KR20140072843A - Polymeric microparticles containing a hydrophobic drug for sustained release thereof and method for preparing the same - Google Patents

Abstract

The present invention relates to a sustained release microparticle containing a water soluble drug and to a manufacturing method thereof. The sustained release microparticle contains a water soluble drug and one among polylactic acid containing at least one carboxy group in the end and a multivalent metal cation salt of a derivative thereof. The present invention can continuously maintain a constant burst speed and an effective blood concentration without the rapidly excessive and delayed burst of the drug in the beginning since the water soluble drug is collected in the polylactic acid or the multivalent metal cation salt of the derivative thereof, thereby capable of being used as the sustained release preparation of the water soluble drug.

Description

수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자 및 그 제조방법{Polymeric microparticles containing a hydrophobic drug for sustained release thereof and method for preparing the same}TECHNICAL FIELD [0001] The present invention relates to a sustained-release microparticle containing a water-soluble drug and a method for preparing the sustained-release microparticle,

본 발명은 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 수난용성 약물, 및 말단에 적어도 하나의 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 또는 그 유도체의 다가 금속 양이온 염을 포함하고, 상기 수난용성 약물이 상기 폴리락트산 또는 그 유도체의 다가 금속 양이온 염 내부에 포집되어 있어, 약물의 급격한 초기 과다방출 및 지연방출 없이 일정한 방출속도 및 유효한 혈중 농도를 지속적으로 유지할 수 있어 소수성 약물의 장기 서방성 제제로서 유용하게 사용될 수 있는 마이크로입자 및 그 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a sustained-release microparticle containing a water-insoluble drug and a preparation method thereof, and more particularly to a water-insoluble drug and a polyvalent metal cation salt of a polylactic acid or a derivative thereof containing at least one carboxyl group at the terminal And the water-insoluble drug is trapped in the polyvalent metal cation salt of the polylactic acid or a derivative thereof, so that a constant release rate and an effective blood concentration can be continuously maintained without abrupt initial over-discharge and delayed release of the drug, To a microparticle which can be usefully used as a long-term sustained-release preparation, and a method for producing the same.

만성질환 치료용 약물의 경우 투여빈도를 감소시키기 위해 지속 방출제형으로 함으로써 단 한번의 투여만으로도 장시간 동안 유효한 치료약물농도를 유지할 수 있고, 환자의 약물치료 순응도를 향상시킬 수 있다. 이러한 지속방출제형 중에서 유수의 제약회사들이 지대한 관심을 보이고 있는 제형이 고분자 미립구이다. 현재 시판되는 고분자 미립구 제품의 예로는 정신분열증 치료제로 리스페리돈 2주 방출 제형인 리스퍼달 콘스타 (Risperdal Consta)와 약물중독치료제로 날트렉손 (naltrexone)의 4주 방출 제형인 비비트롤 (Vivitrol)이 있다. 이들 제형은 전형적인 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA) 마이크로스피어 제형으로, 약물투여 후 초기 방출이 잘 이루어지지 않아 1주 내지 4주까지 방출이 지연되어 초기에는 신속한 약효발현을 위해 경구제를 함께 투여해야 하는 불편한 점이 있다. In the case of drugs for the treatment of chronic diseases, sustained-release formulations can be used to reduce the frequency of administration, so that only a single administration can maintain effective therapeutic drug concentrations for a long period of time and improve patient compliance with medications. Of these sustained-release formulations, polymeric microspheres are formulations that are of great interest to leading pharmaceutical companies. Examples of currently available polymeric microparticles include Risperdal Consta, a risperidone 2-week release formulation for the treatment of schizophrenia, and Vivitrol, a 4-week release form of naltrexone, a drug for drug addiction. These formulations are typical poly (lactide-co-glycolide) (PLGA) microsphere formulations, with poor initial release after drug administration and delayed release from 1 to 4 weeks, There are some inconveniences to administer together.

마이크로스피어를 제조하기 위해 사용되는 생분해성 고분자로는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) (PLGA) 등이 사용되는데 분자량이 통상 100,000 내지 200,000달톤인 것을 사용한다. 이러한 고분자는 카르복실산 말단을 가지고 있어 수용액에서 산성을 띠며, 가수분해되면 락트산이나 글리콜산과 같은 유기산을 방출하여 주변환경을 산성으로 유지시키기 때문에 산에 불안정한 약물에는 적용하기 힘들다는 문제점이 있다. 또한 고분자의 분자량이 매우 크기 때문에 일정한(uniform) 물리화학적 성질을 가지는 규격화된 고분자를 합성하기가 용이하지 않아, 사용된 고분자의 합성 배치가 달라지면 그로부터 제조된 마이크로스피어로부터의 약물 방출패턴도 달라지게 되는 등, 약물 방출패턴을 일정하게 유지하기가 용이하지 않다. 또한 고분자량의 생분해성 고분자를 합성하기 위해서는 락타이드 또는 글리콜라이드와 같은 환상 이량체 (cyclic dimer)를 이용한 개환중합법(ring-opening polymerization)을 사용해야 하는데, 이 방법은 거의 무수상태를 유지한 상태에서 합성해야 하기 때문에 상대적으로 대량 생산이 어렵다. 또한 소수성 약물 적용시, 일정한 시간이 경과된 후에야 마이크로스피어의 고분자가 분해되기 시작하기 때문에 투여 즉시 약효가 발현되지 않는다는 단점이 있다. 예를 들어, 리스퍼달 콘스타의 경우 투여 후 약 2주 이상 지나야 약물이 방출되기 시작하여 그 기간 동안 경구제를 투여하기도 한다 (M. Eerdekens et al. / Schizophrenia Research 70 (2004) 91-100; S. Keith/Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 30 (2006) 996-1008).Polylactide, polyglycolide, poly (lactide-co-glycolide) (PLGA) and the like are used as the biodegradable polymer used for producing microspheres, and those having a molecular weight of usually 100,000 to 200,000 daltons are used. Such a polymer has a carboxylic acid end and is acidic in an aqueous solution. When the polymer is hydrolyzed, an organic acid such as lactic acid or glycolic acid is released to keep the surrounding environment acidic, so that it is difficult to apply to an acid labile drug. In addition, since the molecular weight of the polymer is very large, it is not easy to synthesize a standardized polymer having uniform physicochemical properties, and if the synthesis arrangement of the polymer used is changed, the drug release pattern from the microspheres produced therefrom also changes , It is not easy to keep the drug release pattern constant. In order to synthesize high molecular weight biodegradable polymers, ring-opening polymerization using a cyclic dimer such as lactide or glycolide should be used. In this method, It is relatively difficult to mass-produce. In addition, when the hydrophobic drug is applied, since the polymer of the microsphere begins to decompose after a certain time, there is a disadvantage that the drug efficacy is not developed immediately after administration. For example, in the case of leupeptidal conster, drug should be released about 2 weeks or more after administration, and the oral agent may be administered during the period (M. Eerdekens et al. / Schizophrenia Research 70 (2004) 91-100; S. Keith / Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 30 (2006) 996-1008).

따라서, 소수성 약물 적용시에도 약물투여 후 초기 방출이 원활하게 이루어지도록 하는 동시에, 장기간에 걸쳐 약물의 혈중농도를 유효하게 유지할 수 있는 방출 프로파일을 가지는 서방성 마이크로입자에 대한 개발이 요구되고 있다.Accordingly, there is a demand for the development of sustained release microparticles having a release profile capable of ensuring initial release smoothly after administration of a drug and also capable of effectively maintaining the blood concentration of the drug over a long period of time even when a hydrophobic drug is applied.

이에 본 발명자들은 고분자 마이크로입자로부터 약물의 방출속도를 효과적으로 제어하기 위한 기술을 연구한 결과, 규격화 및 대량생산이 용이한 5,000달톤 이하의 분자량을 가지는 생분해성 고분자의 1가 금속염에 있어서 1가 금속 이온을 다가 금속 이온으로 치환하고 고분자의 분자량 및 약물과 고분자 비율을 조절함으로써 약물의 방출속도 및 방출량을 용이하게 제어할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.Therefore, the present inventors have studied a technique for effectively controlling the release rate of a drug from polymer microparticles. As a result, it has been found that monovalent metal ions of a biodegradable polymer having a molecular weight of 5,000 daltons or less, And the drug release rate and release amount can be easily controlled by controlling the molecular weight of the polymer and the ratio of the drug and the polymer, thereby completing the present invention.

따라서 본 발명의 목적은 대량생산과 규격화가 용이한 500 이상 5,000 달톤이하의 생분해성 고분자를 이용하여 약물이 지나치게 지연 방출되지 않게 하여 약물의 혈중농도를 빠른 시간 내에 유효한 수준으로 도달시키고, 장기간 동안 유효한 혈중농도를 유지할 수 있는 방출 프로파일을 가지는 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.Therefore, an object of the present invention is to provide a biodegradable polymer which is easy to mass-produce and standardize and which is biodegradable polymer having a molecular weight of not less than 500 and not more than 5,000 daltons so that the drug can be prevented from being delayed release so that the blood concentration of the drug reaches the effective level within a short time, Soluble drug-containing sustained-release microparticles having a release profile capable of maintaining blood concentration, and a method for producing the sustained-release microparticles.

상기 기술적 과제를 해결하고자 본 발명은, 수난용성 약물, 및 말단에 적어도 하나의 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 또는 그 유도체의 다가 금속 이온 염을 포함하고, 상기 수난용성 약물이 상기 폴리락트산 또는 그 유도체의 다가 금속 이온 염 내부에 포집되어 있는, 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자를 제공한다.In order to solve the above technical problems, the present invention relates to a polyunsaturated drug and a polyvalent metal ion salt of polylactic acid or a derivative thereof having at least one carboxyl group at the terminal thereof, wherein the poorly soluble drug is a polylactic acid or a derivative thereof Soluble drug-containing sustained-release microparticles trapped in the polyvalent metal ion salt.

본 발명의 다른 측면에 따르면, i) 유기용매 중에서, 폴리락트산 또는 그 유도체의 1가 금속염 및 수난용성 약물을 함유하는 고분자-약물 용액을 제조하는 단계; 및 ii) 상기 고분자-약물 용액을, 다가 금속 양이온 및 임의의 계면활성제를 포함하는 수용액에 분산시켜 마이크로입자를 형성하는 단계;를 포함하는, 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자의 제조방법이 제공된다.According to another aspect of the present invention, there is provided a process for preparing a polymer-drug solution, comprising the steps of: i) preparing a polymer-drug solution containing an univalent metal salt of a polylactic acid or a derivative thereof and a poorly soluble drug in an organic solvent; And ii) dispersing the polymer-drug solution in an aqueous solution containing a polyvalent metal cation and an optional surfactant to form microparticles, wherein the method comprises the steps of: .

본 발명에 따른 마이크로입자는 약물의 방출조절이 용이하여 장기간에 걸쳐 유효한 혈중 약물농도를 유지할 수 있어 잦은 반복 투약이 필요한 약물의 지속 방출제형에 적합하다.The microparticles according to the present invention are suitable for sustained-release formulations of drugs which can easily control the release of the drug and maintain effective blood drug concentration over a long period of time, thereby requiring frequent repeated dosing.

도 1은 본 발명의 실시예 2에서 제조된 마이크로입자에 대한 시차주사 전자현미경(Scanning Electronic Microscope, SEM) 사진이다.
도 2는 본 발명의 실시예 5에서 제조된 마이크로입자에 대한 시차주사 전자현미경 사진이다.
도 3은 본 발명의 실시예 6에서 제조된 마이크로입자에 대한 시차주사 전자현미경 사진이다.
도 4는 본 발명의 시험예 3(방출 시험)에 있어서, 고분자 대비 약물 비율을 변화시킴에 따른 약물 방출량 변화를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 시험예 3(방출 시험)에 있어서, 고분자 대비 약물 비율이 고정된 경우 고분자의 분자량을 변화시킴에 따른 약물 방출량 변화를 측정하여 나타낸 그래프이다.1 is a scanning electron microscope (SEM) photograph of the microparticles prepared in Example 2 of the present invention.
2 is a differential scanning electron micrograph of the microparticles prepared in Example 5 of the present invention.
3 is a differential scanning electron micrograph of the microparticles prepared in Example 6 of the present invention.
FIG. 4 is a graph showing changes in drug release amount as a result of changing the ratio of drug to polymer in Test Example 3 (release test) of the present invention.
FIG. 5 is a graph showing changes in drug release amount according to change in the molecular weight of the polymer when the drug-to-polymer ratio is fixed in Test Example 3 (release test) of the present invention.

이하에서 본 발명에 대하여 구체적으로 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.

본 발명에 있어서, 말단에 적어도 하나의 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 또는 그 유도체의 구체적인 예로는 폴리락트산, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리만델릭산, 폴리카프로락톤, 폴리언하이드라이드 및 이들의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 들 수 있다.In the present invention, specific examples of polylactic acid or derivatives thereof having at least one carboxyl group at the terminal thereof include polylactic acid, polylactide, polyglycolide, polymandelic acid, polycaprolactone, polyanhydride, Or a copolymer thereof.

상기 폴리락트산 또는 그 유도체에 있어서, 카르복시기 말단 외의 다른 말단은 하이드록시, 아세톡시, 벤조일옥시, 데카노일옥시, 팔미토일옥시, 메틸 및 에틸로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 말단기일 수 있다. In the polylactic acid or derivative thereof, the other terminal other than the terminal carboxyl group may be at least one terminal group selected from the group consisting of hydroxy, acetoxy, benzoyloxy, decanoyloxy, palmitoyloxy, methyl and ethyl.

본 발명에 따른 마이크로입자에 사용되는, 폴리락트산 또는 그 유도체의 수 평균 분자량은 그 제조공정 중 반응 온도, 시간 등을 제어하여 조절할 수 있으며, 바람직하게는 500 내지 5,000달톤, 보다 바람직하게는 2,000 내지 5,000 달톤 범위 내에 있다. 분자량이 500달톤 보다 작으면 지속적인 약물 방출을 기대하기 어렵고, 5,000달톤 보다 큰 경우에는 일정한(uniform) 물리화학적 성질을 가지는 규격화된 고분자를 합성하기가 용이하지 않고, 고분자량의 경우 무수상태에서 합성해야 하므로 대량생산에 어려움이 있을 수 있다. 또한, 이러한 범위의 분자량을 갖는 생분해성 고분자는 락트산 또는 글리콜산과 같은 유기산 단량체 (monomer)를 축중합법(co-condensation polymerization)에 의해 합성함으로써 제조될 수 있는데, 무수상태를 유지할 필요가 없어 대량생산이 상대적으로 용이하다. The number average molecular weight of the polylactic acid or its derivative used in the microparticles according to the present invention can be controlled by controlling the reaction temperature, time and the like during the production process, and is preferably 500 to 5,000 daltons, more preferably 2,000 to 5,000 daltons, It is in the range of 5,000 Dalton. When the molecular weight is less than 500 daltons, it is difficult to expect continuous drug release. When the molecular weight is more than 5,000 daltons, it is not easy to synthesize a standardized polymer having uniform physicochemical properties. Therefore, there may be difficulties in mass production. The biodegradable polymer having such a molecular weight within this range can be produced by synthesizing an organic acid monomer such as lactic acid or glycolic acid by co-condensation polymerization. Since it is not necessary to maintain an anhydrous state, Relatively easy.

본 발명에 있어서 바람직하게는, 말단에 적어도 하나의 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 또는 그 유도체가 하기 화학식 1~6으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다:In the present invention, preferably, the polylactic acid or derivative thereof having at least one carboxyl group at the terminal thereof may be at least one selected from the group consisting of the following formulas (1) to (6)

[화학식 1][Chemical Formula 1]

RO-CHZ-[A]_n-[B]_m-COOMRO-CHZ- [A] _n - [B] _m -COOM

상기 식 1에서, A는 -COO-CHZ-이고; B는 -COO-CHY-, -COO-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂- 또는 -COO-CH₂CH₂OCH₂이며; R은 수소원자, 또는 아세틸, 벤조일, 데카노일, 팔미토일, 메틸, 또는 에틸기이고; Z와 Y는 각각 수소원자, 또는 메틸 또는 페닐기이고, M은 독립적으로 H, Na, K 또는 Li이며; n은 1 내지 30의 정수이며; m은 0 내지 20의 정수이다.In the above formula 1, A is -COO-CHZ-; B is _{-COO-CHY-, -COO-CH 2} CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - or -COO-CH ₂ CH ₂ OCH ₂ and; R is a hydrogen atom or an acetyl, benzoyl, decanoyl, palmitoyl, methyl, or ethyl group; Z and Y are each a hydrogen atom, or a methyl or phenyl group, and M is independently H, Na, K or Li; n is an integer from 1 to 30; m is an integer of 0 to 20;

[화학식 2](2)

RO-CHZ-[COO-CHX]_p-[COO-CHY']_q-COO-CHZ-COOMRO-CHZ- [COO-CHX] _p - [COO-CHY '] _q- COO-CHZ-COOM

상기 식 2에서, X는 메틸기이고; Y'는 수소원자 또는 페닐기이며; p는 0 내지 25의 정수이고, q는 0 내지 25의 정수이되, 단 p+q는 5 내지 25의 정수이고; R은 수소원자, 또는 아세틸, 벤조일, 데카노일, 팔미토일, 메틸 또는 에틸기이며; Z 는 수소 원자, 메틸 또는 페닐기이고; M은 독립적으로 H, Na, K 또는 Li이다.In the above formula 2, X is a methyl group; Y 'is a hydrogen atom or a phenyl group; p is an integer from 0 to 25 and q is an integer from 0 to 25, provided that p + q is an integer from 5 to 25; R is a hydrogen atom or an acetyl, benzoyl, decanoyl, palmitoyl, methyl or ethyl group; Z is a hydrogen atom, methyl or phenyl group; M is independently H, Na, K or Li.

[화학식 3](3)

RO-PAD-COO-W-M'RO-PAD-COO-W-M '

상기 식 3에서, W-M'는

이고; PAD는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델릭산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델릭산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체 및 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것이며; R은 수소원자, 또는 아세틸, 벤조일, 데카노일, 팔미토일, 메틸 또는 에틸기이고; M은 독립적으로 H, Na, K, 또는 Li이다.In the above formula 3, W-M '

ego; PAD is a copolymer of D, L-polylactic acid, D-polylactic acid, polymandelic acid, copolymer of D, L-lactic acid and glycolic acid, copolymer of D, L-lactic acid and mandelic acid, A copolymer of caprolactone and a copolymer of D, L-lactic acid and 1,4-dioxan-2-one; R is a hydrogen atom, or acetyl, benzoyl, decanoyl, palmitoyl, methyl or ethyl group; M is independently H, Na, K, or Li.

[화학식 4][Chemical Formula 4]

S-O-PAD-COO-QS-O-PAD-COO-Q

상기 식 4에서, S는

이고; L은 -NR₁- 또는 -O-이며, 여기서 R₁은 수소원자 또는 C_{1 - 10}알킬이고; Q는 CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₂CH₃, 또는 CH₂C₆H₅이고; a는 0 내지 4의 정수이며; b는 1 내지 10의 정수이고; M은 H, Na, K, 또는 Li이며; PAD는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델릭산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델릭산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체, 및 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이다.In the above formula (4), S represents

ego; L is -NR ₁ - or -O- and, wherein R ₁ is a hydrogen atom or a C _{1 - 10} alkyl, and; Q is CH ₃ , CH ₂ CH ₃ , CH ₂ CH ₂ CH ₃ , CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₃ , or CH ₂ C ₆ H ₅ ; a is an integer from 0 to 4; b is an integer from 1 to 10; M is H, Na, K, or Li; PAD is a copolymer of D, L-polylactic acid, D-polylactic acid, polymandelic acid, copolymer of D, L-lactic acid and glycolic acid, copolymer of D, L-lactic acid and mandelic acid, Copolymers of caprolactone, and copolymers of D, L-lactic acid and 1,4-dioxan-2-one.

[화학식 5][Chemical Formula 5]

상기 식 5에서, R'는 -PAD-O-C(O)-CH₂CH₂-C(O)-OM이고, 여기서 PAD는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델릭산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델릭산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체, D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것이고, M은 H, Na, K, 또는 Li이며; a는 1 내지 4의 정수이다. 예컨대 a=1이면, 3-arm PLA-COONa; a=2이면, 4-arm PLA-COONa; a=3이면, 5-arm PLA-COONa, a=4이면, 6-arm PLA-COONa이다.In the formula 5, R 'has _{-PAD-OC (O) -CH 2} CH 2 -C (O) -OM , wherein PAD is D, L- polylactic acid, D- polylactic acid, poly-only psychedelic acid, D , Copolymers of L-lactic acid and glycolic acid, copolymers of D, L-lactic acid and mandelic acid, copolymers of D, L-lactic acid and caprolactone, D, L-lactic acid and 1,4- -On, and M is H, Na, K, or Li; a is an integer of 1 to 4; For example, if a = 1, 3-arm PLA-COONa; If a = 2 then 4-arm PLA-COONa; 5-arm PLA-COONa if a = 3, 6-arm PLA-COONa if a = 4.

[화학식 6][Chemical Formula 6]

YO-[-C(O)-(CHX)_a-O-]_m-C(O)-R-C(O)-[-O-(CHX')_b-C(O)-]_n-OZYO - [- C (O) - (CHX) a -O-] m -C (O) -RC (O) - [- O- (CHX ') b -C (O) -] n -OZ

상기 식 6에서, X 및 X'은 독립적으로 수소, 알킬(예컨대 탄소수가 1~10인 알킬, 예컨대 메틸) 또는 아릴(예컨대 탄소수가 6~20인 아릴, 예컨대 페닐)이고, Y 및 Z는 독립적으로 H, Na, K, 또는 Li이며, m 및 n은 독립적으로 0 내지 95의 정수이고, 5 < m + n < 100이고, a 및 b는 독립적으로 1 내지 6의 정수이며, R은 치환 또는 비치환된 -(CH₂)_k-, 탄소수가 2~10인 2가 알케닐(divalent alkenyl), 탄소수가 6~20인 2가 아릴(divalent aryl) 또는 이들의 조합이고, 여기서 k는 0 내지 10의 정수이다.
X and X 'are independently hydrogen, alkyl (e.g., alkyl having 1 to 10 carbon atoms such as methyl) or aryl (e.g., aryl having 6 to 20 carbon atoms such as phenyl) M and n are independently an integer of 0 to 95, and 5 < m + n < 100, a and b are independently integers of 1 to 6, unsubstituted - (CH _{2) k} -, and the carbon number of 2 to 10 divalent alkenylene (divalent alkenyl), having the carbon number of 6 to 20 divalent aryl (divalent aryl), or combinations thereof, wherein k is 0 to Lt; / RTI &gt;

본 발명의 일 구체예에서, 상기한 바와 같은 폴리락트산 또는 그 유도체의 다가 금속 이온 염은 폴리락트산 또는 그 유도체의 카르복시 말단이 2가 또는 3가 금속 이온과 이온 결합하여 수불용성의 폴리락트산 또는 그 유도체의 다가 금속염을 형성한 것이다. In one embodiment of the present invention, the polyvalent metal ion salt of the polylactic acid or a derivative thereof as described above is obtained by ion-binding a carboxyl terminal of a polylactic acid or a derivative thereof with a divalent or trivalent metal ion to form a water-insoluble polylactic acid or The polyvalent metal salt of the derivative is formed.

2가 또는 3가 금속 이온은 바람직하게는 Ca^{2 +}, Mg^{2 +}, Ba^{2 +}, Cr^{3 +}, Fe^{3 +}, Mn^{2 +}, Ni²⁺, Cu^{2 +}, Zn^{2 +}, 및 Al^{3 +} 로 이루어진 군에서 하나 이상 선택된다. 2가 또는 3가 금속 이온은 황산염, 염산염, 탄산염, 인산염 또는 수산화물의 형태, 바람직하게는, CaCl₂, MgCl₂, ZnCl₂, AlCl₃, FeCl₃, CaCO₃, MgCO₃, Ca₃(PO₄)₂, Mg₃(PO₄)₂, AlPO₄, MgSO₄, Ca(OH)₂, Mg(OH)₂, Al(OH)₃, 또는 Zn(OH)₂의 형태로 제공될 수 있다.The metal ion is 2 or 3 is preferably ^{Ca 2 +, Mg 2 +,} Ba 2 +, Cr 3 +, Fe 3 +, Mn 2 +, Ni 2+, Cu 2 +, Zn 2 +, and Al ^{3 + &Lt}; / RTI &gt; Divalent or trivalent metal ions in the form of sulfate, hydrochloride, carbonate, phosphate or hydroxide, preferably, CaCl _2, MgCl _2, ZnCl _2, AlCl _3, FeCl _3, CaCO _3, MgCO _3, Ca ₃ (PO ₄ ) ₂ , Mg ₃ (PO ₄ ) ₂ , AlPO ₄ , MgSO ₄ , Ca (OH) ₂ , Mg (OH) ₂ , Al (OH) ₃ or Zn (OH) ₂ .

본 발명의 마이크로입자에서, 상기 폴리락트산 또는 그 유도체의 다가 금속 이온염은 마이크로입자 총중량의 50~99중량% 포함될 수 있다. 고분자의 함량이 상기 함량에 못 미치면 서방형 방출효과를 얻을 수 없고, 99중량%를 넘으면 통상적인 방법으로 체내 1회 투여할 수 있는 용량을 초과할 수 있는 문제가 있다. In the microparticles of the present invention, the polyvalent metal ion salt of the polylactic acid or its derivative may contain 50 to 99% by weight of the total weight of the microparticles. If the content of the polymer is less than the above-mentioned content, a sustained release effect can not be obtained. If the content of the polymer exceeds 99% by weight, there is a problem that the capacity to be administered once in the body can be exceeded.

본 발명에 있어서, 수난용성 약물은 소수성 약물로서, 수용해도(25℃)가 100 mg/mL 이하인 약물을 의미한다. 구체적 예로는 올란자핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 리바스티그민, 날록손, 날트렉손, 시롤리무스, 타크롤리무스, 카르무시틴, 프로게스테론, 에스트로젠, 에스트라디올, 레보노르게스트렐, 노르에티스테론 등을 들 수 있다. 본 발명의 바람직한 일 구체예에서는, 리스페리돈을 사용한다. 본 발명의 마이크로입자 내의 수난용성 약물 함량은 마이크로입자 총중량의 1~50중량%일 수 있으나, 이에 반드시 제한되는 것은 아니다. 1중량%에 못미치면 의도한 약리효과를 얻기 어렵고, 50중량%를 초과하면 초기에 약물이 과다방출되는 문제가 있다.In the present invention, the water-insoluble drug means a drug having a water solubility (25 DEG C) of 100 mg / mL or less as a hydrophobic drug. Specific examples include, but are not limited to, olanzapine, risperidone, ziprasidone, ribastigmine, naloxone, naltrexone, sirolimus, tacrolimus, carmotin, progesterone, estrogen, estradiol, levonorgestrel, . In one preferred embodiment of the invention, risperidone is used. The poorly soluble drug content in the microparticles of the present invention may be 1 to 50% by weight of the total weight of the microparticles, but is not limited thereto. If the content is less than 1% by weight, it is difficult to obtain an intended pharmacological effect. If the content exceeds 50% by weight, the drug is initially overdosed.

본 발명의 마이크로입자는 예컨대 1-400 μm, 구체적으로 5~250um, 더 구체적으로는 50~150um의 입경을 가질 수 있으며, 그 형태는 상기 폴리락트산 또는 그 유도체의 다가 금속 이온 염으로 이루어진 미립자의 내부 코어(core)에 수난용성 약물이 포집되어 있는 무정형 내지 구형 형태이다..The microparticles of the present invention may have a particle size of, for example, 1-400 [mu] m, specifically 5-250 [mu] m, more specifically 50-150 [micro] m. The microparticles may be in the form of fine particles of polyvalent metal ion salts of polylactic acid or derivatives thereof It is an amorphous or spherical form in which a water-soluble drug is trapped in an inner core.

본 명세서에서 용어 "서방형", "서방형 전달" 또는 "서방형 약물 전달"은 1회 투여로 약물의 유효 혈중 농도를 장시간, 예컨대 72시간 이상 유지하는 것을 의미한다. 투여 경로는 피하, 근육 또는 정맥주사 등이다. 서방형 전달을 통해 빈번한 투여로 인한 불편함을 해소할 수 있다.As used herein, the term " sustained release ", "sustained delivery ", or" sustained release drug delivery "means sustaining the effective blood concentration of the drug over a long period of time, e.g. Routes of administration include subcutaneous, intramuscular or intravenous injection. The sustained release delivery can relieve the inconvenience of frequent administration.

본 발명의 마이크로입자은, 상기한 성분들 이외에 방부제, 안정화제, 수화제 또는 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 약제학적 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 함유할 수 있다. 본 발명의 마이크로입자는 예컨대, 주사 및/또는 피하, 근육내, 복강내 또는 피내 이식, 및 점막 내 투여에 의한 전달 경로에 의해, 대상자 체내의 목적하는 부위로 분산, 전달 또는 적용될 수 있다. 일례로, 본 발명의 마이크로입자를 주사용액 등의 분산매에 균일하게 현탁시켜 투여할 수 있다. 상기 분산매의 예로는 주사용 증류수, 5% 포도당, 생리 식염수, 미네랄 오일, 모노(mono)-, 디(di)- 및 트리(tri)-글리세라이드 등을 들 수 있다.
The microparticles of the present invention may further contain, in addition to the above-mentioned components, preservatives, stabilizers, wettable powders or pharmaceutical adjuvants such as salts and / or buffers for controlling osmotic pressure and other therapeutically useful substances. The microparticles of the present invention can be dispersed, delivered, or applied to a desired site in a subject's body by, for example, injection and / or subcutaneous, intramuscular, intraperitoneal or intradermal administration, and delivery route by intramuscular administration. For example, the microparticles of the present invention can be uniformly suspended and dispensed in a dispersion medium such as an injection solution. Examples of the dispersion medium include distilled water for injection, 5% glucose, physiological saline, mineral oil, mono-, di- and tri-glycerides.

본 발명의 다른 측면에 따르면, i) 유기용매 중에서, 적어도 하나의 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 또는 그 유도체의 1가 금속염 및 수난용성 약물을 함유하는 고분자-약물 용액을 제조하는 단계; 및 ii) 상기 고분자-약물 용액을, 다가 금속 이온 및 임의의 계면활성제를 포함하는 수용액에 분산시켜 마이크로입자를 형성하는 단계;를 포함하는, 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자의 제조방법이 제공된다.According to another aspect of the present invention, there is provided a process for preparing a polymer-drug solution, comprising the steps of: i) preparing a polymer-drug solution containing an univalent metal salt of a polylactic acid or a derivative thereof containing at least one carboxyl group and a poorly soluble drug in an organic solvent; And ii) dispersing the polymer-drug solution in an aqueous solution containing a polyvalent metal ion and an optional surfactant to form microparticles, wherein the sustained-release microparticles containing the water-soluble drug are provided .

본 발명에 따른 마이크로입자 제조방법은, 폴리락트산 또는 그 유도체 1가 금속염을 다가 금속 이온의 수용액에 첨가하면 폴리락트산 또는 그 유도체의 1가 금속염이 수불용성인 폴리락트산 또는 그 유도체의 다가 금속염으로 변환되고 침전되면서 마이크로입자를 형성하는 것을 특징으로 한다.The method for producing microparticles according to the present invention is characterized in that when polylactic acid or its derivative monovalent metal salt is added to an aqueous solution of polyvalent metal ion, the monovalent metal salt of polylactic acid or its derivative is converted into polyvalent metal salt of polylactic acid or its derivative And precipitates and forms microparticles.

본 발명에 따른 마이크로입자 제조방법을 단계별로 나누어 구체적으로 설명하면 다음과 같다.The microparticle manufacturing method according to the present invention will be described in detail as follows.

1단계: 고분자-약물 용액 제조 단계.Step 1: Polymer-drug solution preparation step.

유기용매 중에서, 폴리락트산 또는 그 유도체의 1가 금속염 및 수난용성 약물을 함유하는 고분자-약물 용액을 제조하는 것은 다음의 세가지 방식 중 어느 하나로 수행될 수 있다.The preparation of a polymer-drug solution containing a monovalent metal salt of a polylactic acid or a derivative thereof and a poorly soluble drug in an organic solvent can be carried out by any of the following three methods.

i-1) 폴리락트산 또는 그 유도체의 1가 금속염을 유기용매에 용해시켜 생분해성 고분자 용액을 제조한 뒤, 이 생분해성 고분자 용액에 수난용성 약물을 가하여 고분자-약물 함유 용액을 제조하는 방식.i-1) A method in which a biodegradable polymer solution is prepared by dissolving a monovalent metal salt of polylactic acid or its derivative in an organic solvent, and then a water-soluble drug is added to the biodegradable polymer solution to prepare a polymer-drug-containing solution.

i-2) 수난용성 약물을 유기용매에 용해시켜 약물 용액을 제조한 뒤, 이 약물 용액에 폴리락트산 또는 그 유도체의 1가 금속염을 가하여 고분자-약물 함유 용액을 제조하는 방식.i-2) A method of preparing a drug solution by dissolving a water-soluble drug in an organic solvent, and then adding a monovalent metal salt of polylactic acid or its derivative to the drug solution to prepare a polymer-drug-containing solution.

i-3) 폴리락트산 또는 그 유도체의 1가 금속염과 수난용성 약물을 함께 유기용매에 용해시켜 고분자-약물 함유 용액을 제조하는 방식.i-3) A method of preparing a polymer-drug-containing solution by dissolving a monovalent metal salt of polylactic acid or a derivative thereof and a poorly soluble drug together in an organic solvent.

즉, 본 발명의 서방형 조성물의 제조는 말단이 카르복시산인 폴리락트산 또는 그 유도체를 시작물질로 사용할 수도 있고 (i-1), 다르게는 말단에 카르복시산을 갖는 폴리락트산 또는 그 유도체로부터 출발하여 이를 알칼리 금속염으로 중화시켜 폴리락트산 또는 그 유도체의 1가 금속염로 변경시킨 후 사용할 수도 있다(i-2 및 i-3). 상기 알칼리 금속염은 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 또는 탄산칼륨 등으로부터 제공될 수 있다. That is, the preparation of the sustained-release composition of the present invention may be carried out by using a polylactic acid or a derivative thereof having a terminal carboxylic acid as a starting material (i-1), alternatively starting from a polylactic acid or a derivative thereof having a carboxylic acid at the terminal thereof, (I-2 and i-3) may be used after neutralization with a metal salt to convert it to a monovalent metal salt of polylactic acid or a derivative thereof. The alkali metal salt may be provided from sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, potassium carbonate or the like.

상기 폴리락트산 또는 그 유도체의 1가 금속염은, 말단이 카르복시산인 대응 폴리락트산 또는 그 유도체, 예를 들어 화학식 1 내지 6에서 M이 H인 고분자를 알칼리 금속염, 구체적으로 나트륨, 칼륨, 또는 리튬 등으로 중화 반응시켜 얻을 수 있으며, 상기 알칼리 금속염은 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 또는 탄산칼륨 등으로부터 제공될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 마이크로입자 제조방법에서 사용되는 폴리락트산 또는 그 유도체의 1가 금속염으로는 상기 화학식 1 내지 6에서 M인 Na, K, 또는 Li인 것을 들 수 있다.The monovalent metal salt of the polylactic acid or its derivative may be prepared by reacting a corresponding polylactic acid or a derivative thereof having a terminal carboxylic acid, for example, a polymer having M in Formula 1 to 6, with an alkali metal salt, specifically, sodium, potassium, And the alkali metal salt may be provided from sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, potassium carbonate or the like. Accordingly, monovalent metal salts of the polylactic acid or its derivative used in the microparticle production method according to the present invention include Na, K, or Li of M in the above Chemical Formulas 1 to 6.

본 발명에 따른 마이크로입자 제조방법에서 사용가능한 수난용성 약물로는 앞서 설명한 바와 같은 것들을 들 수 있다. 본 발명의 마이크로입자 제조방법의 일 구체예에 따르면, 수난용성 약물은 폴리락트산 또는 그 유도체의 1가 금속염 사용량 1중량부당 0.01~0.5중량부 범위로 사용된다. Examples of the water-insoluble drug that can be used in the microparticle production method according to the present invention include those described above. According to one embodiment of the microparticle manufacturing method of the present invention, the water-insoluble drug is used in the range of 0.01 to 0.5 parts by weight per 1 part by weight of the amount of the monovalent metal salt of polylactic acid or its derivative.

본 발명에 따른 마이크로입자 제조방법에서 사용가능한 유기용매로는 디클로로메탄, 헥사플루오로이소프로판올, 에틸아세테이트, 에탄올, 메탄올, 디메틸포름아미드, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 아세트산, 디메틸설폭사이드, 클로로포름, 메틸디클로로아세테이트(methyl dichloroacetate), 메틸클로로아세테이트(methyl chloroacetate), 에틸클로로아세테이트(ethyl chloroacetate), 에틸 디클로로아세테이트(ethyl dichloroacetate), 메틸플루오로아세테이트(methyl fluoroacetate), 메틸디플루오로아세테이트(methyl difluoroacetate), 에틸플루오로아세테이트(ethyl fluoroacetate), 에틸 디플루오로아세테이트(ethyl difluoroacetate), 에틸아세테이트 (ethyl acetate), 메틸아세테이트(methyl acetate), 메틸포르메이트(methyl formate), 에틸포르메이트(ethyl formate),이소프로필포르메이트(isopropyl formate), 프로필포르메이트(propyl formate) 및 이들의 혼합물을 들 수 있으며, 생분해성 고분자, 약물의 용해도 및 생체적합성 등을 고려하여 적절히 선택될 수 있다. 구체적으로는, 비점이 낮아 진공 하에서 용이하게 제거될 수 있는 디클로로메탄, 아세톤 및 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 이러한 유기용매는 폴리락트산 또는 그 유도체의 1가 금속염의 사용량 1중량부에 대하여 0.5~100 중량부를 사용할 수 있다. Examples of the organic solvent which can be used in the microparticle production method according to the present invention include dichloromethane, hexafluoroisopropanol, ethyl acetate, ethanol, methanol, dimethylformamide, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran, acetic acid, dimethylsulfoxide, chloroform Methyl dichloroacetate, ethyl chloroacetate, ethyl dichloroacetate, methyl fluoroacetate, methyl difluoroacetate, methyl chloroacetate, methyl chloroacetate, Ethyl fluoroacetate, ethyl difluoroacetate, ethyl acetate, methyl acetate, methyl formate, ethyl formate, ethyl formate, , Isopropyl formate mate, propyl formate, and mixtures thereof, and may be suitably selected in consideration of the biodegradable polymer, the solubility and biocompatibility of the drug, and the like. Specifically, dichloromethane, acetone, and mixtures thereof, which can be easily removed under vacuum with a low boiling point, may be used. Such an organic solvent may be used in an amount of 0.5 to 100 parts by weight based on 1 part by weight of the amount of monovalent metal salt of polylactic acid or its derivative.

2단계: 마이크로입자 형성 단계Step 2: Microparticle formation step

상기 1단계에서 제조된 고분자-약물 용액을 다가 금속 양이온이 함유된 수용액에 분산시켜 마이크로 입자를 형성한다. The polymer-drug solution prepared in the above step 1 is dispersed in an aqueous solution containing polyvalent metal cations to form microparticles.

본 단계에서는 고분자-약물 유기용액을 다가 금속 이온 수용액에 분산시킬 때 폴리락트산 또는 그 유도체의 1가 금속염 내의 1가 금속 이온이 2가 또는 3가 금속 이온에 의해 치환되어 수불용성인 폴리락트산 또는 그 유도체의 다가 금속염을 형성하며, 이렇게 형성된 고분자의 수불용성 염이 침전되면서 그 내부에 수난용성 약물을 포집한 마이크로입자가 얻어진다.In this step, polylactic acid or polylactic acid whose monovalent metal ion in the monovalent metal salt of the derivative thereof is substituted by a divalent or trivalent metal ion when the polymer-drug organic solution is dispersed in a polyvalent metal ion aqueous solution, A derivative of the polyvalent metal salt is formed, and the water-insoluble salt of the thus-formed polymer is precipitated to obtain microparticles in which the water-soluble drug is trapped.

본 발명에 따른 마이크로입자 제조방법에서 사용가능한 다가 금속 양이온 으로는 앞서 설명한 바와 같은 것들을 들 수 있다. 다가 금속 양이온의 사용량은, 2가 금속 이온 또는 3가 금속이온을 사용할 경우, 폴리락트산 또는 그 유도체의 카복시 말단기에 대해 0.5~5당량, 바람직하게는 1~2당량으로 첨가하여 모든 폴리락트산 또는 그 유도체의 카르복시 말단기가 2가 또는 3가 금속이온으로 치환되도록 하는 것이 바람직하다. Examples of the polyvalent metal cation that can be used in the microparticle production method according to the present invention include those described above. When the divalent metal ion or the trivalent metal ion is used, the amount of the polyvalent metal cation is preferably 0.5 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, based on the carboxy end group of the polylactic acid or a derivative thereof, It is preferable that the carboxy terminal group of the derivative is substituted with a divalent or trivalent metal ion.

상기 다가 금속 양이온 수용액에는 마이크로 입자의 형성 수율을 증가시키고 균일한 입자를 형성하기 위하여 임의로 계면활성제가 포함될 수 있다. 상기 계면활성제로는 당 분야에서 통상적으로 사용되는 것이 사용가능하며, 특별히 한정하지는 않는다. 구체적으로는 고분자 계면활성제인 폴록사머, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 천연고분자인 젤라틴, 고급지방산 알칼리염 등이 사용 가능하다. 이러한 계면활성제는 예컨대 수용액 중의 물 1 중량부에 대하여 0.001~0.1 중량부로 사용할 수 있다.The polyvalent metal cation aqueous solution may optionally contain a surfactant in order to increase the formation yield of microparticles and to form uniform particles. As the surfactant, those conventionally used in the art can be used, and the surfactant is not particularly limited. Specifically, polymeric surfactants such as poloxamer, polyvinyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, gelatin which is a natural polymer, and higher fatty acid alkali salts can be used. Such a surfactant may be used in an amount of 0.001 to 0.1 part by weight based on 1 part by weight of water in the aqueous solution.

본 발명의 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자의 제조방법은, 추가적으로, iii) 상기 ii)단계에서 형성된 마이크로입자를 수득하고 물로 세척하는 단계를 포함할 수 있다.The method for producing the water-insoluble drug-containing sustained-release microparticles of the present invention may further comprise iii) obtaining the microparticles formed in step ii) and washing with water.

나아가, 본 발명의 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자의 제조방법은, iv) 상기 iii)단계에서 세척된 마이크로 입자를 동결건조하는 단계를 또한 추가적으로 포함할 수 있다. 동결건조시 동결건조 보조제를 첨가할 수 있으며, 동결 건조 보조제로는, 당, 당알코올 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 상기 당은 락토스, 말토스, 슈크로스 및 트레할로스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으며, 상기 당알코올은 만니톨, 솔비톨, 말티톨, 자일리톨 및 락티톨로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 동결건조 보조제의 함량은, 동결건조 조성물 전체 건조중량을 기준으로 1 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 1 내지 30 중량%이다.
Furthermore, the method for preparing the water-soluble drug-containing sustained-release microparticles of the present invention may further comprise: iv) lyophilizing the microparticles washed in the step iii). A freeze-drying auxiliary may be added during the freeze-drying, and examples of the freeze-drying auxiliary include sugars, sugar alcohols or mixtures thereof. The sugar may be at least one selected from the group consisting of lactose, maltose, sucrose and trehalose, and the sugar alcohol may be at least one selected from the group consisting of mannitol, sorbitol, maltitol, xylitol and lactitol. In one embodiment of the present invention, the content of the freeze-drying auxiliary is 1 to 50% by weight, more preferably 1 to 30% by weight, based on the total dry weight of the freeze-dried composition.

이하 본 발명을 하기 실시 예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, the following examples are for illustrative purposes only and are not intended to limit the scope of the present invention.

실시예Example 1~6  1 to 6

약물 함유 마이크로입자 제조Preparation of drug-containing microparticles

하기 표 1에 나타낸 조성에 따라, 중량평균 분자량 1,860, 3,400, 및 4,220달톤인 폴리락트산을 이용하여 실시예 1~6의 고분자 마이크로입자를 제조하였다. 높이 150 mm, 직경 80 mm인 원통형 반응기에 바닥에서 높이의 1/3 되는 지점에 균질기(homogenizer)의 날을 위치시켰다. 유기상 제조용기에서 폴리락트산과 리스페리돈에 2 mL의 디클로로메탄을 가하여 밀봉 후 완전 용해시켰다. 염화칼슘을 함유하는 1% (w/v) 폴록사머 188 수용액 500 mL을 마이크로입자 제조 반응기에 가한 후, 300 rpm 속도로 교반하면서 유리주사기를 이용하여 리스페리돈과 고분자를 디클로로메탄 2 mL에 녹인 용액을 서서히 가하여 마이크로입자를 고화시켰다. 고화된 마이크로입자는 38~200 μm sieving column을 이용하여, 그 사이의 입도분포를 가지는 입자들만 취하였다. 이 입자들을 증류수로 3회 세척하고 24시간 동안 동결 건조하여 제조를 완료하였으며, 이후 사용할 때까지 냉장 보관하였다. 위 모든 과정은 무균 작업대에서 최대한 무균 조건을 유지하여 진행되었다. Polymeric microparticles of Examples 1 to 6 were prepared using polylactic acid having a weight average molecular weight of 1,860, 3,400, and 4,220 daltons, according to the composition shown in Table 1 below. A homogenizer blade was placed in a cylindrical reactor having a height of 150 mm and a diameter of 80 mm at a position 1/3 of the height from the bottom. 2 mL of dichloromethane was added to the polylactic acid and risperidone in the organic phase preparation container, and the mixture was completely dissolved after sealing. 500 mL of a 1% (w / v) Poloxamer 188 aqueous solution containing calcium chloride was added to the microparticle preparation reactor, and a solution prepared by dissolving risperidone and polymer in 2 mL of dichloromethane with a glass syringe while stirring at 300 rpm was gradually added Was added to solidify the microparticles. The solidified microparticles were collected using a 38 ~ 200 μm sieving column and only those particles having a size distribution between them were taken. These particles were washed three times with distilled water and lyophilized for 24 hours to complete the preparation. All of the above procedures were carried out with aseptic conditions in aseptic workbenches.

[표 1][Table 1]

*0.1% (w/v)
* 0.1% (w / v)

비교예Comparative Example 1~3  1-3

약물함유 Drug-containing PLGAPLGA 마이크로스피어Microsphere

리스페리돈을 하기 표 2의 고분자와 함께 디클로로메탄 3 mL에 녹여 약물 용액을 제조하였다. 따로 0.02 M-탄산완충액(0.02M Na₂CO₃ + 0.02M NaHCO₃)으로 5% 폴리비닐알코올(PVA) 용액을 제조하였다. 이 5% PVA 용액을 약 300rpm으로 교반하면서, 상기 약물 용액을 유리주사기를 이용하여 PVA 용액 내부에 서서히 주입하였다. 약물 용액 주입을 완료한 후 교반기를 이용하여 실온에서 300 rpm으로 1시간 동안 계속 교반하여 미립구를 완전히 고화시켰다. 고화된 미립구는 38~200 μm sieving column을 이용하여, 그 사이의 입도분포를 가지는 입자들만 취하였다. 이 미립구들을 증류수로 3회 세척하여 24시간 동안 동결건조하여 제조를 완료하였으며, 이후 사용할 때까지 냉장 보관하였다. 위 모든 과정은 무균 작업대에서 최대한 무균 조건을 유지하여 진행되었다.
Risperidone was dissolved in 3 mL of dichloromethane together with the polymer shown in Table 2 to prepare a drug solution. Separately, a 5% polyvinyl alcohol (PVA) solution was prepared with 0.02 M carbonate buffer (0.02 M Na ₂ CO ₃ + 0.02 M NaHCO ₃ ). While stirring the 5% PVA solution at about 300 rpm, the drug solution was gradually injected into the PVA solution using a glass syringe. After the injection of the drug solution was completed, the microspheres were completely agitated by stirring with a stirrer at 300 rpm for 1 hour at room temperature. The solidified microspheres were sampled using a 38 ~ 200 μm sieving column and only particles with a size distribution between them were taken. These microspheres were washed three times with distilled water and lyophilized for 24 hours to complete the preparation. All of the above procedures were carried out with aseptic conditions in aseptic workbenches.

[표 2][Table 2]

LA: 락트산 유래 단위LA: Lactic acid-derived unit

GA: 글리콜산 유래 단위
GA: glycolic acid derived unit

시험예1: 마이크로입자의 형상 및 표면상태 평가Test Example 1: Evaluation of shape and surface state of microparticles

본 발명의 실시예 2, 5 및 6에서 제조된 마이크로입자를 시차주사 전자현미경으로 촬영하여 도 1 내지 3에 각각 나타내었다. 이들 실시예에서 제조된 마이크로입자 모두 둥근 형태를 가지고 있고, 표면에 마이크로 공극을 가짐을 알 수 있으며, 분자량이 커질수록 마이크로 공극이 작아지면서 표면이 매끄러워지는 경향을 보였다.
The microparticles prepared in Examples 2, 5 and 6 of the present invention were photographed by a differential scanning electron microscope and are shown in FIGS. 1 to 3, respectively. All of the microparticles prepared in these examples had a round shape and had microvoids on the surface. As the molecular weight increased, the microvoids became smaller and the surface tended to become smooth.

시험예2: 약물 함량 및 봉입율Test Example 2: Drug Content and Encapsulation Rate

마이크로입자 내에 봉입된 리스페리돈의 양을 측정하기 위해 아래의 HPLC법에 따라 정량하였다. 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 3으로부터 제조된 마이크로입자 약 20 mg을 취해 20 mL 용량플라스크에 넣고 아세토니트릴을 가해 완전히 녹인 후 20 mL이 되도록 하였다. 다시 이동상 용액으로 10배 희석한 후 0.45 μm 막여과지로 여과한 후 HPLC에 50 μL를 주입하였다.
The amount of risperidone encapsulated in the microparticles was quantified by the following HPLC method. Approximately 20 mg of the microparticles prepared in Examples 1 to 6 and Comparative Examples 1 to 3 were taken in a 20-mL volumetric flask, and acetonitrile was added thereto to completely dissolve the mixture. After diluting 10 times with mobile phase solution, it was filtered with 0.45 μm membrane filter and 50 μL was injected into HPLC.

HPLC 조건HPLC conditions

- 칼럼: Phenomenex Gemini-NX 5 u C18 110Å(150 x 4.6mm)Column: Phenomenex Gemini-NX 5 u C18 110 A (150 x 4.6 mm)

- 이동상: 초산완충액/메탄올=600/400 (v/v)- mobile phase: acetic acid buffer / methanol = 600/400 (v / v)

- 유속: 1 mL/min- Flow rate: 1 mL / min

- 검출기: UV 280 nm- Detector: UV 280 nm

- 초산완충액: 초산암모늄 6g과 초산 60mL을 주사용 증류수 1.2L에 용해시킨 것
- Acetic Acid Buffer: 6 g of ammonium acetate and 60 mL of acetic acid were dissolved in distilled water for injection (1.2 L)

마이크로 입자내 약물의 양을 계산하기 위하여, 하기의 수학식 1 및 2에 따라 마이크로입자 내의 약물함량 및 봉입률을 산출한 후, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.In order to calculate the amount of the drug in the microparticles, the drug content and the incorporation rate in the microparticles were calculated according to the following equations (1) and (2), and the results are shown in Table 3 below.

[수학식 1][Equation 1]

약물함량 (%) = 마이크로입자내 약물의 양/마이크로입자의 양 x 100Drug content (%) = amount of drug in microparticle / amount of microparticle x 100

[수학식 2]&Quot; (2) &quot;

약물봉입율 (%) = 실제 약물의 봉입량/이론 약물 봉입량 x 100Drug Encapsulation Rate (%) = Actual Drug Enclosure / Theoretical Drug Enclosure Rate x 100

[표 3][Table 3]

시험예3: 방출 시험Test Example 3: Emission test

실시예 1 내지 6, 비교예 1 내지 3 으로부터 제조된 마이크로입자 및 시판제품 리스페리달 콘스타에 대해서 시험관내 조건으로 약물 방출실험을 수행하였다. 구체적으로, 약물로 25 mg 해당량의 마이크로입자를 취해 pH 7.4인 인산염 완충용액 500 mL가 충전되어 있는 시험관에 넣어 뚜껑을 닫고, 37℃에서 분당 60회 속도의 항온수조에 두고 30일 이상 약물이 지속적으로 방출되도록 하였다. 방출액을 1mL씩 취하여 상기 시험예 2와 같이 HPLC 정량법으로 분석하였으며, 시험관 내에는 새로운 인산염 완충용액을 1 mL씩 보충하여 주었다.Drug release experiments were carried out under in vitro conditions on the microparticles prepared from Examples 1 to 6 and Comparative Examples 1 to 3 and on the commercial product, lysperidal cocktail. Specifically, 25 mg of the drug is taken as a drug and placed in a test tube filled with 500 mL of a phosphate buffer solution of pH 7.4, the lid is closed, the drug is placed in a constant temperature bath at a rate of 60 revolutions per minute at 37 ° C., And was continuously released. One mL of the discharged solution was analyzed by HPLC quantitation method as in Test Example 2, and a new phosphate buffer solution was replenished in the test tube in an amount of 1 mL each.

그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이 고분자 대비 약물 비율을 변화시킴으로써 초기방출량을 조절할 수 있으며, 방출속도는 일정하게 유지됨을 알 수 있다. 하지만 시판제품인 리스퍼달 콘스타의 경우 14일 동안 거의 방출되지 않다가 그 이후에 방출되는 것을 알 수 있었다.As a result, as shown in FIG. 4, it can be seen that the initial release amount can be controlled by changing the drug ratio to the polymer, and the release rate is kept constant. However, in the case of the commercially available product Leispadal constar, it was found that it was almost not released in 14 days and then released.

또한, 도 5에 나타낸 바와 같이 고분자 대비 약물 비율을 고정하고 고분자의 분자량을 증가시켰을 때 약물의 방출속도가 감소되는 것을 알 수 있는데, 이것은 고분자의 분자량을 조절을 통해 약물의 방출속도를 변화시킬 수 있음을 의미한다. 한편 비교예의 경우 분자량에 따라 차이는 있지만 수일 내지 수십 일씩 지연 방출됨을 확인할 수 있었다.In addition, as shown in FIG. 5, it can be seen that when the drug ratio is fixed to the polymer and the molecular weight of the polymer is increased, the release rate of the drug decreases. This can change the release rate of the drug through controlling the molecular weight of the polymer . On the other hand, in the comparative example, it was confirmed that the delayed release was delayed by several days to several tens of days although it varied depending on the molecular weight.

Claims (6)

25℃에서 수용해도가 100 mg/mL 이하인 수난용성 약물, 및 말단에 적어도 하나의 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 또는 그 유도체의 2가 또는 3가 금속 이온염을 포함하고,
상기 수난용성 약물이 상기 폴리락트산 또는 그 유도체의 2가 또는 3가 금속 이온염 내부에 포집되어 있으며,
상기 말단에 적어도 하나의 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 또는 그 유도체가 하기 화학식 1 내지 6으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인,
수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자:
[화학식 1]
RO-CHZ-[A]_n-[B]_m-COOM
상기 화학식 1에서, A는 -COO-CHZ-이고; B는 -COO-CHY-, -COO-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂- 또는 -COO-CH₂CH₂OCH₂이며; R은 수소원자, 또는 아세틸, 벤조일, 데카노일, 팔미토일, 메틸, 또는 에틸기이고; Z와 Y는 각각 수소원자, 또는 메틸 또는 페닐기이고, M은 독립적으로 H, Na, K 또는 Li이며; n은 1 내지 30의 정수이며; m은 0 내지 20의 정수이고;
[화학식 2]
RO-CHZ-[COO-CHX]_p-[COO-CHY']_q-COO-CHZ-COOM
상기 화학식 2에서, X는 메틸기이고; Y'는 수소원자 또는 페닐기이며; p는 0 내지 25의 정수이고, q는 0 내지 25의 정수이되, 단 p+q는 5 내지 25의 정수이고; R은 수소원자, 또는 아세틸, 벤조일, 데카노일, 팔미토일, 메틸 또는 에틸기이며; Z 는 수소 원자, 메틸 또는 페닐기이고; M은 독립적으로 H, Na, K 또는 Li이고;
[화학식 3]
RO-PAD-COO-W-M'
상기 화학식 3에서, W-M'는

이고; PAD는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델릭산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델릭산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체 및 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것이며; R은 수소원자, 또는 아세틸, 벤조일, 데카노일, 팔미토일, 메틸 또는 에틸기이고; M은 독립적으로 H, Na, K, 또는 Li이고;
[화학식 4]
S-O-PAD-COO-Q
상기 화학식 4에서, S는

이고; L은 -NR₁- 또는 -O-이며, 여기서 R₁은 수소원자 또는 C_{1 - 10}알킬이고; Q는 CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₂CH₃, 또는 CH₂C₆H₅이고; a는 0 내지 4의 정수이며; b는 1 내지 10의 정수이고; M은 H, Na, K, 또는 Li이며; PAD는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델릭산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델릭산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체, 및 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고;
[화학식 5]

상기 화학식 5에서, R'는 -PAD-O-C(O)-CH₂CH₂-C(O)-OM이고, 여기서 PAD는 D,L-폴리락트산, D-폴리락트산, 폴리만델릭산, D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D,L-락트산과 만델릭산의 공중합체, D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체, D,L-락트산과 1,4-디옥산-2-온의 공중합체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것이고, M은 H, Na, K, 또는 Li이며; a는 1 내지 4의 정수이고;
[화학식 6]
YO-[-C(O)-(CHX)_a-O-]_m-C(O)-R-C(O)-[-O-(CHX')_b-C(O)-]_n-OZ
상기 화학식 6에서, X 및 X'은 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고, Y 및 Z는 독립적으로 H, Na, K, 또는 Li이며, m 및 n은 독립적으로 0 내지 95의 정수이고, 5 < m + n < 100이고, a 및 b는 독립적으로 1 내지 6의 정수이며, R은 치환 또는 비치환된 -(CH₂)_k-, 탄소수가 2~10인 2가 알케닐(divalent alkenyl), 탄소수가 6~20인 2가 아릴(divalent aryl) 또는 이들의 조합이고, 여기서 k는 0 내지 10의 정수이다.A water-insoluble drug having a water solubility of 100 mg / mL or less at 25 DEG C, and a divalent or trivalent metal ion salt of polylactic acid or a derivative thereof containing at least one carboxyl group at the terminal,
Wherein the water-insoluble drug is trapped in the bivalent or trivalent metal ion salt of the polylactic acid or a derivative thereof,
Wherein the polylactic acid or derivative thereof having at least one carboxyl group at the terminal thereof is at least one selected from the group consisting of the following formulas (1) to (6)
Slightly soluble drug-containing sustained-release microparticles:
[Chemical Formula 1]
RO-CHZ- [A] _n - [B] _m -COOM
In Formula 1, A is -COO-CHZ-; B is _{-COO-CHY-, -COO-CH 2} CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 - or -COO-CH ₂ CH ₂ OCH ₂ and; R is a hydrogen atom or an acetyl, benzoyl, decanoyl, palmitoyl, methyl, or ethyl group; Z and Y are each a hydrogen atom, or a methyl or phenyl group, and M is independently H, Na, K or Li; n is an integer from 1 to 30; m is an integer from 0 to 20;
(2)
RO-CHZ- [COO-CHX] _p - [COO-CHY '] _q- COO-CHZ-COOM
In Formula 2, X is a methyl group; Y 'is a hydrogen atom or a phenyl group; p is an integer from 0 to 25 and q is an integer from 0 to 25, provided that p + q is an integer from 5 to 25; R is a hydrogen atom or an acetyl, benzoyl, decanoyl, palmitoyl, methyl or ethyl group; Z is a hydrogen atom, methyl or phenyl group; M is independently H, Na, K or Li;
(3)
RO-PAD-COO-W-M '
In the above formula (3), W-M '

ego; PAD is a copolymer of D, L-polylactic acid, D-polylactic acid, polymandelic acid, copolymer of D, L-lactic acid and glycolic acid, copolymer of D, L-lactic acid and mandelic acid, A copolymer of caprolactone and a copolymer of D, L-lactic acid and 1,4-dioxan-2-one; R is a hydrogen atom, or acetyl, benzoyl, decanoyl, palmitoyl, methyl or ethyl group; M is independently H, Na, K, or Li;
[Chemical Formula 4]
SO-PAD-COO-Q
In Formula 4, S is

ego; L is -NR ₁ - or -O- and, wherein R ₁ is a hydrogen atom or a C _{1 - 10} alkyl, and; Q is CH ₃ , CH ₂ CH ₃ , CH ₂ CH ₂ CH ₃ , CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₃ , or CH ₂ C ₆ H ₅ ; a is an integer from 0 to 4; b is an integer from 1 to 10; M is H, Na, K, or Li; PAD is a copolymer of D, L-polylactic acid, D-polylactic acid, polymandelic acid, copolymer of D, L-lactic acid and glycolic acid, copolymer of D, L-lactic acid and mandelic acid, Copolymers of caprolactone, and copolymers of D, L-lactic acid and 1,4-dioxan-2-one;
[Chemical Formula 5]

In Formula 5, R 'is _{-PAD-OC (O) -CH 2} CH 2 -C (O) -OM , wherein PAD is D, L- polylactic acid, D- polylactic acid, poly-only psychedelic acid, D , Copolymers of L-lactic acid and glycolic acid, copolymers of D, L-lactic acid and mandelic acid, copolymers of D, L-lactic acid and caprolactone, D, L-lactic acid and 1,4- -On, and M is H, Na, K, or Li; a is an integer of 1 to 4;
[Chemical Formula 6]
YO - [- C (O) - (CHX) a -O-] m -C (O) -RC (O) - [- O- (CHX ') b -C (O) -] n -OZ
Wherein Y and Z are independently H, Na, K, or Li, m and n are independently an integer from 0 to 95, and 5 &lt; m + n < 100, a and b are independently integers of 1 to 6, R is substituted or unsubstituted - (CH ₂ ) _k -, divalent alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, A divalent aryl having 6 to 20 carbon atoms, or a combination thereof, wherein k is an integer of 0 to 10. 제1항에 있어서, 말단에 적어도 하나의 카르복시기를 포함하는 폴리락트산 또는 그 유도체가 500 내지 5,000 달톤의 수평균 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자.The water-soluble drug-containing sustained-release microparticle according to claim 1, wherein the polylactic acid or a derivative thereof having at least one carboxyl group at the terminal thereof has a number average molecular weight of 500 to 5,000 daltons. 제1항에 있어서, 1-400 μm의 입경을 갖는 것을 특징으로 하는 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자.The water-soluble drug-containing sustained-release microparticle according to claim 1, which has a particle diameter of 1-400 μm. 제1항에 있어서, 수난용성 약물 함량이 마이크로입자 총중량의 1~50중량%인 것을 특징으로 하는 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자. The water-soluble drug-containing sustained-release microparticle according to claim 1, wherein the water-miscible drug content is 1 to 50% by weight of the total weight of the microparticles. 제1항에 있어서, 수난용성 약물이 올란자핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 리바스티그민, 날록손, 날트렉손, 시롤리무스, 타크롤리무스, 카르무시틴, 프로게스테론, 에스트로젠, 에스트라디올, 레보노르게스트렐 및 노르에티스테론으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자.The method of claim 1, wherein the poorly soluble drug is selected from the group consisting of olanzapine, risperidone, ziprasidone, ribastigmine, naloxone, naltrexone, sirolimus, tacrolimus, Wherein the sustained-release microparticle is at least one selected from the group consisting of norticosterone, and nortitestron. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 2가 또는 3가 금속 이온이 Ca^{2 +}, Mg²⁺, Ba^{2 +}, Cr^{3 +}, Fe^{3 +}, Mn^{2 +}, Ni^{2 +}, Cu^{2 +}, Zn^{2 +}, 및 Al^{3 +} 로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 수난용성 약물 함유 서방성 마이크로입자.Any one of claims 1 to A method according to any one of claim 5, wherein the divalent or trivalent metal ions is ^{2 +} Ca, Mg ^2+, Ba ^{+ 2,} Cr ^{+ 3,} Fe ^{+ 3,} Mn ^{+ 2,} Ni ^{+ 2,} Cu ^{2 +,} Zn ^{2 +,} and sustained-release microparticles containing poorly water-soluble drug, which from the group consisting of Al ^{+ 3} characterized in that the select one or more.

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