KR20140124828A - 동결 건조 의약품을 수용하기 위한 장치 및 동결 건조 의약품을 수용하는 밀봉 용기의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
재형성을 위한 동결 건조 의약품(S)을 수용하기 위한 장치에 있어서, 개구 단부(3), 개구 가장자리(4) 및 균일하게 형성된 내부 횡단면을 가지는 인접한 세로부(5)를 갖는 용기(1) 및 용기(1) 내부에서 세로부(5)에 위치되는 전방 플런저(2)를 포함하고, 전방 플런저(2)는 전방 플런저(2)가 용기(1) 내에 완전히 삽입되는 밀봉 상태에서는 용기(1) 내부에 위치되도록 구성되고, 또는 전방 플런저(2)가 용기(1) 내에 부분적으로 삽입되는 교체 상태에서는 용기(1)의 개구 가장자리(4) 위로 돌출되도록 구성되며, 상기 전방 플런저(2)는 전방 플런저(2)가 밀봉 상태에 위치할 때 외부에 대하여 용기(1)의 내부를 밀봉하도록 구성되는 밀봉 수단 및 전방 플런저(2)가 교체 상태에 위치할 때 용기(1)의 내부와 외부가 서로 연통하도록 구성되는 하나 이상의 연통홈(2i)을 포함하고, 상기 밀봉 수단은, 소정 강도의 부압(underpressure)이 용기(1)의 외부 환경에 적용될 때, 전방 플런저가(2)가 용기(1) 내부에서 그 개구 단부(3)를 향하여 이동하도록 하는 방식으로 치수화 및/또는 구조화된 것을 특징으로 한다. 더욱이, 동결 건조 의약품(S)을 수용하는 밀봉 용기의 제조방법이 개시된다.
Description
본 발명은 재형성을 위한 동결 건조 의약품을 수용하기 위한 장치에 관한 것으로,
개구 단부, 개구 가장자리 및 균일하게 형성된 내부 횡단면을 가지는 인접한 세로부를 갖는 용기 및 용기 내부에서 세로부에 위치되는 전방 플런저를 포함하며, 상기 전방 플런저는 전방 플런저가 용기 내에 완전히 삽입되는 밀봉 상태에서는 용기 내부에 위치되도록 구성되고, 또는 전방 플런저가 용기 내에 부분적으로 삽입되는 교체 상태에서는 용기의 개구 가장자리 위로 돌출되도록 구성되며, 상기 전방 플런저는 전방 플런저가 밀봉 상태에 위치할 때 외부에 대하여 용기의 내부를 밀봉하도록 구성되는 밀봉 수단 및 전방 플런저가 교체 상태에 위치할 때 용기의 내부와 외부가 서로 연통하도록 구성되는 하나 이상의 연통홈을 포함한다.
더욱이 본 발명은 재형성을 위한 동결 건조 의약품을 수용하는 밀봉 용기, 특히 2실식 용기 겸용 주사기(dual chamber combined container-syringe)를 제조하는 방법에 있어서, 상기 용기는 개구 단부, 개구 가장자리 및 균일하게 형성된 내부 횡단면을 가지는 인접한 세로부(5)를 포함하고,
동결 건조될 약물 용액이 상기 용기로 삽입되는 약물 용액 공급 단계; 전방 플런저가 용기 내에 완전히 삽입되는 밀봉 상태에서, 전방 플런저가 용기 내부에서 용기의 세로부에 위치하여 약물 용액이 내부 공기와 함께 밀봉되는 약물 용액 밀봉 단계; 및 약물 용액이 동결건조되어 동결 건조 의약품으로 형성되는 동결건조 단계를 적어도 포함하며, 상기 동결건조 단계는, 용기를 둘러싼 주변 대기가 냉각되어, 용기 내부의 약물 용액이 냉동되는 주변 대기 냉각 단계; 및 주변 대기가 냉각된 후, 상기 주변 대기압이 감소되어 내부 공기의 압력보다 낮아지는 압력 감소 단계를 포함한다.
많은 물질들, 특히 의학, 약약 및 화학 분야에서, 예를 들어 의약품 또는 의학적 및/또는 생물학적 활성 물질과 같은 물질들은, 저장 목적으로 용기, 예를 들어 약병(vials)에 밀봉된다. 일반적으로, 그들은 정해진 기간에 걸쳐 그 안정성과 그 특정한 특성을 유지하기 위해 주의 깊은 밀봉이 요구된다. 더욱이, 이와 같은 물질들의 다수는 매우 비싸고, 많은 물질들은 또한 그들을 관리할 때 주의 깊은 처리가 요구된다. 문제가 되는 물질의 예로서, 다루기 힘든 병의 치료 또는 예방을 위하여 최근에 새롭게 개발된 주사제, 추가로 암을 제어하는 약물과 암을 억제하는 약물 과 같은 것 등이 있다.
전술한 바와 같이, 이러한 대다수의 물질들은, 저장하는 동안 그들의 의학적 효능의 안정성이 중요하다. 따라서, 많은 경우에 있어서, 예를 들어, 약물과 같은 물질에 함유된 약제학적 성분(pharmaceutical ingredient)을 장기간에 걸쳐 안전하고 안정하게 유지하려는 방법이 이용되고 있고, 동결 건조 의약품은 약제학적 성분을 가진 약물을 동결 건조하여 그것을 파우더 형태로 변화시켜 제조된다. 동결 건조 의약품이 사용될 때, 희석액(diluent) 또는 현탁액(suspension)(이하에서는 간단히 '희석액'이라 함)에서 용해되거나 현탁되어 환자에게 투여되는 주사제(injection drug)가 조제된다.
상술한 목적을 위해 선행기술에서 사용된 용기는 스토퍼 또는 플런저에 의해 닫혀 있고, 용기가 밀봉 물질을 사용하는 목적을 위하여, 예를 들어 그것을 환자에게 투여하기 위하여 개방될 때까지 지속적으로 밀봉된다. 결과적으로, 밀봉된 용기 내에서 물질을 저장하는 동안에는, 예를 들어 용기 내부로부터 가스를 방출하고, 물질을 동결건조하고, 물질을 희석액에 용해시키고, 물질을 환자에게 투여하기 위해 준비하는 것과 같은 방법으로 밀봉 물질을 조작하는 어떠한 방법도 거의 불가능하다. 그러한 조작을 수행하기 위해서는 스토퍼 또는 플런저를 용기로부터 해제시킴에 따라 용기는 완전하게 개방되어야 한다. 그러나, 이러한 과정은 극히 복잡하고 시간이 소비될 뿐만 아니라, 다양한 문제, 예를 들어 멸균 문제 또는 물질을 조작하는 과정 동안에 스토퍼 또는 플런저를 분실하는 단순한 문제를 야기한다.
이하, 위에서 설명된 문제를 동결 건조 의약품을 포함하는 2실식 카트리지 겸용 주사기(dual chamber combined contained-cartridges and syringes)를 산업상 제조하는 구체적인 사례와 연관하여 보다 상세하게 기술한다. 선행기술에서, 약제학적 성분을 가진 주사제를 동결 건조 의약품으로 변화시키기 위해, 약병에 액체 용액 상태의 주사 약물, 즉 주사제 용액을 채우고, 저온의 진공 장치에서 동결건조 단계가 각각의 약병에서 수행된다. 이 단계의 결과, 주사제는 동결 건조 의약품으로 변화되고, 고무 플런저와 알루미늄 캡으로 약병을 밀봉하여 동결 건조 의약품을 보존할 수 있다. 주사제가 환자에게 투여될 때, 동결 건조 의약품을 수용하고 있는 용기와 별도의 용기에 살균 처리되어 채워진 희석액이 빈 주사기에 흡입된다. 이 주사기의 주사 바늘은 약병의 고무 플런저를 관통하여 삽입되고 희석액은 약병으로 주입된다. 동결 건조 의약품은 병 내부에서 용해 또는 현탁되어 주사제를 형성한다. 주사제가 환자에게 투여되도록 준비하는 것은 이 주사제를 다시 주사기로 흡입하는 것에 의해 완료된다.
이러한 방법으로, 용기로부터 주사기로 희석액을 흡입하는 과정, 이 주사기로부터 동결 건조 의약품이 밀봉된 약병으로 희석액을 주입하는 과정 및 약병 내부에 준비된 주사제를 다시 흡입하는 과정이 순차적 단계들로 수행되어야 하기 때문에, 막대한 노동과 시간이 요구된다. 더욱이, 주사제가 이송되는 동안 주사제와 주사 장치는 박테리아, 이물질과 같은 것에 오염될 수 있다.
그러한 문제를 해결하기 위해, 2실식 용기 겸용 주사기(dual chamber combined container-syringe)가 개발되었다(예를 들어, 일본 특허출원 2차 공개 제H4-46152호 참조). 이 2실식 용기 겸용 주사기에서, 전방 플런저는 카트리지의 말단부 쪽으로 삽입되고, 중간 플런저는 카트리지의 내부의 중심부로 삽입되어 카트리지의 내부는 중간 플런저에 의해 전방 챔버와 후방 챔버로 나누어진다. 우회부는 카트리지의 내주 부분의 직경을 증가시켜서 중간 플런저의 말단부 상에서 카트리지의 일부 영역에 형성된다. 전방 챔버는, 중간 플런저의 말단부에 형성되고, 그 내부에 밀봉된 동결 건조 의약품으로 채워지는 반면에, 후방 챔버는, 중간 플런저의 기단부에 형성되고, 희석액으로 채워진다. 후방 챔버 내부의 희석액은 그 내부가 카트리지 내부의 가장 뒤쪽으로 삽입되는 단부 플런저에 의해 밀봉된다.
이 2실식 용기 겸용 주사기가 사용될 때, 주사 바늘은 카트리지의 말단부에 구비된 전방 어셈블리에 장착되고, 플런저 로드는 카트리지의 후단부로부터 삽입되고 단부 플런저로 체결되어 고정된다. 단부 플런저가 플런저 로드를 사용하여 밀어지면, 단부 플런저와 중간 플런저 사이에 밀봉된 희석액은 이 두 플런저와 함께 전방으로 이동한다. 중간 플런저가 카트리지의 우회부로 진입할 때, 우회부는 증가된 직경을 갖기 때문에, 중간 플런저에 의한 희석액의 밀봉은 해제된다. 그 결과, 희석액은 우회부를 통과하고 동결 건조 의약품으로 채워진 전방 챔버로 들어간다. 동결 건조 의약품은 희석액에 의해 용해되고, 환자에게 투여하기 위한 주사제가 완성된다.
이러한 2실식 용기 겸용 주사기에 따르면, 플런저 로드를 미는 간단한 동작에 의해 동결 건조 의약품과 희석액을 카트리지의 내부에서 함께 혼합하는 과정을 수행할 수 있다. 따라서, 작동이 극히 간편하다. 더욱이, 혼합 작용이 주사기 내부에서 발생하기 때문에, 주사제는 외부 공기와 접촉하지 않고, 박테리아 또는 이물질에 의한 주사제의 오염도 피할 수 있다.
2실식 용기 겸용 주사기 내의 카트리지의 내부를 동결 건조 의약품으로 채우는 과정은, 예를 들어 동결 건조 의약품의 필요한 투여량을 측정한 후에 수행된다. 그러나, 동결 건조 의약품이 파우더 형태이기 때문에, 액체와 비교하여 정확한 양을 측정하는 것이 어려운 문제가 발생한다. 그러한 동결 건조 의약품은 환자에게 투여되기 때문에 그 정확한 용량을 주사기로 주입하는 것이 필수적이다.
카트리지로 주입된 액체 주사제(이하, 주사제 용액이라 함)를 위해 동결건조 단계가 각각의 개별 카트리지에서 수행되는 방법이 또한 고려될 수 있다. 이 경우, 동결건조 단계가 이루어지는 동안, 카트리지의 내부 및 외부가 서로 연통되는 것이 필수적이어서 주사제 용액이 카트리지의 외부의 대기에 노출된다. 그러나, 동결건조 단계가 이루어지는 이외의 시간에는, 카트리지 내부의 멸균을 확보하기 위해 카트리지의 내부를 밀봉 상태로 두고 주사제 용액 또는 동결 건조 의약품이 외부 대기와 접촉하는 것을 방지하는 것이 필수적이다.
단일의 동결건조 단계를 수행하는 데에 수십 시간이 요구되기 때문에, 동결건조는 다량의 카트리지에서 동시에 수행되는 것이 바람직하다.
이러한 경우, 주사제 용액을 함유한 소정 개수의 카트리지가 모일 때까지 상당한 시간이 필요하기 때문에, 주사제 용액을 카트리지에 주입하는 과정과 약물 용액을 동결건조하는 과정이 중간 지연 없이 수행되는 것은 가능하지 않다. 따라서, 주사제가 주입된 카트리지는 상당한 시간 동안 저장될 수 있도록 충분히 높은 수준의 밀봉성을 가지는 것이 필수적이다. 그러나, 종래에는 카트리지에 주사제가 주입되고 밀봉된 상태에 놓인 후, 카트리지의 내부 및 외부가 단지 동결건조 단계 동안에만 서로 연통되게 개방되도록 할 수 있는 기술은 존재하지 않았다. 따라서, 고도로 멸균된 2실식 용기 겸용 주사기를 우수한 수준의 생산성으로 제조하는 것이 가능하지 않은 문제가 있다.
본 발명은 상술한 상황에 대한 관점에서 고안되었고, 높은 수준의 생산성과 밀봉 물질의 멸균을 확보할 수 있고, 용기에 정확한 양의 동결 건조 의약품이 채워질 수 있는 재형성을 위한 동결 건조 의약품을 수용하기 위한 장치 및 재형성을 위한 동결 건조 의약품을 수용하는 밀봉 용기의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에 따라서 상술한 목적은 청구항 제1항의 특징을 포함하는 재형성을 위한 동결건조 의약품을 수용하기 위한 장치에 의해 달성된다. 이러한 청구항에 따라 이러한 장치는 밀봉 수단이 소정 강도의 부압(underpressure)이 용기(1)의 외부 환경에 적용될 때, 전방 플런저(2)가 용기(1) 내부에서 그 개구 단부(3)를 향하여 이동하도록 하는 방식으로 치수화 및/또는 구조화된 것을 특징으로 한다. 여기서 사용될 때, “용기(vessel)” 또는 “용기들(vessles)”은 예를 들어, 컨테이너(container) 또는 컨테이너들(containers), 카트리지(cartridge) 또는 카트리지들(cartridges), 또는 주사기(syringe) 또는 주사기들(syringes), 병(bottle) 또는 병들(bottles)과 같은 것들을 포함한다. 따라서, “약병(vial)”, “약병들(vials)”, “컨테이너”, “컨테이너들”, “카트리지”, “카트리지들”, “주사기”, “주사기들”, “병”, “병들”과 같은 용어들은 “용기” 또는 “용기들”과 같은 용어와 교체 사용될 수 있다. 예를 들어, 용기는, 세포독성 약물(cytotoxic drug) 또는 화학 치료제(chemotherapeutic agent)와 같은 API를 포함하는 약제학적 용액(pharmaceutical solution)을 함유할 수 있고, 이것은 일반적으로 알려지고, 여기에 설명된 바와 같이 본 발명의 전방 플런저를 갖는 용기 내에서 동결 건조되며, 약제학적 용액으로 채워진 후에, 동결 건조기로 수송 또는 이송되는 동안에, 용기가 폐쇄되도록 한다. 이러한 폐쇄는 오염을 방지하기 위해 극도로 중요하다. 동결 건조 동안, 전방 플런저는 여기에 설명된 바와 같이, 자동 개방되고, 약제학적 용액의 승화물(sublimate)의 배출을 허용한다. 이것은 선행기술에 의해 달성되지 않았다. 동결건조 후에, 용기는 밀봉/폐쇄되고, 약물의 재형성 후에 예를 들어 주입(injection) 또는 투입(infusion) 목적을 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 전방 플런저를 구비한 용기는 동결건조된 API가 용해될 용액이 든 무균 수액 용기(infusion bag)와 연결된다. 그러므로, 예를 들어, 무균 용액은 상기 용기로 흡입되고, 상기 동결 건조된 API는 용해되며, 나중에 상기 수액 용기로 주입(그것의 용해된 상태로)된다.
본 발명에 따르면 밀봉 상태(용기의 내부 및 외부가 밀봉 수단에 의해 서로에 대하여 신뢰성 있게 밀봉됨) 또는 교체 상태(용기의 내부 및 외부가 연통홈에 의해 규정된 방식으로 서로 연통되게 배치됨)에 위치되도록 설계된 전방 플런저를 용기의 밀봉에 사용함으로써 최초에 제기된 문제가 효과적으로 방지될 수 있다. 본 발명에 따른 전방 플런저는 자동 개방되는 종류의 전방 플런저이고, 특정 조건, 예를 들어 용기의 내부 및 외부 사이에 압력차가 제공되는 경우, 밀봉 상태로부터 준 자동 작동으로 교체 상태에 위치할 때까지 용기의 개구 단부로 이동한다. 상기 전방 플런저의 자동 개방 특징은 상기 전방 플런저의 적절한 치수 및/또는 구조에 의해 달성된다.
연통홈을 구비함으로써, 전방 플런저를 용기의 개구 단부 쪽으로 이동시키는 조건, 예를 들어 압력차는, 전방 플런저가 교체 상태에 도달하자마자 없어지는 것이 보장될 수 있고, 그 결과, 용기로부터 다소 "돌출" 될 수 있다. 결과적으로, 전방 플런저의 이동은 즉시 정지되고, 전방 플런저는 교체 상태, 즉 용기 내에 여전히 부분적으로 삽입된 상태로 남아있게 된다. 이는 전방 플런저가 용기로부터 분실되는 것을 신뢰성 있게 방지한다.
예를 들어, 특정한 적용 시나리오에서, 동결 건조 의약품을 수용하는 용기를 포함하는 본 발명에 따른 장치는 수액 용기와 함께 체결될 수 있다. 장치의 전방 플런저를 교체 상태로 전환시킴에 의해 연통홈을 통해 수액 용기의 액체를 동결 건조 의약품과 혼합하고, 용해된 물질을 수액 용기로 되돌리는 것이 가능하다. 결과적으로, 전방 플런저는 밀봉 상태로 돌아올 수 있어 용기에 함유된 내용물으로부터 수액 용기에 함유된 내용물을 신뢰성 있게 분리할 수 있다.
바람직한 실시예에 따르면 상기 전방 플런저는 일체형 구조 부재로서 고무로 제조되고, 손쉬운 제조 및 내구성 모두의 측면에서 장점을 가질 수 있다. 바람직하게, 상기 전방 플런저는 부틸 고무(예를 들어, 클로로부틸(chlorobuty) 고무 또는 브로모부틸(bromobutyl) 고무)와 같은 의료용 고무로 형성되어, 화학적 부식에도 견딜 수 있다. 일반적으로 고무의 사용은 고무가 용기의 유리 벽에 대하여 용이하게 미끄러지는 성질을 가진다는 장점을 보여주며, 이에 따라 용기의 내부와 외부의 압력 차이가 충분히 높은 경우, 상기 전방 플런저의 자동 개방 과정을 돕는다.
바람직한 실시예에 따라 상기 전방 플런저의 밀봉 수단은 적어도 하나의 밀봉 리브(이하 제1 밀봉 리브가 지칭함)를 포함하며, 밀봉 리브의 외부 형상이 상기 용기의 세로부의 내부 횡단면의 형상에 맞춰진다. 일반적으로 외부 형상은 원형이지만, 원칙적으로, 다른 형상들, 예를 들어 타원형 또는 평방 형상(quadratic forms) 중에서 또한 가능하다.
특정 실시예에서 용기의 세로부의 내부 횡단면은 원형을 가지고, 제1 밀봉 리브는 세로부의 내경보다 큰 외경을 가지며, 전방 플런저가 용기 내부에 위치할 때 탄성 수축되도록 형성된다. 결과적으로, 전방 플런저가 용기 내부로 삽입될 때, 밀봉 리브는 용기의 내주면에 기밀하게 밀봉된다. 그 결과, 공기 기밀성과 유체 기밀성이 용기 내부에 확보될 수 있다. 반면에, 제1 밀봉리브의 외경은 상기 용기 내부에서 글라이딩 이동을 수행하는 전방 플런저의 능력이 보전되는 방식으로 치수가 정해진다. 한편으로는 밀봉 특성과 다른 한편으로는 글라이딩 특성 사이에 미세하게 조정된 균형을 달성하기 위해 제1 밀봉 리브의 정확한 치수화는 가장 중요하다.
유리하게, 제1 밀봉 리브는 소정 강도의 부압(underpressure)이 용기의 외부 환경에 적용될 때, 전방 플런저가 용기의 내부에서 그 개구 단부 쪽으로 이동하도록 하는 방식으로 치수가 정해진다. 용기의 내부 및 외부 사이의 압력차에 의해 발생된 전방 플런저의 이동의 결과로, 교체 상태에서 전방 플런저는 교체 상태에서 용기 내에 배치되고, 용기의 내부 및 외부가 연통홈에 의해 서로 연통된다.
본 발명의 일 측면에 따른 전방 플런저에서, 후단부로부터 전단부 쪽으로 이동함에 따라 그 직경이 점차 증가하고, 밀봉 리브의 원주 방향으로 연장되는 경사면은 제1 밀봉 리브의 후단부에 형성될 수 있다. 이러한 경우, 용기의 내부 및 외부가 연통홈에 의해 서로 연통되더라도, 밀봉 리브가 용기로부터 완전히 이탈되기 이전에, 용기로부터 밀봉 리브의 이탈은 밀봉 리브의 탄성 및 경사면에 의해 가속된다. 이러한 방식으로 밀봉 리브가 용기의 내부로부터 이탈된 결과로 밀봉 리브는 용기의 개구 단부에 안착하기 때문에, 용기에 대하여 교체 상태에 있는 전방 플런저의 안정성을 향상시킬 수 있다.
본 발명에 따르면, 연통홈은 전방 플런저의 내부 단부면으로부터 제1 밀봉 리브까지, 특히 전방 플런저의 중심축 방향으로 제1 밀봉 리브의 중심까지 연장되도록 전방 플런저의 외주면에 형성된다. 결과적으로, 용기의 내부 및 외부 사이의 덕트가 설정되고, 반면에 제1 밀봉 리브는 용기의 개구 단부에 여전히 부분적으로 안착한다. 전방 플런저의 용이한 제조와 관련하여, 연통홈은 실질적으로 직사각형 형상인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 밀봉 수단은 외경이 용기의 세로부의 내경과 실질적으로 동일하고, 제1 밀봉 리브보다 전방 플런저의 내부 단부면에 더 가깝게 위치되는 위치설정 리브(positioning rib)를 포함한다. 그러므로, 전방 플런저가 교체 상태에 위치될 때, 제1 밀봉 리브가 용기의 외부로 완전히 이탈되더라도, 위치설정 리브는 용기의 내부에 남아있는다. 결과적으로 전방 플런저가 뜻하지 않게 용기의 외부로 이탈되는 것이 방지된다.
더욱이, 용기로부터 균일하게 분산된 압력 해제과 관련하여, 연통홈은 균일한 간격으로 형성되거나 전방 플런저의 원주 방향을 따라 실질적으로 균일한 거리로 형성되는 것이 바람직하다.
본 발명의 특정 실시예에서 상기 장치는 용기 내부에 이동 가능하게 위치된 중간 플런저를 추가로 포함하여 용기 내부를 중간 플런저와 용기의 후단부에서 용기 내부에 위치된 단부 플런저 사이를 포괄하는 제1 챔버 및 전방 플런저와 중간 플런저 사이를 포괄하는 제2 챔버로 나눈다. 그러한 실시예에서 장치는 2실식 용기 겸용 주사기(때때로 "DCPS" 또는 "Lyo-DCPS"로 지칭함)를 구성할 수 있다. 제2 챔버에 들어있는 동결 건조 의약품의 효율적인 재형성과 관련하여, 희석액은 제1 챔버에 들어있도록 마련될 수 있다. 두 성분의 혼합을 용이하게 하기 위해, 상기 장치는 희석액이 제1 챔버로부터 제2 챔버로 유동할 수 있도록 구성된 우회 연결부(bypass connection)를 포함할 수 있다.
바람직한 실시예에서 상기 우회 연결부는 용기의 내벽에 형성된 절곡부(cut-out portions)로 형성된다. 상기 절곡부는 이러한 영역에서 중간 플런저가 상기 용기의 내벽에 대하여 완전히 밀봉되지 않는 효과를 가지는 용기의 특정 영역을 따라 형성된다. 특히, 상기 우회 연결부는 상기 용기의 내주 영역을 따라 형성되고, 상기 용기의 축방향을 따라 연장된 복수 개의 신장 홈 또는 채널을 포함할 수 있다. 상기 홈 또는 채널은 1mm 이하의 범위의 직경을 갖는 미세 구조로서 설계될 수 있고, 바람직하게 수 마이크로미터의 범위일 수 있다. 축 방향에서 상기 우회 채널의 길이는 중간 플런저의 축 신장보다 (적어도 약간) 클 수 있어, 희석액이 중간 플런저를 우회하고, 어느 한 챔버에서 다른 챔버, 예를 들어 제1 챔버에서 제2 챔버로 유동하도록 할 수 있다.
더 바람직한 실시예에 따라 전방 플런저의 외부 단부면은 원추 형상을 가질 수 있고, 즉 전방 플러저는 그 외부 단부면에 원추형으로 가늘어진 팁(tip)을 포함할 수 있으며, 원추(conus)의 정점(apex)은 바람직하게 상기 전방 플런저의 중심축에 놓여 있다. 외부 단부면에서 평면의 면과 비교하여, 원추형의 면은 동결 건조기(lyophilizer)에서 용기의 밀봉 과정을 용이하게 하는 효과를 갖는다. 일반적으로, 동결 건조기에서 복수 개의 용기들은, 약병의 개구 가장자리 위로 부분적으로 돌출된 전방 플런저를 용기 내부로 완전히 밀어붙이며, 모터로 구동되는 수평 선반 플레이트의 하향 이동에 의하여 밀폐된다. 원추형 단부면의 제공에 따라 상기 전방 플런저와 수평 선반 플레이트 사이의 접점은 상부로 이동된다. 그 결과, 제2 밀봉 리브(그리고 전체 전방 플런저)는 이미 상기 용기로 완전히 밀어내질 때 상기 용기의 개구 가장자리와 선반 플레이트 사이의 간격(gap)이 여전히 존재한다. 따라서, 상기 선반 플레이트가 용기를 완전히 밀봉하기 위해 상기 용기의 상기 개구 가장자리까지 아래로 이동되지 않기 때문에, (일반적으로 얇은 벽의) 약병과 관련하여 유리의 파손이 효과적으로 방지된다.
더욱이, 전술한 목적은 독립항인 청구항 제13항의 특징을 포함하는 재형성을 위한 동결 건조 의약품을 수용하는 밀봉 용기의 제조방법에 의해 달성된다. 이러한 청구항에 따른 그러한 방법은 전방 플런저의 밀봉 수단은, 전방 플런저가 밀봉 상태에 위치할 때, 외부에 대하여 용기의 내부를 밀봉하도록 구성되고, 압력 감소 단계가 용기의 개구 단부를 향하여 전방 플런저가 이동하도록 하고, 전방 플런저가 용기에 부분적으로 삽입되며, 용기의 개구 가장자리 위로 부분적으로 돌출되는 교체 상태에서는 유지되도록 하는 방식으로 치수화 및/또는 구조화되어, 전방 플런저에 마련된 하나 이상의 연통홈은 용기의 내부 및 외부 사이에 덕트를 규정하며, 용매 함량이 약물 용액의 동결건조가 가능하기 위한 승화에 의해 제거될 수 있는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따르면, 재형성을 위한 동결 건조 의약품을 함유하는 밀봉 용기는 위에서 보다 상세하게 기술된 연통홈을 포함하는 전방 플런저를 사용함에 의해 효과적으로 신뢰성 있게 제조될 수 있다. 더욱 상세하게는, 본 발명에 따르면, 주변 대기 냉각 단계 및 압력 감소 단계는 주변 대기의 압력이 용기에 들어있는 내부 공기의 압력 이하로 감소되는 것에 의해 적용된다. 이 방법으로, 전방 플런저가 용기의 내벽을 따라 글라이딩 이동을 수행하도록 하고 용기의 개구 단부로 이동하도록 전방 플런저에 작용하는 압력 차이가 발생된다. 그 결과, 전방 플런저는 교체 상태에서 용기 내에 배치된다. 결과적으로, 용기의 내부 및 외부는 서로 연통되기 때문에, 냉각된 주변 대기로부터 열 전도(thermal conduction) 및 복사(radiation)를 사용하고 또한 압력 감소를 사용함에 의해 용기 내부의 약물 용액의 동결 건조를 신뢰성 있게 수행할 수 있다. 동결건조 단계에서 승화물(sublimate)은 연통홈을 통해 용기로부터 주변 환경으로 방출된다. 더욱이, 전방 플런저는, 심지어 교체 상태에서 용기의 개구 가장자리 위로 단지 부분적으로 돌출되고 용기의 내부에 부분적으로 남아있는 방식으로 구성되기 때문에, 전방 플런저는 뜻하지 않게 용기의 외부로 이탈되는 것이 방지된다. 따라서, 동결건조 약물 용액은 다음의 공정 단계에서 쉽고 신뢰성 있게 밀봉될 수 있다.
바람직한 실시예에 따르면, 상기 방법은 2실식 용기 겸용 주사기의 제조방법을 구성하며, 희석액 공급 단계 및 희석액 밀봉 단계를 포함하고, 양 단계 모두 약물 용액 공급 단계 전에 수행되고, 희석액이 용기에 삽입되고 용기의 바닥 또는 용기에 삽입된 단부 플런저 및 중간 플런저 사이에 형성된 용기 내부에서 밀봉된다. 동결 건조된 약물 용액이 사용될 때, 희석액에 용해 또는 현탁될 수 있어, 예를 들어 주사제의 형태로, 환자에게 투여하는 약물을 제조할 수 있다.
특정 실시예에서, 희석액은 단부 플런저가 삽입된 용기 내부에 단부 플런저의 상단부로 채워질 수 있고, 희석액은 중간 플런저를 용기에 삽입함에 의해 밀봉되어 공기가 희석액에 함유되지 않는다. 그리고, 그 후, 고압 멸균(autoclave sterilization)이 용기에 수행될 수 있다. 이 경우, 희석액은 카트리지 내부에 신뢰성 있게 밀봉될 수 있고, 용액의 멸균이 확보될 수 있다. 예를 들어, 유럽 연합(European Union)에서 의약품을 규제하는 규칙, 제4권, 우수 제조 관리 실무의 EU 가이드라인(사람 및 동물에 사용하기 위한 위한 의약 제품들, 부록 1, 멸균 제품의 제조)은 그렇게 하는 것을 요구할 지라도, 발명자 지식의 한도 내에서는, 희석액이 밀봉 용기에서, 특히 2실식 용기 겸용 주사기에서 살균될 수 있다는 점은, 기술 분야에서 달성되지 않았던 특징이다. 구체적으로, "최종 용기에 살균이 가능할 때 여과 공정만으로는 충분한 것으로 고려되지 않는다"라고 EU 가이드 라인 거기에 기재되어 있다. 그러나, 본 명세서 다른 곳에서 상세하게 설명한 바와 같이, 본 발명의 수단과 방법은 희석액 밀봉 단계가 완료된 이후에, 예를 들어, 고압멸균장치(autoclaving)에 의해 희석액의 멸균을 가능하게 한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 2실식 용기 겸용 주사기의 제조 방법에 있어서, 동결건조 단계는 압력 감소 단계와 밀봉 단계에 사이에 구비될 수 있고, 주변 대기가 질소 가스와 같은 불활성 가스로 대체되는 대체 단계가 추가로 마련되어, 용기의 내부에는 노출된 연통홈을 통해 불활성 가스가 채워진다. 이 경우, 약물 용액으로부터 증발된 수분이 주변 대기로부터 제거될 수 있기 때문에 용기 내부에 수분이 남는 것을 방지하고, 동결 건조 의약품의 품질은 높은 수준으로 유지될 수 있다.
더욱이, 동결건조가 종료된 후, 전방 플런저가 용기에 완전히 삽입되는 밀봉 상태로 용기 내의 전방 플런저를 미는 것에 의해, 약물 용액을 동결건조하는 것에 의해 얻어진 동결건조 의약품은 밀봉 상태로 유지될 수 있다. 게다가, 용기에 함유된 불활성 가스의 압력보다 높은 압력을 용기 외부에 적용함에 의해 전방 플런저는 용기의 후단부 쪽으로 이동되도록 마련될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 2실식 용기 겸용 주사기의 제조 방법에 있어서, 동결건조 단계 후, 핑거 그립(finger grip)과 전방 어셈블리가 카트리지에 장착되는 조립 단계를 포함할 수 있다. 이 구조를 사용함에 의해, 완성된 2실식 용기 겸용 주사기가 얻어질 수 있다.
본 발명의 2실식 용기 겸용 주사기와 전방 플런저의 제조 방법에 따르면, 주사제 용액이 동결건조될 때만, 카트리지의 내부 및 외부가 서로 용이하게 연통되게 배치될 수 있기 때문에, 높은 수준의 기밀성과 생산성을 가지고, 동결 건조 의약품의 정확한 양이 채워질 수 있는 2실식 용기 겸용 주사기가 제조될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 전방 플런저를 포함하는 용기 밀봉 장치를 보인 측면도이다.
도 2a는 전방 플런저의 측면도이고, 도 2b는 그 후단부로부터 전방 플런저를 보인 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 전방 플런저가 설치된 2실식 용기 겸용 주사기를 보인 구조도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 2실식 용기 겸용 주사기의 제조 방법을 보인 순서도이다.
도 5a 및 5b는 약물 밀봉 단계를 보인 도면이다.
도 6a 및 6b는 주사제 밀봉 단계를 보인 도면이다.
도 7은 동결건조 단계를 보인 도면이다.
도 8은 동결건조 후 밀봉 과정 단계를 보인 도면이다.
도 9a는 단부 스토퍼(플런저)의 위치를 나타낸다.
도 9b는 희석액을 채운 것을 나타낸다.
도 9c는 중간 스토퍼(플런저)의 위치를 나타낸다.
도 9d는 거리 로드의 배치를 나타낸다.
도 9e는 동결건조기(lyo) 내의 진공상태를 나타낸다.
도 9f는 로드를 아래로 미는 것을 나타낸다.
도 9g는 로드(단부 위치)를 아래로 미는 것을 나타낸다.
도 9h는 동결건조기(lyo)의 언로딩을 나타낸다.
도 9i는 거품이 제거된 카플(carpule)을 나타낸다.
도 10a는 동결건조 용액을 채운 것과 동결건조 스토퍼(플런저)의 위치를 나타낸다.
도 10b는 동결건조기의 로딩을 나타낸다.
도 10c는 동결건조기에서 동결건조 스토퍼의 자동 열림을 나타낸다.
도 10d는 동결건조 위치에서 동결건조 스토퍼를 나타낸다.
도 11은 리브 없이 중간 스토퍼(플런저)를 가진 Lyo-DCPS 를 나타낸다.
도 12는 본 발명의 바람직한 실시예의 약병 내의 동결 건조 제제(prepararion)의 개략 구조도이다.
도 13(a)는 스토퍼의 측면도이고, 도13(b)는 팁(tip) 측(하부면)에서 보여지는 스토퍼의 도면이다. 이 스토퍼(또한, 이 문서에서 전방 플런저라고 칭함)는 본 발명의 바람직한 실시예이다.
도 14는 본 발명의 바람직한 실시예의 약병 내의 동결 건조 제제를 생산하는 방법을 위한 플로우 차트이다.
도 15는 주사 가능한 제약 밀봉 과정을 설명하기 위한 설명하기 위한 도면이다. 상기 과정은 본 발명의 바람직한 과정이다.
도 16은 동결 건조 과정을 설명하기 위한 도면이다. (37)을 통해 (31)에 의해 더욱 특징되는 상기 스토퍼(30)는 본 발명의 바람직한 스토퍼이다.
도 17은 반 마개(semi-stoppered) 상태에서 약병 내의 동결 건조 제제의 측면도이다.
도 18은 동결 건조 후 밀봉 처리 과정을 설명하기 위한 도면이다. 이 과정은 본 발명의 바람직한 과정이다.
도 2a는 전방 플런저의 측면도이고, 도 2b는 그 후단부로부터 전방 플런저를 보인 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 전방 플런저가 설치된 2실식 용기 겸용 주사기를 보인 구조도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 2실식 용기 겸용 주사기의 제조 방법을 보인 순서도이다.
도 5a 및 5b는 약물 밀봉 단계를 보인 도면이다.
도 6a 및 6b는 주사제 밀봉 단계를 보인 도면이다.
도 7은 동결건조 단계를 보인 도면이다.
도 8은 동결건조 후 밀봉 과정 단계를 보인 도면이다.
도 9a는 단부 스토퍼(플런저)의 위치를 나타낸다.
도 9b는 희석액을 채운 것을 나타낸다.
도 9c는 중간 스토퍼(플런저)의 위치를 나타낸다.
도 9d는 거리 로드의 배치를 나타낸다.
도 9e는 동결건조기(lyo) 내의 진공상태를 나타낸다.
도 9f는 로드를 아래로 미는 것을 나타낸다.
도 9g는 로드(단부 위치)를 아래로 미는 것을 나타낸다.
도 9h는 동결건조기(lyo)의 언로딩을 나타낸다.
도 9i는 거품이 제거된 카플(carpule)을 나타낸다.
도 10a는 동결건조 용액을 채운 것과 동결건조 스토퍼(플런저)의 위치를 나타낸다.
도 10b는 동결건조기의 로딩을 나타낸다.
도 10c는 동결건조기에서 동결건조 스토퍼의 자동 열림을 나타낸다.
도 10d는 동결건조 위치에서 동결건조 스토퍼를 나타낸다.
도 11은 리브 없이 중간 스토퍼(플런저)를 가진 Lyo-DCPS 를 나타낸다.
도 12는 본 발명의 바람직한 실시예의 약병 내의 동결 건조 제제(prepararion)의 개략 구조도이다.
도 13(a)는 스토퍼의 측면도이고, 도13(b)는 팁(tip) 측(하부면)에서 보여지는 스토퍼의 도면이다. 이 스토퍼(또한, 이 문서에서 전방 플런저라고 칭함)는 본 발명의 바람직한 실시예이다.
도 14는 본 발명의 바람직한 실시예의 약병 내의 동결 건조 제제를 생산하는 방법을 위한 플로우 차트이다.
도 15는 주사 가능한 제약 밀봉 과정을 설명하기 위한 설명하기 위한 도면이다. 상기 과정은 본 발명의 바람직한 과정이다.
도 16은 동결 건조 과정을 설명하기 위한 도면이다. (37)을 통해 (31)에 의해 더욱 특징되는 상기 스토퍼(30)는 본 발명의 바람직한 스토퍼이다.
도 17은 반 마개(semi-stoppered) 상태에서 약병 내의 동결 건조 제제의 측면도이다.
도 18은 동결 건조 후 밀봉 처리 과정을 설명하기 위한 도면이다. 이 과정은 본 발명의 바람직한 과정이다.
이하, 본 발명의 실시예들이 도면을 참조하여 상세하게 설명될 것이다.
도 1을 참조하면, 재형성을 위한 동결 건조 의약품을 수용하기 위한 장치로서, 용기(1)와 전방 플런저(2)를 포함하는 장치가 도시되고, 본 발명과 관련된다. 용기(1)는 그 개구 단부(3), 개구 가장자리(4) 및 균일하게 형성된 내부 횡단면을 가지는 인접한 세로부(5)를 포함한다. 도시된 실시예에서, 세로부(5)는 중심축(O)을 가진 원형의 실린더 형상으로 형성된다. 원형의 실린더 형상은 대개의 경우 일반적으로 사용되는 형상임에도 불구하고, 다른 형상, 예를 들어 직사각형, 사각형 또는 타원형 형상이 또한 같은 방식으로 사용될 수 있고, 전방 플런저(2)의 형상에 특히 적용될 수 있는 것으로 이해된다.
이하, 상기 전방 플런저(2)의 구조가 보다 상세하게 기술될 것이다.
도 1에 도시된 바와 같이, 전방 플런저(2)는 용기(1)의 세로부(5)의 형상에 적용된 형상을 가지며, 즉, 전방 플런저(2)는 실질적으로 용기(1)와 동일한 중심축(O)을 가진 원형의 실린더 형상으로 형성된다. 바람직하게, 전방 플런저(2)는 부틸 고무(예를 들어, 브로모부틸 고무 또는 클로로부틸 고무)와 같은 의료용 고무로 형성됨으로써, 화학적 부식에도 견딜 수 있다. 그러나, 본 발명이 그러한 물질에 제한되는 것은 아니고, 용기(1)의 내부에 밀봉된 물질의 구체적인 특성에 의존하여 다른 적절한 물질이 또한 사용될 수 있는 것은 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
도 2a 및 2b에 도시된 바와 같이, 위치설정 리브(2a), 제1 밀봉 리브(2b) 및 제2 밀봉 리브(2c)는, 내부 단부면(2d)으로부터 외부 단부면(2e)을 향해 이동하는 순서대로 전방 플런저(2)의 외주면에 형성된다. 위치설정 리브(2a), 제1 밀봉 리브(2b) 및 제2 밀봉 리브(2c)는 전방 플런저(2)의 외주면의 직경방향으로 증가하는 링 형상으로 형성되고, 각각은 그 원주 방향으로 전체 표면 주위로 연장된다.
위치설정 리브(2a)의 외부 직경은 용기(1)의 세로부(5)의 내부 직경과 실질적으로 동일하게 설정된다. 제1 밀봉 리브(2b) 및 제2 밀봉 리브(2c)의 외부 직경 각각은 용기(1)의 세로부(5)의 내부 직경보다 크게 설정된다. 제1 밀봉 리브(2b) 및 제2 밀봉 리브(2c)의 직경이 탄성적으로 수축되는 결과, 이 리브들은 용기(1)의 내부에 끼워질 수 있다. 전방 플런저(2)의 내부 단부면(2d)에서의 공기 기밀성과 유체 기밀성은, 용기(1)의 세로부(5)의 내주면과 단단하게 접촉하도록 위치되는 제1 밀봉 리브(2b) 및 제2 밀봉 리브(2c)에 의해 보장된다.
위치설정 리브(2a) 및 제1 밀봉 리브(2b)의 직경보다 좁은 직경을 가진 제1 골짜기부(2f)는 위치설정 리브(2a) 및 제1 밀봉 리브(2b)의 사이에 형성된다. 더욱이, 제1 밀봉 리브(2b) 및 제2 밀봉 리브(2c)의 직경보다 좁은 직경을 가진 제2 골짜기부(2g)는 제1 밀봉 리브(2b) 및 제2 밀봉 리브(2c)의 사이에 형성된다.
제1 밀봉 리브(2b)의 외부 가장자리는 중심축(O)을 포함하는 횡단면에서 볼 때, 원호 형상이고, 중심축(O)의 반경 방향으로 바깥으로 돌출되며, 이 원호에 의해, 내부 단부면(2d)으로부터 외부 단부면(2e)으로 이동함에 따라 중심축(O)의 반경 방향으로 바깥으로 서서히 직경이 증가하는 경사면(2h)은 제1 밀봉 리브(2b)의 내부 단부 상에 형성된다. 상기 경사면(2h)은 제1 밀봉 리브(2b)의 내부 단부의 전체 원주 주변으로 연장된다. 본 실시예에서, 경사면(2h)은 중심축(O)을 포함하는 횡단면에서 볼 때, 원호로 형성되나, 이에 제한되는 것은 아니고 중심축(O)에 대하여 비스듬하게 경사진 직선으로 또한 형성될 수도 있다는 점을 주목하여야 한다.
내부 단부면(2d)으로부터 외부 단부면(2e)으로 연장되는 다수의 연통홈(2i)(본 실시예에서 4개)은 전방 플런저(2)의 외주면에 원주 방향으로 동일한 간격을 두고 형성된다. 더욱 상세하게는, 연통홈(2i)은 전방 플런저(2)의 내부 단부면(2d)으로부터, 즉, 위치설정 리브(2a)로부터 제1 밀봉 리브(2b)까지 연장되어 형성된다. 다시 말해, 연통홈(2i)은 전방 플런저(2)의 반경 방향으로 내부 단부와 외부 측으로 개방된다.
본 실시예에서, 연통홈(2i)은 제1 밀봉 리브(2b)의 중심축(O) 방향으로 중심까지 실질적으로 연장되고, 측면에서 볼 때 실질적으로 직사각형 형상을 또한 가지는 것을 주목하여야 한다.
도 2a에서 도시되고 전방 플런저(2)의 외부 단부면(2e)에서 평면의 면을 갖는 실시예와 반대로, 상기 전방 플런저는 그 외부 단부면(2e)에 원추형으로 가늘어진 팁을 포함하여, 모터로 구동되는 수평 선반 플레이트를 통해 전방 플런저(2)를 용기(1)로 기계적으로 밀어붙임으로써 용기(1)의 자동 밀봉을 용이하게 할 수 있다.
도 1에 도시된 상황에서, 전방 플런저(2)는 전방 플런저(2)가 용기(1) 내부에 부분적으로 삽입되며, 용기(1)의 개구 가장자리(4) 위로 부분적으로 돌출되는 교체 상태에서 용기(1) 내부에 위치된다. 교체 상태에서 전방 플런저(2)의 이러한 위치가 실현될 수 있고, 예를 들어, 전방 플런저(2)는 용기(1) 내부로 완전하게 삽입되는 밀봉 상태에서 용기(1) 내부에 전방 플런저(2)를 우선 위치시키고, 그때 용기(1)의 외부에 저압을 적용하거나 용기(1)의 내부에 고압을 발생시킴에 의하여 실현될 수 있다. 그러한 조건에서 전방 플런저(2)는 그 개구 단부(3) 쪽으로 용기(1)의 세로부(5) 내에서 이동을 시작한다. 이러한 점에 있어서, 전방 플런저(2)는 자동 개방 전방 플런저(2)로 여겨질 수 있다.
전방 플런저(2)가 용기(1)의 개구 단부(3)에 도달할 때, 우선 제2 밀봉 리브(2c)가 용기(1)로부터 돌출되고, 추가 이동에 의해 다음으로 제1 밀봉 리브(2b)가 용기(1)로부터 돌출된다. 이 위치에서, 제1 밀봉 리브(2b)는 직경방향으로 팽창하고, 제1 밀봉 리브(2b)의 탄성 수축이 해제되기 때문에, 용기(1)의 개구 가장자리(4)에 안착한다.
더욱이, 제1 밀봉 리브(2b)가 용기(1)의 개구 단부(3) 위로 돌출하기 시작할 때, 연통홈(2i)은 용기(1)의 내부 및 외부 사이의 덕트를 규정하여, 용기(1)의 내부는 용기(1)의 외부와 접촉하게 놓인다. 다시 말하면, 용기(1)의 내부 및 외부는 연통홈(2i)을 통해 서로 연통한다. 결국, 용기(1)의 내부 및 외부 압력은 평형 상태에 도달하고, 제1 밀봉 리브(2b)는 외견상 용기(1)의 밖으로 돌출되며, 이에 의하여 전방 플런저(2)를 용기(1) 내로 가압할 때 흡수된 에너지를 방출한다.
이와 관련하여 제1 밀봉 리브(2b)의 외경은 용기(1)의 세로부(5)의 내경보다 (약간) 크게 설정되는 것을 상기하는 것이 중요하다. 그러므로, 전방 플런저(2)는 용기(1) 내부에 제1 밀봉 리브(2b)가 위치될 때, 제1 밀봉 리브(2b)는 차례로 연통홈(2i)의 개구의 횡단면이 증가하는 결과를 가져오는 탄성 프리텐션(pretension)의 적용을 받는다. 결과적으로, 용기(1)의 내부 및 외부가 연통홈(2i)을 통해 서로 접촉하게 될 때, 전방 플런저(2)는 전방 플런저(2)에 탄성 압축의 형태로 보존된 기계적 에너지에 의해 여전히 약간 들어올려진다. 더욱이, 전방 플런저(2)가 용기(1)의 개구 단부(3)까지 이동되고, 제1 및 제2 밀봉 리브(2b, 2c)가 용기(1)의 개구 가장자리(4) 위로 완전히 돌출될 때, 전방 플런저(2)에 작용되는 압력이 소멸되기 때문에 전방 플런저(2)의 이동이 억제된다. 그러나, 이 상황에서 위치설정 리브(2a)는 용기(1) 내부에 여전히 삽입된 상태이다. 결과적으로, 전방 플런저(2)는 용기(1)로부터 전체적으로 방출되지 않고 용기(1)에 끼워진 상태로 남는다. 그러므로, 용기(1)로 전방 플런저(2)의 내부 단부면(2d)의 새로운 삽입을 요구하지 않고도, 전방 플런저(2)는 용기(1)로 다시 쉽게 눌려질 수 있고 밀봉 상태에 위치될 수 있다.
도 3으로 돌아와서, 본 발명의 일 실시예에 따른 재형성을 위한 동결 건조 의약품을 수용하는 밀봉 약병을 제조하는 방법이 기술될 것이다. 구체적으로, 도시된 실시예는 2실식 용기 겸용 주사기(6, 이하에서, 용기 겸용 주사기로 간단히 기재함)를 제조하는 것에 관한 것이다. 동일한 참조부호는 도 1, 2a 및 2b의 실시예와 연관된 동일한 구성요소 및 성분에 적용된다.
도 3에 도시된 바와 같이, 용기 겸용 주사기(6)에는 카트리지(7) 형태의 용기, 카트리지(7)의 말단부(즉, 도 3의 상단부)에 장착된 전방 어셈블리(8), 합성수지로 만들어지고 카트리지(7)의 후단부의 외주에 끼워지는 핑거 그립(9), 전방 플런저(2), 중간 플런저(10) 및 단부 플런저(11)가 마련된다. 상기 전방 플런저(2), 중간 플런저(10) 및 단부 플런저(11)는 이 순서로 말단부로부터 카트리지(7)의 내부로 끼워진다.
동결 건조 의약품(S)은 전방 플런저(2)와 중간 플런저(10)의 사이에 밀봉되고, 희석액(L)은 중간 플런저(10)와 단부 플런저(11)의 사이에 밀봉된다. 카트리지(7)의 내주면의 직경을 증가시킴에 의해 형성되는 우회부(7a)는 중간 플런저(10)가 배치된 위치보다 말단부 쪽 위치에서 카트리지(7)에 구비된다. 주사제 용액(즉, 약제학적 성분)(M)에 동결건조 과정을 수행함으로써 동결 건조 의약품(S)은 파우더 형태로 제조된다. 희석액(L)은 그곳에 동결 건조된 용액(S)을 용해 또는 현탁(suspending)시킴으로써 주사제 용액을 복원시키기 위해 사용된다.
이 용기 겸용 주사기(6)에서, 단부 플런저(11)가 플런저 로드(미도시)를 사용하여 말단부 측으로 밀어지면, 단부 플런저(11)와 중간 플런저(10) 사이에 밀봉된 희석액(L)은 단부 플런저(11)와 중간 플런저(10)와 함께 전방으로 이동한다. 중간 플런저(10)가 카트리지(7)의 우회부(7a)에 도달할 때, 우회부(7a)는 증가된 직경을 가지기 때문에, 중간 플런저(10)에 의한 희석액(L)의 밀봉이 해제된다. 그 결과, 희석액(L)은 우회부(7a)를 통과하고 동결 건조 의약품(S)이 채워진 측으로 유입된다. 환자에게 투여하기 위한 주사제는 동결 건조 의약품(S)이 희석액(L)에 의해 용해될 때 완성된다. 상기 과정을 사용함에 의해, 주사제는 환자에게 투여할 수 있는 상태로 변화된다.
도 3에 도시된 우회부(7a)의 실시예와 반대로, 또 다른 바람직한 실시예에서 상기 카트리지(7)는 카트리지(7)의 내벽에 형성된 신장 마이크로 채널로 설정된 우회 연결부를 포함한다. 상기 마이크로 채널은, 중간 플런저(10)의 축 방향 연장보다 큰 축 방향 연장을 가지고, 마이크로 채널의 영역에 위치될 때, 중간 플런저(10)가 카트리지(7)의 내벽에 대하여 완전히 밀봉되지 않는 효과를 가짐에 따라, 상기 희석액(L)은 중간 플런저(10)를 통과하고 다른 쪽으로 유동할 수 있게 된다. 다음으로, 상술한 구조를 가진 용기 겸용 주사기(6)를 제조하는 방법은 도 4에 도시된 플로우 차트를 참조하여 기술될 것이다. 이 제조 방법은 주로 희석액 밀봉 단계(S10), 주사제 용액 밀봉 단계(S20), 동결건조 단계(S30) 및 조립 단계(S40)를 포함한다.
희석액 밀봉 단계(S10)에서, 우선, 카트리지(7)가 그 말단부 쪽이 위로 마주하도록 배치된 때, 희석액(L)이 카트리지(7)의 내부에 주입된다(S11). 이때에, 카트리지(7) 내부의 후단부 쪽이 단부 플런저(11)에 의해 차단되기 때문에 희석액(L)은 카트리지(7)의 내부에서 단부 플런저(11)의 상단부에 주입된다.
그러면, 중간 플런저(10)가 카트리지(7)의 말단부 쪽으로 삽입되어(S12), 희석액(L)은 중간 플런저(10)와 단부 플런저(11) 사이에 밀봉된다. 이 과정은 중간 플런저(10)가 삽입된 카트리지(7) 내부의 공기가 외부로 흡입되는 동안에 수행되며, 즉 카트리지(7)의 내부가 진공 상태에 놓이게 되는 동안에 수행된다. 그 결과, 도 5b에 도시된 바와 같이, 공기가 중간 플런저(10)와 단부 플런저(11) 사이로 침투하는 것을 방지할 수 있고, 희석액(L) 이외의 다른 어떤 것도 중간 플런저(10)와 단부 플런저(11) 사이에 밀봉되지 않는다. 즉, 이러한 방법으로 거품 없이 희석액(L)을 채움으로써 공기 방울이 이 공간에서 희석액(L)과 혼합되는 것을 방지할 수 있다.
바람직한 실시예에서 희석액(L)의 거품 없는 충진은 전술한 바와 같이, 마이크로 채널의 형태인 우회 연결부를 포함하는 카트리지(7)와 관련해서 수행된다. 희석액(L)이 말단부 쪽으로부터 카트리지(7)로 채워진 후, 상기 중간 플런저(10)는 카트리지(7) 내부로 삽입되고, 마이크로 채널이 중간 플런저(10)를 우회하는 우회 위치에 위치된다. 그러면, 희석액(L)을 함유하고 있는 단부 플런저(11)와 중간 플런저(10) 사이의 챔버는 가벼운 진공(mild vacuum) 하에서 진공 처리되고, 중간 플런저(10)를 아래로 밀어붙임에 따라 동결 건조 챔버 내에서 밀폐된다.
그러면, 이러한 방법으로 희석액(L)이 내부에 밀봉된 카트리지(7)에 고압 멸균(autoclave sterilization)이 수행된다(S13). 그 결과, 희석액 밀봉 단계(S10)가 완료된다.
다음으로, 주사제 용액 밀봉 단계(S20)는 상술한 방법으로 희석액(L)이 내부에 밀봉된 카트리지(7)에 수행된다. 주사제 용액 밀봉 단계(S20)는 또한 희석액 밀봉 단계(S10)와 동일한 방법으로 클린룸(R1) 내부에서 수행된다.
주사제 용액 밀봉 단계(S20)에서, 카트리지(7)가 그 말단부 쪽이 위로 마주하도록 배치될 때, 주사제 용액(M)(즉, 활성 약제학적 성분 용액)이 카트리지(7)의 내부로 주입된다(S21). 이때에 카트리지(7)의 내부는 도 6a에 도시된 바와 같이, 중심축(O) 방향으로 실질적으로 중간 지점에서 상기 중간 플런저(10)에 의해 차단되기 때문에, 상기 주사제 용액(M)은 상기 카트리지(7)의 내부에 상기 중간 플런저(10)의 상단부에 주입된다.
그러면, 도 6b에 도시된 바와 같이, 전방 플런저(2)는 카트리지(7)의 말단부 쪽으로부터 삽입되어(S22), 주사제 용액(M)은 전방 플런저(2)와 중간 플런저(10) 사이에 밀봉된다. 이때에 클린룸(R1) 내부의 가스는 또한 주사제 용액(M)과 함께 카트리지(7)의 전방 플런저(2)와 중간 플런저(10) 사이에 밀봉된다. 즉, 카트리지(7)의 전방 플런저(2)와 중간 플런저(10) 사이에는 주사제 용액(M)과 내부 공기(A) 모두 밀봉된다. 그 결과, 주사제 용액 밀봉 단계(S20)가 완료된다.
충진 및 밀봉 과정 단계(S10, S20)는 복수 개의 카트리지를 수용할 수 있는 저장소(nest)에 배치된 카트리지들로 수행될 수 있다. 상기 충진 과정이 완료되면 저장소는 바람직하게 스테인리스 스틸로 형성된 랙(rack)에 놓이고, 이러한 랙은 동결 건조기에 탑재된다.
대신에, 희석액 밀봉 단계(S10)와 주사제 용액 밀봉 단계(S20)가 완료된 카트리지(7)는 클린룸(R1) 내부의 터브(tub, 미도시)에 저장된다(S2). 다수의 카트리지(7)를 수용할 수 있는 저장소는 터브 내부에 구비되고, 희석액 밀봉 단계(S10)와 주사제 용액 밀봉 단계(S20)가 완료된 카트리지(7)는 터브 내에 연속하여 저장된다. 소정 개수의 카트리지(7)가 모였을 때, 상기 터브는 밀봉 차단, 즉, 카트리지(7)가 터브에 밀봉되고 저장된다(S2).
카트리지(7)가 내부에 저장된 터브는 동결건조 챔버(R2)로 운송되고, 밀봉된 터브는 동결건조 챔버(R2) 내에서 개방된다(S3). 이러한 방법으로, 카트리지(7)의 멸균은 운송되는 동안 터브 내에서 밀봉되고 저장되는 것에 의해 유지된다.
다음으로, 동결건조 단계(S30)는 동결건조 챔버(R2) 내에서 수행된다. 상기 동결건조 단계(S30)는 그 말단부 쪽이 위로 마주하도록 된 카트리지(7)에 수행된다.
동결건조 단계(S30)에서, 냉각 단계(S31)는 동결건조 챔버(R2)내 온도를 낮추기 위해, 즉, 주변 대기와 카트리지(7)가 배치된 선반을 냉각시키기 위해 수행된다. 냉각 단계(S31)에서 주변 대기의 온도와 카트리지(7)가 배치된 선반의 온도가 -40℃ 또는 이보다 작게 그리고, 더 바람직하게는 -50℃로 냉각되는 것이 바람직하다는 것을 주목하여야 한다. 이러한 냉각에 의해, 카트리지(7) 내부의 희석액(L) 및 주사제 용액(M)은 냉동된다.
주변 대기와 카트리지(7)가 배치된 선반이 충분히 냉각된 후, 압력 감소 단계(S32)는 동결건조 챔버(R2) 내부의 압력을 줄여 주변 대기의 압력을 감소시키기 위해 수행된다. 이때에, 주변 대기의 압력 값은 카트리지(7) 내의 중간 플런저(10)와 전방 플런저(2) 사이에 위치된 내부 공기(A)의 압력 이하로 충분히 감소된다.
이 결과, 도 7의 왼쪽에 도시된 바와 같이, 내부 공기(A)와 주변 대기 사이의 압력차로 인하여, 카트리지(7)의 말단부 쪽 방향(즉, 위쪽 방향)으로 카트리지(7) 내부에 삽입된 전방 플런저(2)에 압력(P)이 작용한다.
이러한 방법으로 전방 플런저(2)에 압력(P)이 작용한 결과, 전방 플런저(2)는 위쪽, 즉, 카트리지(7)의 말단부 쪽으로 이동한다. 전방 플런저(2)가 카트리지(7)의 말단부에 도달할 때(도 1에 보다 상세하게 도시된 상태에 대응되는 상태), 제1 밀봉 리브(2b)와 제2 밀봉 리브(2c)는 카트리지(7)로부터 돌출된다. 더욱이, 연통홈(2i)은 카트리지(7)의 외부로 노출되어, 카트리지(7)의 내부 및 외부는 연통홈(2i)을 통해 서로 연통된다. 즉, 전방 플런저(2)가 카트리지(7)로 단지 중간쯤 밀어짐에 의해 교체 상태(절반이 밀어진 상태로 고려될 수 있음)에 배치되기 때문에, 카트리지(7) 내부 및 외부의 압력은 평형 상태에 놓인다. 이 결과, 전방 플런저(2)에 작용하는 압력(P)이 소멸되기 때문에, 전방 플런저(2)의 이동은 위치설정 리브(2a)에 의해 정지되고, 전방 플런저(2)는 도 7의 중앙에 도시된 바와 같이, 카트리지(7)의 말단부에 정지한다. 이러한 교체 상태에서, 전방 플런저(2)는, 그 특정한 구조에 따라, 카트리지(7)의 개구 단부(3) 위로의 돌출이 약 1mm 의 범위 내로 들어 올려질 수 있다.
최상의 동결건조 결과는 연통홈(2i)이 전방 플런저(2)의 내부 단부면(2e)으로부터 제1 밀봉 리브(2b)의 중간까지, 즉, 도 2a에 도시된 바와 같이 가장 큰 직경을 가진 제1 밀봉 리브(2b)의 위치까지 연장되도록 형성될 때 얻어진다. 카트리지(7) 내부에 위치될 때 제1 밀봉 리브(2b)의 탄성 압축으로 인하여, 연통홈(2i)의 개구의 횡단면은 확장된다. 그 결과, 카트리지(7)의 내부 및 외부가 서로 접촉하도록 연통하기 시작할 때, 그 압축에 의해 전방 플런저(2)에 저장된 기계적 에너지는 해제되고 전방 플런저(2)는 여전히 더 들어올려지도록 한다. 이에 의하여, 교체 상태로부터 다시 밀봉 상태로 돌아가는 전방 플런저(2)의 복귀가 효과적으로 방지되고, 연통홈(2i)에 의해 형성된 덕트가 충분히 커져서 신뢰성 있는 방법으로 주사제 용액(M)의 동결건조가 가능하다.
더욱이, 전방 플런저(2)가 카트리지(7)의 말단부까지 이동할 때, 위치설정 리브(2a)는 카트리지(7)의 내부에 여전히 삽입되어 있고, 제1 밀봉 리브(2b)가 직경방향으로 증가하는 동안, 제1 밀봉 리브(2b)의 탄성 수축이 해제되기 때문에, 카트리지(7)의 말단부(7b)에 안착한다.
도 7의 중앙에 더 도시된 바와 같이, 주사제 용액(M)의 수분은 승화에 의해 연통홈(2i)을 통해 외부로 배출된다. 만약 이 상태가 짧은 시간 동안 유지되면, 도 7의 오른쪽에 도시된 바와 같이, 주사제 용액(M)은 동결 건조 의약품(S)으로 변환된다.
그 후, 대체 단계(S33)는 동결건조 챔버(R2) 내부의 공기를 미리 설정된 레벨(예를 들어, 약 800mbar)의 순수한 질소로 대체하기 위해 수행된다. 이 수행에 의해, 동결건조 챔버(R2) 내부의 수분이 제거되고, 카트리지(7)의 내부는 연통홈(2i)을 통해 소정 량의 순수한 질소로 채워진다.
다음으로, 밀봉 단계(S34)가 수행된다. 여기에서, 도 8의 왼쪽에 도시된 바와 같이, 동결건조 챔버(R2) 내부의 카트리지(7) 위에 배치된 선반 플레이트(100)는 그 수평 상태가 유지되면서 아래쪽으로 이동된다. 이 결과, 상기 선반 플레이트(100)는 다수의 카트리지(7) 각각의 전방 플런저(2)를 가압하고, 도 8의 중앙에 도시된 바와 같이, 전방 플런저(2)는 카트리지(7)로 밀어진다.
도 8에 도시된 실시예에서 용기(1)로 전방 플런저(10)의 완전한 삽입은 상기 선반 플레이트(100)가 카트리지(7)의 개구 가장자리(4)에 거의 접촉할 정도로 아래로 이동되는 것을 필요로 한다. 그 결과, 손상 또는 심지어 용기(1)의 유리 벽이 파손될 높은 위험이 있고, 예를 들어 선반 플레이트(100)의 최소한의 부정확한 조정에 의해서 야기될 수 있다. 이러한 위험을 제거하거나 또는 적어도 감소시키기 위하여, 바람직한 실시예에서 전방 플런저(2)의 외부 단부면(2e)은 원추형으로 형성되어, 전방 플런저(2)는 그 외부 단부면(2e)에 원추형으로 가늘어진 팁을 포함한다. 이러한 팁의 제공에 의하여, 상기 팁은 선반 플레이트(100)와 접점을 형성하고, 선반 플레이트(100)와 카트리지(7)의 개구 가장자리(4) 사이의 간격이 유지되는 동시에, 전방 플런저(2)의 제2 밀봉 리브(2c)가 카트리지(7) 내부에 완전히 삽입되도록 한다.
이러한 방법으로 카트리지(7) 내부로 밀어진 전방 플런저(2)는 카트리지(7)의 내부 및 외부 사이의 압력 차이로 인하여 아래쪽으로 이동한다. 결국, 도 8의 오른쪽에 도시된 바와 같이, 전방 플런저(2)는 그 배치 위치와 같이 적절한 위치로 배치된다.
그 후, 조립 단계(S40)에서, 전방 어셈블리(8)는 각각의 카트리지(7)의 말단부에 끼워지고, 핑거 그립(9)은 각각의 카트리지(7)의 후단부로 끼워진다. 그 결과, 용기 겸용 주사기(6)는 도 3에 도시된 바와 같이 완성된다.
전술한 용기 겸용 주사기(6)의 제조방법에 따르면, 동결건조 단계(S30)에서, 주변 대기와 그 내부에 밀봉된 주사제 용액(M)을 가진 카트리지(7)가 배치된 선반이 냉각된 후, 주변 대기 압력을 카트리지(7) 내부의 중간 플런저(10)와 전방 플런저(2) 사이의 내부 공기(A)의 압력 이하로 감소시킴에 따라, 압력차는 주변 대기와 내부 공기(A) 사이에 발생된다. 이 압력차가 전방 플런저(2)에 작용할 때, 전방 플런저(2)는 카트리지(7)의 말단부 쪽으로 이동하고, 그 결과, 전방 플런저(2)는 카트리지(7)로 중간쯤 밀어짐에 의해 교체 상태가 된다. 따라서, 카트리지(7)의 내부 및 외부는 서로 연통되고, 압력이 더 감소되기 때문에, 주사제 용액(M)은 동결 건조될 수 있다.
여기에서, 예를 들어, 동결건조 단계(S30)에 수십 시간이 요구되기 때문에, 작업효율의 관점에서 다량의 카트리지(7)를 동시에 동결 건조시키는 것이 바람직하다. 이 경우, 주사제 용액(M)을 함유한 미리 결정된 다수의 카트리지(7)가 모일 때까지 소정의 시간이 요구되기 때문에, 주사제 용액(M)을 카트리지(7)로 주입하고 주사제 용액(M)을 동결 건조하는 작업을 중간 지연 없이 수행하는 것은 가능하지 않다. 따라서, 주사제 용액(M)이 주입된 카트리지(7)는 상당히 장시간 저장될 수 있도록 극히 기밀한 밀봉을 제공할 수 있어야 한다.
본 실시예에서, 동결건조 단계(S30)까지 카트리지(7)의 내부를 밀봉 상태로 확보하는 것이 가능하고, 오직 주사제 용액(M)이 동결 건조될 때에만 카트리지(7)의 내부 및 외부가 서로 연통하는 것이 용이하게 허용될 수 있다. 따라서, 높은 수준의 기밀성과 생산성을 가지고, 동결 건조 의약품을 정밀한 량으로 채워질 수 있는 2실식 용기 겸용 주사기를 제조하는 것이 가능하다.
더욱이, 주사제 용액(M)의 동결 건조 후에 대체 단계(S33)를 수행함으로써, 주사제 용액(M)으로부터 증발된 수분을 주변 대기로부터 제거하는 것이 가능하다. 따라서, 수분이 카트리지(7) 내부에 남아있는 것이 방지될 수 있고, 동결 건조 의약품(S)의 고품질을 유지하는 것이 가능하다.
게다가, 동결건조 단계(S30)의 끝에 밀봉 단계(S34)를 수행하고 전방 플런저(2)를 카트리지(7)로 밀어붙임으로써, 주사제 용액(M)을 동결 건조하여 형성된 동결 건조 의약품(S)을 기밀하게 밀봉된 상태에서 신뢰성 있게 유지하는 것이 가능하다.
더욱이, 본 실시예의 전방 플런저(2)에 따르면, 제1 밀봉 리브(2b) 및 제2 밀봉 리브(2c)가 카트리지(7)의 내부에 삽입될 때 카트리지(7)의 내주면에 기밀하게 부착된 결과로, 카트리지(7)의 공기 기밀성과 유체 기밀성을 확보하는 것이 가능하다. 더욱이, 전방 플런저(2)가 카트리지(7)의 내부 및 외부 사이의 압력차에 의해 카트리지(7)의 말단부까지 이동되고 교체 상태로 카트리지(7)에 배치될 때, 카트리지(7)의 내부 및 외부는 연통홈(2i)에 의해 서로 연통될 수 있다. 이 결과, 카트리지(7) 내부의 주사제 용액(M)의 동결건조가 신뢰성 있게 수행될 수 있다.
더욱이, 전방 플런저(2)의 교체 상태에서, 제1 밀봉 리브(2b) 및 제2 밀봉 리브(2c)가 카트리지(7)의 외부로 이탈되더라도, 위치설정 리브(2a)가 여전히 카트리지(7) 내부에 껴있기 때문에, 전방 플런저(2)는 카트리지(7)의 외부로 뜻하지 않게 이탈되는 것이 방지된다. 따라서, 동결건조 단계(S30)의 밀봉 단계(S34)는 신뢰성 있게 수행될 수 있다.
게다가, 제1 밀봉 리브(2b)에는 경사면(2h)이 구비되기 때문에, 카트리지(7)의 내부 및 외부는 제1 밀봉 리브(2b)가 카트리지(7)로부터 완전히 이탈되기 전에 연통홈(2i)에 의해 서로 연통될 수 있더라도, 카트리지(7)로부터 제1 밀봉 리브(2b)의 이탈은 제1 밀봉 리브(2b)의 탄성 및 경사면(2h)에 의해 가속된다. 이러한 방법으로 카트리지(7)의 내부로부터 이탈된 결과로 제1 밀봉 리브(2b)는 카트리지(7)의 말단부에 안착하기 때문에, 교체 상태에서 카트리지(7)에 배치된 전방 플런저(2)의 안정성을 향상시키는 것이 가능하다.
여기에 설명한 바와 같이, 통상적으로, 카트리지가 주사제로 채워지고 밀봉 상태에 놓인 후에, 오직 동결 건조 과정 동안에만 카트리지의 내부와 외부가 서로 연통되도록 개방될 수 있는 기술은 존재하지 않는다. 그러나, 본 발명은 이러한 요구를 만족시킨다.
재형성을 위한 동결 건조 약제학적 파우더를 가지는 용기는 일반적으로 전방 플런저가 동결 건조 동안에 희석액의 승화를 가능하게 하는 개방 채널을 갖는 소위 “리오 위치(Lyo-position)” 에서 용기에 배치되는 방식으로 처리된다. 따라서, 약제학적 용액으로 채워진 용기 및 개방 위치에서 용기에 부착된 전방 플런저는 동결 건조기에 탑재된다. 그러나, 예를 들어 충진 라인으로부터 동결 건조기로 용기가 수송되는 과정 동안 및/또는 동결 건조기에 탑재되는 동안의 환경에 대한 용기의 개방 연결로 인해 약병 내용물의 오염되는 심각한 위험(예를 들어, 미생물 오염)이 제공된다. 오염의 위험은 구체적으로 용기가 수동으로 수송 및/또는 탑재될 때 확연히 드러난다. 그러나, 멸균 제품의 오염 문제는 본 발명의 수단과 방법, 특히, 여기에 설명한 자동 개방 전방 플런저를 통해 해결될 수 있다. 용액(바람직하게 약제학적 용액, 약품(agent)을 포함, 바람직하게, API)을 채운 후에 바람직하게는 용기가 예를 들어 주입 라인 상에 있어 용기가 완전히 폐쇄될 때, 즉, 전방 플런저가 용기의 내부와 환경 사이의 연결을 의미하는 “리오-위치”에 있지 않을 때, 그 뒤에 상기 자동 개방 전방 플런저는 바람직하게 용기(바람직하게 멸균된 희석액을 함유) 상에 배치된다. 상기 용기는 그때 바람직하게 동결 건조기로 수송되고, 동결 건조기에 탑재된다. 동결 건조 동안에 부압(underpressure)이 적용되고, 본 발명의 전방 플런저는 약병 내부의 상대적인 초과압력(overpressure)에 의하여 위로 밀어 올려지고, 그때 개방 위치, 즉 전술한 리오-위치에서 유지될 것이며, 그렇게 함으로써 전방 플런저는 용기의 내부와 환경(동결 건조기의 내부) 사이의 연결을 가능하게 한다. 따라서 상기 전방 플런저의 자동 개방 구조는 용액이 용기에 채워진 후 용기가 폐쇄된 동안, 용액, 바람직하게 약제학적 용액, 바람직하게 API를 포함하는 용액이 이미 살균된(예를 들어, 고압멸균 처리된(autoclaved)) 희석액의 존재 하에 동결 건조되도록 하고, 그렇게 함으로써 동결 건조기로의 수송 중에 또한 폐쇄되며, 용기를 폐쇄하거나 밀봉하는 자동 개방 전방 플런저 때문에 용기는 동결 건조 중에 처음으로 개방된다. 이런 이유로, 본 발명의 자동 개방 전방 플런저는, 용기가 용액, 바람직하게 약제학적 용액으로 채워지고, 동결건조기에서 폐쇄/밀봉 상태로 놓이고 난 후, 용기의 내부와 외부가 동결 건조 단계 동안 서로 연통되도록 개방되게 하고 반면에, 전방 플런저가 바람직하게 동결 건조 단계 이후에 다시 폐쇄된다.
구체적으로, 본 발명의 자동 개방 전방 플런저는, 특정 조건이 만족될 때, 예를 들어, 압력 차이가 용기의 내부와 외부에 사이에 마련될 때, 밀봉 상태로부터 준자동식(quasi self-actingly)으로 용기의 개구 단부를 향해 그것이 교체 상태에 위치될 때까지 이동한다. 따라서, 동결 건조 동안에 용액, 바람직하게 약제학적 용액의 승화물은 용기 내부에서 배출될 수 있고, 용기로부터 방출된다. 동결 건조 후에 상기 전방 플런저는 다시 폐쇄되고, 예를 들어 기계적으로 폐쇄된다. 이것은 승화물이 용기 내부로 배출되도록 전방 플런저가 용기 상에 소위 리오-위치, 즉 개방 상태에 배치되어야 하는 선행 기술에서 달성되지 않는다. 그러나, 용액, 바람직하게 약제학적 용액이 용기에 채워진 후 동결 건조기로 용기의 수송 중에 상기 개방 상태는 오염에 대한 높은 위험을 부담한다.
본 발명은 이와 같이 (이미) 살균되고, 바람직하게 고압 멸균 처리된(autoclaved), 여기에 설명된 전방 플런저를 갖는 용기 내 희석액의 존재 하에서 용액, 바람직하게 약품을 포함하는 약제학적 용액, 바람직하게 API를 동결 건조하는 방법과 관련되고, 상기 방법은 밀봉 용기를 제조하는 방법의 맥락에서 여기에 설명된 단계들을 포함한다.
또한, 용기 내의 동결 건조 제제(preparation)를 생산하는 방법이 여기에 제공되고, 상기 방법은 전술한 약병 내의 동결 건조 이전에 주사 가능한 약제학적 용액이 약병의 입구부로부터 채워지고, 스토퍼의 단부가 전술한 입구부에 맞춰지며 전술한 주사 가능한 약제학적 용액이 내부 공기와 함께 전술한 약병 내부에 밀봉되는 주사 가능한 약제학적(pharmaceutical) 밀봉 과정, 그리고
동결 건조 제제를 만들기 위해 전술한 주사 가능한 약제학적 용액이 동결 건조되는 동결 건조 과정을 포함하고, 상기 동결 건조 과정은 전술한 약병 내의 전술한 주사 가능한 의약품을 냉각 및 냉동되는 냉각 및 냉동 처리, 상기 냉각 및 냉동 처리 이후에 전술한 약병 외부의 대기 압력이 전술한 내부 공기의 압력 이하로 감소되는 압력 감소 처리 그리고 전술한 스토퍼가 전술한 주입부에 대하여 전술한 약병의 내부와 외부 모두에 있는 반 마개(semi-stoppered) 상태 그리고 내부에 냉동된 주사 가능한 제약이 전술한 스토퍼가 반 마개 상태에서 승화를 통해 동결 건조되는 과정, 그리고 전술한 반 마개 상태의 전술한 스토퍼가 동결 건조 장치에서 전술한 약병으로 밀어 넣어지고 전술한 입구가 밀봉되는 밀봉 처리를 제공하는 것을 특징으로 한다. 상기 방법에 적용된 상기 스토퍼는 바람직하게 이 문서에 설명된 전방 플런저이다.
바람직한 실시예에서, 약병 내의 동결 건조 제제의 전술한 생산 방법은, 전술한 압력감소 처리와 전술한 밀봉 처리와 전술한 압력감소 처리 및 전술한 밀봉 처리 사이에 전술한 외부 대기가 대체되는 교체 처리가 마련된 것을 특징으로 한다.
또한 전술한 약병의 내부 공기와 상기 약병 외부의 공기 사이의 압력 차이에 의존하여 전술한 입구부에 삽입된 상태로부터 전술한 반 마개 상태로의 변화는 전술한 약병(20)에서 동결 건조 조제용 물질의 생산 방법에서 사용될 수 있는 스토퍼(30)로 이 문서에 제공되고, 스토퍼에는 전술한 입구부(23)와 같은 축을 가진 실린더 형상을 갖는 몸통부(32)가 구비되고, 상기 몸통부(32)는 전술한 입구부의 내경보다 큰 외경을 가지고 전술한 삽입된 상태에서 그 외경이 탄성적으로 압축되며 전술한 입구부의 내면을 밀봉하는 제1 리브(34a)와 제2 리브(34b)를 포함하며, 외경이 끝 방향을 따라 서서히 감소하여 전술한 입구부(23)의 내경보다 크기 않은 외경을 갖는 제1 리브(34a)와 제2 리브(34b)의 끝 쪽에 연결되는 테이퍼부가 구비되고, 그리고 전술한 몸통부(32)의 단부로부터 전술한 테이퍼부(35)를 따라 연장되고, 방사상으로 상기 몸통부를 관통하는 슬릿(38)이 구비되는 것을 특징으로 한다.
바람직한 실시예에서, 전술한 스토퍼는 전술한 몸통부가, 상기 몸통부의 단부에 형성되고 전술한 반 마개 상태에서 전술한 입구부의 내주면을 밀봉하는 제3 리브(37)를 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 실시예가 위에서 설명되고 도시되었지만, 이는 본 발명의 바람직한 예이고 이에 제한되는 것이 아니다. 추가로, 생략, 대체 및 다른 수정은 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한 가능하다. 따라서, 본 발명은 위의 설명에 의해 제한되지 않고 첨부된 청구항의 범위에 의해 단지 제한된다.
[실시예]
하기 실시예는 실시예들을 만들고 사용하는 방법의 완전한 공개와 설명을 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 제공하기 위해 제시된 것이고, 발명자가 그 발명을 간주하는 범위를 제한하는 의도가 아니며 하기 실험이 모든 예를 대표하는 것이 아니며 단지 실행된 실험을 보인 것이다. 사용된 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)에 대하여 정확성을 확보하기 위해 노력했지만, 몇몇 실험상에는 에러와 편차가 포함될 수 있다. 다르게 표시되지 않았으면, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이며, 온도는 섭씨온도이다. 표준 약어가 사용된다.
물질:
● 내부 마이크로 바이패스를 가지고, 세척된 실리콘 처리된 100개의 유리 카플(carpule)
● 100개의 단부 스토퍼 - 깨끗하고 수공으로 실리콘 처리됨
● 100개의 리오 스토퍼(Lyo-stopper)(전방 스토퍼)(공동 H)
● 50개의 리브가 없는 중간 스토퍼(타입 1) - 깨끗하고 수공으로 실리콘 처리됨
● 50개의 3개의 리브를 가진 중간 스토퍼(타입 2) - 깨끗하고 수공으로 실리콘 처리됨
● 희석액 WFI, 깨끗하게 가스가 제거됨
● 위약(placebo) 용액 트레할로스(trehalose) 5%
A) 희석액의 거품이 없도록 채우고 고압 살균(autoclaving)
스토퍼링 기계를 사용하여 단부 스토퍼의 위치조정 → 높은 정밀도의 피펫을 사용하여 1.0mL 의 희석액을 채움 → 우회 영역에 중간 스토퍼의 위치조정(50%의 타입 1과 50%의 타입 2) → 거리 로드를 카플에 배치 → 동결건조기로 카플을 이송하고 5℃ 이하로 냉각 → 12mbar 의 진공상태로 유지 → 중간 스토퍼를 최종 위치로 낙하시킴 → 동결건조기의 배기 및 언로딩 → 고압 살균(autoclave)의 로딩 및 고압 살균(autoclaving)(121℃ for 20min) → 8시간 동안 80℃ 에서 카플의 건조(중간 스토퍼의 습도 감소)(도 9a 내지 9h 참조)
결과 및 결론:
진공상태가 동결건조에 적용될 때, 존재하는 공기 방울이 제거되었다. 공기는 이 스토퍼의 작은 리브로 인하여 단부 스토퍼의 홈의 바깥에서 희석액으로 흡입된다. 공기는 우회 채널을 통해 순환된다.
거품을 제거하기 위한 진공상태에서 동결건조시 중간 스토퍼의 위치조정 단계는 매우 쉽고 순조롭게 진행된다. 카플은 채워진 후 거의 거품이 제거되었고, 단지 작은 공기 방울이 고압 살균(autoclaving)(대부분의 잔류공기는 단부 스토퍼의 홈에서 희석액으로 가압됨) 후 보였다. 출원인은 중간 스토퍼의 두 타입, 즉, 타입 1(리브 없음) 및 타입 2(3개의 리브)를 테스트하였고, 양자 모두 적합한 것으로 판명되었다(도 9i 참조).
B) 리오 용액(lyo-solution)을 채움 및 진공에 의해 동결건조 시 리오 스토퍼(lyo-stopper)의 개방
높은 정밀도의 피펫을 사용하여 1.0mL 의 위약 용액을 채움 → 4개의 카플 내에 열전대를 위치시킴 → B+S 스토퍼링 기계를 사용하여 리오 스토퍼를 위치시킴 → 동결건조기로 카플(100) 로딩 → 5시간 동안 -45℃ 에서 동결 → 진공상태에서 리오 스토퍼를 들어올려 리오 채널(lyo-channel)을 개방(도 10a 내지 10d 참조)
결과 및 결론:
모든 카플의 리오 스토퍼는 실패없이 원하는 위치로 들어올려졌다. 이 중요한 단계는 안전하고 재현가능한 것으로 여겨질 수 있다.
C) 동결건조 및 리오 챔버(lyo chamber)의 폐쇄
위약 용액은 약 60 시간 동안 시제품 동결건조 사이클에 의해 냉동 건조되었다. 리오 스토퍼는 리오 선반(lyo shelves)이 규정된 진공상태에서 무너짐에 의해 카플들로 다시 떨어졌다. 챔버는 리오 스토퍼가 그 최종 위치로 흡입되게 배기(vent)되었다(도 11 참조).
결과 및 결론:
1mL 의 트레할로스 용액은 무너짐 또는 녹임없이 완벽한 리오-케이크(lyo-cake)로 판명되었다. 모든 리오-케이크는 동일한 것으로 보인다.
1: 용기 2: 전방 플런저
2a: 위치설정 리브 2b: 제1 밀봉 리브
2c: 제2 밀봉 리브 2d: 내부 단부면
2e: 외부 단부면 2f: 제1 골짜기부
2g: 제2 골까지부 2h: 경사면
2i: 연통홈 3: 개구 단부
4: 개구 가장자리 5: 세로부
6: 용기 겸용 주사기 7: 카트리지
7a: 우회부 8: 전방 어셈블리
9: 핑거 그립 10: 중간 플런저
11: 단부 플런저 A: 내부 공기
L: 희석액 M: 약물 용액
O: 중심축 P: 압력
R1: 클린룸 R2: 동결건조 챔버
S: 동결 건조 의약품
다음의 부호로 참조되는 도 12 내지 18과 명세서 및 청구항의 다른 곳을 위하여,
10: 약병 내의 동결 건조 제제 20: 약병
21: 하우징부 22: 감소하는 직경부
23: 입구부 24: 내주면
25: 플랜지부 30: 스토퍼
31: 원형 디스크부 32: 몸통부
33: 큰 직경부 34a: 제1 리브
34b: 제2 리브 35: 테이퍼부
36: 작은 직경부 37: 제3 리브
38: 슬릿 A: 내부 공기
M: 주사 가능한 약제학적 용액 S: 제제
2a: 위치설정 리브 2b: 제1 밀봉 리브
2c: 제2 밀봉 리브 2d: 내부 단부면
2e: 외부 단부면 2f: 제1 골짜기부
2g: 제2 골까지부 2h: 경사면
2i: 연통홈 3: 개구 단부
4: 개구 가장자리 5: 세로부
6: 용기 겸용 주사기 7: 카트리지
7a: 우회부 8: 전방 어셈블리
9: 핑거 그립 10: 중간 플런저
11: 단부 플런저 A: 내부 공기
L: 희석액 M: 약물 용액
O: 중심축 P: 압력
R1: 클린룸 R2: 동결건조 챔버
S: 동결 건조 의약품
다음의 부호로 참조되는 도 12 내지 18과 명세서 및 청구항의 다른 곳을 위하여,
10: 약병 내의 동결 건조 제제 20: 약병
21: 하우징부 22: 감소하는 직경부
23: 입구부 24: 내주면
25: 플랜지부 30: 스토퍼
31: 원형 디스크부 32: 몸통부
33: 큰 직경부 34a: 제1 리브
34b: 제2 리브 35: 테이퍼부
36: 작은 직경부 37: 제3 리브
38: 슬릿 A: 내부 공기
M: 주사 가능한 약제학적 용액 S: 제제
Claims (19)
- 재형성을 위한 동결 건조 의약품(S)을 수용하기 위한 장치에 있어서,
개구 단부(3), 개구 가장자리(4) 및 균일하게 형성된 내부 횡단면을 가지는 인접한 세로부(5)를 갖는 용기(1); 및
용기(1) 내부에서 세로부(5)에 위치되는 전방 플런저(2)를 포함하고,
전방 플런저(2)는 전방 플런저(2)가 용기(1) 내에 완전히 삽입되는 밀봉 상태에서는 용기(1) 내부에 위치되도록 구성되고, 또는 전방 플런저(2)가 용기(1) 내에 부분적으로 삽입되는 교체 상태에서는 용기(1)의 개구 가장자리(4) 위로 돌출되도록 구성되며,
상기 전방 플런저(2)는 전방 플런저(2)가 밀봉 상태에 위치할 때 외부에 대하여 용기(1)의 내부를 밀봉하도록 구성되는 밀봉 수단 및 전방 플런저(2)가 교체 상태에 위치할 때 용기(1)의 내부와 외부가 서로 연통하도록 구성되는 하나 이상의 연통홈(2i)을 포함하고,
상기 밀봉 수단은, 소정 강도의 부압(underpressure)이 용기(1)의 외부 환경에 적용될 때, 전방 플런저가(2)가 용기(1) 내부에서 그 개구 단부(3)를 향하여 이동하도록 하는 방식으로 치수화 및/또는 구조화된 것을 특징으로 하는 장치. - 제 1 항에 있어서, 전방 플런저(2)는 일체형 구조 부재로서, 고무, 특히 의료용 고무로 제조된 장치.
- 제1 항 또는 제2 항에 있어서, 밀봉 수단은 외부 형상이 용기(1)의 세로부(5)의 내부 횡단면의 형상에 맞춰진 적어도 하나의 밀봉 리브(제1 밀봉 리브(2b))를 포함하는 장치.
- 제 3 항에 있어서, 용기(1)의 세로부(5)의 내부 횡단면은 원형의 형상을 가지고, 제1 밀봉 리브(2b)는 용기(1)의 세로부(5)의 내경보다 큰 외경을 가지며, 전방 플런저(2)가 용기(1)의 내부에 위치할 때 탄성 수축하도록 구성되어 용기(1)의 세로부(5)의 내면에 기밀한 밀봉을 형성하는 장치.
- 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 제1 밀봉 리브(2b)의 원주 방향으로 연장되는 경사면(2h)은 제1 밀봉 리브(2b)의 후단부에 형성되고, 상기 경사면의 직경은 후단부 측에서 전단부 측으로 이동함에 따라 점차 증가하는 장치.
- 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 연통홈(2i)들은 전방 플런저(2)의 내부 단부면(2d)으로부터 제1 밀봉 리브(2b)까지, 특히 전방 플런저(2)의 중심축(O) 방향으로 제1 밀봉 리브의 중심까지 연장되고 전방 플런저(2)의 외주면에 형성되는 장치.
- 제 2 항 또는 제 6 항에 있어서, 밀봉 수단은 외경이 용기(1)의 세로부(5)의 내경과 실질적으로 동일하고, 제1 밀봉 리브(2b) 보다 전방 플런저(2)의 내부 단부면(2d)에 더 가깝게 위치되어, 전방 플런저(2)가 교체 상태에 위치할 때 용기(1) 내부에 남아 있는 위치설정 리브(2a)를 포함하는 장치.
- 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서, 연통홈(2i)들은 전방 플런저(2)의 원주 방향을 따라 간격을 두고 형성된 장치.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 용기(1) 내부에 이동 가능하게 위치된 중간 플런저(10)를 추가로 포함하여 용기(1) 내부를 중간 플런저(10)와 용기의 후단부에서 용기(1) 내부에 위치된 단부 플런저(11) 사이를 포괄하는 제1 챔버 및 전방 플런저(2)와 중간 플런저(10) 사이를 포괄하는 제2 챔버로 나누는 장치.
- 제 9 항에 있어서, 제1 챔버에 수용된 희석액(L)이 제2 챔버로 유동하도록 구성된 우회 연결부(bypass connection)를 추가로 포함하고,
우회 연결부는 용기(5)의 내벽에 절곡부(cut-out portions)로 형성된 장치. - 제 10 항에 있어서, 우회 연결부는 용기(1)의 내주 영역을 따라 형성되고, 용기(1)의 축 방향을 따라 연장되는 복수 개의 신장 홈 또는 채널을 포함하는 장치.
- 제1 항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 전방 플런저(2)는 그 외부 단부면(2e)에 원추형으로 가늘어 팁(tip)을 포함하고, 바람직하게는 전방 플런저(2)의 중심축(O)에 놓인 정점(apex)을 가지는 팁을 포함하는 장치.
- 재형성을 위한 동결 건조 의약품을 수용하는 밀봉 용기, 특히 2실식 용기 겸용 주사기(6)를 제조하는 방법에 있어서, 상기 용기(1)는 개구 단부(3), 개구 가장자리(4) 및 균일하게 형성된 내부 횡단면을 가지는 인접한 세로부(5)를 포함하고,
동결 건조될 약물 용액(M)이 상기 용기(1)로 삽입되는 약물 용액(M) 공급 단계;
전방 플런저(2)가 용기(1) 내에 완전히 삽입되는 밀봉 상태에서 전방 플런저(2)가 용기(1) 내부에서 용기(1)의 세로부(5)에 위치하여 약물 용액(M)이 내부 공기(A)와 함께 밀봉되는 약물 용액(M) 밀봉 단계; 및
약물 용액(M)이 동결건조되어 동결 건조 의약품(S)으로 형성되는 동결건조 단계를 적어도 포함하며,
상기 동결건조 단계는,
용기(1)를 둘러싼 주변 대기가 냉각되어, 용기(1) 내부의 약물 용액(M)이 냉동되는 주변 대기 냉각 단계; 및
주변 대기가 냉각된 후, 주변 대기압이 감소되어 내부 공기(A)의 압력보다 낮아지는 압력 감소 단계를 포함하고,
전방 플런저(2)의 밀봉 수단은, 전방 플런저(2)가 밀봉 상태에 위치할 때, 외부에 대하여 용기(1)의 내부를 밀봉하도록 구성되고, 압력 감소 단계가 전방 플런저(2)를 용기(1)의 개구 단부(3)를 향하여 이동하도록 하고, 전방 플런저(2)가 용기(1)에 부분적으로 삽입되고, 용기(1)의 개구 가장자리(4) 위로 부분적으로 돌출되는 교체 상태에서는 유지되도록 하는 방식으로 치수화 및/또는 구조화되어, 전방 플런저(2)에 마련된 하나 이상의 연통홈(2i)은 용기(1)의 내부 및 외부 사이에 덕트를 규정하며, 약물 용액(M)의 동결건조를 가능하게 하기 위해 용매 함량이 승화에 의해 제거될 수 있는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 13 항에 있어서, 약물 용액(M) 공급 단계 전에 수행되고, 희석액(L)이 용기(1)에 삽입되고 상기 용기(1)의 바닥 또는 용기(1)에 삽입되는 단부 플런저(11), 및 중간 플런저(10) 사이를 포괄하는 용기 (1) 내부의 제1 챔버 내에서 밀봉되는 희석액(L) 공급 단계 및 희석액(L) 밀봉 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제 14 항에 있어서, 희석액(L) 밀봉 단계에서,
희석액(L)은 용기(1)의 내부에서 단부 플런저(11)의 상단부에 채워지고,
중간 플런저(10)가 용기(1) 내부에 삽입되고, 용기(5)의 내벽의 절곡부에 의해 형성된 우회 연결부가 제1 챔버와 용기의 외부를 연결하는 우회 위치에 위치되며,
진공이 적용되어 제1 챔버에 들어있는 공기를 우회 연결부를 통해 흡입하고,
희석액(L)은 중간 플런저(10)를 우회 위치에서 밀봉 위치로 이동시킴에 따라 제1 챔버에 밀봉되는 방법. - 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, 희석액(L) 밀봉 단계가 종료된 후, 임의의 적절한 방법을 통해, 바람직하게 열 또는 방사선(radiation)의 적용을 통해, 가장 바람직하게 고압멸균장치(autoclaving)를 통해 희석액(L)을 살균하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조 단계는,
압력 감소 단계가 종료된 후, 용기(1)를 둘러싸는 주변 대기를 질소 가스와 같은 불활성 가스로 대체함에 의해, 용기(1)의 내부에는 노출된 연통홈(2i)을 통해 불활성 가스가 채워지는 대체 단계를 더 포함하는 방법. - 제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조 단계는,
전방 플런저(2)가 밀봉 상태로 밀어져 용기(1)에 완전히 삽입되는 밀봉 단계를 추가로 포함하고, 밀봉 단계는,
용기(1)에 함유된 불활성 가스의 압력보다 높은 압력을 용기(1)의 외부에 적용시킴으로써 전방 플런저(2)가 용기(1)의 후단부로 이동되도록 유도하는 단계를 포함하는 방법. - 제 13 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 살균되고, 바람직하게 고압멸균처리된(autoclaved), 희석액의 존재 하에 의약품의 동결 건조를 가능하게 하고, 약물 용액이 용기 내부에 마련된 후 전방 플런저가 닫힘 상태이며, 동결건조 단계에서 전방 플런저가 자동 개방되는 방법.
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