KR20150016984A

KR20150016984A - 레티노이드를 함유하는 ｏ/ｗ-에멀젼-유형 국소 약학 조성물

Info

Publication number: KR20150016984A
Application number: KR20147036857A
Authority: KR
Inventors: 아네스 뒤프라; 끌레르 말라르; 까랭 나다우-푸르까드; 마리 플랑띠
Original assignee: 갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트
Priority date: 2012-06-01
Filing date: 2013-05-30
Publication date: 2015-02-13
Also published as: CA2875417A1; BR112014029874A8; MX357704B; RU2655305C2; KR102118226B1; CN104507470A; FR2991175A1; JP2015518033A; US20150148400A1; BR112014029874B1; BR112014029874A2; FR2991175B1; CN104507470B; EP2874619B1; US9855244B2; WO2013178758A1; RU2014152992A; MX2014014579A; EP2874619A1; AU2013269581A1

Abstract

본 발명은 레티노이드를 함유하는 o/w-에멀젼-유형 국소 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 유효 약학 성분으로서, 레티노이드를 생리학적으로 허용가능한 조성물 내에 포함하는 국소 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이의 제조 방법 및 피부과학에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

레티노이드를 함유하는 Ｏ/Ｗ-에멀젼-유형 국소 약학 조성물 {O/W-EMULSION-TYPE TOPICAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING A RETINOID}

본 발명은 약학 활성제로서, 레티노이드를 생리학적으로 허용가능한 매질 내에 포함하는 국소 약학 조성물, 이의 제조 방법 및 피부과학에서의 이의 용도에 관한 것이다.

피부과학 및 약학 조성물의 제형의 분야에서, 당업자는 물리 화학적으로 안정해야만 하는 조성물을 사용하게 된다. 이들은 또한 활성제의 방출을 가능하게 하고 효율을 개선하기 위해 피부층 내로의 이의 침투를 촉진해야만 한다.

각질층 (horny layer 또는 stratum corneum) 은 표피의 가장 표면적인 부분이다. 통상적으로 "벽돌 및 모르타르" 의 벽을 닮았고, 이것은 각질세포-내부 지질에 박혀 있는 죽은 세포인 각질세포로 이루어진다. 각질층은 피부의 첫번째 생존 층인 표피 상에 놓여있다. 이것은 수많은 세포 유형을 함유하며 무혈관성이다. 최종적으로, 진피는 소수의 세포, 조직에 대한 지지체를 제공하는 수많은 단백질, 및 혈관 네트워크로 이루어진다. 각질층은 각질세포-내부 지질의 존재로 인해 특징은 원칙적으로 친유성인 반면, 표피 및 진피는 특징이 원칙적으로 친수성이며, 진피 내 혈관의 존재로 부가적으로 본 구획의 소거를 제공한다.

피부의 침투 및 투과 메카니즘은 한편으로는 적용된 비히클과 피부의 다양한 구획 (각질층, 표피 이후 혈관 진피) 사이의 화합물의 분리 계수에 따라, 다른 한편으로는 피부의 각 층에서의 상기 화합물의 확산 계수에 따라 통상 용인된다. 이들의 물리화학적 특징, 특히 이들의 친유성 특성에 따라, 특정 화합물은 각질에서 높은 친화성 및 높은 확산 계수를 나타내고; 따라서 이들은 각질 내에, 그리고 표피 내에 좀더 적게 저장된다. 한편, 혈관이 형성되고, 표피 또는 각질보다 특성상 좀더 친수성인 진피 내의 이들의 분리는 낮을 것이다. 이 경우, 피부의 상부 층, 특히 각질이, 그 다음 약학 활성제의 축적을 위한 실제 저장소를 구성한다. 전형적으로는, 이러한 화합물의 침투 동역학은 시간에 따라, 각질 내에서는 활성제의 양의 증가, 및 표피에서는 좀더 적게 나타내고, 상기 양이 더이상 변하지 않는 동안 정체기를 나타낸다. 이후 구획 내로의 활성제의 침투와 이의 소거 시이의 평형 상태에 도달한다.

특정 경우에, 약학 활성제가 연장된 그리고 통제된 방식으로 피부 내로 약하게 침투될 수 있는 그러한 방식으로 상기 전형적인 동역학을 조절할 수 있다는 것이 중요하다. 피부에서의 상기 유형의 침투 및 축적은 이후 막 또는 피부에 적용된 특정 약학 제제에 대해 관찰된 확산 및 경피 투과의 0차 선형 동역학을 참조로, 0차 동역학과 유사할 수 있다.

활성 분자 (이들의 표적에 대한 이의 통과가 모색됨) 는 거의 단리되지 않으며; 이들은 통상 적합하게는 크림, 연고, 로션, 파우더 또는 젤일 수 있는 다소 복잡한 제형의 것이다.

분자와 피부의 표면 사이에 접촉 상 후. 활성 성분은 각질층을 좀더 쉽게 침투하기 위해 이들의 비히클로부터 방출되어야만 할 것이다.

일반적으로, 국소 약학 조성물, 예컨대 젤, 크림, 로션 또는 용액은 유효 성분(들) 을 조성물 내의 농도 구배와 직접 비례하는 확산에 의해 방출시킨다.

다시 말해, 피부에 적용 후, 유효 성분(들) 은 비교적 즉시 방출되고, 이후 방출 동역학은 0 을 향하여 정체기를 맞이한다. 유효 성분(들) 은 이후 더이상 피부에 흡수되지 않는다.

농도 구배에 독립적인 방출 동역학을 수득하기 위해, 다음과 같은 여러 가지 유형의 국소 제형이 있다:

- 과포화된 용액의 제형, 즉, 유효 성분(들) 이 매우 농축된 용액에 있는 조성물,

- 유효 성분(들) 의 방출이 멤브레인에 의해 통제되는 패치의 제조, 이것은 피부와 직접 접촉하여 투과가능하고 일반적으로 부착됨.

과포화된 용액은 매우 종종 불안정하고, 젤, 크림, 로션 또는 연고일 수 있는 조성물의 양호한 물리적 안정성을 수득하는 것이 불가능하다.

패치는 반면 더욱 안정하지만, 적용 표면적이 패치의 크기에 의해 제한되는 등 더욱 복잡한 처리의 단점을 갖는다.

따라서 본 발명이 본원에서 해결하고자 제안하는 과제는 비통상적인 방출 프로파일을 갖는, 하나 이상의 유효 성분, 예컨대 하나 이상의 레티노이드를 포함하는 물리적으로 화학적으로 안정한 수중유 에멀젼 유형의 약학 조성물을 고안하는 것이다. 이것은 또한 병리학적 상태에 의해 영향을 받을 수 있는 신체의 어느 영역에 적용하기에 허용가능한 화장능 (cosmeticity) 의 것이며 사용하기 용이해야만 한다.

따라서 하기 양상 중 하나 이상을 만족할 수 있는 국소 약학 조성물을 가질 필요가 있다:

- 유효 성분(들) 의 결정화에 대한 임의의 위험 없이 양호한 물리적 안정성을 수득하려함,

- 표면적 제한 없이 잘-용인된 적용을 가능하게 함,

- 이의 표적 수준에서 유효 성분(들) 의 점차적인 침투를 수득하려함.

본 출원인은 그러므로 본 발명에 의해 상기 파라미터를 향상시키고자 한다.

용어 "화학적 안정성" 은 특히 유효 성분의 안정성을 의미하는 것으로 의도된다.

용어 "물리적 안정성" 은 특히 활성제의 결정화 또는 침전의 부재, 또는 조성물 내 상 분리 또는 이의 색조의 변화의 부재를 의미하는 것으로 의도된다.

본 발명에 따른 물리적으로 안정한 조성물은 따라서 25℃, 4℃ 및 40℃ 의 온도에서, 1 개월, 2 개월, 3 개월 및 6 개월 동안 저장 후 외양의 임의의 거시적 변화 (상 분리, 색상 변화, 외양의 변화 등) 또는 외양의 미시적 변화 (활성제의 재결정화) 가 존재하지 않는 조성물이다.

본 발명에 따른 화학적으로 안정한 조성물은 따라서, 유효 성분의 함량이 주위 온도 (AT) 및 40℃ 에서 6 개월 후 안정하게 남아있는 조성물이다. 유효 성분의 안정한 함량은 본 발명에 따르면 함량이 초기 함량에 비해 거의 변화를 보이지 않은, 즉, 시간 T 에서 유효 성분의 함량 변화가 T0 에서의 초기 함량의 90% 이상, 더욱 특히 95% 초과가 아니어여만 하는 것을 의미한다.

다른 파라미터도 또한 약학 조성물의 성분 선택을 위해 당업자에 의해 고려되어야만 한다. 구체적으로, 본 발명에 따라 의약으로서 사용될 수 있는 약학 조성물은 또한 치료하고자 하는 병리학적 상태에 따라 제형화되어야만 할 것이다.

비제한적인 예로서, 여드름 치료용 조성물은 비-기름진 화장품 외양을 필요로할 것인 반면, 어린선, 어린선양 질환, 손발바닥 과다각화증 또는 건선 치료용 조성물은 연화성 및 보습성을 필요로 할 것이며, 지방 성분이 풍부할 수 있고, 동시에 비-화장품 기름진 외양을 피해야 할 것이다.

본 발명에서, 출원인은 놀랍게도, 물리 화학적으로 안정하고 0차 활성제 침투 동역학을 갖는 레티노이드를 함유하는 수중유 에멀젼 유형의 조성물을 수득하는 것이 가능함을 보여준다.

용어 "0차 침투 동역학을 갖는 조성물" 은 일단 피부의 표면에 도포되면, 표적 수준에서 활성제의 점진적이고 통제된 침투 프로파일을 갖는 조성물을 의미하는 것으로 의도된다.

비제한적인 예로서, 레티노이드의 표적은 더욱 특히 여드름, 어린선, 어린선양 질환, 점상 손발바닥 각화증 및 건선의 치료를 위한 표피 수준에 있다.

용어 "활성제의 가용화된 형태" 는 액체의 분자 상태로의 활성제의 분산액을 의미하는 것으로 의도되며, 맨눈으로 또는 심지어 교차-편광 현미경 하에서 가시적인 활성제의 결정화가 없다.

3"-Tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산 (본문의 나머지 부분에서 화합물 A 로 언급됨) 은 RAR-감마 수용체 아고니스트인 레티노이드의 계열에 속한다. RAR-감마 수용체가 표피에 위치하므로, 임상적 효율을 갖기 위해 레티노이드의 방출이 피부의 상기 부분에서 일어나는 것이 중요하다. 피부에서의 상기 유형의 분자의 방출 프로파일은 활성 부위에 도달하고 최적 효능을 수득하기 위해 매우 중요하다.

활성제의 물리화학적 특성을 알고서, 본 출원인은 화합물 A 의 사용과 관련되는 특정 수의 제약과 직면하였다:

- 화합물 A 는 국소 에멀젼의 지방상에 통상 사용되는 용매에 낮은 가용성을 가짐,

- 화합물 A 는 많은 이의 용매에서 화학적으로 분해됨,

- 화합물 A 는 많은 유화제의 존재 하에 화학적으로 분해됨.

그러므로 화합물 A 가 가용화되거나 또는 유화제의 존재하에 화합물 A 의 양호한 화학적 안정성을 갖는 것이 간단하지 않다.

본 발명에 따른 수중유 (O/W) 에멀젼을 제조하기 위해, 전-제형화 연구가 활성제의 양호한 가용화 및 또한 양호한 안정성을 가능하게 하는 부형제를 밝혀내기 위해 실시되었다.

주요 유성 용매에서의 화합물 A 의 안정성 (HPLC 에 의해 측정됨)

양호한 안정성에 대한 제한 설정은 T0 에 대한 백분율로서 95%-105% 이다.

주요 용매 중의 화합물 A 의 안정성의 상기 연구는 화합물 A 가 많은 용매에서 화학적으로 분해됨을 (화학적 불안정성) 보여준다.

상기 연구의 결과는 활성제가 유성 상에 가용화된 O/W 에멀젼을 개발하려는 목적으로, 양호한 안정성 결과를 나타내는 용매 중에서 활성제의 주요 용매 및 조용매 오일을 선택하도록 하였다.

- (3) HPLC 에 의해 측정된, 부형제 (용매/계면활성제) 의 혼합물 중의 화합물 A 의 안정성:

계면활성제의 존재하에 이전에 입증된 바와 같이 안정한 용매 오일에 가용화된 화합물 A 의 안정성 연구를 실시하였다:

상기 연구는 화합물 A 가 수중유 (O/W) 유형의 에멀젼에 통상적으로 사용되는 많은 계면활성제의 존재 하에서 화학적으로 분해된다는 것을 보여주었다.

본 발명의 목적은 활성제가 지방상에 가용화되는, 수크로오스 에스테르 유형의 유화제에 기재한 O/W (수중유) 유형의 에멀젼의 형태로, 레티노이드를 함유하는 약학 조성물의 개발이다. 상기 약학 조성물에서, 레티노이드는 양호한 물리적 및 화학적 안정성을 나타낸다. 상기 조성물에서, 레티노이드는 이의 표적 수준에서 점진적으로 침투한다.

본 출원인은 화합물 A 가 그것이 안정한 용매 및 조용매로 가용화되는 경우 그리고 수크로오스 에스테르가 유화제로서 사용되는 경우, 본 발명에 따른 조성물은 주위 온도 및 +40℃ 에서 6 개월 이상 동안 안정하다는 것을 발견했다.

본 발명의 주제는 친유성 상 및 하나 이상의 계면활성제를 포함하고, 수성상으로의 희석 후, 마이크로 및 서브마이크로 에멀젼을 수득하는 것을 가능하게 하는 전-농축물의 형태인 수중유 에멀젼 유형의 국소 약학 조성물이다.

지방상의 구성성분은 활성제의 용매가 되도록 선택되어야만 하고, 원하는 특성을 갖는 조성물을 제조하기 위해 다른 오일 또는 지방 성분과 조합될 수 있다.

따라서 본 발명에 따른 조성물은 하기 성분을 포함하는, 수중유 에멀젼 유형의 국소 조성물에 관한 것이다:

- 레티노이드, 활성제의 하나 이상의 주요 용매, 하나 이상의 조용매 오일, 및 광유로부터 선택되는 하나 이상의 유효 성분을 함유하는 지방상,

- 수크로오스 에스테르 계열의 하나 이상의 계면활성제, 하나 이상의 폴리올 및 정제수를 함유하는 수성상.

본 발명의 목적을 위해, 용어 "레티노이드" 는 특허 출원 WO2006/066978 에서 보호되는 화합물과 같은 소수성 레티노이드, 예컨대 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산을 의미하는 것으로 의도된다.

- 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산, 활성제의 하나 이상의 주요 용매, 하나 이상의 조용매 오일, 및 광유를 함유하는 지방상,

- 수크로오스 에스테르 계열의 하나 이상의 계면활성제, 하나 이상의 폴리올 및 5 중량% 이상의 물을 함유하는 수성상.

하나의 바람직한 방식에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 하기 성분을 포함하는, 수중유 에멀젼 유형의 국소 조성물에 관한 것이다:

- 수크로오스 에스테르 계열의 하나 이상의 계면활성제, 하나 이상의 폴리올, 하나 이상의 겔화제 및 5 중량% 이상의 물을 함유하는 수성상.

용어 "겔화제" 는 조성물에 젤의 촉감을 부여할 수 있는 중합체 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 이들은 식물성 기원의 겔화제, 검, 펙틴, 셀룰로오스 및 이들의 유도체, 미생물 기원의 겔화제, 예컨대 잔탄검, 또는 합성 기원의 겔화제일 수 있다.

하나의 특히 바람직한 방식에서, 조성물은 에멀젼 형태이고 하기 성분을 포함한다:

- 0.00001% 내지 1% 의 하나 이상의 레티노이드를 포함하는 지방상,

- 0.1% 내지 15% 의 수크로오스 에스테르, 1% 내지 40% 의 폴리올, 0.005% 내지 10% 의 친수성 겔화제 및 5% 이상의 물을 포함하는 수성상,

- 0 내지 15% 의 하나 이상의 첨가제.

본 발명의 하나의 특정 방식에 따르면, 조성물은 하기 성분으로 구성된다:

- 0.00001% 내지 1% 의 하나 이상의 레티노이드; 0.1% 내지 10% 의 레티노이드의 주요 용매; 0.5% 내지 60% 의 레티노이드의 조용매인 오일; 0.5% 내지 20% 의 광유; 0.1% 내지 10%, 바람직하게는 0.5% 내지 3% 의 지방상 증점제; 0 내지 20% 의 실리콘 오일을 포함하는 지방상;

- 0.1% 내지 15% 의 수크로오스 에스테르 계열의 유화제; 1% 내지 40%, 바람직하게는 4% 내지 10% 의 폴리올; 0.005% 내지 10% 의 수성상 겔화제를 포함하는 수성상;

- 0.01% 내지 5% 의 보존 시스템;

- 0 내지 15%, 바람직하게는 0.1% 내지 10% 의 첨가제.

본 발명의 하나의 특정 방식에 따르면, 여드름의 치료에 더욱 특히 적합한 조성물은 하기 성분으로 구성된다:

- 0.00001% 내지 1% 의 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산 (화합물 A); 0.2% 내지 5% 의 화합물 A 의 주요 용매; 0.5% 내지 60% 의 화합물 A 의 조용매인 오일; 0.5% 내지 20% 의 광유; 0.1% 내지 10% 의 지방상 증점제; 0 내지 20% 의 실리콘 오일을 포함하는 지방상;

- 0.1% 내지 15% 의 수크로오스 에스테르 계열의 유화제; 1% 내지 40% 의 폴리올; 0.005% 내지 10% 의 수성상 겔화제를 포함하는 수성상;

- 0.01% 내지 5% 의 보존 시스템;

- 및 0.001% 내지 15% 의 첨가제.

여드름의 치료에 적합한 약학 조성물의 경우, 지방상은 바람직하게는 하기 성분으로 구성된다:

- 0.00001% 내지 1% 의 하나 이상의 레티노이드;

- 1% 의 페녹시에탄올;

- 1.980% 의 세테아릴 알코올;

- 3% 의 광유;

- 및 15% 내지 22% 의 조용매 오일.

본 발명의 하나의 특정 방식에 따르면, 어린선, 어린선양 질환, 손발바닥 과다각화증 또는 건선의 치료에 더욱 특히 적합한 조성물은 하기 성분으로 구성된다:

- 0.00001% 내지 1% 의 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산 (화합물 A); 0.2% 내지 5% 의 화합물 A 의 용매; 0.5% 내지 60% 의 화합물 A 의 조용매인 오일; 0.5% 내지 20% 의 광유; 0.1% 내지 10% 의 지방상 증점제; 0 내지 20% 의 실리콘 오일을 포함하는 지방상;

- 0.01% 내지 5% 의 보존 시스템;

- 및 0.001% 내지 15% 의 첨가제.

계면활성제 시스템은 수크로오스 에스테르 카테고리, 예컨대 수크로오스 스테아레이트 및 수크로오스 팔미테이트로부터 선택되는 하나 이상의 주요 계면활성제를 포함한다. 상기 수크로오스 에스테르(들) 은 조-계면활성제로서 작용할 수 있는 임의의 다른 계면활성제와 조합될 수 있다.

수성상은 비제한적인 방식으로 하나 이상의 폴리올, 하나 이상의 친수성-상 겔화제, 및 다양한 유형의 첨가제를 함유할 수 있다.

벡분율 (%) 은 다르게 구체적으로 언급되지 않는다면, 조성물의 총 중량에 대한 중량으로 표현된다.

본 발명에서, 조성물은 화합물 A 라고 불리는 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산을 조성물의 총 중량에 대해 0.00001 중량% 내지 1 중량%, 바람직하게는 0.0001 중량% 내지 0.1 중량% 의 범위의 농도로 함유한다.

이전에 표시된 바와 같이, 수성상은 수크로오스 에스테르 계열의 하나 이상의 계면활성제를 함유한다.

본 발명에서, 조성물은 화합물 A 와 양호한 양립성 뿐만 아니라, 이들이 매우 매끈한 감촉과 우수한 피부 용인성을 갖는 매우 미세한 에멀젼을 제조하는 것이 가능하기 때문에 출원인에 의해 선택되었던 수크로오스 에스테르 유형의 계면활성제를 함유한다.

수크로오스 에스테르는 수크로오스 부분으로 이루어지는 친수성 기 및 지방산으로 이루어지는 친유성 기를 포함하는 비이온성 계면활성제이다. 수크로오스가 일반적으로 총 8 개의 히드록실기를 갖기 때문에, 수크로오스 "모노에스테르" 에서 수크로오스 "옥타에스테르" 에 이르는 수크로오스 에스테르를 수득하는 것이 가능하다. "수크로오스 에스테르" 는 지방산과 수크로오스의 에스테르이며, 수크로오스는 글루코오스 및 프룩토오스로 구성되는 이당류이다. 용어 "수크로오스 에스테르" 는 비제한적인 예로서, Gattefosse 사에서 명칭 Surfhope C-1416 으로 판매되는 수크로오스 미리스테이트, Gattefosse 에서 명칭 Surfhope C-1615, Surfhope C-1616 및 Surfhope SE Pharma D-1616 으로 판매되는 수크로오스 팔미테이트 뿐 아니라, 또한 명칭 Sisterna PS750-C 로 판매되고 Unipex 에 의해 공급되는 것, 및 Gattefosse 에 의해 공급되고 명칭 Surfhope C-1811, Surfhope SE Pharma D-1816, Surfhope C-1815 및 Surfhope C-1816 으로 판매되는 수크로오스 스테아레이트 뿐 아니라, 또한 명칭 Sisterna SP50-C 및 Sisterna SP70-C 로 판매되고 Unipex 에 의해 공급되는 것을 의미하는 것으로 의도된다.

본 발명에 따른 하나의 바람직한 방식에서, 조성물은 수크로오스 팔미테이트 또는 수크로오스 스테아레이트 또는 이의 혼합물을 조성물의 총 중량에 대해 0.1 중량% 내지 15 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 5 중량% 의 범위의 농도로 함유한다.

본 발명에 따른 지방상은 하나 이상의 화합물 A 의 주요 용매, 하나 이상의 조용매 오일, 및 광유를 함유하도록 선택되어야만 한다.

용어 "주요 용매" 는 상기 성분의 화학적 개질을 일으키지 않고 그 자체가 변형되지 않으면서 다른 성분을 용해, 희석 또는 추출하는 특성을 갖는 액체를 의미하는 것으로 의도된다.

본 발명에 따르면, 주요 용매는 레티노이드 (좀더 우선적으로는 화합물 A) 가 주위 온도 및 대기압에서, 0.1 중량% 이상의 가용성을 갖는 그러한 액체이다.

우선적으로는, 주요 용매는 0.1% 내지 10% 의 범위의 농도로 존재한다.

본 발명에 따른 조성물의 활성제가 화합물 A 인 경우에는, 주요 용매는 예를 들어 0.2% 내지 5%, 우선적으로는 0.5% 내지 2% 의 범위의 농도로 존재하는, Clariant 에 의해 페녹세톨 (phenoxetol) 이라는 이름으로 판매되는 페녹시에탄올일 수 있다.

용어 "조용매" 는 또다른 성분과 조합으로 용매로서 작용하는 성분을 의미하는 것으로 의도된다.

본 발명의 지방상은 또한 하기 성분을 포함한다:

- 하나 이상의 조용매 오일, 우선적으로는 하기 조용매 오일: IMCD 에 의해 공급되는 카프릴/ 카프르 트리글리세라이드 (Miglyol 812N), Sictia 에 의해 공급되는 Prunus Amygdalus Dulcis (스위트 아몬드) 오일, Gattefosse 에 의해 공급되는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (Capryol 90), Gattefosse 에 의해 공급되는 프로필렌 글리콜 라우레이트 (Lauroglycol FCC), Croda 에 의해 공급되는 PPG-15 스테아릴 에테르 (Arlamol PS15E-LQ), Croda 에 의해 공급되는 소르비탄 세스퀴올레에이트 (Arlacel 83VPharma), Gattefosse 에 의해 공급되는 살구씨 오일 PEG-6 에스테르 (Labrafil M1944CS), Olvea 에서 공급되는 정제 코코넛 오일, 여드름 징후에 대해서는 0.5% 내지 60%, 우선적으로는 10% 내지 20% 의 범위의 함량 및 어린선, 손발바닥 과다각화증 및 건선 징후에 대해서는 20% 내지 40% 의 범위의 함량,

- 하나 이상의 광유, 예를 들어 상이한 점도의 액체 파라핀, 예를 들어 Univar 에서 판매되는 Marcol 152, Marcol 52 또는 Primol 352, 0.5% 내지 20%, 우선적으로는 2% 내지 6% 의 범위의 함량.

기타 오일 또는 지방 성분은, 예를 들어 농도 또는 감촉에 있어서 원하는 특성을 갖는 조성물을 제조하기 위해 당업자에 의해 다양한 방식으로 조성물의 지방상에 첨가될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 또한 예를 들어, 하기 성분을 함유할 수 있다:

- 적용시 제형의 특성을 향상시키기 위한 하나 이상의 실리콘 오일, 예컨대 시클로메티콘 (St-Cyclomethicone 5NF) 또는 디메티콘 (Dow Corning 으로부터의 20 cst 내지 12 500 cst 의 점도를 갖는 Q7 9120 실리콘 유체), 0 내지 20%, 우선적으로는 0 내지 6%,

- 지방 알코올 유형의 하나 이상의 지방상 증점제, 예컨대 세틸 알코올 (Croda 에 의해 공급되는 Crodacol C70/BASF 에 의해 공급되는 Kolliwax CA), 세테아릴 알코올 (Croda 에 의해 공급되는 Crodacol 1618, Evonik 에 의해 공급되는 Tego Alkanol 1618, 뿐 아니라 Kolliwax CSA 50), 스테아릴 알코올 (Croda 에 의해 공급되는 Crodacol S95, BASF 에 의해 공급되는 Kolliwax SA, Evonik 에 의해 공급되는 Tego Alkanol 18) 뿐 아니라, 또한 베헤닐 알코올 (Sasol 에 의해 공급되는 Nacol 22-98 뿐 아니라 또한 Nikko Chems 에 의해 공급되는 Behenyl Alcohol 65 80), 또는 Baerlocher 에 의해 공급되는 카르나우바 왁스 유형 뿐 아니라, 또한 Univar 에 의해 공급되는 명칭 Cerabeil Blanchie Dab 로 판매되는 밀납, 0.1% 내지 10%, 우선적으로는 0.5% 내지 6%.

그러므로, 본 발명에 따른 에멀젼의 지방상은 조성물의 총 중량에 대해 1 중량% 내지 95 중량%, 바람직하게는 조성물의 총 중량에 대해 5 중량% 내지 85 중량%, 더욱 우선적으로는 15 중량% 내지 50 중량% 의 범위의 함량으로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물의 양호한 화학적 및 물리적 안정성은 특히 계면활성제의 선택을 통해 수득된다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 또한 수크로오스 에스테르의 카테고리로부터 선택되는 하나 이상의 주요 계면활성제를 포함한다.

본 발명에 따른 조성물이 수중유 에멀젼이므로, 이것은 조성물의 총 중량에 대해 5% 이상의 물, 바람직하게는 5% 내지 90% 를 함유하는 수성상을 포함한다.

본 발명에 따른 하나의 바람직한 방식에서, 수성상은 또한 바람직하게는 글리세린, 디글리세린 또는 소르비톨 (Roquette 에 의해 공급되는 Neosorb, Merck 에 의해 공급되는 Parteck SI 뿐 아니라 또한, Lipo Chemicals 에 의해 공급되는 Sorbitol USP Powder) 로부터 선택되는 폴리올 (최소 트리올) 을 함유하고, 이의 양은 조성물의 총 중량에 대해 여드름 징후에 대해 1 중량% 내지 40 중량%, 우선적으로는 4% 내지 10% 및 어린선, 손발바닥 과다각화증 및 건선 징후에 대해 10% 내지 25% 이다.

하나의 바람직한 방식에서, 본 발명에 따른 조성물은 1% 내지 20% 의 함량의 글리세린 및 5% 내지 90% 의 비율의 물을 함유한다.

하나의 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 또한 하나 이상의 친수성-상 겔화제를 포함한다. 본 발명에 따른 조성물에 포함될 수 있는 겔화제의 비제한적인 예로서, Lubrizol 사에서 명칭 Pemulen TR1 또는 Pemulen TR2 로 판매되는 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 교차중합체, Lubrizol 사에서 명칭 Ultrez 20®, Ultrez 10®, Carbopol 1382® 또는 Carbopol ETD2020NF®, Carbopol 981 또는 Carbopol 980 으로 판매되는 카르보머, 다당류, 비제한적인 예는 잔탄 검, 예컨대 Kelco 사에서 판매되는 Xantural 180® 또는 Cargill 사에서 판매되는 Satiaxane UCX 911, 폴리비닐 알코올, 예컨대 Merck 사에서 판매되는 폴리비닐 알코올 40-88, Kelco 사에서 명칭 Kelcogel 로 판매되는 겔란 검, 구아검, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예컨대 FMC Biopolymer 사에서 명칭 Avicel CL-611 로 판매되는 미세결정성 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 특히 Dow Chemical 사에서 명칭 Methocel E4M 프리미엄으로 판매되는 제품, 또는 히드록시에틸셀룰로오스, 특히 Ashland 사에서 명칭 Natrosol HHX 250® 으로 판매되는 제품, 알루미늄 마그네슘 실리케이트의 계열, 예컨대 Vanderbilt 사에서 판매되는 Veegum K, 소수성 사슬과 커플링된 아크릴 중합체의 계열, 예컨대 명칭 Aculyn 44 로 판매되는 PEG-150/데실/SMDI 공중합체 (적어도, 구성요소로서, 150 또는 180 mol 의 에틸렌 옥시드를 함유하는 폴리에틸렌 글리콜, 데실 알코올 및 메틸렌비스(4-시클로헥실 이소시아네이트) (SMDI) 을 포함하는 중축합물, 35 중량% 로, 프로필렌 글리콜 (39%) 및 물 (26%) 의 혼합물), 개질된 전분 계열, 예컨대 명칭 Structure Solanace 로 판매되는 개질된 감자 전분, 또는 이의 혼합물, 및 폴리아크릴아미드의 계열의 겔화제, 예컨대 SEPPIC 사에서 명칭 Sepineo P600® (또는 Simulgel 600 PHA®) 으로 판매되는 혼합물 나트륨 아크릴로일디메틸타우레이트 공중합체/이소헥사데칸/폴리소르베이트 80, 혼합물 폴리아크릴아미드/이소파라핀 C13-14/라우레스-7, 예를 들어, SEPPIC 사에서 명칭 Sepigel 305 으로 판매되는 제품, 특히 κ, λ, β, ω 의 4 개의 주요 계열로 나뉘는 카라기난의 계열, IMCD 사에서 판매되는 예컨대 Viscarin® 제품 및 Gelcarin® 제품을 언급할 수 있다.

우선적으로는, 폴리아크릴아미드 유형의 겔화제, 예컨대 나트륨 아크릴로일디메틸타우레이트 공중합체 /이소헥사데칸 /폴리소르베이트 80 을, 0.005% 내지 10%, 더욱 우선적으로는 0.5% 내지 4% 의 범위의 바람직한 농도로, 에멀젼을 안정화시키는 이들의 양호한 능력 및 유효 성분과의 양호한 적합성을 위해 사용할 것이다.

하나의 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 또한 하나 이상의 방부제, 예컨대 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 염화 벤즈알코늄, Clariant 사에서 명칭 페녹세톨 (phenoxetol) 로 판매되는 페녹시에탄올, Merck 사에서 명칭 벤질 알코올로 판매되는 벤질 알코올, Unipex 사에서 명칭 Probenz SP 로 판매되는 나트륨 벤조에이트, VWR 사에서 명칭 칼륨 소르베이트로 판매되는 칼륨 소르베이트, VWR 사에서 명칭 벤조산으로 판매되는 벤조산, Jan Dekker International 사에서 명칭 Bronopol 로 판매되는 2-브로모-2-니트로프로판-1,3-디올, Arnaud Pharmacie 사에서 명칭 Chlorexidine 디글루코네이트 20% 용액으로 판매되는 클로르헥시딘, 클로로크레솔 및 이들의 유도체, 에틸 알코올 및 디아졸리디닐우레아를 포함한다. 상기 방부제는 제형을 임의의 박테리아 오염에 대해 효과적으로 보호하기 위해 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다.

용어 "방부제" 는 제품의 화학적 및 미생물적 기원의 변형에 대항할 수 있는 임의의 성분을 의미하는 것으로 의도된다.

본 발명에서 우선적으로 사용되는 방부제는 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤질 알코올, 페녹시에탄올 및 칼륨 소르베이트이다. 이들은 0.01% 내지 5%, 우선적으로는 0.05% 내지 2% 로 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 또한 상기 제제에 대해 특정 특성을 부여하기 위해 약학 및 화장품 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 당업자는 예상되는 효과에 따라 상기 첨가제의 선택을 조정할 것이다.

첨가제 중에서, 비제한적인 방식으로, 단독으로 또는 조합으로 하기 성분들이 언급될 수 있다:

- 킬레이트제, 예컨대 EDTA (에틸렌디아민테트라아세트산) 및 이의 유도체 또는 염, 디히드로글리세린, 시트르산 및 타르타르산, Jungbunzlauer 사에서 명칭 D-(+)-글루코노-델타-락톤으로 판매되는 글루코노락톤, 또는 이의 혼합물,

- 항산화제, 예컨대 비타민 E 및 이의 유도체, 예를 들어 Roche 사의 DL-알파-토코페롤 또는 토코페롤 아세테이트, 비타민 C 및 이의 유도체, 예를 들어 Roche 사의 아스코르빌 팔미테이트, Clariant 사에서 명칭 Nipanox BHT 로 판매되는 부틸히드록시톨루엔,

- 스무딩제 및/또는 자극방지제, 예컨대 Bertek Pharmaceuticals 사에서 상표명 폴리올프리중합체-2 로 판매되는 PPG-12/SMDI 공중합체, 글리세레틴산 또는 이의 유도체, 예를 들어 BASF 사에서 시판되는 Enoxolone, 히알루론산 그 자체 및 Contipro 사에서 상표명 Hyal. Na PWD PH 15-51-45 로 시판되는 이의 나트륨 히알루로네이트 형태, Merck 에서 명칭 Ronacare ALLANTOINE 로 판매되는 알란토인,

- 상기 제제에 특정한 특성을 부여하는 것을 가능하게 하는 약학 및 화장품 분야에서 통상 사용되는 임의의 기타 첨가제.

첨가제는 본 발명에 따른 조성물 내에 조성물의 총 중량에 대해, 0 내지 15%, 우선적으로는 0.1% 내지 10% 의 범위의 비율로 존재할 것이다.

사용되는 기술은 매우 미세한 에멀젼의 수득을 가능하게 한다; 수득되는 오일 소구체는 현저하게는 5 ㎛ 미만의 크기를 갖는다. 제조 방법은 2 가지 주요 단계로 이루어진다:

- 제 1 단계는 중간 "겔" 상의 형성으로 이루어진다; 이것은 많은 비율의 지방상을 함유하고, 활성제, 지방상, 수크로오스 에스테르, 폴리올 및 물로 이루어지는 투명 젤의 외양을 가진 O/W 에멀젼이다.

- 제 2 단계는 매우 미세한 수중유 에멀젼을 수득하기 위한 수성상 내 중간 "겔" 상의 자발적 희석으로 이루어진다. 에멀젼의 최종 점도는 희석 파라미터와 독립적이다. 에멀젼의 안정성은 겔화제를 첨가함으로써 강화될 수 있다.

제조 방법은 특별히 민감하다. 특정 성분이 도입되는 속도 및 온도는 본 발명의 에멀젼의 물리적 안정성에 현저한 영향을 준다.

본 발명의 주제는 또한 본 발명에 따른 조성물의 제조 방법이다.

"수크로오스 에스테르"-기재 에멀젼을 산출하기 위한 일반적인 방법이 하기에 기재된다:

o A) "수크로오스 에스테르" 상의 제조

"수크로오스 에스테르" 를 정제수의 일부 및 폴리올의 일부에 가용화시킨다.

o B) 지방/활성상의 제조

레티노이드를 활성제의 주요 용매, 조용매 오일(들), 지방상 증점제(들) 및 광유에 가용화시킨다. 제조 동안의 지방상의 가열은 더 나은 결과를 수득하기 위해 권고될 수 있다.

o C) 중간 "겔" 상의 제조

중간 "겔" 상은 "수크로오스 에스테르" 상과 지방/활성상을 혼합함으로써 수득된다.

o D) 수성상의 제조

나머지 폴리올 및 또한 기타 수용성 첨가제를 남은 양의 물에 첨가한다.

o E) 크림의 수득

중간상을 수성상을 이용하여 희석함으로써 최종 에멀젼을 수득한다.

당업자는 원하는 성분 또는 첨가제를 첨가하기 위해 상기 방식을 어떻게 조절하는지를 알 것이다.

"수크로오스 에스테르"-기재 에멀젼의 특히 바람직한 제조 방법은 하기에 기재된다:

o A) "수크로오스 에스테르" 상의 제조

"수크로오스 에스테르" 를 정제수의 일부 및 글리세린의 일부에 가용화시킨다.

o B) 지방/활성상의 제조

화합물 A 를 벤질 알코올 및 시클로메티콘 (이것은 제조 마지막에 첨가될 것임) 을 제외한 모든 친유성 성분에 가용화시킨다.

제조 동안의 지방상의 가열은 더 나은 결과를 수득하기 위해 권고될 수 있다.

o C) 중간 "겔" 상의 제조

o D) 수성상의 제조

나머지 글리세린 및 또한 기타 수용성 첨가제를 남은 양의 물에 첨가한다.

히알루론산을 그대로 또는 그의 나트륨 형태를 상기 상에 첨가할 수 있다.

o E) 크림의 수득

중간상을 수성상을 이용하여 희석하고, 벤질 알코올, 시클로메티콘 및 폴리아크릴아미드-유형 겔화제를 첨가함으로써 최종 에멀젼을 수득한다.

본 발명의 주제는 또한 하기 병리학적 상태의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물이다:

1) 세포 분화 및 증식과 관련있는 각질화 질환과 연관된 피부학적 징후, 특히 보통 여드름, 면포성 여드름, 다형성 여드름, 여드름 주사 (rosacea), 결절낭종성 여드름, 집족성 여드름, 노년기의 여드름, 태양성과 같은 2차 여드름, 약물성 또는 직업성 여드름의 치료용;

2) 각질화 질환, 특히 어린선, 어린선양 질환, 층상 어린선, 다리에병 (Darier's disease), 손발바닥각피증, 백반증, 모공성 홍색 비강진 및 류코플라시아형 병태, 피부 또는 점막 (구강) 태선;

3) 피부 증식 장애의 존재 또는 부재 하의, 염증 면역-알러지 요인이 있는 피부과적 장애, 및 특히 피부, 점막 또는 발톱 여부와 상관없이 모든 형태의 건선 및 심지어 건선 류머티즘, 또는 아토피 피부염 및 상이한 형태의 습진;

4) UV 조사에 대한 노출에 의한 피부 장애, 뿐만 아니라 광-유발성이든 또는 연령에 의한 것이든, 또는 색소침착 및 화학선 각질섬유를 줄이기 위한 피부 노화의 수복 또는 제어로 인한 피부 장애, 또는 연령 또는 화학선에 의한 노화와 연관된 모든 병리, 예컨대 노인성 건조증, 색소침착 및 주름;

5) 바이러스 기원의 진위를 떠나 양성 진피 또는 상피 증식과 연관된 임의의 병태, 예컨대 심상성 사마귀, 평면 사마귀, 전염성 연속종 및 사마귀형 표피이형성, 구강 또는 양성 유두종증;

6) 피부과적 질환들, 예컨대 면역 피부병, 예컨대 홍반성 루푸스, 수포성 면역 질환 및 교원병, 예컨대 피부경화증;

7) 국소 또는 전신 코르티코스테로이드류에 의해 유발되는 상피 및/또는 진피 위축의 상흔, 또는 임의의 기타 피부의 위축 형태;

8) 치유 중 질환들, 또는 튼살의 예방 또는 복구, 또는 심지어 치유의 촉진;

9) 피부 영역에서의 진균 기원의 병태, 예컨대 무좀 및 어루러기;

10) 색소침착 장애, 예컨대 과다색소침착, 흑피증, 색소침착저하 또는 백반증;

11) 피부 또는 점막 암성 또는 전암성 병태, 예컨대 화학선 각질섬유, 보웬 병, 상피내암, 각질극 세포종 및 피부암, 예컨대 기저세포부 암종 (BCC), 평편세포암종 (SCC) 및 피부 림프종, 예컨대 T 림프종.

바람직하게는, 조성물은 세포 분화 및 증식과 관련있는 각질화 질환과 연관된 피부학적 징후, 각질화 질환 및 세포 증식 장애의 존재 또는 부재 하의, 염증 면역-알러지 요인이 있는 피부과적 장애의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물이다.

더욱 우선적으로는, 본 발명에 따른 조성물은 여드름, 어린선, 어린선양 질환, 손발바닥 과다각화증 또는 건선의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물이다.

상기 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 우선적으로 화합물 A 를 포함한다.

특히, 조성물은 바람직하게는 하기 성분을 포함하는, 여드름의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물이다:

- 0.01% 내지 5% 의 보존 시스템;

- 및 0.001% 내지 15% 의 첨가제.

대안적으로, 조성물은 바람직하게는 하기 성분으로 구성되는, 어린선, 어린선양 질환, 손발바닥 과다각화증 또는 건선의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물이다:

- 0.01% 내지 5% 의 보존 시스템;

- 및 0.001% 내지 15% 의 첨가제.

I - 제형예:

하기 예에서, 제조된 제형을 T0 에서 특징분석한다. 제형의 물리적 및 화학적 안정성을 주위 온도 (AT) 및 +40℃ 에서 T+1개월 및/또는 T+2개월 또는 T+3개월 또는 T+6개월 후 저장 후에 측정한다. 상기 특징 분석을 위해 사용되는 재료 및 방법을 이하 기재한다.

- 화합물 A 의 화학적 어세이:

- 재료: HPLC

- 결과의 표현: 활성제의 적정농도는 T0 에 수행된 초기 % 에 대한 상대적 % 로 표현된다. 양호한 안정성에 대한 제한 설정은 95%-105% 이다.

- 거시적 관찰:

- 거시적 관찰은 T0 및 안정성 후 제품의 물리적인 통합성을 보장할 수 있게 한다.

- 미시적 관찰:

- 미시적 관찰은 T0 정도로 초기에 화합물 A 의 양호한 가용화, 시간에 따른 비-재결정화 및 또한 오일상의 소립구의 크기의 평가를 가능하게 한다.

- pH:

- 방법: pH 의 측정은 25℃, 챔버에서 24 시간 동안 모든 샘플의 안정화 후 주위 온도에서 실시하였다.

- 점도:

- 점도 측정은 제조된 제형의 점도 평가를 가능하게 한다.

- 재료: Brookfield RV DVII + Pro

- 방법: 측정은 25℃, 챔버에서 24 시간 동안 모든 샘플의 안정화 후 주위 온도에서 실시하였다. 1 분 후에 값을 판독한다. 스핀들 및 속도의 선택은 각각의 조성물의 예에 기재될 것이다. 수득된 값은 센티포이즈 (centipoises: Cps) 로 표현된다.

- 원심분리:

- 원심분리는 기계적 응력에 대한 제형의 저항성 평가를 가능하게 한다.

- 방법: 5000 rpm 에서 30 분

- 준수라는 결과는 상 분리나 삼출 모두가 없다는 것을 나타낸다.

하기 예는 철저한 방식은 아니지만, 본 발명에 따른 조성물의 제형 예 및 또한 화학적 및 물리적 안정성 결과를 보여준다.

I-1- 여드름에 적합한 제형의 예:

실시예 1 내지 11 은 0.001% 내지 0.03% 의 화합물 A 로 제조될 수 있다.

실시예 1

상기 결과는 전체 시간으로서 활성제 및 조성물의 양호한 물리적 및 화학적 안정성을 보여준다.

실시예 2

실시예 3

실시예 4

실시예 5

실시예 6

실시예 7

실시예 8

실시예 9

실시예 10

실시예 11

I-2- 어린선, 어린선양 질환, 손발바닥 과다각화증 또는 건선에 적합한 제형의 예:

실시예 12

실시예 13

II. 인간 피부 상의 피부 침투

II-1- 시험관 내 평가 방법

시험관 내 시험은 유리 확산 셀 ("Franz cells" 이라고 불림) 또는 Teflon 확산 셀 상에서, 정적 또는 동적 방식으로 개발된다. 셀은 2 개의 구획으로 이루어져 있는데, 기증자 구획 및 수용자 구획으로 멤브레인에 의해 구별되어 있고, 이의 방향은 수직 또는 수평일 수 있다.

멤브레인은 일반적으로 1 내지 4 cm² 의 표면적을 가지며; 이들은 합성일 수 있고 (셀룰로오스, 폴리디메틸실록산 등), 그러나 동물 또는 인간 피부 생검이 바람직하다.

수용자 액체의 샘플은 이것이 필요하다고 입증된 경우 피부를 통한 확산의 동역학의 성립을 가능하게 하기 위해, 24 시간의 기간 동안 정기적인 시간으로 채취할 수 있다. 최대 24 시간의 적용 종료시, 약학 및 화장품 제품의 경우, Franz 셀을 해체하고, 연구되는 성분을 하기 구획에서 정량화한다: 제형 나머지, 각질층, 표피, 진피, 및 수용자 액체가 남는다. 질량 균형이 이 경우 성립될 수 있는데, 이것은 "흡수된" 투여량 (수용자 액체에 존재함), "투과된" 투여량 (가시적 표피 및 진피에 존재함) 및 "비-투과된" 투여량 (제형 나머지 및 각질층에 존재함) 을 정량하는 것을 가능하게 한다.

피부 내로 침투의 동역학 연구는 시간에 따른 제형의 거동과 관련한 가치있는 정보를 제공하는 것을 가능하게 하고, 제형의 조성물의 최적의 특징 분석을 제공하는 것을 가능하게 한다.

생체 외 인간 피부 상의 2 가지 유형의 경피 침투 연구를 그러므로 실시하였다. 본 연구에서, 화합물 A 를 실시예-1 조성물에서 시험하였다.

II- 2- "단일 시간" 피부 침투 연구

본 연구에서, 제형을 Franz 셀에 적용된, 복부 수술로부터 산출된 인간 피부의 표면에 16 시간 동안 도포하였다. 도포 종료시, 화합물 A 를 다양한 피부 구획에서 정량화한다: 입증된 생분석 방법에 따른 각질층, 표피, 진피 및 수용 액체.

본 발명에 따른 실시예-1 조성물 (100 ㎍/g 의 화합물 A 를 함유하는 수크로오스 에스테르 에멀젼) 을 참조 젤 (이의 제형은 30% 프로필렌 글리콜, 67.99% 의 95-96% 에탄올, 2% Klucel HF, 0.01% 화합물 A 로 이루어짐) 과 비교한다.

생분석을 양성 전자분사 이온화 탠덤 (tandem) 질량 스펙트로미터에 의해, 그리고 Xevo 장치 (Waters) 를 사용하여 실시하였다.

개발된 LC/MS/MS 조건은 0.1% 까지의 각각의 구획에 적용된 투여량 (비-흡수된 투여량, 각질, 표피, 진피 및 수용 액체) 를 검출하는 것이 가능하다.

기술적 조건은 하기 표에 제시된다.

이러한 유형의 "단일 지점" 연구에서, 보유된 파라미터는 다음과 같다:

a. 다양한 구획 내 분포 프로파일 (정성 데이터),

b. 표피 + 진피 구획 내 침투 (수치 데이터).

a-다양한 구획 내 분포 프로파일

다양한 피부 구획 내 화합물 A 의 분포 프로파일에 대해 수득된 결과를 도 1 에 의해 제시한다.

도 1 은 다양한 구획 사이의 분포가 평가된 2 개의 제형에 대한 동일한 순서의 규모임을 보여준다.

상기 데이터는 각질층 내, 덜 바람직하게는 표피 내 화합물 A 의 바람직한 위치화 및 축적을 보여준다.

b-표피 + 진피 구획 내 침투에 대한 값

100 ㎍/g (0.01%) 의 화합물 A 를 함유하는 본 발명에 따른 에멀젼에 대한 침투 값은 0.73 ng/cm²내지 1.93 ng/cm²이다. 상기 값은 참조 젤과 동일한 순서의 크기의 것이다.

따라서 화합물 A 가 피부에 도포 후 방출되고 표피 내로 깊이 투과된다는 결론을 내릴 수 있다.

II-3-침투 동역학 연구

본 유형의 연구에서, 활성제의 침투를 도포 0.5 h, 1 h, 3 h, 6 h 및 24 h 후 피부의 각각의 구획에서 정량한다. 이후 각각의 구획 내로의 침투 동역학을 측정하고 특징분석한다.

피부 도포의 상세사항은 하기 표에 제시된다:

매 시간 각각의 구획 내의 활성제의 양을 LC/UV 또는 LC/MS 에 의해 측정하였다. 생분석 방법을 0.1% 이상의 각각의 구획에 적용된 투여량을 검출하도록 입증하였다.

본 유형의 연구에서, 보유된 파라미터는 다음과 같다:

a. 표피 내로의 침투 동역학 프로파일 (정성 데이터).

b. 표피 내로 침투 초기 속도.

c. 표피 내로 침투된 최대 양.

a. 표피 내로의 침투 동역학 프로파일 (도 2)

참조 제형 (젤) 및 본 발명에 따른 에멀젼을 참조로 사용된 화합물 A 의 침투 동역학 프로파일을 도 2 에 제시한다. 특히, 도 2 는 시간의 함수로서 표피 내로 침투되는 화합물 A 의 양을 나타낸다.

참조 제형 (젤) 에 대해 수득된 화합물 A 의 침투는 처음 시간 동안 구획 내에 축적되고 이어서 정체기에 도달하는 통상의 동역학을 보여준다. 반면, 본 발명에 따른 에멀젼의 도포 후 관찰된 침투 동역학은 시간에 따라 점진적이고 선형이 되는 경향이 있다.

섹션 II.2 ("단일 시간" 피부 침투 연구) 에서 볼 수 있듯이, 상기 2 개의 제형은 동일한 순서의 크기의 것인 16 시간에서의 침투 수준을 갖는다. 상기 동역학 연구는 심지어 단일 시간 동역학 연구에서 유사한 침투 수준을 가지고서도, 본 발명에 따른 제형은 시간에 따라 화합물 A 의 점진적인 축적으로, 참조 젤과 상이한 침투 동역학 프로파일을 나타낸다는 것을 보여준다. 본 발명에 따른 에멀젼의 도포는 따라서 피부 내로의 화합물 A 의 침투 동역학을 상당히 개질시킬 수 있다. 상기 침투 동역학은 점진적이고 선형이고, 약학 제제의 도포 후 합성 멤브레인 또는 피부를 통한 활성제의 확산 동역학을 참조로 0차 동역학과 유사하다.

b. 동역학의 초기 속도:

동역학 또는 기울기의 초기 속도의 값은 0.45 ng/cm²/h 내지 0.54 ng/cm²/h 이다.

c. 표피 내로 침투된 최대 양:

표피 내로 침투된 최대 양은 9.40 ng/cm² 내지 15.50 ng/cm²이다.

상기 침투 연구는 예상치 않게, 본 발명에 따른 제형이, 선형인 경향이 있는, 표피 내로의 화합물 A 의 침투 동역학을 가진 특정 피부 침투 특징을 나타내, 도포 후 표피로 점진적으로 레티노이드를 방출시키는 것을 가능하게 할 것임을 보여주었다.

II-4. 피부 용인성

본 연구에서:

- 4 주 동안, 1000 cm²에 도포된 2 그램의 참조 젤을 도포한 10 명의 대상.

- 4 주 동안, 1000 cm²에 도포된 2 그램의 크림 A (본 발명에 따른 실시예 1) 를 도포한 10 명의 대상.

연구 동안, 연구자들은 과도한 자극의 경우 도포 면적을 변화시킬 가능성이 있었다.

도 3 의 그래프는 도포 날짜의 함수로서, 도포 면적에 변화가 없는 대상의 백분율을 나타낸다.

예를 들어, 제 5 일에, 크림 A 를 도포한 대상의 80% 에 대해, 도포 면적에 변화를 줄 필요가 없었다. 다른 말로는, 크림 A 를 도포한 대상의 20% 는 도포 면적의 변화를 필요로 하는 자극을 나타냈다.

- 도포 면적에 변화가 없는 대상의 백분율 진전

따라서, 본 발명에 따른 크림을 도포한 개인에서보다 참조 젤을 도포한 개인에서 자극이 더욱 빠르게 나타난다는 것으로 명시된다. 명확한 차이가 제 9 일로부터 시작하여 관찰된다. 본 발명에 따른 조성물은 그러므로 참조 젤보다 양호한 용인성을 보인다.

Claims

하기 성분을 포함하는, 수중유 에멀젼 유형의 약학 조성물:
- 레티노이드, 활성제의 하나 이상의 주요 용매, 하나 이상의 조용매 오일, 및 광유로부터 선택되는 하나 이상의 유효 성분을 함유하는 지방상,
- 수크로오스 에스테르 계열의 하나 이상의 계면활성제, 하나 이상의 폴리올 및 정제수를 포함하는 수성상.
제 1 항에 있어서, 유효 성분이 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 계면활성제가 수크로오스 팔미테이트 또는 수크로오스 스테아레이트 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 수성상이 하나 이상의 겔화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 4 항에 있어서, 겔화제가 나트륨 아크릴로일디메틸타우레이트 공중합체 / 이소헥사데칸 / 폴리소르베이트 80 인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 활성제의 주요 용매가 페녹시에탄올인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 조용매 오일이 카프릴/카프르 트리글리세라이드, 스위트 아몬드 오일, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, PPG-15 스테아릴 에테르, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 및 살구씨 오일 PEG-6 에스테르로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 광유가 액체 파라핀인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 폴리올이 글리세린인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 조성물이 또한 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤질 알코올, 페녹시에탄올 및 칼륨 소르베이트로부터 선택되는 방부제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 조성물이 또한 하나 이상의 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 하기 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물:
- 하나 이상의 겔화제,
- 5% 이상의 물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물:
- 0.00001% 내지 1% 의 하나 이상의 레티노이드를 포함하는 지방상,
- 하기 성분을 포함하는 수성상:
- 0.1% 내지 15% 의 수크로오스 에스테르,
- 1% 내지 40% 의 폴리올,
- 0.005% 내지 10% 의 친수성 겔화제,
- 5% 이상의 물,
- 0 내지 15% 의 하나 이상의 첨가제.
제 13 항에 있어서, 지방상이 또한 하기 성분으로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물:
- 1% 의 페녹시에탄올;
- 1.980% 의 세테아릴 알코올;
- 3% 의 광유;
- 및 15% 내지 22% 의 조용매 오일.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물:
- 0.00001% 내지 1% 의 하나 이상의 레티노이드; 0.1% 내지 10% 의 레티노이드의 주요 용매; 0.5% 내지 60% 의 레티노이드의 조용매인 오일; 0.5% 내지 20% 의 광유; 0.1% 내지 10%, 바람직하게는 0.5% 내지 3% 의 지방상 증점제; 0 내지 20% 의 실리콘 오일을 포함하는 지방상;
- 0.1% 내지 15% 의 수크로오스 에스테르 계열의 유화제; 1% 내지 40%, 바람직하게는 4% 내지 10% 의 폴리올; 0.005% 내지 10% 의 수성상 겔화제를 포함하는 수성상;
- 0.01% 내지 5% 의 보존 시스템;
- 및 0 내지 15%, 바람직하게는 0.1% 내지 10% 의 첨가제.
하기 성분으로 구성되는, 여드름의 치료를 위한 조성물:
- 0.00001% 내지 1% 의 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산 (화합물 A); 0.2% 내지 5% 의 화합물 A 의 주요 용매; 0.5% 내지 60% 의 화합물 A 의 조용매인 오일; 0.5% 내지 20% 의 광유; 0.1% 내지 10% 의 지방상 증점제; 0 내지 20% 의 실리콘 오일을 포함하는 지방상;
- 0.1% 내지 15% 의 수크로오스 에스테르 계열의 유화제; 1% 내지 40% 의 폴리올; 0.005% 내지 10% 의 수성상 겔화제를 포함하는 수성상;
- 0.01% 내지 5% 의 보존 시스템;
- 및 0.001% 내지 15% 의 첨가제.
하기 성분으로 구성되는, 어린선, 어린선양 질환, 손발바닥 과다각화증 또는 건선의 치료를 위한 조성물:
- 0.00001% 내지 1% 의 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복실산 (화합물 A); 0.2% 내지 5% 의 화합물 A 의 용매; 0.5% 내지 60% 의 화합물 A 의 조용매인 오일; 0.5% 내지 20% 의 광유; 0.1% 내지 10% 의 지방상 증점제; 0 내지 20% 의 실리콘 오일을 포함하는 지방상;
- 0.1% 내지 15% 의 수크로오스 에스테르 계열의 유화제; 1% 내지 40% 의 폴리올; 0.005% 내지 10% 의 수성상 겔화제를 포함하는 수성상;
- 0.01% 내지 5% 의 보존 시스템;
- 및 0.001% 내지 15% 의 첨가제.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 병리학적 상태의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물:
1) 세포 분화 및 증식과 관련있는 각질화 질환과 연관된 피부학적 징후, 특히 보통 여드름, 면포성 여드름, 다형성 여드름, 여드름 주사 (rosacea), 결절낭종성 여드름, 집족성 여드름, 노년기의 여드름, 태양성과 같은 2차 여드름, 약물성 또는 직업성 여드름의 치료용;
2) 각질화 질환, 특히 어린선, 어린선양 질환, 층상 어린선, 다리에병 (Darier's disease), 손발바닥각피증, 백반증, 모공성 홍색 비강진 및 류코플라시아형 병태, 피부 또는 점막 (구강) 태선;
3) 세포 증식 장애의 존재 또는 부재 하의, 염증 면역-알러지 요인이 있는 피부과적 장애, 및 특히 피부, 점막 또는 발톱 여부와 상관없이 모든 형태의 건선 및 심지어 건선 류머티즘, 또는 아토피 피부염 및 상이한 형태의 습진;
4) UV 조사에 대한 노출에 의한 피부 장애, 뿐만 아니라 광-유발성이든 또는 연령에 의한 것이든, 또는 색소침착 및 화학선 각질섬유를 줄이기 위한 피부 노화의 수복 또는 제어로 인한 피부 장애, 또는 연령 또는 화학선에 의한 노화와 연관된 모든 병리, 예컨대 노인성 건조증, 색소침착 및 주름;
5) 바이러스 기원의 진위를 떠나 양성 진피 또는 상피 증식과 연관된 임의의 병태, 예컨대 심상성 사마귀, 평면 사마귀, 전염성 연속종 및 사마귀형 표피이형성, 구강 또는 양성 유두종증;
6) 피부과적 질환들, 예컨대 면역 피부병, 예컨대 홍반성 루푸스, 수포성 면역 질환 및 교원병, 예컨대 피부경화증;
7) 국소 또는 전신 코르티코스테로이드류에 의해 유발되는 상피 및/또는 진피 위축의 상흔, 또는 임의의 기타 피부의 위축 형태;
8) 치유 중 질환들, 또는 튼살의 예방 또는 복구, 또는 심지어 치유의 촉진;
9) 피부 영역에서의 진균 기원의 병태, 예컨대 무좀 및 어루러기;
10) 색소침착 장애, 예컨대 과다색소침착, 흑피증, 색소침착저하 또는 백반증;
11) 피부 또는 점막 암성 또는 전암성 병태, 예컨대 화학선 각질섬유, 보웬 병, 상피내암, 각질극 세포종 및 피부암, 예컨대 기저세포부 암종 (BCC), 평편세포암종 (SCC) 및 피부 림프종, 예컨대 T 림프종.
제 18 항에 있어서, 여드름의 치료에 사용하기 위한 조성물.
제 18 항에 있어서, 어린선, 어린선양 질환, 점상 손발바닥 각화증 또는 건선의 치료에 사용하기 위한 조성물.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 0차 침투 동역학 을 나타내는 것을 특징으로 하는 조성물.