KR20140107575A - Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물 - Google Patents

Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물 Download PDF

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KR20140107575A
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나임 유셔프
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 BH3 도메인 함유 단백질과의 BCL-2 상호작용을 교란시킬 수 있다. 이러한 상호작용의 교란은 BCL-2를 발현하는 암 세포 및 종양 조직에서 BCL-2의 항아폽토시스 기능을 회복시킬 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 제약 제제, 및 암성 질환의 치료에서의 이러한 화합물의 사용 방법을 추가로 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00068

상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 발명의 내용에 정의된 바와 같다.

Description

BCL2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물 {COMPOUNDS FOR INHIBITING THE INTERACTION OF BCL2 WITH BINDING PARTNERS}
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본원은 2011년 12월 23일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 61/579684를 우선권 주장한다. 상기 출원의 모든 개시내용은 그 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 BH3 도메인 함유 단백질과의 BCL-2 상호작용을 교란시킬 수 있는 화합물에 관한 것이다. 이러한 상호작용의 교란은 BCL-2를 발현하는 암 세포 및 종양 조직에서 BCL-2의 항아폽토시스 기능을 회복시키는 것에 대해 잠재력을 갖는다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 제약 제제, 및 암의 치료에서의 이러한 화합물의 사용 방법을 추가로 제공한다.
아폽토시스 또는 프로그램화된 세포 사멸은 정상적인 발생학적 또는 해부학적 발달, 숙주 방어 및 발암의 억제를 위해 중요하다. 아폽토시스의 결함있는 조절은 세포 분열과 세포 사멸 과정 사이의 불균형으로 인한 암 및 다수의 다른 인간 질환에 관여되어 있다. BCL-2는 아폽토시스를 조절하는 단백질의 패밀리에 속한다. BCL-2는 생리학적 세포-사멸 메카니즘으로 인한 정상적인 세포 전환을 막음으로써 암 세포 진행의 원인이 된다.
BCL-2 단백질의 발현 수준은 광범위 스펙트럼 화학요법 약물 및 γ-방사선 요법에 대한 내성과 상관관계가 있다. BCL-2의 과다발현은 다수의 형태의 암에서 관찰되었다. 암 중에서 다음 과다발현 백분율이 관찰되었다: 전립선암 중 20-40%; 호르몬 내성 전립선암 중 80-100%; 유방암 중 60-80%; 비소세포 폐암 중 20-40%; 소세포 폐암 중 60-80%; 결장직장암 중 50-100%; 흑색종에서 65%; 두경부암 중 13%; 및 췌장암 중 23%.
안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 단일-쇄 항체를 사용하여 Bcl-2 기능을 조정하는 것에 대한 생물학적 접근법은 종양 세포 화학감수성을 증진시키는 것으로 나타났다. 상승작용 효과 및 완전 종양 퇴행은 안티센스 올리고뉴클레오티드 (G3139) 및 도세탁셀의 조합을 사용한 조합 치료에서 생체내에서 관찰되었다. 따라서, BCL-2는 다수의 형태의 암을 치료하기 위한 신규 요법의 개발을 위한 매우 매력적인 표적에 해당한다. 특히, BCL-2에 결합하고, 암에서 그의 항아폽토시스 기능을 차단하고, 종양에서 세포 사멸을 촉진하는 소분자에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명은 이러한 필요성을 충족시킨다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물; 및 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물; 및 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염 및 용매화물 (예를 들어, 수화물)을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 및 할로로부터 선택되고;
R2는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고; 여기서 피라졸 고리에 대해 R2는 메타 위치에 있고 R3은 파라 위치에 있거나, 또는 피라졸 고리에 대해 R2는 파라 위치에 있고 R3은 메타 위치에 있고;
R3은 히드록시 및 -L-R5로부터 선택되고; 여기서 L은 -NHX1C(O)NHX2- 및 -NHX1C(O)NHX2S(O)2-로부터 선택되고; 여기서 X1 및 X2는 독립적으로 결합 및 분지형 또는 비분지형 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고; 여기서 X1 또는 X2의 상기 알킬렌은 비치환되거나 또는 카르복시-메틸, 메톡시-카르보닐-메틸, 메틸-카르보닐-아미노, 히드록시-메틸 및 페닐로부터 선택된 기로 치환될 수 있고;
R4는 수소, 히드록시, -X3NR8R9, -X3C(O)OR8, -X3OR8, -X3C(O)NR8R9 및 -X3NR8C(O)R9로부터 선택되고; 여기서 X3은 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고; R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 및 페닐로부터 선택되거나; 또는 R8 및 R9는 R8 및 R9가 부착되어 있는 질소와 함께 C(O), NR10, O 및 S(O)0-2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 포화 고리를 형성하고; 여기서 R10은 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고;
R5는 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, 시클로프로필, 시클로펜틸, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 2-옥소-4-페닐피페라진-1-일, 4-(2-클로로벤질)-3-옥소피페라진-1-일, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조[d]이속사졸릴, 나프틸, 나프토[2,1-d][1,2,3]옥사디아졸-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미디닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일, 나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-2-일, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일, 2,3-디히드로벤조푸란-3-일, 크로만-8-일, 3-옥소-3H-피라졸릴, 6-옥소-1,6-디히드로피리다지닐, 벤조[b]티오페닐, 벤조[b]푸라닐, 2-옥소-1,2-디히드로피리디닐, 2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀리닐, 4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리디닐, 4-옥소-4H-피라노[2,3-b]피리디닐, 10,10-디옥시도-9-옥소-9H-티오크산텐-3-일, 5-옥소피롤리딘-3-일, 페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 페녹시, 페닐티오, 벤족시, 페닐-술포닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 피롤릴, 퀴놀린-8-일옥시, 피리미디닐, 피리디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 이미다졸리딘-2,4-디오닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 모르폴리노, 옥소모르폴리노, 인돌릴, 벤조[b]티오페닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[d][1,2,3]트리아졸 및 옥소피페라지닐로부터 선택되고; 여기서 R5의 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, 시클로프로필, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 벤조[d]이속사졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일, 나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-2-일, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일, 2,3-디히드로벤조푸란-3-일, 크로만-8-일, 3-옥소-3H-피라졸릴, 6-옥소-1,6-디히드로피리다지닐, 2-옥소-1,2-디히드로피리디닐, 2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀리닐, 4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리디닐, 4-옥소-4H-피라노[2,3-b]피리디닐, 10,10-디옥시도-9-옥소-9H-티오크산텐-3-일, 5-옥소피롤리딘-3-일, 페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 페녹시, 벤족시, 페녹시-메틸, 페닐티오, 페닐-술포닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 피리디닐, 피롤릴, 퀴놀린-8-일옥시, 피롤리디닐, 피리미디닐, 피롤리디노닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 모르폴리노, 옥소모르폴리노, 인돌릴, 벤조[d][1,2,3]트리아졸 또는 옥소피페라지닐은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, 니트로, -NR6R7, C1 - 4알킬, 할로-치환된-C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로-치환된-C1 - 4알콕시, 할로-치환된-C1 - 4알킬티오, -C(O)OR6, -X3OR6, -C(O)R6, -C(O)NR6R7, -NR6S(O)2X3R7, -X3NR6C(O)R7, -S(O)0-2R6, -S(O)0-2NR6R7, 페닐, 벤질, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리노, 모르폴리노-메틸, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피라졸릴, 페녹시, 인돌릴, (1H-1,2,4-트리아졸릴)메틸 및 벤족시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고; 여기서 R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C3 - 8시클로알킬, 피리디닐, 페닐, 벤질 및 나프틸로부터 선택되고; 여기서 R5의 상기 페닐, 피리디닐, 벤질, 모르폴리노, 모르폴리노-메틸, 1,3-디옥소이소인돌리닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피라졸릴, 인돌릴 및 벤족시 치환기 또는 R6의 상기 피리디닐 및 페닐은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, 아미노-술포닐, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시 및 할로-치환된-C1 - 4알킬로부터 선택된 기로 추가로 치환될 수 있고; 여기서 X3은 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택된다.
제2 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 적합한 부형제와의 혼합물로 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 BCL-2 활성의 조정이 질환의 병리상태 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 개선할 수 있는 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
제4 측면에서, 본 발명은 BCL-2 활성이 질환의 병리상태 및/또는 증상의 원인이 되는 동물에서 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
제5 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
정의
상기 및 하기 사용된 일반적 용어는 달리 나타내지 않는 한, 바람직하게는 본 개시내용의 문맥 내에서 하기 의미를 가지며, 보다 일반적인 용어가 사용되는 경우에 어디에서나, 서로 독립적으로 보다 구체적인 정의에 의해 대체될 수 있거나 또는 유지될 수 있으며, 이에 따라 본 발명의 보다 상세한 실시양태를 규정할 수 있다.
기로서의 및 다른 기, 예를 들어 할로-치환된 알킬 및 알콕시의 구조적 요소로서의 "알킬"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. C1 -4-알콕시는 메톡시, 에톡시 등을 포함한다. 할로-치환된 알킬은 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함한다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 방향족 고리 집합체를 의미한다. 예를 들어, 아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다. "아릴렌"은 아릴 기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
"헤테로아릴"은 고리원 중 1개 이상이 헤테로원자인 상기 아릴에 대해 정의된 바와 같은 것이다. 예를 들어, C5-C10헤테로아릴은 탄소 원자에 의해 지정된 바와 같이 최소 5원이지만, 이들 탄소 원자는 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다. 결과적으로, C5-C10헤테로아릴은 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 이미다졸릴, 벤조-이미다졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티에닐 등을 포함한다.
"시클로알킬"은 명시된 수의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리 집합체를 의미한다. 예를 들어, C3 - 10시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.
"헤테로시클로알킬"은 본원에 정의된 바와 같고, 단 명시된 고리 탄소 중 1개 이상이 -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로부터 선택된 모이어티에 의해 대체된 시클로알킬을 의미하며, 여기서 R은 수소, C1 - 4알킬 또는 질소 보호기이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 기재하기 위해 본원에 사용된 바와 같은 C3 - 8헤테로시클로알킬은 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐온, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일, 티오모르폴리노, 술파노모르폴리노, 술포노모르폴리노 등을 포함한다.
"할로겐" (또는 할로)은 바람직하게는 클로로 또는 플루오로를 나타내지만, 브로모 또는 아이오도일 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 다양한 이성질체 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배위로 존재할 수 있다. 이중 결합 또는 특히 고리에서의 치환기는 시스- (= Z-) 또는 트랜스 (= E-) 형태로 존재할 수 있다. 이에 따라, 화합물은 이성질체 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수한 이성질체로서, 바람직하게는 순수한 부분입체이성질체 또는 순수한 거울상이성질체로서 존재할 수 있다.
복수형 (예를 들어, 화합물들, 염들)이 사용되는 경우에, 이는 단수형 (예를 들어, 단일 화합물, 단일 염)을 포함한다. "화합물"은 (예를 들어, 제약 제제 중) 화학식 I의 하나 초과의 화합물 (또는 그의 염)이 존재하는 것을 배제하지는 않는다. 단수형은 따라서 바람직하게는 "하나 이상", 덜 바람직하게는 대안적으로 "하나"로서 간주될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 화합물들이 언급되는 경우에 어디에서나, 이는 추가로 이러한 화합물의 N-옥시드 및/또는 그의 호변이성질체도 포함하는 것으로 한다.
용어 "및/또는 그의 N-옥시드, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염"은 특히 화학식 I의 화합물이 그 자체로서 또는 그의 N-옥시드와의 혼합물로, (예를 들어, 케토-엔올, 락탐-락팀, 아미드-이미드산 또는 엔아민-이민 호변이성질현상으로 인한) 호변이성질체로서 또는 (예를 들어, 유발된 등가 반응) 그의 호변이성질체와의 혼합물로, 또는 화학식 I의 화합물의 염 및/또는 임의의 이들 형태 또는 2종 이상의 이러한 형태의 혼합물로서 존재할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 모든 적합한 동위원소 변형체를 또한 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동위원소 변형체는, 1개 이상의 원자가, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체된 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 내에 도입될 수 있는 동위원소의 예는, 수소, 탄소, 질소 및 산소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl 및 123I를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정의 동위원소 변형체, 예를 들어 3H 또는 14C와 같은 방사성 동위원소가 도입된 것은, 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 특정한 예에서, 3H 및 14C 동위원소는 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 사용될 수 있다. 다른 예에서, 2H와 같은 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예컨대 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동위원소 변형체는 일반적으로 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형체를 사용하여 통상의 절차에 의해 제조될 수 있다.
바람직한 실시양태의 기재
본 발명은 BCL-2와 BH3 사이의 상호작용을 억제할 수 있는 화학식 I의 화합물의 발견에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대해, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 있다.
<화학식 Ia>
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 수소 및 할로로부터 선택되고;
R2는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고;
R4는 히드록시 및 아미노로부터 선택되고;
R5는 수소, C1 - 6알킬, 시클로프로필, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 2-옥소-4-페닐피페라진-1-일, 4-(2-클로로벤질)-3-옥소피페라진-1-일, 페닐, 페닐-술포닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 모르폴리노, 옥소모르폴리노, 인돌릴 및 옥소피페라지닐로부터 선택되고; 여기서 R5의 상기 C1 - 6알킬, 시클로프로필, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 페닐, 페닐-술포닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 모르폴리노, 옥소모르폴리노, 인돌릴 또는 옥소피페라지닐은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, 니트로, -NR6R7, C1 - 4알킬, 할로-치환된-C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로-치환된-C1 - 4알콕시, -C(O)OR6, -S(O)0-2R6, 페닐, 벤질, 모르폴리노, 모르폴리노-메틸, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피라졸릴, 페녹시 및 벤족시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고; 여기서 R6 및 R7은 독립적으로 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 페닐, 벤질, 모르폴리노, 모르폴리노-메틸, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피라졸릴 및 벤족시는 비치환되거나 또는 C1 - 4알킬로 치환될 수 있고;
각각의 X1 및 X2는 독립적으로 결합 및 분지형 또는 비분지형 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고; 여기서 X1 또는 X2의 상기 알킬렌은 비치환되거나 또는 카르복시-메틸, 메톡시-카르보닐-메틸 및 페닐로부터 선택된 기로 치환될 수 있다.
추가 실시양태에서, R1 및 R2는 수소이고; R4는 히드록시이고; 각각의 X1은 결합 및 메틸렌으로부터 선택되고; X2는 결합, 메틸렌, -CH(CH3)- 및 -CH(C(O)OCH3)-으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, R5는 메틸, 에틸, 부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 페닐, 푸라닐, 메톡시-카르보닐-메틸, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 페닐, 나프틸, 페닐-술포닐, 2-옥소-4-페닐피페라진-1-일, 4-(2-클로로벤질)-3-옥소피페라진-1-일, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 모르폴리노, 옥소모르폴리노, 인돌릴 및 옥소피페라지닐로부터 선택되고; 여기서 R5의 상기 부틸, 시클로프로필, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 페닐, 페닐-술포닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 모르폴리노, 옥소모르폴리노, 인돌릴 또는 옥소피페라지닐은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, 니트로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 메틸-술파닐, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로-술파닐, 할로, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, t-부톡시-메틸, 이소부틸, 부톡시-카르보닐 및 에톡시-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고; 여기서 R5의 상기 부틸, 시클로프로필, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 페닐, 페닐-술포닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 모르폴리노, 옥소모르폴리노, 인돌릴 또는 옥소피페라지닐은 비치환되거나 또는 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 페닐, 벤질, 모르폴리노, 모르폴리노-메틸 및 페녹시로부터 독립적으로 선택된 기로 치환된다.
추가 실시양태에서, 하기로부터 선택된 화합물이 있다:
Figure pct00003
Figure pct00004
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약리학 및 유용성
본 발명은 이용가능한 방법 및 화합물이 BCL-2와 BH3 도메인 함유 단백질 사이의 상호작용을 억제할 수 있게 한다. 본 발명의 한 측면은 BCL-2-매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 발명의 내용에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, BCL-2-매개 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
BCL-2 억제제는 단일 작용제로서, 유방암 (US 2003/0119894, 공개 PCT 출원 WO 02/097053 및 WO 02/13833), 림프종 (문헌 [Nature (2005) 435, 677-681]), 소세포 폐암 (문헌 [Nature (2005) 435, 677-681]), 두경부암 (공개 PCT 출원 WO 02/097053) 및 백혈병 (공개 PCT 출원 WO 02/13833)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다수의 암 세포주에 대해 활성인 것으로 제시되었다.
BCL-2는 본래 t(14;18)-보유 B-세포 림프종의 염색체 절단점에서 확인되었고, 아폽토시스를 조절하는 단백질의 성장 패밀리에 속한다. (문헌 [Gross, A; McDonnell, JM; Korsmeyer, S. J. BCL-2 family members and the mitochondria in apoptosis. Genes & Development 1999, 13, 1899-1911,Cory, S.; Huang, D.C.S.; Adams, J.M. The BCL-2 family: roles in cell survival and oncogenesis. Oncogene, 2003 22, 8590-8607. Danial, N.N.; Korsmeyer, S. J. Cell death: Critical control points. Cell 2004, 116, 205-218. Chao, D. T.; Korsmeyer, S. J. BCL-2 family: regulators of cell death. Annu. Rev. Immunol. 1998, 16, 395-419).. Apoptosis, Christopher Potten, James Wilson, Cambridge University Press, 2004]). 단백질의 BCL-2 패밀리는, BCL-2 및 BCL-XL과 같은 항아폽토시스 분자 및 BAX, BAK, BID 및 BAD와 같은 아폽토시스 촉진 분자를 둘 다 포함한다. BCL-2는 생리학적 세포-사멸 메카니즘으로 인한 정상적인 세포 전환을 막음으로써 암 세포 진행의 원인이 된다. BCL-2의 과다발현은 유방암 및 다수의 다른 형태의 암 중 70%에서 관찰되었다 (문헌 [Buolaniwini, J. K. Novel anticancer drug discovery. Curr. Opin. Chem. Biol. 1999, 3, 500-509]). BCL-2 단백질의 발현 수준은 또한 광범위 스펙트럼 화학요법 약물 및 γ-방사선 요법에 대한 내성과 상관관계가 있다 (문헌 [Reed, J. C.; Miyashita, T.; Takayama, S.; Wang, H.-G.; Sato, T.; Krajewski, S.; Aime-Sempe, C.; Bodrug, S.; Kitada, S.; Hanada, M. BCL-2 family proteins: Regulators of cell-death involved in the pathogenesis of cancer and resistance to therapy. J. Cell. Biochem. 1996, 60, 23-32; Reed, J. C. BCL-2 family proteins: strategies for overcoming chemoresistance in cancer. Advances in Pharmocology 1997, 41, 501-553; Strasser, A.; Huang, D. C. S.; Vaux, D. L. The role of the BCL-2/ced-9 gene family in cancer and general implications of defects in cell death control for tumorigenesis and resistance to chemotherapy. Biochem. Biophys. Acta 1997,1333, F151-F189; DiPaola, R. S.; Aisner, J. Overcoming BCL-2- and p53-mediated resistance in prostate cancer. Semin. Oncol. 1999, 26, 112-116]).
단백질의 BCL-2 패밀리의 구성원은 아폽토시스 촉진 (예를 들어, BAX, BAK, BID, BIM, NOXA, PUMA) 및 항아폽토시스 기능 (예를 들어, BCL-2, BCL-XL, MCL-1)을 갖는 아폽토시스의 중요 조절제에 해당한다. 아폽토시스 촉진과 항아폽토시스 패밀리 구성원 사이의 선택적이고 경쟁적인 이량체화는, 아폽토시스 촉진 자극이 주어진 세포의 운명을 결정한다. 암에서의 BCL-2 및 BCL-XL의 정확한 역할은 완전히 이해되지는 않았지만, BCL-2 및 BCL-XL이 정상적인 세포 전환을 막음으로써 암 진행의 원인이 될 뿐만 아니라, 현재 암 치료에 대한 세포의 내성에서 한 역할을 한다는 것을 시사하는 여러 방면의 증거가 존재한다. BCL-2 (BCL-XL)의 실험적 과다발현은 암 세포가 광범위 스펙트럼 화학요법제 및 방사선에 대해 내성이도록 만든다 (문헌 [BCL-2 family proteins: Regulators of cell-death involved in the pathogenesis of cancer and resistance to therapy. J. Cell. Biochem. 1996, 60, 23-32; Reed, J. C]). BCL-2 및/또는 BCL-XL은 하기 제시된 바와 같이 모든 종양 중 50% 초과에서 과다발현된다 (문헌 [Wang, S.; Yang, D.; Lippman, M.E. Targeting BCL-2 and BCL-XL with nonpeptidic small-molecule antagonists. Seminars in Oncology, 2003, 5, 133-142]으로부터).
Figure pct00011
안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 단일-쇄 항체를 사용하여 BCL-2 기능을 조정하는 것에 대한 생물학적 접근법은 종양 세포 화학감수성을 증진시키는 것으로 나타났다 (문헌 [Ziegler, A.; Luedke, G. H.; Fabbro, D.; Altmann, K. H.; Stahel, R. A.; Zangemeister-Wittke, U. Induction of apoptosis in small-cell lung cancer cells by an antisense oligodeoxynucleotide targeting the BCL-2 coding sequence. J. Natl. Cancer. Inst. 1997, 89, 1027-1036; Webb, A.; Cunningham, D.; Cotter, F.; Clarke, P. A.; Di Stefano, F.; Ross, P.; Corpo, M.; Dziewanowska, Z. BCL-2 antisense therapy in patients with non-hodgkin lymphoma. Lancet 1997, 349, 1137-1141; Cotter, F. E. Phase I clinical and pharmacokinetic study of BCL-2 antisense oligonucleotide therapy in patients with non-hodgkin's lymphoma. J. Clin. Oncol. 2000, 18, 1812-1823; Piche, A.; Grim, J.; Rancourt, C.; Gomez-Navarro, J.; Reed, J. C.; Curiel, D. T. Modulation of BCL-2 protein levels by an intracellular anti- BCL-2 single-chain antibody increases drug-induced cytotoxicity in the breast cancer cell line MCF-7. Cancer Res. 1998, 58, 2134-2140]).
BCL-2 mRNA 내 서열에 혼성화하도록 설계된 안티센스 올리고뉴클레오티드 (G3139) (문헌 [Raynaud, F. I.; Orr, R. M.; Goddard, P. M.; Lacey, H. A.; Lancashire, H.; Judson, I. R.; Beck, T.; Bryan, B.; Cotter, F. E. Pharmacokinetics of G3139, a phosphorothioate oligodeoxynucleotide antisense to BCL-2, after intravenous administration or continuous subcutaneous infusion to mice. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 281, 420-427])는 BCL-2 발현을 억제하고, 아폽토시스를 유도하고, Bcl-2 과다발현을 갖는 인간 유방암 세포의 세포 성장을 억제하는 것으로 제시되었다 (문헌 [Chen, H. X., Marchall, J. L., Trocky, N., Baidas, S., Rizvi, N., Ling, Y., Bhagava, P., Lippman, M. E., Yang, D., and Hayes, D. F. A Phase I study of BCL-2 antisense G3139 (Genta) and weekly docetaxel in patients with advanced breast cancer and other solid tumors. Proceedings of American Society of Clinical Oncology, 2000]). 중요하게는, 상승작용 효과 및 완전한 종양 퇴행이 G3139와 도세탁셀의 조합 치료에서 생체내에서 관찰되었다. 따라서, BCL-2는 다수의 형태의 암을 치료하기 위한 신규 요법의 개발을 위한 매우 매력적인 표적에 해당한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 BCL-2-매개 장애가 암인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 암이 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 골수모구성, 전골수구성, 골수단핵구성, 단핵구성, 적백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수구성 (과립구성) 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 진성 다혈구혈증, 호지킨병, 비-호지킨병; 다발성 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중쇄 질환, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골형성 육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 한선 암종, 피지선 암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 낭선암종, 수질 암종, 기관지원성 암종, 신세포 암종, 간세포암, 담관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아성 암종, 윌름스 종양, 자궁경부암, 자궁암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 핍지교종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종 및 자궁내막암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 암이 여포성 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 외투 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 전립선암, 유방암, 신경모세포종, 결장직장암, 자궁내막암, 난소암, 폐암, 간세포성 암종, 다발성 골수종, 두경부암 또는 고환암인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 암이 BCL-2를 과다발현하는 것인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 암이 성장 및 생존에 대해 BCL-2에 의존성인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물이 비경구로 투여되는 것인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물이 근육내로, 정맥내로, 피하로, 경구로, 폐로, 척수강내로, 국소로 또는 비강내로 투여되는 것인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물이 전신 투여되는 것인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 환자가 포유동물인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 환자가 영장류인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 환자가 인간인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Bcl-매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 발명의 내용에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물과 조합된 치료 유효량의 화학요법제를 투여하는 단계를 포함하는, Bcl-매개 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
제약 조성물
또 다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 (첨가제)및/또는 희석제와 함께 제제화된, 치료 유효량의 상기 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 제공한다. 하기에 상세하게 기재된 바와 같이, 본 발명의 제약 조성물은 다음에 대해 적합화된 것을 비롯한 고체 또는 액체 형태의 투여를 위해 특별히 제제화될 수 있다: (1) 경구 투여, 예를 들어 드렌치 (수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들어 협측, 설하 및 전신 흡수를 표적으로 한 것, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; (2) 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액 또는 지속 방출 제제로서의, 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; (3) 예를 들어 크림, 연고 또는 피부에 적용되는 제어 방출 패치 또는 스프레이로서의 국소 적용; (4) 예를 들어 페사리, 크림 또는 발포체로서의 질내로 또는 직장내로; (5) 설하로; (6) 안구로; (7) 경피로; (8) 비강내로; (9) 폐로; 또는 (10) 척수강내로.
본원에 사용된 어구 "치료 유효량"은 동물에서 적어도 세포의 하위집단에서 특정의 목적하는 치료 효과를 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합당한 이익/위험 비로 생성시키기에 유효한 화합물, 물질, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 양을 의미한다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합당한 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증이 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 담체"는 대상 화합물을 하나의 기관 또는 신체의 일부로부터 또 다른 기관 또는 신체의 일부로 운반 또는 수송하는데 관여하는, 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 제조 보조제 (예를 들어, 윤활제, 활석, 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트 또는 스테아르산), 또는 용매 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 환자에 유해하지 않다는 관점에서 "허용되는" 것이어야 한다. 제약상 허용되는 담체로서 기능할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원-무함유 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알콜; (20) pH 완충 용액; (21) 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 및/또는 폴리무수물; 및 (22) 제약 제제에 사용되는 다른 비-독성 상용성 물질.
상기 제시된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 특정 실시양태는 염기성 관능기, 예컨대 아미노 또는 알킬아미노를 함유할 수 있으며, 이에 따라 제약상 허용되는 산과 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 측면에서 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 상대적으로 비-독성인, 무기 및 유기 산 부가염을 지칭한다. 이들 염은, 투여 비히클 또는 투여 형태로 제조 공정에서 계내 제조될 수 있거나, 또는 별도로 유리 염기 형태의 본 발명의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시키고, 후속 정제 동안 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 염 등을 포함한다. (예를 들어, 문헌 [Berge et al., (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19] 참조).
대상 화합물의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 유기 또는 무기 산으로부터의, 화합물의 통상의 비독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상의 비독성 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 염; 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이소티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
다른 경우에서, 본 발명의 화합물은 1개 이상의 산성 관능기를 함유할 수 있으며, 이에 따라 제약상 허용되는 염기와의 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이들 경우에서 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 상대적으로 비-독성인, 무기 및 유기 염기 부가염을 지칭한다. 이들 염은 마찬가지로 투여 비히클 또는 투여 형태로 제조 공정에서 계내 제조될 수 있거나, 또는 별도로 유리 산 형태의 정제된 화합물을 적합한 염기, 예컨대 제약상 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과, 암모니아와, 또는 제약상 허용되는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토류 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다. (예를 들어, 문헌 [Berge et al., 상기] 참조)
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘 뿐만 아니라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물 중에 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 항산화제의 예는 다음을 포함한다: (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 유용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트화제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등.
본 발명의 제제는 경구, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 숙주, 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성시키는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중, 상기 양은 활성 성분 약 0.1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30% 범위일 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 제제는 시클로덱스트린, 셀룰로스, 리포솜, 미셀 형성제, 예를 들어 담즙산, 및 중합체 담체, 예를 들어 폴리에스테르 및 폴리무수물로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제; 및 본 발명의 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 언급된 제제는 본 발명의 화합물을 경구로 생체이용가능하게 한다.
이들 제제 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물을 담체, 및 임의로 하나 이상의 보조 성분과 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 긴밀하게 회합한 다음, 필요한 경우에 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐, 카쉐, 환제, 정제, 로젠지 (풍미 기재, 통상적으로는 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 사용), 분말, 과립 형태로, 또는 수성 또는 비수성 액체의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 파스틸 (불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용)로서, 및/또는 구강 세정제 등으로서 존재할 수 있으며, 이들 각각은 활성 성분으로서 예정량의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투여 형태 (캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립, 트로키 등)에서, 활성 성분은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 다음 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 함습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물 및 계면활성제, 예컨대 폴록사머 및 소듐 라우릴 술페이트; (7) 습윤제, 예컨대 예를 들어 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트 및 비-이온성 계면활성제; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산아연, 스테아르산나트륨, 스테아르산 및 그의 혼합물; (10) 착색제; 및 (11) 제어 방출 작용제, 예컨대 크로스포비돈 또는 에틸 셀룰로스. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 제약 조성물은 완충제를 또한 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물이 락토스 또는 유당과 같은 부형제, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-쉘 젤라틴 캡슐에서의 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는, 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
정제, 및 본 발명의 제약 조성물의 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 임의로, 스코어링될 수 있거나 또는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 제약 제제화 업계에 널리 공지된 다른 코팅을 갖도록 제조될 수 있다. 이들은, 예를 들어 목적하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로구체를 사용하여, 그 안의 활성 성분의 서방 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수도 있다. 이들은 급속 방출을 위해 제제화될 수 있고, 예를 들어 냉동-건조될 수 있다. 이들은, 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통해 여과함으로써, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 몇몇 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태인 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 불투명화제를 또한 임의로 함유할 수 있으며, 활성 성분(들)만을 또는 바람직하게는 위장관의 특정 부분에서, 임의로 지연 방식으로 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적절한 경우에 하나 이상의 상기 기재된 부형제를 갖는 마이크로캡슐화 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 이외에, 액체 투여 형태는 당업계에서 흔히 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 퍼퓸제 및 보존제를 또한 포함할 수 있다.
현탁액은, 활성 화합물 이외에, 현탁화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물의 제제는 좌제로서 제공될 수 있으며, 이는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체 (예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트 포함)와 혼합함으로써 제조될 수 있고, 이는 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이며, 이에 따라 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출할 것이다.
질 투여에 적합한 본 발명의 제제는 적절한 것으로 당업계에 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제제를 또한 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 요구될 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 발명의 활성 화합물 이외에, 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 본 발명의 화합물 이외에, 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로히드로카본 및 휘발성인 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물의 신체로의 제어 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제가 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위해 사용될 수도 있다. 이러한 유동 속도는, 속도 제어 막을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
안과용 제제, 안 연고, 분말, 용액 등이 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은, 하나 이상의 제약상 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용하기 바로 전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합된 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하며, 이들은 당, 알콜, 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 적합한 그의 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에서는 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 또한 함유할 수 있다. 대상 화합물에 대한 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시킴으로써 보장될 수 있다. 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물 중에 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 제약 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 유발될 수 있다.
일부 경우에서, 약물의 효과를 연장시키기 위해 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물 흡수를 저속화시키는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이 때, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 또한 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁화시킴으로써 달성된다.
주사가능한 데포 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체 중에서 대상 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성시킴으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비, 및 사용되는 특정한 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능한 제제는 또한 약물을 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 포획시킴으로써 제조된다.
본 발명의 화합물이 인간 및 동물에게 약제로서 투여되는 경우에, 이들은 그 자체로서, 또는 예를 들어 제약상 허용되는 담체와 조합된 0.1 내지 99% (보다 바람직하게는, 10 내지 30%)의 활성 성분을 함유하는 제약 조성물로서 제공될 수 있다.
본 발명의 제제는 경구로, 비경구로, 국소로 또는 직장으로 제공될 수 있다. 물론, 이들은 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 이들은 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 흡입, 안 로션, 연고, 좌제 등에 의해, 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여로; 로션 또는 연고에 의해 국소로; 및 좌제에 의해 직장으로 투여된다. 경구 투여가 바람직하다.
본원에서 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"은, 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 어구 "전신 투여", "전신 투여된", "말초 투여" 및 "말초 투여된"은 화합물, 약물 또는 다른 물질이 환자의 계로 도입되어 대사 및 다른 유사 과정으로 처리되도록 하는, 중추 신경계로 직접 투여하는 것 이외의 화합물, 약물 또는 다른 물질의 투여, 예를 들어 피하 투여를 의미한다.
이들 화합물은 요법을 위해 인간 및 다른 동물에게 임의의 적합한 투여 경로에 의해, 예컨대 경구로, 비강으로 (예를 들어, 스프레이에 의해서와 같음), 직장으로, 질내로, 비경구로, 수조내로 및 국소로 (분말, 연고 또는 점적제에 의해서와 같음), 예컨대 협측으로 및 설하로 투여될 수 있다.
선택된 투여 경로와 상관없이, 적합한 수화된 형태로 사용될 수 있는 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 당업자에게 공지된 통상의 방법에 의해 제약상 허용되는 투여 형태로 제제화된다.
본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 특정한 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하기에 유효하며 환자에 대한 독성이 없는 활성 성분의 양이 수득되도록 변경될 수 있다.
선택된 투여량 수준은 사용된 본 발명의 특정한 화합물 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용될 특정한 화합물의 배설 또는 대사의 비율, 흡수의 비율 및 정도, 치료 지속시간, 사용된 특정한 화합물과 조합으로 사용된 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료할 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 이전 병력, 및 의학 업계에 널리 공지된 유사 인자들을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
당업계의 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 제약 조성물 중에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 목적하는 치료 효과를 달성하는데 필요한 것보다 낮은 수준에서 출발하여 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 생성시키는데 유효한 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 상기 기재된 인자에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 경구, 정맥내, 뇌실내 및 피하 용량은, 지정된 진통제 효과를 위해 사용되는 경우에, 1일에 체중 kg당 약 0.0001 내지 약 100 mg 범위일 것이다.
원하는 경우에, 활성 화합물의 유효 1일 용량은, 1일 전반에 걸쳐 개별적으로 적절한 간격으로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 초과의 하위용량으로서, 임의로 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여는 1일에 1회 투여이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 화합물을 제약 제제 (조성물)로서 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 다른 약제와 유사하게 인간 또는 수의학적 의약에 사용하기에 편리한 임의의 방식으로 투여하기 위해 제제화될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 (첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제제화된, 상기 기재된 바와 같은 치료 유효량의 하나 이상의 대상 화합물을 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 제공한다. 하기에 상세하게 기재된 바와 같이, 본 발명의 제약 조성물은 다음에 대해 적합화된 것을 비롯한 고체 또는 액체 형태의 투여를 위해 특별히 제제화될 수 있다: (1) 경구 투여, 예를 들어 드렌치 (수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제, 볼루스, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; (2) 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액으로서의, 예를 들어 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의한 비경구 투여; (3) 예를 들어 피부, 폐 또는 점막에 적용되는 크림, 연고 또는 스프레이로서의 국소 적용; 또는 (4) 예를 들어 페사리, 크림 또는 발포체로서의 질내로 또는 직장내로; (5) 설하로 또는 협측으로; (6) 안구로; (7) 경피로; 또는 (8) 비강내로.
용어 "치료"는 예방, 요법 및 치유를 또한 포괄하는 것으로 한다.
이러한 치료를 받는 환자는 영장류, 특히 인간, 및 다른 포유동물, 예컨대 말, 소, 돼지 및 양; 및 일반적으로 가금류 및 애완동물을 비롯한, 치료를 필요로 하는 임의의 동물이다.
본 발명의 화합물은 그 자체로서 또는 제약상 허용되는 담체와의 혼합물로 투여될 수 있고, 또한 항미생물제, 예컨대 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코시드 및 당펩티드와 함께 투여될 수 있다. 이에 따라, 조합 요법은 먼저 투여된 것의 치료 효과가 후속을 투여한 경우에도 전부 사라지지는 않는 방식으로의 활성 화합물의 순차적, 동시적 및 개별적 투여를 포함한다.
미세유화 기술은 일부 친지성 (수불용성) 제약 작용제의 생체이용률을 개선할 수 있다. 예는 트리메트린 (문헌 [Dordunoo, S. K., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(12), 1685-1713, 1991]) 및 REV 5901 (문헌 [Sheen, P. C., et al., J Pharm Sci 80(7), 712-714, 1991])을 포함한다. 특히, 미세유화는 흡수를 순환계 대신에 림프계로 우선적으로 유도하여, 간을 우회하게 하고, 간담도 순환에서의 화합물의 파괴를 방지함으로써 증진된 생체이용률을 제공한다.
모든 적합한 친양쪽성 담체가 고려되며, 일반적으로 현재 바람직한 담체는 일반적으로 안전한 것으로 인식 (GRAS)되는 상태를 가지며, 용액을 복합 수상 (예컨대, 인간 위장관에서 발견되는 것)과 접촉시켰을 때 이후 단계에서 본 발명의 화합물을 가용화시킬 수도 있고 이를 미세유화시킬 수도 있는 것이다. 통상적으로, 이들 요건을 충족시키는 친양쪽성 성분은 2-20의 HLB (친수성 대 친지성 평형) 값을 갖고, 그의 구조는 C-6 내지 C-20 범위의 직쇄 지방족 라디칼을 함유한다. 예는 폴리에틸렌-글리콜화 지방 글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
상업적으로 입수가능한 친양쪽성 담체가 특히 고려되며, 겔루시르(Gelucire)-시리즈, 라브라필(Labrafil), 라브라솔(Labrasol) 또는 라우로글리콜(Lauroglycol) (모두 프랑스 세인트 프리스트 소재의 가테포세 코포레이션(Gattefosse Corporation)에 의해 제조 및 유통됨), PEG-모노-올레에이트, PEG-디-올레에이트, PEG-모노-라우레이트 및 디-라우레이트, 레시틴, 폴리소르베이트 80 등을 포함한다 (미국 및 세계의 다수의 회사에 의해 제조 및 유통됨).
본 발명에 사용하기에 적합한 친수성 중합체는 물에 용이하게 용해가능하며, 소포-형성 지질에 공유 부착될 수 있고, 독성 효과 없이 생체내에서 저항성인 (생체적합성인) 것이다. 적합한 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리락트산 (폴리락티드로도 칭함), 폴리글리콜산 (폴리글리콜리드로도 칭함), 폴리락트산-폴리글리콜산 공중합체 및 폴리비닐 알콜을 포함한다. 바람직한 중합체는 약 100 또는 120 달톤 내지 약 5,000 또는 10,000 달톤, 보다 바람직하게는 약 300 달톤 내지 약 5,000 달톤의 분자량을 갖는 것이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 중합체는 약 100 내지 약 5,000 달톤의 분자량, 보다 바람직하게는 약 300 내지 약 5,000 달톤의 분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 중합체는 750 달톤의 폴리에틸렌글리콜 (PEG(750))이다. 중합체는 그 안의 단량체의 수에 의해 규정될 수도 있으며; 본 발명의 바람직한 실시양태는 3종의 단량체로 구성된 PEG 중합체 (대략 150 달톤)와 같은 적어도 약 3종의 단량체의 중합체를 이용한다.
본 발명에 사용하기에 적합할 수 있는 다른 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 폴리메톡사졸린, 폴리에틸옥사졸린, 폴리히드록시프로필 메타크릴아미드, 폴리메타크릴아미드, 폴리디메틸아크릴아미드, 및 유도체화 셀룰로스, 예컨대 히드록시메틸셀룰로스 또는 히드록시에틸셀룰로스를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 제제는 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 폴리알킬렌, 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 중합체, 폴리비닐 중합체, 폴리글리콜리드, 폴리실록산, 폴리우레탄 및 그의 공중합체, 셀룰로스, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리스티렌, 락트산 및 글리콜산의 중합체, 폴리무수물, 폴리(오르토)에스테르, 폴리(부티르산), 폴리(발레르산), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리사카라이드, 단백질, 폴리히알루론산, 폴리시아노아크릴레이트, 및 그의 블렌드, 혼합물 또는 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 생체적합성 중합체를 포함한다.
시클로덱스트린은 각각 그리스 문자 .알파., .베타. 또는 .감마.에 의해 지정되는 6, 7 또는 8개의 글루코스 단위로 구성된 시클릭 올리고사카라이드이다. 6개 미만의 글루코스 단위를 갖는 시클로덱스트린은 존재하는 것으로 공지되지는 않았다. 글루코스 단위는 알파-1,4-글루코시드 결합에 의해 연결된다. 당 단위의 의자 입체형태의 결과로서, (C-2, C-3에서) 모든 2급 히드록실 기는 고리의 한 측에 위치하며, C-6에서의 모든 1급 히드록실 기는 다른 측에 위치한다. 그 결과, 외부 면이 친수성이어서, 시클로덱스트린을 수용성으로 만든다. 대조적으로, 시클로덱스트린의 공동은 소수성이며, 이는 여기에 원자 C-3 및 C-5의 수소 및 에테르-유사 산소가 배열되어 있기 때문이다. 이들 매트릭스는, 예를 들어 스테로이드 화합물, 예컨대 17.베타.-에스트라디올을 비롯한 다양한 상대적으로 소수성인 화합물과의 복합을 가능하게 한다 (예를 들어, 문헌 [Uden et al., Plant Cell Tiss. Org. Cult. 38:1-3-113 (1994)] 참조). 복합은 반 데르 발스 상호작용 및 수소 결합 형성에 의해 수행된다. 시클로덱스트린 화학의 개략적 검토에 대해, 문헌 [Wenz, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl., 33:803-822 (1994)]을 참조한다.
시클로덱스트린 유도체의 물리-화학적 특성은 치환의 종류 및 정도에 따라 매우 달라진다. 예를 들어, 물 중 그의 용해도는 불용성 (예를 들어, 트리아세틸-베타-시클로덱스트린) 내지 147% 가용성 (w/v) (G-2-베타-시클로덱스트린) 범위이다. 또한, 이들은 다수의 유기 용매에 가용성이다. 시클로덱스트린의 특성은 그의 용해도를 증가 또는 감소시킴으로써 다양한 제제 성분의 용해도에 걸친 제어를 가능하게 한다.
다수의 시클로덱스트린 및 그의 제조 방법은 기재되어 있다. 예를 들어, 파르미터(Parmeter) (I) 등 (미국 특허 번호 3,453,259) 및 그라메라(Gramera) 등 (미국 특허 번호 3,459,731)은 전기중성 시클로덱스트린을 기재하였다. 다른 유도체는 양이온성 특성을 갖는 시클로덱스트린 [파르미터 (II), 미국 특허 번호 3,453,257], 불용성 가교 시클로덱스트린 (솔름스(Solms), 미국 특허 번호 3,420,788), 및 음이온성 특성을 갖는 시클로덱스트린 [파르미터 (III), 미국 특허 번호 3,426,011]을 포함한다. 음이온성 특성을 갖는 시클로덱스트린 유도체 중에는, 카르복실산, 아인산, 아포스핀산, 포스폰산, 인산, 티오포스폰산, 티오술핀산 및 술폰산이 모 시클로덱스트린에 첨부되었다 [파르미터 (III), 상기 참조]. 또한, 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체가 스텔라(Stella) 등에 의해 기재되었다 (미국 특허 번호 5,134,127).
리포솜은 수성 내부 구획을 둘러싸는 1개 이상의 지질 이중층 막으로 구성된다. 리포솜은 막 유형 및 크기에 의해 특성화될 수 있다. 소형 단층 소포 (SUV)는 단일 막을 갖고, 전형적으로 0.02 내지 0.05 μm 직경 범위이며; 대형 단층 소포 (LUVS)는 전형적으로 0.05 μm보다 크다. 올리고층 대형 소포 및 다층 소포는 다중이고 통상적으로 동심성인 막 층들을 갖고, 전형적으로 0.1 μm보다 크다. 보다 큰 소포 내에 함유된 여러 비동심성 막, 즉 보다 작은 여러 소포를 갖는 리포솜은 다소포성 소포체로 칭한다.
본 발명의 한 측면은, 리포솜 막이 리포솜에 증가된 운반 용량을 제공하도록 제제화되어 있는, 본 발명의 화합물을 함유하는 리포솜을 포함하는 제제에 관한 것이다. 대안적으로 또는 부가적으로, 본 발명의 화합물은 리포솜의 리포솜 이중층 내에 함유될 수 있거나, 또는 그 위에 흡착될 수 있다. 본 발명의 화합물은 지질 계면활성제와 함께 응집될 수 있고, 리포솜의 내부 공간 내에서 운반될 수 있으며; 이러한 경우에, 리포솜 막은 활성제-계면활성제 응집체의 파괴 효과를 견디도록 제제화된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 리포솜의 지질 이중층은, PEG 쇄가 지질 이중층의 내부 표면으로부터 리포솜에 의해 캡슐화된 내부 공간까지 연장되고 지질 이중층의 외부로부터 주위 환경까지 연장되도록, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)로 유도체화된 지질을 함유한다.
본 발명의 리포솜 내에 함유된 활성제는 가용화된 형태이다. 계면활성제 및 활성제의 응집체 (예컨대, 관심 활성제를 함유하는 에멀젼 또는 미셀)는 본 발명에 따라 리포솜의 내부 공간 내에 포착될 수 있다. 계면활성제는 활성제를 분산 및 가용화시키는 작용을 하며, 임의의 적합한 지방족, 시클로지방족 또는 방향족 계면활성제, 예컨대 비제한적으로 다양한 쇄 길이 (예를 들어, 약 C14 내지 약 C20)의 생체적합성 리소포스파티딜콜린 (LPC)으로부터 선택될 수 있다. 중합체-유도체화 지질, 예컨대 PEG-지질이 미셀 형성을 위해 또한 이용될 수 있으며, 이는 이들이 미셀/막 융합을 억제하는 작용을 할 것이고, 계면활성제 분자에 대한 중합체의 첨가가 계면활성제의 CMC를 감소시키고 미셀 형성을 보조하기 때문이다. 그러나, 마이크로몰 범위의 CMC를 갖는 계면활성제가 바람직하며; 보다 높은 CMC 계면활성제가 본 발명의 리포솜 내에 포착된 미셀을 제조하는데 이용될 수는 있지만, 미셀 계면활성제 단량체는 리포솜 이중층 안정성에 영향을 미칠 수 있고, 목적하는 안정성의 리포솜을 설계하는데 있어서 한 인자가 될 것이다.
본 발명에 따른 리포솜은 당업계에 공지된 임의의 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 4,235,871; 공개 PCT 출원 WO 96/14057; 문헌 [New RRC, Liposomes: A practical approach, IRL Press, Oxford (1990), pages 33-104; Lasic DD, Liposomes from physics to applications, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1993]을 참조한다.
예를 들어, 본 발명의 리포솜은, 리포솜에서 목적하는 유도체화 지질의 최종 몰 퍼센트에 상응하는 지질 농도로, 친수성 중합체로 유도체화된 지질을 미리 형성된 리포솜 내로 확산시킴으로써, 예컨대 미리 형성된 리포솜을 지질-그라프트 중합체로 구성된 미셀에 노출시킴으로써 제조될 수 있다. 친수성 중합체를 함유하는 리포솜은 당업계에 공지된 바와 같은 균질화, 지질-장 수화 또는 압출 기술에 의해 또한 형성될 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 리포솜은 선택된 크기 범위에서 실질적으로 균질한 크기를 갖도록 제조된다. 하나의 효과적인 사이징 방법은 선택된 균일한 기공 크기를 갖는 일련의 폴리카르보네이트 막을 통해 리포솜의 수성 현탁액을 압출하는 것을 포함하며; 막의 기공 크기는 대략 상기 막을 통한 압출에 의해 생산된 리포솜의 최대 크기에 상응할 것이다. 예를 들어, 미국 특허 번호 4,737,323 (1988년 4월 12일)을 참조한다.
본 발명의 제제의 방출 특성은 캡슐화 물질, 캡슐화된 약물의 농도 및 방출 조정제의 존재에 따라 달라진다. 예를 들어, 방출은, 예를 들어 위에서와 같이 낮은 pH에서만 또는 장에서와 같이 보다 높은 pH에서만 방출되게 하는 pH 감응성 코팅을 사용하여, pH 의존성이도록 조작될 수 있다. 발생으로부터 위를 통과한 후까지 방출을 방지하기 위해 장용 코팅이 사용될 수 있다. 위에서의 초기 방출에 이어서 장에서의 후기 방출을 획득하기 위해 다중 코팅 또는 다양한 물질 내에 캡슐화된 시안아미드의 혼합물이 사용될 수 있다. 방출은 또한 캡슐로부터의 확산에 의해 물 흡수 또는 약물의 방출을 증가시킬 수 있는, 염 또는 기공 형성제를 포함시킴으로써 조작될 수 있다. 약물의 용해도를 조정하는 부형제가 또한 방출 속도를 제어하는데 사용될 수 있다. 매트릭스의 분해 또는 매트릭스로부터의 방출을 증진하는 작용제가 도입될 수도 있다. 이들은 약물에 첨가될 수 있거나, 분리된 상으로서 (즉, 미립자로서) 첨가될 수 있거나, 또는 화합물에 따른 중합체 상 중에 공-용해될 수 있다. 모든 경우에, 양은 0.1 내지 30% (w/w 중합체)여야 한다. 분해 증진제의 유형은 무기 염, 예컨대 황산암모늄 및 염화암모늄, 유기 산, 예컨대 시트르산, 벤조산 및 아스코르브산, 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산아연 및 수산화아연, 및 유기 염기, 예컨대 프로타민 술페이트, 스페르민, 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민, 및 계면활성제, 예컨대 트윈(Tween)® 및 플루로닉(Pluronic)®을 포함한다. 매트릭스에 미세구조를 부가하는 기공 형성제 (즉, 수용성 화합물, 예컨대 무기 염 및 당)는 미립자로서 첨가된다. 범위는 1 내지 30% (w/w 중합체)여야 한다.
흡수는 또한 소화관에서의 입자의 체류 시간을 변경시킴으로써 조작될 수 있다. 이는, 예를 들어 점막 접착제 중합체로 입자를 코팅하거나, 또는 이를 캡슐화 물질로서 선택함으로써 달성될 수 있다. 예는 유리 카르복실 기를 갖는 대부분의 중합체, 예컨대 키토산, 셀룰로스, 및 특히 폴리아크릴레이트 (본원에 사용된 폴리아크릴레이트는 아크릴레이트 기 및 개질 아크릴레이트 기, 예컨대 시아노아크릴레이트 및 메타크릴레이트를 포함하는 중합체를 지칭함)를 포함한다.
제약 조합물
본 발명은 특히 본원에 언급된 질환 중 하나 이상의 치료에서의 화학식 I의 화합물 (또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물)의 용도에 관한 것이며; 여기서 치료에 대한 반응은, 예를 들어 질환의 증상 중 하나 이상의 부분 또는 완전 제거 내지 완전 치유 또는 완화에 의해 증명된 바와 같이, 유익하다.
Bcl-2 억제제는 다른 항암제 및 방사선과 조합시에, 유방암 (도세탁셀과 조합, 공개 PCT 출원 WO 02/097053), 전립선암 (도세탁셀과 조합, 공개 PCT 출원 WO 02/097053), 두경부암 (도세탁셀과 조합, 공개 PCT 출원 WO 02/097053) 및 비소세포 폐암 (파클리탁셀과 조합, 문헌 [Nature (2005) 435, 677-681])을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다수의 암 세포주에 대해 활성인 것으로 나타났다. 상기 언급된 조합 화학요법제 이외에, Bcl-2 단백질의 소분자 억제제는 에토포시드, 독소루비신, 시스플라틴, 파클리탁셀을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다른 항암제 및 방사선과 상승작용을 나타낸다 (문헌 [Nature (2005) 435, 677-681]).
화학식 I의 화합물은 또한 다른 항증식성 화합물과의 조합으로 사용될 수 있다. 이러한 항증식성 화합물은 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제, 예컨대 RAD001; 항신생물성 항대사물; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화하는/감소시키는 화합물 및 추가의 항혈관신생 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 효능제; 항안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 조정제; 항증식성 항체, 예컨대 HCD122; 헤파라나제 억제제; Ras 종양원성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아솜 억제제; 혈액 악성종양의 치료에 사용되는 화합물, 예컨대 플루다라빈; Flt-3의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PKC412; Hsp90 억제제, 예컨대 컨포마 테라퓨틱스(Conforma Therapeutics)로부터의 17-AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 및 AUY922; 테모졸로미드 (테모달(TEMODAL)®); 키네신 스핀들 단백질 억제제, 예컨대 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)으로부터의 SB715992 또는 SB743921, 또는 콤비네이토알엑스(CombinatoRx)로부터의 펜타미딘/클로르프로마진; PI3K 억제제, 예컨대 BEZ235; RAF 억제제, 예컨대 LGX818 또는 RAF265; MEK 억제제, 예컨대 어레이 피오파마(Array PioPharma)로부터의 ARRY142886, 아스트라제네카(AstraZeneca)로부터의 AZD6244, 화이자(Pfizer)로부터의 PD181461, 류코보린, EDG 결합제, 항백혈병 화합물, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제, 항증식성 항체 또는 다른 화학요법 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 대안적으로 또는 추가로, 이들은 수술, 이온화 방사선, 광역학 요법, 예를 들어 코르티코스테로이드, 호르몬을 갖는 이식물을 비롯한 다른 종양 치료 접근법과의 조합으로 사용될 수 있거나, 또는 이들은 방사선증감제로서 사용될 수 있다. 또한, 항염증성 및/또는 항증식성 치료에서는, 항염증 약물과의 조합이 포함된다. 항히스타민제 약물 물질, 기관지확장 약물, NSAID 또는 케모카인 수용체의 길항제와의 조합이 또한 가능하다.
본원에 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성을 억제하는 화합물, 즉 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론이 각각 에스트론 및 에스트라디올로 전환되는 것을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄, 및 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 엑세메스탄은, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 아로마신(AROMASIN) 하의 형태로 투여될 수 있다. 포르메스탄은, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 렌타론(LENTARON) 하의 형태로 투여될 수 있다. 파드로졸은, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 아페마(AFEMA) 하의 형태로 투여될 수 있다. 아나스트로졸은, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 아리미덱스(ARIMIDEX) 하의 형태로 투여될 수 있다. 레트로졸은, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR) 하의 형태로 투여될 수 있다. 아미노글루테티미드는, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 오리메텐(ORIMETEN) 하의 형태로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과에 대해 길항작용을 하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 타목시펜은, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 놀바덱스(NOLVADEX) 하의 형태로 투여될 수 있다. 랄록시펜 히드로클로라이드는, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 에비스타(EVISTA) 하의 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 US 4,659,516에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있거나, 또는 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 파슬로덱스(FASLODEX) 하의 형태로 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이며, 예를 들어 US 4,636,505에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타미드 (카소덱스(CASODEX))를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "고나도렐린 효능제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 고세렐린은 US 4,100,274에 개시되어 있으며, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 졸라덱스(ZOLADEX) 하의 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는, 예를 들어 US 5,843,901에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO99/17804의 화합물 A1)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이리노테칸은, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 캄프토사르(CAMPTOSAR) 하의 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 하이캄틴(HYCAMTIN) 하의 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 안트라시클린, 예컨대 독소루비신 (리포솜 제제, 예를 들어 케릭스(CAELYX) 포함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 에토포시드는, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 에토포포스(ETOPOPHOS) 하의 형태로 투여될 수 있다. 테니포시드는, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 VM 26-브리스톨(VM 26-BRISTOL) 하의 형태로 투여될 수 있다. 독소루비신은, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN) 하의 형태로 투여될 수 있다. 에피루비신은, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 파르모루비신(FARMORUBICIN) 하의 형태로 투여될 수 있다. 이다루비신은, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 자베도스(ZAVEDOS) 하의 형태로 투여될 수 있다. 미톡산트론은, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 노반트론(NOVANTRON) 하의 형태로 투여될 수 있다.
용어 "미세관 활성 화합물"은 미세관 안정화, 미세관 탈안정화 화합물 및 마이크로튜불린 중합 억제제에 관한 것이며, 탁산, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈, 디스코데르몰리드, 콜키신 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 D 또는 그의 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 파클리탁셀은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 탁솔(TAXOL) 하의 형태로 투여될 수 있다. 도세탁셀은, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 탁소테레(TAXOTERE) 하의 형태로 투여될 수 있다. 빈블라스틴 술페이트는, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 빈블라스틴 R.P.(VINBLASTIN R.P.) 하의 형태로 투여될 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 파르미스틴(FARMISTIN) 하의 형태로 투여될 수 있다. 디스코데르몰리드는, 예를 들어 US 5,010,099에 개시된 바와 같이 수득될 수 있다. WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 에포틸론 유도체가 또한 포함된다. 에포틸론 A 및/또는 B가 특히 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "알킬화 화합물"은 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델(Gliadel))를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로포스파미드는, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 시클로스틴(CYCLOSTIN) 하의 형태로 투여될 수 있다. 이포스파미드는, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 홀록산(HOLOXAN) 하의 형태로 투여될 수 있다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하며 항증식성 활성을 보유하는 화합물에 관한 것이다. 이는 WO 02/22577에 개시된 LDH589와 같은 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 이들의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이는 특히 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)을 추가로 포함한다.
용어 "항신생물성 항대사물"은 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 폴산 길항제, 예컨대 페메트렉세드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 카페시타빈은, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 젤로다(XELODA) 하의 형태로 투여될 수 있다. 겜시타빈은, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 겜자르(GEMZAR) 하의 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "플라틴 화합물"은 카르보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티눔 및 옥살리플라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 카르보플라틴은, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 카르보플라트(CARBOPLAT) 하의 형태로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 엘록사틴(ELOXATIN) 하의 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화하는/감소시키는 화합물"; 또는 "단백질 또는 지질 포스파타제 활성"; 또는 "추가의 항혈관신생 화합물"은, 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
a) 혈소판-유래 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111;
b) 섬유모세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 IGF-IR의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 예컨대 WO 02/092599에 개시된 화합물, 또는 IGF-I 수용체 또는 그의 성장 인자의 세포외 도메인을 표적화하는 항체;
d) Trk 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 또는 에프린 B4 억제제;
e) Axl 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제, 즉 C-kit 수용체 티로신 키나제 - (PDGFR 패밀리의 일부)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티닙;
h) c-Abl 패밀리의 구성원, 이들의 유전자 융합 산물 (예를 들어, BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이체의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Abl 패밀리 구성원 및 이들의 유전자 융합 산물의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙 또는 닐로티닙 (AMN107); PD180970; AG957; NSC680410; 파크데이비스(ParkeDavis)로부터의 PD173955; 또는 다사티닙 (BMS-354825);
i) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 패밀리의 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt의 구성원, 및 Ras/MAPK 패밀리 구성원, 및/또는 시클린-의존성 키나제 패밀리 (CDK)의 구성원의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 및 특히 US 5,093,330에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린; 추가의 화합물의 예는, 예를 들어 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 이시스 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물, 예컨대 WO 00/09495에 개시된 것; FTI; BEZ235 (P13K 억제제) 또는 AT7519 (CDK 억제제)를 포함함;
j) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC)) 또는 티르포스틴을 비롯한 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물. 티르포스틴은 바람직하게는 저분자량 (Mr < 1500) 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 벤질리덴말로니트릴 부류 또는 S-아릴벤젠말로니트릴 또는 이중기질 퀴놀린 부류의 화합물로부터 선택된 화합물, 보다 특히 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴)으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 화합물임;
k) 수용체 티로신 키나제의 상피 성장 인자 패밀리 (동종- 또는 이종이량체로서의 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 이들의 돌연변이체의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 상피 성장 인자 수용체 패밀리의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 패밀리의 구성원, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체이며, 특히 WO 97/02266 (예를 들어, 실시예 39의 화합물) 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 및 특히 WO 96/30347 (예를 들어, CP 358774로 공지된 화합물), WO 96/33980 (예를 들어, 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283 (예를 들어, 화합물 ZM 105180)에 일반적으로 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 예를 들어 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)™), 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)™), 이레사, 타르세바, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 WO 03/013541에 개시된 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체임; 및
l) c-Met 수용체의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Met의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적화하거나 또는 HGF에 결합하는 항체.
추가의 항혈관신생 화합물은 그의 활성에 대해, 예를 들어 단백질 또는 지질 키나제 억제와 무관한, 또 다른 메카니즘을 갖는 화합물, 예를 들어 탈리도미드 (탈로미드(THALOMID)) 및 TNP-470을 포함한다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 포스파타제 1, 포스파타제 2A 또는 CDC25의 억제제, 예를 들어 오카다산 또는 그의 유도체이다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물은, 예를 들어 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤, 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리에놀이다.
본원에 사용된 용어 시클로옥시게나제 억제제는, 예를 들어 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스(CELEBREX)), 로페콕시브 (비옥스(VIOXX)), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "에트리돈산"은, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 디드로넬(DIDRONEL) 하의 형태로 투여될 수 있다. "클로드론산"은, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 보네포스(BONEFOS) 하의 형태로 투여될 수 있다. "틸루드론산"은, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 스켈리드(SKELID) 하의 형태로 투여될 수 있다. "파미드론산"은, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 아레디아(AREDIA)™ 하의 형태로 투여될 수 있다. "알렌드론산"은, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 포사맥스(FOSAMAX) 하의 형태로 투여될 수 있다. "이반드론산"은, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 본드라나트(BONDRANAT) 하의 형태로 투여될 수 있다. "리세드론산"은, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 악토넬(ACTONEL) 하의 형태로 투여될 수 있다. "졸레드론산"은, 예를 들어 시판되는 바와 같은, 예를 들어 상표 조메타(ZOMETA) 하의 형태로 투여될 수 있다.
용어 "mTOR 억제제"는, 라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR)을 억제하고 항증식성 활성을 보유하는 화합물, 예컨대 시롤리무스 (라파뮨(Rapamune)®), 에베롤리무스 (세르티칸(Certican)™), CCI-779 및 ABT578에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 술페이트 분해를 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 상기 용어는 PI-88을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 반응 조정제"는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 γ를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "Ras 종양원성 이소형, 예를 들어 H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras의 억제제"는 Ras의 종양원성 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예를 들어 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스트라(Zarnestra))을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 텔로머라제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 텔로메스타틴이다.
본원에 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 벤가미드 또는 그의 유도체이다.
본원에 사용된 용어 "프로테아솜 억제제"는 프로테아솜의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 프로테아솜의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 보르테조미드 (벨케이드(Velcade)™) 및 MLN 341을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 ("MMP" 억제제)는 콜라겐 펩티드모방체 및 비-펩티드모방체 억제제, 테트라시클린 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티드모방체 억제제 바티마스타트 및 그의 경구 생체이용가능한 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "혈액 악성종양의 치료에 사용되는 화합물"은 FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 인터페론, 1-b-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 비술판; 및 ALK 억제제, 예를 들어 역형성 림프종 키나제를 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 패밀리의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 PKC412, TKI258, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
본원에 사용된 용어 "HSP90 억제제"는 HSP90의 고유 ATPase 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하며; 유비퀴틴 프로테오솜 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해하거나, 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. HSP90의 고유 ATPase 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 17-알릴아미노,17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다. 예시적인 HSP90 억제제는 AUY922이다.
본원에 사용된 용어 "항증식성 항체"는 트라스투주맙 (헤르셉틴™), 트라스투주맙-DM1, 에르비툭스, 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)™), 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)®), PRO64553 (항-CD40), 2C4 항체 및 HCD122 항체 (항-CD40)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항체란, 예를 들어 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 2종 이상의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 항체 단편을 의미한다.
급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물은 표준 백혈병 요법과의 조합으로, 특히 AML의 치료에 사용되는 요법과의 조합으로 사용될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예컨대 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보플라티눔 및 PKC412와 조합 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "항백혈병 화합물"은, 예를 들어 Ara-C, 데옥시시티딘의 2'-알파-히드록시 리보스 (아라비노시드) 유도체인 피리미딘 유사체를 포함한다. 하이포크산틴의 퓨린 유사체, 6-머캅토퓨린 (6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트가 또한 포함된다.
히스톤 데아세틸라제 (HDAC)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 부티르산나트륨 및 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)은 히스톤 데아세틸라제로 공지된 효소의 활성을 억제한다. 구체적인 HDAC 억제제는 MS275, SAHA, FK228 (이전에 FR901228), 트리코스타틴 A, 및 US 6,552,065에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 N-히드록시-3-[4-[(2-히드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 락테이트 염을 포함한다.
본원에 사용된 소마토스타틴 수용체 길항제는 소마토스타틴 수용체를 표적화하거나, 치료하거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 옥트레오티드 및 SOM230 (파시레오티드)을 지칭한다.
종양 세포 손상 접근법은 이온화 방사선과 같은 접근법을 지칭한다. 상기 및 하기 언급된 용어 "이온화 방사선"은 전자기선 (예컨대, X선 및 감마선) 또는 입자 (예컨대, 알파 및 베타 입자)로서 발생하는 이온화 방사선을 의미한다. 이온화 방사선은 비제한적으로 방사선 요법에서 제공되며, 당업계에 공지되어 있다. 문헌 [Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조정하는 면역억제제의 부류, 예컨대 FTY720을 지칭한다.
용어 "리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제"는, 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 비제한적으로 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노시드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-메르캅토퓨린 (특히, ALL에 대해 ara-C와 조합됨) 및/또는 펜토스타틴을 지칭한다. 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제는, 특히 문헌 [Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)]에 언급된 히드록시우레아 또는 2-히드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체, 예컨대 PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 또는 PL-8이다.
본원에 사용된 용어 "S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제"는 US 5,461,076에 개시된 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특히 WO 98/35958에 개시된 화합물, 단백질 또는 VEGF의 모노클로날 항체, 예를 들어 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 숙시네이트, 또는 WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 및 EP 0 769 947의 것; 문헌 [Prewett et al., Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999); Yuan et al., Proc　Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998); 및 Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)]에 의해 기재된 바와 같은 것; WO 00/37502 및 WO 94/10202의 것; 문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol.　79, pp. 315-328 (1994)]에 의해 기재된 안지오스타틴; 문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp.　277-285 (1997)]에 의해 기재된 엔도스타틴; 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들어 rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 압타머, 예를 들어 마큐곤; FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgG1 항체, 안지오자임 (RPI 4610) 및 베바시주맙 (아바스틴™)이 또한 포함된다.
본원에 사용된 광역학 요법은 암을 치료 또는 예방하기 위한 광증감 화합물로 공지된 특정 화합물을 사용하는 요법을 지칭한다. 광역학 요법의 예는, 예를 들어 비수다인 및 포르피머 나트륨과 같은 화합물을 사용한 치료를 포함한다.
본원에 사용된 혈관신생억제 스테로이드는 혈관신생을 차단 또는 억제하는 화합물, 예컨대 예를 들어 아네코르타브, 트리암시놀론, 히드로코르티손, 11-α-에피히드로코티솔, 코르텍솔론, 17α-히드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손을 지칭한다.
코르티코스테로이드 함유 이식물은, 예를 들어 플루오시놀론, 덱사메타손과 같은 화합물을 지칭한다.
"다른 화학요법 화합물"은 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 조정제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 기타 화합물, 또는 다른 또는 미지의 작용 메카니즘을 갖는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성 화합물의 구조는 표준 일람 ["The Merck Index"]의 현행판, 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications))로부터 얻을 수 있다.
본 개시내용 내에 있는 참고문헌의 어떠한 인용도, 인용된 참고문헌이 본 발명의 특허성에 불리한 영향을 미치는 선행 기술임을 인정하는 것으로 이해되어서는 안된다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 또한 포함한다. 기재된 반응에서, 최종 생성물에서 요구되는 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기를 보호하여 반응시에 이들의 원치 않는 참여를 회피하는 것이 필요할 수 있다. 통상의 보호기가 표준 실시에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991]을 참조한다.
R5가 우레아를 통해 페닐 고리에 연결되어 있는 화학식 I의 화합물은, 하기 반응식 I에서와 같이 진행함으로써 제조될 수 있다.
반응식 I:
Figure pct00012
상기 식에서, R1, R2, R4, R5 및 X2는 발명의 내용에서 화학식 I (여기서는 "L"의 X1이 결합인 것으로 제시됨)에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물은 임의로 적합한 염기 (예컨대, 트리에틸아민 등), 및 적합한 용매 (예컨대, DCM 등)의 존재 하에 화합물 2를 화학식 6의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 약 120℃에서 수행되고, 완결될 때까지 약 2시간이 소요될 수 있다. 반응식 I에 대해, 화합물 2의 페닐 고리 상의 R2 및 NH2의 위치는 상호교환가능하다.
화학식 I의 화합물의 합성의 상세한 예는 하기 실시예에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물의 추가 제조 방법
본 발명의 화합물은 유리 염기 형태의 화합물을 제약상 허용되는 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제약상 허용되는 산 부가염으로서 제조될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 유리 산 형태의 화합물을 제약상 허용되는 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 선택적인 생물학적 특성을 증진시키기에 적절한 관능기를 부착시킴으로써 개질될 수 있다. 이러한 종류의 개질은 당업계에 공지되어 있으며, 주어진 생물계 (예를 들어, 혈액, 림프계, 중추 신경계, 고환) 내로의 침투를 증가시키고/거나, 생체이용률을 증가시키고/거나, 비경구 투여 (예를 들어, 주사, 주입)가 가능해지도록 용해도를 증가시키고/거나, 대사를 변경시키고/거나, 분비율을 변화시키는 것을 포함한다. 이러한 유형의 개질의 예는, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜을 사용한 에스테르화, 피발로일옥시 또는 지방산 치환기를 사용한 유도체화, 카르바메이트로의 전환, 방향족 고리의 히드록실화 및 방향족 고리에서의 헤테로원자 치환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 N-옥시드, 호변이성질체 및/또는 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염이 언급된 경우에 어디에서나, 이는 이러한 개질된 화학식을 포함하며, 바람직하게는 화학식 I의 분자, 그의 N-옥시드, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 염을 의미한다.
대안적으로, 염 형태의 본 발명의 화합물은 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다. 유리 형태의 신규 화학식 I의 화합물과, 중간체로서 사용될 수 있는 염을 비롯한 그의 염 형태인 것 사이의 밀접한 관계의 관점에서, 예를 들어 신규 화합물의 정제 또는 확인에서, 상기 및 하기 화학식 I의 화합물들 또는 화합물에 대한 임의의 언급은 적절하고 편리한 것으로서 유리 형태의 화합물 및/또는 또한 그의 하나 이상의 염 뿐만 아니라, 하나 이상의 용매화물, 예를 들어 수화물을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
염은, 예를 들어 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터의, 바람직하게는 유기 또는 무기 산과의, 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로서 형성된다. 적합한 무기 산은, 예를 들어 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기 산은, 예를 들어 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 말론산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 4-톨루엔술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2- 또는 3-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 프로톤산, 예컨대 아스코르브산이다.
단리 또는 정제 목적을 위해, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것도 가능하다. 치료 용도를 위해, (제약 제제의 형태로 적용가능한 경우에) 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되며, 따라서 이들이 바람직하다.
유리 산 또는 유리 염기 형태의 본 발명의 화합물은 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기 (예를 들어, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산 (예를 들어, 염산 등)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
산화되지 않은 형태의 본 발명의 화합물은 0 내지 80℃에서 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 삼브로민화인 등)로 처리함으로써 본 발명의 화합물의 N-옥시드로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, 추가의 상세에 대해 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 예를 들어, 적절한 전구약물은 본 발명의 비-유도체화 화합물을 적절한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 방식에 의해 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 그의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서, 편리하게 제조될 수 있거나, 또는 본 발명의 공정 동안 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 유기 용매, 예컨대 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 사용한 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분해제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 그의 개별 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 거울상이성질체의 분해는 본 발명의 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 수행될 수 있으나, 해리가능한 복합체 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염)가 바람직하다. 부분입체이성질체는 뚜렷한 물리적 특성 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이들 차이를 이용함으로써 용이하게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는 용해도 차이를 기초로 한 분리/분해 기술에 의해 분리될 수 있다. 이어서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 라세미화를 초래하지 않는 임의의 실시 방식에 의해 분해제와 함께 회수된다. 화합물의 입체이성질체를 그의 라세미 혼합물로부터 분해하는데 적용가능한 기술의 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 찾아볼 수 있다.
요약하면, 화학식 I의 화합물은 다음을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(a) 반응식 I; 및
(b) 임의로, 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것;
(c) 임의로, 염 형태의 본 발명의 화합물을 비-염 형태로 전환시키는 것;
(d) 임의로, 산화되지 않은 형태의 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 N-옥시드로 전환시키는 것;
(e) 임의로, N-옥시드 형태의 본 발명의 화합물을 그의 산화되지 않은 형태로 전환시키는 것;
(f) 임의로, 이성질체 혼합물로부터 본 발명의 화합물의 개별 이성질체를 분해하는 것;
(g) 임의로, 본 발명의 비-유도체화 화합물을 제약상 허용되는 전구약물 유도체로 전환시키는 것; 및
(h) 임의로, 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 그의 비-유도체화 형태로 전환시키는 것.
출발 물질의 제조가 구체적으로 기재되지 않는 한, 화합물은 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법과 유사하게 또는 하기 실시예에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
당업자는, 상기 변형이 본 발명의 화합물의 제조 방법을 대표할 뿐이며, 다른 널리 공지된 방법이 유사하게 사용될 수 있다는 것을 알 것이다.
실시예
하기 중간체 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되며, 그 범주를 제한하지는 않는다. 하기 약어 및 방법이 실시예의 설명에서 사용된다.
약어:
aq. (수성); AcOH (아세트산); DCM (디클로로메탄); DIPEA (디이소프로필에틸아민); DME (1,2-디메톡시에탄); DMSO (디메틸술폭시드); EDC (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드); eq (당량); Et3N (트리에틸아민); EtOAc (에틸 아세테이트); EtOH (에탄올); h (시간); HOBt (1-히드록시-벤조트리아졸); MeOH (메탄올); min (분); MS (질량 분광측정법); N (노르말 농도); NMR (핵 자기 공명 분광측정법); Rf (체류 인자); RT (실온); TBDMS (3급 부틸 디메틸 실릴); THF (테트라히드로푸란); 및 TLC (박층 크로마토그래피).
HPLC 조건:
방법 A: 칼럼: 이너트실(Inertsil) ODS3V (250 X 4.6) mm, 5μm; 이동상: A: 0.01M KH2PO4 /0.01M KH2PO4 6.5로 조정된 pH; B: ACN; 구배 정보: (T/%B): 0/30, 2/30, 6/85, 16/85, 17/30, 18/30); 유량: 1.0ml/min; 210.0 nm에서 UV에 의한 검출.
방법 B: 칼럼: 이너트실 ODS3V (250 X 4.6) mm, 5μm; 이동상: A: 0.01M KH2PO4 /0.01M KH2PO4 6.5로 조정된 pH; B: ACN; 구배 정보: (T/%B): 0/30, 2/30, 6/80, 13/80, 14/30, 15/30); 유량: 1.0ml/min; 210.0 nm에서 UV에 의한 검출.
방법 C: 칼럼: 엑스테라(XTerra) RP18 (250 X 4.6) mm, 5μm; 이동상: A: 0.01M KH2PO4 /0.01M KH2PO4 6.5로 조정된 pH; B: ACN; 구배 정보: (T/%B): 0/30, 2/30, 6/85, 16/85, 17/30, 18/30); 유량: 1.0ml/min; 210.0 nm에서 UV에 의한 검출.
방법 D: 칼럼: 엑스테라 RP18 (250 X 4.6) mm, 5μm; 이동상: A: 0.01M KH2PO4 /0.01M KH2PO4 6.5로 조정된 pH; B: ACN; 구배 정보: (T/%B): 0/30, 2/30,6/80,13/80,14/30,15/30); 유량: 1.0ml/min; 210.0 nm에서 UV에 의한 검출.
방법 E: 칼럼: 하이퍼실(Hypersil) BDS C18 (250 X 4.6) mm, 5μm; 이동상: A: 0.01M KH2PO4 /0.01M KH2PO4 6.5로 조정된 pH; B: ACN; 구배 정보: (T/%B): 0/30, 15/50,18/90,28/90,28.10/30); 유량: 0.8ml/min; 260.0 nm에서 UV에 의한 검출.
방법 F: 칼럼: 하이퍼실 BDS C18 (250 X 4.6) mm, 5μm; 이동상: A: 0.01M 아세트산암모늄; B: ACN; 구배 정보: (T/%B): 0/30, 15/50,18/90,28/90,28.10/30); 유량: 0.8ml/min; 260.0 nm에서 UV에 의한 검출.
방법 G: 칼럼: 엑스테라 RP18 (250 X 4.0) mm, 5μm; 이동상: A: 0.01M KH2PO4 (pH 6.5); B: ACN; 구배 정보: (T/%B): 0/30, 2/30, 6/80, 13/80, 14/30, 15/30; 유량: 1.0ml/min; 210.0 nm에서 UV에 의한 검출.
방법 H: 칼럼: 이너트실 ODS3V (250 X 4.6) mm, 5μm; 이동상: A: 0.01M KH2PO4 (6.5로 조정된 pH); B: ACN; 구배 정보: (T/%B): 0/70, 1.5/70, 5/85, 13/85, 14/70, 15/70; 유량: 1.0ml/min; 210.0 nm에서 UV에 의한 검출.
방법 I: 칼럼: 엑스테라 RP18 (250 X 4.6) mm, 5μm; 이동상: A: 0.01M KH2PO4; B: ACN; 구배 정보: (T/%B): 0/30, 2/30, 6/80, 16/80, 17/30, 18/30; 유량: 1.0ml/min; 210.0 nm에서 UV에 의한 검출.
방법 J: 칼럼: ACE5 C18 (250 X 4.6) mm, 5μm; 이동상: A: 0.01M KH2PO4; B: ACN; 구배 정보: (T/%B): 0/30, 2/30, 6/85, 16/85, 17/30, 18/30; 유량: 1.0ml/min; 210.0 nm에서 UV에 의한 검출.
방법 K: 칼럼: 이너트실 ODS3V; 이동상: A: 0.01M KH2PO4; B: ACN; 구배 정보: (T/%B): 0/50, 1.5/50, 5/80, 13/80, 14/50, 15/50; 유량: 1.0ml/min; 210.0 nm에서 UV에 의한 검출.
방법 L: 칼럼: 엑스테라 RP18 (250 X 4.6) mm, 5μm; 이동상: A: 0.01M KH2PO4 (pH 6.5); B: ACN; 구배 정보: (T/%B): 0/50, 2/50, 9/85, 16/85, 17/50, 18/50; 유량: 1.0ml/min; 210.0 nm에서 UV에 의한 검출.
방법 M: 칼럼: 시메트리 쉴드(Symmetry Shield) RP18 (150 mm x 4.6mm), 5μm; 이동상: A: 0.01% TFA (aq.); B: ACN; 구배 정보: (T/%B): 0/20, 2/20, 6/85, 13/85, 14/20, 15/20; 유량: 1.0ml/min; 210.0 nm에서 UV에 의한 검출.
NMR 스펙트럼:
용매로서 DMSO-d6 또는 CDCl3을 사용하여 배리안(Varian) 400 MHz (배리안 머큐리 플러스(Varian Mercury Plus)) 또는 500 MHz (유니티 이노바(Unity INOVA)) 분광계 상에서 1H NMR 스펙트럼을 기록하였다. 내부 표준으로서 테트라메틸실란 (TMS, d 0.00)을 사용하여 화학적 이동을 δ 스케일로 보고하였고, 커플링 상수 (J)를 Hz 단위로 보고하였다. 표준 약어 s, d, t, q, dd, dt 및 m을 각각 단일선, 이중선, 삼중선, 사중선, 이중 이중선, 삼중선의 이중선 및 다중선을 상징하는데 사용하였다.
질량 스펙트럼:
LC-MS 및 ES-MS 스펙트럼을 퍼킨-엘머 사이엑스(Perkin-Elmer Sciex), 모델 API 3000 상에서 수행하였다.
LC-MS 조건:
방법 A: 포름산 (FA)의 통상의 방법; 칼럼: 시너지(Cynergi) 2.5μm Max-RP100A (20 x4.0) mm; 이동상: A: 0.1% FA (aq.); B: ACN; T/%B: 0/20, 0.5/20, 2.5/95, 4.5/95, 5.0/20; 유량: 1.5mL/min.
방법 B: 아세트산암모늄 (AA)의 통상의 방법; 칼럼: 시너지 2.5μm Max-RP100A (20 x 4.0) mm; 이동상: A: 0.01M 아세트산암모늄 (aq.); B: ACN; T%B: 0/20, 1.0/20, 2.5/85, 4.0/95, 4.5/20, 5.0/20; 유량: 1.0mL/min.
중간체 A
(S)-1-(4-아미노-2-(3-(히드록시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)페닐)-N,N-디부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00013
단계 1: 2-히드라지닐-5-니트로벤조산 히드로클로라이드의 제조. 물 (350 mL) 중 2-아미노-5-니트로벤조산 (50.0 g, 274.5 mmol)의 빙냉 용액에 진한 HCl (404 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 염이 침전될 때까지 교반하였다. 물 (300 mL) 중 아질산나트륨 (29.0 g, 411.8 mmol)의 용액을 0℃에서 15분 동안 교반과 함께 천천히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 빙냉 아황산 (2.5 L)에 천천히 첨가한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl을 고체가 분리될 때까지 첨가하였다. 고체를 여과하고, 차가운 HCl로 세척하고, 진공 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체 60 g (93%)으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. Rf = 0.10 (DCM 중 10% MeOH).
단계 2: 2-(3-(에톡시카르보닐)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-니트로벤조산의 제조. AcOH (500 mL) 중 2-히드라지닐-5-니트로벤조산 히드로클로라이드 (59.4 g, 255.1 mmol)의 용액에 에틸-2,4-디옥소발레레이트 (31.0 g, 196.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. AcOH을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔 (100 mL)과 2회 공-증류하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 수성 층이 중성이 될 때까지 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 점착성 물질을 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체 35 g (56%)으로서 수득하였다. Rf = 0.30 (DCM 중 10% MeOH);
Figure pct00014
단계 3: (S)-에틸 1-(2-(3-(히드록시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-니트로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트의 제조. DMF (250 mL) 중 2-(3-(에톡시카르보닐)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-니트로벤조산 (25.0 g, 78.4 mmol)의 빙냉 용액에 (S)-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일)메탄올 (31.0 g, 62.7 mmol), EDC.HCl (23.0 g, 117.5 mmol), HOBT (13.75 g, 101.9 mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (500 mL X 2)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (500 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (100-200 메쉬)에 의해 정제하여 '회백색' 표제 화합물 18 g (49%)을 수득하였다. Rf = 0.45 (헥산 중 25% EtOAc);
Figure pct00015
단계 4: (S)-1-(2-(3-(히드록시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-니트로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산의 제조. THF(30 mL) 및 물 (20 mL) 중 (S)-에틸 1-(2-(3-(히드록시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-니트로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (18.0 g, 38.8 mmol)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (5.0 g, 116.8 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물 (80 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (100 mL)로 추출하였다. 수성 층을 0℃로 냉각시키고, 3N HCl을 사용하여 pH ~ 4까지 산성화시키고, EtOAc (200 mL X 2)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (200 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (100-200 메쉬)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 14 g (82%)으로서 수득하였다. Rf = 0.25 (헥산 중 70% EtOAc);
Figure pct00016
단계 5: (S)-N,N-디부틸-1-(2-(3-(히드록시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-니트로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조. DMF (150 mL) 중 (S)-1-(2-(3-(히드록시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-니트로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (14.0 g, 32.1 mmol)의 용액에 디부틸아민 (8.6 mL, 48.2 mmol), EDC.HCl (9.2 g, 48.2 mmol), HOBT (5.63 g, 41.7 mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (300 mL X 2)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (300 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (100-200 메쉬)에 의해 정제하여 표제 화합물을 '회백색' 고체 9 g (51%)으로서 수득하였다. Rf = 0.47 (헥산 중 25% EtOAc);
Figure pct00017
단계 6: (S)-1-(4-아미노-2-(3-(히드록시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)페닐)-N,N-디부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조. EtOH (10 mL) 중 (S)-N,N-디부틸-1-(2-(3-(히드록시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-니트로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (1.1 g, 2.0 mmol)의 용액에 10% Pd-C (0.04 g)를 첨가한 다음, H2 벌룬 압력 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 층을 EtOH (20 mL)로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (100-200 메쉬)에 의해 정제하여 표제 화합물을 '회백색' 고체 0.8 g (77%)으로서 수득하였다. Rf = 0.33 (헥산 중 40% EtOAc);
Figure pct00018
중간체 B
(S)-1-(4-아미노-2-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)페닐)-N,N-디부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00019
단계 1: (S)-N,N-디부틸-1-(2-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)-옥시)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-니트로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조. DCM (150 mL) 중 (S)-N,N-디부틸-1-(2-(3-(히드록시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-니트로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (9.0 g, 16.4 mmol)의 용액에 TBDMS-클로라이드 (2.98 g, 19.7 mmol), 이미다졸 (2.23 g, 32.9 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (300 mL X 2)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (300 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (100-200 메쉬)에 의해 정제하여 표제 화합물을 액체 7 g (64%)으로서 수득하였다. Rf = 0.74 (헥산 중 25% EtOAc);
Figure pct00020
단계 2: (S)-1-(4-아미노-2-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)-옥시)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)페닐)-N,N-디부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조. EtOH (50 mL) 중 (S)-N,N-디부틸-1-(2-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)-옥시)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-니트로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (3.0 g, 4.5 mmol)의 용액에 10% Pd-C (0.3 g)를 첨가한 다음, H2 벌룬 압력 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 층을 EtOH (150 mL)로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (100-200 메쉬)에 의해 정제하여 표제 화합물을 '회백색' 고체 2.0 g (69%)으로서 수득하였다. Rf = 0.45 (헥산 중 25% EtOAc);
Figure pct00021
중간체 C
(S)-1-(4-브로모-2-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-2-카르보닐)페닐)-N,N-디부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00022
단계 1: 5-브로모-2-히드라지닐벤조산 히드로클로라이드의 제조. -10℃에서 진한 HCl (250 mL) 중 2-아미노-5-브로모벤조산 (50.0 g, 231.5 mmol)의 현탁액에 물 (250 mL) 중 아질산나트륨 (23.92 g, 347.2 mmol)의 용액을 천천히 첨가한 다음, 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 실온에서 12시간 동안 계속 교반과 함께 진한 HCl (125 mL) 중 염화제1주석 (130.50 g, 225.6 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 최소량의 물로 세척하고, 진공 건조시켜 표제 화합물을 '회백색' 고체 61 g (100%)으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. Rf = 0.10 (에틸 아세테이트);
Figure pct00023
단계 2: 5-브로모-2-(3-(에톡시카르보닐)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조산의 제조. AcOH (600 mL) 중 5-브로모-2-히드라지닐벤조산 히드로클로라이드 (60.0 g, 225.6 mmol)의 용액에 에틸-2,4-디옥소발레레이트 (35.67 g, 225.6 mmol)를 첨가한 다음, 3시간 동안 환류하였다. AcOH를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔 (100 mL)과 2회 공-증류하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 수성 층이 중성이 될 때까지 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 점착성 물질을 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 갈색 오일 80 g (100%)으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. Rf = 0.23 (DCM 중 10% MeOH);
Figure pct00024
단계 3: (S)-에틸 1-(4-브로모-2-(3-(히드록시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트의 제조. DCM (450 mL) 중 5-브로모-2-(3-(에톡시카르보닐)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조산 (45.0 g, 127.8 mmol)의 빙냉 용액에 (S)-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일)메탄올 (20.8 g, 102.27 mmol), HATU (72.7 g, 191.2 mmol), DIPEA (55.7 mL, 319.6 mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (750 mL)으로 희석하고, 물 (500 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (100-200 메쉬)에 의해 정제하여 표제 화합물을 액체 50 g (79%)으로서 수득하였다. Rf = 0.44 (헥산 중 55% EtOAc);
Figure pct00025
단계 4: (S)-1-(4-브로모-2-(3-(히드록시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산의 제조. THF(80 mL) 및 물 (20 mL) 중 (S)-에틸 1-(4-브로모-2-(3-(히드록시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (50.0 g, 100.6 mmol)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (21.1 g, 503.0 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물 (80 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (100 mL)로 추출하였다. 수성 층을 0℃로 냉각시키고, 3N HCl을 사용하여 pH ~ 4까지 산성화시키고, EtOAc (200 mL X 2)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (200 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (100-200 메쉬)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체, 40 g (조 물질)으로서 수득하였다. Rf = 0.10 (헥산 중 30% EtOAc);
Figure pct00026
단계 5: (S)-1-(4-브로모-2-(3-(히드록시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)페닐)-N,N-디부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조. DMF (100 mL) 중 (S)-1-(4-브로모-2-(3-(히드록시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (10.0 g, 21.3 mmol)의 용액에 디부틸아민 (3.7 mL, 21.3 mmol), EDC.HCl (6.1 g, 31.9 mmol), HOBT (3.3 g, 21.3 mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (100 mL X 2)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (100-200 메쉬)에 의해 정제하여 표제 화합물을 흡습성 고체, 4.5 g (36%)으로서 수득하였다. Rf = 0.44 (헥산 중 55% EtOAc);
Figure pct00027
단계 6: (S)-1-(4-브로모-2-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)-옥시)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-2-카르보닐)페닐)-N,N-디부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조. DCM (30 mL) 중 (S)-1-(4-브로모-2-(3-(히드록시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)페닐)-N,N-디부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (3.0 g, 5.2 mmol)의 용액에 TBDMS-클로라이드 (0.93 g, 6.2 mmol), 이미다졸 (0.70 g, 10.3 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (100 mL X 2)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (100-200 메쉬)에 의해 정제하여 표제 화합물을 액체 3.0 g (83%)으로서 수득하였다. Rf = 0.66 (헥산 중 50% EtOAc);
Figure pct00028
중간체 D
4-클로로-1-[4-히드록시-2-((S)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐)-페닐]-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 디부틸아미드
Figure pct00029
단계 1: 4-클로로-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르의 제조. 디메틸포름아미드 (60 mL) 중 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (4.45 g, 28.9 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (5.01 g, 37.5 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼을 통해 0 → 100% 에틸 아세테이트 / 헵탄 구배를 사용하여 용리시킴으로써 정제하여 표제 화합물 (5.2 g, 96% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00030
단계 2: 4-클로로-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 디부틸아미드의 제조. 질소 분위기 하에 디클로로메탄 (250 mL) 중 디부틸아민 (13 mL, 76 mmol)의 교반 용액에 트리메틸알루미늄 (38 mL, 톨루엔 중 2M, 76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (30 mL) 중 4-클로로-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (4.8 g, 25 mmol)를 혼합물에 적가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 로쉘 염 용액에 천천히 붓고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 수집하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층과 합하였다. 유기 상을 염수-세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼을 통해 0 → 100% 에틸 아세테이트 / 헵탄 구배를 사용하여 용리시킴으로써 정제하여 표제 화합물 (4.7 g, 68% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00031
단계 3: 4-클로로-1-(2-시아노-4-메톡시-페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 디부틸아미드의 제조. 디메틸포름아미드 (5 mL) 중 4-클로로-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 디부틸아미드 (1.5 g, 5.5 mmol), 2-플루오로-5-메톡시벤조니트릴 (1.1 g, 7.2 mmol), 및 탄산세슘 (1.8 g, 5.5 mmol)의 혼합물을 130℃에서 30분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼을 통해 0 → 70% 에틸 아세테이트 / 헵탄 구배를 사용하여 용리시켜 표제 화합물 (1.3 g, 59% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00032
단계 4: 2-(4-클로로-3-디부틸카르바모일-5-메틸-피라졸-1-일)-5-메톡시-벤조산의 제조. 에탄올 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 4-클로로-1-(2-시아노-4-메톡시-페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 디부틸아미드 (1.3 g, 3.2 mmol) 및 수산화칼륨 (1.2 g, 21 mmol)의 혼합물을 150℃에서 90분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. pH를 수성 HCl 용액 (15 N)을 사용하여 약 5로 조정하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼을 통해 10 → 100% 에틸 아세테이트 / 헵탄에 이어서 1 → 20% 메탄올 / 메틸렌 클로라이드 구배를 사용하여 용리시켜 표제 화합물 (0.53 g, 39% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00033
단계 5: 4-클로로-1-[2-((S)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-메톡시-페닐]-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 디부틸아미드의 제조. 질소 분위기 하에 디클로로메탄 (8 mL) 중 2-(4-클로로-3-디부틸카르바모일-5-메틸-피라졸-1-일)-5-메톡시-벤조산 (0.35 g, 0.82 mmol) 및 (S)-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일)메탄올 (0.13 g, 0.82 mmol)의 교반 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (0.16 g, 0.82 mmol) 및 히드록시벤조트리아졸 (0.13 g, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (0.34 mL, 2.5 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 실리카 겔 칼럼을 통해 10 → 100% 에틸 아세테이트 / 헵탄 구배를 사용하여 용리시킴으로써 정제하여 표제 화합물 (21 mg, 4.5% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00034
단계 6: 4-클로로-1-[4-히드록시-2-((S)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐)-페닐]-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 디부틸아미드. 4-클로로-1-[2-((S)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐)-4-메톡시-페닐]-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 디부틸아미드 (40 mg, 0.071 mmol) 및 염화알루미늄 (75 mg, 0.56 mmol)의 혼합물을 에탄티올 (0.052 mL, 0.71 mmol) 및 디클로로메탄 (0.5 mL) 중에서 질소 분위기 하에 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 1:4 메탄올:메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 제거하였다. 짧은 패드의 실리카 겔 칼럼 및 C18 칼럼을 통해 용리시킨 후, 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (9 mg, 33% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00035
중간체 E
1-[5-히드록시-2-((S)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐)-페닐]-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 디부틸아미드
Figure pct00036
단계 1: 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 디부틸아미드의 제조. 중간체 D/단계 2의 제조에 따라, 표제 화합물 (6 g, 65%)을 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00037
단계 2: 2-(3-디부틸카르바모일-5-메틸-피라졸-1-일)-4-메톡시-벤조산. 디옥산 (5 mL) 중 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 디부틸아미드 (0.85 g, 3.6 mmol), 2-아이오도-4-메톡시벤조산 (1.0 g, 3.6 mmol), 아이오딘화구리 (0.14 g, 0.72 mmol), 탄산세슘 (1.2 g, 3.6 mmol), 및 트랜스-디메틸아민시클로헥산 (0.23 mL, 1.44 mmol)의 혼합물을 120℃에서 15분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 조 물질을 실리카 겔 칼럼을 통해 0 → 100% 에틸 아세테이트 / 헵탄에 이어서 0 → 20% 메탄올 / 메틸렌 클로라이드 구배를 사용하여 용리시켜 표제 화합물 (0.43 g, 31% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00038
단계 3: 1-[2-((S)-3-히드록시메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐)-5-메톡시-페닐]-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 디부틸아미드. 중간체 D/단계 5의 제조에 따라, 표제 화합물 (610 mg, 29%)을 2-(3-디부틸카르바모일-5-메틸-피라졸-1-일)-4-메톡시-벤조산으로부터 제조하였다.
Figure pct00039
실시예 1
(S)-1-(4-(3-벤질우레이도)-2-(3-(히드록시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)페닐)-N,N-디부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00040
DCM (10 mL) 중 (S)-1-(4-아미노-2-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)-옥시)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)페닐)-N,N-디부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (중간체 B, 0.25 g, 0.396 mmol)의 빙냉 용액에 Et3N (0.16 mL, 1.19 mmol), 벤질 이소시아네이트 (0.053 g, 0.396 mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (100-200 메쉬)에 의해 정제하여 (S)-1-(4-(3-벤질우레이도)-2-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)페닐)-N,N-디부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드를 액체, 0.15 g (조 물질)으로서 수득하였다. 조 반응물을 추가 정제 없이 후속 반응으로 처리하였다. Rf = 0.35 (헥산 중 50% EtOAc);
Figure pct00041
THF(10 mL) 중 (S)-1-(4-(3-벤질우레이도)-2-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)-옥시)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보닐)페닐)-N,N-디부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (0.15 g, 0.197 mmol)의 용액에 3N HCl (1 mL)을 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, pH를 수성 NaHCO3 용액을 사용하여 약 8로 조정하고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (100-200 메쉬)에 의해 정제하여 표제 화합물을 흡습성 고체, 0.025 g (20%)으로서 수득하였다. Rf = 0.32 (EtOAc);
Figure pct00042
적절한 출발 물질 및 HPLC 방법을 사용하여 상기 실시예에 기재된 절차를 반복함으로써, 하기 표 1에서 확인되는 바와 같은 화학식 I의 하기 화합물을 수득하였다.
<표 1>
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
BCL-2 결합을 다양한 공지된 방법을 사용하여 결정할 수 있다. 하나의 이러한 검정은 문헌 [Wang, J. -L.; Zhang, Z -J.; Choksi, S.; Sjam. S.; Lu, Z.; Croce, C. M.; Alnemri, E. S.; Komgold, R.; Huang, Z. Cell permeable BCL-2 binding peptides: a chemical approach to apoptosis induction in tumor cells. Cancer Res. 2000, 60, 1498-1502]에 기재된 형광 편광 (FP)을 사용한 감응성 및 정량적 시험관내 결합 검정이다.
IC50의 결정 방법
본 방법은 BCL-2 억제제를 특성화하기 위한 표면 플라즈몬 공명 (SPR)-기반 바이오센서 (비아코어(Biacore)™, 지이 헬스케어(GE Healthcare), 스웨덴 웁살라)의 사용을 포함한다.
비아코어™는 표면 플라즈몬 공명 (SPR)의 현상을 사용하여 결합 상호작용을 검출 및 측정하였다. 전형적인 비아코어 실험에서, 상호작용하는 분자 중 하나 (리간드)를 가요성 덱스트란 매트릭스 상에 고정시키고, 상호작용 파트너 (분석물)를 상기 표면을 가로질러 흐르게 하였다. 결합 상호작용은 센서 표면 상에서의 질량의 증가 및 센서 표면 근방에서의 매질 굴절률의 상응하는 직접적 변화를 유발하였다. 굴절률 또는 신호의 변화를 공명 단위 (R.U.)로 기록하였다. 복합체의 회합 및 해리로 인한 신호 변화를 비-침습 방식으로, 연속적으로 또한 실시간으로 모니터링하고, 그 결과를 센소그램 형태로 보고하였다.
펩티드 유도체화 센서 표면에 대한 BCL-2 결합의 용액 억제를 검사하도록 SPR 검정을 설정하여, 억제제 효능의 측정치로서의 IC50 값을 생성시켰다.
용액 억제 검정 포맷:
비아코어™ A100 (지이 헬스케어, 스웨덴 웁살라)을 사용하여 본원에 보고된 모든 실험을 수행하였다. 센서 표면 제조 및 모든 상호작용 분석 실험을 25℃에서 수행하였다. 시약은 지이 헬스케어로부터 구입하였다. 10mM 헤페스, pH7.4, 150mM 염화나트륨, 1.25mM 디티오트레이톨, 3% 디메틸 술폭시드 및 0.05% 폴리소르베이트 20을 함유하는 구동 완충액을 모든 분석 전반에 걸쳐 사용하였다.
비오티닐화 BAK, BAD 및 NOXA 펩티드를 구동 완충액 중 10nM로 희석하고, 스트렙타비딘으로 예비 유도체화된 센서 표면 (센서 칩 SA) 상에 50 - 100 R.U. 범위의 펩티드 표면 밀도로 포획시켰다. 펩티드 포획 표면을 500μM PEO2-비오틴으로 차단하였다. 각각의 플로우셀 내 블랭크 검출 스팟을 PEO2-비오틴으로 유사하게 차단하고, 경쟁 검정에서 참조 스팟으로서 제공하였다.
먼저 56nM BCL-2를 포함하는 16μM 내지 0.004nM 범위의 6 지점 3배 화합물 희석 계열 내에서 각각의 샘플을 기기 시동 절차 중에 1시간 동안 평형화시킴으로써 상호작용 분석을 수행하였다. 이어서, 단백질 화합물의 혼합물을 각각의 펩티드 표면에 30μL/min의 유량으로 60초 동안 병렬로 주입하였다. 56nM BCL-2 대조군 샘플을 또한 제조하고, 검정 동안 일정 간격으로 구동시켰다. 각각의 분석 주기의 말기에 10mM 글리신, pH 2.5, 1M 염화나트륨, 0.05％ 폴리소르베이트 20의 2회 30초 주입에 의해 표면 재생을 수행하였다. 샘플 및 대조군 화합물 샘플을 2중으로 구동시켰고, 또한 대조군을 검정 동안 일정 간격으로 구동시켜 표면 및 검정 성능을 모니터링하였다.
비아코어™ A100 평가 소프트웨어 v1.1을 사용하여 데이터 분석을 수행하여 검정 품질을 검증하였다. 결합 수준 보고 지점을 BCL-2 대조군 샘플에 대해 사용하여 각각의 단백질 화합물의 혼합물에 대한 %억제 값을 계산하였다. 이어서, 이들 데이터를 화합물 농도에 대해 플로팅하고, 팁코(Tibco)® 스팟파이어(Spotfire)® v2.1에서 로지스틱 회귀를 통해 분석하여 각각의 화합물에 대한 IC50 값을 계산하였다. 표 1에 제시된 데이터의 범위는 다중 실험으로부터 수득된 고 및 저 IC50 값을 나타낸다.
카스파제 활성화 검정 방법
생존에 대해 BCL2에 의존하는 암 세포주, 예컨대 Caki-2 신장 투명 세포 암종 세포주에서, BCL2의 억제는 카스파제의 활성화를 특징으로 하는 아폽토시스를 유발한다. 본 발명의 화합물을 Caki-2 세포주에서 카스파제 활성화를 유발하는 능력에 대해 다음과 같이 시험하였다. 제1일에, 2500개의 Caki-2 세포를 384 웰 조직 배양 플레이트 내에 플레이팅하였다. 제2일에, 세포를 1% 태아 소 혈청을 함유하는 옵티-MEM(Opti-MEM) 배지 (인비트로젠(Invitrogen)) 중 특정 용량 범위의 본 발명의 화합물로 4시간 동안 처리하였다. 처리후 4시간에, 프로메가(Promega)로부터의 카스파제-글로(Caspase-glo) 시약을 사용하여 비히클 처리된 세포의 기준선 수준에 대한 카스파제 활성화의 상대적 수준을 평가하였다.
세포 증식 검정 방법
본 발명의 화합물을 Caki-2 세포주에서 세포 증식 및/또는 생존에 영향을 미치는 그의 능력에 대해 다음과 같이 시험하였다. 제1일에, 2500개의 Caki-2 세포를 384 웰 조직 배양 플레이트 내에 플레이팅하였다. 제2일에, 세포를 1% 태아 소 혈청을 함유하는 옵티-MEM 배지 (인비트로젠) 중 특정 용량 범위의 본 발명의 화합물로 24시간 동안 처리하였다. 처리후 24시간에, 퍼킨 엘머로부터의 ATP라이트(ATPLite) 시약을 사용하여 비히클 처리된 세포에 대한 세포 생존율을 평가하였다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 제안될 것이고, 본원의 취지 및 범위, 및 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함되어야 하는 것으로 이해된다. 본원에 인용된 모든 공개물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00058

    상기 식에서,
    R1은 수소 및 할로로부터 선택되고;
    R2는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고; 여기서 피라졸 고리에 대해 R2는 메타 위치에 있고 R3은 파라 위치에 있거나, 또는 피라졸 고리에 대해 R2는 파라 위치에 있고 R3은 메타 위치에 있고;
    R3은 히드록시 및 -L-R5로부터 선택되고; 여기서 L은 -NHX1C(O)NHX2- 및 -NHX1C(O)NHX2S(O)2-로부터 선택되고; 여기서 X1 및 X2는 독립적으로 결합 및 분지형 또는 비분지형 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고; 여기서 X1 또는 X2의 상기 알킬렌은 비치환되거나 또는 카르복시-메틸, 메톡시-카르보닐-메틸, 메틸-카르보닐-아미노, 히드록시-메틸 및 페닐로부터 선택된 기로 치환될 수 있고;
    R4는 수소, 히드록시, -X3NR8R9, -X3C(O)OR8, -X3OR8, -X3C(O)NR8R9 및 -X3NR8C(O)R9로부터 선택되고; 여기서 X3은 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고; R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1 - 4알킬 및 페닐로부터 선택되거나; 또는 R8 및 R9는 R8 및 R9가 부착되어 있는 질소와 함께 C(O), NR10, O 및 S(O)0-2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기 또는 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 포화 고리를 형성하고; 여기서 R10은 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고;
    R5는 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, 시클로프로필, 시클로펜틸, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 2-옥소-4-페닐피페라진-1-일, 4-(2-클로로벤질)-3-옥소피페라진-1-일, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조[d]이속사졸릴, 나프틸, 나프토[2,1-d][1,2,3]옥사디아졸-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미디닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일, 나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-2-일, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일, 2,3-디히드로벤조푸란-3-일, 크로만-8-일, 3-옥소-3H-피라졸릴, 6-옥소-1,6-디히드로피리다지닐, 벤조[b]티오페닐, 벤조[b]푸라닐, 2-옥소-1,2-디히드로피리디닐, 2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀리닐, 4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리디닐, 4-옥소-4H-피라노[2,3-b]피리디닐, 10,10-디옥시도-9-옥소-9H-티오크산텐-3-일, 5-옥소피롤리딘-3-일, 페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 페녹시, 페닐티오, 벤족시, 페닐-술포닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 피롤릴, 퀴놀린-8-일옥시, 피리미디닐, 피리디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 이미다졸리딘-2,4-디오닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 모르폴리노, 옥소모르폴리노, 인돌릴, 벤조[b]티오페닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[d][1,2,3]트리아졸 및 옥소피페라지닐로부터 선택되고; 여기서 R5의 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, 시클로프로필, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 벤조[d]이속사졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로벤조푸라닐, 2-옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일, 나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-2-일, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일, 2,3-디히드로벤조푸란-3-일, 크로만-8-일, 3-옥소-3H-피라졸릴, 6-옥소-1,6-디히드로피리다지닐, 2-옥소-1,2-디히드로피리디닐, 2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀리닐, 4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리디닐, 4-옥소-4H-피라노[2,3-b]피리디닐, 10,10-디옥시도-9-옥소-9H-티오크산텐-3-일, 5-옥소피롤리딘-3-일, 페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 페녹시, 벤족시, 페녹시-메틸, 페닐티오, 페닐-술포닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 피리디닐, 피롤릴, 퀴놀린-8-일옥시, 피롤리디닐, 피리미디닐, 피롤리디노닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 모르폴리노, 옥소모르폴리노, 인돌릴, 벤조[d][1,2,3]트리아졸 또는 옥소피페라지닐은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, 니트로, -NR6R7, C1 - 4알킬, 할로-치환된-C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로-치환된-C1 - 4알콕시, 할로-치환된-C1 - 4알킬티오, -C(O)OR6, -X3OR6, -C(O)R6, -C(O)NR6R7, -NR6S(O)2X3R7, -X3NR6C(O)R7, -S(O)0-2R6, -S(O)0-2NR6R7, 페닐, 벤질, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리노, 모르폴리노-메틸, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피라졸릴, 페녹시, 인돌릴, (1H-1,2,4-트리아졸릴)메틸 및 벤족시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고; 여기서 R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1 - 4알킬, C3 - 8시클로알킬, 피리디닐, 페닐, 벤질 및 나프틸로부터 선택되고; 여기서 R5의 상기 페닐, 피리디닐, 벤질, 모르폴리노, 모르폴리노-메틸, 1,3-디옥소이소인돌리닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피라졸릴, 인돌릴 및 벤족시 치환기 또는 R6의 상기 피리디닐 및 페닐은 비치환되거나 또는 할로, 니트로, 아미노-술포닐, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시 및 할로-치환된-C1 - 4알킬로부터 선택된 기로 추가로 치환될 수 있고; 여기서 X3은 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00059

    상기 식에서,
    R1은 수소 및 할로로부터 선택되고;
    R2는 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고;
    R4는 히드록시 및 아미노로부터 선택되고;
    R5는 수소, C1 - 6알킬, 시클로프로필, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 2-옥소-4-페닐피페라진-1-일, 4-(2-클로로벤질)-3-옥소피페라진-1-일, 페닐, 페닐-술포닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 모르폴리노, 옥소모르폴리노, 인돌릴 및 옥소피페라지닐로부터 선택되고; 여기서 R5의 상기 C1 - 6알킬, 시클로프로필, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 페닐, 페닐-술포닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 모르폴리노, 옥소모르폴리노, 인돌릴 또는 옥소피페라지닐은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, 니트로, -NR6R7, C1 - 4알킬, 할로-치환된-C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 할로-치환된-C1 - 4알콕시, -C(O)OR6, -S(O)0-2R6, 페닐, 벤질, 모르폴리노, 모르폴리노-메틸, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피라졸릴, 페녹시 및 벤족시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고; 여기서 R6 및 R7은 독립적으로 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고; 여기서 상기 페닐, 벤질, 모르폴리노, 모르폴리노-메틸, 1,2,4-옥사디아졸릴, 피라졸릴 및 벤족시는 비치환되거나 또는 C1 - 4알킬로 치환될 수 있고;
    각각의 X1 및 X2는 독립적으로 결합 및 분지형 또는 비분지형 C1 - 4알킬렌으로부터 선택되고; 여기서 X1 또는 X2의 상기 알킬렌은 비치환되거나 또는 카르복시-메틸, 메톡시-카르보닐-메틸 및 페닐로부터 선택된 기로 치환될 수 있다.
  3. 제2항에 있어서,
    R1 및 R2가 수소이고;
    R4가 히드록시이고;
    각각의 X1이 결합 및 메틸렌으로부터 선택되고;
    X2가 결합, 메틸렌, -CH(CH3)- 및 -CH(C(O)OCH3)-으로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, R5가 메틸, 에틸, 부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 페닐, 푸라닐, 메톡시-카르보닐-메틸, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 페닐, 나프틸, 페닐-술포닐, 2-옥소-4-페닐피페라진-1-일, 4-(2-클로로벤질)-3-옥소피페라진-1-일, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 모르폴리노, 옥소모르폴리노, 인돌릴 및 옥소피페라지닐로부터 선택되고; 여기서 R5의 상기 부틸, 시클로프로필, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 페닐, 페닐-술포닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 모르폴리노, 옥소모르폴리노, 인돌릴 또는 옥소피페라지닐이 비치환되거나 또는 할로, 시아노, 니트로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 메틸-술파닐, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로-술파닐, 할로, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, t-부톡시-메틸, 이소부틸, 부톡시-카르보닐 및 에톡시-카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고; 여기서 R5의 상기 부틸, 시클로프로필, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 페닐, 페닐-술포닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 피리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 모르폴리노, 옥소모르폴리노, 인돌릴 또는 옥소피페라지닐이 비치환되거나 또는 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 페닐, 벤질, 모르폴리노, 모르폴리노-메틸 및 페녹시로부터 독립적으로 선택된 기로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물.
    Figure pct00060

    Figure pct00061

    Figure pct00062

    Figure pct00063

    Figure pct00064

    Figure pct00065

    Figure pct00066

    Figure pct00067
  6. 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  7. BCL-2의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 예방적 또는 치유적 치료를 필요로 하는 인간에게 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이러한 치료에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  8. 제7항에 있어서, BCL-2의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애가 전립선암, 호르몬 내성 전립선암, 유방암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 결장직장암, 흑색종, 두부암, 경부암 및 췌장암으로부터 선택된 암인 방법.
  9. BCL-2의 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 제1항의 화합물 또는 그의 염.
  10. BCL-2의 활성에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제1항의 화합물 또는 그의 염의 용도.
  11. 하나 이상의 치료 활성제와 조합된 제1항의 화합물 또는 그의 염.
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