KR20140113919A - 다발성 경화증의 치료 또는 예방에 사용되는 페닐카바메이트 화합물 - Google Patents

다발성 경화증의 치료 또는 예방에 사용되는 페닐카바메이트 화합물 Download PDF

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KR20140113919A
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Abstract

본 발명은 페닐카바메이트 화합물, 유효성분으로 상기 페닐카바메이트 화합물을 포함하는 다발성 경화증 치료 및/또는 예방용 약학 조성물, 및 페닐카바메이트 화합물의 다발성 경화증 치료 및/또는 예방 용도를 제공한다.

Description

다발성 경화증의 치료 또는 예방에 사용되는 페닐카바메이트 화합물 {PHENYL CARBAMATE COMPOUNDS FOR USE IN PREVENTING OR TREATING MULTIPLE SCLEROSIS}
본 발명은 유효성분으로 페닐카바메이트 화합물을 포함하는 다발성 경화증 치료 및/또는 예방용 약학적 조성물, 상기 페닐카바메이트 화합물의 용도, 및 상기 페닐카바메이트 화합물을 다발성 경화증 치료가 필요한 환자에게 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 다발성 경화증 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
다발성 경화증(MS)은 정상적인 신경 전달의 억제의 결과로 뇌와 척추의 축삭 주위의 지방 수초가 손상된 중추 신경계(CNS)의 만성 질환이다. 이러한 손상의 결과로서, 뇌와 척수에 있는 신경세포의 서로 통신하는 능력이 저하된다. 신체적 및 인지장애를 포함하는 거의 모든 신경학적 증상이 질병으로 인해 나타날 수 있다.
축삭 병리는 다발성 경화증 병변의 초기 증상이고, 초기 염증과 관련 있다; 마찬가지로, 축삭 손상은 실험적알러지성뇌척수염(EAE), 다발성 경화증의 자기면역 모델의 특징이다. 다발성 경화증 및 EAE 동안, 수초의 붕괴는 재분배 및 축삭 이온 채널의 비정상적인 발현의 결과이고, 수초가 제거된 축삭은 자유 라디칼 및 글루타메이트 흥분독성의 손상 효과에 특히 민감하며, 이것은 CNS 자기면역 질환에서 만성 신경퇴화에 추가적으로 기여할 수 있다.
따라서, 다발경 경화증을 저해하는 약물의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명의 일례는 유기 화합물, 예를 들어, 페닐카바메이트 화합물을 제공한다. 더욱 구체적으로, 일례는 다음의 화학식 1의 페닐카바메이트 화합물; 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 상기 화합물은 독성이 매우 낮을 뿐만 아니라 다발성 경화증 치료 및/또는 예방에 현저한 효과가 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 특히 다발성 경화증 치료 및/또는 예방을 위한 약물로서 유용하다:
[화학식 1]
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 할로겐, 예컨대, 염소, 불소, 요오드 또는 브롬기이고,
N은 치환체 X의 수를 의미하는 것으로, 1 내지 5의 정수, 예컨대, 1 또는 2이며,
R1은 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대, 메틸기, 에틸기, 아이소프로필기, 또는 부틸기이고,
A는 수소 또는 화학식
Figure pct00002
로 표시되는 카바모일 유도체이고,
B는 수소, 화학식
Figure pct00003
로 표시되는 카바모일 유도체, 트리알킬실릴기(예를 들어, 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴기(TES), 트리아이소프로필실릴(TIPS), t-부틸 다이메틸실릴(TBDMS), 및 그와 유사한 치환기), 트리알킬아릴실릴기(상기 알킬 및 아릴기의 총 수는 3: 예를 들어, t-부틸 다이페닐실릴기(TBDPS) 등등), 또는 트리알킬실릴에테르기이며, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄형, 분지쇄형, 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 및 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8 아릴기로 이루어진 군에서 선택될 수 있는데, 바람직하게 페닐기일 수 있다.
A와 B는 동시에 카바모일 유도체가 아니고,
R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4, 예컨대 C1 내지 C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3 내지 C8, 예컨대, C3 내지 C7의 시클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 더욱 자세하게는 R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 아이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 바이시클로헵탄, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물; 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 다발성 경화증 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예는, 화학식 1로 표시되는 페닐카바메이트 화합물; 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 유효량을 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
또 다른 구현예는, 다발성 경화증 예방 및/또는 치료, 또는 다발성 경화증 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물의 제조 용도의 화학식 1로 표시되는 페닐카바메이트 화합물; 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명자들은 다발성 경화증 분야에서 연구를 계속하여, 항-다발성 경화증 약물의 개발에 대한 연구 결과로, 하기 화학식 1의 치환된 페닐카바메이트 화합물이 다양한 시뮬레이션 모델에서 현저히 우수한 항-다발성 경화증 활성을 나타낼 뿐만 아니라 동시에 독성이 매우 적음을 확인하여, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 일 구현예는 유기 화합물, 페닐카바메이트 유도체, 더욱 구체적으로, 하기 화학식 1로 표시되는 페닐카바메이트 화합물; 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pct00004
상기 식에서,
X는 할로겐, 예컨대, 염소, 불소, 요오드 또는 브롬기이고,
N은 치환체 X의 수를 의미하는 것으로, 1 내지 5의 정수, 예컨대, 1 또는 2이며,
R1은 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대, 메틸기, 에틸기, 아이소프로필기, 또는 부틸기이고,
A는 수소 또는 화학식
Figure pct00005
로 표시되는 카바모일 유도체이고,
B는 수소, 화학식
Figure pct00006
로 표시되는 카바모일 유도체, 트리알킬실릴기(예를 들어, 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴기(TES), 트리아이소프로필실릴(TIPS), t-부틸 다이메틸실릴(TBDMS), 및 그와 유사한 치환기), 트리알킬아릴 실릴기(상기 알킬 및 아릴기의 총 수는 3: 예를 들어, t-부틸 다이페닐실릴기(TBDPS) 등), 또는 트리알킬실릴에테르기이며, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄형, 분지쇄형, 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 및 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8 아릴기로 이루어진 군에서 선택될 수 있는데, 바람직하게 페닐기일 수 있다.
A와 B는 동시에 카바모일 유도체가 아니고,
R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4, 예컨대 C1 내지 C3의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬, C3 내지 C8, 예컨대, C3 내지 C7의 시클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 더욱 자세하게는 R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 아이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 바이시클로헵탄, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
구체예에서, 상기 페닐카바메이트 화합물은 하기 화합물로 이루어진 그룹에서 선택된 것일 수 있다:
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-메틸카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-아이소프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로헥실카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-벤질카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-바이시클로[2,2,1]헵탄카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
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1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
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1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
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1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로헥실카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-벤질카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
1-(2-플로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2-요오도페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2-요오도페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
1-(2,3-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트, 및
1-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트.
본 발명의 화?물에 있어서, X가 치환된 페닐기로부터 1번 및 2번 위치에 비대칭 탄소(Chiral carbon)가 2개 존재하여 라세믹체 뿐만 아니라, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
또한 상기 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 산 또는 염기의 부가염 및 그의 입체화학적 이성체 형태를 모두 포함하며, 예컨대, 유기산 또는 무기산의 부가염일 수 있다. 상기 염에는 투여 대상에서 모화합물(parent compound)의 활성을 유지하며 바람직하지 못한 효과를 유발하지 않는 염이라면 어느 것이든 포함되는 것으로, 특별히 제한되는 것이 아니다. 이러한 염에는 무기염과 유기염이 포함되며, 예를 들어, 아세트산, 질산, 아스파트산, 술폰산, 설퓨릭산, 말레산, 글루탐산, 포름산, 숙신산, 인산, 프탈산, 탄닌산, 타르타르산, 히드로브롬산, 프로피온산, 벤젠술폰산, 벤조산, 스테아르산, 락트산(lactic acid), 비카르본산, 비설퓨릭산, 비타르타르산, 옥살산, 부틸산, 칼슘 이데트, 카르보닉산, 클로로벤조산, 시트르산, 이데트산, 톨루엔술폰산, 푸마르산, 글루셉트산, 에실린산, 파모익산, 글루코닉산, 메틸니트릭산, 말론산, 히드로클로린산, 히드로요도익산, 히드록시나프톨산, 이세티온산, 락토비오닉산, 만델산, 점액산, 나프실릭산, 뮤코닉산, p-니트로메탄설포닉산, 헥사믹산, 판토테닉산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 살리실산, 술파민산, 술파닐린산, 메탄술폰산일 수 있다. 또한, 상기 염기성 염의 형태로는 예를 들어, 암모늄염, 리튬염, 소듐염, 포타슘염, 마그네슘염 및 칼슘염과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속의 염, 예를 들어, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염과 같은 유기 염기를 갖는 염 및 예를 들어, 아르기닌, 리신과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함한다. 또한, 상기 염 형태는 적당한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리 형태로 전환될 수도 있다.
후술하는 시험예에서 확인되는 바와 같이, 상기 화학식 1의 화합물, 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 다발성 경화증 예방, 개선 및/또는 치료에 현저한 효과가 있다. 그러므로, 또 다른 구현예는 화학식 1로 표시되는 페닐카바메이트 화합물; 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 다발성 경화증 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예는, 화학식 1로 표시되는 페닐카바메이트 화합물; 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 유효량을 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 투여하는 단계 전에 상기 환자를 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료가 필요한 환자로 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 구현예는 다발성 경화증 예방 및/또는 치료 용도의 화학식 1로 표시되는 페닐카바메이트 화합물, 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 구현예는 화학식 1로 표시되는 페닐카바메이트 화합물, 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 다발성 경화증 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물의 제조 용도를 제공한다.
구체예에서, 상기 다발성 경화증은 다발성 경화증과 관련된 신경퇴화를 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 상기 다발성 경화증은 다발성 경화증과 관련된 근육경련(muscle spasm)은 포함하지 않을 수 있다.
상기 약학 조성물은 다양한 경구 투여 형태 또는 비경구투여 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 경·연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭서제(elixirs) 등의 임의의 경구 투여용 제형으로 될 수 있다. 이러한 경구 투여용 제형은 각 제형의 통상적인 구성에 따라 상기 유효 성분 외에, 예를 들어, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등의 희석제나, 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 활택제 등의 제약상 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
또한, 상기 경구 투여용 제형이 정제인 경우, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등의 결합제를 포함할 수 있고, 경우에 따라, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염과 같은 붕해제나, 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 또는 감미제 등을 포함할 수도 있다.
그리고, 상기 약학 조성물은 비경구투여 형태로 제형화될 수도 있는데, 이러한 경우 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 등의 비경구투여 방법에 의해 투여된다. 이때, 상기 비경구투여용 제형으로 제제화하기 위하여, 상기 약학 조성물은 유효 성분이 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합되어 용액 또는 현탁액으로 제조되고, 이러한 용액 또는 현탁액이 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 멸균되거나, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제를 더 포함할 수도 있고, 기타 치료적으로 유용한 물질을 더 포함할 수도 있으며, 혼합, 과립화 또는 코팅의 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다.
그리고, 상기 유효 성분은, 사람을 포함하는 포유류에 대하여, 하루에 0.01 내지 750 ㎎/㎏(체중), 또는 0.1 내지 500 ㎎/㎏(체중)의 약학적 유효량으로 투여될 포함될 수 있다. 상기 약학적 유효량은 원하는 효과, 예를 들어 다발성 경화증의 치료 및/또는 예방 효과를 얻을 수 있는 양에 따를 수 있다. 상기 약학적 유효량은 1일 1회 또는 2 회 이상 분할되어 경구 또는 비경구적 경로(예를 들어, 정맥 주사, 근육 주사 등)를 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 약학적 유효량 및 투여 경로는 당업계에서 통상의 지식을 가진 자가 환자의 상태, 원하는 효과 등을 고려하여 적절히 조절될 수 있다.
상기 환자는 사람을 포함하는 포유류 또는 사람을 포함하는 포유류로부터 얻어진 세포 및/또는 조직일 수 있다.
본 발명의 카바메이트 화합물은 하기의 반응식을 통하여 제조될 수 있다.
반응식 I: 디올의 합성-1
Figure pct00007
카바메이트 화합물의 합성에 사용된 디올(Diol)화합물은 트랜스 이중결합(trans-Olefin) 화합물로부터 이중수산화반응(dihydroxylation)으로 합성할 수 있다. 광학활성이 있는 디올화합물은 샤플리스(Sharpless)의 비대칭 이중수산화반응(asymmetric dihydroxylation) 촉매를 사용할 수 있다.
반응식 II : 디올의 합성-2
Figure pct00008
반응식 II에 나타나 있는 바와 같이, 디올의 광학 활성 물질은 할로만델릭 액시드(Haloro-Mandelic acid)를 이용하여 하이드록시-케톤(Htdroxy-Ketone) 화합물을 합성 후 안티환원시약(Anti reduction reagent)를 이용하여 합성할 수 있다. 반응식 II에 있어서, PG(보호기, protecting group)는 트리알킬실릴기(예를 들어, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴기(TES), 트리아이소프로필실릴(TIPS), t-부틸 다이메틸실릴(TBDMS), 및 그와 유사한 치환기), 트리알킬아릴 실릴기(상기 알킬 및 아릴기의 총 수는 3: 예를 들어, t-부틸 다이페닐 실릴(TBDPS) 및 그와 유사한 치환기), 에스테르기[Ac(아세테이트), Bz(벤조에이트), Pv(피바로에이트), Cbz(벤질카보네이트), BOC(t-부틸카보네이트), Fmoc(9-플루오로엔일메틸) 카보네이트, Alloc(알릴 카보네이트), Troc(트리클로로에틸 카보네이트), p-메톡시벤조에이트, 메틸 카보네이트, 등] 및 그와 유사한기, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄형, 분지쇄, 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 및 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8 아릴기로 이루어진 군에서 선택될 수 있는데, 바람직하게 페닐기일 수 있다.
반응식 III : 카바매이션 반응-1
Figure pct00009
페닐 고리에 할로젠 치환기가 있는 디올의 단일 카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)의 높은 선택성을 갖는다. (실시예 1 내지 14, 및 36 내지 67은 반응식 III에 의해 합성되었다.)
반응식 IV : 카바매이션 반응-2
Figure pct00010
페닐고리에 할로겐 치환기가 있는 디올의 단일 카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer) 형태의 두 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography)로 분리하여 두 가지 단일 카바메이트 화합물을 얻을 수 있다. (실시예 15 내지 35, 및 68 내지 115는 반응식 IV에 의해 합성되었다.)
반응식 V: 보호화 반응
Figure pct00011
상기 반응식 V에서, PG(보호기, protecting group)는 트리알킬 실릴기(예를 들어, 트리메틸 실릴 (TMS), 트리에틸 실릴기(TES), 트리아이소프로필 실릴(TIPS), t-부틸 다이메틸 실릴(TBDMS), 및 그와 유사한기), 트리알킬아릴 실릴기(상기 알킬 및 아릴기의 총 수는 3: 예를 들어, t-부틸 다이페닐 실릴(TBDPS) 및 그와 유사한기), 에스터기[Ac(아세테이트), Bz(벤조에에트), Pv(피바로에이트), Cbz(벤질카보네이트), BOC(t-부틸 카보네이트), Fmoc(9-플루오로엔일메틸) 카보네이트, Alloc(알릴 카보네이트), Troc(트리클로로에틸 카보네이트), p-메톡시벤조에이트, 메틸 카보네이트, 등] 및 그와 유사한기, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄형, 분지쇄, 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 및 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8 아릴기로 이루어진 군에서 선택될 수 있는데, 바람직하게 페닐기일 수 있다.
반응식 IV 및 V에서, R4 및 R5는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4, 예컨대 C1 내지 C3의 직쇄 또는 분지쇄알킬, C3 내지 C8, 예컨대 C3 내지 C7의 시클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 예컨대, R4 및 R5는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 아이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 바이시클로헵탄, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
페닐고리에 할로겐 치환기가 있는 디올의 단일 카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer) 형태의 두 물질을 플래쉬 겔 컬럼 크로마토그래피(flash gel column chromatography)로 분리하여 두 가지 단일 카바메이트 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명은 독성이 매우 낮을 뿐만 아니라 다발성 경화증 치료 및/또는 예방에 현저한 효과가 있는, 유효성분으로 페닐카바메이트 화합물을 포함하는 다발성 경화증 치료 및/또는 예방용 약학적 조성물, 상기 페닐카바메이트 화합물의 용도, 및 상기 페닐카바메이트 화합물을 다발성 경화증 치료가 필요한 환자에게 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 다발성 경화증 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
도 1은 MOG EAE 랫트에 의한 항-다발성 경화증 활성 측정 연구 프로토콜을 도식적으로 보여준다.
도 2는 화합물 1과 담체 투여의 몸무게에 대한 효과(투여량 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 50 mg/kg)를 보여준다.
도 3은 화합물 1과 담체 투여의 평균 발병에 대한 효과(투여량 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 50 mg/kg) 데이터를 평균표준편차(mean±SEM)로 나타낸 것이다.
도 4는 화합물 1과 담체 투여의 탈수초영역(백질 면적 %)에 대한 효과(투여량 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 50 mg/kg) 데이터를 평균표준편차(mean±SEM)로 나타낸 것이다. # p < 0.05, ## p < 0.01, ### p < 0.001 담체 vs. 화합물 1 그룹.
도 5는 화합물 1과 담체 투여의 탈수초영역(백질 면적 %)에 대한 효과(투여량 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 50 mg/kg) 데이터를 평균표준편차(mean±SEM)로 나타낸 것을 보여준다. # p < 0.05, ## p < 0.01, ### p < 0.001 담체 vs. 화합물 1 그룹.
본 발명을 다음의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명하겠다. 그러나 이 실시예는 본 발명을 다음의 실시예로 한정하는 것은 아니다.
제조예 1: 1-(2- 클로로페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure pct00012
플라스크에 2-클로로벤젠알데히드(2-Chlorobenzenaldehyde, 48ml, 0.42mol)와 3-펜탄온(3-Pentanone, 49.7ml, 0.47mol)을 헥산(Hexane, 600)mL에 녹인 후 교반하며 승온시켰다. 상기 반응물에 환류 조건에서 보론트리플로라이드이서레이트(BF3OEt2, 53.6ml, 0.42mol)를 주입하였다. 반응이 완료되면 물을 주입하였다. 층분리 후, 유기층을 1M 수산화나트륨 용액 (1M NaOH)으로 2회 세척한 후, 분리한 유기층을 물로 세척하였다. 분리된 유기층에 MgSO4를 처리하여 수분을 제거하고 농축하였다. 농축잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(38g, 수율 58%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=4.8Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.78(d, J=14Hz, 1H), 7.11~7.51(m, 4H)
제조예 2: 1-(2- 클로로페닐 )-트랜스-1- 부텐의 합성
Figure pct00013
3-펜탄온(3-Pantanone) 대신에 3-헵탄온(3-heptanone)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.9g, 수율 83%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=7.6Hz, 3H), 2.29~2.33(m, 2H), 6.28(dt, J=16Hz, 6.4Hz, 1H), 6.78(d, J=15.6Hz, 1H), 7.13~7.54(m, 4H)
제조예 3: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -트랜스-1- 부텐의 합성
Figure pct00014
3-펜탄온(3-Pantanone) 대신에 2,6-디메틸-4-헵탄온(2,6-dimethyl-heptan-4-one)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(8.0g, 수율 50~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=6.8Hz, 6H), 2.25~2.57(m, 1H), 6.20(dd, J=16Hz, 7.2Hz, 1H), 7.64(d, J=16Hz, 1H), 7.12~7.54(m, 4H)
제조예 4: 1-(2- 클로로페닐 )-트랜스-1- 헥센의 합성
Figure pct00015
3-펜탄온(3-Pantanone) 대신에 6-운데칸온(6-undecanone)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(10g, 수율 85%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.33~1.56(m, 4H), 2.26~2.32(m, 4H), 6.24(dt, J=15.6Hz, 7Hz, 1H), 6.78(d, J=16Hz, 1H), 7.13~7.54(m, 4H)
제조예 5: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure pct00016
2-클로로벤젠알데히드(2-Chlorobenzenaldehyde) 대신에 2,4-디클로로벤젠알데히드(2,4-dichlorobenzenaldehyde)를 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율57%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.95(dd, J=6.8Hz, 1.6Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.72(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18~7.44(m, 3H)
제조예 6: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 부텐의 합성
Figure pct00017
3-펜탄온(3-Pantanone) 대신에 3-헵탄온(3-heptanone)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 5와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.1g, 수율90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=7.6Hz, 3H), 2.20~2.33(m, 2H), 6.26(dt, J=16Hz, 6.8Hz, 1H), 6.70(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18~7.46(m, 3H)
제조예 7: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -트랜스-1- 부텐의 합성
Figure pct00018
3-펜탄온(3-Pantanone) 대신에 2,6-디메틸-4-헵탄온(2,6-dimethyl-heptan-4-one)을 제외하고, 제조예 5과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.23g, 수율 10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.8Hz, 6H), 2.53~2.58(m, 1H), 6.19(dd, J=16.4Hz, 6.8Hz, 1H), 6.31(d, J=16.4Hz, 1H), 7.18~7.46(m, 3H)
제조예 8: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 헥센의 합성
*
Figure pct00019
3-펜탄온(3-Pantanone) 대신에 6-운데칸온(6-undecanone)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 5와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.2g, 수율40~80%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.38~1.52(m, 4H), 2.25~2.31(m, 2H), 6.22(dt, J=15.6Hz, 6.8Hz, 1H), 6.70(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18~7.46(m, 3H)
제조예 9: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure pct00020
2-클로로벤젠알데히드(2-Chlorobenzenaldehyde) 대신에 2,6-디클로로벤젠알데히드(2,6-dichlorobenzenaldehyde)를 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.4g, 수율10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.98(d, J=8Hz, 3H), 6.23~6.31(m, 1H), 6.40(d, J=16Hz, 1H), 7.05~7.32(m, 3H)
제조예 10: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 부텐의 합성
Figure pct00021
3-펜탄온(3-Pantanone) 대신에 3-헵탄온(3-heptanone)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 9과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.2g, 수율10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.17(t, J=7.6Hz, 3H), 2.30~2.37(m, 2H), 6.29(dt, J=16.4Hz, 6Hz, 1H), 6.37(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05~7.32(m, 3H)
제조예 11: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -트랜스-1- 부텐의 합성
Figure pct00022
3-펜탄온(3-Pantanone) 대신에 2,6-디메틸-4-헵탄온(2,6-dimethyl-heptan-4-one)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 9과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.23g, 수율 10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.8Hz, 6H), 2.53~2.58(m, 1H), 6.19(dd, J=16.4Hz, 6.8Hz, 1H), 6.31(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05~7.32(m, 3H)
제조예 12: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 헥센의 제조
Figure pct00023
3-펜탄온(3-Pantanone)대신에 6-운데칸온(6-undecanone)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 9와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.2g, 수율10~40%)을 수득하였다.
*1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.99(t, J=7.2Hz, 3H),1.14~1.59(m, 4H), 2.30~2.36(m, 2H), 6.24(dt, J=16Hz, 6.6Hz, 1H), 6.38(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05~7.33(m, 3H)
제조예 13: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure pct00024
2-클로로벤젠알데히드(2-Chlorobenzenaldehyde)대신에 2,3-디클로로벤젠알데히드(2,3-Dichlorobenzenaldehyde)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.2g, 수율10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=4.8Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.78(d, J=14Hz, 1H), 7.11~7.51(m, 3H)
제조예 14: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00025
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(1.5g, 제조예 1)을 t-BuOH/H2O의 1:1(V/V) 혼합물 30mL에 녹인 후, 0℃에서 AD-mix-α(Aldrich, 미국)(13.7g)을 투입하고 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면 아황산나트륨(Na2SO3) 수용액과 에틸아세테이트(EA)를 주입하여 세척한 후, 유기층을 무수황산나트륨(MgSO4)으로 건조하고 여과하여 감압농축하였다. 농축잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(1.65g, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93~3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22~7.51(m, 4H)
13CNMR(100MHz,CDCl3) δ18.8, 71.5, 74.4, 127.1, 128.1, 128.9, 129.5, 132.6, 138.9
제조예 15: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00026
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(2.5g, 제조예 1)을 t-BuOH/H2O의 1:1(V/V) 혼합물 50mL 에 녹인 후 0℃에서 AD-mix-α(Aldrich, 미국)(23.5g)을 투입하고 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면 아황산나트륨(Na2SO3) 수용액과 에틸아세테이트(EA)를 주입하여 세척한 후, 유기층을 무수황산나트륨(MgSO4)로 건조하고 여과하여 감압농축하였다. 농축잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(2.96g, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz, 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93~3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22~7.51(m, 4H)
제조예 16: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올 및 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-프로판디올의 혼합물 합성
Figure pct00027
및
Figure pct00028
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(6.53g, 제조예 1)을 아세톤/t-BuOH/H2O(5:1:1 V/V)의 혼합물 45mL에 녹인 후, 상온에서 N-메틸모폴린-N-옥사이드(7.51g)와 OsO4(0.54g)을 투입하고 2~3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 물과 메틸렌클로라이드(MC)를 주입하여 세척한 후 유기층을 무수황산나트륨(MgSO4)로 건조하고 여과하여 감압 농축하였다. 농축잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(6.42g, 수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz, 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93~3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22~7.51(m, 4H)
제조예 17: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00029
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 2)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.36g, 수율95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 18: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00030
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 2)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.84g, 수율60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 19: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-부탄디올의 혼합물 합성
Figure pct00031
및
Figure pct00032
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 2)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(5.1g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 20: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00033
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 3)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.96g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 1.92(d, J=5.6Hz, 1H), 2.69(d, J=6.4Hz, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
제조예 21: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00034
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 3)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(4.2g, 수율 60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.82~1.90(m, 1H), 1.93(d, J=5.6Hz, 1H), 2.79(d, J=6Hz, 1H), 3.53~3.57(m, 1H), 5.23~5.25(m, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 22: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올의 혼합물 합성
Figure pct00035
및
Figure pct00036
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 3)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.8g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.90(m, 1H), 1.92(d, J=5.6Hz, 1H), 2.69(d, J=6.4Hz, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
제조예 23: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 헥산디올의 합성
Figure pct00037
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 4)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.37g, 수율90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 2.08(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=5.2Hz, 1H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m, 4H)
제조예 24: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 헥산디올의 합성
Figure pct00038
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 4)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(4.2g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=6.6Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 2.08(d, J=4.8Hz, 1H), 2.70(d, J=5.2Hz, 1H), 3.80~3.83(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.24~7.56(m, 4H)
제조예 25: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 헥산디올 및 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-헥산디올의 혼합물 합성
Figure pct00039
및
Figure pct00040
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 4)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(7.9g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.26~1.55(m, 6H), 2.08(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=5.6Hz, 1H), 3.78~3.84(m, 1H), 5.04(t, J=3.2Hz, 1H), 7.24~7.55(m, 4H)
제조예 26: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00041
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 5)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.33g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31(dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=2.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 1H)
제조예 27: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00042
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 5)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.45g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 28: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올 및 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 혼합물 합성
Figure pct00043
및
Figure pct00044
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 5)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.5g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 29: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00045
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 6)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.32g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 30: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00046
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 6)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.43g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 31: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 부탄디올 혼합물의 합성
Figure pct00047
및
Figure pct00048
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 6)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.33g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 77.31~7.49(m, 3H)
제조예 32: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00049
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 7)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.25g, 수율60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 33: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00050
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 7)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.36g, 수율 60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 34: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올 혼합물의 합성
Figure pct00051
및
Figure pct00052
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1)대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 7)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.26g, 수율 60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 35: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 헥산디올의 합성
Figure pct00053
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 8)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.1g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 36: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 헥산디올의 합성
Figure pct00054
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 8)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.2g, 수율60~95%)을 수득하였다.
*1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 37: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 헥산디올 및 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 헥산디올 혼합물의 합성
Figure pct00055
및
Figure pct00056
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 8)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.67g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 38: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00057
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 9)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.9g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 39: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00058
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 9)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.84g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 40: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올 및 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올 혼합물의 합성
Figure pct00059
및
Figure pct00060
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 9)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.91g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 41: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00061
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 10)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.23g, 수율60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 42: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00062
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 10)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.96g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 43: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 부탄디올
Figure pct00063
및
Figure pct00064
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 10)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.86g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 44: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00065
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 11)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.25g, 수율60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 45: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00066
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 11)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.37g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 46: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올 혼합물의 합성
Figure pct00067
및
Figure pct00068
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1)대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 11)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.47g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 47: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 헥산디올의 합성
Figure pct00069
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 12)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.36g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 2.61~2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 48: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 헥산디올의 합성
Figure pct00070
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 12)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.58g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 2.61~2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 49: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 헥산디올 및 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 헥산디올 혼합물의 합성
Figure pct00071
및
Figure pct00072
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 12)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.62g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 2.61~2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 50: 메틸 2-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시아세테이트의 합성
Figure pct00073
(R)-2-클로로만델릭액시드((R)-2-chloromandelic acid, 15g)를 플라스크에 넣고 메탄올(CH3OH, 150ml)과 포스포러스 클로라이드 옥사이드(POCl3, 0.76ml)을 넣고 혼합물을 자기 교반장치로 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 황산나트륨(Na2SO3) 수용액과 에틸아세테이트(EA)를 주입하여 세척한 후, 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조 후 여과하여 감압농축하였다. 농축잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제화합물(15.64g, 수율 95%)을 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ3.59(d, J=5.2, 1H), 3.79(t, J=6.0, 3H), 5.59(d, J=5.2, 1H), 7.28~7.43(m, 4H)
제조예 51: 2-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시-N- 메톡시 -N- 메틸아세타미드의 합성
Figure pct00074
N,O-디메틸하이드록실아민염산염(N,O-dimethylhydroxylamine.HCl, 15.2g)을 다이클로로메탄(DCM, 150ml)에 녹인 후, 아이스배스를 이용하여 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸알루미늄(Trimethylaluminium 2.0M in Hexane, 77.7ml)을 30분 동안 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 아이스배스를 제거해주고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(DCM, 150ml)에 녹인 (R)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시아세테이트(15.64g)를 상온에서 30분간 첨가한 후, 12시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료되면 0℃로 냉각시킨 후, 0.5M 염산(HCl, 200ml)을 천천히 첨가하여 세척한 후 유기층을 증류수와 브라인(brine)으로 씻어준 뒤, 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조 후 여과하여 감압농축 한다. 농축잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제화합물(14.68g, 수율 82%)를 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ3.23(s, 3H), 3.28(s, 3H), 4.33(d, J=6.0Hz, 1H), 5.81(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.42(m, 4H)
제조예 52: 2-(2- 클로로페닐 )-N- 메톡시 -(R)-2-(t- butyl dimethlysiloxy )-N-메틸아세타미드의 합성
Figure pct00075
제조예 51에서 수득한 2-(2-클로로페닐)-(R)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸아세타미드 (0.81g, 3.52mmol)을 디클로로메탄(DCM)에 녹인후, 0℃로 냉각시킨다. 이미다졸(Imedazole) (0.36g, 5.28mmol)) 을 천천히 첨가한 후, 교반하였다. TBDMS-Cl (t-butyldimethylsily chloride, 0.79g, 5.28mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 물로 냉각시켰다. 유기층을 분리하여 모았다. CH2Cl2로 수용액층을 추출하고, 진공 하에서 MgSO4로 건조하여 표제 화합물.(0.97g, 80~95%)을 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.03(s, 3H), 0.14(s, 3H), 0.94(s, 9H), 2.97(s, 3H), 3.02(s, 3H), 5.83(s, 1H), 7.25~7.60(m, 4H)
제조예 53: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-(t- 부틸디메틸 - 실록시 )프로판-2-온의 합성
Figure pct00076
제조예 52에서 수득한 2-(2-클로로페닐)-N-메톡시-(R)-2-(t-부틸디메틸실록시)-N-메틸아세타이미드(0.9g)을 테트라하이드로퓨란(THF, 150ml)에 녹인 뒤, 0℃로 냉각시켰다. 3.0M 메틸마그네슘브로마이드 용액(methylmagnesium bromide(MeMgBr) 2.18ml)을 30분 동안 첨가한 후, 0℃에서 교반하였다. 반응이 완료되면 다이에틸에테르(ether)를 주입 후, 10%황산수소칼륨(KHSO4, 100ml)으로 세척 후, 브라인(brine)으로 다시 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조 후 여과하여 감압농축 하였다. 농축잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제화합물(0.69g, 수율 85~90%)를 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.3(s, 3H), 0.14(s, 3H), 0.94(s, 9H), 2.18(s, 3H), 5.50(s, 1H), 7.27~7.56(m, 4H)
제조예 54: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-(t- 부틸디메틸 - 실록시 )-(S)-2- 프로판올의 합성
Figure pct00077
제조예 53에서 수득한 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-(t-부틸디메틸-실록시)프로판-2-온(0.14g)을 에테르(ether)에 녹인 뒤, -78℃로 냉각시켰다. 징크 보로하이드라이드(Zn(BH4)2)를 천천히 첨가한 뒤 교반하였다. 반응이 완료되면 물로 세척한다. 유기층을 물로 세척하고, 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조 후 여과하여 감압농축 한다. 농축잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제화합물(0.04g, 수율 25~33%, cis:트랜스 = 2:1)를 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.11(s, 3H), 0.11(s, 3H), 0.93(S, 9H), 1.07(d, J=6.4 3H), 2.05(d, J=6.4 1H), 4.01~4.05(m, 1H), 5.18(d, J=4.0, 1H), 7.20~7.56(m, 4H))
제조예 55: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00078
제조예 54에서 수득한 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-(t-부틸디메틸-실록시)-(S)-2-프로판올(10.38g)을 메탄올(CH3OH, 100ml)에 녹인 뒤, 0℃로 냉각시킨다. 8M 염산(HCl, 56.2ml)을 천천히 첨가한 뒤, 천천히 상온으로 온도를 올려주고 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 0℃로 냉각시킨 후, 5N 수산화나트륨(NaOH, 30ml)을 천천히 넣어주고 유기용매를 감압농축시킨다. 반응물을 에틸아세테이트에 묽힌뒤, 유기층을 증류수로 씻어주고 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조 후 여과하여 감압농축 한다. 농축잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제화합물(7.05g, 수율 60~90%)를 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(d, J=6.8, 3H), 2.01(d, J=5.6, 1H), 2.61(s, 1H), 4.21~4.27(m, 1H), 5.24(d, J=3.6, 1H), 7.22~7.64(m, 4H)
제조예 56: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00079
(R)-2-클로로만델릭액시드((R)-2-chloromandelic acid)대신에 (S)-2-클로로만델릭산((S)-2-chloromandelic acid)을 사용하여 제조예 50 내지 55와 동일한 방법으로 표제화합물(5.04g, 수율 84%)를 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(d, J=6.8, 3H), 2.00(d, J=5.6, 1H), 2.54(d, J=3.6, 1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.25(t, J=3.2, 1H), 7.22~7.65(m, 4H)
제조예 57: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00080
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 13)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.9g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~(m, 3H)
제조예 58: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00081
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 13)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.84g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~ (m, 3H)
제조예 59: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올 및 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올 혼합물의 합성
Figure pct00082
및
Figure pct00083
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 13)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.91g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~(m, 3H)
제조예 60: 1-(2- 플루오로페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure pct00084
2-클로로벤젠알데히드 대신에 2-플루오로벤젠알데히드를 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(6.67g, 수율 61%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=6.8Hz, 3H), 6.30~6.38(m, 1H), 6.57(d, J=16Hz, 1H), 7.00~7.41(m, 4H)
제조예 61: 1-(2- 플루오로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00085
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-플루오로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 60)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(6.64g, 수율78%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 2.43(d, J=3.6Hz, 1H), 2.69(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 62: 1-(2- 플루오로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00086
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-플루오로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 60)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.29g, 수율79%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 2.43(d, J=3.6Hz, 1H), 2.69(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 63: 2- 요오도벤젠알데히드의 합성
Figure pct00087
플라스크에서 2-요오도벤질 알코올(4g, 17.09mmol)을 디클로로메탄(MC, 85ml)에 녹인 뒤, 산화망가니즈(MnO2, 14.86g, 170.92mmol)를 첨가하였고, 환류조건에서 교반하였다. 반응이 완료되면 실온에서 식혀주었고, 셀라이트를 이용하여 여과하여 농축하였고, 표제 화합물(3.6g, 수율91%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.30~7.99(m, 4H), 10.10(s, 1H)
제조예 64: 1-(2- 요오도페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure pct00088
2-클로로벤젠알데히드 대신에 2-요오도벤젠알데히드(제조예 63)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(3.4g, 수율65%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.95(dd, J=6.8Hz, 1.6Hz, 3H), 6.09~6.18(m, 1H), 6.60(dd, J=15.66Hz, 1.8Hz, 1H), 6.89~7.84(m, 4H)
제조예 65: 1-(2- 요오도페닐 )-트랜스-1- 부텐의 합성
Figure pct00089
3-펜탄온 대신에 3-헵탄온을 사용한 것을 제외하고, 제조예 64와 동일한 방법으로 표제 화합물(8.5g, 수율75%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.46(t, J=7.6Hz, 3H), 2.26~2.34(m, 2H), 6.17(dt, J=15.6Hz, 6.6Hz 1H), 6.57(d, J=15.6Hz, 1H), 6.89~7.85(m, 4H)
제조예 66: 1-(2- 요오도페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00090
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-요오도페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 64)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.4g, 수율88%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 2.26(br s, 1H), 2.74(br s, 1H), 3.99(t, J=6.0Hz, 1H), 4.81(d, J=4.0Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
제조예 67: 1-(2- 요오도페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00091
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-요오도페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 64)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(7.4g, 수율84%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.26(d, J=6.4Hz, 3H), 2.35(br s, 1H), 2.85(br d, J=4.0Hz, 1H), 3.98(t, J=6.2Hz, 1H), 4.80(dd, J=5.0, 4.4Hz, 1H), 7.00~7.87(m, 4H)
제조예 68: 1-(2- 요오도페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00092
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-요오도페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 65)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(9.5g, 수율84%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.04(t, J=7.6Hz, 3H), 1.60~1.71(m, 2H), 2.07(br s, 1H), 2.74(br s, 1H), 3.71~3.76(m, 1H), 4.87(d, J=4.8Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
제조예 69: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 ) 프로판의 합성
Figure pct00093
CH2Cl2 (670ml)에서 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14, 67g, 0.35mol)의 교반한 용액에 Et3N (200mL, 1.43mol)와 TMSCl (113.9mL, 0.89mol)을 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후 0℃에서 물로 냉각시켰다. 유기층을 분리하여 모았다. CH2Cl2로 수용액층을 CH2Cl2 (300mL)로 추출하고, 진공 하에서 MgSO4로 건조하여 표제 화합물(104.18g, 117.44%)을 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.207~7.165(m,1H), 7.321~7.245(m, 2H), 7.566~7.543(m, 1H)
제조예 70: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 ) 프로판의 합성
Figure pct00094
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예15)를 사용한 것을 제외하고, 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(8.5g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m,4H)
제조예 71: 1-(2- 클로로페닐 )--1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 ) 프로판의 합성
Figure pct00095
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 16)를 사용한 것을 제외하고, 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(5.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m,4H)
제조예 72: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 ) 프로판의 합성
Figure pct00096
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(S,R)-1,2-프로판디올(제조예 56)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m,4H)
제조예 73: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 ) 프로판의 합성
Figure pct00097
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,S)-1,2-프로판디올(제조예 55)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m,4H)
제조예 74: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 ) 부탄의 합성
Figure pct00098
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 17)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m,4H)
제조예 75: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 ) 부탄의 합성
Figure pct00099
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 18)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m,4H)
제조예 76: 1-(2- 클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 ) 부탄의 합성
Figure pct00100
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 19)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.0g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m,4H)
제조예 77: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00101
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 20)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m,4H)
제조예 78: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00102
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 21)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m,4H)
제조예 79: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00103
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-1,2-부탄디올(제조예 22)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m,4H)
제조예 80: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure pct00104
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 23)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m,4H)
제조예 81: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure pct00105
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 24)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m,4H)
제조예 82: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure pct00106
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 25)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m,4H)
제조예 83: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00107
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 26)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31(dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=2.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 1H)
제조예 84: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00108
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 38)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.13~7.36(m, 3H)
제조예 85: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00109
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 57)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H,), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
제조예 86: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00110
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 29)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 87: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00111
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 41)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 88: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00112
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 32)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30~7.53(m, 3H)
제조예 89: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00113
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 44)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 90: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure pct00114
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 90)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.6(m, 2H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 91: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산
Figure pct00115
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 47)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 92: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00116
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 27)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 93: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00117
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 39)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 94: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00118
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 58)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.9g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
제조예 95: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00119
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 30)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 96: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00120
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 42)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 97: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00121
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 33)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.5g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30~7.53(m, 3H)
제조예 98: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00122
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 45)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 99: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure pct00123
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 36)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 100: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산
Figure pct00124
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 48)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 101: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00125
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 28)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 102: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00126
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 40)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 103: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00127
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 59)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
제조예 104: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00128
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 31)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.9g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 105: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00129
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 43)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 106: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00130
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-부탄디올(제조예 34)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30~7.53(m, 3H)
제조예 107: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00131
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-부탄디올(제조예 46)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 108: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure pct00132
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 37)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 109: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure pct00133
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 49)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 110: 1-(2- 플루오로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00134
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-플루오로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 61)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 111: 1-(2- 플루오로페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00135
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-플루오로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 62)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.5g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 112: 1-(2- 요오도페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판
Figure pct00136
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-요오도페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 66)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.99(t, J=6.0Hz, 1H), 4.81(d, J=4.0Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
제조예 113: 1-(2- 요오도페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00137
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-요오도페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 67)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.26(d, J=6.4Hz, 3H), 3.98(t, J=6.2Hz, 1H), 4.88(d, J=4.4Hz, 1H), 7.00~7.87(m, 4H)
제조예 114: 1-(2- 요오도페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00138
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-요오도페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 68)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.04(t, J=7.6Hz, 3H), 1.60~1.71(m, 2H), 3.71~3.76(m, 1H), 4.87(d, J=4.8Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
실시예 1: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성 (1)
Figure pct00139
.
톨루엔(670mL)에서 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판(제조예 69, 104g, 0.31mol)의 교반된 용액에 클로로설포닐 아이소시아네이트(62.5mL, 0.71mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 얼음물로 냉각시킨 후 여분의 차가운 물(500mL)로 2시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리한 후, 수용액은 NaHCO3(400mL)로 pH 2~3으로 조정하고 EtOAc로 추출하였다(300mL x3). EtOAc 층을 NaHCO3(500mL)와 물(500mL)로 세척하였다. 유기상을 차콜(Charcol)에서 1.5시간 동안 처리하고, 셀라이트(Cellite)로 여과한 후, MgSO4로 건조시켰다. 여과하고 진공 하에서 농축하여 백색 고체의 표제 화합물을 수득하였다(수율 85%(71.1g), ee = 99.9% MP = 83~84℃, [α]D=+57.8(c=0.25, MeOH)).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ16.4, 73.1, 75.0, 127.0, 128.4, 129.1, 129.5, 132.7, 138.0, 156.6
실시예 2: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성 (2)
Figure pct00140
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 70)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(5.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 3: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- 카바메이트의 합성 (3)
Figure pct00141
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 71)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(3.8g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 4: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성 (4)
Figure pct00142
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(S,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 72)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 5: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성(5)
Figure pct00143
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 73)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 6: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시부틸 -(S)-2- 카바메이트의 합성 (6)
Figure pct00144
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예74)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.57~1.73(m, 2H), 3.01(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 4.95(dt, J = 7.2, 8.8Hz, 1H), 5.23(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.22~7.54(m, 4H)
실시예 7: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시부틸 -(R)-2- 카바메이트의 합성 (7)
Figure pct00145
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 75)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.94(t, J=7.4Hz, 3H), 1.53~1.73(m, 2H), 2.92(s, 1H), 4.78(br s, 2H), 4.91~4.96(m, 1H), 5.22(d, J=5.5Hz, 1H), 7.20~7.54(m, 4H)
실시예 8: 1-(2- 클로로페닐 )-1- 히드록시부틸 -2- 카바메이트의 합성 (8)
Figure pct00146
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 76)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.9g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.94(d, J=6Hz, 1H), 4.69(br s, 2H), 4.94~4.99(m, 1H), 5.24(t, J=6Hz, 1H), 7.23~7.56(m, 4H)
실시예 9: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-2- 카바메이트의 합성 (9)
Figure pct00147
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 77)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.09(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.06(m, 1H), 2.75(d, J = 6.8Hz, 1H), 4.58(br s, 2H), 4.85~4.88(m, 1H), 5.34~5.37(m, 1H), 7.22~7.33(m, 2H), 7.35~7.37(m, 1H), 7.51~7.53(m, 1H)
실시예 10: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-2- 카바메이트의 합성 (10)
Figure pct00148
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 78)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.09(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.06(m, 1H), 2.73(d, J = 6.8Hz, 1H), 4.57(br s, 2H), 4.85~4.88(m, 1H), 5.34~5.37(m, 1H), 7.24~7.30(m, 2H), 7.35~7.37(m, 1H), 7.51~7.53(m, 1H)
실시예 11: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-2- 카바메이트의 합성 (11)
Figure pct00149
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 79)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.4Hz, 3H), 1.09(d, J=6.4Hz, 3H), 2.08(m, 1H), 2.76(d, J=6.0Hz, 1H), 4.59(br s, 2H), 4.87(dd, J=7.2Hz, 4.4Hz, 1H), 5.36(t, J=4.6, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
실시예 12: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시헥실 -(S)-2- 카바메이트의 합성 (12)
Figure pct00150
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 80)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88(t, J = 7Hz, 3H), 1.33~1.42(m, 4H), 1.53~1.71(m, 2H), 2.89(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.64(br s, 2H), 5.04(dt, J = 5.0, 9.0Hz, 1H), 5.20(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
실시예 13: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시헥실 -(R)-2- 카바메이트의 합성 (13)
Figure pct00151
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 81)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(dd, J=5Hz, 3H), 1.28~1.43(m, 4H), 1.52~1.58(m, 1H), 1.65~1.72(m, 1H), 2.90(d, J=6Hz, 1H), 4.64(br s, 2H), 5.01~5.06(m, 1H), 5.22(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.56(m, 4H)
실시예 14: 1-(2- 클로로페닐 )-1- 히드록시헥실 -2- 카바메이트의 합성 (14)
Figure pct00152
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 82)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.1g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88(dd, J=5Hz, 3H), 1.31~1.43(m, 4H), 1.63~1.70(m, 1H), 1.52~1.60(m, 1H), 3.06(d, J=6Hz, 1H), 4.75(br s, 2H), 5.00~5.05(m, 1H), 5.21(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 15: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N- 메틸카바메이트의 합성 (15)
Figure pct00153
제조예 14에서 얻은 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(2.4g), 테트라하이드로퓨란(THF, 12ml) 및 카보닐디이미다졸(CDI, 3.12g)를 플라스크에 넣고 상온에서 교반하였다. 약 3시간 후에, 메틸아민 용액(CH3NH2, 4ml(33% in EtOH))을 첨가하였다. 반응이 완료되면, 1M의 염산 용액 및 에틸아세테이트(EA)로 세척하였다. 분리된 유기층은 MgSO4로 수분을 제거하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하였다. 농축잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(1.6g, 수율 51%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.03~1.25(m, 3H), 2.76(s, 3H), 3.34(s, 1H), 4.80(br s 1H), 5.04(t, J=12.5Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 16: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N- 프로필카바메이트의 합성 (16)
Figure pct00154
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.79g, 수율 25%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20(d, J=5.96Hz, 3H), 1.49(dd, J=14.2Hz, 2H), 3.11(d, J=6.28Hz, 2H), 3.34(s, 1H), 4.84(br s, 1H), 5.05(t, J=5.88Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 7.22~7.53(m, 4H)
실시예 17: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 아이소프로필카바메이트의 합성 (17)
Figure pct00155
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 아이소프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.5g, 수율 41%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(dd, J=6.5Hz, 6H), 1.19(d, J=6.4Hz, 3H), 3.21(s, 1H), 3.73~3.82(m, 1H), 4.59(br s, 1H), 5.01~5.07(m, 1H), 5.14(t, J=5.8Hz, 1H), 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 18: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 시클로프로필카바메이트의 합성 (18)
Figure pct00156
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 시클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 43%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.50~0.56(m, 2H), 0.74(d, J=7.21Hz, 2H), 1.25(s, 3H), 2.56~2.61(m, 1H), 3.72(s, 1H), 4.98(br s, 1H), 5.05~5.11(m, 1H), 7.16(s, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
실시예 19: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 시클로헥실카바메이트의 합성 (19)
Figure pct00157
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 시클로헥실아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.1g, 수율 26%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.06~1.40(m, 7H), 1.56~1.61(m, 2H), 1.69~1.71(m, 2H), 1.87~1.94(m, 2H), 3.19(d, J=4.32Hz, 1H), 3.45(s, 1H), 4.64(br s 1H), 5.02~5.07(m, 1H), 5.14(t, J=6.08Hz, 1H) 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 20: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N- 벤질카바메이트의 합성 (20)
Figure pct00158
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 벤질아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.2g, 수율 18%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=10Hz, 3H), 3.12(d, J=5Hz, 1H), 4.37(d, J=6Hz, 2H), 5.12~5.19(m, 3H), 7.15~7.56(m, 9H)
실시예 21: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-바이시클로[2,2,1] 헵탄카바메이트 (21)의 합성
Figure pct00159
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 2-아미노노보네인을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 32%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08~1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75~1.71(m, 1H), 2.14~2.24(m, 1H), 2.27~2.30(m, 1H), 3.23~3.29(m, 1H), 3.47~3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01~5.09(m, 1H), 5.12~5.18(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 22: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 메틸카바메이트의 합성 (22)
Figure pct00160
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 15)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.36g, 수율 60%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.20(d, J=4.4Hz, 1H), 4.75(br s, 1H), 5.03~5.09(m, 1H), 5.14~5.17(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 23: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 프로필카바메이트의 합성 (23)
Figure pct00161
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 53%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7.6Hz, 3H), 1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 1.51(m, 2H), 3.09~3.14(m, 2H), 3.28(d, J=4.4Hz, 1H), 4.82(br s, 1H), 5.03~5.09(m, 1H), 5.14~5.17(m, 1H), 7.22~7.55(m. 4H)
실시예 24: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 아이소프로필카바메이트의 합성 (24)
Figure pct00162
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 아이소프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.16g, 수율 27%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88~1.16(m, 6H), 1.19~1.26(m, 3H), 3.34(s, 1H), 3.71~3.78(m, 1H), 4.62(br s, 1H), 5.03(t, J=5.8Hz, 1H), 5.13(d, J=4.9Hz, 1H), 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 25: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 시클로프로필카바메이트의 합성 (25)
Figure pct00163
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 시클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.7g, 수율 60%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.49~0.54(m, 2H), 0.74(d, J=7.2Hz, 2H), 1.22(s, 3H), 2.55~2.60(m, 1H), 3.16(s, 1H), 5.00(s, 1H), 5.04~5.11(m, 1H), 5.16(s, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
실시예 26: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 시클로헥실카바메이트의 합성 (26)
Figure pct00164
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 시클로헥실아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.9g, 수율 28%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.05~1.38(m, 8H), 1.58~1.70(m, 3H), 1.85~1.95(m, 2H), 3.39~3.47(m, 1H), 3.56(s, 1H), 4.79(br s, 1H), 5.01~5.07(m, 1H), 5.14(t, J=5.2Hz, 1H), 7.20~7.54(m, 4H)
실시예 27: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 벤질카바메이트의 합성 (27)
Figure pct00165
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 벤질아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.52g, 수율 19%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.25(d, J=6Hz, 3H), 1.64(s, 1H), 3.13(d, J=4.4Hz, 1H), 4.37(d, J=5.6Hz, 2H), 5.12~5.19(m, 2H), 7.23~7.55(m, 9H)
실시예 28: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 바이시클로[2,2,1]헵탄카바메이트의 합성 (28)
Figure pct00166
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 2-아미노노보네인을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 20~50%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08~1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75~1.71(m, 1H), 2.14~2.24(m, 1H), 2.27~2.30(m, 1H), 3.23~3.29(m, 1H), 3.47~3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01~5.09(m, 1H), 5.12~5.18(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 29: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 메틸카바메이트의 합성 (29)
Figure pct00167
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 16)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 45%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6Hz, 3H), 2.81(d, J=5Hz, 3H), 3.14(d, J=4Hz, 1H), 4.72(br s, 1H), 5.07(dd, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.56(m, 4H)
실시예 30: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 프로필카바메이트의 합성 (30)
Figure pct00168
메틸아민 용액(NH4OHCH3NH2 in EtOH) 대신에 프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.0g, 수율 17%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7Hz, 3H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 1.53(dd, J=7Hz, 2H), 3.13(dd, J=7Hz, 2H), 3.28(d, 1H), 4.82(S, 1H), 5.06(dd, J=7Hz, 1H), 5.16(t, J=5Hz, 1H), 7.21~7.56(m, 4H)
실시예 31: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- N- 아이소프로필카바메이트의 합성 (31)
Figure pct00169
메틸아민 용액(NH4OHCH3NH2 in EtOH) 대신에 아이소프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.54g, 수율 16%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.16(dd, J=6Hz, 6H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 3.23(d, J=6Hz, 1H), 3.75~3.84(m, 1H), 4.61(br s, 1H), 5.06(t, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.56(m, 4H)
실시예 32: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 시클로프로필카바메이트의 합성
Figure pct00170
메틸아민 용액(NH4OHCH3NH2 in EtOH) 대신에 시클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.0g, 수율 17%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.50(t, J=6Hz, 2H), 0.77(t, J=3Hz, 2H), 1.12(d, J=7Hz, 3H), 2.53~2.59(m, 1H), 3.22(d, J=4Hz, 1H), 5.08(dd, J=6Hz, 1H), 5.15(S, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 33: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 시클로헥실카바메이트의 합성 (33)
Figure pct00171
메틸아민 용액(NH4OHCH3NH2 in EtOH) 대신에 시클로헥실아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 33%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07~1.17(m, 3H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 1.29~1.42(m, 3H), 1.72(dd, J=6Hz, 2H), 1.92(dd, J=6Hz, 2H), 3.26(d, J=4Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.68(d, J=6Hz, 1H), 5.07(dd, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 34: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 벤질카바메이트의 합성 (34)
Figure pct00172
메틸아민 용액(NH4OHCH3NH2 in EtOH) 대신에 벤질아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.3g, 수율 19%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.25(d, J=6Hz, 3H), 3.16(d, J=4Hz, 1H), 4.36(d, J=6Hz, 2H), 5.14(dd, J=6Hz, 3H), 7.23~7.56(m, 9H), 수율:19%(1.3g)
실시예 35: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 바이시클로[2,2,1]헵탄카바메이트의 합성 (35)
Figure pct00173
메틸아민 용액(NH4OHCH3NH2 in EtOH) 대신에 2-아미노노보네인을 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 20~50%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08~1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75~1.71(m, 1H), 2.14~2.24(m, 1H), 2.27~2.30(m, 1H), 3.23~3.29(m, 1H), 3.47~3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01~5.09(m, 1H), 5.12~5.18(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 36: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성 (36)
Figure pct00174
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 83)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.8g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J = 4.8Hz, 1H), 7.23~7.52(m, 3H)
실시예 37: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성 (37)
Figure pct00175
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 84)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
실시예 38: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성 (38)
Figure pct00176
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 85)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.4g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
실시예 39: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시부틸 -(S)-2- 카바메이트의 합성 (39)
Figure pct00177
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 86)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J = 5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J = 5.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 40: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시부틸 -(S)-2- 카바메이트의 합성
Figure pct00178
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 87)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.30~1.38(m, 1H), 1.57~1.64(m, 1H), 3.74(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40~5.50(m, 2H), 7.17~7.34(m, 3H)
실시예 41: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-2- 카바메이트의 합성 (41)
Figure pct00179
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 88)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.9g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 42: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-2- 카바메이트의 합성 (42)
Figure pct00180
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 89)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.16~7.33(m, 3H)
실시예 43: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시헥실 -(S)-2- 카바메이트의 합성 (43)
Figure pct00181
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 90)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 3.6Hz, 3H), 1.28~1.42(m, 4H), 1.52~1.59(m, 1H), 1.64~1.71(m, 1H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96~5.00(m, 1H), 5.17(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.30~7.49(m 3H)
실시예 44: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시헥실 -(S)-2- 카바메이트의 합성 (44)
Figure pct00182
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 91)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.1g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.20~1.35(m, 4H), 1.36~1.41(m, 1H), 1.59~1.63(m, 1H), 3.71(d, J = 10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40~5.44(m, 1H), 5.52~5.57(m, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
실시예 45: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성
Figure pct00183
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 92)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.2g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J = 4.8Hz, 1H), 7.23~7.52(m, 3H)
실시예 46: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성 (46)
Figure pct00184
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 93)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 47: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성 (47)
Figure pct00185
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 94)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.0g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 48: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시부틸 -(R)-2- 카바메이트의 합성 (48)
Figure pct00186
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 95)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J = 5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J = 5.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 49: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시부틸 -(R)-2- 카바메이트의 합성 (49)
Figure pct00187
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 96)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.30~1.38(m, 1H), 1.57~1.64(m, 1H), 3.74(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40~5.50(m, 2H), 7.17~7.34(m, 3H)
실시예 50: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-2- 카바메이트의 합성
*
Figure pct00188
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 97)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.8g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 51: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-2- 카바메이트의 합성 (51)
Figure pct00189
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 98)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.16~7.33(m, 3H)
실시예 52: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시헥실 -(R)-2- 카바메이트의 합성 (52)
Figure pct00190
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 99)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 3.6Hz, 3H), 1.28~1.42(m, 4H), 1.52~1.59(m, 1H), 1.64~1.71(m, 1H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96~5.00(m, 1H), 5.17(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.30~7.49(m, 3H)
실시예 53: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시헥실 -(R)-2- 카바메이트의 합성 (53)
Figure pct00191
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 100)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.20~1.35(m, 4H), 1.36~1.41(m, 1H), 1.59~1.63(m, 1H), 3.71(d, J = 10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40~5.44(m, 1H), 5.52~5.57(m, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
실시예 54: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- 카바메이트의 합성 (54)
Figure pct00192
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 101)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J = 4.8Hz, 1H), 7.23~7.52(m, 3H)
실시예 55: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- 카바메이트의 합성 (55)
Figure pct00193
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 102)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 56: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- 카바메이트의 합성 (56)
Figure pct00194
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 103)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 57: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1- 히드록시부틸 -2- 카바메이트의 합성 (57)
Figure pct00195
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 104)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J = 5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J = 5.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 58: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1- 히드록시부틸 -2- 카바메이트의 합성 (58)
Figure pct00196
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 105)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.30~1.38(m, 1H), 1.57~1.64(m, 1H), 3.74(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40~5.50(m, 2H), 7.17~7.34(m, 3H)
실시예 59: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-2- 카바메이트의 합성 (59)
Figure pct00197
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 106)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.9g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 60: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-2- 카바메이트의 합성 (60)
Figure pct00198
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 107)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.16~7.33(m, 3H)
실시예 61: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1- 히드록시헥실 -2- 카바메이트의 합성 (61)
Figure pct00199
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 108)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 3.6Hz, 3H), 1.28~1.42(m, 4H), 1.52~1.59(m, 1H), 1.64~1.71(m, 1H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96~5.00(m, 1H), 5.17(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.30~7.49(m, 3H)
실시예 62: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1- 히드록시헥실 -2- 카바메이트의 합성 (62)
Figure pct00200
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 109)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.20~1.35(m, 4H), 1.36~1.41(m, 1H), 1.59~1.63(m, 1H), 3.71(d, J = 10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40~5.44(m, 1H), 5.52~5.57(m, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
실시예 63: 1-(2- 플루오로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성
Figure pct00201
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-플루오로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 110)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.8g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.19(d, J=5.2Hz, 3H), 2.93(d, J=4.4Hz, 1H), 4.71(br s, 2H), 4.99~5.06(m, H), 7.04~7.48(m, 4H)
실시예 64: 1-(2- 플루오로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성 (64)
Figure pct00202
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-플루오로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 111)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.19(d, J=5.2Hz, 3H), 2.93(d, J=4.4Hz, 1H), 4.71(br s, 2H), 4.99~5.06(m, H), 7.04~7.48(m, 4H)
실시예 65: 1-(2- 요오도페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성
Figure pct00203
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-요오도페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 112)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.09(br s, 1H), 4.83(br s, 2H), 5.00~5.10(m, 2H), 7.00~7.76(m, 4H)
실시예 66: 1-(2- 요오도페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성 (66)
Figure pct00204
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-요오도페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 113)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 2.95(d, J=3.6Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.01~5.11(m, 2H), 7.01~7.86(m, 4H)
실시예 67: 1-(2- 요오도페닐 )-(S)-1- 히드록시부틸 -(S)-2- 카바메이트의 합성 (67)
Figure pct00205
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-요오도페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 114)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.1g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.09(br s, 1H), 4.83(br s, 2H), 5.00~5.10(m, 2H), 7.00~7.76(m, 4H)
실시예 68: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- 카바메이트의 합성 (68)
Figure pct00206
제조예 14에서 얻은 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(2.33g, 제조예 14), 테트라하이드로퓨란(THF, 12ml) 및 카보닐디이미다졸(CDI, 3.04g)를 플라스크에 넣고 상온에서 교반하였다. 약 3시간 후에, 암모니아 용액(NH4OH, 4ml)을 첨가하였다. 반응이 완료되면, 1M의 염산 용액 및 에틸아세테이트(EA)로 세척하였다. 분리된 유기층은 MgSO4로 수분을 제거하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하였다. 농축잔여물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.28g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.13(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.12~4.16(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.24~7.43(m, 4H)
실시예 69: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트의 합성 (69)
Figure pct00207
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올 (제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올 (제조예 15)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.04(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.11~4.18(m, 1H), 4.74(br s, 2H), 6.00(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.24~7.43(m, 4H)
실시예 70: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- 카바메이트의 합성 (70)
Figure pct00208
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올 (제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올 (제조예 16)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.16g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.04(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.11~4.18(m, 1H), 4.74(br s, 2H), 6.00(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.24~7.43(m, 4H)
실시예 71: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N- 메틸카바메이트의 합성 (71)
Figure pct00209
실시예 15와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.70g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.12(s, 1H), 4.09~4.16(m, 1H), 4.86(br s, 1H), 5.99(d, J= 6.0Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 72: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N- 메틸카바메이트의 합성 (72)
Figure pct00210
실시예 22와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.69g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.12(s, 1H), 4.09~4.16(m, 1H), 4.86(br s, 1H), 5.99(d, J= 6.0Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 73: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N- 메틸카바메이트의 합성
Figure pct00211
실시예 29와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.73g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6Hz, 3H), 2.15(d, J=4Hz, 1H), 2.81(d, J=5Hz, 3H), 4.12(dd, J=6Hz, 1H), 4.83(br s, 1H), 6.00(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 74: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N- 프로필카바메이트의 합성 (74)
Figure pct00212
실시예 16와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.15g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09~3.21(m, 2H), 4.09~4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.47(m, 4H)
실시예 75: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N- 프로필카바메이트의 합성
Figure pct00213
실시예 23와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.04g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09~3.21(m, 2H), 4.09~4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.47(m, 4H)
실시예 76: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N- 프로필카바메이트의 합성
Figure pct00214
실시예 30와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.15g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09~3.21(m, 2H), 4.09~4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.47(m, 4H)
실시예 77: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- N- 아이소프로필카바메이트의 합성
Figure pct00215
실시예 17와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.42g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.0Hz, 3H), 1.15~1.19(m, 6H), 2.41(s, 1H), 3.76~4.08(m, 1H), 4.34(s, 1H), 4.83(br s 1H), 5.95(d, J=5.3Hz, 1H), 7.19~7.39(m, 4H)
실시예 78: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N- 아이소프로필카바메이트의 합성 (78)
Figure pct00216
실시예 24와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.5g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6Hz, 3H), 1.20(dd, J=9.2Hz, 6H), 2.23(s, 1H), 3.77~3.82(m, 1H), 4.10(s, 1H), 4.76(br s, 1H), 5.98(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 79: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N- 아이소프로필카바메이트의 합성 (79)
Figure pct00217
실시예 31와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.09g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=6Hz, 3H), 1.21(dd, J=6Hz, 6H), 2.16(d, J=5Hz, 1H), 3.81(t, J=6Hz, 1H), 4.11(d, J=5Hz, 1H), 4.73(br s, 1H), 5.98(d, J=5Hz, 1H), 7.24~741(m, 4H)
실시예 80: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N- 시클로프로필카바메이트의 합성 (80)
Figure pct00218
실시예 18와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.53g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.53~0.60(m, 2H), 0.74(s, 2H), 1.21(d, J=6.0Hz, 3H), 2.19(s, 1H), 2.59(s, 1H), 4.11~4.15(m, 1H), 5.13(br s, 1H), 5.99(d, J=5.20Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 81: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N- 시클로프로필카바메이트의 합성 (81)
Figure pct00219
실시예 25와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.58g, 수율 10%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.53~0.60(m, 2H), 0.74(s, 2H), 1.21(d, J=6.0Hz, 3H), 2.19(s, 1H), 2.59(s, 1H), 4.11~4.15(m, 1H), 5.13(br s, 1H), 5.99(d, J=5.20Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 82: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N- 시클로프로필카바메이트의 합성
Figure pct00220
실시예 32와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.38g, 수율 14%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.71(s, 2H), 1.19(d, J=6Hz, 3H), 2.45(S, 1H), 2.57(S, 1H), 4.08~4.12(m, 1H), 5.26(s, 1H), 5.97(d, J=4Hz, 1H), 7.22~7.54(m, 4H)
실시예 83: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N- 시클로헥실카바메이트의 합성 (83)
Figure pct00221
실시예 19와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.24g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10~1.39(m, 7H), 1.61(s, 3H), 1.71~1.74(m, 2H), 1.87(d, J=11.2Hz, 1H), 2.48(d, J=10.8Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.10~4.11(m, 1H), 4.80(br s 1H), 5.97(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 84: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N- 시클로헥실카바메이트의 합성
Figure pct00222
실시예 26와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.35g, 수율 10%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10~1.39(m, 7H), 1.61(s, 3H), 1.71~1.74(m, 2H), 1.87(d, J=11.2Hz, 1H), 2.48(d, J=10.8Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.10~4.11(m, 1H), 4.80(br s 1H), 5.97(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 85: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N- 시클로헥실카바메이트의 합성 (85)
Figure pct00223
실시예 33와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.26g, 수율 10%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.12~1.19(m, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.27~1.37(m, 1H), 1.71(t, J=6Hz, 2H), 1.86~1.88(m, 1H), 1.97~2.00(m, 1H), 2.18(d, J=4Hz, 1H), 3.47(S, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.78(S, 1H), 5.97(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 86: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N- 벤질카바메이트의 합성 (86)
Figure pct00224
실시예 20와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.19g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31~4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27~7.42(m, 9H)
실시예 87: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N- 벤질카바메이트의 합성
Figure pct00225
실시예 27와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.07g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31~4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27~7.42(m, 9H)
실시예 88: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N- 벤질카바메이트의 합성 (88)
Figure pct00226
실시예 34와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.21g, 수율 14%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31~4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27~7.42(m, 9H)
실시예 89: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- 카바메이트의 합성 (89)
Figure pct00227
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 26)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.05g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.30(d, J=8.4Hz, 1H), 7.39(d, J=2.0Hz, 2H), 7.50(dd, J=8.4Hz, 2.0Hz, 1H)
실시예 90: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- 카바메이트의 합성
Figure pct00228
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 38)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.07g, 수율 24%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 91: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- 카바메이트의 합성 (91)
Figure pct00229
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 57)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.08g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 92: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-2- 히드록시부틸 -(S)-1- 카바메이트의 합성
Figure pct00230
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 29)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.07g, 수율 24%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 93: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-2- 히드록시부틸 -(S)-1- 카바메이트의 합성 (93)
Figure pct00231
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 41)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.11g, 수율 29%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 94: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-1- 카바메이트의 합성 (94)
Figure pct00232
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 32)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 95: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-1- 카바메이트 (95)
Figure pct00233
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 44)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.03g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 96: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-2- 히드록시헥실 -(S)-1- 카바메이트의 합성 (96)
Figure pct00234
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 35)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.21g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 97: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-2- 히드록시헥실 -(S)-1- 카바메이트의 합성 (97)
Figure pct00235
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 47)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.06g, 수율 29%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.16~7.34(m, 3H)
실시예 98: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트의 합성 (98)
Figure pct00236
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 27)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.04g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 99: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트의 합성 (99)
Figure pct00237
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 39)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.09g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 100: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트의 합성 (100)
Figure pct00238
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 58)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.25g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 101: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-2- 히드록시부틸 -(R)-1- 카바메이트의 합성 (101)
Figure pct00239
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 30)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.08g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 102: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-2- 히드록시부틸 -(R)-1- 카바메이트의 합성
Figure pct00240
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 42)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.09g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 103: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-1- 카바메이트의 합성 (103)
Figure pct00241
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 33)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 104: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-1- 카바메이트의 합성 (104)
Figure pct00242
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 45)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 105: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-2- 히드록시헥실 -(R)-1- 카바메이트의 합성 (105)
Figure pct00243
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 36)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.21g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 106: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-2- 히드록시헥실 -(R)-1- 카바메이트의 합성 (106)
Figure pct00244
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 48)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.12g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.16~7.34(m, 3H)
실시예 107: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- 카바메이트의 합성 (107)
Figure pct00245
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 28)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.05g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 108: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- 카바메이트의 합성 (108)
Figure pct00246
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 40)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.06g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 109: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트의 합성 (109)
Figure pct00247
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 59)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.02g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 110: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-2- 히드록시부틸 -1- 카바메이트의 합성 (110)
Figure pct00248
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 31)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.07g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 111: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-2- 히드록시부틸 -1- 카바메이트의 합성 (111)
Figure pct00249
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 43)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.10g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 112: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-1- 카바메이트의 합성 (112)
Figure pct00250
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-프로판디올(제조예 34)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.04g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 113: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-1- 카바메이트의 합성 (113)
Figure pct00251
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-프로판디올(제조예 46)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 114: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-2- 히드록시헥실 -1- 카바메이트의 합성 (114)
Figure pct00252
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 37)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.21g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 115: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-2- 히드록시헥실 -1- 카바메이트의 합성 (115)
Figure pct00253
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 49)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.12g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.16~7.34(m, 3H)
상기 실시예 1 내지 115에서 제조된 화합물 1 내지 115를 아래의 표 1 및 표 2에 정리하였다.
A는 카바모일 유도체이고, B는 수소인 화학식 1의 구조를 가지는 화합물 1 내지 67
No. X n
(위치)		 1st 카이랄 2nd 카이랄 R1 A B
A = 카바모일 유도체
R2 = 		B = H
1 Cl 1(2-) S S Me H H
2 Cl 1(2-) R R Me H H
3 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H H
4 Cl 1(2-) S R Me H H
5 Cl 1(2-) R S Me H H
6 Cl 1(2-) S S Et H H
7 Cl 1(2-) R R Et H H
8 Cl 1(2-) Rac. Rac. Et H H
9 Cl 1(2-) S S 아이소프로필 H H
10 Cl 1(2-) R R 아이소프로필 H H
11 Cl 1(2-) Rac. Rac. 아이소프로필 H H
12 Cl 1(2-) S S 부틸 H H
13 Cl 1(2-) R R 부틸 H H
14 Cl 1(2-) Rac. Rac. 부틸 H H
15 Cl 1(2-) S S Me Me H
16 Cl 1(2-) S S Me 프로필 H
17 Cl 1(2-) S S Me 아이소프로필 H
18 Cl 1(2-) S S Me 시클로프로필 H
19 Cl 1(2-) S S Me 시클로헥실 H
20 Cl 1(2-) S S Me 벤질 H
21 Cl 1(2-) S S Me 바이시클로[2.2.1]헵탄 H
22 Cl 1(2-) R R Me Me H
23 Cl 1(2-) R R Me 프로필 H
24 Cl 1(2-) R R Me 아이소프로필 H
25 Cl 1(2-) R R Me 시클로프로필 H
26 Cl 1(2-) R R Me 시클로헥실 H
27 Cl 1(2-) R R Me 벤질 H
28 Cl 1(2-) R R Me 바이시클로[2.2.1]헵탄 H
29 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me Me H
30 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me 프로필 H
31 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me 아이소프로필 H
32 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me 시클로프로필 H
33 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me 시클로헥실 H
34 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me 벤질 H
35 Cl 1(2-) Rac, Rac. Me 바이시클로[2.2.1]헵탄 H
36 Cl 2(2,4-) S S Me H H
37 Cl 2(2,6-) S S Me H H
38 Cl 2(2,3-) S S Me H H
39 Cl 2(2,4-) S S Et H H
40 Cl 2(2,6-) S S Et H H
41 Cl 2(2,4-) S S 아이소프로필 H H
42 Cl 2(2,6-) S S 아이소프로필 H H
43 Cl 2(2,4-) S S 부틸 H H
44 Cl 2(2,6-) S S 부틸 H H
45 Cl 2(2,4-) R R Me H H
46 Cl 2(2,6-) R R Me H H
47 Cl 2(2,3-) R R Me H H
48 Cl 2(2,4-) R R Et H H
49 Cl 2(2,6-) R R Et H H
50 Cl 2(2,4-) R R 아이소프로필 H H
51 Cl 2(2,6-) R R 아이소프로필 H H
52 Cl 2(2,4-) R R 부틸 H H
53 Cl 2(2,6-) R R 부틸 H H
54 Cl 2(2,4-) Rac, Rac. Me H H
55 Cl 2(2,6-) Rac, Rac. Me H H
56 Cl 2(2,3-) Rac, Rac. Me H H
57 Cl 2(2,4-) Rac, Rac. Et H H
58 Cl 2(2,6-) Rac, Rac. Et H H
59 Cl 2(2,4-) Rac, Rac. 아이소프로필 H H
60 Cl 2(2,6-) Rac, Rac. 아이소프로필 H H
61 Cl 2(2,4-) Rac, Rac. 부틸 H H
62 Cl 2(2,6-) Rac, Rac. 부틸 H H
63 F 1(2-) S S Me H H
64 F 1(2-) R R Me H H
65 I 1(2-) S S Me H H
66 I 1(2-) R R Me H H
67 I 1(2-) S S Et H H
A는 수소이고, B는 카바모일 유도체인 화학식 1의 구조를 가지는 화합물 68 내지 115
No. X n
(위치)		 1st 카이랄 2nd 카이랄 R1 A B
A=H B= 카바모일 유도체
R3=
68 Cl 1(2-) S S Me H H
69 Cl 1(2-) R R Me H H
70 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H H
71 Cl 1(2-) S S Me H Me
72 Cl 1(2-) R R Me H Me
73 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H Me
74 Cl 1(2-) S S Me H 프로필
75 Cl 1(2-) R R Me H 프로필
76 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H 프로필
77 Cl 1(2-) S S Me H 아이소프로필
78 Cl 1(2-) R R Me H 아이소프로필
79 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H 아이소프로필
80 Cl 1(2-) S S Me H 시클로프로필
81 Cl 1(2-) R R Me H 시클로프로필
82 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H 시클로프로필
83 Cl 1(2-) S S Me H 시클로헥실
84 Cl 1(2-) R R Me H 시클로헥실
85 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H 시클로헥실
86 Cl 1(2-) S S Me H 벤질
87 Cl 1(2-) R R Me H 벤질
88 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H 벤질
89 Cl 2(2,4-) S S Me H H
90 Cl 2(2,6-) S S Me H H
91 Cl 2(2,3-) S S Me H H
92 Cl 2(2,4-) S S Et H H
93 Cl 2(2,6-) S S Et H H
94 Cl 2(2,4-) S S 아이소프로필 H H
95 Cl 2(2,6-) S S 아이소프로필 H H
96 Cl 2(2,4-) S S 부틸 H H
97 Cl 2(2,6-) S S 부틸 H H
98 Cl 2(2,4-) R R Me H H
99 Cl 2(2,6-) R R Me H H
100 Cl 2(2,3-) R R Me H H
101 Cl 2(2,4-) R R Et H H
102 Cl 2(2,6-) R R Et H H
103 Cl 2(2,4-) R R 아이소프로필 H H
104 Cl 2(2,6-) R R 아이소프로필 H H
105 Cl 2(2,4-) R R 부틸 H H
106 Cl 2(2,6-) R R 부틸 H H
107 Cl 2(2,4-) Rac. Rac. Me H H
108 Cl 2(2,6-) Rac. Rac. Me H H
109 Cl 2(2,3-) Rac. Rac. Me H H
110 Cl 2(2,4-) Rac. Rac. Et H H
111 Cl 2(2,6-) Rac. Rac. Et H H
112 Cl 2(2,4-) Rac. Rac. 아이소프로필 H H
113 Cl 2(2,6-) Rac. Rac. 아이소프로필 H H
114 Cl 2(2,4-) Rac. Rac. 부틸 H H
115 Cl 2(2,6-) Rac. Rac. 부틸 H H
생물 시험예 I : 항-다발성 경화증 활성 측정
I.1. MES ( maximal electroshock seizure ) 시험
MES 시험에서(Ref., G. Villetti et al. Neuropharmacology 40(2001) 866-878), Shocker(IITC Life Science Company)에 의해 공금된 11A 전기 자극은 각막 전극을 통해 전달되었다 (시험동물로, 마우스; 50mA, 60Hz, 0.2sec 및 랫트; 150mA 60Hz, 0.2sec). 피크 타임에 어떤 전기충격이 정해진 모든 마우스 또는 랫트는 시험전에 경구 적용 식염수 용매에 의해 제조된 30% PEG400에 용해된 각 시험 화합물 시료로 처리되었다. MES 시험에서, 만약 시험 동물의 직선에서의 뒷다리 연신이 관찰되지 않은경우, 그 결과는 시험 시료는 항-다발성 경화증 활성이 있음을 나타낸다. 시험 시료는 3가지 투여량으로 18 마우스(투여량 당 6 마우스)에게 발작으로부터 50%의 동물들이 보호되는 각각의 투여량(ED50)을 측정하기 위해 경구 투여되었다. ED50(중간 효과 투여량) 값은 용량-반응 관계를 나타내는 Litchfield와 Wicoxon log-probit 방법으로 계산되었다. 그리고, 시험 결과는 하기 표 3에 나타내었다. 실험 동물은, 수컷 ICR 마우스 및 수컷 SD 랫트로, OrientBio 또는 Nara biotech(한국)에서 구입하였고, 4-5일 동안 캐이지 당 4-5마리씩 사육되었다. 마우스의 몸무게 범위는 19 내지 26 그램이고, 랫트의 몸무게 범위는 100 내지 130 그램이었다.
I.2. 신경독성 측정
시험 화합물의 신경독성을 측정하기 위해 Dunham과 Miya 방법을 실시하였다[Dunham, N.W. and Miya, T.S. 1957. A note on a simple apparatus for detecting neurological deficit in rats and mice. J.Am.Pharm.Assoc.(Baltimore) 46: 208-209]. 상기 방법에서, 시험동물의 운동능력은 로태이터에서 떨어지지 않고 걷는지 여부를 관할여서 결정할 수 있었고, 이로써 각 화합물의 신경독성값을 결정하였다. "TD50"이라는 용어는 시험동물의 50%가 신경독성을 나타내는 복용량을 의미한다. 상기 시험동물들은 로태이터에서 (Rotarod; Columbus instrument, rota-max, USA) 6rpm에서 5분간 테스트 24시간 전에 미리 훈련되었다. 피크 타임은 0.5, 1, 2, 4 시간 동안의 투여 시험 물질의 임의 양을 통해 결정하였다. 화합물의 최소한의 세포 독성을 평가하기 위하여, 마우스를 로태이터(로드 원; 3Cm)에 위치시키고, 6rpm에서 1분동안 시험동물이 걷는 것을 한번 이상 실패하는 경우에, 시험동물이 신경 독성을 나타내는 것으로 간주하였다. TD50와 ED50의 비율은(TD50/ED50) 보호 지수로 불리며, 약학적 효과와 신경독성을 비교하는 파라미터로서 유용하다. 얻어진 결과를 표 3에 나타내었다.
[통계 분석]
실험결과는 평균표준편차(mean±SEM)로 나타내었다. 그룹간의 차이에 대한 통계학적 분석은 ANOVA로 분석하고 다시 더넷분석법(Dunnett's test) 또는 본페로니 분석법(Bonferroni test)를 이용하여 검정하였다. p값이 0.05보다 작은 경우 그룹간의 차이가 통계학적으로 유의성이 있다고 판단하였다.
화합물의 시험동물(마우스 및 랫트)에서의 항-흥분독성 활성 및 신경독성 측정 결과
화합물
No.		 MES 시험(po) TD50
(mg/kg po)
ED50(mg/kg) Peak Time(h)
1 13.0 2 218.1
2 51.0 0.25 372.0
3 31.4 2 378.3
4 82.4 0.5
5 84.1 0.5 275.2
6 22.2 1
8 100 a(100%)
9 67.1 0.5
12 100 a(75%)
13 200 a(75%)
14 200 a(100%)
15 100 a(75%)
16 200 a(25%)
18 200 a(100%)
23 200 a(25%)
25 200 a(25%)
29 200 a(75%)
30 200 a(25%)
31 200 a(25%)
32 200 a(100%)
36 82.8
37 25.8 0.25 131.6
38 91.4 2
39 41.2 1
40 46.9
42 35.2 0.5
43 100 a(25%)
44 100 a(75%)
45 200 a(0%)
46 35.2 1
63 50 a(100%)
65 50 a(100%)
67 100a(100%)
# a: 주사량(mg/kg), 보호%(4 마우스);
b: 주사량(mg/kg), 보호%(6 랫트);
I.3. MES 를 통한 약학적 유효성 지속 시간 측정
시간에 따른 ED50 값은 생물 시험예 I에서 기재된 바와 같이 시험 화합물 1의 경구적 투여 후에 시험 동물(마우스 및 랫트)에서 측정하였다. 시험 결과는 하기 표 4에 나타내었다.
MES 시험에서 ED 50(mg/kg)의 지속(경구투여)
No 종 시간
0.25h 0.5h 1h 2h 3h 4h 6h 8h 12h
1 마우스 21.2 22.5 13.3 13.0 14.7 18.7 30.0 49.4 118.8
랫트 - 5.9 3.3 1.4 - 6.9 - 14.4 36.1
표 4와 도 1에서 볼 수 있듯이, 시험 화합물 1은 시험 랫트 및 마우스 모두에서 최소 12시간의 유효 지속 시간을 나타내는 것을 확인하였다.
생물 시험예 II : 근육 이완 활성의 스크리닝 모델
II .1. 동물 시험예
실험을 위해서, 수컷 마우스(ICR)를 ORIENT BIO INC. (한국)에서 구입하여, 각 그룹을 6마리로 하여 몇 그룹으로 나누고, 4-5일동안 적응시켰다. 19g 내지 26g의 몸무게의 쥐를 실험에 사용하였다. 근육 이완에 대한 화합물의 약리 효과는 로타로드(Rotarod) 시험, 악력 시험, 근력(와이어 메달리기) 시험을 통해 측정되었다. 모든 마우스는 시험 시작 1시간 전에 시험 환경에서 적응시켰다. 모든 시험 화합물의 약리효과는 마우스의 복강 투여를 통해 평가되었다 (10 ul/g, bw).
II .2. 가속조건 로타에서 지구력 시간을 통한 근육 이완 활동 측정
시험 24시간 전에, 시험할 마우스를 5분간 분당 6 회전하는 막대에서 미리 훈련시켰다. 시험 화합물의 근육 이완에 대한 약리 효과는 마우스를 막대가 시험 시간 동안 분당 4회 회전에서부터 40회 회전까지 가속되는 막대 위에서 5분간 관찰하여 평가하였다. 각 마우스가 가속 회전하는 막대 위에서 떨어지지 않는 시간을 기록하였다. 평가용 시험 시간으로서, 5분을 최대치로 하였다. 시험 시간 동안 마우스가 막대에서 떨어지지 않는 경우, 그 시간을 5분으로 기록하였다. 모든 시험 화합물은 마우스에게 시험 15분, 30분, 1시간, 및 2시간 전에 복강 투여 (10 ul/g, bw)하고, 중간유효농도(ED50)는 약이 최대의 약리효과를 나타내는 시간에 결정되었다. 얻어진 결과를 다음 표 7에 나타내었다. 본 실험은 하기 문헌에 기재된 방법에 따라 수행하였다, 'Monville et al. (2006) Comparison of incremental and accelerating protocol of the rotarod test for the assessment of motor deficits in the 6-OHDA model. J. Neurosci. Meth. 158: 219-223'.
II .3. 등속회전 로타에서 체류시간을 통한 근육 이완 활동 측정
시험할 모든 마우스는 5분간 분당 15 회전하는 막대에서 미리 훈련시켰다. 2분내에 막대에서 떨어지는 마우스는 시험에서 제외되었다. 시험 후, 모든 마우스는 45-60 분간 휴식을 할 수 있었다. 시험 화합물 투여 전에, 마우스는 상기 탈락한 마우스가 실험에서 제외된 동일한 조건하에서 1분 더 훈련을 실시하였다. 모든 시험 화합물은 시험 전 15분, 30분, 1시간, 및 2시간 전에 마우스에게 복강 투여하고 (10 ul/g, bw), 중간유효농도(ED50)는 약이 최대의 약리효과를 나타내는 시간(일반적으로 15분, 30분, 또는 60분)에 결정되었다. 시험이 끝날 때까지 막대 위에 마우스가 머문 경우, 시간을 10분으로 기록하였다. 평가용 시험 시간으로서, 10분을 최대치로 하였다. 얻어진 결과를 다음 표 7에 나타내었다. 본 실험은 하기 문헌에 기재된 방법에 따라 수행하였다, 'Yasuda et al. (2005) Antipyretic, analgesic and muscle relaxant activities of Pueraria isoflavonoids and their metabolites from Pueraria lobata Ohwi - a traditional Chinese drug. Biol. Pharm. Bull. 28: 1224-1228'.
II .4. 악력을 통한 근육 이완 활동의 측정
동물의 앞발을 이용한 악력 시험은 삼각 고리를 가지고 있는 장비를 이용하여 수행하였고, 실험 동물들의 앞발로 쉽게 잡을 수 있도록 디자인된 Ugo Basile Inc.(Ugo Basile, Model47106, 이탈리아)에서 만들어진 장비를 사용하였다. 시험은 화합물의 효과를 평가하기 위하여 화합물의 투여 전 및 후에 수행하였다. 모든 시험 화합물은 시험 전 15분, 30분, 1시간, 및 2시간 전에 마우스에게 복강 투여하고 (10 ul/g, bw), 중간유효농도(ED50)는 약이 최대의 약리효과를 나타내는 시간(일반적으로 15분, 30분, 또는 60분)에 결정되었다. 마우스는 앞발로 막대기를 잡도록 되었고, 동물의 꼬리는 마우스가 막대로부터 떨어지는 힘이 기록되는 곳에서 끌어당겨 졌다. 장비는 악력을 표시하였다. 모든 마우스는 3번의 시험기회가 주어졌으며, 시험 중에서 3개의 가장 높은값을 선택하고, 평균값을 시험 결과로 이용하였다. 얻어진 결과를 표 7에 나타내었다. 본 실험은 다음 참고문헌에 기재된 방법에 따라 수행하였다 'Nevins et al. (1993) Quantitative grip strength assessment as a means of evaluating muscle relaxation in mice. Psychopharmacol. 110: 92-96'.
II .5. 와이어에 의한 근육 이완 활동의 측정
본 실험은 소프트 패드로 덮인 바닥으로부터 약 40cm 높이의 두 개의 기둥 사이에 매단 30cm 길이의 금속 와이어를 이용하여 실시하였다. 모든 시험 화합물은 시험 전 15분, 30분, 1시간, 및 2시간 전에 마우스에게 복강 투여하고 (10 ul/g, bw), 중간유효농도(ED50)는 약이 최대의 약리효과를 나타내는 시간(일반적으로 15분, 30분, 또는 60분)에 결정되었다. 각각의 마우스는 두 개의 앞발을 이용해 와이어를 잡도록 하였고, 마우스가 와이어로부터 바닥에 떨어지기 전의 시간을 초단위로 기록하였다. 각각의 마우스는 본 시험에 2분 간격으로 5번의 기회가 주어졌다. 모든 마우스는 3번의 시험기회가 주어졌으며, 시험 중에서 3개의 가장 높은값을 선택하고, 평균 값을 시험 결과로 이용하였다. 얻어진 결과를 표 7에 나타내었다. 본 실험은 다음 참고문헌에 기재된 방법에 따라 수행하였다, 'Jacqueline N. Crawley (1999) Behavioral phenotyping of transgenic and knockout mice: experimental design and evaluation of general health, sensory functions, motor abilities, and specific behavioral tests. Brain Res. 835: 18-26'.
[통계 분석]
실험결과는 평균표준편차(mean±SEM)로 나타내었다. 그룹간의 차이에 대한 통계학적 분석은 ANOVA로 분석하고 다시 더넷분석법(Dunnett's test) 또는 본페로니 분석법(Bonferroni test)를 이용하여 검정하였다. p값이 0.05보다 작은 경우 군그룹간의 차이가 통계학적으로 유의성이 있다고 판단하였다.
II .6. 결과
상기 생물 실험예 II.2 내지 II.5의 페닐카바메이트 화합물의 근육 이완 활성 측정 결과는 하기 표 5에 나타내었다. 표 3에서, ED50는 담체만 처리한 것(100%)과 비교하여 50%의 근육 이완 활성을 보이는 농도를 나타낸 것이다.
페닐카바메이트 화합물의 근육 이완 활성 측정 결과
No. MR 시험 (ED50; mg/kg, bw) 대조군
I II III IV
1 39.7 23.3 40.9 13.3 1
2 66.3 76.5 110.0 43.3 1
3 57.1 47.7 72.6 34.0 1
4 69.3 65.0 124.2 40.0 1
5 66.9 65.5 95.0 52.5 1
6 - - 70.7 - 1
7 - - 248.4 - 1
8 50.6 - 69.5 - 1
9 - - 103.9 - 1
11 102.5 - 126.1 - 1
15 51.4 42.8 83.6 25.4 1
16 48.7 61.6 67.8 16.1 2
17 73.1 66.4 91.5 41.4 2
18 59.2 61.2 87.4 29.5 2
19 95.3 - 109.8 28.5 2
22 25.7 25.1 28.3 22.4 1
23 - - 73.8 46.0 2
24 38.6 44.3 48.8 17.8 2
25 30.0 18.3 46.1 32.9 1
26 - - - 63.8 2
29 30.2 41.0 46.0 38.0 2
30 - - 65.4 31.7 2
31 - - 50.4 52.1 1
32 - - 45.2 36.6 2
33 - - - 74.6 2
63 118.3 100a
(84.2%)		 1
64 120a
(35.4%)		 100a
(30.8%)		 1
65 28.0 42.9 23.4 2
66 67.9 46.0 76.3 2
67 30.2 69.1 26.2 2
I = 가속조건 (가속조건 시험; 생물 시험예 1),
II= 15 r.p.m. 고정 등속조건 (끊임없는 회전 로타로드 시험; 생물 시험예 2),
III = 악력 (생물 시험예 3),
IV = 근력 (생물 시험예 4)
a = 담체만 처리한 대조군 값과 비교한 투여된 농도 및 효과 (%)
대조군 1: 담체만 처리 (담체 1: 30% PEG400(폴리에틸렌 글라이콜 400))
대조군 2: 담체만 처리 (담체 2: 20% Tween 80)
생물 시험예 III : MOG EAE 랫트에 의한 항-다발성 경화증 활성 측정
III .1. 동물
모든 동물실험은 국립보건원(NIH)의 실험동물 사용과 관리에 대한 가이드라인에 따라서 수행되었고, 핀란드 남부의 주 도청의 승인을 받아야 했다. 모두 할란레이보토리(Harlan Laboratories, 영국)에서 구입한 몸무게 120 내지 170g의 100마리의 암컷 검은 아구터 랫트(Dark Agouti rats)를 실험에서 사용하였다. 동물들은 음식과 물에 자유롭게 접근 가능한 표준 온도 (22±1℃) 및 밝기가 조절된 환경(7am 내지 8pm 동안 밝음)에서 보관하였다.
EAE (실험적 자가면역 뇌척수염) 랫트는 각 꼬리의 배이스에 100ul의 피내 접종을 통해 유발되었다. 접종은 200ul의 열-비활성화 결핵균을(Mycobacterium tuberculosis, strain H 37 RA; Difco, Detroit, MI)을 포함한 불완전 프로인드 애쥬번트(incomplete Freund's adjuvant (IFA))와 에멀전으로 만들어진 PBS(1:1 (v/v)에 들어있는 20ul의 재조합 MOG(myelin Oligodendrocyte Glycoprotein)1-125 (NordicBioSite, lot#: KC1101)로 되어있다.
다음과 같이 동물을 분류했다:
●그룹 A: 접종 0일 후부터 시작하여 29일까지 계속 하루에 2번 화합물 1을 경구 투여(3 mg/kg)한 EAE 랫트 20마리.
●그룹 B: 접종 0일 후부터 시작하여 29일까지 계속 하루에 2번 화합물 1을 경구 투여(10 mg/kg)한 EAE 랫트 20마리.
●그룹 C: 접종 0일 후부터 시작하여 29일까지 계속 하루에 2번 화합물 1을 경구 투여(50 mg/kg)한 EAE 랫트 20마리.
●그룹 D: 접종 0일 후부터 시작하여 29일까지 계속 하루에 2번 담체 30% PEG30%를 경구 투여(3 mg/kg)한 EAE 랫트 20마리.
모든 랫트는 0-29일에 화합물 1 또는 이에 상응하는 담체를 받았다. 화합물 1 (3, 10 및 50 mg/kg 투여시, JBPOS0101) 또는 이에 상응하는 담체 (생리식염수에 30% PEG400)는 MOG EAE 접종 0일 후부터 29일까지 계속하여 하루에 2번(7-11 AM 및 4-8 PM) 경구투여(p.o: 10 ml/kg)하였다.
실험예의 주제는 랫트에 MOG EAE 접종시작 0일 후부터 화합물 1을 처리는 질병의 과정에서 기능적인 회복을 제공하는지 여부를 알아보고자 하였다. 종료시점에, 혈장, 뇌 및 척수 시료를 분석학적, 조직학적, 및 생화학적 분석을 위해 채취하였다. 탈수초 영역과 CD68 면역반응은 종료시점(30일)에서 척수의 T-세그먼트와 C-세그먼트에서 평가하였다.
약물의 약학적 유효시간이 길어질수록, 약물의 투여횟수는 감소하므로, 환자의 관리의 편의가 증가한다. 이러한 장점은 다발성 경화증과 같은 약물의 장기 투여를 필요로 하는 질병으로 고통받는 환자들에게 특히 바람직할 수 있다. 또한, 투여횟수의 감소는 경제적 측면에서 유익하고 환자의 삶의 질을 높이기 위해 유용할 수있다.
III .2. 방법
모두 할란레이보토리(Harlan Laboratories, 영국)에서 구입한 몸무게 120 내지 170g의 100마리의 암컷 검은 아구터 랫트(Dark Agouti rats)를 실험에서 사용하였다. 열-비활성화 결핵균을(Mycobacterium tuberculosis)을 포함한 불완전 프로인드 애쥬번트(incomplete Freund's adjuvant (IFA))와 에멀전으로 만들어진 PBS에 들어있는 MOG1 -125를 접종한 후, 랫트는 0일부터 하루에 2번씩 화합물 1(3 mg/kg, 10 mg/kg 또는 50 mg/kg, JBPOS0101)을 처리하였다.
0일부터 30일까지 랫트의 몸무게와 임상 증상을 모니터링하였다. 최종시점에서, 뇌와 척수 시료를 조직학적 및 생화학적 분석을 위해 채취하였다. 또한, 혈장 시료를 sponsor's own 분석을 위해 채취하였다. 탈수초 병변 영역과 척수 부분의 염증 수준은 각각 피지 이미지 분석 소프트웨어(ImageJ 1.46j image analysis software)로 MBP 및 CD68 면역염색된 조각에서 평가되었다.
상기 방법은 도 1에 개략적으로 나타냈다.
III .2.1. 종료시점의 조직 및 혈장의 채취
랫트는 29일 임상 점수를 기준으로 하여 조직학적 및 생화학적 분석을 위한 시료채취를 위해 2개의 그룹으로 임의로 할당되었다. 조직분석을 위한 시료는 각 그룹의 8 내지 10마리의 랫트로부터 얻었고, 나머지 살아있는 랫트는 생화학적 분석을 위한 시료채취 위해 사용하였다.
종료시점에, 30일, 마지막 아침 투여 24시간 후, 모든 랫트는 펜토바르비탈(pentobarbital)로 깊게 마취하고, 심장천자를 통해 혈액 시료를 채취하였다. 총 800-1000 ul의 혈액을 리튬-헤파린(Li-heparin) 마이크로튜브에 수집하고, 원심분리하였다 (2000g, 10분, +4℃). 두 개의 200ul 혈장 분주는 두 개의 분리된 혈장수집 혈장 매트릭스 튜브(plasma matrix tube)에 수집되고, 드라이 아이스로 냉동하고 -80℃에서 스폰서에게 발송될 때까지 보관하였다.
조직학적 시료를 위하여, 랫츠는 경심관류로 0.1M 인산염 버퍼에 차가운 4% 파라폼알데히드와 함께 적어도 10분 관류하여 차갑게 헤파린화된 식염수로 10분 관류시켰다 (2.5 IU/ml). 소뇌 및 나머지 뇌 및 척수 C 및 T-세그먼트 (각 1 cm)는 잘라내고 0.1M 인산염 버퍼에 4% 파라폼알데히드에서 +4℃에서 약 24시간 동안 침지 후 고정하였다. 그리고 시료는 +4℃에서 방부제로서 0.001% 나트륨 아자이드(sodium azide)를 포함하는 0.01M PBS에서 조직학적 분석을 위해 사용될 때까지 보관되었다.
생화학적 시료를 위해, 랫트는 식염수 관류까지는 동일한 방법으로 처리한 후, 뇌와 척수 부분을 잘라내고 얼음 위에서 해부하였다. 뇌는 소뇌 및 좌 및 우 반구로 나누었다. 반구, 소뇌 및 척수 시료는 무게를 재고 폴리프로필렌 튜브에 넣고 액화질소에서 급속 동결시켰다. 냉동 혈장, 뇌 및 척수 시료는 -80℃에서 스폰서에게 분석학적/생화학적 목적을 위해 보내질 때까지 보관하였다.
III .2.2. 조직학적 분석
조직학적 평가는 종료시점(30일)에 각 그룹에서 임의로 선택된 10마리의 랫트를 통해 파라폼알데히드-고정 및 파라핀포매된 척수 부분에서 수행하였다. 네 ? 두께 부분은 500㎛ 간격을 두고 척수의 C 및 T-세그먼트를 걸쳐 절단하였다. C 및 T-세그먼트에서 척수 부분 10개 모두 탈수초화를 평가하기 위해 기본 항-MBP 항체(Abcam, 1:400 dilution #ab40390) 및 적절한 이차 항체로 염색되었다. 각 부분의 탈수초화된 병면의 표면적(총 백질/부분에서 탈수초화 %)을 평가하였다.
탈수초화 분석뿐만 아니라, 각 선택된 랫트에서 한 세트의 슬라이드를 항-CD68 (Abcam, 1:500 희석 #ab31630) 및 적절한 이차 항체 (항-MBP 항체, KDB-10046용/ 항-CD68 항체용 BioSite Histo, KDB-10007)를 이용한 염증 평가를 위해 사용하였다.
슬라이스는 컬러 CCD-카메라(AxioCam MRc)가 장착된 명시야 현미경(Axio Imager M2, Zeiss)에 정의된 밝기 및 필터 설정에서 촬영한 이미지로 변환되었다. 각 선택된 랫트로부터의 부분은 피지 이미지 분석 소프트웨어(ImageJ 1.46j)를 통해 면역염색강도를 분석되었다: MBP 면역염색된 부분은 염색되지 않은 (탈수초된) 영역을 분석하였고 CD68 면역염색된 부분은 염색된 영역(CD68 면역반응)을 분석하였다. 결과는 백질 면적(mm2)에서 탈수초화된 병변 또는 CD68 염색된 표면적(mm2)의 %로 표현하였다.
III .3. 통계분석
모든 값은 평균±표준편차(SD) 또는 표준오차(SEM)로 표시하고, 차이는 P<0.05 수준에서 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다. 통계 분석은 StatsDirect 통계 소프트웨어를 이용하여 수행되었다. 평균의 차이는 Dunnet의 사후분석법에 따른 일원 ANOVA와 비교하였다 (담체 그룹과 비교). 비-매개변수 데이터는 Kruskal-Wallis ANOVA를 이용해 분석하였다.
III .4. 결과
III .4.1. 질병 발생과 생존
모든 그룹에서 질병 발생 빈도는 100% (20/20)였다. 2마리의 동물은 투약 오류와 건강상태의 악화로 연구에서 제외되었다. 2마리 모두 화합물 1을 50 mg/kg 투여량으로 투여한 그룹이었다.
실험종료 시점에, 종합적인 생존율은 72.4% (71/98)였다. 본 연구에서 MOG1 -125 접종된 모든 랫트의 각 그룹마다 사망률은 다음과 같다: 담체 그룹 15.0% (3/20), 화합물 1 3 mg/kg 그룹 0.0% (0/20), 화합물 1 10 mg/kg 그룹 5.0% (1/20).
III .4.2. 몸무게
시험 동물은 실험 동안 계체하였고, 얻어진 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2는 화합물 1(투여량 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 50 mg/kg) 및 담체 투여의 몸무게에 대한 효과를 보여준다. 도 2에서 볼 수 있듯이, 실험과정 동안 화합물 1을 투여한 그룹의 모든 랫트(3 mg/kg, 10 mg/kg 및 50 mg/kg)는 담체 그룹에 비해 비슷하게 체중이 늘었다 (p > 0.05).
III .4.3. 평균 발병
발명일(DO)은 최초로 눈에 보이는 증상이 관찰된 날이다. 화합물 1(투여량 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 50 mg/kg) 및 담체의 경구 투여의 평균 발명에 대한 효과를 도 3에 나타내었다. 도 3은 화합물 1(투여량 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 50 mg/kg) 및 담체 투여의 평균 발병에 대한 효과를 보여주며, 상기 데이터는 표준평균편차(mean±SEM)로 나타내었다.
도 3에서 볼 수 있듯이, 눈에 보이는 증상은 모든 그룹에서 MOG1 -125 접종 후 평균 7.65 내지 8.55일에 시작되었다. 담체 및 다른 처리 그룹 사이에 평균 발병은 차이가 있었다.
III .4.4. 조직학적 분석
조직학적 평가는 종료시점(30일)에 각 그룹에서 임의로 선택된 10마리의 랫트를 통해 파라폼알데히드-고정 및 파라핀포매된 척수 부분에서 수행하였다. 각 부분의 탈수초화된 병변의 표면적(총 백질/부분에서 탈수초화 %)을 평가하였다. 또한, 각 선택된 랫트에서 한 세트의 슬라이드를 항-CD68 및 적절한 이차 항체 이용한 염증 평가를 위해 사용하였다.
화합물 1(투여량 3 mg/kg(Comp.1/3mg으로 표시), 10 mg/kg(Comp.1/10mg으로 표시) 및 50 mg/kg(Comp.1/50mg으로 표시)) 및 담체의 경구 투여의 탈수초화에 대한 효과를 도 4에 나타내었다. 도 4은 화합물 1(투여량 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 50 mg/kg) 및 담체 투여의 탈수초화 면적(백질 영역의 %)에 대한 효과를 보여준다. 도 4에서 볼수 있듯이, 탈수초화 분석에서, 시험 화합물 1을 처리한 그룹은 모든 세그먼트의 모든 투여량에서 담체를 처리한 동물보다 상당히 덜 탈수초화되었음을 보여준다.
또한, C 및 T 세그먼트에 다른 그룹의 비례하는 면역활성을 (백질 영역의 %) 도 5에 나타내었다. 도 5은 화합물 1(투여량 3 mg/kg(Comp.1/3mg으로 표시), 10 mg/kg(Comp.1/10mg으로 표시) 및 50 mg/kg(Comp.1/50mg으로 표시)) 및 담체 투여의 탈수초화 면적(백질 영역의 %)에 대한 효과를 보여준다. 도 5에서 볼 수 있듯이, 조직학적 CD68 면역활성 분석에서, 시험 화합물이 처리된 동물은 모든 투여량에서 T 세그먼트 및 C+T 결합된 세그먼트에서 상당히 적은 면역활성을 보여주었다. C 세그먼트에서, 화합물 1을 50mg/kg 처리한 그룹의 면역활성은 담체 그룹에 비하여 상당히 작았다. (p<0.05, 일원 ANOVA).
결론적으로, 시험 화합물 1이 처리된 동물들은 모든 투여량에서 담체 처리된 동물과 비교하여 탈수초 병변의 부피가 상당히 감소함을 보여주었다. 또한, 시험 화합물이 처리된 동물들은 모든 투여량에서 T-세그먼트 및 C+T 결합된 세그먼트에서의 면역활성이 상당히 감소함을 보여주었고, 시험 화합물을 최고량 투여한 그룹(50 mg/kg)은 C-세그먼트에서만 면역활성이 또한 감소함을 분석하였다.

Claims (12)

  1. 다음의 화학식 1로 표시되는 페닐카바메이트 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 다발성 경화증 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pct00254

    상기 식에서,
    X는 할로겐이고;
    n은 1 내지 5의 정수이고;
    R1은 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
    A는 수소 또는 화학식
    Figure pct00255
    로 표시되는 카바모일 유도체이고;
    B는 수소, 화학식
    Figure pct00256
    로 표시되는 카바모일 유도체, 트리알킬실릴기, 트리알킬아릴 실릴기(상기 알킬 및 아릴기의 총 수는 3개), 또는 트리알킬실릴에테르기이고, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 C1 내지 C4의 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 것이고, 상기 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8의 아릴기로 이루어진 군에서 선택된 것이고;
    A 및 B는 동시에 카바모일 유도체가 아니며,
    R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C3 내지 C8의 시클로알킬기 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 X는 염소, 불소, 요오드, 또는 브롬기이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R1은 메틸기, 에틸기, 아이소프로필기, 또는 부틸기이고;
    A는 수소 또는 화학식
    Figure pct00257
    로 표시되는 카바모일 유도체이고;
    B는 수소, 화학식
    Figure pct00258
    로 표시되는 카바모일 유도체, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, 트리아이소프로필실릴(TIPS)기, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기, t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기, 또는 트리알킬실릴에테르기이고, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 C1 내지 C4의 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 것이고;
    A 및 B는 동시에 카바모일 유도체가 아니며,
    R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 아이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 바이시클로헵탄기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것인, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것인, 약학적 조성물:
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-아이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-벤질카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-바이시클로[2,2,1]헵탄카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-아이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-벤질카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2-플로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오도페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오도페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,3-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트, 및
    1-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물의 형태인 것인, 약학적 조성물.
  5. 다발성 경화증 예방 또는 치료 용도로 사용되는, 다음의 화학식 1로 표시되는 페닐카바메이트 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00259

    상기 식에서,
    X는 할로겐이고;
    n은 1 내지 5의 정수이고;
    R1은 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
    A는 수소 또는 화학식
    Figure pct00260
    로 표시되는 카바모일 유도체이고;
    B는 수소, 화학식
    Figure pct00261
    로 표시되는 카바모일 유도체, 트리알킬실릴기, 트리알킬아릴 실릴기(상기 알킬 및 아릴기의 총 수는 3개), 또는 트리알킬실릴에테르기이고, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 C1 내지 C4의 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 것이고, 상기 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8의 아릴기로 이루어진 군에서 선택된 것이고;
    A 및 B는 동시에 카바모일 유도체가 아니며,
    R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C3 내지 C8의 시클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 X는 염소, 불소, 요오드, 또는 브롬기이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R1은 메틸기, 에틸기, 아이소프로필기, 또는 부틸기이고;
    A는 수소 또는 화학식
    Figure pct00262
    로 표시되는 카바모일 유도체이고;
    B는 수소, 화학식
    Figure pct00263
    로 표시되는 카바모일 유도체, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, 트리아이소프로필실릴(TIPS)기, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기, t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기, 또는 트리알킬실릴에테르기이고, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 C1 내지 C4 의 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 것이고;
    단, A 및 B는 동시에 카바모일 유도체기가 아니며,
    R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 아이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 바이시클로헵탄기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것인, 페닐카바메이트 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제5항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것인, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-아이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-벤질카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-바이시클로[2,2,1]헵탄카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-아이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-벤질카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2-플로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오도페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오도페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,3-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트, 및
    1-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물의 형태인 것인, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 다음의 화학식 1로 표시되는 페닐카바메이트 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 다발성 경화증 예방 또는 치료용 의약의 제조 용도:
    [화학식 1]
    Figure pct00264

    상기 식에서,
    X는 할로겐이고;
    n은 1 내지 5의 정수이고;
    R1은 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
    A는 수소 또는 화학식
    Figure pct00265
    로 표시되는 카바모일 유도체이고;
    B는 수소, 화학식
    Figure pct00266
    로 표시되는 카바모일 유도체, 트리알킬실릴기, 트리알킬아릴실릴기(상기 알킬 및 아릴기의 총 수는 3개), 또는 트리알킬실릴에테르기이고, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 C1 내지 C4의 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 것이고, 상기 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8의 아릴기로 이루어진 군에서 선택된 것이고;
    단, A 및 B는 동시에 카바모일 유도체기가 아니며,
    R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C3 내지 C8의 시클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 X는 염소, 불소, 요오드, 또는 브롬기이고;
    N은 1 또는 2이고;
    R1은 메틸기, 에틸기, 아이소프로필기, 또는 부틸기이고;
    A는 수소 또는 화학식
    Figure pct00267
    로 표시되는 카바모일 유도체이고;
    B는 수소, 화학식
    Figure pct00268
    로 표시되는 카바모일 유도체, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, 트리아이소프로필실릴(TIPS)기, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기, t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기, 또는 트리알킬실릴에테르기이고, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 C1 내지 C4 의 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 것이고;
    단, A 및 B는 동시에 카바모일 유도체기가 아니며,
    R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 아이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 바이시클로헵탄기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것인, 용도.
  11. 제9항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것인, 용도:
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-아이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-벤질카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-바이시클로[2,2,1]헵탄카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-아이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-벤질카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2-플로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오도페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오도페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,3-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트, 및
    1-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물의 형태인 것인, 용도.
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