure pct00294
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 2-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-다이옥사이드(실시예 A76)로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IB-3(4.6 x 150 mm, 3 μm 입자 크기); 용리액 = Hex:EtOH 80:20; 1.0 ml/분, 4.2 MPA, 25℃.
134a: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.68(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.62-7.57(m, 3H), 7.37-7.30(m, 3H), 5.55(d, J = 9.6Hz, 1H), 4.13-4.05(m, 2H), 3.06-2.82(m, 4H), 2.43(s, 2H), 2.04-2.02(m, 2H), 1.89-1.70(m, 3H), 1.59-1.50(m, 3H), 1.01(s, 6H); MS: m/z = 482(M+H); HPLC 체류 시간: 1.4 분.
134b: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.06(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.61-7.58(m, 2H), 7.37-7.30(m, 3H), 5.56(d, J = 9.6Hz, 1H), 4.14-4.06(m, 2H), 3.06-2.85(m, 4H), 2.49(s, 2H), 2.05-2.00(m, 2H), 1.87-1.71(m, 3H), 1.61-1.45(m, 3H), 1.01(s, 6H); MS: m/z = 482(M+H); HPLC 체류 시간: 2.2 분.
134c: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.78(1H, s), 8.08(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.44-7.42(m, 2H), 7.32-7.30(m, 3H), 5.73(d, J = 9.6Hz, 1H), 4.43-4.35(m, 1H), 3.11-3.00(m, 4H), 2.82-2.78(m, 4H), 2.40(s, 2H), 2.03-1.98(m, 2H), 1.84-1.70(m, 2H), 1.64-1.43(m, 4H), 0.99(s, 6H); MS: m/z = 482(M+H); HPLC 체류 시간: 7.3 분.
134d: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.91(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.44-7.41(m, 2H), 7.32-7.26(m, 3H), 5.71(d, J = 8.7Hz, 1H), 4.43-4.35(m, 1H), 3.11-2.95(m, 4H), 2.82-2.70(m, 2H), 2.40(s, 2H), 2.03-1.98(m, 2H), 1.84-1.70(m, 2H), 1.64-1.47(m, 4H), 0.99(s, 6H); MS: m/z = 482(M+H); HPLC 체류 시간: 5.7 분.
실시예 135a 및 135b: 6,6-다이메틸-N-(1-(4-페닐테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00295
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 트랜스-1-(4-페닐테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A73)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IA-3(4.6 x 50 mm, 3 μm 입자 크기); 용리액 = Hex:IPA 70:30; 1.0 ml/분, 4.2 MPA, 25℃.
135a: 1H NMR(CD3OD, 300 MHz) δ 7.80(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.13-7.10(m, 3H), 6.96-6.92(m, 2H), 5.15-5.10(m, 1H), 4.49-4.26(m, 4H), 3.92-3.86(m, 1H), 2.78-2.74(t, J = 6.0Hz, 2H), 2.43(s, 2H), 1.56(t, J = 6.0Hz, 2H), 1.00(s, 6H); MS: m/z = 405(M+H); HPLC 체류 시간: 2.8 분.
135b: 1H NMR(CD3OD, 300 MHz) δ 7.80(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.13-7.10(m, 3H), 6.96-6.92(m, 2H), 5.15-5.10(m, 1H), 4.49-4.26(m, 4H), 3.92-3.83(m, 1H), 2.76(t, J = 6.0Hz, 2H), 2.43(s, 2H), 1.56(t, J = 6.0Hz, 2H), 1.00(s, 6H); MS: m/z = 405(M+H); HPLC 체류 시간: 7.3 분.
실시예 136a 내지 136d: N-(1-((1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카 복스아미 드
Figure pct00296
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)테트라하이드로티오펜 1,1-다이옥사이드(실시예 A78)로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 룩스 셀룰로스-4(4.6 x 150 mm, 3 μm 입자 크기); 용리액 = Hex:EtOH 60:40; 1.0 ml/분, 4.2 MPA, 25℃.
136a: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.62(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.43-7.31(m, 5H), 5.06(d, J = 10.5Hz, 1H), 3.69-3.66(m, 1H), 3.24-2.98(m, 3H), 2.86-2.82(t, J = 6.3Hz, 2H), 2.78-2.70(m, 1H), 2.43(s, 2H), 2.24-2.22(m, 1H), 2.01-1.94(m, 1H), 1.59-1.55(t, J = 6.3Hz, 2H), 1.02(s, 6H); MS: m/z = 468(M+H); HPLC 체류 시간: 12.3 분.
136b: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.68(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.40-7.32(m, 5H), 5.04(d, J = 10.5Hz, 1H), 3.67-3.65(m, 1H), 3.32-2.91(m, 4H), 2.86(t, J = 6 Hz, 2H), 2.44(s, 2H), 2.02-1.86(m, 2H), 1.59-1.55(t, J = 6.3Hz, 2H), 1.02(s, 6H); MS: m/z = 468(M+H); HPLC 체류 시간: 15.1 분.
136c: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.66(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.43-7.31(m, 5H), 5.06(d, J = 10.5Hz, 1H), 3.72-3.64(m, 1H), 3.28-2.98(m, 3H), 2.84(t, J = 6.3Hz, 2H), 2.78-2.70(m, 1H), 2.43(s, 2H), 2.24-2.21(m, 1H), 2.01-1.94(m, 1H), 1.57(t, J = 6.3Hz, 2H), 1.02(s, 6H); MS: m/z = 468(M+H); HPLC 체류 시간: 18.4 분.
136d: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.62(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.37-7.31(m, 5H), 5.03(d, J = 10.5Hz. 1H), 3.67-3.61(m, 1H), 3.32-2.88(m, 4H), 2.83(t, J = 6.3Hz, 2H), 2.42(s, 2H), 2.02-1.86(m, 2H), 1.57(t, J = 6.3Hz, 2H), 1.02(s, 6H); MS: m/z = 468(M+H); HPLC 체류 시간: 24.4 분.
실시예 137a 내지 137d: N-(1-((1,1- 다이옥사이도테트라하이드로 -2H- 티오피란 -3-일)( 페닐 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-6,6- 다이메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다 졸-3- 카복스아미드
Figure pct00297
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-다이옥사이드(실시예 A77)로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IA(4.6 x 250 mm, 3 μm 입자 크기); 용리액 = (Hex+0.1% Et3N):EtOH 50:50; 1.0 ml/분, 4.2 MPA, 25℃.
137a: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.00(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.44-7.29(m, 5H), 4.99(d, J =9.3Hz, 1H), 3.35(d, J =4.5Hz, 1H), 3.08-3.02(m, 1H), 2.93-2.84(m, 4H), 2.72-2.58(m, 1H), 2.58(s, 2H), 2.13-2.05(m, 2H), 2.01(s, 1H), 1.72-1.67(m, 1H), 1.59(t, J = 7.5Hz, 2H), 1.32-1.26(m, 1H), 1.03(s, 6H); MS: m/z = 482(M+H); HPLC 체류 시간: 15.5 분.
137b: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.50(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.44-7.42(m, 5H), 5.01(d, J = 9.3Hz, 1H), 3.35(d, J = 6.0Hz, 1H), 3.07-3.03(m, 1H), 2.92-2.83(m, 4H), 2.72-2.59(m, 1H), 2.5(s, 2H), 2.13-2.06(m, 3H), 1.85-1.57(m, 5H), 1.34-1.25(m, 2H),1.03(s, 6H); MS: m/z = 482(M+H); HPLC 체류 시간: 22.8 분.
137c: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.92(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.39-7.29(m, 5H), 5.07(d, J = 9.3Hz, 1H), 3.27-3.21(m, 1H), 3.06-2.84(m, 6H), 2.72(s, 2H), 2.11-2.03(m, 2H), 1.77-1.72(m, 1H), 1.55(t, J = 7.5Hz, 2H), 1.25-1.20(m, 1H), 1.03(s, 6H); MS: m/z = 482(M+H); HPLC 체류 시간: 13.2 분.
137d: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.87(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.39-7.29(m, 5H), 5.06(d, J = 9.3Hz, 1H), 3.28-3.21(m, 1H), 3.06-2.83(m, 6H), 2.46(s, 2H), 2.11-2.04(m, 2H), 1.77-1.72(m, 1H), 1.58(t, J =7.5Hz, 2H), 1.25-1.20(m, 1H), 1.03(s, 6H); MS: m/z = 482(M+H); HPLC 체류 시간: 18.7 분.
실시예 138a 및 138b: N-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-5,5- 다이플루오로 -5a- 메틸 -1,4,4a,5,5a,6-헥 사하이드로사이클로 프로파[f]인다졸-3- 카복스아미드
Figure pct00298
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 5,5-다이플루오로-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산(실시예 C37)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하고, SEM-탈보호 단계를 제거하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IA-3(4.6 x 50 mm, 3 μm 입자 크기); 용리액 = (Hex+0.1% Et2NH):EtOH 50:50; 1.0 ml/분, 4.2 MPA, 25℃.
138a: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.75(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.38-7.22(m, 5H), 5.29(s, 2H), 3.37-3.02(m, 3H), 2.88-2.74(m, 1H), 1.66-1.59(m, 1H), 1.41(s, 3H); MS: m/z = 384(M+H); HPLC 체류 시간: 1.4 분.
138b: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.67(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.37-7.24(m, 5H), 5.29(s, 2H), 3.34-3.03(m, 3H), 2.80-2.71(m, 1H), 1.66-1.58(m, 1H), 1.40(s, 3H); MS: m/z = 384(M+H); HPLC 체류 시간: 2.8 분.
실시예 139a 내지 139d: 6,6- 다이메틸 -N-(1-((2- 메틸 -1,1- 다이옥사이도테트라하이드로 -2H- 티오피란 -4-일)( 페닐 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H-인다졸-3- 카복스아미드
Figure pct00299
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)-2-메틸테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-다이옥사이드(실시예 A79a)로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 IC(4.6 x 250 mm, 3 μm 입자 크기); 용리액 = (Hex+0.1% Et3N):EtOH 60:40; 1.0 ml/분, 4.2 MPA, 25℃.
139a: 1H NMR(300MHz,CD3OD) δ 8.16(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.61-7.58(m, 2H), 7.41-7.32(m, 3H), 5.37(d, J = 11.4Hz, 2H), 3.10-3.03(m, 3H), 2.80-2.76(m, 2H), 2.43(s, 2H), 2.05-1.73(m, 4H), 1.59-1.54(m, 2H), 1.36-1.33(m, 3H), 1.01(s, 6H); MS: m/z = 465(M+H); HPLC 체류 시간: 10.0 분.
139b: 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 8.17(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.59-7.57(m, 2H), 7.42-7.33(m, 3H), 5.37(d, J = 11.4Hz, 2H), 3.10-3.05(m, 4H), 2.80-2.76(m, 2H), 2.43(s, 2H), 2.04-1.73(m, 4H), 1.59-1.54(m, 2H), 1.36-1.33(m, 3H), 1.01(s, 6H); MS: m/z = 465(M+H); HPLC 체류 시간: 14.3 분.
139c: 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 8.17(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.59-7.57(m, 2H), 7.42-7.33(m, 3H), 5.37(d, J = 11.4Hz, 2H), 3.10-3.05(m, 4H), 2.80-2.76(m, 2H), 2.43(s, 2H), 2.04-1.73(m, 4H), 1.59-1.54(m, 2H), 1.36-1.33(m, 3H), 1.01(s, 6H); MS: m/z = 465(M+H); HPLC 체류 시간: 18.4 분.
139d: 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 8.16(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.61-7.58(m, 2H), 7.41-7.32(m, 3H), 5.37(d, J = 11.4Hz, 2H), 3.10-3.06(m, 3H), 2.80-2.76(m, 2H), 2.43(s, 2H), 2.05-1.73(m, 4H), 1.59-1.55(m, 2H), 1.36-1.33(m, 3H), 1.03(s, 6H); MS: m/z = 465(M+H); HPLC 체류 시간: 23.6 분.
실시예 139e 내지 139h: 6,6- 다이메틸 -N-(1-((2- 메틸 -1,1- 다이옥사이도테트라하이드로 -2H- 티오피란 -4-일)( 페닐 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H-인다졸-3- 카복스아미드
Figure pct00300
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)-2-메틸테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-다이옥사이드(실시예 A79b)로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 또한, SFC 대신에 제조용 키랄 HPLC로 입체이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC 조건: 키랄팩 AD-H(4.6 x 150 mm, 3 μm 입자 크기); 용리액 = (Hex+0.1% Et3N):EtOH 50:50; 1.0 ml/분, 4.2 MPA, 25℃.
139e: 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 8.17(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.55-7.52(m, 2H), 7.39-7.31(m, 3H), 5.05(d, J = 10.8Hz, 1H), 3.24-3.12(m, 2H), 3.09-2.80(m, 2H), 2.78-2.76(m, 2H), 2.43(s, 2H), 1.81-1.73(m, 2H), 1.69-1.54(m, 4H), 1.21-1.19(m, 3H), 1.03(s, 6H); MS: m/z = 465(M+H); HPLC 체류 시간: 7.7 분.
139f: 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 8.17(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.55-7.52(m, 2H), 7.40-7.31(m, 3H), 5.05(d, J = 10.8Hz, 1H), 3.31-3.02(m, 3H), 2.94-2.80(m, 1H), 2.78-2.76(m, 2H), 2.43(s, 2H), 1.87-1.70(m, 1H), 1.63-1.61(m, 1H), 1.58-1.52(m, 4H), 1.16-1.14(m, 3H), 1.02(s, 6H); MS: m/z = 465(M+H); HPLC 체류 시간: 12.9 분.
139g: 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 8.13(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.55-7.52(m, 2H), 7.40-7.29(m, 3H), 5.06(d, J = 10.8Hz, 1H,), 3.26-3.10(m, 2H), 2.90-2.80(m, 2H), 2.80-2.76(m, 2H), 2.43(s, 2H), 1.81-1.75(m, 2H), 1.70-1.61(m, 2H), 1.58-1.52(m, 2H), 1.21-1.20(m, 3H), 1.02(s, 6H); MS: m/z = 465(M+H); HPLC 체류 시간: 16.5 분.
139h: 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 8.13(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.56-7.52(m, 2H), 7.41-7.32(m, 3H), 5.07-5.04(d, J = 10.8Hz, 1H), 3.21-3.03(m, 3H), 2.94-2.80(m, 1H), 2.80-2.27(m, 2H), 2.43(s, 2H), 1.92-1.87(m, 1H), 1.76-1.61(m, 1H), 1.59-1.54(m, 4H), 1.17-1.15(m, 3H), 1.03(s, 6H); MS: m/z = 465(M+H); HPLC 체류 시간: 21.4 분.
실시예 140a 및 140b: 4-((4-(6,6- 다이메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3- 카복스아미도 )-1H- 피라졸 -1-일)( 페닐 ) 메틸 )-1- 메틸피페리딘 1- 옥사이드
Figure pct00301
다이클로로메탄(10 mL)/메탄올(2 mL) 중 m-CPBA(77 mg, 0.45 mmol, 1.99 당량) 및 6,6-다이메틸-N-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(100 mg, 0.22 mmol, 1.00 당량; 실시예 43, 라세미체)의 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 포화 나트륨 바이카보네이트(5 mL)로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 키랄 정지상을 사용하여 SFC로 정제하여 단일 거울상이성질체로서 목적 생성물을 수득하였다.
SFC 조건: 20% 메탄올 + 0.1% DEA에서 키랄셀 OD-H(4.6 x 100 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 100 바, 40℃.
140a: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.16(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.56-7.53(m, 2H), 7.40-7.28(m, 3H), 5.04(d, J = 10.8Hz, 1H), 3.42-3.19(m, 4H), 3.17(s, 3H), 2.78(t, J = 6.3Hz, 2H), 2.72-2.64(m, 1H), 2.43(s, 1H), 2.11-1.92(m, 2H), 1.03(s, 6H); MS: m/z = 463(M+H); SFC 체류 시간: 2.9 분.
140b: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.14(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.56-7.53(m, 2H), 7.40-7.28(m, 3H), 5.04(d, J = 10.8Hz, 1H), 3.42-3.20(m, 4H), 3.17(s, 3H), 2.80-2.76(t, J = 6.3Hz, 2H,), 2.72-2.64(m, 1H), 2.43(s, 1H), 2.11-1.92(m, 2H), 1.03(s, 6H); MS: m/z = 463(M+H); SFC 체류 시간: 3.7 분.
실시예 141: N-(1-((1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)-5,5-다이플루오로-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f]인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00302
1-(2-메틸설판일-1-페닐-에틸)피라졸-4-아민(실시예 A14)을 1-(페닐(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A83)으로 대체하고 6,6-다이메틸-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)-5,7-다이하이드로-4H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)을 5,5-다이플루오로-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산(실시예 C43)으로 대체하여, 6,6-다이메틸-N-(1-(2-(메틸설폰일)-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 64a 및 64b)로 유사한 방식으로 제조하였다. 이 경우, 탈보호 및 키랄 분리는 필요하지 않다.
141: 1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.94(s, 1H), 10.16(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.54(d, J = 4.5Hz, 2H), 7.39-7.27(m, 3H), 5.30(d, J = 4.5Hz, 1H), 3.16-2.96(m, 7H), 2.98(d, J = 6.0Hz, 2H), 1.79-1.60(m, 5H), 1.35(s, 3H); MS: m/z = 516(M+H).
실시예 142a 및 142b: 5,5-다이플루오로-5a-메틸-N-(1-((1-옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f]인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00303
mCPBA의 단일 당량만이 산화 단계에서 사용된 것을 제외하고, N-(1-((1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)-5,5-다이플루오로-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복스아미드(실시예 141)와 유사한 방식으로 제조하였다. 부분입체이성질체를 키랄 정지상을 사용하여 SFC로 분리하였다.
SFC 조건: 50% 메탄올 + 0.1% DEA에서 키랄셀 OD-H(4.6 x 100 mm, 3 μm 입자 크기); 5 mL/분, 100 바, 40℃.
142a: 1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.94(s, 1H), 10.15(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.54(d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.38-7.28(m, 3H), 5.16(d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.11-3.00(m, 3H), 2.84-2.73(m, 3H), 2.66-2.49(m, 3H), 1.95-1.75(m, 3H), 1.35(s, 3H), 1.31-1.21(m, 2H); MS: m/z = 500(M+H); SFC 체류 시간: 2.2 분.
142b: 1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.94(s, 1H), 10.16(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.54(d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.38-7.29(m, 3H), 5.29(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.32-3.00(m, 5H), 2.84-2.61(m, 2H), 2.58-2.50(m, 2H), 1.79-1.74(m, 3H), 1.35-1.22(m, 5H); MS: m/z = 500(M+H); SFC 체류 시간: 1.2 분.
실시예 143a 내지 143d: N-(1-((1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란-2-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00304
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산(실시예 C31a)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 2-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-다이옥사이드(실시예 A76)로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 50% IPA + 0.1% DEA에서 키랄팩 IA(4.6 x 100 mm, 3 μm 입자 크기); 5 mL/분, 100 바, 40℃.
143a: 1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.86(s, 1H), 10.10(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.60-7.57(m, 2H), 7.33-7.28(m, 2H), 5.71(d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.37-4.36(m, 1H), 3.31-2.81(m, 5H), 2.70-2.64(m, 1H), 2.00-1.92(m, 1H), 1.71-1.40(m, 5H), 1.21(s, 3H), 1.04-1.01(m, 1H), 0.36-0.32(m, 1H), 0.10-0.07(m, 1H); MS: m/z = 480(M+H); SFC 체류 시간: 1.7 분.
143b: 1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.86(s, 1H), 10.10(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.60-7.58(m, 2H), 7.34-7.28(m, 3H), 5.70(d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.37-4.36(m, 1H), 3.31-2.81(m, 5H), 2.70-2.65(m, 1H), 1.92-1.40(m, 6H), 1.21(s, 3H), 1.04-1.01(m, 1H), 0.36-0.33(m, 1H), 0.10-0.07(m, 1H); MS: m/z = 480(M+H); SFC 체류 시간: 2.0 분.
143c: 1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.84(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.52(m, 2H), 7.50-7.29(m, 3H), 5.81(d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.49-4.46(m, 1H), 3.28-3.15(m, 3H), 2.99-2.70(m, 2H), 2.65-2.49(m, 1H), 1.90-1.21(m, 9H), 1.03-1.01(m, 1H), 0.36-0.31(m, 1H), 0.10-0.01(m, 1H); MS: m/z = 480(M+H); SFC 체류 시간: 2.5 분.
143d: 1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.84(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.52-7.49(m, 2H), 7.38-7.29(m, 3H), 5.82(d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.52-4.46(m, 1H), 3.31-3.15(m, 3H), 2.99-2.49(m, 3H), 2.00-1.21(m, 9H), 1.03-1.01(m, 1H), 0.36-0.31(m, 1H), 0.10-0.01(m, 1H); MS: m/z = 480(M+H); SFC 체류 시간: 3.3 분.
실시예 144a 내지 144d: N-(1-((1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란-2-일)(피리딘-3-일) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-6,6- 다이메틸 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H-인다졸-3- 카복스아미드
Figure pct00305
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 2-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(페닐)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-다이옥사이드(실시예 A76)로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 50%(2:1 MeOH:DCM + 0.2% DEA)에서 키랄팩 IA(4.6 x 100 mm, 3 μm 입자 크기); 5 mL/분, 100 바, 40℃.
144a: 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 8.79(1H, s), 8.47-8.45(m, 1H), 8.21-8.15(m, 2H), 7.74(s, 1H), 7.43-7.39(m, 1H), 5.75(d, J = 10.5Hz, 1H), 4.44-4.37(m, 1H), 3.17-3.03(m, 2H), 2.77(t, J = 6.3Hz, 2H), 2.43(s, 2H), 2.05-1.95(m, 2H), 1.86-1.73(m, 2H), 1.63-1.54(m, 4H), 1.02(s, 6H); MS: m/z = 483(M+H); SFC 체류 시간: 1.4 분.
144b: 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 8.79(s, 1H), 8.47-8.45(m, 1H), 8.21-8.15(m, 2H), 7.74(s, 1H), 7.43-7.39(m, 1H), 5.75(d, J = 10.5Hz, 1H), 4.44-4.39(m, 1H), 3.17-3.03(m, 2H), 2.77(t, J = 6.3Hz, 2H,), 2.42(s, 2H), 2.05-1.95(m, 2H), 1.85-1.73(m, 2H), 1.62-1.54(m, 4H), 1.02(s, 6H); MS: m/z = 483(M+H); SFC 체류 시간: 2.2 분.
144c: 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 8.71(s, 1H), 8.52-8.50(m, 1H), 8.17-8.05(m, 2H), 7.73(s, 1H), 7.47-7.42(m, 1H), 5.99(d, J = 9.0Hz, 1H), 4.49-4.43(m, 1H), 3.18-3.11(m, 2H), 2.76(t, J = 8.4Hz, 2H), 2.42(s, 2H), 2.09-1.93(m, 2H), 1.82-1.78(m, 2H), 1.65-1.57(m, 4H), 1.01(s, 6H); MS: m/z = 483(M+H); SFC 체류 시간: 3.5 분.
144d: 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 8.71(s, 1H), 8.52-8.50(m, 1H), 8.17-8.05(m, 2H), 7.73(s, 1H), 7.47-7.43(m, 1H), 5.98(d, J = 9.0Hz, 1H), 4.49-4.43(m, 1H), 3.18-3.08(m, 2H), 2.77(t, J = 8.4Hz, 2H), 2.42(s, 2H), 2.09-1.93(m, 2H), 1.82-1.79(m, 2H), 1.66-1.62(m, 4H), 1.01(s, 6H); MS: m/z = 483(M+H); SFC 체류 시간: 5.7 분.
실시예 145a 내지 145d: N-(1-((1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란-2-일)(페닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)-5,5-다이플루오로-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00306
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 5,5-다이플루오로-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산(실시예 C43)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 2-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(피리딘-3-일)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-다이옥사이드(실시예 A80)로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 이 경우 최종 탈보호 단계는 필요하지 않다.
SFC 조건: 5 내지 40%(MeOH + 0.1% DEA)에서 키랄셀 OJ-3(4.6 x 100 mm, 3 μm 입자 크기); 5 mL/분, 100 바, 40℃.
145a: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.94(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.44(d, J = 3.0Hz, 2H), 7.34-7.30(m, 3H), 5.68(d, J = 4.5Hz, 1H), 4.42-4.35(m, 1H), 3.50(s, 2H), 3.30-2.94(m, 6H), 2.69(d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.02(s, 2H), 1.94-1.57(m, 4H), 1.51-1.49(m, 1H), 1.39(s, 3H); MS: m/z = 516(M+H); SFC 체류 시간: 3.4 분.
145b: 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 8.15(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.53(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.51-7.33(m, 3H), 5.79(d, J = 4.5Hz, 1H), 4.86-4.41(m, 1H), 3.33-3.31(m, 1H), 3.22-3.04(m, 5H), 2.82-2.76(m, 1H), 2.09-1.94(m, 2H), 1.39(s, 3H), 1.30(s, 1H); MS: m/z = 516(M+H); SFC 체류 시간: 3.6 분.
145c: 1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.00(s, 1H), 10.20(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.61(d, J = 1.5Hz, 2H), 7.58-7.27(m, 3H), 5.71(d, J = 4.5Hz, 1H), 4.37(t, J = 10.5Hz, 1H), 4.10-4.08(m, 4H), 3.22-3.13(m, 14H), 3.08-3.00(m, 4H), 2.84-2.77(m, 1H), 1.97-1.93(br, 1H), 1.80-1.39(m, 6H), 1.35(s, 3H); MS: m/z = 516(M+H); SFC 체류 시간: 4.2 분.
145d: 1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.00(s, 1H), 10.20(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.60(d, J = 1.5Hz, 2H), 7.58-7.24(m, 3H), 5.71(d, J = 3.0Hz, 1H), 4.46(t, J = 10.5Hz, 1H), 4.10-4.08(m, 4H), 3.23-3.00(m, 5H), 2.84-2.73(m, 1H), 1.98-1.92(br, 1H), 1.85-1.40(m, 6H), 1.35(s, 3H); MS: m/z = 516(M+H); SFC 체류 시간: 5.8 분.
실시예 146a 내지 146d: 5a- 메틸 -N-(1-((1- 옥사이도테트라하이드로 -2H- 티오피란 -4-일)(피리딘-3-일) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-1,4,4a,5,5a,6- 헥사하이드로사이클로프 로파[f]인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00307
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산(실시예 C31a)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(피리딘-3-일)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1-옥사이드(실시예 A81)로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 50%(MeOH + 0.1% DEA)에서 키랄팩 IC(4.6 x 100 mm, 3 μm 입자 크기); 5 mL/분, 100 바, 40℃.
146a: 1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.95(s, 1H), 10.11(s, 1H), 8.75-8.74(m, 1H), 8.52-8.50(m, 1H), 8.20(s, 1H), 8.00-7.96(m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.42-7.38(m, 1H), 5.32-5.28(m, 1H), 3.24-3.18(m, 1H), 2.99-2.94(m, 1H), 2.88-2.79(m, 3H), 2.70-2.51(m, 4H), 1.96-1.82(m, 2H), 1.21-1.15(m, 5H), 1.06-0.99(m, 1H), 0.36-0.32(m, 1H), 0.11-0.08(m, 1H); MS: m/z = 465(M+H); SFC 체류 시간: 1.9 분.
146b: 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 12.95(s, 1H), 10.14(s, 1H), 8.74-8.73(m, 1H), 8.53-8.50(m, 1H), 8.20(s, 1H), 8.00-7.98(m, 1H), 7.69(s, 1H), 7.43-7.38(m, 1H), 5.43-5.39(m, 1H), 3.33-3.13(m, 1H), 3.10-2.94(m, 1H), 2.89-2.76(m, 3H), 2.71-2.51(m, 4H), 1.80-1.69(m, 2H), 1.30-1.21(m, 5H), 1.04-0.99(m, 1H), 0.36-0.32(m, 1H), 0.11-0.07(m, 1H); MS: m/z = 465(M+H); SFC 체류 시간: 2.6 분.
146c: 1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.95(s, 1H), 10.11(s, 1H), 8.73-8.72(m, 1H), 8.52-8.50(m, 1H), 8.19(s, 1H), 8.00-7.97(m, 1H), 7.68(s, 1H), 7.42-7.38(m, 1H), 5.43-5.39(m, 1H), 3.23-3.16(m, 3H), 2.99-2.81(m, 4H), 2.70-2.61(m, 2H), 1.80-1.60(m, 2H), 1.71-1.21(m, 5H), 1.07-1.01(m, 1H), 0.36-0.32(m, 1H), 0.11-0.01(m, 1H); MS: m/z = 465(M+H); SFC 체류 시간: 4.5 분.
146d: 1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.95(s, 1H), 10.11(s, 1H), 8.75-8.74(m, 1H), 8.52-8.50(m, 1H), 8.20(s, 1H), 8.00-7.99(m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.42-7.38(m, 1H), 5.32-5.28(m, 1H), 3.33-3.17(m, 1H), 2.99-2.89(m, 1H), 2.89-2.70(m, 3H), 2.65-2.51(m, 4H), 1.92-1.82(m, 2H), 1.29-1.23(m, 5H), 1.04-1.01(m, 1H), 0.36-0.32(m, 1H), 0.11-0.07(m, 1H); MS: m/z = 465(M+H); SFC 체류 시간: 6.1 분.
실시예 147a 내지 147d: 6,6- 다이메틸 -N-(1-((1- 옥사이도테트라하이드로 -2H- 티오피란 -4-일)(피리딘-3-일) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H-인다 졸 -3-카복스아미드
Figure pct00308
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 4-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)(피리딘-3-일)메틸)테트라하이드로-2H-티오피란 1-옥사이드(실시예 A81)로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 50%(2:1:1 MeOH:DCM:ACN + 0.2% DEA)에서 키랄팩 IA(4.6 x 100 mm, 3 μm 입자 크기); 5 mL/분, 100 바, 40℃.
147a: 1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.80(s, 1H), 10.11(s, 1H), 8.75(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.51(q, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.00-7.99(m, 1H), 7.71(s, 1H), 7.40(q, J = 4.3 Hz, 1H), 5.30(d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.86-2.50(m, 7H), 2.38(s, 2H), 1.96-1.78(m, 2H), 1.47(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.19-1.15(m, 2H), 0.98(s, 6H); MS: m/z = 467(M+H); SFC 체류 시간: 1.8 분.
147b: 1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.80(s, 1H), 10.10(s, 1H), 8.75(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.52(q, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.00-7.96(m, 1H), 7.71(s, 1H), 7.40(q, J = 4.3 Hz, 1H), 5.30(d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.86-2.49(m, 7H), 2.38(s, 2H), 1.92-1.78(m, 2H), 1.47(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.19-1.15(m, 2H), 0.98(s, 6H); MS: m/z = 467(M+H); SFC 체류 시간: 2.1 분.
147c: 1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.81(br, 1H), 10.15(br, 1H), 8.73(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.51(q, J = 2.2 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.01-7.97(m, 1H), 7.69(s, 1H), 7.40(q, J = 4.1 Hz, 1H), 5.41(d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.22-3.09(m, 2H), 2.79-2.51(m, 5H), 2.50(s, 2H), 1.69(m, 2H), 1.47(t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.33-1.31(m, 2H), 0.97(s, 6H); MS: m/z = 467(M+H); SFC 체류 시간: 5.1 분.
147d: 1H NMR(300MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.80(s, 1H), 10.11(s, 1H), 8.73(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.51(q, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.01-7.97(m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.40(q, J = 4.2 Hz, 1H), 5.41(d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.22-3.10(m, 2H), 2.79-2.51(m, 5H), 2.50(s, 2H), 1.69(m, 2H), 1.47(t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.35-1.30(m, 2H), 0.97(s, 6H); MS: m/z = 467(M+H); SFC 체류 시간: 6.1 분.
실시예 148a 및 148b: N-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-5'-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로스피로[ 인다졸 -6,2'- 피롤리딘 ]-3- 카복스아미드
Figure pct00309
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 5'-옥소-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,7-테트라하이드로스피로[인다졸-6,2'-피롤리딘]-3-카복실산(실시예 C38)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 25% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스 3(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
148a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87(s, 1H), 10.11(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.40-7.17(m, 5H), 5.27(s, 2H), 2.89-2.62(m, 4H), 2.35-2.15(m, 2H), 1.98-1.63(m, 4H); MS: m/z = 391(M+H); SFC 체류 시간: 0.7 분.
148b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87(s, 1H), 10.12(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.38-7.20(m, 5H), 5.27(s, 2H), 3.06-2.60(m, 4H), 2.35-2.15(m, 2H), 1.95-1.63(m, 4H); MS: m/z = 391(M+H); SFC 체류 시간: 1.0 분.
실시예 149a 및 149b: N-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-6- 메틸 -6- 모폴리노 -4,5,6,7-테 트라 하이드로-1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00310
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 6-메틸-6-모폴리노-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C44)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, -(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 40% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스 1(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
149a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.07(d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.64(d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.38-7.20(m, 5H), 5.27(s, 2H), 3.60-3.45(m, 4H), 2.82-2.70(m, 2H), 2.62-2.41(m, 6H), 1.78-1.60(m, 2H), 0.96(s, 3H); MS: m/z = 421(M+H); SFC 체류 시간: 0.56 분.
149b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.37-7.20(m, 5H), 5.27(s, 2H), 3.59-3.46(m, 4H), 2.81-2.71(m, 2H), 2.63-2.41(m, 6H), 1.77-1.62(m, 2H), 0.96(s, 3H); MS: m/z = 421(M+H); SFC 체류 시간: 0.68 분.
실시예 150a 및 150b: N-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-4a- 메틸 -3b,4,4a,5- 테트라하이드로 -1H- 사이클로프로파[3,4]사이클로펜타 [1,2-c] 피라졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00311
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 4a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-3b,4,4a,5-테트라하이드로-1H-사이클로프로파[3,4]사이클로펜타[1,2-c]피라졸-3-카복실산(실시예 C41)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 45% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 키랄팩 ID(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
150a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89-12.57(m, 1H), 10.12-9.67(m, 1H), 8.14-8.00(m, 1H), 7.70-7.56(m, 1H), 7.40-7.16(m, 5H), 5.34-5.25(m, 2H), 2.91-2.59(m, 2H), 2.31-1.87(m, 1H), 1.46-1.33(m, 3H), 1.09-0.91(m, 1H), 0.36-0.25(m, 1H); MS: m/z = 334(M+H); SFC 체류 시간: 0.6 분.
150b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85-12.62(m, 1H), 10.09-9.71(m, 1H), 8.10-8.03(m, 1H), 7.68-7.59(m, 1H), 7.39-7.18(m, 5H), 5.34-5.24(m, 2H), 2.88-2.62(m, 2H), 2.30-1.88(m, 1H), 1.46-1.33(m, 3H), 1.09-0.90(m, 1H), 0.35-0.24(m, 1H); MS: m/z = 334(M+H); SFC 체류 시간: 1.4 분.
실시예 151a 및 151b: N-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-4a- 메틸 -4,4a,5,5a- 테트라하이드로 -1H- 사이클로프로파[4,5]사이클로펜타 [1,2-c] 피라졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00312
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 4a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,4a,5,5a-테트라하이드로-1H-사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-c]피라졸-3-카복실산(실시예 C41)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 25% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스 1(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
151a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95-12.48(m, 1H), 10.13-9.47(m, 1H), 8.04(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.38-7.19(m, 5H), 5.27(s, 2H), 2.99-2.55(m, 2H), 2.01-1.84(m, 1H), 1.39(s, 3H), 1.07-0.99(m, 1H), 0.46-0.32(m, 1H); MS: m/z = 334(M+H); SFC 체류 시간: 0.7 분.
151b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99-12.45(m, 1H), 10.13-9.44(m, 1H), 8.04(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.37-7.20(m, 5H), 5.27(s, 2H), 3.01-2.56(m, 2H), 2.02-1.84(m, 1H), 1.39(s, 3H), 1.09-0.99(m, 1H), 0.49-0.29(m, 1H); MS: m/z = 334(M+H); SFC 체류 시간: 0.9 분.
실시예 152a 내지 152d: N-(1-((1,1- 다이옥사이도테트라하이드로 -2H- 티오피란 -4-일)( 페닐 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-4a- 메틸 -4,4a,5,5a- 테트라하이드로 -1H-사이클로프로파[4,5] 사이클로펜타 [1,2-c] 피라졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00313
1-(2-메틸설판일-1-페닐-에틸)피라졸-4-아민(실시예 A14)을 1-(페닐(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A55)으로 대체하고 6,6-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C6)을 4a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,4a,5,5a-테트라하이드로-1H-사이클로프로파[4,5]사이클로펜타[1,2-c]피라졸-3-카복실산(실시예 C40)으로 대체하여, 6,6-다이메틸-N-(1-(2-(메틸설폰일)-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 64a 및 64b)와 유사한 방식으로 제조하였다. 이 경우, 피라졸 카복실레이트(실시예 C6)를 먼저 SFC와 키랄 정지상(Whelk O1; 15% MeOH + 0.1% NH4OH)을 사용하여 이의 구조 거울상이성질체로 분리한 후, 각각의 거울상이성질체를 아미드 결합 형성으로 개별적으로 수행하였다.
최종 화합물을 분리하기 위한 SFC 조건:
부분입체이성질체성 쌍 1(152a 및 152b): 50% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 Whelk O1(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
부분입체이성질체성 쌍 2(152c 및 152d): 50% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스 1(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
152a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96-12.49(m, 1H), 10.09-9.53(m, 1H), 8.12(s, 1H), 7.70-7.50(m, 3H), 7.40-7.25(m, 3H), 5.42-5.23(m, 1H), 3.19-2.55(m, 7H), 2.01-1.85(m, 1H), 1.76-1.50(m, 4H), 1.39(s, 3H), 1.10-0.97(m, 1H), 0.47-0.31(m, 1H); MS: m/z = 466(M+H); SFC 체류 시간: 0.54 분.
152b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96-12.45(m, 1H), 10.12-9.52(m, 1H), 8.12(s, 1H), 7.69-7.50(m, 3H), 7.41-7.25(m, 3H), 5.41-5.19(m, 1H), 3.18-2.61(m, 7H), 2.02-1.81(m, 1H), 1.78-1.50(m, 4H), 1.39(s, 3H), 1.10-0.97(m, 1H), 0.51-0.29(m, 1H); MS: m/z = 466(M+H); SFC 체류 시간: 0.72 분.
152c: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95-12.48(m, 1H), 10.09-9.49(m, 1H), 8.12(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.58-7.50(m, 2H), 7.40-7.26(m, 3H), 5.39-5.22(m, 1H), 3.20-2.55(m, 7H), 2.01-1.84(m, 1H), 1.75-1.51(m, 4H), 1.39(s, 3H), 1.08-0.97(m, 1H), 0.48-0.30(m, 1H); MS: m/z = 466(M+H); SFC 체류 시간: 0.5 분.
152d: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93-12.47(m, 1H), 10.08-9.51(m, 1H), 8.12(s, 1H), 7.69-7.61(m, 1H), 7.57-7.50(m, 2H), 7.40-7.25(m, 3H), 5.39-5.24(m, 1H), 3.19-2.55(m, 7H), 2.00-1.85(m, 1H), 1.78-1.50(m, 4H), 1.39(s, 3H), 1.07-0.98(m, 1H), 0.48-0.29(m, 1H); MS: m/z = 466(M+H); SFC 체류 시간: 1.2 분.
실시예 153a 및 153b: N-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-5a- 메틸 -1,4,5,5a,6,6a- 헥사하이드로사이클로프로파[g]인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00314
1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-6-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복실산(실시예 C1)을 5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,5a,6,6a-헥사하이드로사이클로프로파[g]인다졸-3-카복실산(실시예 C39)으로 대체하고 3-((4-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴(실시예 A1)을 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(실시예 A2)으로 대체하여, N-(1-(3-시아노벤질)-1H-피라졸-4-일)-6-(1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 1a 및 1b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 20% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 키랄팩 AS(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
153a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94(s, 1H), 10.03(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.37-7.19(m, 5H), 5.27(s, 2H), 3.05-2.95(m, 1H), 2.24-2.09(m, 1H), 2.01-1.90(m, 1H), 1.77-1.68(m, 1H), 1.58-1.44(m, 1H), 1.26(s, 3H), 0.91-0.79(m, 2H); MS: m/z = 348(M+H); SFC 체류 시간: 1.0 분.
153b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93(s, 1H), 10.01(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.40-7.15(m, 5H), 5.26(s, 2H), 3.06-2.95(m, 1H), 2.24-2.10(m, 1H), 2.01-1.90(m, 1H), 1.76-1.68(m, 1H), 1.58-1.45(m, 1H), 1.26(s, 3H), 0.92-0.79(m, 2H); MS: m/z = 348(M+H); SFC 체류 시간: 1.8 분.
실시예 154a 내지 154d: 6,6- 다이메틸 -N-(1-((3-( 메틸설폰일 ) 페닐 )( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -3-카복스아미드
Figure pct00315
1-(2-메틸설판일-1-페닐-에틸)피라졸-4-아민(실시예 A14)을 1-((3-(메틸티오)페닐)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-아민(실시예 A69)으로 대체하여, 6,6-다이메틸-N-(1-(2-(메틸설폰일)-1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카복스아미드(실시예 64a 및 64b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
SFC 조건: 25% 메탄올 w/ 0.1% NH4OH에서 룩스 셀룰로스 1(4.6 x 50 mm, 5 μm 입자 크기); 5 mL/분, 120 바, 40℃.
154a: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.10(t, J = 1.8 Hz, 1H),7.89(ddt, J = 21.6, 8.0, 1.2 Hz, 2H), 7.70(s, 1H), 7.65(t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.27(d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.88- 3.71(m, 2H), 3.21(s, 3H), 2.66(dd, J = 7.1, 5.2 Hz, 3H), 2.38(s, 2H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.35 -1.00(m, 4H), 0.96(s, 6H); MS: m/z = 512 (M+H); SFC 체류 시간 0.96 분.
154b: 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.20(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10(t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.90(dd, J = 21.0, 7.7 Hz, 2H), 7.78-7.55(m, 2H), 5.27(d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.79(d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.21(d, J = 2.3 Hz, 5H), 2.66(d, J = 7.3 Hz, 4H), 2.38(s, 3H), 1.47(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.38-1.02(m, 5H), 0.96(d, J = 2.5 Hz, 7H); MS: m/z = 512.3(M+H); SFC 체류 시간 1.2 분.
생물학적 실시예
펩티드 인산화를 촉매화하기 위해 정제된 ITK(인비트로겐(Invitrogen) PV3875)의 능력을 칼리퍼 랩칩(Caliper LabChip) 3000 미소유체 단위(칼리퍼 분석)를 사용하여, 또는 워터스 악퀴티(Waters Acquity) 시스템을 사용하여 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LCMS)(LCMS 분석)에 의해 모니터하였다. 칼리퍼 분석시, ITK를 실온에서 시험 화합물과 45 분 동안 10 mM MgCl2, 2 mM 다이티오트레이톨(DTT), 20 μM 아데노신-5α-트라이포스페이트(ATP), 0.015% Brij 35, 2% 다이메틸설폭사이드(DMSO), 및 2 μM (5-카복시플루오레세인)-EFPIYDFLPAKKK-NH2 펩티드 기질을 함유하는 100 mM 2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]에탄설폰산(HEPES) 완충액(pH 7.2)에서 항온처리하였다. 2,2',2'',2'''-(에탄-1,2-다이일다이니트릴로)테트라아세트산(최종 50 mM)을 첨가하여 반응 생성물을 급랭시켰다. 비인산화된 기질 및 인산화된 생성 펩티드를 분리하고 칼리퍼 랩칩 3000 기기를 사용하여 정량화하였다. LCMS 분석시, ITK를 실온에서 시험 화합물과 1 시간 동안 15 mM MgCl2, 2 mM DTT, 20 μM ATP, 0.015% Brij 35, 2% DMSO, 및 2 μM 아세틸-EFPIYDFLPAKKK-NH2 펩티드 기질을 함유하는 50 mM HEPES 완충액(pH 7.2)에서 항온처리하였다. 트라이클로로아세트산(최종 5% v/v)을 첨가하여 반응 생성물을 급랭시켰다. 비인산화된 기질 및 인산화된 생성 펩티드를 울트라 성능 LC로 분리하고 정량을 위해 다중 반응 모니터링(MRM)을 적용하여 커플링된 삼중 4극 MS 장치로 검출하였다. MRM-추출된 질량 신호의 구역을 사용하여 시험 화합물에 의한 억제를 평가하였다. ITK 억제제에 대한 평형 해리 상수(K i) 값을, 밀접 결합의 가능성을 설명하는 모리슨(Morrison)의 2차 방정식을 사용하고, 또한 경쟁 억제 및 이의 겉보기 미카엘리스 상수(Michaelis constant)(K m , app)에 비해 분석시 사용된 ATP의 농도를 설명하는 전환 인자를 적용하여, 활성 대 억제제 농도의 플롯으로부터 계산하였다.
실시예 1 내지 154b를 상기 분석으로 시험하였고, 하기 표 1에 제시된 활성을 가짐을 발견하였다.
[표 1]
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323

Claims (26)

  1. 하기 화학식 AA의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 AA]
    Figure pct00324

    상기 식에서,
    고리 A는 5- 내지 7-원 사이클로알킬 또는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴이고;
    p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
    Ra는 각각 독립적으로 결합, 수소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, C2-C6 알킨일렌, 할로겐, -CN, -OR7, -SR7, -NR7R8, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -NO2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -S(O)1-2R7, -NR7S(O)1-2R8, -S(O)1-2NR7R8, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴이되, 결합 및 수소 이외의 Ra는 각각 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나,
    2개의 Ra는 이들이 부착된 원자와 함께 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, C2-C6 알킨일렌, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나,
    2개의 Ra는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되고;
    R5는 수소, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, C2-C6 알킨일렌, 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클렌이되, 상기 알킬렌, 알켄일렌, 알킨일렌 및 헤테로사이클렌은 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, -OR16, -SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴로 임의적으로 치환되고, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은 독립적으로 R20으로 임의적으로 치환되고;
    R6은 수소, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴이되, R6은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나, R5가 수소이면 R6은 존재하지 않고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 페닐이되, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 페닐은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3 또는 옥소로 임의적으로 치환되거나,
    R7 및 R8은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R9는 각각 독립적으로 수소, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, 할로겐, -(C0-C6 알킬렌)CN, -(C0-C6 알킬렌)OR10, -(C0-C6 알킬렌)SR10, -(C0-C6 알킬렌)NR10R11, -(C0-C6 알킬렌)CF3, -(C0-C6 알킬렌)NO2, -(C0-C6 알킬렌)C(O)R10, -(C0-C6 알킬렌)C(O)OR10, -(C0-C6 알킬렌)C(O)NR10R11, -(C0-C6 알킬렌)NR10C(O)R11, -(C0-C6 알킬렌)S(O)1-2R10, -(C0-C6 알킬렌)NR10S(O)1-2R11, -(C0-C6 알킬렌)S(O)1-2NR10R11, -(C0-C6 알킬렌)(C3-C6 사이클로알킬), -(C0-C6 알킬렌)(3- 내지 10-원 헤테로사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)C(O)(3- 내지 10-원 헤테로사이클릴), 또는 -(C0-C6 알킬렌)(6- 내지 10-원 아릴)이되, 수소 이외의 R9는 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -CN, -OR12, -SR12, -NR12R13, -C(O)R12, -S(O)1-2R12; 옥소 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬; 옥소 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C2-C6 알켄일; 또는 옥소 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C2-C6 알킨일로 임의적으로 치환되고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클릴, 페닐 및 사이클로알킬은 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -OCF3, -OR14, -SR14, -NR14R15, -CN, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 페닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되거나,
    R10 및 R11은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나,
    R12 및 R13은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나,
    R14 및 R15는 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, -S(O)1-2C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클릴, 페닐 및 사이클로알킬은 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -OCF3, -OR18, -SR18, -NR18R19, -CN, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 페닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되거나,
    R16 및 R17은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나,
    R18 및 R19는 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R20은 각각 독립적으로 수소, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, 할로겐, -(C0-C6 알킬렌)CN, -(C0-C6 알킬렌)OR21, -(C0-C6 알킬렌)SR21, -(C0-C6 알킬렌)NR21R22, -(C0-C6 알킬렌)CF3, -(C0-C6 알킬렌)NO2, -(C0-C6 알킬렌)C(O)R21, -(C0-C6 알킬렌)C(O)OR21, -(C0-C6 알킬렌)C(O)NR21R22, -(C0-C6 알킬렌)NR21C(O)R22, -(C0-C6 알킬렌)S(O)1-2R21, -(C0-C6 알킬렌)NR21S(O)1-2R22, -(C0-C6 알킬렌)S(O)1-2NR21R22, -(C0-C6 알킬렌)(C3-C6 사이클로알킬), -(C0-C6 알킬렌)(3- 내지 10-원 헤테로사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)C(O)(3- 내지 10-원 헤테로사이클릴), 또는 -(C0-C6 알킬렌)(6- 내지 10-원 아릴)이되, 수소 이외의 R20은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -CN, -OH, 또는 옥소 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되고;
    R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴이되, 상기 알킬 또는 헤테로사이클릴은 할로겐 또는 옥소로 임의적으로 치환되거나,
    R21 및 R22는 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 II]
    Figure pct00325

    상기 식에서,
    k, l, m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 결합, 수소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, C2-C6 알킨일렌, 할로겐, -CN, -OR7, -SR7, -NR7R8, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -NO2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -S(O)1-2R7, -NR7S(O)1-2R8, -S(O)1-2NR7R8, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴이되, 결합 및 수소 이외의 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나,
    1개의 R1 및 R2, R3 및 R4 중 1개는 이들이 부착된 원자와 함께 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, C2-C6 알킨일렌, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나,
    1개의 R2 및 R1, R3 및 R4 중 1개는 이들이 부착된 원자와 함께 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, C2-C6 알킨일렌, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나,
    1개의 R3 및 R1, R2 및 R4 중 1개는 이들이 부착된 원자와 함께 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, C2-C6 알킨일렌, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나,
    1개의 R4 및 R1, R2 및 R3 중 1개는 이들이 부착된 원자와 함께 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌, C2-C6 알킨일렌, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나,
    2개의 R1은 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나,
    2개의 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나,
    2개의 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나,
    2개의 R4는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 결합, 수소, C1-C12 알킬, C1-C6 알킬렌, 할로겐, -OR7, C3-C6 사이클로알킬 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이되, 결합 및 수소 이외의 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나,
    1개의 R1 및 1개의 R4가 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬렌을 형성하거나,
    1개의 R1 및 1개의 R3이 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬렌을 형성하거나,
    1개의 R2 및 1개의 R4가 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬렌을 형성하거나,
    1개의 R1 및 1개의 R2가 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬을 형성하거나,
    1개의 R2 및 1개의 R3이 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬을 형성하거나,
    1개의 R3 및 1개의 R4가 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬을 형성하거나,
    2개의 R2가 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나,
    2개의 R3이 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된, 화합물.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 결합, 수소, 메틸, 에틸, 메틸렌, 에틸렌, 플루오로, -OH, -OCH3, -CH2OH, 사이클로프로필, 피라졸로, 피리미딘일, 옥세탄일 또는 테트라하이드로푸란일이되, 결합 및 수소 이외의 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 R9로 임의적으로 치환되거나,
    1개의 R1 및 1개의 R4가 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 메틸렌 또는 에틸렌을 형성하거나,
    1개의 R1 및 1개의 R3이 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 메틸렌을 형성하거나,
    1개의 R2 및 1개의 R4가 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 에틸렌을 형성하거나,
    1개의 R1 및 1개의 R2가 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 C3 사이클로알킬을 형성하거나,
    1개의 R2 및 1개의 R3이 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 C3 사이클로알킬을 형성하거나,
    1개의 R3 및 1개의 R4가 이들이 부착된 원자와 함께 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 C3 사이클로알킬을 형성하거나,
    2개의 R2가 이들이 부착된 원자와 함께 각각 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 C3 사이클로알킬, 옥세탄일 또는 테트라하이드로푸란일을 형성하거나,
    2개의 R3이 이들이 부착된 원자와 함께 각각 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 C3 사이클로알킬, 옥세탄일 또는 테트라하이드로푸란일을 형성하는, 화합물.
  5. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    R2가 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴인 화합물.
  6. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    R2가 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 C1-C12 알킬인 화합물.
  7. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    2개의 R2가 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 화합물.
  8. 제 2 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴인 화합물.
  9. 제 2 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 C1-C12 알킬인 화합물.
  10. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    2개의 R3이 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 또는 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴을 형성하되, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 할로겐, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, -OR16, -SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴로 임의적으로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클렌이되, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴은 독립적으로 R20으로 임의적으로 치환된 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 할로겐, 옥소, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, -OR16, -SR16, -NR16R17, -CN, -CF3, -OCF3, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 또는 6- 내지 10-원 아릴로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬렌이되, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클릴 및 아릴은 독립적으로 R20으로 임의적으로 치환된 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 독립적으로 R9로 임의적으로 치환된 1,1-다이옥소티안일, 1-옥소티안일, 피리딘일 또는 페닐인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R9가 C1-C6 알킬 또는 옥소이되, 상기 알킬은 R20으로 임의적으로 치환된 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    R9가 각각 독립적으로 수소, C1-C12 알킬, C2-C12 알킨일, 할로겐, -CN, -(C0-C6 알킬렌)OR10, -(C0-C6 알킬렌)NR10R11, -CF3, -(C0-C6 알킬렌)C(O)OR10, -(C0-C6 알킬렌)C(O)NR10R11, -(C0-C6 알킬렌)(5- 또는 6-원 헤테로사이클릴), -(C0-C6 알킬렌)C(O)(5- 또는 6-원 헤테로사이클릴) 또는 페닐이되, R9가 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -CN, -OR12, -SR12, -NR12R13, -C(O)R12, -S(O)1-2R12; 옥소 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬; 옥소 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C2-C6 알켄일; 또는 옥소 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 C2-C6 알킨일로 임의적으로 치환된, 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    실시예 1 내지 154b로부터 선택된 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 치료적으로 불활성인 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 효과량의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, ITK 키나아제에 의해 매개된 질병의 치료 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 효과량의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환의 치료 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료에 사용하기 위한 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 염증성 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  24. 하기 화학식 i의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 ii의 화합물 또는 이의 염과 접촉시켜 화학식 AA의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00326
  25. 염증성 질환의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  26. 상기 기재된 바와 같은 발명.
KR1020157006025A 2012-08-10 2013-08-09 피라졸 카복스아미드 화합물, 조성물 및 사용 방법 KR20150041651A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261682063P 2012-08-10 2012-08-10
US61/682,063 2012-08-10
US201361764434P 2013-02-13 2013-02-13
US61/764,434 2013-02-13
US201361764930P 2013-02-14 2013-02-14
US61/764,930 2013-02-14
PCT/CN2013/081136 WO2014023258A1 (en) 2012-08-10 2013-08-09 Pyrazole carboxamide compounds, compositions and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150041651A true KR20150041651A (ko) 2015-04-16

Family

ID=50067432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157006025A KR20150041651A (ko) 2012-08-10 2013-08-09 피라졸 카복스아미드 화합물, 조성물 및 사용 방법

Country Status (13)

Country Link
US (2) US20150158851A1 (ko)
EP (1) EP2882718A4 (ko)
JP (1) JP2015528435A (ko)
KR (1) KR20150041651A (ko)
CN (1) CN104781238A (ko)
AR (1) AR092088A1 (ko)
BR (1) BR112015002938A2 (ko)
CA (1) CA2880232A1 (ko)
HK (1) HK1212344A1 (ko)
MX (1) MX2015001864A (ko)
RU (1) RU2015106013A (ko)
TW (1) TW201410654A (ko)
WO (1) WO2014023258A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201706102D0 (en) * 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
RU2020136310A (ru) * 2018-04-06 2022-05-06 ПРАКСИС БАЙОТЕК ЭлЭлСи Ингибиторы atf6 и их применение
EP4077316A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
CA3235182A1 (en) * 2021-10-19 2023-04-27 Kerem OZBOYA Bifunctional compounds for degrading itk via ubiquitin proteosome pathway

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2419966A1 (en) * 2000-09-06 2002-03-14 Neurogen Corporation Aryl substituted tetrahydroindazoles and their use as ligands for the gaba-a receptor
CA2465326C (en) * 2001-11-01 2011-03-29 Icagen, Inc. Pyrazolopyrimidines for decreasing ion flow through a voltage-dependent sodium channel
BR0307504A (pt) * 2002-02-07 2004-12-07 Neurogen Corp Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, métodos tratar doenças, para potencializar um efeito terapêutico de um agente para o snc, para melhorar a memória de curto prazo em um paciente, para determinar a presença ou ausência de receptores gabaa em uma amostra, e para alterar a atividade transdutora de sinal do receptor gabaa, embalagem, e, uso de um composto ou sal
FR2845382A1 (fr) * 2002-10-02 2004-04-09 Sanofi Synthelabo Derives d'indazolecarboxamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
US8629147B2 (en) * 2005-11-03 2014-01-14 Chembridge Corporation Heterocyclic compounds useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders
UA110324C2 (en) * 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
JP5643332B2 (ja) * 2009-12-07 2014-12-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピロロピリジンまたはベンゾイミダゾールコアを含有する複素環化合物
SG10202010119TA (en) * 2010-11-15 2020-11-27 Abbvie Inc NAMPT And Rock Inhibitors
WO2013024011A1 (en) * 2011-08-12 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole compounds, compositions and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
EP2882718A4 (en) 2015-12-23
US20150158851A1 (en) 2015-06-11
RU2015106013A (ru) 2016-10-10
AR092088A1 (es) 2015-03-25
HK1212344A1 (en) 2016-06-10
CA2880232A1 (en) 2014-02-13
WO2014023258A1 (en) 2014-02-13
EP2882718A1 (en) 2015-06-17
TW201410654A (zh) 2014-03-16
US20160326142A1 (en) 2016-11-10
MX2015001864A (es) 2015-05-15
CN104781238A (zh) 2015-07-15
BR112015002938A2 (pt) 2017-08-08
JP2015528435A (ja) 2015-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109476663B (zh) 用于治疗癌症的吡唑并吡啶衍生物
JP6771464B2 (ja) Ｃｂｐおよび／またはｅｐ３００インヒビターとしての、４，５，６，７−テトラヒドロ−１ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン化合物
JP5855253B2 (ja) インダゾール化合物、組成物及び使用方法
JP6802263B2 (ja) Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
US8461328B2 (en) Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
TW202108559A (zh) Tead抑制劑及其用途
TW202227460A (zh) Ｒａｓ抑制劑
CN116209438A (zh) 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病
CN113423427A (zh) Irak降解剂和其用途
JP2021508703A (ja) Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
CN115052627A (zh) Irak降解剂和其用途
BR112016008276B1 (pt) derivados bicíclicos de piridila fundidos ao anel, seus usos e seu intermediário, e composição farmacêutica
JP2014534979A (ja) Ｂｔｋ活性阻害剤としての８−フルオロフタラジン−１（２ｈ）−オン化合物
JP2018524350A (ja) ＴＢＫ／ＩＫＫε阻害剤化合物及びその用途
US20230122219A1 (en) Irak degraders and uses thereof
CN115916194A (zh) 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
JP2016514709A (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのジェミナル置換シアノエチルピラゾロピリドン
US20160326142A1 (en) Pyrazole carboxamide compounds, compositions and methods of use
EP4251619A1 (en) Pyrrolidine derivatives and methods of use
US20220133734A1 (en) Substituted 1h-pyrazolo[4,3-c]pyridines and derivatives as egfr inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right