KR101342119B1 - Method for preparing nano-scale particle of active material using diol compound - Google Patents
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Abstract
본 발명은 디올 화합물을 이용한 나노수준의 활성물질 입자 제조 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 실온에서 고체상인 디올 화합물을 이용하여, 의약품, 화장품, 기능성 식품 등에 유용하게 사용되는 활성물질들을 나노수준의 입자로 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a nano-level active material particles manufacturing method using a diol compound, and more particularly, using a diol compound that is a solid at room temperature, active materials used in medicine, cosmetics, functional foods, etc. nano-level It relates to a method for producing the particles of.
디올 화합물, 활성물질, 나노수준, 입자, 초임계유체 Diol compounds, active materials, nano-levels, particles, supercritical fluids
Description
본 발명은 디올(diol) 화합물을 이용한 나노수준의 활성물질 입자 제조 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 실온에서 고체상인 디올 화합물을 용매로 이용하여, 의약품, 화장품, 기능성 식품 등에 유용하게 사용되는 활성물질들을 나노수준의 입자로 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for producing nanoparticles of active material particles using a diol compound, and more particularly, by using a diol compound which is a solid at room temperature as a solvent, it is usefully used in medicines, cosmetics, functional foods, and the like. It relates to a method for producing active materials into nano-level particles.
매우 작고 일정한 크기를 유지하는 입자를 빠르고 효과적으로 제조하는 기술은 여러 산업 분야에서 요구되고 있다. 일정한 크기를 유지하는 작은 입자들은 많은 장점들을 지니고 있으며, 그 중에서도 특히, 흐름성이 좋고 입자간 상호작용에 있어서 편차가 거의 없다는 점은 산업적으로 매우 유용한 장점이 된다. 예를 들면, 의약산업에 있어서 치료제 입자의 크기는 분해속도, 생물학적 능력, 제형(formulation) 등에 있어서 매우 중요한 요소가 되는 바, 치료제 입자간 상호작용에 있어서 편차가 적어질수록 치료제의 전체적인 안정성은 좋아지게 된다.Techniques for quickly and effectively producing particles that are very small and of constant size are required in many industries. Small particles of constant size have a number of advantages, and among them, the flowability is good and there is little variation in particle interaction, which is very useful industrially. For example, in the pharmaceutical industry, the size of therapeutic particles is a very important factor in the rate of degradation, biological capacity, formulation, etc. The smaller the deviation in the interaction between the therapeutic particles, the better the overall stability of the therapeutic agent. You lose.
의약품에 있어서, 치료제 입자의 크기를 나노입자로 하면 다음과 같은 장점 들이 있다. 먼저, 경구투여시 장내에서의 흡수율이 작은 약물에 있어서, 입자의 크기가 큰 경우보다 더 많이 흡수될 수 있어, 결과적으로 치료제의 생물학적 효율을 증가시킬 수 있다. 또한, 경구투여만이 가능했던 약물을 흡입형으로 환자에게 투여할 수 있게 되는 것과 같이, 치료제 제형의 형태를 다양하게 할 수 있다. 또한, 치료제의 방출속도는 서방형 치료제의 제형에 있어서 매우 중요한 요소인 바, 치료제 입자의 크기를 나노입자로 하면, 그 크기가 상대적으로 균일해짐에 따라 치료제의 방출속도가 예측가능 해져서, 보다 효과적인 치료제를 제조할 수 있게 된다.In medicine, the size of the therapeutic agent particles as nanoparticles has the following advantages. First, in a drug having a small absorption rate in the intestines when it is orally administered, it can be absorbed more than when the particle size is large, and consequently, the biological efficiency of the therapeutic agent can be increased. In addition, it is possible to vary the form of the therapeutic formulation, such as to be able to administer to the patient inhaled the drug that was available only by oral administration. Also, since the release rate of the therapeutic agent is a very important factor in the formulation of the sustained-release therapeutic agent, if the size of the therapeutic agent particle is set to be nanoparticles, the release rate of the therapeutic agent becomes more predictable as the size becomes relatively uniform, A therapeutic agent can be produced.
상기한 바와 같이, 균일한 나노입자는 여러가지 장점들을 가지기 때문에, 활성물질을 나노입자로 제조하기 위한 다양한 시도들이 지금까지 이어져 왔다. 전통적으로는, 비교적 큰 입자를 상대적으로 작게 하기 위한 압착(crushing), 빻기(grinding), 제분(milling) 등의 기계적인 방법들이 이용되어 왔다. 근래 제약산업에서는, 에어-젯 분쇄기(air-jet mill)를 이용하여 대량의 치료약을 의약학적 이용에 적당한 크기의 범위로 분쇄하는 방법이 일반적으로 사용되고 있다. 그러나 이러한 기계적 방법에 의할 경우, 오염의 우려가 있으며, 입자의 크기를 작게 하는 데에는 수십 마이크로미터 정도로 한계가 있었다. As mentioned above, since uniform nanoparticles have several advantages, various attempts have been made to make active materials into nanoparticles. Traditionally, mechanical methods such as crushing, grinding, milling, etc. have been used to make relatively large particles relatively small. Recently, in the pharmaceutical industry, a method of crushing a large amount of therapeutic drug into a size range suitable for medical use using an air-jet mill is generally used. However, by such a mechanical method, there is a fear of contamination, and the size of the particles is limited to a few tens of micrometers.
미합중국특허 제5,145,684호에는 계면활성제의 존재 하에서 습식제분(wet milling)을 이용하여 난용성 약물을 분쇄하여 수백 나노미터 크기의 입자를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이 기술을 사용하기 위해서는, 약물을 전통적인 분쇄방법을 이용하여 100 마이크로미터 이하의 크기를 갖는 입자로 제조한 후 사용하여야 한다. 이 경우에 있어서, 입자의 크기를 목표로 하는 범위로 제조하기 위해서 소요 되는 시간은 사용되는 기계적 장치에 따라 달라지는데, 볼 밀(ball mill)을 사용하면 5일 또는 그 이상의 시간이 소요되나, 고전단 매질 밀(high shear media mill)을 사용하면 1일 이내에 제조할 수 있다. 그러나, 고전단 매질 밀(high shear media mill)을 사용할 경우, 분쇄 매질(grinding media) 및 분쇄용기(grinding vessel)의 부식이 상당히 높아 오염이 우려된다. 또한, 이 방법에서 얻어진 나노입자는 액상이므로, 분말로 제조하기 위해서는 스프레이 드라이(spray dry) 또는 동결건조의 공정을 거쳐야 한다. 그러나, 이들 공정을 거치는 동안 입자들간의 상호 응집이 발생하기 때문에, 얻어진 분말을 다시 액체 내에 분산하였을 때 실질적인 나노미터 크기의 입자로 분산되기가 어렵다. 이러한 문제를 해결하기 위해서, 미합중국특허 제5,302,401호에서는 동결건조시의 응집방지제에 대하여 기술하고 있다. 또한 미합중국특허 제 6,592,903호 B2에서는 안정제, 계면활성제 그리고 스프레이 드라이 시의 응집방지제에 대하여 기술하고 있다. 그리고 미합중국특허 2003/0185869호 A1에서는 계면안정제로서 리소자임(lysozyme)을 사용하여 여러 난용성 약물에 대하여 습식제분(wet milling)법을 적용한 예를 기술하고 있다. 그러나 이 경우, 계면안정제가 단백질이므로, 건조에 많은 제약이 있으며, 따라서 액상형태의 제조에 대하여만 기술하고 있다. U. S. Patent No. 5,145, 684 discloses a method for producing particles of several hundred nanometers in size by grinding poorly soluble drugs using wet milling in the presence of a surfactant. To use this technique, the drug must be made into particles having a size of 100 micrometers or less using conventional grinding methods. In this case, the time required to produce the particle size in the targeted range depends on the mechanical device used, which takes five days or more, using a ball mill. Using a high shear media mill can be made within one day. However, when a high shear media mill is used, the corrosion of grinding media and grinding vessels is very high and contamination is a concern. In addition, since the nanoparticles obtained in this method are liquid, they must be spray dried or lyophilized to produce a powder. However, due to mutual coagulation between the particles during these processes, it is difficult to disperse the obtained powder into particles of substantially nanometer size when dispersed again in the liquid. In order to solve this problem, U.S. Patent No. 5,302,401 describes an anti-agglomeration agent during lyophilization. In addition, US Pat. No. 6,592,903 B2 describes stabilizers, surfactants and anti-agglomeration agents in spray drying. US 2003/0185869 A1 describes an example in which wet milling is applied to various poorly soluble drugs using lysozyme as an interfacial stabilizer. However, in this case, since the interfacial stabilizer is a protein, there are many restrictions on drying, and therefore only the preparation of the liquid form is described.
또 다른 전통적인 방법으로는, 활성물질이 녹아 있는 용액의 환경을 변화시켜 용질을 침전 또는 결정화시키므로써 활성물질의 미세입자를 만드는 재결정 방법이 있다. 이 재결정 방법에는 크게 두가지 방식이 있는데, 그 하나는 치료제를 적당한 용매에 녹인 다음, 온도를 낮추어 치료제의 용해도를 변화시켜 입자를 석출시 키는 방식이고, 다른 하나는 치료제가 녹아 있는 용매에 반용매(antisolvent)를 첨가하여 용매의 용해력을 낮추므로써 입자를 석출시키는 방식이다. 그러나 이러한 재결정 방법은, 대부분 인체에 유해한 유기용매의 사용을 필요로 하게 되고, 또한, 석출된 입자를 여과한 후 젖은 상태에서 건조하는 동안 입자들끼리 서로 뭉쳐지는 현상이 자주 발생하여, 최종적으로 얻어진 입자의 크기가 일정하지 않을 수도 있다.Another traditional method is a recrystallization method in which microparticles of the active material are made by changing the environment of a solution in which the active material is dissolved to precipitate or crystallize the solute. There are two methods of this recrystallization. One is to dissolve the therapeutic agent in a suitable solvent, and then to lower the temperature to change the solubility of the therapeutic agent to precipitate the particles. The other is an antisolvent in the solvent in which the therapeutic agent is dissolved. (Antisolvent) is added to lower the solvent so that the particles are precipitated. However, these recrystallization methods require the use of organic solvents, which are mostly harmful to the human body, and also frequently precipitate the particles together during the drying in the wet state after filtering the precipitated particles. The particle size may not be constant.
미합중국특허 제 2003/0104068 A1호에서는 고분자를 유기용매에 녹이고 여기에 단백질 약물을 녹이거나 분산시킨 후, 초 저온으로 급속냉각하여 고형화 시키고, 이를 동결건조하여 미세 분말을 제조하는 방법을 기술하고 있다. 그러나 이 경우 단백질 약물이 유기용매와의 접촉에 의해서 변성의 우려가 있으며, 또한 급속 냉각 및 동결건조의 공정을 거치므로써 공정의 경제성에도 많은 문제점이 있다. U.S. Patent No. 2003/0104068 A1 describes a method of preparing a fine powder by dissolving a polymer in an organic solvent, dissolving or dispersing a protein drug therein, rapidly cooling to an ultra-low temperature, and solidifying it by lyophilization. However, in this case, there is a concern that the protein drug may be denatured by contact with the organic solvent, and also there are many problems in the economics of the process because it undergoes rapid cooling and lyophilization.
또한, 유화를 이용하여 입자의 크기를 작게 하는 방법들이 있다. 이 방법은 화장품 분야에서 많이 사용되는 방법으로서, 난용성 물질을 열을 가하여 녹이거나 또는 유기용매를 이용하여 녹인 다음, 이를 계면활성제가 녹아있는 수용액에 첨가하면서 고속교반을 하거나, 초음파를 이용하여 분산함으로써 미세입자를 제조하는 방법이다. 그러나, 이 경우에, 미세 입자를 분말로 제조하기 위해서는 물을 제거하여야 하는데, 이 과정에서 다양한 제약이 따르게 된다. 또한, 유기용매를 사용하여 난용성 물질을 녹일 경우, 인체에 유해한 유기용매의 잔존에 대한 우려가 항상 존재한다.In addition, there are methods for reducing the size of particles using emulsification. This method is widely used in the field of cosmetics, in which poorly soluble substances are dissolved by applying heat or dissolved using an organic solvent, and then added to an aqueous solution in which the surfactant is dissolved, followed by high speed stirring or dispersion using ultrasonic waves. This is a method for producing fine particles. However, in this case, in order to prepare the fine particles into a powder, water must be removed, and various restrictions follow in the process. In addition, when the organic solvent is used to dissolve the poorly soluble substance, there is always a concern about the remaining of the organic solvent harmful to the human body.
미합중국특허 제2004/0067251 A1호는 활성물질을 유기용매에 녹이고, 이를 계면활성제가 녹아 있는 수용액에 분사하므로써 미세입자를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 이 방법에서는 유기용매를 사용할 뿐만 아니라, 제조된 입자는 수용액상에 존재하기 때문에, 분말로 제조하기 위해서는 용매로 사용된 수분을 건조하여야 하는데, 수분을 건조하는 동안에 입자들간의 응집이 발생하여 재분산시에 입자들이 나노수준 크기의 입자로 재분산되기 어렵다.US 2004/0067251 A1 discloses a method for preparing microparticles by dissolving an active substance in an organic solvent and spraying it in an aqueous solution in which a surfactant is dissolved. In this method, not only organic solvents are used but also the prepared particles are present in an aqueous solution. Therefore, in order to prepare powders, the water used as a solvent must be dried. During the drying process, the particles are aggregated and redispersed. The particles are difficult to redisperse into nanoscale particles.
근래에 와서는, 초임계유체를 이용하여 비결정형질 또는 나노입자를 제조하고자 하는 시도들이 많이 있어 왔다. 초임계유체는 임계온도와 임계압력보다 높은 온도와 압력하에 존재하는 유체이며, 일반적으로는 이산화탄소가 많이 사용된다. 초임계유체를 이용하여 나노입자를 제조하고자 하는 방법 중의 하나로서 초임계 용액 급속팽창법(rapid expansion of supercritical solution, 이하 RESS)이 알려져 있다(Tom et al. (1991) Biotechnol . Prog . 7(5):403-411.; 미합중국특허 제6,316,030 B1호; 미합중국특허 제6,352,737 B1호, 미합중국특허 제6,368,620 B2호). 이 방법에 따르면, 대상 용질을 초임계유체에 먼저 녹인 후, 그 초임계유체 용액을 비교적 낮은 압력환경으로 노즐을 통하여 급격하게 분사하게 된다. 그러면 초임계유체의 밀도가 급격하게 낮아지게 되고, 그 결과 용질에 대한 초임계유체의 용해력이 급속하게 떨어져서, 용질들이 매우 작은 입자 또는 결정으로 생성되게 된다.In recent years, there have been many attempts to produce amorphous or nanoparticles using supercritical fluids. Supercritical fluids are fluids that exist at temperatures and pressures above the critical temperature and pressure, and carbon dioxide is generally used. As one of methods for preparing nanoparticles using a supercritical fluid, a rapid expansion of supercritical solution (RESS) is known (Tom et al. (1991) Biotechnol . Prog . 7 (5) . US Pat. No. 6,316,030 B1; US Pat. No. 6,352,737 B1, US Pat. No. 6,368,620 B2). According to this method, the target solute is first dissolved in the supercritical fluid, and then the supercritical fluid solution is rapidly injected through the nozzle in a relatively low pressure environment. The density of the supercritical fluid is then drastically lowered, with the result that the dissolving ability of the supercritical fluid to the solute rapidly drops, so that the solutes are formed into very small particles or crystals.
초임계유체를 이용하는 다른 방법으로는 기체-반용매 재결정법(gas-antisolvent recrystallization, 이하 GAS)이 있다(Debenedetti et al. (1993) J. Control. Release 24:27-44; WO 00/37169). 이 방법에 따르면, 전통적인 유기용매 에 치료약을 녹인 용액을 만들고, 이 용액을 반용매 역할을 하는 초임계유체 속으로 노즐을 통하여 분사하게 된다. 그러면 용액과 초임계유체가 서로 접촉하게 되어 급속한 부피확장이 발생하고, 그 결과 용매의 밀도 및 용해력이 떨어져서 초 과포화상태가 발생하게 되어, 용질이 핵 또는 입자를 형성하게 된다.Another method using supercritical fluids is gas-antisolvent recrystallization (GAS) (Debenedetti et al. (1993 ) J. Control. Release 24: 27-44; WO 00/37169). . According to this method, a solution prepared by dissolving a therapeutic agent in a conventional organic solvent is sprayed through a nozzle into a supercritical fluid which acts as an antisolvent. Then, the solution and the supercritical fluid are brought into contact with each other, which causes rapid volume expansion. As a result, the density and dissolving power of the solvent are reduced, resulting in a supersaturated state, so that the solute forms a nucleus or particles.
또한 초임계유체를 이용하여 활성물질이 녹아 있는 용액을 미세입자로 분무(nebulization)하고, 건조 가스를 이용하여 이를 건조하므로써 미세분말을 얻는 방법을 미합중국특허 제 6,630,121호에서 기술하고 있다. 이 방법은 활성물질의 초임계유체에 대한 용해도와는 무관하게 사용할 수 있는 기술이다. 한편 WO 02/38127 A2호에서는 SEDS(Solution Enhanced Dispersion by Supercritical fluids)방법을 이용하여 활성물질을 미세물질로 만들면서, 생성된 미세물질을 고분자와 같은 첨가물로 코팅하는 방법에 대하여 기술하고 있다. 또 미합중국특허 제 6,596,206 B2호에서는 유기용매에 활성물질을 녹이고, 이 용액에 초음파를 가하여 용액이 미세입자의 형태로 초임계유체에 분무되게 함으로써 활성물질이 미세입자로 제조되게 하는 기술에 대하여 기술하고 있다.In addition, US Pat. No. 6,630,121 describes a method of obtaining fine powder by nebulization of a solution in which an active substance is dissolved into fine particles using a supercritical fluid and drying it using a dry gas. This method can be used regardless of the solubility of the active substance in the supercritical fluid. Meanwhile, WO 02/38127 A2 describes a method of coating the resulting micromaterial with an additive such as a polymer while making the active material into a micromaterial using a Solution Enhanced Dispersion by Supercritical fluids (SEDS) method. In addition, U. S. Patent No. 6,596, 206 B2 describes a technique for dissolving an active substance in an organic solvent, applying ultrasonic waves to the solution to spray the supercritical fluid in the form of microparticles, and to make the active substance into microparticles. have.
이러한 종래기술들은 매우 작은 입자를 비교적 일정한 크기로 생산할 수 있는 방법들을 제시하고 있지만, 여기에도 여러 가지 문제점들이 있다. While these prior arts present methods for producing very small particles with a relatively constant size, there are also various problems.
첫번째 문제점은 용액을 전달하는 관과 노즐에 존재한다. 일반적으로 초임계유체를 이용한 미세입자 제조방법에서는 노즐 직경의 크기에 따라 생성되는 입자의 크기가 결정되기 때문에, 노즐의 직경이 매우 작고 또한 정밀하여야 한다. 그러나 노즐의 사용횟수가 증가함에 따라 그 직경이 변하게 됨으로써, 생성되는 입자의 크 기가 시간 경과에 따라 균일하지 않게 된다. 또한, 미세입자의 제조를 위해 직경이 극히 미세한 노즐을 사용해야 하므로, 노즐의 막힘 현상이 자주 발생하며, 노즐이 막혀 이를 뚫는 동안에, 관내에 머물러 있는 입자가 서로 뭉치는 현상이 빈번하게 발생한다. The first problem exists in the tubes and nozzles that deliver the solution. In general, in the method for producing fine particles using a supercritical fluid, the size of the generated particles is determined by the size of the nozzle diameter, and thus the diameter of the nozzle must be very small and precise. However, as the diameter of the nozzle changes as the number of times of use of the nozzle increases, the size of the generated particles becomes uneven over time. In addition, since the nozzle having a very fine diameter must be used for the production of the fine particles, clogging of the nozzle occurs frequently, while the nozzle is clogged and drilled, the particles staying in the tube frequently occur.
두번째 문제점은 적용가능한 용질 및 사용가능한 용매의 종류가 극히 제한되어 있다는 점이다. RESS 방법은 적용가능한 용질들이 초임계유체에 잘 녹아야만 활용할 수 있는 방법이다. 물론 용질에 따라 공용매를 사용하여 용해도를 증가시킬 수 있겠지만, 공용매의 양이 많아지면 입자생성 이후에 잔존하는 용매로 인하여 결정성장이 발생할 수 있으며, 이로 인하여 균일한 크기의 입자를 제조하는 것이 어렵게 된다. 또한, GAS 방법에 있어서는 용매를 신중하게 선택해야만 한다. 용질을 녹인 용매가 초임계유체와 접촉할 때, 신속하게 초임계유체 속으로 확산되어야만 미세입자를 생성할 수 있으며, 또한 여과 중에 입자에 잔존하는 용매가 최소화되어야만 입자의 성장을 막을 수가 있다. 또한, GAS 방법에서는 생성된 미세입자를 용매로부터 여과하기 위한 특수여과장치가 필요하다.The second problem is that the solutes available and the types of solvents available are extremely limited. The RESS method is a method that can be utilized only when the applicable solutes are well dissolved in the supercritical fluid. Of course, the solubility may be increased by using a cosolvent depending on the solute. However, when the amount of the cosolvent is increased, crystal growth may occur due to the remaining solvent after particle formation. Becomes difficult. In addition, the GAS method requires careful selection of the solvent. When the solute-solvent is in contact with the supercritical fluid, it must be rapidly diffused into the supercritical fluid to produce microparticles, and the solvent remaining in the particle during filtration must be minimized to prevent the growth of the particles. In addition, the GAS method requires a special filtration device for filtering the produced microparticles from the solvent.
세번째 문제점은, 종래의 방법들에 의해 초임계유체를 이용하여 나노크기의 입자를 제조할 경우, 상업적인 규모로 이를 제조하기에는 많은 제약이 따른다는 점이다. RESS 방법을 상업적으로 이용하기 위해서는 용질들이 초임계유체에 매우 잘 녹아야 하는데, 이러한 물질은 극히 소수에 불과하다. 또한 단일 물질을 나노크기의 미세물질로 만들면 입자들끼리의 뭉침현상이 발생하기 때문에, 유화제, 셀룰로스 또는 지질과 같은 응집방지 물질을 함께 녹여서 그 혼합물을 나노크기의 미세입 자로 제조하여야 하나, 이들 응집방지 물질의 대부분은 주된 초임계유체인 이산화탄소에는 잘 녹지 않는다. 또한, GAS 방법을 이용하여 나노크기의 미세입자를 제조할 경우에는, 용질들이 녹아있는 용액을 초임계유체가 존재하는 반응기 내로 밀어 넣어야 하는데, 이때 그 주입속도가 매우 느려서 균일한 크기의 입자를 제조하기가 어렵고, 주입속도를 높일 경우 입자의 크기가 고르지 않고 여과에 문제가 발생할 여지가 많다. 또한 용매에 대한 용질의 용해도와 입자의 뭉침을 방지하기 위해 함께 첨가한 응집방지제의 용해도가 다르기 때문에, 본래 제조하고자 했던 조성비와 다른 조성비의 입자가 생성될 수도 있다.The third problem is that when the nano-sized particles are prepared using the supercritical fluid by conventional methods, there are many limitations in preparing them on a commercial scale. For commercial use of the RESS method, solutes must be very well soluble in supercritical fluids, with only a few of these materials. In addition, when a single material is made into nano-sized micromaterials, aggregation of particles occurs. Therefore, the anti-aggregation materials such as emulsifiers, cellulose or lipids must be dissolved together to prepare the mixture into nano-sized microparticles. Most of the inhibitors are insoluble in carbon dioxide, the main supercritical fluid. In addition, when preparing nano-sized microparticles using the GAS method, the solution in which the solutes are dissolved must be pushed into the reactor in which the supercritical fluid is present. At this time, the injection speed is very slow to produce particles of uniform size. It is difficult to do, and if the injection speed is increased, the particle size is uneven and there is a lot of filtration problems. In addition, since the solubility of the solute in the solvent and the solubility of the anti-agglomerating agent added together to prevent the aggregation of the particles are different, particles of a composition ratio different from the composition ratio originally intended to be produced may be produced.
한편, 상기한 바와 같은 종래 기술들의 문제점을 해결하고자 본 출원인은, 탄소수 10~22의 포화 지방산 및 그 에스테르 화합물 및 그 알코올 화합물과 같이 30℃ 이하의 온도에서 고체로 존재하는 지질을 용매로서 사용하고, 초임계유체를 이용하여 활성물질의 나노분말을 제조하는 방법을 한국특허출원 제2004-90832호로서 출원한 바 있다. On the other hand, in order to solve the problems of the prior art as described above, the present applicant uses a lipid which is present as a solid at a temperature of 30 ℃ or less, such as saturated fatty acids and ester compounds thereof having 10 to 22 carbon atoms and alcohol compounds thereof as a solvent , Has been filed as a Korean Patent Application No. 2004-90832 for the preparation of nanopowders of active materials using supercritical fluids.
본 발명은 상기와 같은 종래기술들의 문제점을 해결하고자 하는 것으로서, 본 발명의 목적은, 다양한 고분자성 계면활성제 및 응집방지제를 활용할 수 있도록 함으로써 일반적인 고체상 지질에 잘 녹지 않는 고분자성 계면활성제 및 응집방지제를 활성물질의 나노수준 입자 또는 비결정질 미세입자 제조에 이용할 수 있게 하며, 낮은 온도조건 하에서도 초임계유체를 이용하여 나노입자 수준의 또는 비결정 질의 미세입자를 우수한 효율로 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다. The present invention is to solve the problems of the prior art as described above, an object of the present invention, by making it possible to utilize a variety of polymeric surfactants and anti-agglomerate polymer surfactants and anti-agglomerates that are not well soluble in general solid lipids It can be used to prepare nano-level particles or amorphous microparticles of the active material, and provides a method for producing nanoparticle-level or amorphous microparticles with excellent efficiency using supercritical fluid even under low temperature conditions. .
본 발명에 따르면, (1) 활성물질 및 디올 화합물을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계 및 (2) 상기 혼합물에 초임계유체 가스를 넣어 가압한 다음, 초임계유체 가스와 함께 상기 디올 화합물을 배출함으로써, 상기 혼합물로부터 상기 디올 화합물을 제거하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 활성물질의 나노수준의 활성물질 입자 제조 방법이 제공된다.According to the present invention, (1) preparing a mixture comprising an active substance and a diol compound, and (2) pressurizing a supercritical fluid gas into the mixture, and then discharging the diol compound together with the supercritical fluid gas. In addition, there is provided a method for producing nanoparticles of active material particles of the active material comprising the step of removing the diol compound from the mixture.
본 명세서에 있어서, 용어 "초임계유체 가스"란, 이산화탄소 기체 또는 질소 기체와 같이, 반응성이 없는 불활성 기체이면서, 초임계유체(supercritical fluid)가 될 수 있는 기체를 말한다.In the present specification, the term "supercritical fluid gas" refers to a gas that can be a supercritical fluid while being an inert gas with no reactivity, such as carbon dioxide gas or nitrogen gas.
또한, 본 명세서에 있어서, 용어 "초임계온도" 및 "초임계압력"이란, 초임계유체 가스가 초임계유체로 될 수 있는 온도 및 압력조건을 의미한다.In addition, in the present specification, the terms "supercritical temperature" and "supercritical pressure" refer to temperature and pressure conditions under which a supercritical fluid gas may become a supercritical fluid.
본 발명의 나노수준의 또는 비결정질 입자(이하, "나노입자"라고 한다)의 제조방법에 있어서, 상기 활성물질은 예를 들면 의약품, 기능성 식품, 화장품 등에 있어서 생리활성을 나타내는 물질로서, 바람직하게는 생리활성을 나타내는 유기화합물, 유기금속 화합물, 천연 추출물, 펩타이드, 단백질 및 다당류로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것이며, 고체상 또는 액체상 등의 상온에서의 성상 및 중성 또는 이온성 등의 전기적 형태에 대한 특별한 제한은 없다. In the method for producing nanoscale or amorphous particles (hereinafter referred to as "nanoparticles") of the present invention, the active substance is, for example, a substance exhibiting physiological activity in pharmaceuticals, functional foods, cosmetics, etc., preferably It is one or more selected from the group consisting of organic compounds, organometallic compounds, natural extracts, peptides, proteins and polysaccharides exhibiting physiological activity, and specific limitations on the electrical properties such as the properties and neutral or ionic at room temperature, such as solid or liquid phases. Is not.
본 명세서에 있어서, 용어 "나노입자"란, 그 90% 이상이 5㎛ 이하, 바람직하 게는 2㎛ 이하, 보다 바람직하게는 1㎛ 이하, 더욱 더 바람직하게는 0.5㎛ 이하의 크기를 가지는 입자를 의미한다.As used herein, the term "nanoparticles" means particles having a size of at least 90% of 5 μm or less, preferably of 2 μm or less, more preferably of 1 μm or less, even more preferably of 0.5 μm or less. Means.
본 발명의 나노입자 제조방법에 있어서, 디올 화합물로는 실온, 즉, 30℃ 이하의 온도에서 고체상을 유지하고, 녹는점이 30~150℃, 바람직하게는 30~90℃로 비교적 낮으며, 초임계유체에 대한 용해도가 큰 것이 사용되고, 바람직하게는 탄소수 6~22, 더욱 바람직하게는 탄소수 6~10의 선형 또는 분지형 디올 화합물이 사용되며, 특히 바람직하게는 1,6-헥산디올이 사용된다. In the method for preparing nanoparticles of the present invention, the diol compound is a solid phase at room temperature, that is, at a temperature of 30 ° C. or lower, and has a melting point of 30 to 150 ° C., preferably 30 to 90 ° C., and is supercritical. Those having high solubility in fluids are preferably used, preferably linear or branched diol compounds having 6 to 22 carbon atoms, more preferably 6 to 10 carbon atoms, and particularly preferably 1,6-hexanediol.
또한 본 발명에 있어서, 상기 (1)단계의 활성물질 및 디올 화합물을 포함하는 혼합물은 고체상 지질을 더 포함할 수 있다. 상기 고체상 지질로는, 예컨대 한국특허출원 제2004-90832호에서 사용되는 고체상 지질, 즉 탄소수 10~22의 포화 지방산 및 그 에스테르 화합물 및 그 알코올 화합물, 탄소수 10~22의 포화지방산기를 갖는 모노- 또는 디-글리세라이드 화합물, 탄소수 16 이상의 탄화수소, 탄소수 10~22의 트리글리세라이드 화합물의 지방산 환원 화합물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것이 사용될 수 있다. 고체상 지질이 디올 화합물과 함께 사용되는 경우에는, 디올 화합물 100중량부당 고체상 지질 1~1000중량부가 사용되는 것이 나노입자 제조효율 측면에서 바람직하나, 이에 특별히 제한되지는 않는다. 또한, 상기 (1)단계에서 혼합물의 제조시 디올 화합물과 함께 사용된 고체상 지질은 이후의 (2)단계에서 디올 화합물의 제거시 함께 제거된다.In addition, in the present invention, the mixture containing the active material and the diol compound of step (1) may further comprise a solid lipid. The solid lipid may be, for example, a solid lipid used in Korean Patent Application No. 2004-90832, ie, a saturated fatty acid having 10 to 22 carbon atoms and its ester compound and an alcohol compound, and a mono- or having a saturated fatty acid group having 10 to 22 carbon atoms. One or more selected from the group consisting of di-glyceride compounds, hydrocarbons having 16 or more carbon atoms, fatty acid reducing compounds of triglyceride compounds having 10 to 22 carbon atoms, and mixtures thereof can be used. In the case where the solid lipid is used together with the diol compound, it is preferable to use 1 to 1000 parts by weight of the solid lipid per 100 parts by weight of the diol compound, but the present invention is not particularly limited thereto. In addition, the solid lipids used together with the diol compound in the preparation of the mixture in step (1) are removed together upon removal of the diol compound in step (2).
또한 본 발명에 있어서, 상기 (1)단계의 활성물질 및 디올 화합물을 포함하는 혼합물은 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 상기 계면활성제로는, 합성 계면활 성제, 천연 계면활성제, 지질 및 고분자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 사용하는 것이 바람직하다. In addition, in the present invention, the mixture containing the active material and the diol compound of step (1) may further include a surfactant. As the surfactant, it is preferable to use at least one selected from the group consisting of synthetic surfactants, natural surfactants, lipids and polymers.
또한 본 발명에 있어서, 상기 (1)단계의 활성물질 및 디올 화합물을 포함하는 혼합물은 계면활성제 이외의 응집방지제를 더 포함할 수 있다. 상기 계면활성제 이외의 응집방지제로는, 단당류, 다당류, 식이섬유, 검류 및 단백질로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 사용하는 것이 바람직하다. In addition, in the present invention, the mixture containing the active material and the diol compound of step (1) may further comprise an anti-agglomerating agent other than the surfactant. It is preferable to use at least one selected from the group consisting of monosaccharides, polysaccharides, dietary fibers, gums and proteins as anti-aggregation agents other than the above-mentioned surfactants.
본 발명의 나노입자 제조방법에서는, 상기 활성물질을 단일 성분으로 하여 나노크기의 입자로 제조할 수도 있으며, 경우에 따라서는 제조된 나노크기의 입자들이 응집되는 것을 방지하기 위하여 응집방지제를 더 사용할 수도 있다. 이러한 응집방지제는 크게 계면활성제와 계면활성제 이외의 응집방지제로 나눌 수 있다. 계면활성제로는, 예를 들면, 다양한 합성 및 천연 계면활성제, 지질, 고분자 등을 사용할 수 있으며, 계면활성제 이외의 응집방지제로는, 단당류, 다당류, 식이섬유, 검류 그리고 단백질 등을 사용할 수 있다. 레시틴, 라이소 레시틴, 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 에틸아민 등과 같은 인지질은 일반적으로 지질로 분류할 수도 있으나, 본 발명에서는 계면활성제로 분류한다. 일반적으로 계면활성제는 물에 대한 친화도에 따라 크게 친수성과 친유성으로 나뉘며, HLB(hydrophilic-lipophilic balance)값으로 구분한다. 또한 작용기의 형태에 따라 양이온성, 음이온성, 중성 및 양성으로 나뉠 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 계면활성제 또는 계면활성제 이외의 응집방지제는, 상기 활성물질의 응집을 방지하고, 디올 화합물에, 또는 경우에 따라 디올 화합물과 고체상 지질의 혼합물에 잘 용해되며, 초임계유체에 의해 용이하게 제거되지 않는다면, 그 종류에 있어서 특별한 제한은 없다.In the nanoparticle manufacturing method of the present invention, the active material as a single component may be prepared in nano-sized particles, in some cases may be further used to prevent the aggregation of the prepared nano-sized particles to further prevent aggregation. have. Such anticoagulants can be broadly classified into surfactants and anticoagulants other than surfactants. As the surfactant, for example, various synthetic and natural surfactants, lipids, polymers, and the like can be used. As the anti-aggregation agents other than the surfactant, monosaccharides, polysaccharides, dietary fibers, gums and proteins can be used. Phospholipids such as lecithin, lyso lecithin, phosphatidyl choline, phosphatidyl ethylamine and the like may be generally classified as lipids, but are classified as surfactants in the present invention. In general, surfactants are classified into hydrophilic and lipophilic according to affinity for water, and are classified into hydrophilic-lipophilic balance (HLB) values. It can also be divided into cationic, anionic, neutral and positive, depending on the form of the functional group. Surfactants or anti-aggregation agents which may be used in the present invention prevent the aggregation of the active substance and are well soluble in diol compounds or, optionally, in mixtures of diol compounds and solid lipids, and in supercritical fluids. There is no particular limitation on the kind, unless it is easily removed by the type.
본 발명에서와 같이 디올 화합물을 용매로서 사용하면, 일반적인 고체상 지질에 대한 용해도가 낮은 물질들, 예컨대 유드라짓(Eudragit) 계열 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 고분자성 계면활성제 또는 응집방지제를 우수하게 용해시킬 수 있다. 따라서 이러한 계면활성제 또는 응집방지제를 활용하여 일반적인 고체상 지질로는 나노수준의 입자로 제조하기 어려웠던 활성물질들을 나노수준의 입자로 제조할 수 있으며, 또한, 일반적인 고체상 지질로 나노입자의 제조가 가능한 경우에는 그보다 더 우수한 효율로 나노수준의 입자를 제조할 수도 있다. 또한 디올 화합물은 일반적인 고체상 지질에 비하여 낮은 온도에서 활성물질 등을 녹일 수 있기 때문에 활성물질이 열에 민감한 경우, 나노입자 제조과정에서 열에 의한 활성의 손실을 감소시킬 수 있다. When the diol compound is used as a solvent as in the present invention, it is possible to excellently dissolve substances with low solubility in general solid lipids, such as high molecular weight surfactants or anti-flocculation agents such as Eudragit series or hydroxypropyl methyl cellulose. Can be dissolved. Thus these surfactants or By using the anti-agglomerating agent, active materials that were difficult to prepare into nanoscale particles with general solid lipids can be prepared into nanoscale particles. Also, when the nanoparticles can be prepared with general solid lipids, Nanoscale particles can also be prepared. In addition, since the diol compound can dissolve the active substance at a lower temperature than a general solid lipid, when the active substance is heat sensitive, the diol compound may reduce the loss of activity due to heat during nanoparticle manufacturing.
또한, 본 발명의 나노입자 제조방법에서는, 디올 화합물, 또는 경우에 따라 디올 화합물과 고체상 지질의 혼합물만으로는 활성물질과 계면활성제를 충분히 녹일 수 없을 경우, 공용매로서 알코올, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 더 사용할 수도 있다. 상기 공용매로서의 알코올로는 탄소수 2~6의 저급 알코올이 바람직하며, 에탄올이 가장 바람직하다. 또한, 알코올 또는 물과 같은 공용매를 사용하여, 슈크로즈, 락토즈 및 자일리톨과 같은 응집방지제를 활성물질과 함께 녹일 수도 있다.In addition, in the method for preparing nanoparticles of the present invention, when the active substance and the surfactant cannot be sufficiently dissolved with the diol compound or, optionally, the mixture of the diol compound and the solid lipid, the co-solvent consists of alcohol, water, and a mixture thereof. One or more selected from the group may also be used. The alcohol as the cosolvent is preferably a lower alcohol having 2 to 6 carbon atoms, and ethanol is most preferred. Co-solvents such as alcohol or water may also be used to dissolve anticoagulants such as sucrose, lactose and xylitol together with the actives.
이하에서는 본 발명의 나노입자 제조방법을 각 단계별로 보다 상세히 설명한다.Hereinafter, the method for producing nanoparticles of the present invention will be described in more detail in each step.
본 발명의 나노입자 제조방법에 있어서, 상기 (1)단계에서는, 활성물질 및 디올 화합물을 포함하는 혼합물을 제조한다. 이를 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.In the method for producing nanoparticles of the present invention, in the step (1), a mixture containing an active substance and a diol compound is prepared. This will be described in more detail as follows.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 (1)단계는, 활성물질, 디올 화합물 및 선택적으로 고체상 지질 및/또는 계면활성제를 반응기에 투입하고, 이를 균일하게 용융 혼합하는 단계이다. In one embodiment of the present invention, step (1) is a step of adding an active substance, a diol compound and optionally a solid lipid and / or surfactant to a reactor and uniformly melt mixing it.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 상기 (1)단계는, 활성물질, 디올 화합물 및 선택적으로 고체상 지질 및/또는 계면활성제를 반응기에 투입하고, 이를 균일하게 용융 혼합하고; 이를 급속히 냉각하여 고형화하고; 고형화된 혼합물을 분말화하고; 얻어진 분말에 계면활성제 및/또는 계면활성제 이외의 응집방지제 또는 이의 수용액을 첨가하여 균일하게 혼합하고; 이를 상온에서 건조하는 단계이다.In another embodiment of the present invention, the step (1) comprises the steps of adding the active substance, the diol compound and optionally solid phase lipids and / or surfactants to the reactor and homogeneously melt mixing; It is rapidly cooled to solidify; Powdering the solidified mixture; To the obtained powder, a surfactant and / or a flocculant other than the surfactant or an aqueous solution thereof is added and mixed uniformly; This is a step of drying at room temperature.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 (1)단계는, 계면활성제 및 디올 화합물을, 선택적으로 고체상 지질과 함께 반응기에 투입하고, 이를 균일하게 용융 혼합하고; 이를 급속히 냉각하여 고형화하고; 고형화된 혼합물을 분말화하고; 얻어진 분말에, 활성물질과 함께 계면활성제 및/또는 계면활성제 이외의 응집방지제 또는 이의 수용액을 첨가하여 균일하게 혼합하고; 이를 상온에서 건조하는 단계이다.In another embodiment of the present invention, the step (1) comprises the steps of adding a surfactant and a diol compound to the reactor, optionally with solid phase lipids, and homogeneously melt mixing them; It is rapidly cooled to solidify; Powdering the solidified mixture; To the obtained powder, a surfactant and / or an aggregation agent other than the surfactant or an aqueous solution thereof are added together with the active substance and mixed uniformly; This is a step of drying at room temperature.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 (1)단계는, 활성물질, 디올 화합물 및 선택적으로 고체상 지질 및/또는 계면활성제를 반응기에 투입하고, 이를 균일하게 용융 혼합하고; 계면활성제 및/또는 계면활성제 이외의 응집방지제 또는 이의 수용액을 첨가하여 균일하게 혼합하고; 이를 급속히 냉각하여 고형화하고; 고형 화된 혼합물을 분말화 및 건조하는 단계이다.In another embodiment of the present invention, the step (1) comprises the steps of adding the active substance, the diol compound and optionally solid phase lipids and / or surfactants to the reactor and uniformly melt mixing them; Adding a surfactant and / or an anti-agglomerating agent or an aqueous solution thereof other than the surfactant and mixing uniformly; It is rapidly cooled to solidify; Powdering and drying the solidified mixture.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 활성물질 및 활성물질 1중량부당 디올 화합물 0.1~1000중량부를 함께 반응기에 투입한다. 이 때, 필요에 따라 선택적으로, 활성물질 1중량부에 대하여, 계면활성제 0.001~10중량부 또는 저급 알코올 0.001~10중량부 또는 계면활성제 0.001~10중량부와 저급 알코올 0.001~10중량부의 혼합물을 반응기에 투입할 수 있다. 또한 바람직하게는, 단당류, 다당류, 식이섬유, 검류 및 단백질로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된, 계면활성제 이외의 응집방지제를 녹인 수용액을 디올 화합물 100중량부에 대하여 0.01 ~ 50중량부를 투입할 수도 있다. 또한, 필요에 따라 디올 화합물 100중량부당 고체상 지질 1~1000중량부를 반응기에 더 투입할 수도 있다.In one embodiment of the present invention, 0.1 to 1000 parts by weight of the diol compound per 1 part by weight of the active material and active material are added together to the reactor. At this time, if necessary, a mixture of 0.001 to 10 parts by weight of surfactant or 0.001 to 10 parts by weight of lower alcohol or 0.001 to 10 parts by weight of surfactant and 0.001 to 10 parts by weight of lower alcohol is optionally added to 1 part by weight of the active substance. Can be added to the reactor. Also preferably, 0.01 to 50 parts by weight of an aqueous solution of an anti-agglomerating agent other than a surfactant selected from the group consisting of monosaccharides, polysaccharides, dietary fibers, gums and proteins may be added to 100 parts by weight of the diol compound. If necessary, 1 to 1000 parts by weight of the solid lipid per 100 parts by weight of the diol compound may be further added to the reactor.
상기에서, 선택적으로 투입되는 계면활성제는, 용매인 상기 디올 화합물 또는 디올 화합물과 고체상 지질의 혼합물에 대한 용해도가 비교적 커서, 활성물질과 함께 용매에, 또는 후술하는 저급 알코올 및/또는 물을 포함하는 용매에 녹았을 경우, 균일한 용액을 형성할 수 있어야 한다. 또한, 상기 계면활성제 및/또는 계면활성제 이외의 응집방지제는, 활성물질의 성질과 제조되는 나노입자의 용도나 사용목적에 따라 다르게 선택될 수 있다. 제조되는 나노입자가 수중분산되어 사용되는 것을 목적으로 할 경우, HLB값이 높은 계면활성제가 선택되는 것이 바람직하고, 체내흡수율을 증가시키는 것을 목적으로 할 경우, HLB값이 비교적 낮은 계면활성제가 선택되는 것이 바람직하다.In the above, the surfactant optionally added, the solubility in the diol compound or a mixture of the diol compound and the solid lipid as a solvent is relatively large, containing a lower alcohol and / or water to be described later in the solvent with the active material When dissolved in a solvent, it should be possible to form a uniform solution. In addition, the surfactant and / or anti-agglomerating agent other than the surfactant, may be selected differently depending on the nature of the active material and the purpose or use of the nanoparticles to be prepared. In the case where the nanoparticles to be prepared are dispersed and used in water, a surfactant having a high HLB value is preferably selected, and a surfactant having a relatively low HLB value is selected in order to increase the body absorption rate. It is preferable.
상기한 바와 같이, 활성물질과 디올 화합물을 반응기에 투입하고, 필요에 따 라 고체상 지질, 계면활성제, 저급 알코올 또는 계면활성제와 저급 알코올의 혼합물을 반응기에 더 투입한 다음, 서서히 열을 가하여 녹인다. As described above, the active substance and the diol compound are added to the reactor, and if necessary, solid lipids, surfactants, lower alcohols or a mixture of the surfactant and the lower alcohol are further added to the reactor, and then slowly heated to dissolve.
반응기 내의 온도가 올라감에 따라, 디올 화합물이 녹게 되고, 활성물질, 계면활성제 등이 이에 용해된다. 온도는 균일한 용액을 형성하는 온도까지 올린다. 이 때, 교반이 가능해지는 시점부터 교반을 행하는 것이, 혼합물 용액을 보다 균일하게 하고, 또한 작업시간을 단축하는 데에 있어서 바람직하다. 교반이 가능한 시점은 활성물질, 계면활성제 및 디올 화합물의 종류에 따라 달라지며, 이 분야에 종사하는 사람은 누구나 현장에서 그 시점을 선택할 수 있다.As the temperature in the reactor rises, the diol compound dissolves, and the active material, surfactant, and the like dissolve therein. The temperature is raised to a temperature that forms a uniform solution. At this time, it is preferable to carry out the stirring from the time point at which the stirring becomes possible, in order to make the mixture solution more uniform and to shorten the working time. The time point at which stirring is possible depends on the type of the active substance, the surfactant and the diol compound, and anyone in this field can select the time point at the site.
또한, 본 발명의 다른 구체예에 있어서는, 상기한 바와 같이, 활성물질, 디올 화합물 및 선택적으로 고체상 지질 및/또는 계면활성제를 반응기에 투입하고, 이를 균일하게 용융 혼합하고; 계면활성제 및/또는 계면활성제 이외의 응집방지제 자체 또는 이의 수용액을 첨가하여 균일하게 혼합하고; 이를 급속히 냉각하여 고형화하고; 고형화된 혼합물을 분말화하고 이를 상온에서 건조하는 단계이다. 상기에서 건조공정은 특별한 어떤 방법으로 한정되는 것은 아니지만, 사용된 디올 화합물의 녹는점, 또는 경우에 따라 디올 화합물과 고체상 지질의 혼합물의 녹는점 이하의 온도에서 수행되어야만 한다. 본 명세서에서, “디올 화합물과 고체상 지질의 혼합물의 녹는점”이란 주위 온도의 상승에 따라 고체상인 이 혼합물의 표면에서 녹는 현상이 관찰되기 시작하는 온도를 의미한다.Further, in another embodiment of the present invention, as described above, the active substance, the diol compound and optionally the solid lipid and / or the surfactant are introduced into the reactor, and the melt is mixed homogeneously; Adding a surfactant and / or an anti-agglomerating agent other than the surfactant itself or an aqueous solution thereof to mix uniformly; It is rapidly cooled to solidify; The solidified mixture is powdered and dried at room temperature. The drying process above is not limited to any particular method, but should be carried out at a temperature below the melting point of the diol compound used or, optionally, the melting point of the mixture of diol compound and solid lipid. As used herein, the "melting point of a mixture of diol compounds and solid phase lipids" means the temperature at which melting phenomenon begins to be observed on the surface of this mixture in the solid phase as the ambient temperature rises.
또한, 본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 활성물질이 펩타이드, 단백질 또는 다당류와 같이 온도에 민감하거나 또는 수용성인 경우에는, 먼저 계면활성제 및 디올 화합물을 반응기에 투입하고 이를 균일하게 용융 혼합하고, 이를 급속히 냉각하여 고형화하고, 고형화된 혼합물을 분말화한 후에, 얻어진 분말에 활성물질과 함께 계면활성제 및/또는 계면활성제 이외의 응집방지제 또는 이의 수용액을 첨가하여 매우 균일하게 혼합하고, 이를 상온에서 건조하므로써, 활성물질 및 디올 화합물을 포함하는 혼합물을 제조한다. 상기에서 건조공정은 특별한 어떤 방법으로 한정되는 것은 아니지만, 사용된 디올 화합물의 녹는점, 또는 경우에 따라 디올 화합물과 고체상 지질의 혼합물의 녹는점 이하의 온도에서 수행되어야만 한다. Further, in another embodiment of the present invention, when the active substance is temperature sensitive or water soluble, such as a peptide, protein or polysaccharide, the surfactant and diol compound are first introduced into the reactor and uniformly melt mixed, It is rapidly cooled and solidified, and the solidified mixture is powdered. Then, the obtained powder is mixed with an active substance and a surfactant and / or a flocculant other than the surfactant or an aqueous solution thereof, mixed very uniformly, and dried at room temperature. Thus, a mixture comprising the active substance and the diol compound is prepared. The drying process above is not limited to any particular method, but should be carried out at a temperature below the melting point of the diol compound used or, optionally, the melting point of the mixture of diol compound and solid lipid.
급속 냉각에 의해서 고형화를 할 경우, 냉각이 천천히 행해진다면, 활성물질들 간에 결정성장이 일어날 수 있고, 이렇게 되면 활성물질의 나노입자를 달성하기가 어려울 수도 있으며, 또한 생성된 입자의 분포가 넓어질 수가 있으므로, 용융된 혼합물 용액을 10℃ 이하로 급속히 냉각하여 고형화하는 것이 바람직하나, 이에 제한되지는 않는다.In the case of solidification by rapid cooling, if cooling is performed slowly, crystal growth may occur between the active materials, which may make it difficult to achieve nanoparticles of the active materials, and also widen the distribution of the produced particles. As such, the molten mixture solution is preferably cooled and solidified rapidly to 10 ° C. or lower, but is not limited thereto.
급속 냉각에 의해 얻어진 고형물은 전통적인 분쇄방법, 즉 건식 분쇄(dry milling)와 같은 방법으로 분쇄한다. 이때 분쇄된 입자의 크기가 미세할수록, 즉 입자의 표면적이 커질수록, 디올 화합물 제거 공정과 같은 이후의 공정에서 유리하다. 분쇄된 입자의 크기는 100 마이크로미터 이내인 것이 바람직하지만, 이에 한정되지는 않는다.Solids obtained by rapid cooling are ground by conventional grinding methods, i.e. by dry milling. The finer the size of the pulverized particles, ie, the larger the surface area of the particles, the more advantageous in subsequent processes, such as the diol compound removal process. The size of the ground particles is preferably within 100 micrometers, but is not limited thereto.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서는, 활성물질, 계면활성제 및 디올 화합물의 혼합 용융물에, 필요에 따라 계면활성제 및/또는 계면활성제 이외의 응집방지제의 수용액을 첨가한 후 냉각하여 분말화함으로써 활성물질 및 다른 첨가물들이 모두 균일하게 혼합된 혼합물을 얻을 수 있다. 또한 활성물질, 계면활성제 및 디올 화합물의 혼합 용융물을 냉각하여 고형화하고 이를 분쇄하여 얻어진 혼합분말에, 필요에 따라 계면활성제 및/또는 계면활성제 이외의 응집방지제 자체 또는 이의 수용액을 첨가할 수 있고, 또한 활성물질이 펩타이드, 단백질 또는 다당류와 같이 온도에 민감하거나 또는 수용성일 경우에는, 활성물질과 함께 계면활성제 및/또는 계면활성제 이외의 응집방지제 또는 이의 수용액을 첨가할 수도 있으며, 결과 혼합물은 일반적인 혼합기를 이용하여 매우 균일하게 혼합될 수 있다. 이 때, 계면활성제 이외의 응집방지제는, 필요에 따라, 활성물질 1중량부에 대하여 0.001~10중량부를 첨가한다. 수용액을 첨가하는 경우, 사용된 물의 양, 계면활성제 및 응집방지제의 종류에 따라 제조된 혼합물의 성상은 다양하게 되나, 일반적으로 첨가된 물의 양이 사용된 디올 화합물의 양의 10%(w/w) 이내이면, 쉽게 분말상이 형성된다. 첨가되는 물의 양은, 첨가할 수용성 원료물질들을 충분히 분산시킬 수 있는 양이 되면 족하므로, 특별히 한정되지는 않는다. 만약 물을 디올 화합물의 40%(w/w) 이상으로 사용한다면 혼합물은 죽상 반죽(dough or paste)의 상태가 되며, 이 때는 상온에서 다양한 전통적인 방법에 의해 쉽게 수분을 건조할 수 있다. 건조공정은 특별한 어떤 방법으로 한정하는 것은 아니지만, 사용된 디올 화합물의 녹는점, 또는 경우에 따라 디올 화합물과 고체상 지질의 혼합물의 녹는점 이하의 온도에서 수행되어야만 한다. 또한 사용된 분말의 입자가 미세할수록 전통적인 감압건조공정에 의해서 쉽게 수분을 제거할 수 있음은, 당 분야에 종사하는 사람이라면 쉽게 알 수 있다. 수분 제거 후 디올 화합물 대비 잔존수분의 양은 5% 미만인 것이 바람직하다.In another embodiment of the present invention, an active material is added to a mixed melt of an active material, a surfactant, and a diol compound by adding an aqueous solution of a surfactant and / or an anti-flocculation agent other than the surfactant, and then cooling and powdering the powder as necessary. And a mixture in which all other additives are uniformly mixed. In addition, to the mixed powder obtained by cooling and solidifying the mixed melt of the active substance, the surfactant and the diol compound, and pulverizing it, an anti-agglomeration agent other than the surfactant and / or the surfactant itself or an aqueous solution thereof may be added, if necessary. If the active material is temperature sensitive or water soluble, such as peptides, proteins or polysaccharides, it may be possible to add a surfactant and / or an anti-flocculation agent or an aqueous solution thereof together with the active material, and the resulting mixture may be a general mixer. Can be mixed very uniformly. At this time, 0.001-10 weight part of antifouling agents other than surfactant is added with respect to 1 weight part of active substances as needed. When an aqueous solution is added, the properties of the prepared mixture vary depending on the amount of water used, the type of surfactant and the anti-agglomerating agent, but in general the amount of water added is 10% (w / w) of the amount of diol compound used. Within), a powdery phase is easily formed. The amount of water to be added is not particularly limited as long as it is sufficient to disperse the water-soluble raw materials to be added. If water is used in excess of 40% (w / w) of the diol compound, the mixture is in the form of dough or paste, which can be easily dried by various conventional methods at room temperature. The drying process is not limited to any particular method, but must be carried out at a temperature below the melting point of the diol compound used, or optionally the melting point of the mixture of diol compound and solid phase lipid. In addition, the finer the particles of the powder used, the easier it is to remove moisture by the traditional vacuum drying process, it can be easily seen by those skilled in the art. The amount of residual water relative to the diol compound after water removal is preferably less than 5%.
본 발명의 나노입자 제조방법에 있어서, 상기 (2) 단계에서는, 초임계유체를 이용하여, 활성물질 및 디올 화합물을 포함하는 혼합물로부터 디올 화합물을, 경우에 따라서는 고체상 지질과 함께 제거한다. 이를 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.In the method for producing nanoparticles of the present invention, in the step (2), the diol compound is removed from the mixture containing the active substance and the diol compound, in some cases together with the solid lipid, using a supercritical fluid. This will be described in more detail as follows.
상기 (1) 단계를 포함하는 이전 단계에서 얻어진 혼합물이 들어있는 반응기의 온도를, 그 혼합물 내에 존재하는 디올 화합물의 녹는점, 또는 경우에 따라 디올 화합물과 고체상 지질의 혼합물의 녹는점 이하의 온도, 바람직하게는 10~40℃, 더 바람직하게는 15~30℃로 유지하면서, 반응기에 초임계유체 가스를 투입하여 바람직하게는 50~400기압, 더 바람직하게는 70~200기압으로 가압한 다음, 이 기압 하에서, 이산화탄소 투입밸브와 배출밸브를 조절하여 반응기의 압력을 일정 수준의 범위 내로 유지하면서 서서히 초임계유체 가스를 배출하면, 초임계유체 가스와 함께 디올 화합물이, 경우에 따라서는 고체상 지질도 함께, 배출되므로써 제거된다. 이 때, 반응기 내부의 온도가 너무 높으면, 디올 화합물 또는 디올 화합물과 고체상 지질의 혼합물이 녹게 되고, 이에 따라 혼합물 내에 균일하게 분포되어 있던 활성물질, 계면활성제 및 응집방지제 등이 결정성장을 하게 되어, 결국 균일한 나노수준의 미세입자를 얻을 수 없게 된다. 따라서, 반응기의 온도는, 혼합물 내에 존재하는 디올 화합물의 녹는점, 또는 경우에 따라 디올 화합물과 고체상 지질의 혼합물의 녹는점 이하의 온도로 유지하는 것이 바람직하며, 작업성을 고려할 경우, 바람직하게는 10~40℃, 더 바람직하게는 15~30℃로 유지한다. 디올 화합물 및 초임계유체 가스의 제거시 반응기 내부의 압력은, 디올 화합물 또는 경우에 따라 디올 화합물과 고체상 지질의 혼합물은 초임계유체에 잘 녹는 반면, 활성물질은 초임계유체 또는 초임계유체에 용해된 디올 화합물에 녹지 않는 압력 범위를 유지하는 것이 바람직하다. 대다수의 활성물질은 초임계유체에 녹지 않지만, 일부 활성물질의 경우 초임계유체에 녹을 수 있으므로, 이러한 경우에는 디올 화합물 및 초임계유체 가스의 제거시 반응기 내부 압력을 약 50기압 정도로 유지함으로써 활성물질이 초임계유체 및 디올 화합물에 녹아 이들과 함께 배출되는 것을 방지할 수 있다.The temperature of the reactor containing the mixture obtained in the previous step comprising the step (1) above the melting point of the diol compound present in the mixture, or optionally the melting point of the mixture of the diol compound and the solid lipid, Supercritical fluid gas is introduced into the reactor, preferably at 10 to 40 ° C, more preferably at 15 to 30 ° C, preferably at 50 to 400 atm, more preferably at 70 to 200 atm, Under this atmospheric pressure, the carbon dioxide inlet valve and outlet valve are adjusted to gradually discharge the supercritical fluid gas while maintaining the pressure in the reactor within a certain range, and together with the supercritical fluid gas, the diol compound and, in some cases, solid lipids are also present. It is removed by discharge. At this time, if the temperature inside the reactor is too high, the diol compound or the mixture of the diol compound and the solid lipid is melted, and thus the active material, the surfactant and the anti-agglomerating agent, which are uniformly distributed in the mixture, cause crystal growth. As a result, it becomes impossible to obtain uniform nano-level fine particles. Therefore, the temperature of the reactor is preferably maintained at a temperature below the melting point of the diol compound present in the mixture or, optionally, a melting point of the mixture of the diol compound and the solid phase lipid, and, in view of workability, preferably It is kept at 10 to 40 ° C, more preferably 15 to 30 ° C. The pressure inside the reactor upon removal of the diol compound and supercritical fluid gas is such that the diol compound or optionally a mixture of diol compound and solid lipid is well soluble in the supercritical fluid, while the active substance is dissolved in the supercritical fluid or supercritical fluid. It is desirable to maintain a pressure range that does not dissolve in the diol compound. Most of the active materials are not dissolved in the supercritical fluid, but some active materials can be dissolved in the supercritical fluid. In this case, the active material is maintained by maintaining the pressure inside the reactor at about 50 atm when the diol compound and the supercritical fluid are removed. It can be dissolved in these supercritical fluids and diol compounds and prevented from being discharged with them.
또한, 디올 화합물을 초임계유체로 제거하는데 소요되는 시간은 사용된 디올 화합물의 종류 및 양에 크게 좌우되며, 보다 높은 순도의 활성물질 입자를 얻기 위해서는, 가능한 한 충분한 시간 동안 디올 화합물을 제거하여 그 잔존량을 최소화시키는 것이 바람직하다. 본 발명에서 그 잔존량을 특정범위로 한정할 필요는 없지만, 얻어지는 활성물질의 순도를 고려해 볼때, 전체 무게의 5중량% 미만이 잔존하도록 하는 것이 바람직하다. In addition, the time required for removing the diol compound with a supercritical fluid is highly dependent on the type and amount of the diol compound used, and in order to obtain higher purity active substance particles, the diol compound is removed for as long as possible. It is desirable to minimize the remaining amount. In the present invention, the remaining amount does not need to be limited to a specific range, but in consideration of the purity of the obtained active substance, it is preferable that less than 5% by weight of the total weight remain.
상기와 같이 하여 제거된 디올 화합물 또는 디올 화합물과 고체상 지질의 혼합물은 별도의 반응기에 수거하여, 다음 생산공정에서 계속 사용할 수 있다.The diol compound or mixture of diol compounds and solid lipids removed as described above can be collected in a separate reactor and continue to be used in the next production process.
이하 실시예들을 통하여 본 발명을 상세히 설명하나, 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited thereto.
실시예Example 1 One
1,6-헥산디올(1,6-hexanediol) 3g을 용기에 넣고 서서히 가열하여 온도가 100℃에 이르렀을 때 계면활성제로서 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(hydroxypropyl methyl cellulose) 50 mg을 투입하고 교반하여 완전히 녹였다. 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스가 완전히 녹은 후 80℃로 냉각하고, 활성물질로서 이트라코나졸(Itraconazole) 100 mg을 첨가하여 완전히 녹을 때까지 교반하였다. 이트라코나졸이 완전히 녹아서 투명한 액체가 된 후 락토오즈 수용액 (1 g/3 ml) 0.4 g을 서서히 적가하고 5 분간 충분히 교반한 후 이를 스테인레스 판에 부어 상온에서 굳히고 감압하에서 건조함으로써, 활성물질이 고체상 디올에 미세입자로 균일하게 분포한 고형물을 제조하였다.3 g of 1,6-hexanediol was added to a container, and gradually heated. When the temperature reached 100 ° C., 50 mg of hydroxypropyl methyl cellulose was added as a surfactant, followed by stirring. Melted. After hydroxypropyl methyl cellulose was completely dissolved, it was cooled to 80 ° C., and 100 mg of itraconazole was added as an active substance and stirred until it was completely dissolved. After itraconazole was completely dissolved and became a clear liquid, 0.4 g of an aqueous solution of lactose (1 g / 3 ml) was slowly added dropwise, stirred for 5 minutes, and then poured into a stainless plate, solidified at room temperature, and dried under reduced pressure. Solids uniformly distributed into fine particles were prepared.
이 고형물 1.66g을 내압반응기에 투입한 후, 내압반응기의 온도를 18~27℃ 사이로, 압력을 70~100기압 사이로 유지하면서 이산화탄소를 8시간 동안 흘려보냄으로써 1,6-헥산디올을 제거하였다. 그 결과, 이트라코나졸과 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스의 혼합분말 0.12 g을 얻었다.1.66 g of this solid was introduced into the pressure resistant reactor, and 1,6-hexanediol was removed by flowing carbon dioxide for 8 hours while maintaining the temperature of the pressure resistant reactor between 18 and 27 ° C and the pressure between 70 and 100 atmospheres. As a result, 0.12 g of a mixed powder of itraconazole and hydroxypropyl methyl cellulose was obtained.
얻어진 혼합분말을 증류수에 분산시킨 후, 입도분석기(Horiba LA910S)를 이용하여 입도를 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.After the obtained mixed powder was dispersed in distilled water, the particle size was measured using a particle size analyzer (Horiba LA910S), the results are shown in Table 1 below.
실시예Example 2 2
1,6-헥산디올(1,6-hexanediol) 3g을 용기에 넣고 서서히 가열하여 온도가 100℃에 이르렀을 때 계면활성제로서 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone K 30) 100 mg을 투입하고 교반하여 완전히 녹였다. 폴리비닐피롤리돈이 완전히 녹은 후 80℃로 냉각하고, 활성물질로서 이트라코나졸(Itraconazole) 100 mg을 첨가하여 완전히 녹을 때까지 교반하였다. 이트라코나졸이 완전히 녹아서 투명한 액체가 된 후 락토오즈 수용액 (1 g/3 ml) 0.4 g을 서서히 적가하고 5 분간 충분히 교반한 후 이를 스테인레스 판에 부어 상온에서 굳히고 감압하에서 건조함으로써, 활성물질이 고체상 디올에 미세입자로 균일하게 분포한 고형물을 제조하였다.3 g of 1,6-hexanediol (1,6-hexanediol) was placed in a container, and gradually heated. When the temperature reached 100 ° C, 100 mg of polyvinylpyrrolidone K 30 was added as a surfactant, followed by stirring. Melted. After polyvinylpyrrolidone was completely dissolved, the mixture was cooled to 80 ° C, and 100 mg of itraconazole was added as an active substance, followed by stirring until complete dissolution. After itraconazole was completely dissolved and became a clear liquid, 0.4 g of an aqueous solution of lactose (1 g / 3 ml) was slowly added dropwise, stirred for 5 minutes, and then poured into a stainless plate, solidified at room temperature, and dried under reduced pressure. Solids uniformly distributed into fine particles were prepared.
이 고형물 1.7g을 내압반응기에 투입한 후, 내압반응기의 온도를 18~27℃ 사이로, 압력을 70~100기압 사이로 유지하면서 이산화탄소를 8시간 동안 흘려보냄으로써 1,6-헥산디올을 제거하였다. 그 결과, 이트라코나졸과 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스의 혼합분말 0.14 g을 얻었다.After 1.7 g of the solid was introduced into the pressure resistant reactor, 1,6-hexanediol was removed by flowing carbon dioxide for 8 hours while maintaining the temperature of the pressure resistant reactor at 18-27 ° C and the pressure at 70-100 atmospheres. As a result, 0.14 g of a mixed powder of itraconazole and hydroxypropyl methyl cellulose was obtained.
얻어진 혼합분말을 증류수에 분산시킨 후, 입도분석기(Horiba LA910S)를 이용하여 입도를 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.After the obtained mixed powder was dispersed in distilled water, the particle size was measured using a particle size analyzer (Horiba LA910S), the results are shown in Table 1 below.
[표 1] 실시예 1에서 제조된 최종 분말의 입도분포 (㎛)TABLE 1 Particle size distribution of final powder prepared in Example 1 (㎛)
실시예Example 3 3
계면활성제로서 유드라짓 L-100(Eudragit L-100) 100mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 분말을 제조하여, 이트라코나졸과 유드라짓 L-100의 혼합분말 0.1g을 얻었다.A powder was prepared in the same manner as in Example 1, except that 100 mg of Eudragit L-100 was used as a surfactant to obtain 0.1 g of a mixed powder of itraconazole and Eudragit L-100. .
얻어진 혼합분말 중에 포함된 유드라짓 L-100이 증류수와 같은 중성 용매에 녹지 않아 입도를 측정할 수는 없었으나, 최종 혼합분말의 상태는 실시예 1과 매우 유사하였다.Eudragit L-100 contained in the obtained mixed powder was not dissolved in a neutral solvent such as distilled water, so that the particle size could not be measured, but the state of the final mixed powder was very similar to that of Example 1.
실시예Example 4 4
계면활성제로서 유드라짓 S-100(Eudragit S-100) 100mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 분말을 제조하여, 이트라코나졸과 유드라짓 S-100의 혼합분말 0.1g을 얻었다.A powder was prepared in the same manner as in Example 1, except that 100 mg of Eudragit S-100 was used as a surfactant to obtain 0.1 g of a mixed powder of itraconazole and Eudragit S-100. .
얻어진 혼합분말 중에 포함된 유드라짓 S-100이 증류수와 같은 중성 용매에 녹지 않아 입도를 측정할 수는 없었으나, 최종 혼합분말의 상태는 실시예 1과 매우 유사하였다.Eudragit S-100 contained in the obtained mixed powder was not dissolved in a neutral solvent such as distilled water, so that the particle size could not be measured, but the state of the final mixed powder was very similar to that of Example 1.
비교예Comparative Example 1 One
미리스틸 알코올 3g을 20ml 용량의 바이알에 투입하고, 서서히 가열하여 반응기 내의 온도가 100℃에 이르렀을 때 계면활성제로서 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(hydroxypropyl methyl cellulose) 50 mg을 투입하고 교반하였다. 그러나 히드록시프로필 메틸 셀룰로오즈가 완전히 녹지 않았으며, 200℃까지 가열하였으나 완전히 녹지 않아 용액이 불투명하였다. 따라서 이후의 나노분말 제조단계를 계속할 수 없었다. 3 g of myristyl alcohol was added to a 20 ml vial, and slowly heated to add 50 mg of hydroxypropyl methyl cellulose as a surfactant when the temperature in the reactor reached 100 ° C., followed by stirring. However, hydroxypropyl methyl cellulose was not completely dissolved, and the solution was opaque because it was heated up to 200 ° C. but not completely dissolved. Therefore, subsequent nanopowder manufacturing steps could not be continued.
비교예Comparative Example 2 2
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 100mg 대신 유드라짓 L-100(Eudragit L-100) 100mg을 투입한 것을 제외하고는, 비교에 1과 같은 방법으로 나노분말의 제조를 시도하였다. 그러나 유드라짓 L-100이 200℃에서도 완전히 녹지 않아 용액이 불투명하였다. 따라서 활성물질의 투입을 포함한 이후의 나노분말 제조단계를 계속할 수 없었다.Except that 100 mg of Eudragit L-100 (Eudragit L-100) was added instead of 100 mg of hydroxypropyl methyl cellulose, the preparation of nanopowders was carried out in the same manner as in Comparative Example 1. However, Eudragit L-100 did not completely dissolve at 200 ° C and the solution was opaque. Therefore, it was not possible to continue the subsequent nanopowder manufacturing step including the addition of the active substance.
비교예Comparative Example 3 3
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 100mg 대신 유드라짓 S-100 (Eudragit S-100) 100mg을 투입한 것을 제외하고는, 비교에 1과 같은 방법으로 나노분말의 제조 를 시도하였다. 그러나 유드라짓 S-100이 200℃에서도 완전히 녹지 않아 용액이 불투명하였다. 따라서 활성물질의 투입을 포함한 이후의 나노분말 제조단계를 계속할 수 없었다.Except that 100 mg of Eudragit S-100 (Eudragit S-100) was added instead of 100 mg of hydroxypropyl methyl cellulose was prepared in the same manner as in the preparation of nano-powder. However, Eudragit S-100 did not dissolve completely at 200 ° C, resulting in an opaque solution. Therefore, it was not possible to continue the subsequent nanopowder manufacturing step including the addition of the active substance.
본 발명에 따르면, 일반적인 고체상 지질에 잘 녹지 않는 다양한 고분자성 계면활성제 및 응집방지제를 활용하여 일반적인 고체상 지질에 잘 녹지 않는 고분자성 계면활성제 및 응집방지제를 이용하여 활성물질을 나노수준의 입자로 또는 비결정질 미세입자로 제조할 수 있으며, 또한, 비교적 낮은 온도에서 활성물질 등을 녹일 수 있기 때문에 활성물질이 열에 민감한 경우, 나노입자 제조과정에서 열에 의한 활성의 손실을 감소시킬 수 있다. 본 발명에 따라 제조된 나노입자는 그 분산성, 흡수성, 생리적 활성 등이 매우 우수하여 의약품, 기능성 식품, 일반 식품, 화장품 등에 사용되기에 적합하다.According to the present invention, by using a variety of polymeric surfactants and anti-agglomerates that are not soluble in general solid lipids, the active materials are converted into nano-level particles or amorphous by using high-molecular surfactants and anti-agglomerates that are not soluble in general solid lipids. Since the active material is sensitive to heat because the active material may be dissolved at a relatively low temperature, it may be possible to reduce the loss of activity due to heat during the nanoparticle manufacturing process. The nanoparticles prepared according to the present invention have excellent dispersibility, absorbency, physiological activity, and the like, and thus are suitable for use in medicines, functional foods, general foods, and cosmetics.
Claims (14)
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