KR20140080103A - 보센탄 일수화물의 제조방법, 이에 사용되는 신규 중간체 및 이의 제조방법 - Google Patents
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Abstract
본 발명은 보센탄 일수화물의 제조방법, 이에 사용되는 신규 중간체 화합물 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 신규 중간체 화합물은 고수율 및 고순도로 제조되며, 이를 이용하여 고순도의 보센탄 일수화물을 고수율로 경제적으로 대량생산할 수 있다.
본 발명의 신규 중간체 화합물은 고수율 및 고순도로 제조되며, 이를 이용하여 고순도의 보센탄 일수화물을 고수율로 경제적으로 대량생산할 수 있다.
Description
본 발명은 보센탄 일수화물의 제조방법, 이에 사용되는 신규 중간체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
하기 [화학식 1]로 표시되는 보센탄은 엔도쎄린(endothelin) 저해 활성을 가짐으로써 고혈압, 허혈, 혈관경련 및 협심증과 같은 심혈관 질환의 치료에 유용한 설폰아미드계 화합물이다.
[화학식 1]
특히, 약 3 ~ 5%의 수분함량을 가지는 보센탄 일수화물은 악텔리온 파마슈티컬즈(Actelion Pharmaceuticals)에 의해 상품명 Tracleer®판매되고 있다.
상기 보센탄은 미국등록특허 제5,292,740호에서 처음으로 개시되었다. 미국등록특허 제5,292,740호는 하기 [반응식 1]에 나타낸 바와 같이, 1) 화합물 2의 4,6-디클로로비피리미딘 화합물에 화합물 3의 설폰아미드 칼륨염을 반응시켜 화합물 4의 모노클로로 화합물을 만들고, 2) 화합물 4의 모노클로로 화합물을 에틸렌글리콜 및 나트륨으로 반응시켜 화합물 6의 보센탄을 제조하는 방법을 개시하였다.
[반응식 1]
그러나, 상기 [반응식 1]의 반응에서 2분자의 화합물 4의 모노클로로 화합물이 1분자의 에틸렌글리콜과 커플링함으로써 하기 [화학식 2]의 2량체 불순물들 (dimeric impurities)과 같은 원치 않는 불순물이 생성되며, 이로 인하여 최종 수득되는 보센탄의 순도가 낮아지는 문제점이 발생한다. 이들 불순물들의 양을 낮추기 위해서는 다단계의 결정화와 정제방법이 요구되며, 정제시 수율이 낮아지는 문제점이 존재한다.
[화학식 2]
또한, 상기 [반응식 1]의 반응은 나트륨을 사용하는 것을 특징으로 한다. 그러나, 나트륨은 수분과 접촉시 폭발위험이 있어 산업적으로 사용하기 어려운 제약이 있다.
한편, 미국등록특허 제6,136,971호는 불순물 생성을 방지하기 위하여 하기 [반응식 2]와 같이 한쪽 수산화기가 보호된 화합물 9을 사용하여 순도가 높은 보센탄 일수화물 1을 합성하는 방법을 개시하고 있다.
[반응식 2]
상기 [반응식 2]의 제조방법은 치환된 피리미딘 모노할라이드 유도체를 에틸렌글리콜 모노 t-부틸에테르와 수산화나트륨 존재 하에서 톨루엔 중에서 반응시켜 t-부틸 에테르 유도체를 얻고, 이를 포름산을 사용하여 톨루엔 중에서 탈보호화하여 2-(포르밀옥시)에톡시 유도체를 얻는 것을 포함한다. 최종적으로, 수성 수산화나트륨을 사용하여 상기 포르밀 기를 제거함으로써 보센탄 일수화물을 얻는다.
그러나, 상기 제조방법은 에틸렌글리콜의 보호화 단계 및 탈보호화 단계를 거쳐야 하며, 이로 인하여 추가적인 노동력, 시간, 비용을 발생시키는 문제점이 존재한다. 따라서, 상기 제조방법은 산업스케일로는 적절하지 못하다.
보센탄 일수화물을 제조하는 또 다른 문헌인 국제공개특허 WO 2009-083739호을 살펴보면, 하기 [반응식 3]과 같이, 모노클로로 화합물 8에 에틸렌글리콜과 수산화바륨을 사용하여 보센탄 바륨염을 제조하고, 묽은 염산으로 산처리해 보센탄 바륨염을 제거하고 보센탄 일수화물을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 상기 특허문헌에는 강염기인 수산화나트륨 대신에 약염기인 수산화바륨을 사용함으로써 원하지 않는 불순물의 생성을 줄일 수 있어 최종 보센탄의 순도를 향상시킬 수 있다고 기재되어 있다.
[반응식 3]
그러나, 상기 [반응식 3]의 제조방법은 고가인 수산화바륨을 사용하고 있어 고비용이 요구되어 산업스케일로는 부적합하고, 바륨염 형태만으로 보센탄을 고순도로 얻기에는 무리가 있다.
따라서, 복잡한 공정 없이 경제적으로 고순도의 보센탄을 고수율로 제조할 수 있는 개선된 제조방법의 필요성이 대두되고 있다.
본 발명의 목적은 고순도의 보센탄 일수화물을 고수율 및 경제적으로 대량생산할 수 있는 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 보센탄 일수화물을 고수율 및 고순도로 제조하는데 유용한 벤젠설폰아미드 나트륨염 이수화물 중간체 화합물 및 그 제조방법을 제공하는데 있다.
보센탄
일수화물의
제조방법
본 발명은 보센탄 일수화물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 보센탄 일수화물의 제조방법은 1) 하기 [반응식 I]에 의하여, 유기용매에서 제1염기 존재 하에 4,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2,2'-비피리미딘과 4-(tert-부틸)벤젠설폰아미드을 반응시켜, 4-(tert-부틸)-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-(2,2'-비피리미딘)-4-일]벤젠설폰아미드 알칼리 금속염을 제조하는 제1단계;
[반응식 I]
{상기 M은 리튬, 나트륨, 칼륨이다}
2) 하기 [반응식 II]에 의하여, 유기용매에서 제2염기 존재 하에 제1단계에서 제조된 4-(tert-부틸)-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-(2,2'-비피리미딘)-4-일]벤젠설폰아미드 알칼리 금속염을 에틸렌글리콜과 반응시켜 조(crude)-보센탄을 제조한 후, 산을 가하여 보센탄 산부가염을 제조하는 제2단계; 및
[반응식 II]
3) 하기 [반응식 III]에 의하여, 제2단계에서 제조된 보센탄 산부가염을 수용성 용매에서 보센탄 일수화물로 전환하는 제3단계;
[반응식 III]
를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 보센탄 일수화물의 제조방법에 사용되는 상기 유기용매는 디메틸설폭시드, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 자일렌, 톨루엔, 1,4-디옥산 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 디메틸설폭시드를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 보센탄 일수화물의 제조방법의 제1단계에서 사용되는 상기 제1염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨 및 탄산칼륨로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 탄산나트륨를 사용할 수 있다.
또한, 상기 제1단계의 반응은 60 내지 120℃에서 2 내지 10시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 제1단계에서 제조되는 상기 알칼리 금속염은 이수화물일 수 있으며, 바람직하게는 하기 [화학식 I] 구조의 나트륨염 이수화물일 수 있다.
[화학식 I]
본 발명에 따른 상기 알칼리 금속염 이수화물은 제1단계의 반응 후 정제수를 가하여 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 보센탄 일수화물의 제조방법의 제2단계에서 사용되는 상기 제2염기는 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 수산화나트륨를 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명에서는 제2 염기로서 종래기술과 달리 나트륨을 사용하지 않으므로 폭발위험을 해소할 수 있다.
또한, 상기 제2단계에서 조(crude)-보센탄 제조는 40 내지 80℃에서 2 내지 8시간 동안 수행되는 것이 바람직하다. 상기 반응은 고온에서 진행되지 않으므로 부반응에 의한 불순물 생성을 줄일 수 있다.
본 발명에 따른 제2단계에서 제조되는 보센탄 산부가염은 안정한 고체상(결정형 또는 무정형)으로 분리되어 정제에 유용하며, 제2단계에서 사용되는 상기 산(acid)은 pKa가 3 미만인 경우 보센탄 산부가염을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있다.
따라서, 상기 제2단계에서 사용되는 산은 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소(hydrobromic acid), 메탄설폰산(methane sulfonic acid), 벤젠설폰산(benzenesulfonic acid), 황산(sulfuric acid), p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid), 옥살산(oxalic acid) 및 말레산(maleic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 보센탄 산부가염은 p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid)을 가하여 제조된 하기 [화학식 II] 구조의 보센탄 p-톨루엔설폰산염인 것이 가장 바람직하다.
[화학식 II]
제3단계에서 사용되는 상기 수용성 용매는 물, 아세톤, 알코올 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 상기 알코올은 C1 ~ C4알코올이 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 따라 제조된 보센탄 일수화물은 간단한 제조공정을 통하여 고수율 및 고순도로 제조되므로, 본 발명의 제조방법은 보센탄 일수화물 제조에 매우 적합하다.
보센탄
일수화물
제조에 유용한 신규 중간체 화합물
본 발명은 보세탄 일수화물 제조에 유용하게 사용되는 하기 [화학식 I] 구조의 벤젠설폰아미드 나트륨염 이수화물을 제공한다.
[화학식 I]
상기 벤젠설폰아미드 나트륨염 이수화물 화합물은 신규한 화합물로서, 간단한 제조공정을 통하여 고수율 및 고순도로 제조될 수 있다. 또한, 고순도로 제조된 벤젠설폰아미드 나트륨염 이수화물 중간체를 후속단계의 반응물질로 사용함으로써 보센탄 산부가염 및 보센탄 일수화물을 간단한 제조공정을 통하여 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다.
신규 중간체의 제조방법
본 발명은 보센탄 일수화물 제조에 유용하게 사용되는 벤젠설폰아미드 나트륨염 이수화물의 제조방법을 제공한다.
상기 벤젠설폰아미드 나트륨염 이수화물은 하기 [반응식 I-1]에 의하여, 유기용매에서 염기 존재 하에 4,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2,2'-비피리미딘과 4-(tert-부틸)벤젠설폰아미드를 반응시키고 정제수를 가함으로써 제조될 수 있다.
[반응식 I-1]
상기 반응식 [I-1]에서 사용되는 유기용매는 디메틸설폭시드, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 자일렌, 톨루엔, 1,4-디옥산 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 상기 염기는 수산화나트륨 또는 탄산나트륨이 사용될 수 있다.
또한, 상기 [반응식 I-1]의 반응은 60 내지 120℃에서 2 내지 10시간 동안 수행되는 것이 바람직하다.
상기 반응을 통하여 제조된 벤젠설폰아미드 나트륨염 이수화물은 고수율 및 고순도로 제조될 수 있다.
본 발명의 제조방법은 고순도의 보센탄 일수화물을 고수율로 경제적으로 대량생산할 수 있는 작용효과를 나타낸다.
또한, 본 발명의 벤젠설폰아미드 나트륨염 이수화물 중간체는 고수율 및 고순도로 쉽게 제조되어 보센탄 일수화물을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있는 작용효과를 나타낸다.
도 1은 실시예 1 에서 얻어진 벤젠설폰아미드 나트륨염 이수화물의 DSC 그래프이다.
도 2는 실시예 1 에서 얻어진 벤젠설폰아미드 나트륨염 이수화물의 MS 그래프이다.
도 2는 실시예 1 에서 얻어진 벤젠설폰아미드 나트륨염 이수화물의 MS 그래프이다.
이하에서는 본 발명을 다음 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명하겠으나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1 내지 5 :
벤젠설폰아미드
알칼리 금속염의 제조
실시예
1:
벤젠설폰아미드
나트륨염 이수화물의 제조
4,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2,2'-비피리미딘 43.2 g, 디메틸설폭 시드 204 mL, 4-(tert-부틸)벤젠설폰아미드 30.8 g, 탄산나트륨 24.4 g을 반응기에 투입하였다. 70~80℃로 10시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각하고 정제수 344 mL를 적가하였다. 30분 동안 교반한 후 여과하였다. 정제수 172 mL, 에틸아세테이트 172 mL로 연속 세척하였다. 50~60℃에서 진공 건조시켜 4-(tert-부틸)-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-(2,2'-비피리미딘)-4-일]벤젠설폰아미드 나트륨염 이수화물 68.8 g (95.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.22 (s, 9H), 3.79 (s, 3H), 6.41~6.43 (d, 1H), 6.75~6.78 (t, 1H), 6.95~6.99 (t, 1H), 7.05~7.07 (d, 1H), 7.27~7.30 (d, 2H), 7.60~7.63 (t, 1H), 7.68~7.70 (d, 2H), 8.95~8.96 (d, 2H)
MS(EI) m/z 548 [M+Na]+
순도(HPLC): 99.90%
수분(칼피셔법): 7.1%
또한, 상기 화합물의 DSC 측정 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 물 탈리 온도는 116.56℃이며, 녹는점은 233.41℃로 측정되었다.
실시예
2:
벤젠설폰아미드
나트륨염 이수화물의 제조
4,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2,2'-비피리미딘 20.0 g, 디메틸포름아미드 65 mL, 4-(tert-부틸)벤젠설폰아미드 15.4 g, 수산화나트륨 7.0 g을 반응기에 투입하였다. 90~100℃로 6시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각하고 정제수 200 mL를 적가하였다. 30분 동안 교반한 후 여과하였다. 정제수 43 mL, 에틸아세테이트 43 mL로 연속 세척하였다. 50~60℃에서 진공 건조시켜 4-(tert-부틸)-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-(2,2'-비피리미딘)-4-일]벤젠설폰아미드 나트륨염 이수화물 23.7 g (70.8%)을 얻었다.
순도(HPLC): 99.87%
수분(칼피셔법): 6.9%
1H NMR, MS, DSC 측정결과는 실시예 1과 동일함.
실시예
3:
벤젠설폰아미드
나트륨염 이수화물의 제조
4,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2,2'-비피리미딘 5.0 g, 디메틸포름아미드 10 mL, 4-(tert-부틸)벤젠설폰아미드 3.7 g, 탄산나트륨 2.0 g을 반응기에 투입하였다. 90~100℃로 5시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각하고 정제수 45 mL를 적가하였다. 30분 동안 교반한 후 여과하였다. 정제수 43 mL, 에틸아세테이트 43 mL로 연속 세척하였다. 50~60℃에서 진공 건조시켜 4-(tert-부틸)-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-(2,2'-비피리미딘)-4-일]벤젠설폰아미드 나트륨염 이수화물 6.7 g (80.1%)을 얻었다.
순도(HPLC): 99.72%
수분(칼피셔법): 7.1%
1H NMR, MS, DSC 측정결과는 실시예 1과 동일함.
실시예
4:
벤젠설폰아미드
나트륨염 이수화물의 제조
4,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2,2'-비피리미딘 20.0 g, 자일렌 195 mL, 4-(tert-부틸)벤젠설폰아미드 15.4 g, 수산화나트륨 7.0 g을 반응기에 투입하였다. 90~100℃로 6시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각해 30분 동안 교반한 후 여과하였다. 에틸아세테이트 43 mL, 정제수 43 mL 로 연속 세척하였다. 여과한 고체를 정제수 150 mL에서 1시간 동안 교반한 후, 여과하고 정제수와 에틸아세테이트로 연속 세척하였다. 50~60℃에서 진공 건조시켜 4-(tert-부틸)-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-(2,2'-비피리미딘)-4-일]벤젠설폰아미드 나트륨염 이수화물 26.0 g (77.7%)을 얻었다.
순도(HPLC): 99.57%
수분(칼피셔법): 6.7%
1H NMR, MS, DSC 측정결과는 실시예 1과 동일함.
실시예
5:
벤젠설폰아미드
칼륨염의 제조
4,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2,2'-비피리미딘 12.5 g, 톨루엔 180 mL, 4-(tert-부틸)벤젠설폰아미드 9.0 g, 탄산칼륨 11.0 g, 테트라부틸암모늄 브로마이드 2.6 g을 반응기에 투입하였다. 반응용액을 환류하면서10시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각하고 여과하였다. 톨루엔 73 mL로 세척하였다. 여과한 고체를 정제수 200 mL에서 1시간 동안 교반한 후, 여과하고 정제수와 아세토니트릴로 연속 세척하였다. 50~60℃에서 진공 건조시켜 4-(tert-부틸)-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-(2,2'-비피리미딘)-4-일]벤젠설폰아미드 칼륨염 17.7 g (87.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.21 (s, 9H), 3.83 (s, 3H), 6.43~6.45 (d, 1H), 6.77~6.81 (t, 1H), 6.95~6.99 (t, 1H), 7.07~7.09 (d, 1H), 7.26~7.29 (d, 2H), 7.59~7.61 (t, 1H), 7.80~7.83 (d, 2H), 8.98~8.99 (d, 2H)
순도(HPLC): 98.57%
실시예
6 내지 10 :
보센탄
산부가염의
제조
실시예
6 :
보센탄
p
-
톨루엔설폰산염의
제조
수산화나트륨 5.1 g, 에틸렌글리콜 80 mL를 반응기에 투입하고 45~50℃ 에서 30분 동안 교반한다. 실시예 1에서 얻은 4-(tert-부틸)-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-(2,2'-비피리미딘)-4-일]벤젠설폰아미드 나트륨염 이수화물 15.0 g과 디메틸설폭시드 34 mL를 투입하고 40~50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 20~25℃로 냉각하고 디메틸클로라이드 86 mL, 묽은 염산 86 mL (35% 염산 9 mL + 정제수 77 mL)를 첨가하였다. 35% 염산 7 mL를 가하여 pH 4~5로 조절하였다. 층분리하여 유기층을 취하고 물층은 다시 디메틸클로라이드로 재추출하였다. 얻어진 유기층을 정제수 86 mL, 20% 염화나트륨 86 mL로 연속 세척하였다. 무수황산마그네슘으로 탈수 후, 여과하고 디메틸클로라이드 17 mL로 세척하였다. 여액을 감압 농축하였다. 잔사에 아세토니트릴 258 mL와 메탄올 58 mL를 가하고 p-톨루엔설폰산수화물 5.4 g을 첨가하였다. 1시간 동안 교반하고 석출된 결정을 여과한 후, 아세토니트릴 52 mL로 세척하였다. 50~60℃에서 진공 건조시켜 보센탄 p-톨루엔설폰산염 13.0 g (70.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 3.48~3.50 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.34~4.37 (t, 2H), 6.70~6.72 (d, 1H), 6.78~6.82 (t, 1H), 7.01~7.05 (t, 1H), 7.07~7.09 (d, 1H), 7.12~7.14 (d, 2H), 7.48~7.51 (d, 2H), 7.53~7.56 (d, 2H), 7.68~7.71 (t, 1H), 8.21~8.23 (d, 2H), 9.10~9.11 (d, 2H)
순도(HPLC): 99.90%
실시예
7:
보센탄
p
-
톨루엔설폰산염의
제조
수산화나트륨 3.7 g, 에틸렌글리콜 50 mL를 반응기에 투입하고 50~60℃ 로 가열하였다. 실시예 1에서 얻은 4-(tert-부틸)-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-(2,2'-비피리미딘)-4-일]벤젠설폰아미드 나트륨염 이수화물 10.0 g과 1,4-디옥산 20 mL를 투입하고 50~60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 20~25℃로 냉각하고 디메틸클로라이드 50 mL, 묽은 염산 50 mL (35% 염산 5 mL + 정제수 45 mL)를 첨가하였다. 35% 염산를 가하여 pH 4~5로 조절하였다. 층분리하여 유기층을 취하고 물층은 다시 디메틸클로라이드로 재추출하였다. 얻어진 유기층을 정제수 76 mL, 20% 염화나트륨 76 mL로 연속 세척하였다. 무수황산마그네슘으로 탈수 후, 여과하고 디메틸클로라이드로 세척하였다. 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴 100 mL에 녹이고 p-톨루엔설폰산수화물 3.8 g을 투입하였다. 1시간 동안 교반하여 석출된 결정을 여과하고 아세토니트릴 52 mL로 세척하였다. 50~60℃에서 진공 건조시켜 보센탄 p-톨루엔설폰산염 8.5 g (69.0%)을 얻었다.
순도(HPLC): 99.87%
1H NMR 데이터는 실시예 6과 동일함.
실시예
8:
보센탄
p
-
톨루엔설폰산염의
제조
수산화나트륨 1.7 g, 에틸렌글리콜 30 mL를 반응기에 투입하고 45~50℃ 에서 30분 동안 교반한다. 실시예 1에서 얻은 4-(tert-부틸)-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-(2,2'-비피리미딘)-4-일]벤젠설폰아미드 나트륨염 이수화물 5.0 g과 디메틸아세트아미드 11 mL를 투입하고 40~50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 20~25℃로 냉각하고 디메틸클로라이드 29 mL, 묽은 염산 29 mL (35% 염산 3 mL + 정제수 27 mL)를 첨가하였다. 35% 염산 2.3 mL를 가하여 pH 4~5로 조절하였다. 층분리하여 유기층을 취하고 물층은 다시 디메틸클로라이드로 재추출하였다. 얻어진 유기층을 정제수 29 mL, 20% 염화나트륨 29 mL로 연속 세척하였다. 무수황산마그네슘으로 탈수 후, 여과하고 디메틸클로라이드 5 mL로 세척하였다. 여액을 감압 농축하였다. 잔사에 아세토니트릴 85 mL와 메탄올 18 mL를 가하고 p-톨루엔설폰산수화물 1.8 g을 첨가하였다. 1시간 동안 교반하고 석출된 결정을 여과한 후, 아세토니트릴 52 mL로 세척하였다. 50~60℃에서 진공 건조시켜 보센탄 p-톨루엔설폰산염 4.4 g (71.0%)을 얻었다.
순도(HPLC): 99.88%
1H NMR 데이터는 실시예 6과 동일함.
실시예
9:
보센탄
염산염의 제조
수산화나트륨 1.7 g, 에틸렌글리콜 30 mL를 반응기에 투입하고 45~50℃ 에서 30분 동안 교반한다. 실시예 1에서 얻은 4-(tert-부틸)-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-(2,2'-비피리미딘)-4-일]벤젠설폰아미드 나트륨염 이수화물 5.0 g과 디메틸설폭시드 11 mL를 투입하고 40~50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 20~25℃로 냉각하고 디메틸클로라이드 29 mL, 묽은 염산 29 mL (35% 염산 3 mL + 정제수 27 mL)를 첨가하였다. 35% 염산 2.3 mL를 가하여 pH 4~5로 조절하였다. 층분리하여 유기층을 취하고 물층은 다시 디메틸클로라이드로 재추출하였다. 얻어진 유기층을 정제수 29 mL, 20% 염화나트륨 29 mL로 연속 세척하였다. 무수황산마그네슘으로 탈수 후, 여과하고 디메틸클로라이드 5 mL로 세척하였다. 여액을 감압 농축하였다. 잔사에 2-프로판올 55 mL를 가하고 50~60℃로 가열하였다. 2-프로판올성 5M 염산 1.88 mL 를 서서히 적가하고, 20~30℃로 냉각하여 4시간 동안 교반하였다. 다시 0~10℃로 냉각하여 1시간 더 교반하고 석출된 결정을 여과한 후, 차가운 2-프로판올 10 mL로 세척하였다. 50~60℃에서 진공 건조시켜 보센탄 염산염 3.27 g (65.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (s, 9H), 3.48~3.50 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.34~4.37 (t, 2H), 6.70~6.72 (d, 1H), 6.77~6.82 (t, 1H), 7.01~7.09 (m, 2H), 7.53~7.55 (d, 2H), 7.68~7.70 (t, 1H), 8.22 (br s, 2H), 9.09~9.11 (d, 2H)
순도(HPLC): 99.82%
실시예
10:
보센탄
황산염의 제조
수산화나트륨 1.7 g, 에틸렌글리콜 30 mL를 반응기에 투입하고 45~50℃ 에서 30분 동안 교반한다. 실시예 1에서 얻은 4-(tert-부틸)-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-(2,2'-비피리미딘)-4-일]벤젠설폰아미드 나트륨염 이수화물 5.0 g과 디메틸설폭시드 11 mL를 투입하고 40~50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 20~25℃로 냉각하고 디메틸클로라이드 29 mL, 묽은 염산 29 mL (35% 염산 3 mL + 정제수 27 mL)를 첨가하였다. 35% 염산 2.3 mL를 가하여 pH 4~5로 조절하였다. 층분리하여 유기층을 취하고 물층은 다시 디메틸클로라이드로 재추출하였다. 얻어진 유기층을 정제수 29 mL, 20% 염화나트륨 29 mL로 연속 세척하였다. 무수황산마그네슘으로 탈수 후, 여과하고 디메틸클로라이드 5 mL로 세척하였다. 여액을 감압 농축하였다. 잔사에 아세토니트릴 60 mL를 가하고 98% 황산 0.53 mL 를 적가하였다. 3시간 동안 교반하고, 다시0~10℃로 냉각하여 1시간 더 교반하였다. 석출된 결정을 여과한 후, 차가운 아세토니트릴10 mL로 세척하였다. 50~60℃에서 진공 건조시켜 보센탄 황산염 3.78 g (68.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (s, 9H), 3.47~3.50 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.34~4.37 (t, 2H), 6.69~6.72 (d, 1H), 6.77~6.81 (t, 1H), 7.01~7.09 (m, 2H), 7.53~7.55 (d, 2H), 7.68~7.71 (t, 1H), 8.21~8.22 (d, 2H), 9.10~9.11 (d, 2H)
순도(HPLC): 99.85%
실시예
11 및 12 :
보세탄
일수화물의
제조
실시예
11:
보센탄
일수화물의
제조
실시예 6에서 얻은 보센탄 p-톨루엔설폰산염 11.5 g과 무수에탄올 44 mL, 정제수 62 mL를 반응기에 투입한 후, 탄산수소나트륨 1.5 g을 적가하였다. 20~25℃에서 1시간 동안 교반하고 여과한 후, 무수에탄올 14 mL와 정제수 20 mL 혼합액으로 세척하였다. 여과한 조 보센탄수화물을 반응기에 투입하고 무수에탄올 49 mL, 아세톤 24 mL를 가하였다. 40~45℃로 가온해 녹이고 여과하여 불순물을 제거하였다. 무수에탄올 10 mL와 아세톤 5 mL 혼합액으로 세척하였다. 여액에 정제수 122 mL를 적가하고, 20~25℃ 에서 1시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 무수에탄올와 정제수 혼합액으로 세척하였다. 50~60℃에서 진공 건조시켜 보센탄 일수화물 8.4 g (93.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.24(s,9H), 3.46(s,2H), 3.78(s,3H), 4.32(s,2H), 6.68 ~ 6.79(m,2H), 7.02 ~ 7.08(m,2H), 7.52 ~ 7.54(d,2H), 7.65(s,1H), 8.28 ~ 8.30(d,2H), 11.31 (s,1H)
MS(EI) m/z 552 [M-H2O+H]+
순도(HPLC): 99.97%
수분 (칼피셔법): 3.0%
실시예
12:
보센탄
일수화물의
제조
실시예 7에서 얻은 보센탄 p-톨루엔설폰산염 5.0 g과 무수에탄올 16 mL, 정제수 25 mL를 반응기에 투입한 후, 탄산수소나트륨 0.7 g을 적가하였다. 20~25℃에서 1시간 동안 교반하고 여과한 후, 무수에탄올 5 mL와 정제수 11 mL 혼합액으로 세척하였다. 여과한 조 보센탄수화물을 반응기에 투입하고 무수에탄올 21 mL, 아세톤 11 mL를 가하였다. 40~45℃로 가온해 녹이고 여과하여 불순물을 제거하였다. 무수에탄올 5 mL와 아세톤 3 mL 혼합액으로 세척하였다. 여액에 정제수 61 mL를 적가하고, 20~25℃ 에서 1시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고 무수에탄올와 정제수 혼합액으로 세척하였다. 50~60℃에서 진공 건조시켜 보센탄 일수화물 3.6 g (92.8%)을 얻었다.
순도(HPLC): 99.95%
수분(칼피셔법): 3.1%
1H-NMR 및 MS 측정결과는 실시예 11과 동일함.
측정방법
1)
1
H-
NMR
(핵자기공명스펙트럼)
- 제조사: Varian
- 기기명: Mercury Plus 400 MHz NMR
2)
MS
(질량스펙트럼)
- 제조사: AB SCIEX
- 기기명: API-2000
3)
HPLC
(고성능 액체크로마토그래피)
- 제조사: Agilent Technologies
- 기기명: SYS-LC-1200 series
- Column: Zorbax RX-C8(4.6×250mm, 5 ㎛, 80Å) 또는 이와 동등품
- 이동상A: 인산이수소칼륨 1.36 g 을 정제수 750 mL에 녹이고 인산으로 pH 2.5가 되도록 한 다음 아세토니트릴 250 mL와 혼합한다.
- 이동상B: 인산이수소칼륨 1.36 g 을 정제수 300 mL에 녹이고 인산으로 pH 2.5가 되도록 한 다음 아세토니트릴 700 mL와 혼합한다.
- 유속: 1.5ml/분
- 검출기 파장: 220nm
- 이동상 구배:
4)
DSC
(시차주사열량계)
- 제조사: TA instrument Inc.,U.S.A.
- 모델명: DSC 1000 (Differential Scanning Calorimeter)
- 승온속도: 10℃/min으로 300℃까지 승온시킴
5)
Karl
-
Fisher
수분 측정
- 제조사: Metrohm
- 모델명: 787 KF Titrino
- 사용용매: 메탄올
Claims (22)
1) 하기 [반응식 I]에 의하여, 유기용매에서 제1염기 존재 하에 4,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2,2'-비피리미딘과 4-(tert-부틸)벤젠설폰아미드를 반응시켜, 4-(tert-부틸)-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-(2,2'-비피리미딘)-4-일]벤젠설폰아미드 알칼리 금속염을 제조하는 제1단계;
[반응식 I]
{상기 M은 리튬, 나트륨, 칼륨이다}
2) 하기 [반응식 II]에 의하여, 유기용매에서 제2염기 존재 하에 제1단계에서 제조된 4-(tert-부틸)-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-(2,2'-비피리미딘)-4-일]벤젠설폰아미드 알칼리 금속염을 에틸렌글리콜과 반응시켜 조(crude)-보센탄을 제조한 후, 산을 가하여 보센탄 산부가염을 제조하는 제2단계; 및
[반응식 II]
3) 하기 [반응식 III]에 의하여, 제2단계에서 제조된 보센탄 산부가염을 수용성 용매에서 보센탄 일수화물로 전환하는 제3단계;
[반응식 III]
를 포함하는 보센탄 일수화물의 제조방법.
[반응식 I]
{상기 M은 리튬, 나트륨, 칼륨이다}
2) 하기 [반응식 II]에 의하여, 유기용매에서 제2염기 존재 하에 제1단계에서 제조된 4-(tert-부틸)-N-[6-클로로-5-(2-메톡시페녹시)-(2,2'-비피리미딘)-4-일]벤젠설폰아미드 알칼리 금속염을 에틸렌글리콜과 반응시켜 조(crude)-보센탄을 제조한 후, 산을 가하여 보센탄 산부가염을 제조하는 제2단계; 및
[반응식 II]
3) 하기 [반응식 III]에 의하여, 제2단계에서 제조된 보센탄 산부가염을 수용성 용매에서 보센탄 일수화물로 전환하는 제3단계;
[반응식 III]
를 포함하는 보센탄 일수화물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 유기용매는 디메틸설폭시드, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 자일렌, 톨루엔, 1,4-디옥산 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 보센탄 일수화물의 제조방법.
제2항에 있어서, 상기 유기용매는 디메틸설폭시드인 보센탄 일수화물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 제1염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨 및 탄산칼륨로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 보센탄 일수화물의 제조방법.
제4항에 있어서, 상기 제1염기는 탄산나트륨인 보센탄 일수화물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 제1단계의 반응은 60 내지 120℃에서 2 내지 10시간 동안 수행되는 것인 보센탄 일수화물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 알칼리 금속염은 이수화물인 것인 보센탄 일수화물의 제조방법.
제7항에 있어서, 상기 알칼리 금속염 이수화물은 제1단계의 반응 후 정제수를 가하여 얻어지는 것인 보센탄 일수화물의 제조방법.
제7항에 있어서, 상기 알칼리 금속염 이수화물은 하기 [화학식 I] 구조의 나트륨염 이수화물인 것인 보센탄 일수화물의 제조방법.
[화학식 I]
[화학식 I]
제1항에 있어서, 상기 제2염기는 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 보센탄 일수화물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 제2염기는 수산화나트륨인 보센탄 일수화물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 제2단계의 조(crude)-보센탄 제조반응은 40 내지 80℃에서 2 내지 8시간 동안 수행되는 것인 보센탄 일수화물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 산은 pKa가 3 미만인 것이 보센탄 일수화물의 제조방법.
제11항에 있어서, 상기 산은 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소(hydrobromic acid), 메탄설폰산(methanesulfonic acid), 벤젠설폰산(benzenesulfonic acid), 황산(sulfuric acid), p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid), 옥살산(oxalic acid) 및 말레산(maleic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 보센탄 일수화물의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 보센탄 산부가염은 하기 [화학식 II] 구조의 보센탄 p-톨루엔설폰산염인 보센탄 일수화물의 제조방법.
[화학식 II]
[화학식 II]
제1항에 있어서, 상기 수용성 용매는 물, 아세톤, 알코올 또는 이들의 혼합물인 것인 보센탄 일수화물의 제조방법.
제16항에 있어서, 상기 알코올은 C1 ~ C4 알코올인 보센탄 일수화물의 제조방법.
하기 [화학식 I] 구조의 벤젠설폰아미드 나트륨염 이수화물.
[화학식 I]
[화학식 I]
하기 [반응식 I-1]에 의하여, 유기용매에서 염기 존재 하에 4,6-디클로로-5-(2-메톡시페녹시)-2,2'-비피리미딘과 4-(tert-부틸)벤젠설폰아미드를 반응시키고 정제수를 가하여 제조되는 벤젠설폰아미드 나트륨염 이수화물의 제조방법.
[반응식 I-1]
[반응식 I-1]
제19항에 있어서, 상기 유기용매는 디메틸설폭시드, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 자일렌, 톨루엔, 1,4-디옥산 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 벤젠설폰아미드 나트륨염 이수화물의 제조방법.
제19항에 있어서, 상기 염기는 수산화나트륨 또는 탄산나트륨인 것인 벤젠설폰아미드 나트륨염 이수화물의 제조방법.
제19항에 있어서, 상기 반응은 60 내지 120℃에서 2 내지 10시간 동안 수행되는 것인 벤젠설폰아미드 나트륨염 이수화물의 제조방법.
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| KR102004422B1 (ko) | 2019-07-26 |
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