KR20150021715A

KR20150021715A - Method for preparing nano-scale particle of active material using hydrocarbon

Info

Publication number: KR20150021715A
Application number: KR20130099001A
Authority: KR
Inventors: 김갑식; 박주원; 이은용; 박소영; 최윤실
Original assignee: (주)바이오시네틱스
Priority date: 2013-08-21
Filing date: 2013-08-21
Publication date: 2015-03-03
Also published as: KR102096864B1

Abstract

The present invention relates to a method for preparing a nano-scale active material particle using hydrocarbon and, more specifically, to a method for preparing active materials used in such as medicines, cosmetics, and functional foods in nano-scale or amorphous particle by removing solid solvent by using hydrocarbon after dissolving the active materials in the solvent which is solid at room temperature.

Description

탄화수소를 이용한 나노수준의 활성물질 입자 제조방법{METHOD FOR PREPARING NANO-SCALE PARTICLE OF ACTIVE MATERIAL USING HYDROCARBON}BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention [0001] The present invention relates to a method for manufacturing a nanoscale active material particle using hydrocarbons,

본 발명은 탄화수소를 이용한 나노수준의 활성물질 입자 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 실온에서 고체상인 지질에 활성물질을 녹인 후, 탄화수소를 이용하여 고체상 지질을 제거함으로써, 의약품, 화장품, 기능성 식품 등에 유용하게 사용되는 활성물질들을 나노수준의 또는 비결정질 입자로 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a process for producing nanoparticulate active material particles using hydrocarbons, and more particularly, to a method for producing nanoparticulate active material particles using hydrocarbons, which comprises dissolving an active substance in lipids which are solid at room temperature and then removing solid lipids using hydrocarbons, The present invention relates to a method for producing active materials useful for foods and the like to nanoscale or amorphous particles.

매우 작고 일정한 크기를 유지하는 입자를 빠르고 효과적으로 제조하는 기술은 여러 산업 분야에서 요구되고 있다. 일정한 크기를 유지하는 작은 입자들은 많은 장점들을 지니고 있으며, 그 중에서도 특히, 흐름성이 좋고 입자간 상호작용에 있어서 편차가 거의 없다는 점은 산업적으로 매우 유용한 장점이 된다. 예를 들면, 의약산업에 있어서 치료제 입자의 크기는 분해속도, 생물학적 능력, 제형(formulation) 등에 있어서 매우 중요한 요소가 되는 바, 치료제 입자간 상호작용에 있어서 편차가 적어질수록 치료제의 전체적인 안정성은 좋아지게 된다.Techniques for quickly and efficiently producing particles that are very small and of constant size are required in many industries. Small particles that maintain a constant size have many advantages. Among them, it is industrially very advantageous that flow is good and there is little variation in particle interactions. For example, in the pharmaceutical industry, the size of the therapeutic agent particle is a very important factor in the degradation rate, biological ability, formulation, etc., and as the variation in the interaction between therapeutic agent particles becomes smaller, the overall stability of the therapeutic agent is better .

상기한 바와 같이, 균일한 나노입자는 여러가지 장점들을 가지기 때문에, 활성물질을 나노입자로 제조하기 위한 다양한 시도들이 지금까지 이어져 왔다. 전통적으로는, 비교적 큰 입자를 상대적으로 작게 하기 위한 압착(crushing), 빻기(grinding), 제분(milling) 등의 기계적인 방법들이 이용되어 왔다. 근래 제약산업에서는, 에어-젯 분쇄기(air-jet mill)를 이용하여 대량의 치료약을 의약학적 이용에 적당한 크기의 범위로 분쇄하는 방법이 일반적으로 사용되고 있다. 그러나 이러한 기계적 방법에 의할 경우, 오염의 우려가 있으며, 입자의 크기를 작게 하는 데에는 수십 마이크로미터 정도로 한계가 있었다.As described above, since uniform nanoparticles have various advantages, various attempts have been made to produce active nanoparticles. Traditionally, mechanical methods have been used, such as crushing, grinding, and milling, to make relatively large particles relatively small. In the pharmaceutical industry in recent years, a method of pulverizing a large amount of therapeutic drug into an appropriate size range for pharmaceutical use by using an air-jet mill is generally used. However, such a mechanical method has a fear of contamination and has a limit of several tens of micrometers to reduce the particle size.

미합중국특허 제5,145,684호에는 계면활성제의 존재 하에서 습식제분(wet milling)을 이용하여 난용성 약물을 분쇄하여 수백 나노미터 크기의 입자를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이 기술을 사용하기 위해서는, 약물을 전통적인 분쇄방법을 이용하여 100 마이크로미터 이하의 크기를 갖는 입자로 제조한 후 사용하여야 한다. 이 경우에 있어서, 입자의 크기를 목표로 하는 범위로 제조하기 위해서 소요되는 시간은 사용되는 기계적 장치에 따라 달라지는데, 볼 밀(ball mill)을 사용하면 5일 또는 그 이상의 시간이 소요되나, 고전단 매질 밀(high shear media mill)을 사용하면 1일 이내에 제조할 수 있다. 그러나, 고전단 매질 밀(high shear media mill)을 사용할 경우, 분쇄 매질(grinding media) 및 분쇄용기(grinding vessel)의 부식이 상당히 높아 오염이 우려된다. 또한, 이 방법에서 얻어진 나노입자는 액상이므로, 분말로 제조하기 위해서는 스프레이 드라이(spray dry) 또는 동결건조의 공정을 거쳐야 한다. 그러나, 이들 공정을 거치는 동안 입자들간의 상호 응집이 발생하기 때문에, 얻어진 분말을 다시 액체 내에 분산하였을 때 실질적인 나노미터 크기의 입자로 분산되기가 어렵다. 이러한 문제를 해결하기 위해서, 미합중국특허 제5,302,401호에서는 동결건조시의 응집방지제에 대하여 기술하고 있다. 또한 미합중국특허 제 6,592,903호 B2에서는 안정제, 계면활성제 그리고 스프레이 드라이 시의 응집방지제에 대하여 기술하고 있다. 그리고 미합중국특허 2003/0185869호 A1에서는 계면안정제로서 리소자임(lysozyme)을 사용하여 여러 난용성 약물에 대하여 습식제분(wet milling)법을 적용한 예를 기술하고 있다. 그러나 이 경우, 계면안정제가 단백질이므로, 건조에 많은 제약이 있으며, 따라서 액상형태의 제조에 대하여만 기술하고 있다. U.S. Patent No. 5,145,684 discloses a method of milling a poorly soluble drug using wet milling in the presence of a surfactant to produce particles of a few hundred nanometer size. To use this technique, the drug should be made into particles with a size of less than 100 micrometers using conventional grinding methods. In this case, the time required to produce the particle size in the target range will vary depending on the mechanical device used. If a ball mill is used, it takes 5 days or more. However, Using a high shear media mill, it can be manufactured within one day. However, when using a high shear media mill, the corrosion of grinding media and grinding vessels is so high that contamination is a concern. In addition, since the nanoparticles obtained in this method are in the form of a liquid, they must be subjected to a spray drying or lyophilization process in order to prepare them as a powder. However, since mutual agglomeration occurs between particles during these processes, it is difficult to disperse the obtained powder into substantially nanometer sized particles when dispersed again in the liquid. In order to solve this problem, US Pat. No. 5,302,401 describes an antiflocculating agent for freeze-drying. In addition, US Pat. No. 6,592,903 B2 discloses stabilizers, surfactants and antiredeposition agents in spray drying. U.S. Patent No. 2003/0185869 A1 describes an example of applying wet milling to various insoluble drugs using lysozyme as an interfacial stabilizer. However, in this case, since the interfacial stabilizer is a protein, there are many restrictions on the drying, and therefore, only the production of the liquid form is described.

근래에 와서는, 초임계유체를 이용하여 비결정형질 또는 나노입자를 제조하고자 하는 시도들이 많이 있어 왔다. 초임계유체는 임계온도와 임계압력보다 높은 온도와 압력하에 존재하는 유체이며, 일반적으로는 이산화탄소가 많이 사용된다. 초임계유체를 이용하여 나노입자를 제조하고자 하는 방법 중의 하나로서 초임계 용액 급속팽창법(rapid expansion of supercritical solution, 이하 RESS)이 알려져 있다(Tom et al. (1991) Biotechnol . Prog . 7(5):403-411.; 미합중국특허 제6,316,030 B1호; 미합중국특허 제6,352,737 B1호, 미합중국특허 제6,368,620 B2호). 이 방법에 따르면, 대상 용질을 초임계유체에 먼저 녹인 후, 그 초임계유체 용액을 비교적 낮은 압력환경으로 노즐을 통하여 급격하게 분사하게 된다. 그러면 초임계유체의 밀도가 급격하게 낮아지게 되고, 그 결과 용질에 대한 초임계유체의 용해력이 급속하게 떨어져서, 용질들이 매우 작은 입자 또는 결정으로 생성되게 된다.In recent years, attempts have been made to produce amorphous traits or nanoparticles using supercritical fluids. Supercritical fluids are fluids that exist at a temperature and pressure higher than the critical temperature and critical pressure, and carbon dioxide is commonly used. A rapid expansion of supercritical solution (RESS) is known as one of the methods for preparing nanoparticles using supercritical fluid (Tom et al. (1991) Biotechnol . Prog . US Pat. No. 6,316,030 B1; U.S. Patent No. 6,352,737 B1; U.S. Patent No. 6,368,620 B2). According to this method, the target solute is first dissolved in the supercritical fluid, and the supercritical fluid solution is rapidly sprayed through the nozzle in a relatively low pressure environment. Then, the density of the supercritical fluid is drastically lowered, and as a result, the solubility of the supercritical fluid rapidly drops to the solute, so that the solutes are produced as very small particles or crystals.

초임계유체를 이용하는 다른 방법으로는 기체-반용매 재결정법(gas-antisolvent recrystallization, 이하 GAS)이 있다(Debenedetti et al. (1993) J. Control. Release 24:27-44; WO 00/37169). 이 방법에 따르면, 전통적인 유기용매에 치료약을 녹인 용액을 만들고, 이 용액을 반용매 역할을 하는 초임계유체 속으로 노즐을 통하여 분사하게 된다. 그러면 용액과 초임계유체가 서로 접촉하게 되어 급속한 부피확장이 발생하고, 그 결과 용매의 밀도 및 용해력이 떨어져서 초 과포화상태가 발생하게 되어, 용질이 핵 또는 입자를 형성하게 된다.Another method using supercritical fluids is gas-antisolvent recrystallization (GAS) (Debenedetti et al. (1993 ) J. Control. Release 24: 27-44; WO 00/37169) . According to this method, a solution is prepared by dissolving a therapeutic agent in a conventional organic solvent, and the solution is injected through a nozzle into a supercritical fluid serving as an anti-solvent. Then, the solution and the supercritical fluid come into contact with each other to cause rapid volume expansion, resulting in a decrease in density and solubility of the solvent, resulting in supersaturation, and the solute forms nuclei or particles.

또한 초임계유체를 이용하여 활성물질이 녹아 있는 용액을 미세입자로 분무(nebulization)하고, 건조 가스를 이용하여 이를 건조하므로써 미세분말을 얻는 방법을 미합중국특허 제 6,630,121호에서 기술하고 있다. 이 방법은 활성물질의 초임계유체에 대한 용해도와는 무관하게 사용할 수 있는 기술이다. 한편 WO 02/38127 A2호에서는 SEDS(Solution Enhanced Dispersion by Supercritical fluids)방법을 이용하여 활성물질을 미세물질로 만들면서, 생성된 미세물질을 고분자와 같은 첨가물로 코팅하는 방법에 대하여 기술하고 있다. 또 미합중국특허 제 6,596,206 B2호에서는 유기용매에 활성물질을 녹이고, 이 용액에 초음파를 가하여 용액이 미세입자의 형태로 초임계유체에 분무되게 하므로써 활성물질이 미세입자로 제조되게 하는 기술에 대하여 기술하고 있다.Also, US Pat. No. 6,630,121 describes a method for obtaining a fine powder by using a supercritical fluid to nebulize a solution in which an active material is dissolved into fine particles, and drying the solution using a dry gas. This is a technique that can be used independently of the solubility of the active material in supercritical fluids. WO 02/38127 A2 discloses a method of coating an active material into a fine material by using SEDS (Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Fluids) method and coating the resulting fine material with an additive such as a polymer. U.S. Patent No. 6,596,206 B2 describes a technique for dissolving an active material in an organic solvent and applying ultrasonic waves to the solution to spray the supercritical fluid in the form of fine particles so that the active material is made into fine particles have.

이러한 종래기술들은 매우 작은 입자를 비교적 일정한 크기로 생산할 수 있는 방법들을 제시하고 있지만, 여기에도 여러 가지 문제점들이 있다. While these conventional techniques have suggested methods for producing very small particles at a relatively constant size, there are also various problems.

첫번째 문제점은 용액을 전달하는 관과 노즐에 존재한다. 일반적으로 초임계유체를 이용한 미세입자 제조방법에서는 노즐 직경의 크기에 따라 생성되는 입자의 크기가 결정되기 때문에, 노즐의 직경이 매우 작고 또한 정밀하여야 한다. 그러나 노즐의 사용횟수가 증가함에 따라 그 직경이 변하게 되므로써, 생성되는 입자의 크기가 시간 경과에 따라 균일하지 않게 된다. 또한, 미세입자의 제조를 위해 직경이 극히 미세한 노즐을 사용해야 하므로, 노즐의 막힘 현상이 자주 발생하며, 노즐이 막혀 이를 뚫는 동안에, 관내에 머물러 있는 입자가 서로 뭉치는 현상이 빈번하게 발생한다. The first problem lies in the tubes and nozzles that carry the solution. Generally, in the method of manufacturing fine particles using a supercritical fluid, since the size of particles generated is determined according to the size of the nozzle, the diameter of the nozzle must be very small and precise. However, as the number of nozzles is increased, the diameter of the nozzle is changed, so that the size of the generated particles is not uniform over time. In addition, since nozzles having extremely small diameters must be used for the production of fine particles, clogging of the nozzles frequently occurs, and particles staying in the tubes are frequently clumped while the nozzles are clogged.

두번째 문제점은 적용가능한 용질 및 사용가능한 용매의 종류가 극히 제한되어 있다는 점이다. RESS 방법은 적용가능한 용질들이 초임계유체에 잘 녹아야만 활용할 수 있는 방법이다. 물론 용질에 따라 공용매를 사용하여 용해도를 증가시킬 수 있겠지만, 공용매의 양이 많아지면 입자생성 이후에 잔존하는 용매로 인하여 결정성장이 발생할 수 있으며, 이로 인하여 균일한 크기의 입자를 제조하는 것이 어렵게 된다. 또한, GAS 방법에 있어서는 용매를 신중하게 선택해야만 한다. 용질을 녹인 용매가 초임계유체와 접촉할 때, 신속하게 초임계유체 속으로 확산되어야만 미세입자를 생성할 수 있으며, 또한 여과 중에 입자에 잔존하는 용매가 최소화되어야만 입자의 성장을 막을 수가 있다. 또한, GAS 방법에서는 생성된 미세입자를 용매로부터 여과하기 위한 특수여과장치가 필요하다.The second problem is that the solutes available and the types of solvents available are extremely limited. The RESS method is a method that can be utilized only when the applicable solutes are well dissolved in the supercritical fluid. Although solubility can be increased by using a co-solvent depending on the solute, if the amount of the co-solvent is increased, crystal growth may occur due to the solvent remaining after the particle formation, It becomes difficult. Further, in the GAS method, the solvent must be carefully selected. When the solvent in which the solute is dissolved comes into contact with the supercritical fluid, it must be rapidly diffused into the supercritical fluid to form fine particles. In addition, if the solvent remaining in the particles is minimized during filtration, the growth of particles can be prevented. In addition, in the GAS method, a special filtration device for filtering the generated fine particles from a solvent is required.

세번째 문제점은, 종래의 방법들에 의해 초임계유체를 이용하여 나노크기의 입자를 제조할 경우, 상업적인 규모로 이를 제조하기에는 많은 제약이 따른다는 점이다. RESS 방법을 상업적으로 이용하기 위해서는 용질들이 초임계유체에 매우 잘 녹아야 하는데, 이러한 물질은 극히 소수에 불과하다. 또한 단일 물질을 나노크기의 미세물질로 만들면 입자들끼리의 뭉침현상이 발생하기 때문에, 유화제, 셀룰로스 또는 지질과 같은 응집방지 물질을 함께 녹여서 그 혼합물을 나노크기의 미세입자로 제조하여야 하나, 이들 응집방지 물질의 대부분은 주된 초임계유체인 이산화탄소에는 잘 녹지 않는다. 또한, GAS 방법을 이용하여 나노크기의 미세입자를 제조할 경우에는, 용질들이 녹아있는 용액을 초임계유체가 존재하는 반응기 내로 밀어 넣어야 하는데, 이때 그 주입속도가 매우 느려서 균일한 크기의 입자를 제조하기가 어렵고, 주입속도를 높일 경우 입자의 크기가 고르지 않고 여과에 문제가 발생할 여지가 많다. 또한 용매에 대한 용질의 용해도와 입자의 뭉침을 방지하기 위해 함께 첨가한 응집방지제의 용해도가 다르기 때문에, 본래 제조하고자 했던 조성비와 다른 조성비의 입자가 생성될 수도 있다.The third problem is that when manufacturing nanoscale particles using supercritical fluids by conventional methods, there are many restrictions to manufacture them on a commercial scale. To use the RESS method commercially, the solutes must be very well soluble in the supercritical fluid, and only a few of them are present. In addition, when a single material is made into a nano-sized fine material, aggregation of particles occurs. Therefore, it is necessary to dissolve an anti-agglomeration substance such as an emulsifier, cellulose or lipid together to prepare the mixture as nano-sized fine particles. Most of the preventive substances are not well soluble in the main supercritical carbon dioxide. In addition, when the nano-sized fine particles are prepared by using the GAS method, the solution in which the solutes are dissolved should be pushed into the reactor in which the supercritical fluid exists. At this time, the injection speed is very slow, If the injection rate is increased, the particle size is uneven and there is a lot of possibility of causing a problem in filtration. In addition, since the solubility of the solute in the solvent and the solubility of the anti-aggregation agent added in order to prevent the aggregation of the particles are different, particles having composition ratios different from the composition ratios originally produced may be produced.

한편, 상기한 바와 같은 종래 기술들의 문제점을 해결하고자 본 출원인은, 탄소수 10~22의 포화 지방산 및 그 에스테르 화합물 및 그 알코올 화합물과 같이 30℃ 이하의 온도에서 고체로 존재하는 지질을 용매로서 사용하여 활성물질을 녹인 후 다시 고형화하여 활성물질과 고체상 지질이 균일하게 혼합된 고형 혼합물을 제조하고, 이 고형 혼합물에서 10~40℃의 온도 및 50~200기압의 압력 하의 초임계유체를 이용하여 고체상 지질을 제거함으로써 고체활성물질의 나노분말을 제조하는 방법을 한국특허출원 제2004-90832호, 제2006-40416호 및 2006-40317호로서 출원한 바 있다. 그러나 초임계유체를 이용하여 고형지질을 제거하기 위해서는 특수한 고압반응기를 제작하여야 하는 문제점을 수반하였다.In order to solve the problems of the prior art as described above, the present applicant has proposed a process for producing a saturated fatty acid having 10 to 22 carbon atoms, an ester compound thereof and an alcohol compound thereof, Dissolving the active substance and solidifying it again to prepare a solid mixture in which the active substance and the solid lipid are uniformly mixed, and using the supercritical fluid at a temperature of 10 to 40 DEG C and a pressure of 50 to 200 atm in the solid mixture, Have been filed as Korean Patent Application Nos. 2004-90832, 2006-40416, and 2006-40317, which disclose a method for producing nano powder of a solid active material. However, in order to remove solid lipids using supercritical fluid, a special high-pressure reactor has to be manufactured.

본 발명은 상기와 같은 종래기술들의 문제점을 해결하고자 하는 것으로서, 고압반응기와 같은 특수한 장비를 필요로 하지 않고도 간단하고 효율적으로 활성물질을 나노입자 수준의 또는 비결정질의 미세입자로 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것을 기술적 과제로 한다.SUMMARY OF THE INVENTION The present invention has been made to solve the problems of the prior art as described above, and it is an object of the present invention to provide a method of easily and efficiently producing an active material as nanoparticles or amorphous fine particles without requiring special equipment such as a high- The technical problem is to provide.

상기한 기술적 과제를 해결하고자 본 발명은, (1) 활성물질 및 고체상 지질을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계; 및 (2) 상기 활성물질 및 고체상 지질을 포함하는 혼합물을 탄화수소 물질로 처리하여, 상기 혼합물로부터 고체상 지질을 제거하는 단계;를 포함하는, 활성물질의 나노수준의 또는 비결정질 입자의 제조방법이 제공된다.In order to solve the above-mentioned technical problem, the present invention provides a method for preparing a pharmaceutical composition comprising: (1) preparing a mixture comprising an active substance and a solid lipid; And (2) treating the mixture comprising the active material and the solid lipid with a hydrocarbon material to remove the solid lipid from the mixture, wherein the nanoparticulate or amorphous particles of the active material are prepared .

본 발명의 바람직한 일 구체예에 있어서, 상기 (1)단계는, 활성물질, 고체상 지질 및 선택적으로 계면활성제를 반응기에 투입하고, 이를 균일하게 용융 혼합하는 단계이다. In one preferred embodiment of the present invention, the step (1) is a step of putting the active substance, the solid lipid and optionally the surfactant into the reactor and uniformly melt mixing the same.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 (1)단계는, 활성물질, 고체상 지질 및 선택적으로 계면활성제를 반응기에 투입하고, 이를 균일하게 용융 혼합하고; 이를 냉각하여 고형화하고; 고형화된 혼합물을 분말화하고; 얻어진 분말에 계면활성제 및/또는 계면활성제 이외의 응집방지제 또는 이들의 수용액을 첨가하여 균일하게 혼합하고; 이를 상온에서 건조하는 단계이다.In another preferred embodiment of the present invention, the step (1) comprises the steps of feeding the active substance, solid lipid and optionally a surfactant into a reactor and uniformly melt-mixing the same; Cooling it to solidify; Pulverizing the solidified mixture; An anti-aggregation agent other than a surfactant and / or a surfactant or an aqueous solution thereof is added to the obtained powder and uniformly mixed; This is a step of drying at room temperature.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 (1)단계는, 활성물질, 고체상 지질, 공용매 및 선택적으로 계면활성제를 반응기에 투입하고, 이를 균일하게 용융 혼합하고 이를 물에 부어 고형화한 후 여과 및 건조하여 분말화하는 단계이다.In another preferred embodiment of the present invention, the step (1) comprises the steps of charging the active material, the solid lipid, the co-solvent and optionally the surfactant into the reactor, uniformly melt mixing the same, Filtration and drying to powder.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 (1)단계는, 활성물질, 고체상 지질, 공용매 및 선택적으로 계면활성제를 반응기에 투입하고, 이를 균일하게 용융 혼합하고 이를 물에 부어 고형화한 후 여과 및 건조하여 분말화하고, 얻어진 분말에 계면활성제 및/또는 계면활성제 이외의 응집방지제 또는 이들의 수용액을 첨가하여 균일하게 혼합하고; 이를 상온에서 건조하는 단계이다.In another preferred embodiment of the present invention, the step (1) comprises the steps of charging the active material, the solid lipid, the co-solvent and optionally the surfactant into the reactor, uniformly melt mixing the same, Filtering and drying to powder, adding an anti-aggregation agent or an aqueous solution thereof other than the surfactant and / or surfactant to the obtained powder, and mixing them uniformly; This is a step of drying at room temperature.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 (1)단계는, 고체상 지질 분말에 활성물질과 함께 계면활성제 및/또는 계면활성제 이외의 응집방지제 또는 이들의 수용액을 첨가하여 균일하게 혼합하고; 이를 상온에서 건조하는 단계이다.In another preferred embodiment of the present invention, the step (1) comprises the steps of adding to the solid lipid powder an anti-aggregation agent other than a surfactant and / or a surfactant or an aqueous solution thereof together with the active substance and mixing them uniformly; This is a step of drying at room temperature.

본 발명에 따르면, 고압반응기와 같은 특수한 장비를 필요로 하지 않고도 간단하고 효율적으로 활성물질을 나노입자 수준의 또는 비결정질의 미세입자로 제조할 수 있으며, 본 발명에 따라 제조된 활성물질의 나노입자는 그 분산성, 흡수성, 생리적 활성 등이 매우 우수하여 의약품, 기능성 식품, 일반 식품, 화장품 등에 사용되기에 적합하다.According to the present invention, it is possible to easily and efficiently produce the active material into nanoparticle-like or amorphous fine particles without requiring special equipment such as a high-pressure reactor, and the nanoparticles of the active material produced according to the present invention Its dispersibility, absorbency, physiological activity and the like are very excellent and is suitable for use in medicines, functional foods, general foods, cosmetics and the like.

이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.

본 발명의 나노수준의 또는 비결정질 입자(이하, "나노입자"라고 한다)의 제조방법에 있어서, 상기 활성물질로는 예를 들면, 의약품, 기능성 식품, 화장품 등에 있어서 생리활성을 나타내는 유기화합물, 유기금속 화합물, 천연 추출물, 단백질 및 다당류 등이 사용될 수 있으며, 고체상 또는 액체상 등의 상온에서의 성상 및 중성 또는 이온성 등의 전기적 형태에 대한 특별한 제한은 없다. In the method for producing nanoparticles or amorphous particles (hereinafter referred to as "nanoparticles") of the present invention, examples of the active material include organic compounds exhibiting physiological activities such as drugs, functional foods, Metal compounds, natural extracts, proteins and polysaccharides, and there are no particular restrictions on the electrical properties such as solid phase or liquid phase, such as properties at room temperature and neutral or ionic properties.

본 명세서에 있어서, 용어 "나노입자"란, 그 90% 이상이 5㎛ 이하, 바람직하게는 2㎛ 이하, 보다 바람직하게는 1㎛ 이하, 더욱 더 바람직하게는 0.5㎛ 이하의 크기를 가지는 입자를 의미한다.As used herein, the term "nanoparticle" means particles having a size of 90% or more of 5 mu m or less, preferably 2 mu m or less, more preferably 1 mu m or less, it means.

본 발명의 나노입자 제조방법에 있어서, 상기 고체상 지질로는 실온, 즉, 30℃ 이하의 온도에서는 고체상을 유지하고, 녹는점이 30~150℃로 비교적 낮아 가열에 의해서 쉽게 녹아 상기 활성물질에 대한 용매로서 작용할 수 있으며, 탄화수소(hydrocarbon) 계열의 용매에 대한 용해도가 큰 지질이 사용된다. 이러한 고체상 지질의 예로는, 탄소수 10~22의 포화 지방산, 그 에스테르 화합물 및 알코올 화합물, 탄소수 10~22의 포화지방산기를 갖는 모노- 또는 디-글리세라이드 화합물, 탄소수 16 이상의 탄화수소 등이 있으며, 탄소수 10~22의 트리글리세라이드 화합물도, 지방산을 환원시켜 고형화함으로써 본 발명에 사용될 수 있다.In the method for producing nanoparticles of the present invention, the solid lipid is a solid state at room temperature, that is, at a temperature of 30 ° C or lower, and has a melting point of 30 to 150 ° C which is relatively low, And a lipid having a high solubility in a hydrocarbon-based solvent is used. Examples of such solid lipids include saturated fatty acids having 10 to 22 carbon atoms, ester compounds and alcohol compounds thereof, mono- or di-glyceride compounds having saturated fatty acid groups having 10 to 22 carbon atoms, hydrocarbons having 16 or more carbon atoms, To 22 can also be used in the present invention by reducing fatty acids to solidify them.

본 발명의 나노입자 제조방법에서는, 상기 활성물질을 단일 성분으로 하여 나노크기의 입자로 제조할 수도 있으며, 경우에 따라서는 제조된 나노크기의 입자들이 응집되는 것을 방지하기 위하여 응집방지제를 더 사용할 수도 있다. 이러한 응집방지제는 크게 계면활성제와 계면활성제 이외의 응집방지제로 나눌 수 있다. 계면활성제로는, 예를 들면, 다양한 합성 및 천연 계면활성제, 지질, 고분자 등을 사용할 수 있으며, 계면활성제 이외의 응집방지제로는, 단당류, 다당류, 식이섬유, 검류 그리고 단백질 등을 사용할 수 있다. 레시틴, 라이소 레시틴, 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 에틸아민 등과 같은 인지질은 일반적으로 지질로 분류할 수도 있으나, 본 발명에서는 계면활성제로 분류한다. 일반적으로 계면활성제는 물에 대한 친화도에 따라 크게 친수성과 친유성으로 나뉘며, HLB(hydrophilic-lipophilic balance)값으로 구분한다. 또한 작용기의 형태에 따라 양이온성, 음이온성, 중성 및 양성으로 나뉠 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 계면활성제는, 상기 활성물질의 응집을 방지하고, 상기 고체상 지질에 잘 용해되며 탄화수소(hydrocarbon)계열의 용매에 의해 용이하게 제거되지 않는다면, 그 종류에 있어서 특별한 제한은 없다.In the nanoparticle manufacturing method of the present invention, the active material may be used as a single component and may be made into nano-sized particles. In some cases, the nano-sized particles may be further used have. Such an anti-aggregation agent can be roughly classified into a surfactant and an anti-aggregation agent other than a surfactant. As the surfactant, for example, various synthetic and natural surfactants, lipids, polymers and the like can be used. Examples of the anti-coagulants other than the surfactants include monosaccharides, polysaccharides, dietary fibers, gums and proteins. Phospholipids such as lecithin, lysocysteine, phosphatidyl choline, phosphatidyl ethylamine and the like may be generally classified as lipids, but they are classified as surfactants in the present invention. In general, surfactants are classified into hydrophilic and lipophilic groups depending on their affinity to water, and classified into hydrophilic-lipophilic balance (HLB) values. It can also be divided into cationic, anionic, neutral and positive depending on the type of functional group. The surfactant that can be used in the present invention is not particularly limited as long as it does not aggregate the active material and is easily dissolved in the solid lipid and easily removed by a hydrocarbon-based solvent.

또한, 본 발명의 나노입자 제조방법에서는, 상기 고체상 지질만으로는 활성물질과 계면활성제를 충분히 녹일 수 없을 경우, 공용매를 더 사용할 수도 있다. 상기 공용매는 탄소수 2~6의 저급 알코올, DMSO(dimethyl sulfoxide), DMF(dimethylformamide), THF(tetrahydrofurane), 디에틸 에테르(diethyl ether) 등과 같이 물에 잘 녹는 유기용매들 및 이들의 혼합용매들이 바람직하다.Further, in the method for producing nanoparticles of the present invention, when the active substance and the surfactant can not be sufficiently dissolved by using only the solid lipid, a co-solvent may be further used. The co-solvent is preferably a water-soluble organic solvent such as a lower alcohol having 2 to 6 carbon atoms, dimethyl sulfoxide (DMF), dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF) Do.

이하에서는 본 발명의 나노입자 제조방법을 각 단계별로 보다 상세히 설명한다.Hereinafter, the method for producing nanoparticles of the present invention will be described in more detail in each step.

본 발명의 나노입자 제조방법에 있어서, 상기 (1)단계에서는, 활성물질 및 고체상 지질을 포함하여 이루어지는 혼합물을 제조한다. 이를 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.In the method for producing nanoparticles of the present invention, in the step (1), a mixture comprising an active substance and a solid lipid is prepared. This will be described in more detail as follows.

본 발명의 바람직한 일 구체예에 있어서, 활성물질 및 활성물질 1중량부 당 고체상 지질 0.1~1000중량부를 함께 반응기에 투입한다. 이 때, 필요에 따라 선택적으로, 활성물질 1중량부에 대하여, 계면활성제 0.001~10중량부 또는 공용매 0.001~10중량부; 또는 계면활성제 0.001~10중량부와 공용매 0.001~10중량부의 혼합물을 반응기에 투입할 수 있다. In one preferred embodiment of the invention, 0.1 to 1000 parts by weight of the solid lipid per 1 part by weight of the active substance and the active substance are fed together into the reactor. In this case, optionally, 0.001 to 10 parts by weight of a surfactant or 0.001 to 10 parts by weight of a co-solvent per 1 part by weight of the active material; Or a mixture of 0.001 to 10 parts by weight of a surfactant and 0.001 to 10 parts by weight of a co-solvent may be added to the reactor.

상기에서, 선택적으로 투입되는 계면활성제는, 상기 고체상 지질에 대한 용해도가 비교적 커서, 활성물질과 함께 고체상 지질에, 또는 후술하는 공용매를 포함하는 고체상 지질에 녹았을 경우, 균일한 용액을 형성할 수 있어야 한다. 또한, 상기 계면활성제는, 활성물질의 성질과 제조되는 나노입자의 용도나 사용목적에 따라 다르게 선택될 수 있다. In the above, the selectively introduced surfactant has a relatively high solubility in the solid lipid, and forms a uniform solution when dissolved in the solid lipid together with the active substance, or in the solid lipid containing the co-solvent described later Should be able to. The surfactant may be selected depending on the nature of the active material, the purpose of the nanoparticles to be produced, and the intended use.

상기한 바와 같이, 활성물질과 고체상 지질을 반응기에 투입하고, 필요에 따라 계면활성제 또는 공용매 또는 계면활성제와 공용매의 혼합물을 반응기에 더 투입한 다음, 서서히 열을 가하여 녹인다. As described above, the active substance and the solid lipid are put into a reactor, and if necessary, a surfactant or a cosolvent or a mixture of a surfactant and a co-solvent is further added to the reactor, and then the mixture is slowly heated to dissolve.

반응기 내의 온도가 올라감에 따라, 고체상 지질이 녹게 되고, 활성물질, 계면활성제 등이 이에 용해된다. 온도는 균일한 용액을 형성하는 온도까지 올린다. 이 때, 교반이 가능해지는 시점부터 교반을 행하는 것이, 혼합물 용액을 보다 균일하게 하고, 또한 작업시간을 단축하는 데에 있어서 바람직하다. 교반이 가능한 시점은 활성물질, 계면활성제 및 고체상 지질의 종류에 따라 달라지며, 이 분야에 종사하는 사람은 누구나 현장에서 그 시점을 선택할 수 있다.As the temperature in the reactor increases, solid lipids are dissolved, and active substances, surfactants, and the like dissolve therein. The temperature is raised to a temperature which forms a homogeneous solution. At this time, stirring is preferably performed from the time when stirring becomes possible in order to make the mixture solution more uniform and shorten the working time. The point at which agitation is possible depends on the type of active material, surfactant and solid lipid, and anyone in this field can choose that point in the field.

또한, 본 발명의 다른 바람직한 구체예에 있어서는, 상기한 바와 같이, 활성물질과 고체상 지질을 반응기에 투입하고, 필요에 따라 계면활성제 또는 공용매 또는 계면활성제와 공용매의 혼합물을 반응기에 더 투입한 다음 이를 균일하게 용융 혼합한 후에, 추가적으로 이를 고형화하고, 고형화된 혼합물을 분말화하고, 얻어진 분말에 계면활성제 및/또는 계면활성제 이외의 응집방지제 또는 이들의 수용액을 첨가하고 균일하게 혼합하고, 이를 상온에서 건조하므로써, 활성물질 및 고체상 지질을 포함하여 이루어지는 혼합물을 제조한다. 상기에서 건조공정은 특별한 어떤 방법으로 한정되는 것은 아니지만, 사용된 지질의 녹는점 이하의 온도에서 수행되어야만 한다. In another preferred embodiment of the present invention, as described above, the active substance and the solid lipid are put into a reactor, and if necessary, a surfactant or co-solvent or a mixture of surfactant and co-solvent is further added to the reactor Then, the resulting mixture is solidified, and the solidified mixture is pulverized, and an anti-aggregation agent or an aqueous solution thereof other than the surfactant and / or surfactant is added to the obtained powder and uniformly mixed, To produce a mixture comprising the active substance and the solid lipid. The drying process described above is not limited to any particular method, but it should be performed at a temperature below the melting point of the lipid used.

또한, 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 활성물질이 단백질 또는 다당류와 같이 온도에 민감하거나 또는 수용성인 경우에는, 고체상 지질 분말에 활성물질과 함께 계면활성제 및/또는 계면활성제 이외의 응집방지제 또는 이들의 수용액을 첨가하여 매우 균일하게 혼합하고, 이를 상온에서 건조함으로써, 활성물질 및 고체상 지질을 포함하여 이루어지는 혼합물을 제조한다. 상기에서 건조공정은 특별한 어떤 방법으로 한정되는 것은 아니지만, 사용된 지질의 녹는점 이하의 온도에서 수행되어야만 한다. In another preferred embodiment of the present invention, when the active substance is temperature-sensitive or water-soluble, such as a protein or a polysaccharide, it may be added to the solid lipid powder together with the active substance, Or an aqueous solution thereof is added thereto, mixed very uniformly, and dried at room temperature to prepare a mixture comprising the active substance and the solid lipid. The drying process described above is not limited to any particular method, but it should be performed at a temperature below the melting point of the lipid used.

고형화 단계는 사용한 고형지질의 녹는점보다 10℃ 이하에의 환경에서 고형화하면 급속 냉각이 이루어 질 수 있다. 또한 공용매를 사용할 경우 활성물질과 고형지질 및 공용매의 용융 혼합물을 20 ℃이하, 보다 바람직하게는 10 ℃이하, 더욱더 바람직하게는 5 ℃이하의 물(예컨대, 정제수)에 서서히 부어서 고형화하고 이를 여과한 후 건조하여 활성물질과 고형지질의 혼합분말을 얻는다.If the solidification step is solidified in an environment below 10 ° C below the melting point of the solid lipid used, rapid cooling can be achieved. Also, when a co-solvent is used, the molten mixture of the active substance, the solid lipid and the co-solvent is gradually poured into water (e.g., purified water) at 20 DEG C or lower, more preferably 10 DEG C or lower, even more preferably 5 DEG C or lower, Filtered and dried to obtain a mixed powder of the active substance and the solid lipid.

이렇게 얻어진 고형물은 전통적인 분쇄방법, 즉 건식 분쇄(dry milling)와 같은 방법으로 분쇄한다. 이때 분쇄된 입자의 크기가 미세할수록, 즉 입자의 표면적이 커질수록, 계면활성제 및/또는 계면활성제 이외의 응집방지제 또는 이들의 수용액의 혼합공정 및 지질제거 공정과 같은 이후의 공정에서 유리하다. 분쇄된 입자의 크기는 1 밀리미터 이내인 것이 바람직하지만, 이에 한정되지는 않는다.The solids thus obtained are pulverized by a conventional grinding method, i.e., a method such as dry milling. At this time, the smaller the size of the ground particles, that is, the larger the surface area of the particles, the more advantageous it is in the subsequent processes such as the flocculation preventing agent other than the surfactant and / or the surfactant, or the mixing process of the aqueous solution thereof and the lipid removing process. The size of the pulverized particles is preferably within 1 millimeter, but is not limited thereto.

본 발명의 바람직한 구체예에 있어서는, 분쇄기를 이용하여 얻어진 혼합분말에, 필요에 따라 계면활성제 및/또는 계면활성제 이외의 응집방지제 또는 이들의 수용액을, 또는 활성물질이 단백질 또는 다당류와 같이 온도에 민감하거나 또는 수용성일 경우에는, 활성물질과 함께 계면활성제 및/또는 계면활성제 이외의 응집방지제 또는 이들의 수용액을 첨가할 수 있고, 결과 혼합물은 일반적인 유성 혼합기(planetary mixer), 롤밀(roll mill) 이축압출기(twin screw extruder)와 같은 방법으로 매우 균일하게 혼합될 수 있다. 혼합할 때, 혼합물 내의 고형지질이 녹지 않게 혼합기의 온도를 사용한 고형지질의 녹는점 보다 낮은 온도에서 운전하여야 하며, 바람직하게는 30 ℃이하 보다 바람직하게는 20 ℃이하 보다 더 바람직하게는 15 ℃이하에서 운전하는 것이 유리하다. 이 때, 계면활성제 및/또는 계면활성제 이외의 응집방지제는, 필요에 따라, 활성물질 1중량부에 대하여 0.001~10중량부를 각각 첨가할 수 있다. 이들의 수용액을 첨가하는 경우, 사용된 물의 양, 계면활성제 및 응집방지제의 종류에 따라 제조된 혼합물의 성상은 다양하게 되나, 일반적으로 첨가된 물의 양이 총 분말양의 30%(w/w) 이내이면, 쉽게 분말상이 형성된다. 첨가되는 물의 양은, 첨가할 수용성 원료물질들을 충분히 분산시킬 수 있는 양이 되면 족하므로, 특별히 한정되지는 않는다. 만약 물을 총 분말양의 40%(w/w) 이상으로 사용한다면 혼합물은 죽상 반죽(dough or paste)의 상태가 되며, 이 때는 상온에서 다양한 전통적인 방법에 의해 쉽게 수분을 건조할 수 있다. 건조공정은 특별한 어떤 방법으로 한정하는 것은 아니지만, 사용된 지질의 녹는점 이하의 온도에서 수행되어야만 한다. 또한 사용된 분말의 입자가 미세할수록 전통적인 감압건조공정에 의해서 쉽게 수분을 제거할 수 있음은, 당 분야에 종사하는 사람이라면 쉽게 알 수 있다. 수분 제거 후 잔존수분의 함량은 총 분말양의 10% 미만인 것이 바람직하다.In a preferred embodiment of the present invention, an anti-aggregation agent or an aqueous solution thereof other than a surfactant and / or a surfactant is added to the mixed powder obtained by using a pulverizer, Or water-soluble, an anti-aggregation agent or an aqueous solution thereof other than the surfactant and / or surfactant may be added together with the active material, and the resulting mixture may be mixed with a conventional planetary mixer, roll mill twin- can be mixed very uniformly in the same way as a twin screw extruder. When mixing, the mixture should be operated at a temperature lower than the melting point of the solid lipid using the temperature of the mixer so that the solid lipids in the mixture do not dissolve, preferably 30 DEG C or less, more preferably 20 DEG C or less, more preferably 15 DEG C or less It is advantageous to operate in. In this case, the anti-aggregation agent other than the surfactant and / or the surfactant may be added in an amount of 0.001 to 10 parts by weight based on 1 part by weight of the active material, if necessary. When the aqueous solution is added, the properties of the mixture produced vary depending on the amount of water used, the surfactant and the type of coagulation inhibitor, but generally the amount of water added is 30% (w / w) , A powder phase is easily formed. The amount of water to be added is not particularly limited as long as it is sufficient to sufficiently disperse the water-soluble raw materials to be added. If water is used in excess of 40% (w / w) of the total amount of the powder, the mixture becomes a dough or paste state, which can be easily dried by various conventional methods at room temperature. The drying process is not limited in any particular way, but should be performed at a temperature below the melting point of the lipid used. It is easily understood by those skilled in the art that as the particles of the powder used become finer, moisture can be easily removed by a conventional vacuum drying process. It is preferable that the residual water content after moisture removal is less than 10% of the total powder amount.

본 발명의 나노입자 제조방법에 있어서, 상기 (2) 단계에서는, 상기와 같이 하여 제조된 활성물질 및 고체상 지질을 포함하는 혼합물을 탄화수소 물질로 처리하여, 상기 혼합물로부터 고체상 지질을 제거한다. In the method for producing nanoparticles of the present invention, in the step (2), the mixture comprising the active substance and the solid lipid prepared as described above is treated with a hydrocarbon substance to remove solid lipids from the mixture.

본 발명에 있어서, 상기 탄화수소(hydrocarbon) 물질은 바람직하게는 포화 탄화수소 화합물이며, 보다 바람직하게는 끓는점이 30℃ 이상이고 녹는점이 0℃ 이하인 불활성 포화 탄화수소 화합물이다. 이러한 탄화수소 물질의 예로는 탄소수 4 내지 10의 선형, 가지형 또는 고리형 포화 탄화수소, 예컨대 펜탄(pentane), 헥산(hexane), 아이소헥산(isohexane) 싸이클로헥산(cyclohexane), 헵탄(heptane), 옥탄(octane) 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.In the present invention, the hydrocarbon material is preferably a saturated hydrocarbon compound, more preferably an inert saturated hydrocarbon compound having a boiling point of 30 ° C or higher and a melting point of 0 ° C or lower. Examples of such hydrocarbon materials include linear, branched or cyclic saturated hydrocarbons having 4 to 10 carbon atoms such as pentane, hexane, isohexane, cyclohexane, heptane, octane octane) or mixtures thereof.

본 발명의 구체예를 통하여 상기 (2) 단계를 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.The step (2) will be described in more detail with reference to the embodiment of the present invention as follows.

상기 (1) 단계를 포함하는 이전 단계에서 얻어진 혼합물을 아래 부분이 여과지 또는 솜 등으로 막혀있는 컬럼 반응기(column reactor)에 충전한 후 컬럼 반응기의 온도를, 그 혼합물 내에 존재하는 고체상 지질의 녹는점 이하의 온도, 바람직하게는 50℃이하, 보다 바람직하게는 40℃이하, 보다 더 바람직하게는 30℃ 이하로 유지하면서, 컬럼 반응기의 상부로 탄화수소 물질을 연속 투입하여 고형지질이 탄화수소에 녹아 나오도록 하며; 더 이상의 고형지질이 녹아 나오지 않을 때까지 이 공정을 수행하여; 고형 혼합물로부터 고형지질을 완전히 제거한다. 이 때, 반응기 내부의 온도가 너무 높으면, 고체상 지질이 녹게 되고, 이에 따라 혼합물 내에 균일하게 분포되어 있던 활성물질, 계면활성제 및 응집방지제 등이 결정성장을 하게 되어, 결국 균일한 나노수준의 미세입자를 얻을 수 없게 된다.After charging the mixture obtained in the previous step including step (1) into a column reactor in which the lower part is covered with filter paper or cotton, the temperature of the column reactor is adjusted so that the melting point of the solid lipid present in the mixture The hydrocarbon material is continuously introduced into the upper portion of the column reactor while maintaining the temperature at or below 50 ° C, preferably below 50 ° C, more preferably below 40 ° C, and even more preferably below 30 ° C so that the solid lipids are dissolved in the hydrocarbons ; This process is performed until no more solid lipids have melted out; The solid lipids are completely removed from the solid mixture. At this time, if the temperature inside the reactor is too high, the solid lipids are melted and the active substance, surfactant and anti-aggregation agent uniformly distributed in the mixture grow crystals, and consequently, uniform nano- Can not be obtained.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 상기 (1) 단계를 포함하는 이전 단계에서 얻어진 혼합물을 반응기에 넣고 사용된 고체상 지질의 10배(v/w) 정도의 탄화수소를 첨가한 후, 그 혼합물 내에 존재하는 고체상 지질의 녹는점 이하의 온도, 바람직하게는 50℃이하, 보다 바람직하게는 40℃이하, 보다 더 바람직하게는 30℃ 이하로 유지하면서 수십 분간 흔들어 준 다음 여과한다. 이러한 공정을 수회 반복하여 고형 혼합물로부터 고체상 지질을 충분히 제거한다. In another preferred embodiment of the present invention, the mixture obtained in the previous step including the step (1) is placed in a reactor, the hydrocarbon of about 10 times (v / w) of the solid lipid used is added, Shaking for several tens of minutes while maintaining the temperature below the melting point of the solid lipid present in the solution, preferably 50 DEG C or lower, more preferably 40 DEG C or lower, and even more preferably 30 DEG C or lower. This process is repeated several times to sufficiently remove solid lipids from the solid mixture.

또한, 고체상 지질을 탄화수소로 제거하는데 소요되는 시간은 사용된 고체상 지질의 종류 및 양에 크게 좌우되며, 보다 높은 순도의 활성물질 입자를 얻기 위해서는, 가능한 충분한 시간 동안 고체상 지질을 제거하여 잔존 고체상 지질의 양을 최소화시키는 것이 바람직하다. 본 발명에서 바람직하게 사용되는 고체상 지질들은 인체에 무해하므로, 그 잔존량을 특정범위로 한정할 필요는 없지만, 얻어지는 활성물질의 순도를 고려해 볼 때, 전체 무게의 10중량% 미만이 잔존하도록 하는 것이 바람직하다. 물론, 모노-, 디- 또는 트리-글리세라이드 계통의 화합물과 같이 계면활성제로도 사용되는 고체상 지질을 사용한 경우에는, 그 잔존량이 10%를 넘어도 무방하다고 할 수 있다.In addition, the time required to remove the solid lipid from the hydrocarbon depends largely on the kind and amount of the solid lipid used. In order to obtain the active substance particles of higher purity, the solid lipid is removed for a sufficient time as much as possible, It is desirable to minimize the amount. Since the solid lipids preferably used in the present invention are harmless to the human body, there is no need to limit the residual amount to a specific range. Considering the purity of the obtained active substance, less than 10% by weight of the total weight remains desirable. Of course, when a solid lipid used as a surfactant such as a mono-, di- or tri-glyceride-based compound is used, the residual amount may exceed 10%.

상기와 같이 하여 혼합물로부터 탄화수소에 의해 제거된 고체상 지질은 후속 공정을 통하여 재생하여 사용할 수 있다.The solid lipid removed by hydrocarbons from the mixture as described above can be recovered through subsequent processes.

이하 실시예들을 통하여 본 발명을 상세히 설명하나, 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.

실시예Example 1 One

미리스틸 알코올 3 g, 이트라코나졸 (itraconazole) 1 g을 반응기에 넣고 130 ℃로 가열하여 녹이고, 이 용융 혼합물을 8 ℃ 이하의 냉각수에 서서히 적가하여 고형화하고, 여과한 후 감압 건조하여 이트라코나졸이 미리스틸 알코올에 균일하게 분산된 고형 혼합물을 수득한다. HPMC(hydroxypropyl methylcellulose E50LV) 0.2 g, poloxamer(407) 0.3 g, 그리고 만니톨 1 g을 증류수 2 ml에 분산하여 수용액을 제조하여, 상기 공정에서 제조된 미리스틸 알코올과 이트리코나졸의 고형 혼합물 4 g에 첨가하고, 20 ℃이하에서 롤밀 공정을 수회 실시하여 균일하게 혼합한다. 롤밀 공정 후 감압건조하고, 이 분말 5 g을 컬럼 반응기에 넣고, 노말헥산 (n-hexane) 200 ml를 반응기 내에 연속으로 흘려 보내어 고체상 지질로 사용된 미리스틸 알코올을 제거하였다. 고체상 지질이 제거된 결과물을 감압 건조하여 이트라코나졸, HPMC, Poloxamer 그리고 만니톨의 혼합분말 2.1 g (93%)을 얻었다. 이 분말을 1 mg/ml의 농도로 수 분산한 후 Horiba LA-950입도분석기를 이용하여 입도분석 하였다.3 g of myristyl alcohol and 1 g of itraconazole were placed in a reactor and heated by heating at 130 ° C to dissolve the molten mixture. The resulting mixture was gradually added dropwise to cooling water at a temperature of 8 ° C or less to solidify the mixture, followed by filtration and drying under reduced pressure to give itraconazole To obtain a uniformly dispersed solid mixture. 0.2 g of HPMC (hydroxypropyl methylcellulose E50LV), 0.3 g of poloxamer (407) and 1 g of mannitol were dispersed in 2 ml of distilled water to prepare an aqueous solution. To 4 g of the myristyl alcohol prepared in the above process and the solid mixture of triconazole And the roll milling process is conducted several times at 20 DEG C or less to uniformly mix. After the roll milling, it was dried under reduced pressure. 5 g of this powder was placed in a column reactor, and 200 ml of n-hexane was continuously flowed into the reactor to remove myristyl alcohol used as a solid lipid. After removing the solid lipid, the resultant was dried under reduced pressure to obtain 2.1 g (93%) of a mixed powder of itraconazole, HPMC, Poloxamer and mannitol. The powder was water-dispersed at a concentration of 1 mg / ml, and then the particle size was analyzed using a Horiba LA-950 particle size analyzer.

실시예Example 2 2

미리스틸 알콜 1 g, 도세탁셀 (docetaxel) 0.1 g 그리고 PVP k17(polyvinylpyrrolidone k17) 0.08 g을 20 ml 바이알에 넣고 100℃로 가열하여 이들 혼합물이 완전히 용융하여 투명한 액체가 될 때까지 교반하였다. 혼합물들이 완전히 녹은 다음 균일하게 혼합되게 하기 위해 10분 정도 더 교반하고, 이 용융물을 10℃ 이하로 냉각된 스테인레스 판에 부어 신속하게 굳힘으로써 활성물질이 지질에 미세입자로 균일하게 분포한 고형물을 제조하였다. 이 혼합 고형물 1 g을 컬럼 반응기에 넣고, 노말헥산(n-hexane) 50 ml를 반응기 내에 연속으로 흘려 보내어 고체상 지질로 사용된 미리스틸 알콜을 제거하였다. 고체상 지질이 제거된 결과물을 감압 건조하여 도세탁셀과 PVP k17의 혼합분말 0.14 g (93%)을 얻었다. 이 분말을 1 mg/ml의 농도로 수 분산한 후 Malvern zetasizer ZS을 이용하여 입도 분석한 결과 입자 사이는 0.191 ㎛ 이고 PDI(polydispersity index)는 0.135 였다. 1 g of myristyl alcohol, 0.1 g of docetaxel and 0.08 g of PVP k17 (polyvinylpyrrolidone k17) were placed in a 20 ml vial and heated to 100 ° C and stirred until the mixture completely melted and became a clear liquid. The mixture was further stirred for 10 minutes so as to be completely melted and then mixed uniformly. The melt was poured into a stainless steel plate cooled to 10 DEG C or less and rapidly hardened to produce a solid material in which the active material was uniformly distributed in the lipid Respectively. 1 g of this mixed solid was placed in a column reactor, and 50 ml of n-hexane was continuously flowed into the reactor to remove the myristyl alcohol used as the solid lipid. The solid phase lipid-free product was dried under reduced pressure to obtain 0.14 g (93%) of mixed powder of docetaxel and PVP k17. The powder was dispersed in water at a concentration of 1 mg / ml and analyzed by particle size analysis using Malvern zetasizer ZS. The particle size was 0.191 ㎛ and the PDI (polydispersity index) was 0.135.

실시예Example 3 3

아프리피탄트(aprepitant) 1.1 g 미리스틸 알코올 2.2 g 그리고 DMSO 1.1 ml을 20 ml 바이알에 넣고 110℃로 가열하여 균일하게 녹이고 이 용액을 10℃ 이하의 냉각수 40 ml에 서서히 부어서 고형화를 하였다. 이 용액의 온도를 20 ℃ 이상으로 가온 한 후 여과하면 공용매로 사용한 DMSO는 대부분 물에 씻겨 제거되고 아프리피탄트와 미리스틸 알코올이 1:2의 비율로 혼합되어 있는 고형 혼합분말이 남게 되고, 이 혼합분말을 상온 (25℃)에서 감압 건조하여 건조분말 3 g을 얻었다.2.2 g of aprepitant 1.1 g of myristyl alcohol and 1.1 ml of DMSO were placed in a 20 ml vial, heated to 110 ° C and uniformly dissolved, and solidified by slowly pouring the solution into 40 ml of cooling water below 10 ° C. When the temperature of the solution is warmed to 20 ° C or higher and then filtered, the DMSO used as a cosolvent is mostly washed away in water, and a solid mixed powder in which apifentant and myristyl alcohol are mixed at a ratio of 1: 2 is left , And the mixed powder was dried under reduced pressure at room temperature (25 캜) to obtain 3 g of a dried powder.

HPMC E5(hydroxypropyl methylcellulose) 0.3 g, poloxamer(188) 0.1 g을 증류수(deionized water) 1 ml에 녹인 용액을 제조하고, 이 용액에 위에서 제조한 건조분말 3 g을 첨가하고 20 ℃ 이하에서 롤밀(roll mill) 공정을 수회 실시하여 균일하게 혼합하고 감압 건조하였다. 이렇게 제조된 혼합분말 3 g을 컬럼 반응기에 넣고 노말헥산(n-hexane) 100 ml를 반응기 내에 연속으로 흘려 보내어 고체상 지질로 사용된 미리스틸 알콜을 제거하였다. 고체상 지질이 제거된 결과물을 감압 건조하여, 아프리피탄트, HPMC 및 poloxamer의 혼합분말 1.2 g (97%)을 얻었다. 이 분말을 1 mg/ml의 농도로 수 분산한 후 Horiba LA-950입도분석기를 이용하여 입도분석 하였다.0.3 g of HPMC E5 (hydroxypropyl methylcellulose) and 0.1 g of poloxamer (188) dissolved in 1 ml of deionized water. To this solution, add 3 g of the dried powder prepared above, mill process was repeated several times to uniformly mix and dried under reduced pressure. 3 g of the mixed powder thus prepared was placed in a column reactor and 100 ml of n-hexane was continuously flowed into the reactor to remove myristyl alcohol used as a solid lipid. The solid phase lipid-removed product was dried under reduced pressure to obtain 1.2 g (97%) of a mixed powder of apifiantide, HPMC and poloxamer. The powder was water-dispersed at a concentration of 1 mg / ml, and then the particle size was analyzed using a Horiba LA-950 particle size analyzer.

실시예Example 4 4

보센탄(bosentan) 1.1 g 미리스틸 알코올 2.2 g 그리고 에탄올 2 ml을 20 ml 바이알에 넣고 70℃로 가열하여 균일하게 녹이고 이 용액을 2 ℃ 이하의 냉각수 40 ml에 서서히 부어서 고형화를 하였다. 이 용액의 온도를 20 ℃ 이상으로 가온 한 후 여과하면 공용매로 사용한 에탄올은 대부분 물에 씻겨 제거되고 보센탄과 미리스틸 알코올이 1:2의 비율로 혼합되어 있는 고형 혼합분말이 남게 되고, 이 혼합분말을 상온 (25℃)에서 감압 건조하여 건조분말 3 g을 얻었다.Bosentan 1.1 g Myristyl alcohol 2.2 g and ethanol 2 ml were placed in a 20 ml vial and heated to 70 ° C to uniformly dissolve and the solution was slowly poured into 40 ml of cooling water at 2 ° C or below to solidify. When the temperature of the solution is warmed to 20 ° C or higher and then filtered, most of the ethanol used as a co-solvent is washed away in water, and a solid mixed powder in which bosentan and myristyl alcohol are mixed at a ratio of 1: 2 remains. The mixed powder was dried under reduced pressure at room temperature (25 ° C) to obtain 3 g of a dried powder.

HPMC E5(hydroxypropyl methylcellulose) 0.3 g, poloxamer(407) 0.1 g 및 만니톨 1 g을 증류수(deionized water) 1 ml에 분산한 용액을 제조하고, 이 용액에 위에서 제조한 건조분말 3 g을 첨가하고 20 ℃ 이하에서 롤밀(roll mill) 공정을 수회 실시하여 균일하게 혼합하고 감압 건조하였다. 이렇게 제조된 혼합분말 3 g을 컬럼 반응기에 넣고 노말헥산(n-hexane) 100 ml를 반응기 내에 연속으로 흘려 보내어 고체상 지질로 사용된 미리스틸 알콜을 제거하였다. 고체상 지질이 제거된 결과물을 감압 건조하여, 보센탄, HPMC, poloxamer 및 만니톨의 혼합분말 1.5 g(94%)을 얻었다. 이 분말을 1 mg/ml의 농도로 수 분산한 후 Horiba LA-950입도분석기를 이용하여 입도분석 하였다.A solution of 0.3 g of HPMC E5 (hydroxypropyl methylcellulose), 0.1 g of poloxamer (407) and 1 g of mannitol in 1 ml of deionized water was prepared, and 3 g of the dried powder prepared above was added to this solution. Hereinafter, the roll mill process was repeated several times, uniformly mixed and dried under reduced pressure. 3 g of the mixed powder thus prepared was placed in a column reactor and 100 ml of n-hexane was continuously flowed into the reactor to remove myristyl alcohol used as a solid lipid. The solid phase lipid-removed product was dried under reduced pressure to obtain 1.5 g (94%) of mixed powder of bosentan, HPMC, poloxamer and mannitol. The powder was water-dispersed at a concentration of 1 mg / ml, and then the particle size was analyzed using a Horiba LA-950 particle size analyzer.

실시예Example 5 5

소라페닙(sorafenib) 1.1 g 미리스틸 알코올 3.3 g 그리고 DMSO 1 ml을 20 ml 바이알에 넣고 90 ~100 ℃로 가열하여 균일하게 녹이고 이 용액을 25 ℃ 정도의 증류수 40 ml에 서서히 부어서 고형화 한 후 여과하면 공용매로 사용한 DMSO는 대부분 물에 씻겨 제거되고 소라페닙과 미리스틸 알코올이 1:3의 비율로 혼합되어 있는 고형 혼합분말이 남게 되고, 이 혼합분말을 상온 (25℃)에서 감압 건조하여 건조분말 4.3 g을 얻었다.Sorafenib 1.1 g of myristyl alcohol 3.3 g of DMSO and 1 ml of DMSO are placed in a 20 ml vial and heated to 90-100 ° C to dissolve uniformly. The solution is slowly poured into 40 ml of distilled water at 25 ° C, solidified and filtered DMSO used as a cosolvent was washed out most of the water and a solid mixed powder in which sorapenib and myristyl alcohol were mixed at a ratio of 1: 3 remained. The mixed powder was dried under reduced pressure at room temperature (25 ° C.) 4.3 g was obtained.

PVP k30(polyvinylpyrrolidone k30) 0.3 g, poloxamer(407) 0.1 g 그리고 만니톨(mannitol) 1 g을 증류수(deionized water) 2 ml에 분산한 용액을 제조하고, 이 용액에 위에서 제조한 건조분말 4 g을 첨가하고 20 ℃ 이하에서 롤밀(roll mill) 공정을 수회 실시하여 균일하게 혼합하고 감압 건조하였다. 이렇게 제조된 혼합분말 5 g을 컬럼 반응기에 넣고 노말헥산(n-hexane) 200 ml를 반응기 내에 연속으로 흘려 보내어 고체상 지질로 사용된 미리스틸 알콜을 제거하였다. 고체상 지질이 제거된 결과물을 감압 건조하여, 소라페닙, PVP k30, poloxamer 및 만니톨의 혼합분말 2.1 g(95%)을 얻었다. 이 분말을 1 mg/ml의 농도로 수 분산한 후 Horiba LA-950입도분석기를 이용하여 입도분석 하였다. A solution of 0.3 g of PVP k30 (polyvinylpyrrolidone k30), 0.1 g of poloxamer (407) and 1 g of mannitol in 2 ml of deionized water was prepared, and 4 g of the dried powder prepared above was added to this solution And the roll mill process was conducted several times at 20 DEG C or less, uniformly mixed and dried under reduced pressure. 5 g of the mixed powder thus prepared was placed in a column reactor and 200 ml of n-hexane was continuously flowed into the reactor to remove myristyl alcohol used as a solid lipid. The solid lipid-removed product was dried under reduced pressure to obtain 2.1 g (95%) of a mixture powder of sorapenib, PVP k30, poloxamer and mannitol. The powder was water-dispersed at a concentration of 1 mg / ml, and then the particle size was analyzed using a Horiba LA-950 particle size analyzer.

실시예Example 6 6

몬테루카스트 (montelukast) 1 g, PVP k30 0.8 g, Poloxamer 188 0.35 g, Polyoxyl 40 monostearate 0.15 g 그리고 미리스틸 알코올 10 g을 50 ml 비이커에 넣고 90 ℃로 가열하여 완전히 녹인 후, 이 용액을 15 ℃ 스테인레스 판에 부어 고형화 하여 고형분말을 얻었다. 1 g of montelukast, 0.8 g of PVP k30, 0.35 g of Poloxamer 188, 0.15 g of Polyoxyl 40 monostearate and 10 g of myristyl alcohol were placed in a 50 ml beaker and heated to 90 ° C. to completely dissolve the solution. To obtain solid solids.

이 분말 3 g을 컬럼 반응기에 넣고 노말헥산(n-hexane) 200 ml를 반응기 내에 연속으로 흘려 보내어 고체상 지질로 사용된 미리스틸 알콜을 제거하였다. 고체상 지질이 제거된 결과물을 감압 건조하여, 몬테루카스트, PVP k30, poloxamer 및 polyoxyl monostearate의 혼합분말 0.54 g(96%)을 얻었다. 이 분말을 1 mg/ml의 농도로 수 분산한 후 Horiba LA-950입도분석기를 이용하여 입도분석 하였다.3 g of this powder was placed in a column reactor and 200 ml of n-hexane was continuously flowed into the reactor to remove the myristyl alcohol used as the solid lipid. The solid phase lipid-free product was dried under reduced pressure to obtain 0.54 g (96%) of a mixture of montelukast, PVP k30, poloxamer and polyoxyl monostearate. The powder was water-dispersed at a concentration of 1 mg / ml, and then the particle size was analyzed using a Horiba LA-950 particle size analyzer.

실시예Example 7 7

실시예 6에서 제조한 고형분말 3 g에 증류수 0.25 ml를 첨가하고 20 ℃ 이하에서 롤밀(roll mill) 공정을 수회 실시하여 균일하게 혼합하고 감압 건조하였다. 0.25 ml of distilled water was added to 3 g of the solid matter powder prepared in Example 6, and the roll mill process was performed several times at 20 캜 or lower, uniformly mixed and dried under reduced pressure.

이 분말 2 g을 컬럼 반응기에 넣고 노말헥산(n-hexane) 200 ml를 반응기 내에 연속으로 흘려 보내어 고체상 지질로 사용된 미리스틸 알콜을 제거하였다. 고체상 지질이 제거된 결과물을 감압 건조하여, 몬테루카스트, PVP k30, poloxamer 및 polyoxyl monostearate의 혼합분말 0.34 g(92%)을 얻었다. 이 분말을 1 mg/ml의 농도로 수 분산한 후 Horiba LA-950입도분석기를 이용하여 입도분석 하였다.2 g of this powder was placed in a column reactor and 200 ml of n-hexane was continuously flowed into the reactor to remove the myristyl alcohol used as the solid lipid. The solid phase lipid-free product was dried under reduced pressure to obtain 0.34 g (92%) of a mixture of montelukast, PVP k30, poloxamer and polyoxyl monostearate. The powder was water-dispersed at a concentration of 1 mg / ml, and then the particle size was analyzed using a Horiba LA-950 particle size analyzer.

실시예Example 8 8

만니톨 0.24 g을 증류수 0.25 ml에 분산하여 실시예 6에서 제조한 고형분말 3 g에 첨가하고 20 ℃ 이하에서 롤밀(roll mill) 공정을 수회 실시하여 균일하게 혼합하고 감압 건조하였다.0.24 g of mannitol was dispersed in 0.25 ml of distilled water and added to 3 g at the end of the solid content prepared in Example 6. The mixture was homogeneously mixed at 20 ° C or less under roll milling and then dried under reduced pressure.

이 분말 3 g을 컬럼 반응기에 넣고 노말헥산(n-hexane) 200 ml를 반응기 내에 연속으로 흘려 보내어 고체상 지질로 사용된 미리스틸 알콜을 제거하였다. 고체상 지질이 제거된 결과물을 감압 건조하여, 몬테루카스트, PVP k30, poloxamer, polyoxyl monostearate 및 만니톨의 혼합분말 0.71 g(96%)을 얻었다. 이 분말을 1 mg/ml의 농도로 수 분산한 후 Horiba LA-950입도분석기를 이용하여 입도분석 하였다.3 g of this powder was placed in a column reactor and 200 ml of n-hexane was continuously flowed into the reactor to remove the myristyl alcohol used as the solid lipid. The solid phase lipid-removed product was dried under reduced pressure to obtain 0.71 g (96%) of a mixture of montelukast, PVP k30, poloxamer, polyoxyl monostearate and mannitol. The powder was water-dispersed at a concentration of 1 mg / ml, and then the particle size was analyzed using a Horiba LA-950 particle size analyzer.

Claims

(1) 활성물질 및 고체상 지질을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계; 및 (2) 상기 활성물질 및 고체상 지질을 포함하는 혼합물을 탄화수소 물질로 처리하여, 상기 혼합물로부터 고체상 지질을 제거하는 단계;를 포함하는, 활성물질의 나노수준의 또는 비결정질 입자의 제조방법.(1) preparing a mixture comprising an active substance and a solid lipid; And (2) treating the mixture comprising the active substance and the solid lipid with a hydrocarbon material to remove the solid lipid from the mixture.

제1항에 있어서, 상기 (1)단계는, 활성물질, 고체상 지질 및 선택적으로 계면활성제를 반응기에 투입하고, 이를 균일하게 용융 혼합하는 단계인 것을 특징으로 하는 활성물질의 나노수준의 또는 비결정질 입자 제조방법.[2] The method of claim 1, wherein the step (1) is a step of injecting an active substance, a solid lipid and optionally a surfactant into a reactor and uniformly melt mixing the nanoparticulate or amorphous particles Gt;

제1항에 있어서, 상기 (1)단계는, 활성물질, 고체상 지질 및 선택적으로 계면활성제를 반응기에 투입하고, 이를 균일하게 용융 혼합하고; 이를 냉각하여 고형화하고; 고형화된 혼합물을 분말화하고; 얻어진 분말에 계면활성제 및/또는 계면활성제 이외의 응집방지제 또는 이들의 수용액을 첨가하여 균일하게 혼합하고; 이를 상온에서 건조하는 단계인 것을 특징으로 하는 활성물질의 나노수준의 또는 비결정질 입자 제조방법.The method of claim 1, wherein step (1) comprises the steps of: injecting the active substance, solid lipid and optionally a surfactant into a reactor and uniformly melt mixing the same; Cooling it to solidify; Pulverizing the solidified mixture; An anti-aggregation agent other than a surfactant and / or a surfactant or an aqueous solution thereof is added to the obtained powder and uniformly mixed; And drying it at room temperature. &Lt; RTI ID = 0.0 > 21. < / RTI >

제1항에 있어서, 상기 (1)단계는, 활성물질, 고체상 지질, 공용매 및 선택적으로 계면활성제를 반응기에 투입하고, 이를 균일하게 용융 혼합하고, 물에 부어 고형화한 후 여과 및 건조하여 분말화하는 단계인 것을 특징으로 하는 활성물질의 나노수준의 또는 비결정질 입자 제조방법.The method according to claim 1, wherein the step (1) comprises the steps of charging the active material, the solid lipid, the co-solvent and optionally the surfactant into the reactor, uniformly melt mixing the same, solidify by pouring in water, Wherein the step of forming the nanoparticulate or amorphous particles comprises:

제1항에 있어서, 상기 (1)단계는, 활성물질, 고체상 지질, 공용매 및 선택적으로 계면활성제를 반응기에 투입하고, 이를 균일하게 용융 혼합하고, 물에 부어 고형화한 후 여과 및 건조하여 분말화하고; 얻어진 분말에 계면활성제 및/또는 계면활성제 이외의 응집방지제 또는 이들의 수용액을 첨가하여 균일하게 혼합하고; 이를 상온에서 건조하는 단계인 것을 특징으로 하는 활성물질의 나노수준의 또는 비결정질 입자 제조방법.The method according to claim 1, wherein the step (1) comprises the steps of charging the active material, the solid lipid, the co-solvent and optionally the surfactant into the reactor, uniformly melt mixing the same, solidify by pouring in water, ; An anti-aggregation agent other than a surfactant and / or a surfactant or an aqueous solution thereof is added to the obtained powder and uniformly mixed; And drying it at room temperature. &Lt; RTI ID = 0.0 > 21. < / RTI >

제1항에 있어서, 상기 (1)단계는, 고체상 지질 분말에, 활성물질과 함께 계면활성제 및/또는 계면활성제 이외의 응집방지제 또는 이들의 수용액을 첨가하여 균일하게 혼합하고; 이를 상온에서 건조하는 단계인 것을 특징으로 하는 활성물질의 나노수준의 또는 비결정질 입자 제조방법.[2] The method of claim 1, wherein the step (1) comprises: adding an anti-aggregation agent other than a surfactant and / or a surfactant or an aqueous solution thereof together with the active material to the solid lipid powder and mixing them uniformly; And drying it at room temperature. &Lt; RTI ID = 0.0 > 21. < / RTI >

제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성물질은 생리활성을 나타내는 유기화합물, 유기금속 화합물, 천연 추출물, 단백질, 또는 다당류인 것을 특징으로 하는 활성물질의 나노수준의 또는 비결정질 입자 제조방법.The method according to any one of claims 1 to 6, wherein the active substance is an organic compound exhibiting physiological activity, an organometallic compound, a natural extract, a protein, or a polysaccharide. Gt;

제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체상 지질은 30℃ 이하의 온도에서 고체상을 유지하고, 녹는점이 30~150℃인 지질인 것을 특징으로 하는 활성물질의 나노수준의 또는 비결정질 입자 제조방법.7. The method according to any one of claims 1 to 6, wherein the solid lipid is a lipid which maintains a solid phase at a temperature of 30 DEG C or lower and has a melting point of 30 to 150 DEG C. The nanoparticulate or amorphous &Lt; / RTI >

제8항에 있어서, 상기 고체상 지질은 탄소수 10~22의 포화 지방산 및 그 에스테르 화합물 및 그 알코올 화합물, 탄소수 10~22의 포화지방산기를 갖는 모노- 또는 디-글리세라이드 화합물, 탄소수 16 이상의 탄화수소 및 탄소수 10~22의 트리글리세라이드 화합물의 지방산 환원 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 화합물의 혼합물인 것을 특징으로 하는 활성물질의 나노수준의 또는 비결정질 입자 제조방법.The solid lipid according to claim 8, wherein the solid lipid is selected from the group consisting of saturated fatty acids having 10 to 22 carbon atoms and ester compounds thereof and alcohol compounds thereof, mono- or di-glyceride compounds having saturated fatty acid groups having 10 to 22 carbon atoms, hydrocarbons having 16 or more carbon atoms, And a fatty acid reducing compound of a triglyceride compound having 10 to 22 carbon atoms. The method for producing nanoscale or amorphous particles of an active substance according to claim 1,

제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (1) 단계에서 제조되는 혼합물은, 합성 계면활성제, 천연 계면활성제, 지질, 고분자, 단당류, 다당류, 식이섬유, 검류 및 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 하나 이상 더 포함하는 것을 특징으로 하는 활성물질의 나노수준의 또는 비결정질 입자 제조방법.The method according to any one of claims 1 to 6, wherein the mixture prepared in step (1) is selected from the group consisting of a synthetic surfactant, a natural surfactant, a lipid, a polymer, a monosaccharide, a polysaccharide, a dietary fiber, &Lt; RTI ID = 0.0 > 1, < / RTI > further comprising at least one substance selected from the group consisting of:

제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제는, 합성 계면활성제, 천연 계면활성제, 지질 및 고분자로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 활성물질의 나노수준의 또는 비결정질 입자 제조방법.The method according to any one of claims 2 to 6, wherein the surfactant is at least one selected from the group consisting of a synthetic surfactant, a natural surfactant, a lipid and a polymer. &Lt; / RTI >

제3항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제 이외의 응집방지제는 단당류, 다당류, 식이섬유, 검류 및 단백질로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 활성물질의 나노수준의 또는 비결정질 입자 제조방법.The method according to any one of claims 3, 5 and 6, wherein the anti-aggregation agent other than the surfactant is at least one selected from the group consisting of monosaccharides, polysaccharides, dietary fibers, gums and proteins. Of nanoscale or amorphous particles.

제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 공용매는 물과 잘 섞일 수 있는 유기 용매인 것을 특징으로 하는 활성물질의 나노수준의 또는 비결정질 입자 제조방법.The method according to claim 4 or 5, wherein the co-solvent is an organic solvent which can be mixed well with water.

제13항에 있어서, 상기 공용매는 탄소수 2~6의 저급 알코올, DMSO, DMF, THF, 디에틸 에테르 또는 이들의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 활성물질의 나노수준의 또는 비결정질 입자 제조방법.14. The method of claim 13, wherein the co-solvent is a lower alcohol having 2 to 6 carbon atoms, DMSO, DMF, THF, diethyl ether or a mixed solvent thereof.

제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (2) 단계에서 반응기 내의 온도는, 상기 (1) 단계에서 얻어진 혼합물 내에 포함되는 고체상 지질의 녹는점 이하의 온도인 것을 특징으로 하는 활성물질의 나노수준의 또는 비결정질 입자 제조방법.The method according to any one of claims 1 to 6, wherein the temperature in the reactor in the step (2) is a temperature below the melting point of the solid lipid contained in the mixture obtained in the step (1) A method for producing nanoscale or amorphous particles of a substance.

제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (2) 단계에서 반응기 내의 온도는 50 ℃이하인 것을 특징으로 하는 활성물질의 나노수준의 또는 비결정질 입자 제조방법.The method of any one of claims 1 to 6, wherein the temperature in the reactor in step (2) is 50 DEG C or lower.

제1항내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (2) 단계에서 반응기 내의 온도는 40 ℃이하인 것을 특징으로 하는 활성물질의 나노수준의 또는 비결정질 입자 제조방법.The method of any one of claims 1 to 6, wherein the temperature in the reactor in step (2) is not higher than 40 占 폚.

제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (2) 단계에서 반응기 내의 온도는 30 ℃이하인 것을 특징으로 하는 활성물질의 나노수준의 또는 비결정질 입자 제조방법.The method of any one of claims 1 to 6, wherein the temperature in the reactor in step (2) is not higher than 30 占 폚.

제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 탄화수소 물질은 끓는점이 30℃ 이상이고 녹는점이 0℃ 이하인 불활성 포화 탄화수소 화합물인 것을 특징으로 하는 활성물질의 나노수준의 또는 비결정질 입자 제조방법.7. The method according to any one of claims 1 to 6, wherein the hydrocarbon material is an inert saturated hydrocarbon compound having a boiling point of 30 DEG C or higher and a melting point of 0 DEG C or lower.

제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 탄화수소 물질은 펜탄, 헥산, 아이소헥산, 싸이클로헥산, 헵탄, 옥탄 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 활성물질의 나노수준의 또는 비결정질 입자 제조방법.Process according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the hydrocarbon material is pentane, hexane, isohexane, cyclohexane, heptane, octane or a mixture thereof, a process for the production of nanoscale or amorphous particles .