KR20150016534A - 푸마지롤형 화합물 및 이의 제조 및 사용 방법 - Google Patents

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KR20150016534A
KR20150016534A KR1020147033823A KR20147033823A KR20150016534A KR 20150016534 A KR20150016534 A KR 20150016534A KR 1020147033823 A KR1020147033823 A KR 1020147033823A KR 20147033823 A KR20147033823 A KR 20147033823A KR 20150016534 A KR20150016534 A KR 20150016534A
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로버트 잘러
제임스 에프. 바트
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자프겐 인크.
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Abstract

본 개시는 푸마지롤 유형 화합물 및 의학적 장애, 예컨대 비만 치료에서 이의 용도를 제공한다. 약제학적 조성물 및, 예를 들어 비만의 치료에서의 사용 방법이 제공된다.

Description

푸마지롤형 화합물 및 이의 제조 및 사용 방법 {FUMAGILLOL TYPE COMPOUNDS AND METHODS OF MAKING AND USING SAME}
관련 출원에 대한 상호 참조
이 출원은 2012년 5월 9일 자로 출원된 미국 가출원 일련번호 제61/644,612호를 우선권으로 주장하고, 이에 의하여 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.
배경
전세계적으로 11억 이상의 인구가 과다체중인 것으로 보고된다. 비만이 미국에서만 9천만 이상의 인구에게 영향을 미치는 것으로 추정된다. 20세 이상인 미국 인구의 25 퍼센트가 임상적으로 비만으로 간주된다. 과다체중 또는 비만이 문제(예를 들어 움직임의 제한, 영화관 또는 비행기 의자와 같은 좁은 공간에서의 불편함, 사회적 어려움 등)를 나타내기는 하지만, 이들 병태, 특히 임상적 비만이, 건강의 다른 양상, 즉, 질병 및 과다체중 또는 비만에 관련되거나 이에 의하여 악화되거나 촉진되는 다른 부정적인 건강 상태에 영향을 미친다 미국에서 비만 관련 병태로부터 추정되는 사망률은 연간 300,000 이상이다 (O'Brien et al. Amer J Surgery (2002) 184:4S-8S; 및 Hill et al. (1998) Science, 280:1371).
과다체중 또는 비만에 대한 치료적 처치는 없다. 과다체중 또는 비만 대상 치료를 위한 전통적인 약물요법, 예컨대 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 노르아드레날린 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 장 리파아제 억제제, 또는 위 스테이플링 또는 위 밴딩과 같은 수술은, 최소한의 단기적 이점 또는 상당한 재발률을 제공하는 것으로 나타나고, 환자에게 해로운 부작용을 더욱 나타낸다.
MetAP2는 특정한 새롭게 번역된 단백질, 예컨대 글리세르알데하이드-3- 포스페이트 탈수소효소로부터 아미노 말단 메티오닌 잔기를 효소적으로 제거하는 것에 의하여, 적어도 부분적으로 기능하는 단백질을 인코딩한다 (Warder et al. (2008) J Proteome Res 7:4807). 증가된 MetAP2 유전자 발현은 역사적으로 다양한 형태의 암과 관련된다. MetAP2의 효소적 활성을 억제하는 분자가 규명되었고 다양한 종양 유형(Wang et al. (2003) Cancer Res 63:7861) 및 감염성 질병, 예컨대 작은포자충증, 리슈만편모충증, 및 말라리아(Zhang et al. (2002) J Biomed Sci.9:34)의 치료에서의 효용에 대하여 조사되었다. 특히, 비만 및 비만-당뇨 동물에서 MetAP2 활성의 억제는 부분적으로 지방의 산화를 증가시키는 것에 의하여 그리고 부분적으로 음식의 소비를 감소시키는 것에 의하여 체중 감소를 유발한다 (Rupnick et al. (2002) Proc Natl Acad Sci USA 99:10730).
그러한 MetAP2 억제제는 과도한 지방과다증 및 제2형 당뇨병, 지방간, 및 심혈관 질환을 비롯한 지방과다증에 관련된 병태를 가지는 환자에게도 마찬가지로 유용할 수 있다 (예를 들어 인슐린내성 개선, 간 지질 함량 감소, 및 심장 부하 감소를 통하여). 따라서, MetAP2를 조절할 수 있는 화합물이, 비만 및 관련 질병뿐만 아니라 MetAP2 조절제 치료에 선호적으로 반응하는 다른 병의 치료에 착수하기 위하여 필요하다.
요약
본 개시는, 예를 들어, MetAP2의 조절제일 수 있는 화합물, 및 의약품으로서 이들의 용도, 이들의 제조 방법, 단독으로 또는 다른 약제와 조합으로 유효 성분으로서 이들을 포함하는 약제학적 조성물, 의약품으로서 이들의 용도 및 인간과 같은 정온동물에서의 MetAP2 활성 억제에 이용하기 위한 의약품의 제조에서의 용도를 제공한다. 특히 본 발명은 비만, 제2형 당뇨병, 및 다른 비만-관련 병태의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한 최소 하나의 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서, 예를 들어 다음으로 나타나는 화합물,
Figure pct00001
,
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 입체이성질체가 본 명세서에 제공되고, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은 본 명세서에 기재된다.
다음 화합물이 또한 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00005
,
Figure pct00006
, 및
Figure pct00007
유효량의 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자의 비만 치료 방법이 또한 본 명세서에 제공된다.
도 1은 개시된 화합물의 0.3 mg/kg 피하 투약을 이용한 마우스 모델에서의 체중 감량을 비교한다.
도 2A, 2B, 및 2C는 예를 들어, 개시된 화합물의 3 mg/kg 경구 투약을 이용한 마우스 모델에서의 체중 감량을 비교한다.
도 3A, 3B, 3C는 도 2의 마우스 모델에서 화합물의 투여 이후 정소 생물표지자의 농도를 나타내고, 정소 조직에 대한 시험된 화합물의 이용 가능성 및 이용 불가능성을 나타낸다. 도 3C는 예를 들어, 화합물 444가 정소 조직에 대하여 이용 불가능함을 나타낸다.
상세한 설명
본 개시의 특징 및 다른 세부사항이 이제 더욱 구체적으로 기재될 것이다. 본 발명을 추가로 설명하기 전에, 본 명세서, 실시예 및 첨부된 청구항에서 사용된 특정한 용어가, 여기에 모여 있다. 이들 정의는 본 개시의 나머지에 비추어 독해되어야 하고 당해 분야의 숙련가에 의하여 이해되어야 한다. 달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당해 분야의 숙련가에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
정의
"치료"는 병태, 질환, 장애 등의 개선을 야기하는 임의의 효과, 예를 들어, 완화, 감소, 조절, 또는 제거를 포함한다.
"약제학적으로 또는 약리학적으로 허용 가능한"은 동물, 또는 인간에게 적절히 투여 시 이상, 알르레기 또는 다른 유해 반응을 발생시키지 않는 분자 엔티티 및 조성물을 포함한다. 인간 투여를 위하여, 제제는 FDA 사무국의 생물학적 표준에 의하여 요구되는 대로 무균성, 발열원성, 일반적 안전성 및 순도 표준을 충족시켜야 한다.
본 명세서에서 사용 시 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 약제학적 투여에 적합한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 등장액 및 흡수지연제 등을 지칭한다. 약제학적 유효 물질에 대한 그러한 매질 및 약제의 사용이 당해 분야에 공지이다. 조성물은 보충적, 추가적, 또는 향상된 치료적 기능을 제공하는 다른 유효 화합물을 또한 함유할 수 있다.
본 명세서에서 사용 시 용어 "약제학적 조성물"은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제형화된 본 명세서에 개시된 최소 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 지칭한다.
"개체," "환자," 또는 "대상"은 상호교환적으로 사용되고 포유동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 임의의 동물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 포유동물, 예컨대 인간에게 투여될 수 있지만, 다른 포유동물, 예컨대 수의학적 치료를 필요로 하는 동물, 예를 들어, 애완동물(예를 들어, 개, 고양이 등), 농장동물(예를 들어, 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험실동물(예를 들어, 래트, 마우스, 기니피그 등)에게도 또한 투여될 수 있다. 본 발명의 방법으로 치료되는 포유동물은 바람직하게는, 비만의 치료, 또는 체중 감량이 바람직한 포유동물이다. "조절"은 길항작용 (예를 들어, 억제), 작용, 부분 길항작용 및/또는 부분 작용을 포함한다.
본 명세서에서, 용어 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의하여 추구되고 있는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어낼 대상 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물은 질환을 치료하기 위하여 치료적 유효량으로 투여된다. 대안으로, 화합물의 치료적 유효량은 원하는 치료적 및/또는 예방적 효과를 달성하기에 필요한 양, 예컨대 체중 감량을 야기하는 양이다.
본 명세서에서 사용 시 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염(들)"은 본 조성물에서 사용된 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 그룹의 염을 지칭한다. 자연에서 염기성인 본 조성물에 포함된 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 다양한 염을 형성할 수 있다. 그러한 염기성 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염 제조에 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가염, 즉, 약리학적으로 허용 가능한 음이온을 포함하는 염을 형성하는 산이고, 말레이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 아세테이트, 타르트레이트, 올레이트, 푸마레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 및 p-톨루엔설포네이트 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 개시의 화합물은 하나 이상의 카이랄 중심 및/또는 이중 결합을 포함할 수 있고, 따라서, 입체이성질체, 예컨대 기하 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 명세서에서 사용 시 용어 "입체이성질체"는 모든 기하 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 이루어진다. 이들 화합물은 입체발생 탄소 원자 주위의 치환기의 배치에 따라 기호 "R" 또는 "S"에 의하여 지정될 수 있다. 본 발명은 이들 화합물 및 이들의 혼합물의 다양한 입체이성질체를 포함한다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 지정될 수 있지만, 당해 분야의 숙련가는 구조가 카이랄 중심을 절대적으로 나타낼 수 있음을 인지할 것이다.
본 개시의 화합물은 하나 이상의 카이랄 중심 및/또는 이중 결합을 포함할 수 있고, 따라서, 기하 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 입체발생 탄소 원자 주위의 치환기의 배치에 따라 기호 "(+)," "(-)." "R" 또는 "S"에 의하여 지정될 수 있지만, 당해 분야의 숙련가는 구조가 카이랄 중심을 절대적으로 나타낼 수 있음을 인지할 것이다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기의 배열 또는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리 주위의 치환기의 배열로부터 유래된 기하 이성질체가 본 발명의 화합물에 또한 존재할 수 있다. 기호
Figure pct00008
는 본 명세서에 기재된 바와 같이 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 결합을 나타낸다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 "Z" 또는 "E" 배치인 것으로 지정되며 여기서 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않으면, 이중 결합을 나타내는 구조는 "E" 및 "Z" 이성질체 양자를 모두 포함한다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 대안으로 "시스" 또는 "트랜스"로 지칭될 수 있으며, 여기서 "시스"는 이중 결합의 같은 쪽의 치환기들을 나타내고 "트랜스"는 이중 결합의 반대 쪽의 치환기들을 나타낸다. 카르보사이클릭 고리 주위의 치환기의 배열이 또한 "시스" 또는 "트랜스"로 지정될 수 있다. 용어 "시스"는 고리의 평면의 같은 쪽의 치환기들을 나타내고 용어 "트랜스"는 고리의 평면의 반대 쪽의 치환기들을 나타낸다. 치환기가 고리의 평면의 같은 쪽 및 반대 쪽 모두에 배치된 화합물의 혼합은 "시스/트랜스"로 지정된다.
본 명세서에서 사용 시 용어 "입체이성질체"는 모든 기하 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 이루어진다. 본 발명은 이들 화합물 및 이들의 혼합물의 다양한 입체이성질체를 포함한다.
본 발명의 화합물의 개별적인 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 비대칭 또는 입체발생 중심을 포함하는 상용화되어 구입 가능한 출발 물질로부터 합성적으로, 또는 라세미 혼합물의 제조에 이어 당해 분야의 숙련가에게 공지인 분할 방법에 의하여 제조될 수 있다. 이들 분할 방법은 (1) 카이랄 보조물에 대한 거울상이성질체의 혼합물의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질체의 결과적인 혼합물의 분리 및 보조물로부터 광학적으로 순수한 생성물의 유리, (2) 광학적 활성 분할제를 사용하는 염 형성, (3) 카이랄 액체 크로마토그래피 컬럼 상에서 광학적 거울상이성질체의 혼합물의 직접 분리 또는 (4) 입체선택적 화학적 또는 효소적 시약을 사용하는 속도론적 분할로 대표된다. 라세미 혼합물은 공지 방법, 예컨대 카이랄-상 기체 크로마토그래피 또는 카이랄 용매 중에서의 화합물 재결정화에 의하여 이의 성분 거울상이성질체로 또한 분할될 수 있다. 단일 반응물이 새로운 입체중심의 생성 동안 또는 기존에 존재하는 것의 변환 동안 입체이성질체의 불균형 혼합물을 형성하는 입체선택적 합성, 화학적 또는 효소적 반응이 당해 분야에 공지이다. 입체선택적 합성은 거울상- 및 부분입체선택적 변환 양자를 모두 포함한다. 예를 들어, Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009를 참조하라.
본 명세서에 개시된 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등으로써 용매화 또한 비용매화 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 양자를 모두 포함하도록 의도된다. 한 실시양태에서, 화합물은 비정질이다. 한 실시양태에서, 화합물은 다형체이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 결정 형태이다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자로 대체됨을 제외하고 본 명세서에 언급된 것과 동일한 본 발명의 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 중수소로 대체되는 하나 이상의 H 원자를 가질 수 있다.
특정 동위원소 표지된 개시된 화합물(예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검사에 유용하다. 삼중수소(즉, 3 H) 및 탄소-14(즉, 14 C) 동위원소는 제조의 용이성 및 검출감도에 있어서 특히 바람직하다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소를 사용한 치환이 더 큰 대사 안정성(예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약량 요건)에서 기인하는 특정한 치료적 장점을 제공할 수 있고, 따라서 고려된 대안의 실시양태를 형성한다. 본 발명의 동위원소 표지 화합물은 일반적으로, 예를 들어 본 명세서의 실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 따라, 동위원소 표지 시약으로 동위원소 비표지 시약을 치환하여 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시는 다음으로 나타나는 화합물:
Figure pct00009
여기서 R1은 H 또는 C1-3알킬; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 제공한다. 예를 들어, 다음으로 나타나는 화합물이 본 명세서에서 고려된다:
Figure pct00010
(444).
다음으로 나타나는 화합물:
Figure pct00011
여기서
R2는 H, 하이드록실, 및 (하이드록실 및/또는 할로로 임의선택적으로 치환된) C1-4 알킬, 예를 들어, (하이드록실 및/또는 할로로 임의선택적으로 치환된) 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택됨;
R3는 H, 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체가 또한 본 명세서에서 제공된다. 다른 실시양태에서, R2는 임의선택적으로 하이드록실로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다.
다음으로 나타나는 화합물:
Figure pct00012
여기서
R4 및 R5는 각각 메틸임; 또는
R4 및 R5는 이들의 부착된 질소와 함께, 메틸 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 둘의 치환기로 임의선택적으로 치환된 4-5 원 고리를 형성함; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체가 본 명세서에서 고려된다. 예를 들어, 다음으로 나타난 화합물이 본 명세서에서 고려된다:
Figure pct00013
여기서
R6는 H, 하이드록실 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
R7은 H, 하이드록실 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택됨.
Figure pct00014
여기서
R'은 메틸;
R"은 H 또는 메틸; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체.
다음으로 나타나는 화합물:
Figure pct00015
여기서 n은 0, 1 또는 2임; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체가 또한 본 명세서에서 고려된다.
특정 실시양태에서, 고려된 화합물은 다음으로 나타나는 군으로부터 선택된 것:
Figure pct00016
(461),
Figure pct00017
(459),
Figure pct00018
(460),
Figure pct00019
(256) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 포함한다.
대표적인 화합물은:
Figure pct00020
,
Figure pct00021
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 MetAP2의 활성 조절 방법을 제공한다. 그러한 방법은 상기 수용체를 본 명세서에 기재된 화합물에 노출시키는 것을 포함한다. MetAP2를 조절 또는 억제하는 본 명세서에 기재된 화합물의 능력은 당해 분야에 공지인 및/또는 본 명세서에 기재된 절차에 의하여 평가될 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태는 환자의 MetAP2의 발현 또는 활성과 관련된 질환 치료 방법을 제공한다. 예를 들어, 고려된 방법은, 예를 들어, 개시된 화합물을 환자의 혈관신생을 감소시키기에 불충분한 양으로 투여하는 것에 의하여, 환자의 티오레독신 생성 증가 및 대상의 항-비만 과정의 다발성 장기 자극 유발에 효과적인 세포내 MetAP2의 억제를 성립시키기에 충분한 양으로 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시는 유효량의 개시된 화합물 투여에 의한 환자의 비만 치료 및 또는 개선 방법을 제공한다. 체중 감량 유발이 필요한 환자의 체중 감량 유발 방법이 또한 본 명세서에 제공된다.
고려된 다른 치료 방법은 본 명세서에 개시된 화합물을 대상에게 투여하는 것에 의한 비만-관련 병태 또는 동반이환 치료 또는 개선 방법을 포함한다. 예를 들어, 제2형 당뇨병 치료가 필요한 환자의 제2형 당뇨병 치료 방법이 본 명세서에서 고려된다.
개시된 화합물에 의하여 치료될 수 있는 대표적인 동반이환 또는 다른 장애는 심장 장애, 내분비 장애, 호흡기 장애, 간 장애, 골격 장애, 정신 장애, 대사 장애, 대사 장애, 및 생식 장애를 포함할 수 있다.
대표적인 심장 장애는 고혈압, 이상지질혈증, 허혈심장병, 심근병증, 심근경색증, 뇌졸중, 정맥 혈전색전성 질환 및 폐동맥고혈압을 포함한다. 대표적인 내분비 장애는 제2형 당뇨병 및 성인의 잠재성 자가면역 당뇨병을 포함한다. 대표적인 호흡기 장애는 비만-저환기 증후군, 천식, 및 폐쇄수면무호흡을 포함한다. 대표적인 간 장애는 비알코올성 지방간 질환이다. 대표적인 골격 장애는 등통증 및 체중지지 관절의 골관절염을 포함한다. 대표적인 대사 장애는 프래더-월리 증후군 및 다낭난소 증후군을 포함한다. 대표적인 생식 장애는 성기능장애, 발기장애, 불임, 산과적 합병증, 및 태아 기형을 포함한다. 대표적인 정신 장애는 체중-관련 우울증 및 불안증을 포함한다.
특히, 특정 실시양태에서, 본 개시는 필요한 대상에게 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 의학적 적응증 치료 방법을 제공한다.
비만 또는 "과다체중"에 대한 언급은 제지방체중에 비한 지방의 과잉을 지칭한다. 과잉 지방 축적은 지방 조직 세포의 크기(비대)뿐만 아니라 수(과다형성) 증가와 관련된다. 비만은 절대 체중, 체중:신장 비율, 피하 지방의 분포, 및 사회적 및 미적 기준의 측면에서 다양하게 측정된다. 체지방의 통상적인 측정치는 체질량지수(BMI)이다. BMI는 체중(킬로그램으로 표현) 대 신장(미터로 표현)의 제곱의 비율을 지칭한다. 체질량지수는 다음 식을 이용하여 정확하게 계산될 수 있다: 체중(kg) / 신장2(m2) (SI) 또는 703 X 체중 (lb) / 신장2(in2) (US).
미국 질병통제예방센터(CDC)에 따르면, 과다체중 성인은 25 kg/m2 내지 29.9 kg/m2의 BMI를 가지고, 비만 성인은 30 kg/m2 이상의 BMI를 가진다. 40 kg/m2 이상의 BMI는 병적비만 또는 고도비만을 나타낸다. 비만은 또한 남성에 대하여 약 102 cm 및 여성에 대하여 약 88 cm의 허리 둘레를 가지는 환자를 지칭할 수 있다. 어린이에 대하여, 과다체중 및 비만의 정의는 체지방에 대한 연령 및 성별 효과를 고려한다. 다른 유전적 배경을 가지는 환자는 상기 일반적 가이드라인과 다른 수준에서 "비만"으로 간주될 수 있다.
개시된 화합물은 비만의 이차적 결과의 위험 감소, 예컨대 좌심실 비대의 위험 감소에 또한 유용할 수 있다. 비만의 위험이 있는 환자, 예컨대 과다체중이지만 비만이 아닌 환자, 예를 들어 약 25 내지 30 kg/m2의 BMI를 가지는 환자 치료 방법이 또한 고려된다. 특정 실시양태에서, 환자는 인간이다.
BMI는 과잉의 지방이 신체의 여러 상이한 부분에서 선택적으로 발생할 수 있고, 지방 조직의 발달이 신체의 일부 부분에서 신체의 다른 부분보다 건강에 더욱 위험할 수 있다는 사실을 설명하지 않는다. 예를 들어, "상체비만" 신체와 전형적으로 관련된 "중심성 비만"은 복부 미만 및 내장 비만을 포함하는 특히 복부 영역의 과잉의 지방과다증으로부터 야기되고, 특히 엉덩이의 과잉의 지방과다증으로부터 야기된 "하체비만" 신체와 전형적으로 관련된 "말초성 비만"보다 더 큰 동반이환 위험을 수반한다. 허리/엉덩이 둘레 비율(WHR)의 측정치는 중심성 비만의 지표로서 이용될 수 있다. 중심성 비만을 가리키는 최소 WHR은 다양하게 설정되고, 중심성 비만 성인은 전형적으로 여성의 경우 약 0.85 이상 남성의 경우 약 0.9 이상의 WHR을 가진다.
과잉의 지방 조직 대 제지방체중의 비율을 설명하는 대상이 과다체중인지 비만인지를 결정하는 방법은 대상의 신체 조성 입수를 포함한다. 신체 조성은 신체의 여러 장소, 예컨대 복부 부위, 어깨밑 영역, 팔, 둔부 및 대퇴부에서 피하 지방의 두께를 측정하여 입수될 수 있다. 이들 측정치는 이후 대락 사 퍼센트 포인트의 오차 범위를 가지는 총체지방을 추정하기 위하여 이용된다. 또 다른 방법은 생체전기 임피던스 분석법(BIA)이고, 이는 체지방을 추정하기 위하여 신체를 통한 전기 흐름의 저항을 이용한다. 또 다른 방법은 신체 부력을 측정하기 위한 대형 물탱크를 이용하고 있다. 증가된 체지방은 더 큰 부력을 야기할 것인 반면, 더 큰 근육 질량은 가라앉는 경향을 야기할 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 대상에서 과다체중 또는 비만과 관련된 최소 하나의 생물학적지표의 수준 결정, 및 대상에서 목표 수준을 달성하기 위한 유효량의 개시된 화합물 투여를 포함하는 과다체중 또는 비만인 대상을 치료하는 방법을 제공한다. 대표적인 생물학적지표는 체중, 체질량지수 (BMI), 허리/엉덩이 비율 WHR, 혈장 아디포킨, 및 이들의 둘 이상의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 개시된 화합물이 특정 생체조직에 대하여 이용 가능하지 않을 수 있고, 이는 부작용을 더 적게 야기할 수 있다 (예를 들어, 정소과 같은 다른 조직의 최소한의 병발을 야기하거나 병발을 야기하지 않는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 화합물 A는, 투여 시 다른 MetAP-2 억제제 (예를 들어 푸미지린 (화합물 (i), 또는 201)과 비교하여, 또는 푸미지롤 유도체 예컨대
Figure pct00031
(화합물 (ii), 화합물 (iii)-푸미지롤-화합물 203, (iv)
Figure pct00032
(440); 또는 화합물 230:
Figure pct00033
의 투여 시, 남성 환자의 정소에서의 농도와 비교하여, 정소에서 현저하게 더 낮은 농도를 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 그러한 치료가 필요한 환자(동물 (예를 들어 고양이, 개, 및/또는 다른 반려동물 또는 인간)에게 최적 약제학적 효능을 제공할 투약량으로 투여될 수 있다. 임의의 특정한 투여에 사용하기 위하여 필요한 용량이, 선택된 특정한 화합물 또는 조성물뿐만 아니라, 투여 경로, 치료되는 병태의 성질, 환자의 연령 및 상태, 병용 약물 또는 환자가 따르는 특수한 식이요법, 및 당해 분야의 숙련가가 인지할 다른 요인에 따라, 궁극적으로 주치의의 재량인 적절한 투약량으로 환자마다 가변적일 것임이 이해될 것이다. 위에 언급된 임상적 상태 및 질병 치료를 위하여, 본 발명의 화합물은 종래의 비독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 매개체를 함유하는 투약 단위 제형으로, 경구로, 피하로, 국소적으로, 비장관으로, 흡입 스프레이에 의하여 또는 직장으로 투여될 수 있다. 비장관 투여는 피하 주사, 정맥내 또는 근육내 주사 또는 주입 기법을 포함할 수 있다.
치료는 원하는 대로 길거나 짧은 기간 동안 지속될 수 있다. 조성물은 , 예를 들어, 일일 일회 내지 사회의 요법으로 투여될 수 있다. 적절한 치료 기간은, 예를 들어, 최소 약 1 주일, 최소 약 2 주일, 최소 약 1 개월, 최소 약 6 개월, 최소 약 1 년, 또는 무기한일 수 있다. 치료 기간은 원하는 결과, 예를 들어 체중 감량 목표가 달성되었을 때 종결될 수 있다. 치료 요법은 교정 단계를 포함할 수 있는데 그동안 체중 감소를 제공하기에 충분한 용량이 투여되고, 유지 단계가 이어질 수 있으며 그동안 예를 들어 체중 증가에 충분한 더 적은 용량이 투여된다. 적절한 유지용량은 본 명세서에 제공된 용량 범위의 하위 부분에서 발견되기 쉽지만, 교정용량 및 유지용량이 본 명세서의 개시에 기초하여 과도한 실험 없이 당해 분야의 숙련가에 의하여 개별적인 대상에 대하여 용이하게 확립될 수 있다. 유지용량은 체중이 식이요법 및 운동, 바이패스 또는 밴딩 수술과 같은 비만치료 절차, 또는 다른 약리학적 약제를 사용한 치료를 포함한 다른 수단에 의하여 이전에 체중이 조절된 대상의 체중을 유지하기 위하여 사용될 수 있다.
본 개시의 또 다른 양태는 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제형화된 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 개시는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제형화된 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 비록 임의의 주어진 상황에서 가장 적절한 투약 형태가 치료되는 병태의 정도 및 중증도 및 사용되는 특정 화합물의 성질에 의존할 것이기는 하지만, 이들 제형은 경구, 직장, 국소, 구강, 비장관(예를 들어, 피하, 근육내, 진피내, 또는 정맥내) 직장, 질, 또는 에어로졸 투여에 적절한 것을 포함한다. 예를 들어, 개시된 조성물은 단위용량으로 제제화될 수 있고, 및/또는 경구 또는 피하 투여를 위하여 제제화될 수 있다.
본 발명의 대표적인 약제학적 조성물은 유효 성분으로서 본 발명의 화합물 중 하나 이상을, 외용, 장관 또는 비장관 투여에 적절한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합으로 함유하는 약제학적 제제의 형태로, 예를 들어 고체, 반고체 또는 액체 형태로 사용될 수 있다. 유효 성분은, 예를 들어, 정제, 펠렛, 캡슐, 좌약, 용액, 유탁액, 현탁액, 및 사용하기에 적절한 임의의 다른 형태를 위한 보통의 비독성, 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 복합될 수 있다. 유효 목적 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 대한 원하는 효과를 발생시키기에 충분한 양으로 약제학적 조성물에 포함된다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위하여, 주요 유효 성분은 약제학적 담체, 예를 들어, 종래의 정제화 성분 예컨대 옥수수 녹말, 락토오스, 수크로오스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 검, 및 다른 약제학적 희석제, 예를 들어, 물과 혼합되어, 본 발명의 화합물의 균일 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물, 또는 이의 비독성 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 이들 예비제형 조성물을 균질한 것으로 지칭할 때, 이는 유효 성분이 조성물 전체에 걸쳐 고르게 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 유효한 단위 투약 형태로 용이하게 분할될 수 있음을 의미한다.
경구 투여를 위한 고체 투약 형태(캡슐, 정제, 환제, 당제, 분말, 과립 등)에서, 대상 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트, 및/또는 다음 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 녹말, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 녹말, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 소듐 카르보네이트; (5) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 가속제, 예컨대 사차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 조성물은 완충제를 또한 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은, 락토오스 또는 유당, 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여, 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 또한 사용될 수 있다.
정제는 임의선택적으로 하나 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 주형에 의하여 제조될 수 있다. 압축정은 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 소듐 녹말 글리콜레이트 또는 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스), 계면활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 주형정은 불활성 액체 희석제로 습윤된 대상 조성물의 혼합물을 적절한 기계에서 주형하여 제조될 수 있다 . 정제, 및 다른 고체 투약 형태, 예컨대 당제, 캡슐, 환제 및 과립은, 임의선택적으로 분할선이 그어지거나 코팅 및 껍질, 예컨대 장용 코팅 및 약제학적-제형화 분야에서 공지인 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다.
흡입 또는 통기법을 위한 조성물은 약제학적으로 허용 가능한, 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 약제학적으로 허용 가능한 유탁액, 미세유탁액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 대상 조성물 이외에도, 액체 투약 형태는 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 사이클로덱스트린 및 이들의 혼합을 함유할 수 있다.
현탁액은, 대상 조성물 이외에도, 현탁화제, 예를 들어, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 제형은 좌약으로 제시될 수 있고, 이는 대상 조성물을 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적절한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조될 수 있고, 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이므로, 체강에서 용융되고 유효물질을 방출할 것이다.
대상 조성물의 경피 투여를 위한 투약 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 유효 성분은 무균 조건하에 약제학적으로 허용 가능한 담체와, 그리고 요구될 수 있는 임의의 보존제, 완충제, 또는 분사제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 대상 조성물 이외에도, 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 녹말, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이들의 혼합을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 대상 조성물 이외에도, 부형제, 예컨대 락토오스, 활석, 규산, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상적인 분사제, 예컨대 클로로플루오로하이드로카본 및 휘발성 비치환 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 화합물은 대안으로 에어로졸에 의하여 투여될 수 있다. 이는 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포좀 제제 또는 고체 입자를 제조하여 달성된다. 비수성 (예를 들어, 플루오로카본 분사제) 현탁액이 사용될 수 있다. 소닉 네블라이저가 대상 조성물에 함유된 화합물의 분해를 야기할 수 있는 전단에 대한 약제 노출을 최소화하기 때문에 사용될 수 있다. 보통, 수성 에어로졸은 종래의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 안정제와 함께 대상 조성물의 수용액 또는 현탁액을 제형화하여 제조된다. 담체 및 안정제는 특정한 대상 조성물의 요건에 따라 변하지만, 전형적으로 비이온성 계면활성제 (트윈, 플루로닉, 또는 폴리에틸렌 글리콜), 혈청 알부민과 같은 무해한 단백질, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 글라이신과 같은 아미노산, 완충제, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장액으로부터 제조된다.
비장관 투여에 적절한 본 발명의 약제학적 조성물은 대상 조성물을 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 무균 등장 수성 또는 비수성 용액, 분산물, 현탁액 또는 유탁액, 또는 무균 주사 가능 용액 또는 분산물로 사용 직전에 재구성될 수 있는 무균 분말과 조합으로 포함하고, 이는 항산화제, 완충제, 정균제, 제형을 의도되는 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 적절한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적절한 혼합, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트 및 사이클로덱스트린을 포함한다. 적절한 유동성이, 예를 들어, 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의하여, 분산물의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의하여, 및 계면활성제의 사용에 의하여 유지될 수 있다
또 다른 양태에서, 본 발명은 개시된 화합물 장용 물질; 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 장용 약제학적 제형을 제공한다. 장용 물질은 위의 산성 환경에서 실질적으로 불용성이고, 특정 pH에서 장 체액에서 주로 가용성인 고분자를 지칭한다. 소장은 위와 대장 사이의 위장관(창자)의 일부이고, 십이지장, 공장, 및 회장을 포함한다. 십이지장의 pH는 약 5.5이고, 공장의 pH는 약 6.5이고, 원위 회장의 pH는 약 7.5이다. 따라서, 장용 물질은, 예를 들어, 약 5.0, 약 5.2, 약 5.4, 약 5.6, 약 5.8, 약 6.0, 약 6.2, 약 6.4, 약 6.6, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.2, 약 8.4, 약 8.6, 약 8.8, 약 9.0, 약 9.2, 약 9.4, 약 9.6, 약 9.8, 또는 약 10.0의 pH까지 용해성이지 않다. 대표적인 장용 물질은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 석시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 헥사하이드로프탈레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 말리에이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 메틸메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 및 메타크릴산의공중합체, 메틸비닐 에테르 및 말레산 무수물의 공중합체 (Gantrez ES 시리즈), 에틸 메티아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-클로로트리메틸암모늄 에틸 아크릴레이트 공중합체, 천연 수지, 예컨대 제인, 셀락 및 코팔 콜로포리움, 및 여러 상용화되어 구입 능한 장용 분산 시스템(예를 들어, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric, 및 Aquateric)을 포함한다. 상기 물질 각각의 용해도는 공지이거나 생체외에서 용이하게 결정할 수 있다. 전술한 것은 가능한 물질의 목록이지만, 본 개시의 혜택을 받는 당해 분야의 숙련가는 이것이 포괄적인 것이 아니며 본 발명의 목적을 충족시킬 다른 장용 물질이 존재함을 인식할 것이다.
편리하게, 본 발명은 체중 감량이 필요한 소비자가 사용하기 위한 키트를 또한 제공한다. 그러한 키트는 위에 기재된 것과 같은 적절한 투약 형태 및 염증을 조정 감소 또는 예방하기 위하여 그러한 투약 형태를 사용하는 방법을 설명하는 사용설명서를 포함한다. 사용설명서는 당해 분야의 숙련가에게 공지인 투여 방식에 따라 투약 형태를 투여하는 것을 소비자 또는 의료 인력에게 지시할 것이다. 그러한 키트는 편리하게 단일 또는 다중 키트 단위로 포장 및 판매될 수 있다. 그러한 키트의 예는 이른바 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 공지이고 약제학적 단위 투약 형태(정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 이용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로, 바람직하게는 투명 플라스틱 재료의 포일로 덮인 비교적 단단한 재료의 시트로 이루어진다. 포장 과정 동안 플라스틱 포일에 함몰부가 형성된다. 함몰부는 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 및 형상을 가진다. 그다음, 정제 또는 캡슐이 함몰부에 넣어지고 비교적 단단한 재료의 시트가 함몰부가 형성된 방향에 맞은편인 포일의 면에서 플라스틱 포일에 대하여 밀봉된다. 그 결과, 정제 또는 캡슐이 플라스틱 포일과 시트 사이의 함몰부에 밀봉된다. 바람직하게는 시트의 강도는 함몰부에 손으로 압력을 가하고 이에 의하여 함몰부 위치에서 시트에 구멍이 형성되어 정제 또는 캡슐이 블리스터 팩으로부터 제거될 수 있는 강도이다. 이후 정제 또는 캡슐은 상기 구멍을 통하여 제거될 수 있다.
키트에 기억 보조도구를, 예를 들어, 숫자가 정제 또는 캡슐이 특정하게 섭취되어야 하는 요법 날짜에 대응하는 제 또는 캡슐 옆의 숫자 형태로 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 그러한 기억 보조도구의 또 다른 예는, 예를 들어, "첫째 주, 월요일, 화요일, . . . 등. . . . 주, 월요일, 화요일, . . . "등과 같이 카드에 인쇄된 달력이다. 기억 보조도구의 다른 변형이 명백할 것이다. "일일 용량"은 정해진 날짜에 섭취되어야 하는 단일 정제 또는 캡슐 또는 여러 개의 환제 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 제1화합물의 일일 용량이 하나의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있는 한편 제2화합물의 일일 용량이 여러 개의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있고, 또는 그 반대이다. 기억 보조도구는 이를 반영해야 한다.
제2유효물질, 또는 제2유효물질 투여를 포함하는 방법 및 조성물이 또한 본 명세서에서 고려된다. 예를 들어, 과다체중 또는 비만 이외에도, 대상 또는 환자가 과다체중- 또는 비만-관련 동반이환, 즉, 질병 및 과다체중 또는 비만에 관련되거나 이에 의하여 악화되거나 촉진되는 다른 부정적인 건강 상태를 추가로 가질 수 있다. 기존에 이들 과다체중- 또는 비만-관련 병태를 치료하는 것으로 밝혀진 최소 하나의 다른 약제와 조합으로 개시된 화합물이 본 명세서에서 고려된다.
예를 들어, 제2형 당뇨병은 비만과 관련된다. 제2형 당뇨병의 특정한 합병증, 예를 들어, 신체장애 및 조기 사망이 지속된 체중 감량에 의하여 예방, 개선 또는 제거될 수 있다 (Astrup, A. Pub Health Nutr (2001) 4:499-5 15). 제2형 당뇨병을 치료하기 위하여 투여되는 약제는 설포닐우레아(예를 들어, 클로르프로파미드, 글리피지드, 글리부라이드, 글리메피리드); 메글리티니드(예를 들어, 레파글리니드 및 나테글리니드); 바이구아니드(예를 들어, 메트포르민); 티아졸리딘디온(로시글리타존, 트로글리타존, 및 피오글리타존); 디펩티딜펩티데이즈-4 억제제(예를 들어, 시타글립틴, 빌다글립틴, 및 삭사글립틴); 글루카곤-유사 펩티드-1 모방제(예를 들어, 엑세나티드 및 리라글루티드); 및 알파-글루코시데이즈 억제제 (예를 들어, 아카르보오스 및 미글리톨)을 포함한다.
심장 장애 및 병태, 예를 들어 고혈압, 이상지질혈증, 허혈심장병, 심근병증, 심근경색증, 뇌졸중, 정맥 혈전색전성 질환 및 폐동맥고혈압이 과다체중 또는 비만에 연관된다. 예를 들어, 고혈압은 콩팥에 의하여 작용하는 물질을 분비하여 고혈압을 야기하므로 비만과 연관된다. 추가적으로, 비만이 있으면 (과잉의 지방 조직으로 인하여) 생성된 더 많은 양의 인슐린이 존재하며 이러한 과잉의 인슐린이 또한 혈압을 상승시킨다. 고혈압의 주요 치료 선택사항은 체중 감량이다. 고혈압을 치료하기 위하여 투여되는 약제는 클로르탈리돈; 하이드로클로로티아지드; 인다파미드, 메톨라존; 고리작용 이뇨제(예를 들어, 부메타니드, 에타크린산, 푸로세미드, 라식스, 토르세미드); 포타슘-보존제(예를 들어, 아밀로라이드 하이드로클로라이드, 벤자밀, 스피로놀락톤, 및 트리암테렌); 말초성 약제(예를 들어, 레세르핀); 중추성 알파-작용제(예를 들어, 클로니딘 하이드로클로라이드, 구아나벤즈 아세테이트, 구안파신 하이드로클로라이드, 및 메틸도파); 알파-차단제(예를 들어, 독사조신 메실레이트, 프라조신 하이드로클로라이드, 및 테라조신 하이드로클로라이드); 베타-차단제(예를 들어, 아세부톨올, 아테놀올, 베탁솔올, 비소프롤올 푸마레이트, 카르테올롤 하이드로클로라이드, 메토프롤올 타르트레이트, 메토프롤올 석시네이트, 나돌올, 펜부톨올 설페이트, 핀돌올, 프로프라놀올 하이드로클로라이드, 및 티몰올 말리에이트); 조합된 알파- 및 베타-차단제(예를 들어, 카르베딜올 및 라베탈롤 하이드로클로라이드); 직접 혈관확장제(예를 들어, 하이드랄라진 하이드로클로라이드 및 미녹시딜); 칼슘 길항제 (예를 들어, 딜티아젬 하이드로클로라이드 및 베라파밀 하이드로클로라이드); 디하이드로피리딘(예를 들어, 암로디핀 베실레이트, 펠로디핀, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 및 니솔디핀); ACE 억제제(베나제프릴 하이드로클로라이드, 카프토프릴, 에날라프릴 말리에이트, 포시노프릴 소듐, 리시노프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴 하이드로클로라이드, 라미프릴, 트란돌라프릴); 안지오텐신 II 수용체 차단제(예를 들어, 로사탄 포타슘, 발사탄, 및 이베사탄); 레닌 억제제(예를 들어, 알리스키렌); 및 이들의 조합을 포함한다. 이들 화합물은 당해 분야에 공지인 요법 및 투약량으로 투여된다.
Carr et al. (The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2004) Vol. 89, No. 6 2601-2607)은 과다체중 또는 비만과 이상지질혈증 사이의 연관성을 논의한다. 이상지질혈증은 전형적으로 스타틴으로 치료된다. 스타틴, HMG-CoA 환원효소 억제제는 대상에서 콜레스테롤의 생성을 늦추고 및/또는 동맥으로부터 콜레스테롤 축적을 제거한다. 스타틴은 메바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 벨로스타틴, 디하이드로컴팩틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 달바스타틴, 카르바스타틴, 크릴바스타틴, 베바스타틴, 세프바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴, 및 글렌바스타틴을 포함한다. 이들 화합물은 당해 분야에 공지인 요법 및 투약량으로 투여된다. Eckel (Circulation (1997) 96:3248-3250)은 과다체중 또는 비만과 허혈심장병 사이의 연관성을 논의한다. 허혈심장병을 치료하기 위하여 투여되는 약제는 스타틴, 니트레이트(예를 들어, 이소소르바이드 디니트레이트 및 이소소르바이드 모노니트레이트), 베타-차단제, 및 칼슘 채널 길항제를 포함한다. 이들 화합물은 당해 분야에 공지인 요법 및 투약량으로 투여된다.
Wong et al. (Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine (2007) 4:436-443)은 과다체중 또는 비만과 심근병증 사이의 연관성을 논의한다. 심근병증을 치료하기 위하여 투여되는 약제는 근육수축제(예를 들어, 디곡신), 이뇨제(예를 들어, 푸로세미드), ACE 억제제, 칼슘 길항제, 항부정맥제(예를 들어, 소토롤, 아미오다론 및 디소피라미드), 및 베타-차단제를 포함한다. 이들 화합물은 당해 분야에 공지인 요법 및 투약량으로 투여된다. Yusef et al. (Lancet (2005) 366(9497):1640-1649)는 과다체중 또는 비만과 심근경색증 사이의 연관성을 논의한다. 심근경색증을 치료하기 위하여 투여되는 약제는 ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 직접 혈관확장제, 베타 차단제, 항부정맥제 및 혈전용해제(예를 들어, 알테플라제, 레타플라제, 테넥테플라제, 아니스트레플라제, 및 우로키나제)를 포함한다. 이들 화합물은 당해 분야에 공지인 요법 및 투약량으로 투여된다.
Suk et al. (Stroke (2003) 34:1586-1592)은 과다체중 또는 비만과 뇌졸중 사이의 연관성을 논의한다. 뇌졸중을 치료하기 위하여 투여되는 약제는 항혈소판제(예를 들어, 아스피린, 클로피도그렐, 디피리다몰, 및 티클로피딘), 항응고제(예를 들어, 헤파린), 및 혈전용해제를 포함한다. Stein et al. (The American Journal of Medicine (2005) 18(9):978-980)은 과다체중 또는 비만과 정맥 혈전색전성 질환 사이의 연관성을 논의한다. 정맥 혈전색전성 질환을 치료하기 위하여 투여되는 약제는 항혈소판제, 항응고제, 및 혈전용해제를 포함한다. Sztrymf et al. (Rev Pneumol Clin (2002) 58(2):104-10)은 과다체중 또는 비만과 폐동맥고혈압 사이의 연관성을 논의한다. 폐동맥고혈압을 치료하기 위하여 투여되는 약제는 근육수축제, 항응고제, 이뇨제, 포타슘(예를 들어, K-두르), 혈관확장제(예를 들어, 니페디핀 및 딜티아젬), 보센탄, 에포프로스테놀, 및 실데나필을 포함한다. 호흡기 장애 및 병태, 예컨대 비만-저환기 증후군, 천식, 및 폐쇄수면무호흡은 과다체중 또는 비만과 연관되어 있다. Elamin ( Chest (2004) 125:1972-1974)은 과다체중 또는 비만과 천식 사이의 연관성을 논의한다. 천식을 치료하기 위하여 투여되는 약제는 기관지확장제, 항염증제, 류코트리엔 차단제, 및 항-Ige 제를 포함한다. 특정한 천식제는 자피르루카스트, 플루니솔리드, 트리암시놀론, 베클로메타손, 터부탈린, 플루티카손, 포르모테롤, 베클로메타손, 살메테롤, 테오필린, 및 조페넥스를 포함한다.
Kessler et al. (Eur Respir J (1996) 9:787-794)은 과다체중 또는 비만과 폐쇄수면무호흡 사이의 연관성을 논의한다. 수면무호흡을 치료하기 위하여 투여되는 약제는 모다피닐 및 암페타민을 포함한다.
간 장애 및 병태, 예컨대 비알코올성 지방간 질환은 과다체중 또는 비만과 연관되어 있다. Tolman et al. (Ther Clin Risk Manag (2007) 6:1153-1163)은 과다체중 또는 비만과 비알코올성 지방간 질환 사이의 연관성을 논의한다. 비알코올성 지방간 질환을 치료하기 위하여 투여되는 약제는 항산화제(예를 들어, 비타민 E 및 C), 인슐린 감작제(메트포르민, 피오글리타존, 로지글리타존, 및 베타인), 간 보호제, 및 지질강하제를 포함한다.
골격 장애 및 병태, 예컨대 등통증 및 체중지지 관절의 골관절염은 과다체중 또는 비만과 연관되어 있다. van Saase (J Rheumatol (1988) 15(7):1152-1158)는 과다체중 또는 비만과 체중지지 관절의 골관절염 사이의 연관성을 논의한다. 체중지지 관절의 골관절염을 치료하기 위하여 투여되는 약제는 아세트아미노펜, 비스테로이드성 항염증제(예를 들어, 이부프로펜, 에토돌락, 옥사프로진, 나프록센, 디클로페낙, 및 나부메톤), COX-2 억제제(예를 들어, 셀레콕시브), 스테로이드, 보충제(예를 들어 글루코사민 및 콘드로이틴 설페이트), 및 인공관절 유체를 포함한다.
대사 장애 및 병태, 예를 들어, 프래더-월리 증후군 및 다낭난소 증후군은 과다체중 또는 비만과 연관되어 있다. Cassidy (Journal of Medical Genetics (1997) 34:917-923)는 과다체중 또는 비만과 프래더-월리 증후군 사이의 연관성을 논의한다. 프래더-월리 증후군을 치료하기 위하여 투여되는 약제는 인간 성장 호르몬(HGH), 소마트로핀, 및 체중 감량제(예를 들어, 올리스타트, 시부트라민, 메트암페타민, 이오나민, 펜테르민, 부프로피온, 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 벤즈페테르민, 및 토파막스)를 포함한다.
Hoeger (Obstetrics and Gynecology Clinics of North America (2001) 28(1):85-97)는 과다체중 또는 비만과 다낭난소 증후군 사이의 연관성을 논의한다. 다낭난소 증후군을 치료하기 위하여 투여되는 약제는 인슐린-감작제, 합성 에스트로겐 및 프로게스테론의 조합, 스피로놀락톤, 에플로르니틴, 및 클로미펜을 포함한다. 생식 장애 및 병태, 예컨대 성기능장애, 발기장애, 불임, 산과적 합병증, 및 태아 기형이 과다체중 또는 비만과 연관되어 있다. Larsen et al. (Int J Obes (Lond) (2007) 8:1189-1198)은 과다체중 또는 비만과 성기능장애 사이의 연관성을 논의한다. Chung et al. (Eur Urol (1999) 36(1):68-70)은 과다체중 또는 비만과 발기장애 사이의 연관성을 논의한다. 발기장애를 치료하기 위하여 투여되는 약제는 포스포디에스터레이즈 억제제(예를 들어, 타달라필, 실데나필 시트레이트, 및 바르데나필), 프로스타글란딘 E 유사체(예를 들어, 알프로스타딜), 알칼로이드(예를 들어, 요힘빈), 및 테스토스테론을 포함한다. Pasquali et al. (Hum Reprod (1997) 1:82-87)은 과다체중 또는 비만과 불임 사이의 연관성을 논의한다. 불임을 치료하기 위하여 투여되는 약제는 클로미펜, 클로미펜 시트레이트, 브로모크립틴, 고나도트로핀-분비 호르몬 (GnRH), GnRH 작용제, GnRH 길항제, 타목시펜/놀바덱스, 고나도트로핀, 인간 융모성 고나도트로핀 (HCG), 인간 폐경성 고나도트로핀 (HmG), 프로게스테론, 재조합 난포 자극 호르몬 (FSH), 우로폴리트로핀, 헤파린, 폴리트로핀 알파, 및 폴리트로핀 베타를 포함한다.
Weiss et al. (American Journal of Obstetrics and Gynecology (2004) 190(4):1091-1097)은 과다체중 또는 비만과 산과적 합병증 사이의 연관성을 논의한다. 산과적 합병증을 치료하기 위하여 투여되는 약제는 부피바카인 하이드로클로라이드, 디노프로스톤 PGE2, 메페리딘 HCl, 페로-폴릭-500/이베레트-폴릭-500, 메페리딘, 메틸에르고노빈 말리에이트, 로피바카인 HCl, 날부핀 HCl, 옥시모르폰 HCl, 옥시토신, 디노프로스톤, 리토드린, 스코폴아민 하이드로브로마이드, 수펜타닐 시트레이트, 및 옥시토식을 포함한다.
정신 장애 및 병태, 예를 들어, 체중-관련 우울증 및 불안증이 과다체중 또는 비만과 연관되어 있다. Dixson et al. (Arch Intern Med (2003) 163:2058-2065)은 과다체중 또는 비만과 우울증 사이의 연관성을 논의한다. 우울증을 치료하기 위하여 투여되는 약제는 세로토닌 재흡수 억제제(예를 들어, 플루옥세틴, 에스시탈로프람, 시탈로프람, 파록세틴, 세트랄린, 및 벤라팍신); 트리사이클릭 항우울제(예를 들어, 아미트립틸린, 아목사핀, 클로미프라민, 데시프라민, 도술레핀 하이드로클로라이드, 독세핀, 이미프라민, 이프린돌, 로페프라민, 노르트리프틸린, 오피프라몰, 프로트리프틸린, 및 트리미프라민); 모노아민 산화효소 억제제(예를 들어, 이소카르복사지드, 모클로베미드, 페넬진, 트라닐시프로민, 셀레길린, 라사기린, 니알라미드, 이프로니아지드, 이프로클로지드, 톨록사톤, 리네졸리드, 디에놀리드 카바피론 데스메톡시양고닌, 및 덱스트로암페타민); 정신자극제(예를 들어, 암페타민, 메트암페타민, 메틸페니데이트, 및 아레콜린); 항정신병제(예를 들어, 부티로페논, 페노티아진, 티옥산텐, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 지프라시돈, 아미설프라이드, 팔리페리돈, 심브약스, 테트라베나진, 및 칸나비디올); 및 기분안정제(예를 들어, 리튬 카르보네이트, 발프로산, 디발프로엑스 소듐, 소듐 발프로에이트, 라모트리진, 카르바마제핀, 가바펜틴, 옥스카르바제핀, 및 토피라메이트)을 포함한다.
Simon et al. (Archives of General Psychiatry (2006) 63(7):824-830)은 과다체중 또는 비만과 불안증 사이의 연관성을 논의한다. 불안증을 치료하기 위하여 투여되는 약제는 세로토닌 재흡수 억제제, 기분안정제, 벤조디아제핀(예를 들어, 알프라조람, 클로나제팜, 디아제팜, 및 로라제팜), 트리사이클릭 항우울제, 모노아민 산화효소 억제제, 및 베타-차단제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 대상에서 체중 감량을 촉진 및 유지하는 방법을 제공하고, 이는 대상의 체중 감량을 야기하기에 효과적인 양의 개시된 화합물을 대상에게 투여하는 것; 및 대상에서 감소된 체중을 유지하기 위하여 치료적 유효량의 상이한 체중 감량제를 투여하는 것을 포함한다. 체중 감량제는 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제; 노르아드레날린 재흡수 억제제; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제; 및 장 리파아제 억제제를 포함한다. 특정한 체중 감량제는 올리스타트, 시부트라민, 메트암페타민, 이오나민, 펜테르민, 부프로피온, 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 벤즈페테르민, 브로모크립틴, 로카세린, 토피라메이트, 또는 그렐린 작용 차단, 디아실글리세롤 아실전이효소 1 (DGAT1) 활성 억제, 스테아로일 CoA 불포화화효소 1 (SCD1) 활성 억제, 신경펩티드 Y 수용체 1 기능 억제, 신경펩티드 Y 수용체 2 또는 4 기능 활성화, 또는 소듐-글루코오스 공동수송체 1 또는 2의 활성 억제에 의하여 음식물 섭취를 조절하는 작용을 하는 약제를 포함한다. 이들 화합물은 당해 분야에 공지인 요법 및 투약량으로 투여된다.
실시예
화합물은 숫자로 식별될 수 있고, 이는 일부 예에서 접두어 ZGN과 함께 지칭될 수 있다.
실시예 1 화합물 444
Figure pct00034
질소 하에 둥근바닥 플라스크에서 100 mg (0.23 mmol)의 중간체 A를 4 mL의 CH2Cl2에 용해했고, 0.12g의 DIPEA (0.92 mmol)에 이어 63 mg (0.7 mmol)의 1,1-디메틸-2-아미노 에탄올을 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반되도록 둔 다음 진공에서 응축시켰다. 잔류물을 20 mL의 EtOAc에 용해하고 2x 20 mL의 물, 20 mL의 브라인으로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 진공에서 응축시켰다. 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, MeOH/CH2Cl2/Et3N 구배)에 의한 정제가 38 mg의 표제 화합물을 투명한 점성 오일로 제공한다.
실시예 2- 화합물 445
Figure pct00035
질소 하에 둥근바닥 플라스크에서 150 mg (0.35 mmol)의 중간체 A를 5 mL의 CH2Cl2에 용해했고, 0.18g의 DIPEA (1.4 mmol)에 이어 91 mg (1.05 mmol)의 3-하이드록시 피롤리딘을 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반되도록 둔 다음 진공에서 응축시켰다. 잔류물을 20 mL의 EtOAc에 용해하고 2x 20 mL의 물, 20 mL의 브라인으로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 진공에서 응축시켰다. 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, MeOH/CH2Cl2/Et3N 구배)에 의한 정제가 41 mg의 표제 화합물을 투명한 점성 오일로 제공한다.
실시예 3- 화합물 446
Figure pct00036
질소 하에 둥근바닥 플라스크에서 100 mg (0.23 mmol)의 중간체 A를 4 mL의 CH2Cl2에 용해했고, 0.12g의 DIPEA (0.92 mmol)에 이어 50 mg (0.7 mmol)의 2-(하이드록시메틸)-피롤리딘을 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반되도록 둔 다음 진공에서 응축시켰다. 잔류물을 20 mL의 EtOAc에 용해하고 2x 20 mL의 물, 20 mL의 브라인으로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 진공에서 응축시켰다. 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, MeOH/CH2Cl2/Et3N 구배)에 의한 정제가 58 mg의 표제 화합물을 제공한다.
실시예 4- 화합물 447
Figure pct00037
질소 하에 둥근바닥 플라스크에서 150 mg (0.35 mmol)의 중간체 A를 5 mL의 CH2Cl2에 용해했고, 0.18g의 DIPEA (1.4 mmol)에 이어 136 mg (1.05 mmol)의 3-하이드록시 피롤리딘을 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반되도록 둔 다음 진공에서 응축시켰다. 잔류물을 20 mL의 EtOAc에 용해하고 2x 20 mL의 물, 20 mL의 브라인으로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 진공에서 응축시켰다. 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, MeOH/CH2Cl2/Et3N 구배)에 의한 정제가 93 mg의 표제 화합물을 백색 고체로 제공한다.
실시예 5- 화합물 448
Figure pct00038
질소 하에 둥근바닥 플라스크에서 100 mg (0.23 mmol)의 중간체 A를 4 mL의 CH2Cl2에 용해했고, 0.12g의 DIPEA (0.92 mmol)에 이어 42 ul (0.7 mmol)의 2-하이드록시-에틸아민을 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반되도록 둔 다음 진공에서 응축시켰다. 잔류물을 20 mL의 EtOAc에 용해하고 2x 20 mL의 물, 20 mL의 브라인으로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 진공에서 응축시켰다. 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, MeOH/CH2Cl2/Et3N 구배)에 의한 정제가 32 mg의 표제 화합물을 투명한 오일로 제공한다.
실시예 6 - 화합물 449
Figure pct00039
질소 하에 둥근바닥 플라스크에서 100 mg (0.23 mmol)의 중간체 A를 4 mL의 CH2Cl2에 용해했고, 0.12g의 DIPEA (0.92 mmol)에 이어 53 ul (0.7 mmol)의 2-메톡시-에틸아민을 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반되도록 둔 다음 진공에서 응축시켰다. 잔류물을 20 mL의 EtOAc에 용해하고 2x 20 mL의 물, 20 mL의 브라인으로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 진공에서 응축시켰다. 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, MeOH/CH2Cl2/Et3N 구배)에 의한 정제가 51 mg의 표제 화합물을 투명한 오일로 제공한다.
실시예 7- 화합물 450
Figure pct00040
질소 하에 둥근바닥 플라스크에서 150 mg (0.35 mmol)의 중간체 A를 5 mL의 CH2Cl2에 용해했고, 0.18g의 DIPEA (1.4 mmol)에 이어 125 mg (1.05 mmol)의 2-(2-메톡시-에톡시)-에틸아민을 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반되도록 둔 다음 진공에서 응축시켰다. 잔류물을 20 mL의 EtOAc에 용해하고 2x 20 mL의 물, 20 mL의 브라인으로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 진공에서 응축시켰다. 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, MeOH/CH2Cl2/Et3N 구배)에 의한 정제가 99 mg의 표제 화합물을 투명한 오일로 제공한다.
실시예 8 -화합물 451
Figure pct00041
질소 하에 둥근바닥 플라스크에서 150 mg (0.35 mmol)의 중간체 A를 5 mL의 CH2Cl2에 용해했고, 0.18g의 DIPEA (1.4 mmol)에 이어 150 mg (1.05 mmol)의 2-아미노-3-메틸 부탄산 디메틸아미드를 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반되도록 둔 다음 진공에서 응축시켰다. 잔류물을 20 mL의 EtOAc에 용해하고 2x 20 mL의 물, 20 mL의 브라인으로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 진공에서 응축시켰다. 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, MeOH/CH2Cl2/Et3N 구배)에 의한 정제가 81 mg의 표제 화합물을 투명한 오일로 제공한다.
실시예 9- 화합물 452
Figure pct00042
질소 하에 둥근바닥 플라스크에서 150 mg (0.35 mmol)의 중간체 A를 5 mL의 CH2Cl2에 용해했고, 0.18g의 DIPEA (1.4 mmol)에 이어 0.5 ml (1.05 mmol)의 디메틸 아민을 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반되도록 둔 다음 진공에서 응축시켰다. 잔류물을 20 mL의 EtOAc에 용해하고 2x 20 mL의 물, 20 mL의 브라인으로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 진공에서 응축시켰다. 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, MeOH/CH2Cl2/Et3N 구배)에 의한 정제가 51 mg의 표제 화합물을 제공한다.
실시예 10- 화합물 453
Figure pct00043
질소 하에 둥근바닥 플라스크에서 100 mg (0.23 mmol)의 중간체 A를 4 mL의 CH2Cl2에 용해했고, 0.12g의 DIPEA (0.92 mmol)에 이어 50 mg (0.7 mmol)의 피롤리딘을 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반되도록 둔 다음 진공에서 응축시켰다. 잔류물을 20 mL의 EtOAc에 용해하고 2x 20 mL의 물, 20 mL의 브라인으로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 진공에서 응축시켰다. 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, MeOH/CH2Cl2/Et3N 구배)에 의한 정제가 62 mg의 표제 화합물을 투명한 점성 오일로 제공한다.
실시예 11- 화합물 454
Figure pct00044
질소 하에 둥근바닥 플라스크에서 150 mg (0.35 mmol)의 중간체 A를 5 mL의 CH2Cl2에 용해했고, 0.18g의 DIPEA (1.4 mmol)에 이어 91 mg (1.05 mmol)의 3-하이드록시-3-메틸 아제티딘을 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반되도록 둔 다음 진공에서 응축시켰다. 잔류물을 20 mL의 EtOAc에 용해하고 2x 20 mL의 물, 20 mL의 브라인으로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 진공에서 응축시켰다. 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, MeOH/CH2Cl2/Et3N 구배)에 의한 정제가 82 mg의 표제 화합물을 투명한 점성 오일로 제공한다.
실시예 12- 화합물 455
Figure pct00045
질소 하에 둥근바닥 플라스크에서 150 mg (0.35 mmol)의 중간체 A를 5 mL의 CH2Cl2에 용해했고, 0.18g의 DIPEA (1.4 mmol)에 이어 108 mg (1.05 mmol)의 피롤리딘-3,4-디올을 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반되도록 둔 다음 진공에서 응축시켰다. 잔류물을 20 mL의 EtOAc에 용해하고 2x 20 mL의 물, 20 mL의 브라인으로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 진공에서 응축시켰다. 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, MeOH/CH2Cl2/Et3N 구배)에 의한 정제가 43 mg의 표제 화합물을 투명한 점성 오일로 제공한다.
실시예 13- 화합물 456
Figure pct00046
질소 하에 둥근바닥 플라스크에서 150 mg (0.35 mmol)의 중간체 A를 5 mL의 CH2Cl2에 용해했고, 0.18g의 DIPEA (1.4 mmol)에 이어 110 mg (1.05 mmol)의 3-하이드록시 아제티딘을 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반되도록 둔 다음 진공에서 응축시켰다. 잔류물을 20 mL의 EtOAc에 용해하고 2x 20 mL의 물, 20 mL의 브라인으로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 진공에서 응축시켰다. 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, MeOH/CH2Cl2/Et3N 구배)에 의한 정제가 43 mg의 표제 화합물을 투명한 점성 오일로 제공한다.
실시예 14- 화합물 457
Figure pct00047
질소 하에 둥근바닥 플라스크에서 100 mg (0.23 mmol)의 중간체 A를 4 mL의 CH2Cl2에 용해했고, 0.12g의 DIPEA (0.92 mmol)에 이어 108 mg (0.7 mmol)의 2-메톡시-2-메틸-프로필아민을 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반되도록 둔 다음 진공에서 응축시켰다. 잔류물을 20 mL의 EtOAc에 용해하고 2x 20 mL의 물, 20 mL의 브라인으로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 진공에서 응축시켰다. 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, MeOH/CH2Cl2/Et3N 구배)에 의한 정제가 71 mg의 표제 화합물을 투명한 점성 오일로 제공한다.
실시예 15- 화합물 258
Figure pct00048
질소 하에 둥근바닥 플라스크에서 150 mg (0.35 mmol)의 중간체 A를 5 mL의 CH2Cl2에 용해했고, 0.18g의 DIPEA (1.4 mmol)에 이어 170 mg (1.05 mmol)의 2-아미노-3-메틸 부탄산 메틸아미드를 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반되도록 둔 다음 진공에서 응축시켰다. 잔류물을 20 mL의 EtOAc에 용해하고 2x 20 mL의 물, 20 mL의 브라인으로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고 진공에서 응축시켰다. 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, MeOH/CH2Cl2/Et3N 구배)에 의한 정제가 33 mg의 표제 화합물을 투명한 오일로 제공한다.
실시예 16- 화합물 256
Figure pct00049
1 g (3.5 mmol)의 푸마지롤을 15 ml의 에탄올에 용해하고 380 mg (0.35 mmol)의 Pd/C를 첨가한다. 플라스크를 마개로 막고 배기시키고 질소로 세 번 백필링한다. 이후 플라스크를 배기시키고 수소로 백필링한다. 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반한다. 반응이 완료된 후 플라스크를 배기시키고 질소로 세 번 백필링한 다음 Pd/C를 셀라이트를 통한 여과에 의하여 제거한다. 용매를 진공에서 제거하여 800 mg (81%)의 원하는 생성물이 제공된다
실시예 17- 화합물 459
Figure pct00050
질소 하에 둥근바닥 플라스크에서 280 mg (1 mmol)의 푸마지롤, 270 mg (1.16 mmol)의 신남산 유도체, 13.4 mg (0.11 mmol)의 DMAP, 및 0.22 mL (1.3 mmol)의 디소프로필 에틸 아민을 10 ml의 헥산에 용해한다. 교반되는 용액에 0.22 ml (1.16 mmol)의 피발로일 무수물을 첨가한다. 반응이 실온에서 6h 동안 교반되도록 하고 이 시점에서 추가적인 0.22 ml (1.16 mmol)의 피발로일 무수물을 첨가한다. 반응이 하룻밤 동안 교반되도록 하고 다음날 반응을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고 포화 소듐 바이카르보네이트 (20 ml)로 세척하고 소듐 설페이트로 건조한다. 플래쉬 크로마토그래피 (바이오티지, SiO2, M에탄올/디클로로메탄 구배)에 의한 정제가 278 mg의 표제 화합물을 제공한다 (55% 수율).
Figure pct00051
200 mg (0.85 mmol)의 불포화 신남산 유도체를 5 ml의 에틸 아세테이트에 용해하고 9 mg (0.085 mmol )의 Pd/C를 첨가한다. 플라스크를 마개로 막고 배기시키고 질소로 세 번 백필링한다. 이후 플라스크를 배기시키고 수소로 백필링한다. 혼합물을 실온에서 18h 동안 교반한다. 반응이 완료된 후 플라스크를 배기시키고 질소로 세 번 백필링한 다음 Pd/C를 셀라이트를 통한 여과에 의하여 제거한다. 용매를 진공에서 제거하여 165 mg (81%)의 원하는 생성물이 제공된다
실시예 17- 화합물 460
Figure pct00052
질소 하에 둥근바닥 플라스크에서 286 mg (1 mmol)의 화합물 256 (ZGN-256), 270 mg (1.16 mmol)의 신남산 유도체, 13.4 mg (0.11 mmol)의 DMAP, 및 0.22 mL (1.3 mmol)의 디소프로필 에틸 아민을 10 ml의 헥산에 용해한다. 교반되는 용액에 0.22 ml (1.16 mmol)의 피발로일 무수물을 첨가한다. 반응이 실온에서 6h 동안 교반되도록 하고 이 시점에서 추가적인 0.22 ml (1.16 mmol)의 피발로일 무수물을 첨가한다. 반응이 하룻밤 동안 교반되도록 하고 다음날 반응을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고 포화 소듐 바이카르보네이트 (20 ml)로 세척하고 소듐 설페이트로 건조한다. 플래쉬 크로마토그래피 (바이오티지, SiO2, M에탄올/디클로로메탄 구배)에 의한 정제가 293 mg의 표제 화합물을 제공한다 (58% 수율).
실시예 18- 화합물 461
Figure pct00053
질소 하에 둥근바닥 플라스크에서 200 mg (0.7 mmol)의 화합물 256, 160 mg (0.7 mmol)의 신남산 유도체, 9.3 mg (0.07 mmol)의 DMAP, 및 0.16 mL (0.91 mmol)의 디소프로필 에틸 아민을 10 ml의 헵탄에 용해한다. 교반되는 용액에 0.14 ml (0.7 mmol)의 피발로일 무수물을 첨가한다. 반응이 하룻밤 동안 교반되도록 하고 다음날 반응을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고 포화 소듐 바이카르보네이트 (20 ml)로 세척하고 소듐 설페이트로 건조한다. 플래쉬 크로마토그래피 (바이오티지, SiO2, M에탄올/디클로로메탄 구배)에 의한 정제가 90 mg의 표제 화합물을 제공한다 (24% 수율).
실시예 19
18-20 주령 식이 유발 비만 (DIO) C57BL/6 마우스를 사용하여 연구를 수행했다. 연구는 7 일 스크린이었고 이는 14 주 동안 고지방 식이가 제공되고, 매일 0.3 mg/kg로 피하로 주사된 화합물로 치료된 18-20 주령 C57BL/6 마우스를 포함했다. 도 1은 다양한 개시된 화합물에 대한 이러한 용량의 체중 감량 효과를 나타낸다.
실시예 20
10 일 연구를 수행했고 이는 10일 동안 10% DMSO 또는 개시된 화합물의 3 mg/kg PO (경구 영양)의 용량을 전달하기 위한 양의 약물을 함유하는 동일한 매개체로 치료된, 14 주 동안 고지방 식이 중인 20 주령 C57BL/6 마우스를 포함했다. ZGN-201 대조군이 1 mg/kg PO로 투약되었다. ZGN-444가 3mg/kg 및 0.3 mg/kg로 투약되었다. 도 2A, B, C는 3mg/kg의 개시된 화합물에서의 10-일 PO 효능을 나타낸다. 도 2C는 화합물 444의 경구 효능을 나타내는, 화합물 444 및 다른 개시된 화합물에 대한 3 mg/kg에서의 10-일 PO 효능을 나타낸다.
이들 연구의 마지막에서 마우스로부터 정소이 채취되고, 균질화되고, 엔도프로테이나제 Glu-C로써 소화되었다. 마우스 티오레독신의 N-말단 펩티드(표적 효소 MetAP2의 선택적 기질)가 전체 길이 펩티드 아미노산 1-6 (SEQ ID NO. 1: MVKLIE)에 대하여 LC-MS/MS로 분석되었고, 주어진 조직에서 검출 정도가 조직에서의 MetAP2 억제를 나타낸다. (J Proteome Res. 2008; 7:4807를 참조하라). 도 3A, B, 및 C는 SEQ ID NO. 1의 농도 (ng/mL)를 나타내고 특정 화합물이 다른 시험된 화합물과 비교하여 정소 조직에 대하여 사용 가능하지 않음을 나타낸다 (그러므로 더 적은 정소 관련 부작용을 가질 수 있다). 도 3C는 경구로 투여된 화합물 444가 정소 조직에 대하여 이용 가능하지 않음을 나타낸다.
참조로 포함
아래에 나열된 아이템을 포함하여 본 명세서에 언급된 모든 간행물 및 특허는, 각각의 개별적인 간행물 또는 특허가 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로 포함된 것과 같이 모든 목적을 위하여 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다. 상충되는 경우에는, 본 명세서의 임의의 정의를 포함하여 본 출원이 우위에 있을 것이다.
균등물
비록 대상 발명의 구체적인 실시양태가 논의되기는 하지만, 상기 명세서는 예시적이고 제한적이 아니다. 본 발명의 다양한 변형이 본 명세서를 검토하면 당해 분야의 숙련가에게 명백해질 것이다. 발명의 완전한 범위는 청구항과 함께 이의 균들물의 완전한 범위, 및 명세서와 함께 그러한 변형을 참조하여 결정되어야 한다.
달리 명시되지 않으면, 명세서 및 청구항에서 사용된, 성분의 양, 반응 조건 등을 표현하는 모든 숫자는 용어 "약"에 의하여 모든 예에서 변경되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 지시되지 않으면, 이 명세서 및 첨부한 청구항에 제시된 수차 파라미터는 본 발명에 의하여 획득하도록 추구되는 원하는 특성에 따라 변할 수 있는 근사값이다.

Claims (18)

  1. 다음에 의하여 나타나는 화합물
    Figure pct00054

    여기서
    R1은 H 또는 C1-3알킬; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체.
  2. 제1항에 있어서, 다음에 의하여 나타나는 화합물:
    Figure pct00055
    .
  3. 다음에 의하여 나타나는 화합물:
    Figure pct00056

    여기서
    R2는 H, 하이드록실, 및 이소프로필 (하이드록실로 임의선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    R3는 H, 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체.
  4. 다음에 의하여 나타나는 화합물:
    Figure pct00057

    여기서
    R'은 메틸이고;
    R"는 H 또는 메틸임; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체.
  5. 다음에 의하여 나타나는 화합물:
    Figure pct00058

    여기서
    R4 및 R5는 각각 메틸이고; 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께, 메틸 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 둘의 치환기로 임희선택적으로 치환된 4-5 원 고리를 형성함;
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체.
  6. 제5항에 있어서, 다음에 의하여 나타나는 화합물:
    Figure pct00059

    여기서
    R6는 H, 하이드록실 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및
    R7은 H, 하이드록실 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  7. 다음에 의하여 나타나는 화합물
    Figure pct00060

    여기서
    n은 1 또는 2임; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체.
  8. 다음에 의하여 나타나는 군으로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00061
    ,
    Figure pct00062
    ,
    Figure pct00063
    ,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체.
  9. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00064
    ,
    Figure pct00065
    Figure pct00066
    ,
    Figure pct00067
    ,
    Figure pct00068
    ,
    Figure pct00069
    ,
    Figure pct00070
    ,
    Figure pct00071
    ,
    Figure pct00072
    ,
    Figure pct00073
    ,
    Figure pct00074
    , 및 이의 약제학적 염 또는 입체이성질체.
  10. 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비만 치료 및/또는 제어 방법.
  11. 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 체중 감량을 필요로 하는 환자의 체중 감량 유발 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 환자는 인간인 방법.
  13. 제11항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 투여 이전에 약 25 kg/m2 이상의 체질량지수를 가지는 방법.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 경구로, 정맥내로, 또는 피하로 투여되는 방법.
  15. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 경구로 투여되는 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 조성물은 단위용량으로 제제화되는 조성물.
  18. 제10항에 있어서 상기 화합물을 환자에서 혈관신생을 감소시키기에 불충분한 양으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
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