KR20150036115A

KR20150036115A - 위식도 역류증에 대한 약제

Info

Publication number: KR20150036115A
Application number: KR20157001344A
Authority: KR
Inventors: 히로키 오카다; 다카시 고네무라
Original assignee: 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2012-07-31
Filing date: 2013-07-30
Publication date: 2015-04-07
Also published as: ZA201500652B; JP5935863B2; MX2015000976A; CA2878137A1; RU2635766C2; SG11201500551RA; JP2015071635A; WO2014021306A1; EP2881115A1; AU2013297532A1; IL236496A0; EP2881115A4; US20140039004A1; CN104519883B; JP5664831B2; TW201410241A; RU2015106931A; PH12015500001A1; CN104519883A; NZ703526A

Abstract

본 발명은, 기존 치료로 효과가 없는 위식도 역류증의 예방 혹은 재발 예방, 치료 또는 그 증상을 개선하는 약제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 4-[({6-[이소부틸(1,3-티아졸-2-일술포닐)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}옥시)메틸]-3-메틸안식향산, 그의 염 또는 그 프로드러그가 위식도 역류증의 예방 혹은 재발 예방, 치료 또는 그 증상 개선에 유효하다.

Description

위식도 역류증에 대한 약제{MEDICINE AGAINST GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE}

본 발명은 위식도 역류증[이하, GERD(Gastroesophageal Reflux Disease)이라고 약기하는 경우가 있음]의 치료 또는 증상 개선제로서의 4-[({6-[이소부틸(1,3-티아졸-2-일술포닐)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}옥시)메틸]-3-메틸안식향산, 그의 염 또는 그 프로드러그(이하, 본 발명 화합물이라 약기하는 경우가 있음)의 사용에 관한 것이다.

위식도 역류증이란, 위산 또는 위 내용물의 식도 내로의 역류에 의해 건강한 생활에 장애가 되는 불쾌한 증상 혹은 신체적 합병증을 수반하는 질환이다. 그 불쾌한 증상으로는, 주로 속쓰림(heartburn)이나 탄산(呑酸) 등이지만, 식도염과 같은 합병증(역류성 식도염)을 초래하는 경우도 있다. 한편, 식도염을 수반하지 않는 위식도 역류증은, 최근, 비미란성 위식도 역류증[NERD(Non-Erosive Reflux Disease)]이라고도 불리고 있다.

현재, 위식도 역류증의 치료에는, 프로톤 펌프 저해약, 히스타민 H2 저해약, 소화관 운동 촉진약이나 한방약 등이 사용되고 있다. 그 중에서도, 다용되고 있는 프로톤 펌프 저해약은, 미 FDA로부터, 골절률의 상승이나 클로스트리듐·디피실(Clostridium difficile) 관련 설사증과의 관련이 지적되어, 저용량 혹은 단기간의 사용에 그쳐야한다고 경고되고 있고, 효과에 한계가 있음에도 불구하고 만연하게 사용되는 것이 문제시되고 있다. 또한, 프로톤 펌프 저해약을 포함하는 기존의 약제는, 점막 손상이 요인인 역류성 식도염을 수반하는 자각 증상에 비하여, 점막 손상이 없는 NERD로 분류되는 환자의 자각 증상에 대한 효과가 약한 것이 알려져 있고, 프로톤 펌프 저해약으로 효과를 얻을 수 없는 환자의 선택지는 부족하여, 이들 환자의 QOL(Quality Of Life)에는 충분히 대처되고 있지 않다. 따라서, 부작용이 없고, 기존 치료로 효과가 없는 위식도 역류증, 특히 비미란성 위식도 역류증에 대한 새로운 약제의 개발이 강하게 요구되고 있다.

그런데, 본 발명 화합물은, 특허문헌 1의 실시예 2(105)에 기재되어 있는 화합물로서, 또한, 특허문헌 2 및 특허문헌 3에도 보고되어 있다. 그러나, 이들 문헌에는, 본 발명 화합물이 위식도 역류증에 대한 약제로서 유용한 것은 시사되어 있지 않다.

특허문헌 1 : 국제 공개 제2002/072564호 팜플렛 특허문헌 2 : 국제 공개 제2002/072145호 팜플렛 특허문헌 3 : 국제 공개 제2008/099907호 팜플렛

본 발명의 목적은, 위식도 역류증을 치료하거나 또는 증상을 개선하는 약제를 제공하는 것에 있다.

본 발명의 발명자들은 예의 검토한 결과, 본 발명 화합물이 상기 과제를 해결하는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 이하와 같다.

[1] 이하의 화학식으로 표시되는 4-[({6-[이소부틸(1,3-티아졸-2-일술포닐)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}옥시)메틸]-3-메틸안식향산(이하, 화합물 A라고 약기하는 경우가 있음), 그의 염 또는 그 프로드러그를 유효 성분으로 하는 위식도 역류증의 치료 및/또는 증상 개선제.

[화학식 1]

[2] 위식도 역류증이 비미란성인 상기 [1]에 기재된 제.

[3] 위식도 역류증의 증상이 속쓰림 및/또는 탄산인 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 제.

[4] 위식도 역류증이 프로톤 펌프 저해약 저항성인 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 제.

[5] 프로톤 펌프 저해약, 히스타민 H2 수용체 길항약, 소화관 운동 촉진약, 경구 제산(制酸) 합제, 점막 보호제 및 도파민 수용체 길항약으로부터 선택되는 의약과의 병용을 특징으로 하는 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 제.

[6] 프로톤 펌프 저해약과의 병용을 특징으로 하는 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 제.

[7] 프로톤 펌프 저해약이 오메프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 테나토프라졸, 일라프라졸 및 란소프라졸로부터 선택되는 의약인 상기 [5] 또는 [6]에 기재된 제.

[8] 4-[({6-[이소부틸(1,3-티아졸-2-일술포닐)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}옥시)메틸]-3-메틸안식향산, 그의 염 또는 그 프로드러그를 유효 성분으로 하는 식도에 있어서의 지각 과민 억제제.

[9] 4-[({6-[이소부틸(1,3-티아졸-2-일술포닐)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}옥시)메틸]-3-메틸안식향산, 그의 염 또는 그 프로드러그를 유효 성분으로 하는 일과성 하부 식도 괄약근 이완 억제제.

[10] 일과성 하부 식도 괄약근 이완 횟수를 저감시키는 상기 [9]에 기재된 제.

[11] 위산 및/또는 위 내용물의 역류 억제를 위한 상기 [9] 또는 [10]에 기재된 제.

[12] 위식도 역류증의 예방 혹은 재발 예방, 치료 및/또는 증상 개선을 위한 상기 [9] 내지 [11] 중 어느 하나에 기재된 제.

[13] 위식도 역류증이 비미란성인 상기 [12]에 기재된 제.

[14] 위식도 역류증의 증상이 속쓰림 및/또는 탄산인 상기 [12] 또는 [13]에 기재된 제.

[15] 위식도 역류증이 프로톤 펌프 저해약 저항성인 상기 [12] 내지 [14] 중 어느 하나에 기재된 제.

[16] 프로톤 펌프 저해약, 히스타민 H2 수용체 길항약, 소화관 운동 촉진약, 경구 제산 합제, 점막 보호제 및 도파민 수용체 길항약으로부터 선택되는 의약과의 병용을 특징으로 하는 상기 [12] 내지 [14] 중 어느 하나에 기재된 제.

[17] 프로톤 펌프 저해약과의 병용을 특징으로 하는 상기 [12] 내지 [14] 중 어느 하나에 기재된 제.

[18] 프로톤 펌프 저해약이 오메프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 테나토프라졸, 일라프라졸 및 란소프라졸로부터 선택되는 의약인 상기 [16] 또는 [17]에 기재된 제.

[19] 4-[({6-[이소부틸(1,3-티아졸-2-일술포닐)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}옥시)메틸]-3-메틸안식향산, 그의 염 또는 그 프로드러그를 유효 성분으로 하는 위산 및/또는 위 내용물의 역류 억제제.

[20] 역류의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 [19]에 기재된 제.

[21] 4-[({6-[이소부틸(1,3-티아졸-2-일술포닐)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}옥시)메틸]-3-메틸안식향산, 그의 염 또는 그 프로드러그를 유효 성분으로 하는 위식도 역류증의 예방 또는 재발 예방제.

[22] 위식도 역류증이 비미란성인 상기 [21]에 기재된 제.

[23] 프로톤 펌프 저해약, 히스타민 H2 수용체 길항약, 소화관 운동 촉진약, 경구 제산 합제, 점막 보호제 및 도파민 수용체 길항약으로부터 선택되는 의약과의 병용을 특징으로 하는 상기 [21] 또는 [22]에 기재된 제.

[24] 프로톤 펌프 저해약이 오메프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 테나토프라졸, 일라프라졸 및 란소프라졸로부터 선택되는 의약인 상기 [23]에 기재된 제.

[25] 위식도 역류증의 예방 혹은 재발 예방, 치료 및/또는 증상 개선을 위한 4-[({6-[이소부틸(1,3-티아졸-2-일술포닐)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}옥시)메틸]-3-메틸안식향산, 그의 염 또는 그 프로드러그.

[26] 위식도 역류증의 예방 혹은 재발 예방, 치료 및/또는 증상 개선제를 제조하기 위한 4-[({6-[이소부틸(1,3-티아졸-2-일술포닐)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}옥시)메틸]-3-메틸안식향산, 그의 염 또는 그것의 프로드러그의 용도.

[27] 약리학적으로 유효량의 4-[({6-[이소부틸(1,3-티아졸-2-일술포닐)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}옥시)메틸]-3-메틸안식향산, 그의 염 또는 그 프로드러그를 위식도 역류증 환자에게 투여함으로써 이루어지는 위식도 역류증의 예방 혹은 재발 예방, 치료 및/또는 상기 증상의 개선 방법.

[28] 식도에 있어서의 지각 과민을 억제하기 위한 4-[({6-[이소부틸(1,3-티아졸-2-일술포닐)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}옥시)메틸]-3-메틸안식향산, 그의 염 또는 그 프로드러그.

[29] 식도에 있어서의 지각 과민 억제제를 제조하기 위한 4-[({6-[이소부틸(1,3-티아졸-2-일술포닐)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}옥시)메틸]-3-메틸안식향산, 그의 염 또는 그것의 프로드러그의 용도.

[30] 약리학적으로 유효량의 4-[({6-[이소부틸(1,3-티아졸-2-일술포닐)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}옥시)메틸]-3-메틸안식향산, 그의 염 또는 그 프로드러그를 위식도 역류증 환자에게 투여함으로써 이루어지는 식도에 있어서의 지각 과민을 억제하는 방법.

[31] 일과성 하부 식도 괄약근 이완을 억제하기 위한 4-[({6-[이소부틸(1,3-티아졸-2-일술포닐)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}옥시)메틸]-3-메틸안식향산, 그의 염 또는 그 프로드러그.

[32] 일과성 하부 식도 괄약근 이완 억제제를 제조하기 위한 4-[({6-[이소부틸(1,3-티아졸-2-일술포닐)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}옥시)메틸]-3-메틸안식향산, 그의 염 또는 그것의 프로드러그의 용도.

[33] 약리학적으로 유효량의 4-[({6-[이소부틸(1,3-티아졸-2-일술포닐)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}옥시)메틸]-3-메틸안식향산, 그의 염 또는 그 프로드러그를 위식도 역류증 환자에게 투여함으로써 이루어지는 일과성 하부 식도 괄약근 이완을 억제하는 방법.

[34] 4-[({6-[이소부틸(1,3-티아졸-2-일술포닐)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}옥시)메틸]-3-메틸안식향산, 그의 염 또는 그 프로드러그와, 프로톤 펌프 저해약, 히스타민 H2 수용체 길항약, 소화관 운동 촉진약, 경구 제산 합제, 점막 보호제 및 도파민 수용체 길항약으로부터 선택되는 약제를 조합하여 이루어지는 의약.

[35] 프로톤 펌프 저해약이 오메프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 테나토프라졸, 일라프라졸 및 란소프라졸로부터 선택되는 의약인 상기 [34]에 기재된 의약.

[36] 4-[({6-[이소부틸(1,3-티아졸-2-일술포닐)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}옥시)메틸]-3-메틸안식향산, 그의 염 혹은 그 프로드러그, 상기 화합물을 포함하는 용기, 및 위식도 역류증을 예방, 재발 예방, 치료 및/또는 그 증상을 개선하기 위해서 상기 화합물을 사용할 수 있는 것을 나타내는 첨부 문서 또는 라벨을 포함하는 제품.

본 발명 화합물은, 산 및 산 이외에 의해 야기되는 지각 과민을 억제하기 때문에, 위식도 역류증의 치료 또는 속쓰림이나 탄산 등의 정형적 증상의 개선에 유효하다. 또한, 본 발명 화합물은, 일과성 하부 식도 괄약근 이완에 대한 억제 작용도 갖기 때문에, 위산 또는 위 내용물의 역류를 억제하여 위식도 역류증의 발증 또는 재발도 억제할 수 있다.

도 1은 산 야기 지각 과민 모델에 있어서의 본 발명 화합물의 평가 결과를 나타낸다. 도면 중, 종축은, 일정한 침해 수용 행동을 보인 전기 자극의 전압(V)을 나타내고, 횡축의 시간(분)은, 식도 내로의 염산 또는 생리 식염수의 관류(灌流) 종료시를 0분으로 하였다. 도면 중, 흰 동그라미 표시(○)는 건상(健常) 대조군을, 검은 동그라미 표시(●)는 컨트롤군을, 검은 삼각 표시(▲)는 화합물 A(0.01 ㎎/㎏g) 투여군을, 및 흰 삼각 표시(△)는 화합물 A(0.1 ㎎/㎏) 투여군을 나타낸다.
도 2는 전기 자극 야기 지각 과민 모델에 있어서의 본 발명 화합물의 평가 결과를 나타낸다. 도면 중, 종축은, 일정한 침해 수용 행동을 나타낸 전기 자극의 전압(V)을 나타내고, 횡축의 시간(분)은, 30분간의 전기 자극 종료시를 0분으로 하였다. 도면 중, 검은 동그라미 표시(●)는 컨트롤군을, 및 검은 삼각 표시(▲)는 화합물 A(0.1 ㎎/㎏) 투여군을 나타낸다.
도 3은 일과성 하부 식도 괄약근 이완 모델에 있어서의 본 발명 화합물의 평가 결과를 나타낸다. 도면 중, 종축은 일과성 하부 식도 괄약근 이완의 횟수를 나타낸다. 「***」는 스틸(Steel)법에 의한 다중 비교 검정에 의해, 컨트롤군(매체 투여군)으로부터의 유의차(P<0.01)가 있었던 것을 나타낸다.

본 명세서에 있어서, 본 발명 화합물은 4-[({6-[이소부틸(1,3-티아졸-2-일술포닐)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}옥시)메틸]-3-메틸안식향산, 그의 염 또는 그 프로드러그를 의미한다. 특히, 화합물 A는 국제 공개 제2002/072564호 팜플렛에 기재된 방법 및 공지된 방법, 예컨대, [Synlett 2002, No.1, 239-242] 또는 [Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc., 1999)]에 기재된 방법 등을 적절하게 개량하고, 조합하여 이용함으로써 제조할 수 있다.

본 발명 화합물에 있어서의 염으로는, 산부가염(예컨대, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염, 아세트산염, 유산염, 타르타르산염, 안식향산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염과 같은 유기산염 등), 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염 또는 약학적으로 허용되는 유기 아민(예컨대, 테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염 등을 들 수 있다. 화합물 A는, 공지된 방법에 의해 해당하는 염으로 변환할 수 있다.

본 발명 화합물에 있어서의 프로드러그로는, 예컨대, 화합물 A의 카르복시기가, 알킬에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸에스테르화, 메틸아미드화된 화합물을 들 수 있지만, 이들 화합물은 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 여기서, 화합물 A의 카르복시기가, 알킬에스테르화된 화합물로서 바람직하게는, 메틸 4-({[6-(N-이소부틸티아졸-2-술폰아미드)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]옥시}메틸)-3-메틸벤조에이트이다.

본 명세서에 있어서, 위식도 역류증의 증상으로는, 주로, 속쓰림 및 탄산을 들 수 있고, 이들은 일반적으로 정형적 증상이라고 불린다. 한편, 위식도 역류증의 수반적 증상으로는, 예컨대, 심와부통(心窩部痛), 연하곤란(嚥下困難), 구토, 트림 및 복부팽만 등을 들 수 있고, 비정형적 증상으로는, 예컨대, 가슴 통증, 만성기침(慢性咳嗽) 및 인후두(咽喉頭) 증상 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 위식도 역류증의 증상 개선이란, 본 발명 화합물의 투약 전의 증상과 비교하여, 위식도 역류증에서 확인되는 하나 이상의 증상이 소실 혹은 후퇴하는 것을 의미한다.

본 발명 화합물은, 위식도 역류증에 있어서의 속쓰림 및/또는 탄산 등의 정형적 증상의 개선에 유효하다. 또한, 본 발명 화합물은, 위식도 역류증 중, 비미란성 위식도 역류증의 치료 또는 증상 개선에도 유효하며, 나아가서는, 위식도 역류증 치료제로서 사용되고 있는 약제, 특히, 프로톤 펌프 저해약이 무효한 위식도 역류증 환자 또는 비미란성 위식도 역류증 환자에 대해서도 유효하다. 덧붙여, 본 발명 화합물은, 일과성 하부 식도 괄약근 이완(TLESR: Transient Lower Esophageal Sphincter Relaxation)에 대한 억제 작용도 갖기 때문에, 위산이나 위 내용물의 역류를 억제하여 위식도 역류증의 발증 또는 재발도 억제할 수 있고, 식도에 대한 위산의 노출을 대체로 저감시키기 때문에, 위식도 역류증의 치료 또는 증상 개선에도 유용하다.

본 발명 화합물의 투여량은, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해, 10 ㎎∼300 ㎎의 범위(예컨대, 10 ㎎, 30 ㎎, 100 ㎎, 300 ㎎)에서 1일 1∼3회 경구 투여된다. 물론, 그 투여량은, 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등의 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한, 범위를 초과하여 투여가 필요한 경우도 있다.

본 발명 화합물은, (1) 본 발명 화합물의 위식도 역류증의 예방 혹은 재발 예방 또는 치료 혹은 증상 개선 효과의 보완 및/또는 증강, (2) 본 발명 화합물 혹은 다른 약제의 동태·흡수 개선, 투여량의 저감, 및/또는 (3) 다른 약제의 부작용의 경감을 위해, 다른 약제와 조합하여 투여하여도 좋다.

본 발명 화합물과 다른 약제의 병용제는, 하나의 제제 중에 양 성분을 배합한 배합제의 형태로 투여하여도 좋고, 또한, 각각의 제제로 하여 투여하는 형태를 취하여도 좋다. 이 각각의 제제로 하여 투여하는 경우에는, 동시 투여 및 시간차에 의한 투여가 포함된다. 또한, 시간차에 의한 투여는, 본 발명 화합물을 먼저 투여하고, 다른 약제를 나중에 투여하여도 좋고, 다른 약제를 먼저 투여하고, 본 발명 화합물을 나중에 투여하여도 좋으며, 각각의 투여 방법은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다. 여기서, 다른 약제로는, 예컨대, 프로톤 펌프 저해약, 히스타민 H2 수용체 길항약, 소화관 운동 촉진약, 경구 제산 합제, 점막 보호제 및 도파민 수용체 길항약 등을 들 수 있다.

프로톤 펌프 저해약으로는, 예컨대, 오메프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 테나토프라졸, 일라프라졸 및 란소프라졸 등을 들 수 있다.

히스타민 H2 수용체 길항약으로는, 예컨대, 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 록사티딘, 니자티딘 및 라프티딘 등을 들 수 있다.

소화관 운동 촉진약으로는, 예컨대, 돔페리돈, 메토클로프라미드, 모사프리드, 이토프리드 및 테가세로드 등을 들 수 있다.

경구 제산 합제로는, 예컨대, Maalox(등록상표), Aludrox(등록상표) 및 Gaviscon(등록상표) 등을 들 수 있다.

점막 보호제로는, 예컨대, 폴라프레징크, 에카베트나트륨, 레바미피드, 테프레논, 세트락세이트, 수크랄페이트 및 플라우노톨 등을 들 수 있다.

도파민 수용체 길항약으로는, 예컨대, 메토클로프라미드, 돔페리돈 및 레보술피리드 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물과 다른 약제의 중량비는 특별히 한정되지 않는다.

다른 약제는, 임의의 동종 또는 이종의 2종 이상을 조합하여 투여하여도 좋다.

또한, 다른 약제에는, 상기한 메카니즘에 기초하여 현재까지 발견되고 있는 것뿐만 아니라 금후 발견될 것도 포함된다.

본 발명 화합물을 단독 또는 다른 약제와의 병용으로 투여할 때에는, 경구 투여를 위한 내복용 고형제 혹은 내복용 액제로서 이용된다.

경구 투여를 위한 내복용 고형제에는, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다. 캡슐제에는, 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다. 이러한 내복용 고형제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질은 그대로이거나 또는 부형제(예컨대, 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(예컨대, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(예컨대, 섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(예컨대, 스테아르산마그네슘 등), 안정제, 용해보조제(예컨대, 글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합되며, 통상적인 방법에 따라 제제화하여 이용된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(예컨대, 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복되어 있어도 좋고, 또한, 2이상의 층으로 피복되어 있어도 좋다. 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 더 포함된다.

경구 투여를 위한 내복용 액제는, 약제적으로 허용되는 수제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이, 일반적으로 이용되는 희석제(예컨대, 정제수, 에탄올 또는 이들의 혼액 등)에 용해, 현탁 또는 유화된다. 이 액제는, 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 더 함유하고 있어도 좋다.

본 발명을 이하의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범위는 이것에 한정되지 않는다. 본 발명의 기재에 기초하여 여러 가지 변경, 수식이 당업자에게는 가능하며, 이들의 변경, 수식도 본 발명에 포함된다.

실시예

실시예　1:　산　야기　지각　과민　모델에서의 평가

필리핀원숭이(4∼6세, 암컷, 일본의과학동물자재연구소, 투여 이력 없음)를, 2일간 이상 원숭이 의자에 대한 순화를 실시하고, 12시간 이상의 절식 후의 실험 당일, 체중 측정 후에 원숭이 의자에 유지하여, 1시간 이상 더 순화시켰다. 전기 자극용 카테터를 콧구멍으로 삽입하여, 분문부(噴門部)보다 약 10 ㎝ 상부의 위치(상부 식도)에서 전기 자극을 행하였다. 1초 동안에 약 2 V씩 전압을 상승시켜, 개체 내에서 일정한 침해 수용 행동(케이지로부터 달아나려고 하는 도피 반사 행동)을 보인 전압(V)을, 각 평가 시점에서 2∼3분 간격으로 3회 실시하고, 그 평균값을 각 시점에 있어서의 침해 행동 임계값으로 하였다. 생리 식염액 혹은 염산(1.5 N)은, 분문부보다 약 3 ㎝ 상부의 위치(하부 식도)로부터 위 내부를 향해 160 ㎖/h의 주입 속도로 30분간 관류하였다. 생리 식염액의 식도 내 관류 전후, 염산의 식도 내 관류 전 및 염산의 식도 내 관류 후 0, 30, 60, 90 및 120분 시점에 있어서의 침해 행동 임계값을 측정하였다. 염산 관류 개시 30분 전에 매체 혹은 화합물 A(각각 0.01 및 0.1 ㎎/㎏)를 피하 투여하였다.

각 군의 예수는, 건상 대조군 3예(생리 식염액 관류, 매체 투여 및 생리 식염액 관류의 순으로 실시한 군), 컨트롤군(생리 식염액 관류, 매체 투여 및 염산 관류의 순으로 실시한 군) 및 화합물 A의 0.01 ㎎/㎏군 5예(생리 식염액 관류, 화합물 A 투여 및 염산 관류의 순으로 실시한 군) 및 화합물 A의 0.1 ㎎/㎏군 7예(생리 식염액 관류, 화합물 A 투여 및 산 관류의 순으로 실시한 군)로 하였다. 식도 내로의 염산(컨트롤군 및 화합물 A 투여군에 또는 생리 식염수(건상 대조군으로)의 30분간의 관류 종료시를 기준시(0분)로 하여, 모든 시험군에 대한 식도 내로의 생리 식염액의 관류는 기준시 전 90∼120분 동안에 실시하였다.

침해 행동 임계값(V)을 평가 항목으로 하였다. 염산 관류 전후의 침해 행동 임계값, 매체 투여군의 각 시점에 있어서의 침해 행동 임계값과 화합물 A 투여군의 각 시점에 있어서의 침해 행동 임계값을 비교함으로써 평가하였다.

또한, 실험 종료 후에 산을 관류한 분문부보다 약 3 cm 상부의 하부 식도 조직의 전체 주위를 적출하고, 4% 파라포름알데히드 인산 완충액에 침지하여 파라핀 포매(包埋) 블록을 제작하였다. 파라핀 포매 블록으로부터 두께 4 ㎛의 파라핀 절편을 제작하여, MAS 코트 슬라이드 글라스(MATSUNAMI)에 올려놓고, 헤마톡실린·에오신 염색을 행하여, 경검(鏡檢) 관찰하였다.

[결과]

도 1에 도시된 바와 같이, 건상 대조군의 침해 행동 임계값은, 어느 시점에 있어서도 변화 없이 거의 일정하게 추이하고, 컨트롤군의 침해 행동 임계값은, 염산 관류 직후보다 침해 행동 임계값이 저하되어, 염산 관류 120분 후까지 유지되었다. 한편, 화합물 A 투여군의 침해 행동 임계값은, 컨트롤군에서 염산 관류 후에 확인된 침해 행동 임계값의 저하를 용량 의존적으로 억제하고, 화합물 A의 0.1 ㎎/㎏ 투여군에서는 정상 레벨까지 억제하였다. 또한, 그 억제 작용은 염산 관류 120분 후에도 유지되고 있었다. 또한, 본 실험 조건에 있어서 산을 관류한 식도 조직에서는, 식도 점막 조직의 결손 및 염증상이 확인되었다.

이상으로부터, 본 발명 화합물이, 위산의 역류에 기인하는 위식도 역류증의 증상, 특히, 식도 점막 상해를 수반하는 속쓰림 및 탄산의 치료 혹은 증상 개선에 유효한 것이 시사되었다.

실시예 2: 전기 자극 야기 지각 과민 모델에서의 평가

필리핀원숭이(4∼6세, 암컷, 일본의과학동물자재연구소, 투여 이력 없음)를, 2일간 이상 원숭이 의자에 대한 순화를 실시하고, 12시간 이상의 절식 후의 실험 당일, 체중 측정 후에 원숭이 의자에 유지하여, 1시간 이상 더 순화시켰다. 전기 자극용 카테터를 콧구멍으로 삽입하여, 분문부보다 약 10 ㎝ 상부의 위치(상부 식도)에서 전기 자극을 행하였다. 1초 동안에 약 2 V씩 전압을 상승시키고, 개체 내에서 일정한 침해 수용 행동(케이지로부터 달아나려고 하는 도피 반사 행동)을 보인 전압(V)을, 각 평가 시점에서 2∼3분 간격으로 3회 실시하고, 그 평균값을 각 시점에 있어서의 침해 행동 임계값으로 하였다. 지각 과민은, 분문부보다 약 3 ㎝ 상부의 위치(하부 식도)에 지속적으로 전기 자극을 행함으로써 유발하였다. 즉, 전기 자극용 카테터를 콧구멍으로 삽입하여, 하부 식도의 위치에서 30분간 전기 자극을 행하였다. 전기 자극에 의한 야기 개시 30분 전에 매체 혹은 화합물 A(0.1 ㎎/㎏)를 피하 투여하였다. 각 군의 예수는 3예로 하였다.

침해 행동 임계값(V)을 평가 항목으로 하였다. 야기 전후의 침해 행동 임계값, 매체 투여군의 각 시점에 있어서의 침해 행동 임계값과 화합물 A 투여군의 각 시점에 있어서의 침해 행동 임계값을 비교함으로써 평가하였다.

또한, 실험 종료 후에 전기 자극한 두문부보다 약 3 ㎝ 상부의 하부 식도 조직의 전체 주위를 적출하고, 4% 파라포름알데히드 인산 완충액에 침지하여 파라핀 포매 블록을 제작하였다. 파라핀 포매 블록으로부터 두께 4 ㎛의 파라핀 절편을 제작하여, MAS 코트 슬라이드 글라스(MATSUNAMI)에 올려놓고, 헤마톡실린·에오신 염색을 행하여, 경검 관찰하였다.

[결과]

도 2에 도시된 바와 같이, 컨트롤군(매체 투여 및 지속적 전기 자극의 순으로 실시한 군)의 침해 행동 임계값은, 야기 직후보다 침해 행동 임계값이 저하되어, 야기 120분 후까지 유지되었다. 한편, 화합물 A 투여군(화합물 A 투여 및 지속적 전기 자극의 순으로 실시한 군)의 침해 행동 임계값은, 컨트롤군에서 야기 후에 확인된 침해 행동 임계값의 저하를 정상 레벨까지 억제하였다. 또한, 억제 작용은 야기 120분 후에도 유지되고 있었다. 또한, 본 실험 조건에 있어서 지속적인 전기 자극을 행한 부위의 식도 조직에서는, 식도 점막 조직의 결손 및 염증상은 확인되지 않았다.

이상으로부터, 본 발명 화합물이, 위산 혹은 위산 이외의 위 내용물의 역류에 따른 염증에 기인하지 않는 위식도 역류증, 특히, 비미란성 위식도 역류증의 치료 혹은 증상 개선에 유효한 것이 시사되었다.

실시예 3: 중추 이행성에 관한 평가

필리핀원숭이(4∼6세, 암컷, 일본의과학동물자재연구소, 투여 이력 없음)를 원숭이 의자에 유지하고, 화합물 A를 피하 투여(0.1 ㎎/㎏)한 후, 투여 180분 후에 혈액을 채취하였다. 이것을 10000 g, 4℃에서 3분간 원심 분리하여 혈장을 채취하였다. 계속해서, 펜토바르비탈나트륨의 정맥 내 투여에 의한 마취 하에서 뇌척수액을 채취한 후, 하부 식도, 상부 식도, 후근 신경절, 척수 및 뇌간을 채취하였다. 또한, 후근 신경절 및 척수는, 식도 신경을 지배하는 제1 흉수(胸髓)로부터 제6 흉수까지를 채취하였다. 채취한 조직은, 각 조직의 습중량(濕重量)의 4배량의 생리 식염액을 첨가하고, 히스토콜론을 이용하여 호모지나이즈하여, 각 조직 호모지네이트를 얻었다. 예수는 3예로 하였다.

각 조직에 있어서의 화합물 A의 농도는, LC/MS/MS(액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분석법: liquid chromatography-tandem mass spectrometry)법에 의해 측정하였다.

빙냉 하에서 화합물 A의 검량선용 시료 및 측정 시료 50 ㎕에 초순수 1 ㎖ 및 내표준물질을 첨가한 후, 교반하였다. 미리 컨디셔닝한 고상 추출 카트리지(OAS1SMAX 30 ㎎/1 cc, Waters Corporation)에 각 시료를 부하하고, 세정한 후, 원심하여 세정액을 카트리지로부터 배출하여 건조시켰다. 또한, 아세토니트릴/아세트산 혼액(49:1) 1 ㎖로 용출하고, 용출액을 질소 기류 하(40℃ 이하)에서 농축 건고(乾固)하고, 잔류물을 메탄올/0.1 vol% 아세트산 용액(70:30) 200 ㎕에 재용해하여, LC/MS/MS의 측정용 시료로 하였다.

LC/MS/MS에 의한 분석은, 이하의 조건으로 행하였다.

[LC 조건]

측정 장치: Nanospace 3033(Shiseido Co., Ltd.)

분석 칼럼: SunFire C18 3.5 ㎛(2.1 ㎜ i.d. X 100 ㎜, 3.5 ㎛, Waters Corporation)

이동상: 아세토니트릴/0.1 vol% 아세트산 용액(70:30)

세정 포트용 세정액(1액): 2-프로판올

세정 포트용 세정액(2액): 이동상[아세토니트릴/0.1 vol% 아세트산 용액(70:30)]

유속: 0.2 ㎖/분

칼럼 온도: 35℃

시료 온도: 4℃

분석 시간: 13분

[MS/MS 조건]

측정 장치: API4000(AB SCIEX)

이온원: ESI

스캔 타입: MRM

극성: 네거티브

온도: 650℃

모니터 이온: Q1: 499.0(m/z), Q3: 147.3(m/z)

검량선용 시료의 측정에 의해 얻어진 피크 면적비(표준물질/내표준물질)를 이용하여, 최소제곱법에 의한 1차 회귀 직선식으로부터 검량선(y= aX+b, Y: 피크 면적비, X: 농도)을 작성하고, 측정 시료의 피크 면적비를 검량선에 적용시켜, 측정값을 산출하였다.

[결과]

화합물 A의 투여 180분 후의 혈장, 뇌척수액, 하부 식도, 상부 식도, 후근 신경절, 척수 및 뇌간 조직 중의 평균 농도는 각각 3.79, 0.07, 0.25, 0.28, 0.62, 0.19 및 0.22 ng/㎖였다. 혈장 중 농도에 대한 비율은 각각 1.9, 6.7, 7.3, 16.3, 5.1 및 5.7%였다.

실시예 4: 일과성 하부 식도 괄약근 이완(TLESR)에 대한 작용의 평가(1)

필리핀원숭이(4∼6세, 암컷, 일본의과학동물자재연구소, 투여 이력 없음)를, 2일간 이상 원숭이 의자에 대한 순화를 실시하고, 12시간 이상의 절식 후의 실험 당일, 체중 측정 후에 원숭이 의자에 유지하여, 1시간 이상 더 순화시킨다. 고지방식/공기 주입용 카테터와 압 측정용 센서 카테터를 콧구멍으로 삽입한다. 위에 최종 용량 80 ㎖가 되도록 고지방식을 주입한 후, 공기를 위 내압이 10 mmHg가 될 때까지 주입하여 유지한다. 식도 내압은, 센서 카테터로, 위내, 하부 식도 괄약근부 및 하부 식도 괄약근으로부터 약 3 ㎝ 상부에서 측정한다. 화합물 A를 피하 투여(0.1 ㎎/㎏)한 전후의 고지방식 주입으로부터 통기 종료까지의 45분간에 있어서의 TLESR의 횟수를 측정한다.

실시예 5: 일과성 하부 식도 괄약근 이완(TLESR)에 대한 작용의 평가(2)

필리핀원숭이(4∼6세, 암컷, 일본의과학동물자재연구소, 투여 이력 없음)를, 2일간 이상 원숭이 의자에 대한 순화를 실시하고, 12시간 이상의 절식 후의 실험 당일, 체중 측정 후에 원숭이 의자에 유지하여, 1시간 이상 더 순화시켰다. 고지방식/공기 주입용 카테터와 압 측정용 센서 카테터를 콧구멍 및 구강으로 삽입하였다. 위에 최종 용량 80 ㎖가 되도록 고지방식을 주입한 후, 공기를 위 내압이 20 mmHg가 될 때까지 주입하여 유지하였다. 식도 내압은, 센서 카테터로, 하부 식도 괄약근부 및 하부 식도 괄약근으로부터 약 2, 3 및 6 ㎝ 상부에서 측정하였다. 화합물 A를 피하 투여(0.01 및 0.1 ㎎/㎏)하고, 피하 투여 30분 후, 고지방식의 주입 및 통기를 행하여, 고지방식 주입으로부터 통기 종료까지의 45분간에 있어서의 TLESR의 횟수를 측정하였다. 여기서, TLESR은, 하부 식도 괄약근부의 이완 반응이 0.5초보다 길어 식도 원발의 유동 운동에 의해 야기되지 않고, 또한 압력 저하 속도가 0.5초보다 큰 것으로서 측정하였다. 또한, 각 군[컨트롤군(매체 투여군), 0.01 ㎎/㎏ 화합물 A 피하 투여군 및 0.1 ㎎/㎏ 화합물 A 피하 투여군]의 예수는 각각 4예로 하였다.

[결과]

TLESR은 고지방식 주입 및 공기 주입 전에는 전혀 발생하지 않았지만, 고지방식 주입 및 공기 주입에 의해 발생하였다. 도 3에 도시된 바와 같이, 컨트롤군(매체 투여군)의 TLESR 횟수에 비하여 화합물 A 투여군은 TLESR 횟수를 용량에 의존하여 저감시켰다.

이상과 같이, 화합물 A가 고지방식 및 공기를 주입한 후의 TLESR의 발생을 억제하기 때문에, 본 발명 화합물이 위산이나 위 내용물의 역류를 억제하여 위식도 역류증의 발증 또는 재발을 억제할 수 있고, 나아가서는 위식도 역류증의 치료 또는 증상 개선에 유효한 것이 시사되었다.

본 발명 화합물은 위식도 역류증의 예방 혹은 재발 예방, 치료 또는 증상 개선에 유용하다.

Claims

4-[({6-[이소부틸(1,3-티아졸-2-일술포닐)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}옥시)메틸]-3-메틸안식향산, 그의 염 또는 그 프로드러그를 유효 성분으로 하는 일과성 하부 식도 괄약근 이완 억제제.
제1항에 있어서, 일과성 하부 식도 괄약근 이완 횟수를 저감시키는 억제제.
4-[({6-[이소부틸(1,3-티아졸-2-일술포닐)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}옥시)메틸]-3-메틸안식향산, 그의 염 또는 그 프로드러그를 유효 성분으로 하는 위산 및/또는 위 내용물의 역류 억제제.
4-[({6-[이소부틸(1,3-티아졸-2-일술포닐)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}옥시)메틸]-3-메틸안식향산, 그의 염 또는 그 프로드러그를 유효 성분으로 하는 위식도 역류증의 예방 또는 재발 예방제.
4-[({6-[이소부틸(1,3-티아졸-2-일술포닐)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일}옥시)메틸]-3-메틸안식향산, 그의 염 또는 그 프로드러그를 유효 성분으로 하는 위식도 역류증의 치료 및/또는 증상 개선제.
제5항에 있어서, 위식도 역류증이 비미란성인 제제.
제5항 또는 제6항에 있어서, 위식도 역류증의 증상이 속쓰림(heartburn) 및/또는 탄산(呑酸)인 제제.
제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 위식도 역류증이 프로톤 펌프 저해약 저항성인 제제.
제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 프로톤 펌프 저해약, 히스타민 H2 수용체 길항약, 소화관 운동 촉진약, 경구 제산 합제, 점막 보호제 및 도파민 수용체 길항약으로부터 선택되는 의약과의 병용을 특징으로 하는 제제.
제9항에 있어서, 프로톤 펌프 저해약이 오메프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 테나토프라졸, 일라프라졸 및 란소프라졸로부터 선택되는 의약인 제제.