KR20150030707A - 약학 조성물 및 유방염 치료 - Google Patents

약학 조성물 및 유방염 치료 Download PDF

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로브레흐트 프로이만
하인즈-게오르크 베츠스타인
크리스티네 프라아츠
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바이엘 애니멀 헬스 게엠베하
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Abstract

본 발명은 약학 조성물, 및 인간 이외의 포유동물에서 유방염을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 암소의 유방염 치료에 관한 것이다. 약학 조성물은 포스폰산과 적어도 하나의 항균제의 혼합물을 포함한다.

Description

약학 조성물 및 유방염 치료{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND TREATMENT OF MASTITIS}
본 발명은 유방내 약학 조성물 및 인간 이외의 포유동물에서 유방염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
소 유방염은 젖소에서 가장 흔한 질병중 하나이다. 유방염은 젖통에 염증이 생기면 발생한다. 염증은 감염원 및 그의 독소, 신체적 외상 또는 화학적 자극물질을 비롯한 많은 종류의 손상에 기인할 수 있다. 많은 미생물 또는 박테리아가 유방염을 일으키는 것으로 규명되었지만, 심각한 유방염 사례는 대부분의 경우 다음의 병원체, 즉 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 디스갈락티애(Streptococcus dysgalactiae), 스트렙토코쿠스 우베리스(Streptococcus uberis) 및 대장균(E. coli.)에 의해서 초래된다.
가장 흔한 유방염 병원체는 젖통(전염성 병원체) 또는 소의 주변(환경성 병원체)에서 발견된다. 전염성 병원체, 예컨대 스트렙토코쿠스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae) 및 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)는 주로 유선, 유두관, 및 유두 피부 병변과 같은 숙주 조직 부위에 군락을 이루고, 일반적으로 착유 과정중에 감염된 젖통에서 건강한 젖통으로 옮는다. 이는 오염된 유두컵 내막, 착유자의 손, 소를 여러번 닦거나 말리기 위해 사용된 종이 또는 천 수건, 및 경우에 따라서는 파리를 통한 것을 포함할 수 있다. 환경성 병원체, 예컨대 연쇄상구균(streptococci), 장구균(enterococci), 및 대장균 유기체는 보통 암소의 변, 땅, 식물성 물질(plant material), 잠자리, 또는 물과 같은 원에서 유래하여 주위 내에 존재하고; 일상적인 동물과의 우발적 접촉에 의해 감염된다. 모든 유방염의 사례에서, 원인이 되는 미생물이 무엇이든지 간에, 병원체가 젖통으로 전파되는 경로는 유두 구멍 및 유두관을 통해서이다.
유방염은 체세포 수(SCC)의 증가를 비롯하여, 젖의 조성 변화를 일으킨다. 정상적인 (비감염된) 암소로부터의 젖은 일반적으로 ml당 200,000 미만의 체세포를 함유한다. ml당 300,000을 초과하는 체세포의 상승은 비정상이며, 젖통에 염증이 있음을 가리킨다. 젖에 존재하는 체세포 타입이 주로 백혈구로 변하여, 젖에 많은 단백질 가수분해 및 지질 분해 효소를 가한다. 또한, 평상시보다 더 많은 혈청이 젖으로 새 들어간다. 유방염으로 인해서 생기는 유제품 품질 결함은 유 단백질 및 지방의 효소적 분해에 기인한다. 고 영양가의 주 유 단백질인 카제인이 감소하고, 낮아진 품질의 유청 단백질이 증가하여 유제품 품질, 예컨대 치즈 수율, 향 및 품질에 악영향을 미치게 된다. 단백질 가수분해 효소의 존재로 인해 젖의 단백질 분해가 임상적 또는 준임상적 유방염을 가지는 암소 유래의 젖에서 일어날 수 있다. 유방염 중에 플라스민은 단백질 가수분해 활성을 2 배 이상 증가시킨다. 체세포 유래의 플라스민 및 효소는 젖 제거전 젖통내 카제인에 피해를 줄 수 있다. 감염된 암소 유래의 젖 가공 및 저장 동안에 유 단백질 변패가 또한 계속될 수 있다. 젖의 기타 조성 변화는 칼륨 및 칼슘 수준의 저하를 포함한다.
유방염으로 미국에서 매년 약 1.7-2십억 달러 또는 총 미국 유생산의 11%가 비용으로 지출된다. 비용은 우유 생산 감소, 우유 폐기, 대체 암소, 약, 노동력 및 가축 위생에 대한 것을 포함한다. 현재, 급성 유방염은 항생제, 항염증제 및 옥시토신으로 처치된다. 그러나, 이처한 처치는 보통 소모적이며(때때로 수회 연속적인 유방내 적용), 비싸고, 완전히 효과적이지 않다. 그렇기 때문에, 현재 표준의 효능을 개선하거나, 추가적인 긍정적인 자산, 예를 들어, 우유 회수 감소, 치료 기간 감소, 및/또는 비용이 덜 드는 치료 선택과 함께 용인되는 효능을 제공하는 치료 선택 및 약학 조성물이 필요하다.
발명의 개요
거대 박테리아 집단이 포스포마이신(fosfomycin)에 노출되는 경우, 10 내지 104 CFU의 소 부분이 여전히 한천 상에 콜로니를 형성할 수 있을 것이다. S. aureus 및 E. coli에 대해 입증된 바와 같이, 재증식한 콜로니 내에서 상당히 많은 수의 새로운 증식소가 보이기 시작한다. 이러한 표현형으로 개조된 새로운 클론(돌인변이체)이 거대한 재증식의 원인일 가능성이 크며, 이는 동일한 포스포마이신 농도에서 유지되는 액체 배양물에서 규칙적으로 관찰된다. 이같은 개조 과정은 거대 병원체 집단을 효과적으로 통제하기 위해 방지될 필요가 있다. 아주 뜻밖에도, 예를 들어 소량의 엔로플록사신, 세파졸린, 피를리마이신(pirlimicin) 또는 아목시실린이 약물-선택압에 반응해 이러한 분화 단계를 완전히 억제할 수 있다.
요컨대, 포스포마이신 활성의 살박테리아 성분이 최적으로 펼쳐질 수 있으며, 지속적인 변이체의 클론 확장이 임상적으로 달성가능한 약물 농도에서 차단된다. 이러한 항생제 효험의 상승적인 증대는 차후 동물에서 최초 마우스 유방염 모델 및 그 후에 소의 감염된 젖통에서 관찰할 수 있었다. 이러한 항박테리아 활성이 하기 제시되는 약학 제형으로부터 형성되고, 유지되고, 드러났다.
바람직한 구체예들의 상세한 설명
본 발명은 약학 제형 및 인간 이외의 우유-생산 포유동물에서 유방염을 예방 또는 치료하기 위한, 이들 약학 제형의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면에 따라, 포스폰산 및 적어도 하나의 항균제의 약학 조성물을 포함하여, 인간 이외의 포유동물에서 유방염을 치료 또는 예방하기 위한 유방내 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 약학 조성물의 일 구체예에 따라, 포스폰산은 포스포마이신, 포스미도마이신, 및 알라포스팔린으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 약학 조성물의 바람직한 일 구체예에 따라, 포스폰산은 포스포마이신이다.
본 발명의 약학 조성물의 다른 구체예에 따라, 항균제는 퀴놀론, β-락탐, 및 마크롤라이드-스트렙토그라민-린코사미드로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 약학 조성물의 바람직한 일 구체예에 따라, 항균제는 퀴놀론이다. 본 발명의 약학 조성물의 더 바람직한 구체예에 따라, 퀴놀론은 베노플록사신, 빈플록사신, 시녹사신, 시프로플록사신, 클리나플록사신, 다노플록사신, 디플록사신, 엔녹사신, 엔로플록사신, 플레록사신, 게미플록사신, 이바플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 마르보플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 오르비플록사신, 파주플록사신, 프라도플록사신, 퍼플록사신, 테마플록사신, 토수플록사신, 사라플록사신, 및 스파르플록사신으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 약학 조성물의 바람직한 다른 구체예에 따라, 항균제는 플루오로퀴놀론이다. 본 발명의 약학 조성물의 더 바람직한 구체예에 따라, 플루오로퀴놀론은 시프로플록사신, 엔로플록사신, 목시플록사신, 및 프라도플록사신으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 약학 조성물의 더욱더 바람직한 구체예에 따라, 퀴놀론은 엔로플록사신이다.
본 발명의 약학 조성물의 바람직한 다른 구체예에 따라, 항균제는 β-락탐이다. 본 발명의 약학 조성물의 더 바람직한 구체예에 따라, β-락탐은 페니실린, 세팔로스포린, 카바페넴 및 페넴, 및 β-락타마제 억제제로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 약학 조성물의 더욱더 바람직한 구체예에 따라, β-락탐은 세팔로스포린이다. 본 발명의 약학 조성물의 더더욱 바람직한 구체예에 따라, 세팔로스포린은 세파졸린이다.
본 발명의 약학 조성물의 더욱더 바람직한 구체예에 따라, β-락탐은 페니실린이다. 본 발명의 약학 조성물의 더더욱 바람직한 구체예에 따라, 페니실린은 아목시실린이다.
본 발명의 약학 조성물의 바람직한 다른 구체예에 따라, 항균제는 마크롤라이드-스트렙토그라민-린코사미드이다. 본 발명의 약학 조성물의 더 바람직한 구체예에 따라, 마크롤라이드-스트렙토그라민-린코사미드는 마크롤라이드, 린코마이신, 클린다마이신, 및 피를리마이신으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 약학 조성물의 더욱더 바람직한 구체예에 따라, 마크롤라이드-스트렙토그라민-린코사미드는 피를리마이신이다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 유방염에 걸린 인간 이외의 포유동물에 포스폰산 및 적어도 하나의 항균제를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 유방염의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 인간 이외의 포유동물에 포스폰산 및 적어도 하나의 항균제를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 유방염의 예방 방법이 제공된다.
본 발명의 방법의 각 구체예에 따라, 포스폰산은 전술한 약학 조성물의 어느 한 구체예에 정의된 바와 같다.
본 발명의 방법의 다른 각 구체예에 따라, 항균제는 전술한 약학 조성물의 어느 한 구체예에 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 인간 이외의 포유동물에 대해서 유방염을 치료 또는 예방하기 위한, 포스폰산 및 적어도 하나의 항균제의 약학 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 그밖의 또다른 측면에 따라, 인간 이외의 포유동물에서 유방염을 치료 또는 예방하기 위한 유방내 약학 조성물의 제조를 위한 포스폰산 및 적어도 하나의 항균제의 용도가 제공된다. 제조 용도의 바람직한 구체예에 따라, 포스폰산 및 적어도 하나의 항균제의 조성물, 바람직하게는 약학 조성물이 사용된다.
본 발명의 용도의 각 구체예에 따라, 포스폰산은 전술한 약학 조성물의 어느 한 구체예에 정의된 바와 같다.
본 발명의 용도의 각 구체예에 따라, 항균제는 전술한 약학 조성물의 어느 한 구체예에 정의된 바와 같다.
I. 약학 조성물
a. 활성 성분
본 발명에 따라, 치료에 사용되는 약학 조성물은 항균제를 포함한 적어도 하나의 추가의 활성 성분과 조합된 포스폰산의 혼합물을 포함한다. 적합한 포스폰산은 포스포마이신 ([(2R,3S)-3-메틸옥시란-2-일]포스폰산), 포스미도마이신 및 알라포스팔린을 포함한다. 바람직한 포스폰산은 포스포마이신이다.
포스포마이신과 조합될 항균제는 국소 유방염 치료(즉, 유방내 또는 낭내(intracisternal) 적용)를 위해 적합하다고 제약 업계에 알려진 임의의 항균제일 수 있다. 항균제는 하기 공지된 항균제 부류의 하나 이상으로부터 선택될 수 있다: 퀴놀론, 바람직하게는 플루오로퀴놀론, β-락탐, 및 마크롤라이드-스트렙토그라민-린코사미드(MLS) 항생제.
적합한 퀴놀론은 베노플록사신, 빈플록사신, 시녹사신, 시프로플록사신, 클리나플록사신, 다노플록사신, 디플록사신, 엔녹사신, 엔로플록사신, 플레록사신, 게미플록사신, 이바플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 마르보플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 오르비플록사신, 파주플록사신, 프라도플록사신, 퍼플록사신, 테마플록사신, 토수플록사신, 사라플록사신, 게미플록사신, 및 스파르플록사신을 포함한다. 바람직한 플루오로퀴놀론은 시프로플록사신, 엔로플록사신, 목시플록사신, 다노플록사신, 및 프라도플록사신을 포함한다. 적합한 나프티리돈은 날리딕산을 포함한다.
적합한 β-락탐은 페니실린, 예컨대 벤자틴 페니실린, 벤질페니실린(페니실린 G), 페녹시메틸페니실린(페니실린 V), 프로카인 페니실린, 메티실린, 옥사실린, 나프실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 테모실린, 아목시실린, 암피실린, 코-아목시클라브(아목시실린 및 클라불란산), 아즐로실린, 카베니실린, 티카실린, 메즐로실린, 피페라실린; 세팔로스포린, 예컨대 세팔로늄, 세팔렉신, 세파졸린, 세파프리린, 세프퀴놈, 세프티오푸르, 세팔로틴, 세파클로르, 세푸록심, 세파만돌, 데포테칸, 세폭시틴, 세프트리악손, 세포탁심, 세프포독심, 세픽심, 세프타지딤, 세페핌, 세프피롬; 카바페넴 및 페넴, 예컨대 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 파로페넴, 도리페넴, 모노박탐, 예컨대 아즈트레오남(아작탐), 티게모남, 노카디신 A, 타브톡시닌-B-락탐; 및 β-락타마제 억제제, 예컨대 클라불란산, 타조박탐 및 설박탐을 포함한다. 바람직한 β-락탐은 페니실린, 특히 아목시실린, 및 세팔로스포린, 특히, 세파졸린을 포함한다.
적합한 MLS 항생제는 임의의 마크롤라이드, 린코마이신, 클린다마이신, 피를리마이신을 포함한다. 바람직한 린코사미드는 피를리마이신이다.
기타 항균제로서 2-피리돈, 테트라사이클린, 설폰아미드, 아미노글리코사이드, 트리메토프림, 디메트리다졸, 에리스로마이신, 프라미세틴, 푸라졸리돈, 다양한 플루로뮤틸린(pleuromutilin), 예컨대 티아물린, 발네물린, 다양한 스트렙토마이신, 클로피돌, 살리노마이신, 모넨신, 할로푸기논, 나라신, 로베니딘 등이 포함된다.
조합될 수 있는 포스포마이신, 포스미도마이신 또는 알라포스팔린 및 항균제는 그의 유리산 또는 염기 형태로서 뿐만 아니라 거울상이성체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 부가물의 형태로 사용될 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한"이란 비교적 비독성인 무기 및 유기 산 및 염기 부가염 및 부가물을 지칭한다. 본원에서 포스포마이신, 포스미도마이신 또는 알라포스팔린 및 기타 항생제 활성 성분이 언급되는 경우, 이는 이들 약학적으로 허용가능한 형태를 포함하도록 의도된다. 대표적인 염은, 예를 들어, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함한다. 그밖의 이러한 통상적인 비독성 염은 염산, 하이드로브롬산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 것; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이소티온산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다. 포스포마이신, 포스미도마이신 또는 알라포스팔린뿐 아니라 항균제는 하나 이상의 산성 작용기를 함유하며, 따라서 약학적으로 허용가능한 염기와 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이 경우 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 항균제의 비교적 비독성인 무기 및 유기 염기 부가염을 지칭한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토류 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가염을 형성하기 위해 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트로메타몰(트리스(하이드록시메틸)아미노메탄), 피페라진 등을 포함한다. 일부 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 세파졸린 나트륨, 피를리마이신 하이드로클로라이드, 포스포마이신 (이)나트륨, 포스포마이신 칼슘 및 포스포마이신 트로메타몰을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 유방내 제품 또는 전신 제품일 수 있다. 일 구체예에서, 약학 조성물은 인간 이외의 포유동물의 유방염을 치료 또는 예방하는 경우, 유두 구멍으로 투여되는 유방내 제품이다.
일 구체예에서, 약학 조성물은 엔로플록사신, 세파졸린, 피를리마이신, 아목시실린 및 이들의 조합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 항균제와 조합된 포스포마이신의 혼합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 포스포마이신과 엔로플록사신의 혼합물을 포함한다. 또다른 구체예에서, 약학 조성물은 포스포마이신과 세파졸린의 혼합물을 포함한다. 그밖의 다른 구체예에서, 약학 조성물은 포스포마이신과 피를리마이신의 혼합물을 포함한다. 그밖의 또다른 구체예에서, 약학 조성물은 포스포마이신과 아목시실린의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따라, 약학 조성물은 포스포마이신과 및 적어도 하나의 항균제의 혼합물을 약학적 유효량으로 함유한다. 본원에 사용된 용어 "약학적 유효량"이란 약학 조성물이 투여되는 대상체에서 유방염을 예방 또는 치료하기에 충분한 용량을 가리킨다. 용량은 활성 성분(들), 치료할 동물, 증상의 상태 및 증상의 심각성에 따라 달라진다. 이러한 요인의 결정은 당업자들의 능력내에 있다.
일반적으로, 유효 용량은 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 유방내 약학 조성물에서, 포스포마이신 대 엔로플록사신의 비는 유리산에 기초해 5:1 내지 5:4이다. 유방내 약학 조성물의 다른 구체예에서, 포스포마이신 대 세파졸린의 비는 유리산에 기초해 5:1 내지 5:4이다. 유방내 약학 조성물의 또다른 구체예에서, 포스포마이신 대 피를리마이신의 비는 각각, 유리산 및 유리 염기에 기초해 약 10:1 내지 40:1이다.
본 발명은 바람직하게는 유방내 연고, 현탁액, 용액 또는 겔로서 제조된다.
II. 방법
a. 치료 방법
본 발명의 약학 조성물은 동물에서 유방염을 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다. 유방염은 대장균(E. coli), 클렙시엘라(Klebsiella) 종, 엔테로박터(Enterobacter) 종, 살모넬라(Salmonella) 종, 시트로박터(Citrobacter) 종, 세라티아(Serratia) 종, 시겔라(Shigella) 종, 에드워드시엘라(Edwardsiella) 종, 하프니아(Hafnia) 종, 모르가넬라(Morganella) 종, 프로비덴시아(Providencia) 종, 여시니아(Yersinia) 종, 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스(Staphylococcus) 종, 슈도모나스(Pseudomonas) 종, 스트렙토코쿠스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 디스갈락티애(Streptococcus dysgalactiae), 스트렙토코쿠스(Streptococcus) 종, 장구균(Enterococci), 코리네박테리움(Corynebacterium) 종, 아르카노박테리움(Arcanobacterium) 종, 악티노마이세스(Actinomyces) 종, 마이코박테리움(Mycobacterium) 종, 프로토테카(Prototheca) 종, 마이코플라스마(Mycoplasma) 종 및 에르위니아(Erwinia) 종을 비롯한 다수의 병원체와 관련될 수 있다.
약학 조성물은 착유 빈도 및/또는 동물의 유선 상태에 좌우되는 적용 경로 및 투약 계획을 채용하여 다양한 적용 용도로 사용될 수 있다.
약학 조성물은 유방염의 치료 또는 예방이 필요한, 인간 이외의 젖을 생산하는 모든 포유동물, 예컨대 소, 낙타, 버팔로, 염소 또는 양에 적용될 수 있다. 그러나, 이는 특히 소, 버팔로, 염소 및 양과 같이, 인간이 소비하는 우유 생산을 위해 이용되는 반추동물에 중요하다.
유방염 치료는 위축 유방염을 지닌 동물을 치유 또는 개선하는 것, 즉 유방염의 적어도 한 증상을 감소시키는 것이다. 유방염이란 유선의 염증을 말한다. 젖의 물리, 화학 및 보통 세균학적 변화와 선 조직의 병리학적 변화가 그의 특징이다. 선상 변화는 흔히 젖의 변색, 덩어리 존재 및 상당수의 백혈구 존재와 같은 다수의 증상적 상태를 일으킨다. 임상적으로, 유방염은 팽창, 열, 통증 및 흔히 젖통 기형으로 이어지는 유선 경화로서 보여진다. 염증이 생긴 젖통은 눈으로 알 수 있거나, 또는 젖통 촉지를 통해 결정할 수 있다. 많은 경우, 준임상적 감염의 진단은 주로 젖의 백혈구 함량(조각, 덩어리, 또는 묽은 젖)에 좌우되는 간접 테스트, 적어도 1개의 박테리아가 젖통의 젖 적어도 100 μL에서 검출되고, 체세포 수(SCC)가 보통 300,000 세포/mL 보다 높게 상승하고/하거나 젖의 전기 전도도가 정상으로부터 증가된 것에 의존한다. 유방염의 예방이란 감염의 발생을 예방하는 것을 의미한다. 예방은 또한 하나의 암소로부터 다른 암소로의 유방염의 전염 또는 전염 가능성을 최소하거나 예방하기 위해서, 유방염의 어떤 징후도 나타내지 않으나 적어도 하나의 유방염 징후를 가지는 다른 암소의 존재 하에 있는 암소의 치료도 포함한다.
동물의 유방염 치료시 약학 조성물의 효과는 소거된(cleared) 유선(즉, 1 μL 젖에 어떤 박테리아도 없음) 퍼센트로서 정량된다. 일 구체예에서, 약학 조성물은 동물 유선의 적어도 50%를 소거한다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 동물 유선의 약 50% 내지 약 90%를 소거한다. 또다른 구체예에서, 약학 조성물은 동물 유선의 70% 내지 약 90%를 소거한다.
약학 조성물은 유두 구멍을 통해 유선의 내부 공동 및 그의 관련 관상계로 유방내로 투여될 수 있다. 약학 조성물은 연고, 현탁액, 용액 또는 겔의 형태일 수 있다. 다른 한편으로, 약학 조성물은 또한 정맥내, 피하 및 근육내 투여에 의해 전신적으로 투여될 수 있다.
한 젖통의 쿼터(quarter)를 치료하기 위한 활성 성분 조합물의 용량은 유리산으로 계산하여 약 50 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 200 내지 약 800 mg의 β-락탐 항생제, 바람직하게는 세팔로스포린, 더욱 바람직하게는 세파졸린과의 조합으로, 약 100 내지 약 3000 mg, 바람직하게는 약 500 내지 약 2000 mg의 포스포마이신 또는 포스포마이신 염(유리산 기초로)을 함유할 수 있다. 다른 구체예에서, 한 젖통의 쿼터를 치료하기 위한 활성 성분 조합물의 용량은 유리산으로 계산하여 약 50 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 200 내지 약 800 mg의 퀴놀론, 바람직하게는 플루오로퀴놀론, 더욱 바람직하게는 엔로플록사신과의 조합으로, 약 100 내지 약 3000 mg, 바람직하게는 약 500 내지 약 2000 mg의 포스포마이신(유리산 기초로)을 함유할 수 있다. 또다른 구체예에서, 한 젖통의 쿼터를 치료하기 위한 활성 성분 조합물의 용량은 유리 염기로 계산하여 약 10 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 25 내지 약 100 mg의 린코사미드, 바람직하게는 피를리마이신과의 조합으로, 약 100 내지 약 3000 mg, 바람직하게는 약 500 내지 약 2000 mg의 포스포마이신 또는 포스포마이신 염(유리산 기초로)을 함유할 수 있다.
활성 성분 조합물의 (치료 또는 예방) 용량은 2 내지 8일의 기간에 걸쳐 반복적으로 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 용량은 2 내지 8일의 기간에 걸쳐 1일 1회 또는 2회 투여된다. 다른 구체예에서, 활성 성분 조합물의 용량은 4 내지 6일의 기간에 걸쳐 1일 1회 또는 2회 투여된다. 투약 및 시기의 정확한 조합은 광범위하게 달라질 것이고, 본 개시내용을 살펴본 후 당업자들이 질병을 치료 또는 예방하는데 효과적인 많은 조합들을 용이하게 확립할 수 있을 것으로 여겨진다.
이상을 고려해 볼 때, 본 발명의 다수 목적이 달성되고 기타 유리한 결과가 이루어졌음이 명백하다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 상기 제형, 제품 및 공정에 다양한 변형이 이루어질 수 있기 때문에, 상기 설명 및 표에 나타내어진 모든 것들은 설명하기 위한 것이고 한정적인 의미로 해석하여서는 안된다.
본 발명의 요소 또는 그의 바람직한 구체예(들)을 설명할 때 단수 및 "상기"는 요소들의 하나 이상을 의미하도록 의도된다. 용어 "포함하는", "함유하는" 및 "가지는"은 포괄적인 것으로 의도되고, 기술된 요소들 이외의 추가적인 요소들이 있을 수 있음을 의미한다.
다음 실시예는 단순히 본 발명을 추가로 예증하고 설명하기 위한 것이다. 따라서, 실시예를 본 발명의 범위 또는 실시될 수 있는 방식을 제한하는 것으로 간주하여셔는 안된다.
실시예
실시예 1
Figure pct00001

액체 파라핀, 백색 연질 파라핀 및 세테아릴 알콜을 적합한 용기에서 용융시켰다. 부형제를 120 분동안 160 ℃로 가열하여 혼합물을 멸균시켰다. 이어 혼합물을 40 내지 50 ℃로 냉각하고, 멸균한 미소화 세파졸린 나트륨 및 포스포마이신 나트륨을 멸균 조건 하에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 15 분동안 균질화하였다. 최종 약학 조성물 10 ml를 멸균 조건 하에 멸균 주입기로 충전하였다.
실시예 2
Figure pct00002

액체 파라핀, 백색 연질 파라핀 및 세테아릴 알콜 나트륨 세테아릴 아릴 설페이트를 적합한 용기에서 용융시켰다. 부형제를 120 분동안 160 ℃로 가열하여 혼합물을 멸균시켰다. 이어 혼합물을 40 내지 50 ℃로 냉각하고, 멸균한 미소화 세파졸린 및 포스포마이신 트로메타몰을 멸균 조건 하에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 15 분동안 균질화하였다. 최종 약학 조성물 10 g을 멸균 조건 하에 멸균 주입기로 충전하였다.
실시예 3
Figure pct00003

액체 파라핀, 백색 연질 파라핀 및 세테아릴 알콜 나트륨 세테아릴 아릴 설페이트를 적합한 용기에서 용융시켰다. 부형제를 120 분동안 160 ℃로 가열하여 혼합물을 멸균시켰다. 이어 혼합물을 40 내지 50 ℃로 냉각하고, 멸균한 미소화 엔로플록사신 및 포스포마이신 나트륨을 멸균 조건 하에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 15 분동안 균질화하였다. 최종 약학 조성물 10 ml를 멸균 조건 하에 멸균 주입기로 충전하였다.
실시예 4
Figure pct00004
액체 파라핀, 백색 연질 파라핀 및 세테아릴 알콜을 적합한 용기에서 용융시켰다. 부형제를 30 분동안 180 ℃로 가열하여 혼합물을 멸균시켰다. 이어 혼합물을 40 내지 50 ℃로 냉각하고, 멸균한 미소화 엔로플록사신 및 포스포마이신 나트륨을 멸균 조건 하에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 15 분동안 균질화하였다. 최종 약학 조성물 10 ml를 멸균 조건 하에 멸균 주입기로 충전하였다.
실시예 5
Figure pct00005

적합한 용기에 주사용수를 채웠다. 피를리마이신 HCl 및 포스포마이신 나트륨을 교반 하에 용해시켰다. 나트륨 시트레이트를 사용하여 용액의 pH를 7.3으로 조정하였다. 용액을 15 분 더 교반하였다. 이어 용액을 멸균 필터를 통해 멸균시킨 탱크로 여과하였다. 멸균 용액 10 ml를 멸균 조건 하에 멸균 주입기로 충전하였다.
실시예 6 - 생체내 마우스 데이터
본 연구는 캐나다의 셔부르크 대학교(University of Sherbrooke)에서 도입한 S. aureus 마우스 유방염 모델(MMM)(Brouillette et al., 2004)을 사용하여 수행하였으며, 이는 본원에 참고로 원용된다.
수유 CD-1 마우스의 양 복부 유선(L4 및 R4)을 100 CFU(콜로니 형성 단위)의 Staphylococcus aureus Newbould 305(ATCC 29740)에 의해 유방내로 감염시켰다.
접종 4 시간 후, 마우스를 표 1에 설명된 엔로플록사신, 포스포마이신 및 엔로플록사신과 포스포마이신의 조합물로 유방내로(IMAM) 처리하였다. 각 치료 그룹은 적어도 3 마리의 마우스(6 유선)를 함유하였다. 14 시간 후(접종 18 시간 후), 마우스를 희생시키고, 유선을 수거한 후, 유선 균질물의 10-배 연속 희석물을 플레이팅하여 CFU 함량을 평가하였다. CFU 함량을 log10 카운트로 나타내었다. 검출 하한은 200 CFU/g 유선이었다. 200 CFU/g 미만의 유선을 S. aureus가 소거된(cleared) 것으로 간주하였다(표 1 참조).
각 치료 그룹에 대해, 비치료 대조 그룹의 중간 log10 CFU 값으로부터 각 그룹의 중간 log10 CFU 값을 빼 CFU의 중간 log10 감소를 결정하였다.
시도 활성 용량(㎍) 중간
CFU log 10 		log 10 CFU
감소 		소거된
유선 %
A 엔로플록사신 0 8.2 / 0
100 6.8 1.41 0
B 포스포마이신 0 8.3 / 0
500 5.0 3.3 0
1000 3.2 5.1 0
C 엔로플록사신 (100 ㎍) +
포스포마이신		 0 8.6 / 0
500 1.1 7.5 37
1000 0 8.6 83
표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 100 ㎍ 엔로플록사신을 유방내 주입하면 중간 CFU 함량을 1.4 log10으로 감소시키나, 감염된 유선들로부터 감염을 제거하지는 못했다. 또한 500 또는 1000 ㎍ 포스포마이신의 유방내 주입은 중간 CFU 함량을 3.3 또는 5.1 log10으로 감소시키나, 감염된 유선들로부터 감염을 제거하지는 못했다. 그러나, 100 ㎍ 엔로플록사신과 동시에 500 및 1000 ㎍ 포스포마이신의 유방내 주입은 각각 감염된 유선의 37% 및 83%로부터 감염을 제거하였기 때문에, 조합된 엔로플록사신-포스포마이신 처리로 상승적인 효과가 입증되었다.
실시예 7 - 엔로플록사신-포스포마이신 MPC, 세파졸린-포스포마이신 MPC, 피를리마이신-포스포마이신 MPC
돌인변이체 예방 농도(MPC)는 최소 감수성, 단일-단계 돌인변이체의 증식을 차단하는 약물 농도이다. 이 농도 위에서, 세포 증식은 2 이상의 내성 돌연변이의 존재를 필요로 한다. 두 공존 돌연변이는 거의 일어나지 않을 것으로 예상되기 때문에, 약물 농도가 MPC 위로 유지되면 내성은 거의 발생하지 않을 것으로 기대된다. MPC에 대한 보다 자세한 정보는 예를 들어 [Drlica, K. (2003). The mutant selection window and antimicrobial resistance. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 52(1), 11-17; and to Blondeau, J. M. (2009). New concepts in antimicrobial susceptibility testing: the mutant prevention concentration and mutant selection window approach. Veterinary dermatology, 20(5-6), 383-396]을 참조한다.
S. aureus에 대한 엔로플록사신의 MPC는 3 ㎍/mL인데 반해, S. aureus에 대한 포스포마이신의 MPC는 1500 ㎍/mL이다. 조합물중 엔로플록사신 및 포스포마이신의 MPC가 각각 엔로플록사신 및 포스포마이신 0.12 ㎍/mL 및 100 ㎍/mL 정도로 낮기 때문에, 상승적 활성, 즉, 14 일에 걸친 S. aureus에 대한 가시적 증식의 억제가 엔로플록사신-포스포마이신 조합물에 대해 입증되었다.
S. aureus에 대한 세파졸린의 MPC는 1.25 ㎍/mL인데 반해, S. aureus에 대한 포스포마이신의 MPC는 1500 ㎍/mL이다. 조합물중 세파졸린 및 포스포마이신의 MPC가 각각 세파졸린 및 포스포마이신의 0.05 ㎍/mL 및 100 ㎍/mL 정도로 낮기 때문에, 상승적 활성, 즉, 14 일에 걸친 S. aureus에 대한 가시적 증식의 억제가 세파졸린-포스포마이신 조합물에 대해 입증되었다. E. coli에 대한 세파졸린의 MPC는 64 ㎍/mL인데 반해, E. coli에 대한 포스포마이신의 MPC는 200 ㎍/mL이다. 조합물중 세파졸린 및 포스포마이신의 MPC가 각각 세파졸린 및 포스포마이신 0.8 ㎍/mL 및 5 ㎍/mL 정도로 낮기 때문에, 상승적 활성, 즉, 14 일에 걸친 E. coli에 대한 가시적 증식의 억제가 세파졸린-포스포마이신 조합물에 대해 입증되었다.
S. aureus에 대한 피를리마이신의 MPC는 2 ㎍/mL인데 반해, S. aureus에 대한 포스포마이신의 MPC는 1500 ㎍/mL이다. 조합물중 피를리마이신 및 포스포마이신의 MPC가 각각 피를리마이신 및 포스포마이신 0.1 ㎍/mL 및 100 ㎍/mL 정도로 낮기 때문에, 상승적 활성, 즉, 14 일에 걸친 S. aureus에 대한 가시적 증식의 억제가 피를리마이신-포스포마이신 조합물에 대해 입증되었다.
실시예 8 - 세파졸린-포스포마이신 생체내 마우스 데이터
실시예 1과 동일한 실험을 엔로플록사신이 아닌 세파졸린에 대해 수행하였다.
50 또는 100 ㎍ 세파졸린을 유방내 주입하면 중간 CFU 함량을 각각 4.5 또는 5.1 log10으로 감소시키나, 감염된 유선들로부터 감염을 제거하지는 못했다. 또한 100, 500 또는 1000 ㎍ 포스포마이신의 유방내 주입은 중간 CFU 함량을 2.0, 3.3 또는 5.1 log10으로 감소시키나, 감염된 유선들로부터 감염을 제거하지는 못했다. 그러나, 50 ㎍ 세파졸린과 동시에 250, 500 및 1000 ㎍ 포스포마이신의 유방내 주입은 각각 감염된 유선의 100, 83 및 100%로부터 감염을 제거하였고, 100 ㎍ 세파졸린과 동시에 100, 500 및 1000 ㎍ 포스포마이신의 유방내 주입은 각각 감염된 유선의 14, 57, 및 100%로부터 감염을 제거하였기 때문에, 조합된 세파졸린-포스포마이신 처리로 상승적인 효과가 입증되었다.
실시예 9 - 아목시실린-포스포마이신 생체내 마우스 데이터
실시예 1과 동일한 실험을 엔로플록사신이 아닌 아목시실린에 대해 수행하였다.
100 ㎍ 아목시실린을 유방내 주입하면 중간 CFU 함량을 1.6 log10으로 감소시키나, 감염된 유선들로부터 감염을 제거하지는 못했다. 또한 1000 ㎍ 포스포마이신의 유방내 주입은 중간 CFU 함량을 5.1 log10으로 감소시키나, 감염된 유선들로부터 감염을 제거하지는 못했다. 그러나, 100 ㎍ 아목시실린과 동시에 1000 ㎍ 포스포마이신의 유방내 주입은 감염된 유선의 87%로부터 감염을 제거하였기 때문에, 조합된 아목시실린 처리로 상승적인 효과가 입증되었다.
실시예 10 - 피를리마이신-포스포마이신 생체내 마우스 데이터
실시예 1과 동일한 실험을 엔로플록사신이 아닌 피를리마이신에 대해 수행하였다.
S. aureus 감염으로 인한 유방염에 걸린 마우스에서, 10 ㎍ 피를리마이신을 유방내 주입하면 중간 CFU 함량을 3.3 log10으로 감소시키나, 감염된 유선들로부터 감염을 제거하지는 못했다. 또한 100, 500 및 1000 ㎍ 포스포마이신의 유방내 주입은 중간 CFU 함량을 2.0, 3.3 또는 5.1 log10으로 감소시키나, 감염된 유선들로부터 감염을 제거하지는 못했다. 그러나, 10 ㎍ 피를리마이신과 동시에 100, 500 및 1000 ㎍ 포스포마이신의 유방내 주입은 각각 감염된 유선의 50, 60 및 100%%로부터 감염을 제거하였기 때문에, 조합된 피를리마이신 처리로 상승적인 효과가 입증되었다.
실시예 11 - 세파졸린-포스포마이신 생체내 소 데이터 - 임상적 유방염
일차 현장 연구에서, 임상적 유방염에 걸린 젖소를 현장 조건 하에 세파졸린, 포스포마이신 또는 이 두 화합물의 조합물로 처리하였다. 젖통 팽창, 젖통 통증 및 비정상적인 젖과 같은 유방염의 임상적 징후가 관찰되자마자, 파라핀 기반 연고로 제형화된 화합물을 110개의 질병에 걸린 젖통 쿼터에 쿼터당 400 mg 세파졸린(35 쿼터에), 또는 쿼터당 1000 mg 포스포마이신(37 쿼터에), 또는 쿼터당 1000 mg 포스포마이신과 함께 400 mg 세파졸린(38 쿼터에)로 무작위로 주입하였다. 질병에 걸린 쿼터를 상기 연고로 각 적용 사이에 24 시간의 간격을 두고 3회 연속 처리하였다. 진단된 유방염 감염 치료 전에 질병에 걸린 젖통 쿼터로부터 젖 샘플을 채취하였을 때, 임상적 유방염의 전형인 병원성 박테리아, 즉 스트렙토코쿠스 우베리스(Streptococcus uberis), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 에스케리키아 콜리(Escherichia coli), 기타 연쇄상구균 및 상기 언급된 종들의 혼합 감염체를 단리하였다. 젖 샘플을 치료 약 1 주, 2 주 및 3 주 후에 다시 채취하였다. 새로운 항생제 치료의 필요없이 1 주 내에 유방염의 임상적 징후가 사라졌고, 치료직 전 진단된 젖 샘플에서 발견된 원인 병원체 박테리아를 치료 후 1 내지 3 주에 어떤 젖 샘플로부터도 단리할 수 없었다면 질병에 걸린 젖통 쿼터는 치유된 것으로 간주하였다. 유방염 감염의 치유율은 세파졸린 단독(11/35, 31%) 또는 포스포마이신 단독(13/37, 35%)을 함유하는 연고로 처리된 쿼터에서 보다 조합물 연고(세파졸린+포스포마이신)로 처리된 젖통 쿼터에서 더 높았고, 즉 17/38(45%)이었다.
실시예 12 - 세파졸린-포스포마이신 생체내 소 데이터 - 준임상적 유방염
다른 현장 시험에서, 준임상적 유방염, 즉 Staphylococcus aureus에 의한 지속적인 만성 젖통 감염에 걸린 젖소를 세파졸린, 포스포마이신 또는 또는 이 두 화합물의 조합물로 처리하였다. 젖통 염증 및 변질된 젖 품질 지표에 대한 주요 파라미터인 체세포 수가 증가된 (mL당 300,000 세포 보다 높은 SCC) 젖 생산 수유 암소를 S. aureus 감염에 대해 선별하였다. 감염이 확인되면, 파라핀 기반 연고로 제형화된 화합물을 132개의 질병에 걸린 젖통 쿼터에 쿼터당 400 mg 세파졸린(43 쿼터에), 또는 쿼터당 1000 mg 포스포마이신(47 쿼터에), 또는 쿼터당 1000 mg 포스포마이신과 함께 400 mg 세파졸린(42 쿼터에)로 무작위로 주입하였다. 질병에 걸린 쿼터를 상기 연고로 각 적용 사이에 12 시간의 간격을 두고 6회 연속 처리하였다. 처리하고 약 3 및 4 주후에 젖 샘플을 채취하였다. 치료직 전 진단된 젖 샘플에서 발견된 S. aureus를 3 내지 4 주에 채취한 젖 샘플로부터 더 이상 단리할 수 없었다면 질병에 걸린 젖통 쿼터는 치유된 것으로 간주하였다. S. aureus 감염의 치유율은 세파졸린 단독(20/43, 46%) 또는 포스포마이신 단독27/47, 57%)을 함유하는 연고로 처리된 쿼터에서 보다 조합물 연고(세파졸린+포스포마이신)로 처리된 젖통 쿼터에서 더 높았고, 즉 28/42(67%)이었다. 치료 뒤에, 치료 후 젖 샘플중의 체세포 수로 측정된 젖통 염증의 수준은, 세파졸린 단독(젖 샘플 30%가 mL당 300,000 세포 보다 낮은 SCC를 가짐) 또는 포스포마이신 단독(젖 샘플 24%가 mL당 300,000 세포 보다 낮은 SCC를 가짐)에서 보다 세파졸린-포스포마이신 조합물로 처리된 젖통(젖 샘플 46%가 mL당 300,000 세포 보다 낮은 SCC를 가짐)에서 더 낮았다. 또한, 치유된 쿼터중, 젖 염증의 수준이 정상(mL당 300,000 세포 보다 낮은 SCC)으로 돌아온 쿼터는, 세파졸린-포스포마이신 조합물 치료를 적용한 경우(15/42, 36%)가 세파졸린 단독(10/43, 23%) 또는 포스포마이신 단독(9/47, 19%) 치료의 경우보다 더 많았다.
결론적으로, 임상적 또는 준임상적 유방염에 걸린 젖소는 동일 용량으로 주어진 단일 화합물 보다 세파졸린 및 포스포마이신의 조합물에 의해 더 잘 치유되었으며, 이는 단일 화합물에 비해 조합물의 상승효과를 입증한다.

Claims (14)

  1. 포스폰산 및 적어도 하나의 항균제의 약학 조성물을 포함하는, 인간 이외의 포유동물에서 유방염을 치료 또는 예방하기 위한 유방내 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 포스폰산이 포스포마이신, 포스미도마이신, 및 알라포스팔린으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 항균제가 퀴놀론, β-락탐, 및 마크롤라이드-스트렙토그라민-린코사미드로부터 선택되는 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 항균제가 퀴놀론인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 항균제가 플루오로퀴놀론인 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 항균제가 β-락탐인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, β-락탐이 페니실린, 세팔로스포린, 카바페넴 및 페넴, 및 β-락타마제 억제제로부터 선택되는 조성물.
  8. 제7항에 있어서, β-락탐이 세팔로스포린인 조성물.
  9. 제7항에 있어서, β-락탐이 페니실린인 조성물.
  10. 제3항에 있어서, 항균제가 마크롤라이드-스트렙토그라민-린코사미드인 조성물.
  11. 포스폰산 및 적어도 하나의 항균제를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 유방염에 걸린, 인간 이외의 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 유방염의 치료 방법.
  12. 포스폰산 및 적어도 하나의 항균제를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 인간 이외의 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 유방염의 예방 방법.
  13. 인간 이외의 포유동물에 대해서 유방염을 치료 또는 예방하기 위한, 포스폰산 및 적어도 하나의 항균제의 약학 조성물의 용도.
  14. 인간 이외의 포유동물에서 유방염을 치료 또는 예방하기 위한 유방내 약학 조성물의 제조를 위한 포스폰산 및 적어도 하나의 항균제의 용도.
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