KR20140067052A

KR20140067052A - 식도암 및 위암 환자들에서 항-간세포 성장 인자（“ｈｇｆ”） 항체들의 유효성을 예측하기 위한 ｃ―ｍｅｔ 단백질의 용도

Info

Publication number: KR20140067052A
Application number: KR1020147007236A
Authority: KR
Inventors: 애브래햄 앤더슨; 켈리 올리너; 루이 탕; 엘윈 로; 사리타 듀베이
Original assignee: 암젠 인코퍼레이티드
Priority date: 2011-09-09
Filing date: 2012-09-07
Publication date: 2014-06-03
Also published as: EP2753357A1; CN103974720A; AU2012304362A1; MX2014002762A; WO2013036872A1; CA2847245A1; EA201490549A1; JP2014534410A; US20140234328A1

Abstract

본 발명은 식도암 및 위암 환자들의 치료에서 HGF-Met 경로의 저해제들, 특히 항-HGF 항체들의 유효성 예측을 위한 인간 Met 수용체(또한 "c-Met"로 알려져 있음)의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 식도암 및 위암의 치료에서 항-HGF 항체들의 유용성 예측을 위한 방법들 및 키트들에 관한 것이다.

Description

식도암 및 위암 환자들에서 항-간세포 성장 인자（“ＨＧＦ”） 항체들의 유효성을 예측하기 위한 Ｃ―ＭＥＴ 단백질의 용도{USE OF C―MET PROTEIN FOR PREDICTING THE EFFICACY OF ANTI-HEPATOCYTE GROWTH FACTOR （“HGF”） ANTIBODIES IN ESOPHAGEAL AND GASTRIC CANCER PATIENTS}

서열 목록

본 출원은 EFS-Web을 통해 ASCII 포맷으로 제출된 서열 목록을 함유하며, 본원에 그 전문이 참조로 도입된다. 2012. 9. 7.자로 생성된 상기 ASCII 사본의 명칭은 A-1671.txt이며, 33,956바이트 크기이다.

분야

식도암 및 위암들은 연간 약 150만 건들의 발생률을 가지며, 세계적으로 가장 치명적인 유형의 암 중에 속하는 것들이다. 미국에서 진단된 위암 케이스들에 대한 5년 상대 생존율은 지난 30년 간 16%에서 불과 24%로 개선되어(Jemal, A, Siegel, R, Ward, E 등, Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin. 2007;57:43-46), 보다 효과적인 요법들의 필요성이 강조된다. 또한, 서구 국가들에서는 위 분문 및 위식도 접합부의 선암종들이 꾸준히 증가하고 있으며, 이는 증가된 신체 질량 지수와 연관되었다(Merry, A, Schouten, L, Goldbohm, A 등, Body mass index, height and risk of adenocarcinoma of the esophagus and gastric cardia: a prospective cohort study. Gut. 2007;56:1503-1511). C-Met 과발현은 종양 침습의 깊이, 림프절 전이, 단계, 및 복강 파종과 연관되었다. 또한, c-Met 과발현은 위암 환자들에서의 생존 단축에 연관되었다(Nakajima, M, Sawada, H, Yamada, Y 등, The prognostic significance of amplification and overexpression of c-Met and c-erb B2 in human gastric carcinomas. Cancer. 1999;85:1894-1902; 및 Taniguchi, K, Yonemura, Y, Nojima, N 등, The relation between the growth patterns of gastric carcinoma and the expression of hepatocyte growth factor receptor(c-Met), autocrine motility factor receptor, and urokinase-type plasminogen activator receptor. Cancer. 1998; 82: 2112-2122). 또한, 위암 진단 시 상승된 혈청 간세포 성장 인자(HGF) 수준은 질환 단계에 연관되었으며, 절제 후 감소되는 것으로 나타났다(Tanka, K, Miki, C, Wakuda, R 등, Circulating level of hepatocyte growth factor as a useful marker in patients with early-stage gastric carcinoma. Scand J Gastroenterol. 2004;39:754-760 및 Han, S, Le, J, Kim, W 등, Significant correlation between serum level of hepatocyte growth factor and progression of gastric carcinoma. World J Surg. 1999;23:1176-1180, 및 Beppu, K, Uchiyama, A, Morisaki, K 등, Elevation of serum hepatocyte growth factor concentration in patients with gastic cancer is mediated by production from tumor tissue. Anticancer Res. 2000;20:1263-1267). 대부분(80% 내지 100%)의 식도 선암종들은 면역조직화학에서 c-Met을 발현한다(Herrera, L, El-Hefnawy, T, Queiroz, P 등, The HGF receptor c-Met is overexpressed in esophageal adenocarcinoma. Neoplasia. 2005;7:75-84). 진행된 위암의 초기 시험들에서의 화학요법 방식들에는 종종 5-FU, 안트라사이클린, 및 메토트렉세이트가 포함되었다(예, 5-FU, 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 및 류코보린 방식[FAMTX]). 보다 최근 시험들에서는 시스플라틴이 5-FU와 조합 사용되었다. REAL1 시험에서는 FAMTX에 대비한 에피루비신, 시스플라틴, 및 5-FU(ECF)를 이용한 치료에 대한 전체 생존(OS) 이점이 나타났다(Webb, A, Cunningham, D, Scarffe, J 등, Randomized trial comparing epirubicin, cisplatin, and fluorouracil 대 fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in progressed esophagogastric cancer. J Clin Oncol. 1997; 15: 261-267). 일반적으로 ECF 조합은 40-50%의 반응율들, 대략 5 내지 7개월의 종양 진행 시간 및 9 내지 10개월의 중간값 OS를 나타내었다. 도세탁셀과 시스플라틴 및 5-FU(DCF)의 사용은 또한 진행된 위암의 치료에서 활성을 나타내었다.

현재의 치료들은 중간 정도의 생존 개선들을 달성하지만, 여전히 새롭고 효과적인 요법들을 동정할 필요성이 존재한다. 따라서 치료제를 이용한 치료를 개시하기 전에 식도암 및/또는 위암을 진단 받은 개인들이 제제에 반응할 것인지를 평가하기 위해 이용될 수 있는 마커들을 동정하고 임상적으로 검증하는 것이 바람직하다.

요약

환자들과 헬스 케어 전문가들이 직면할 수 있는 문제의 하나는 국소적으로 진행된 또는 전이성 위 또는 위식도 접합부 선암종을 포함하지만 이에 제한되지 않는 위암의 경우에서와 같이 특히 다양한 치료 옵션들을 이용할 수 있을 때, 환자에 대한 치료 방식을 적절히 선택하는 것이다. 국소적으로 진행된 또는 전이성 위 또는 위식도 접합부 선암종을 포함하지만 이에 제한되지 않는 위암으로 진단 받은 환자들을 치료하기 위해 항-HGF 항체들, 보다 구체적으로 릴로투무맙을 이용한 적합한 치료 옵션들에 대한 정보를 제공하기 유용한 방법들 및 시약들이 본원에 기재된다. 본원에 기재된 방법들 및 시약들은 어느 환자들이 항-HGF 항체들, 예컨대 릴로투무맙을 이용한 치료에 반응할 것 같은지에 대한 지침을 제공하기 위해 이용된다. 릴로투무맙은 국소적으로 진행된 또는 전이성 위 또는 위식도 접합부 선암종을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 위암 치료제로서 다기관, 2상, 무작위화, 이중 맹검, 위약 대조 연구(Amgen 연구 번호 20060317 또는 '317 연구)에서 화학요법제들 에피루비신, 시스플라틴 및 카페시타빈("ECX")과의 조합으로 평가되었다. 30주의 투여 기간 말기에, 릴로투무맙을 ECX와 조합 투여한 경우 위약+ECX 대조군에 대비해서 전체 생존 및 무진행 생존에서 개선들이 나타났다.

환자 기록 종양 표본들을 '317 연구에서 수집하고 분석하여 릴로투무맙을 이용한 치료 전에 바이오마커들의 수준들을 결정하였다. 치료 전에 위암으로 진단 받은 환자들로부터 수득한 종양 세포들 중의 C-Met 단백질은 임상 반응의 독립적인 예측 바이오마커로 확인되었다. 이들 결과들은 위암으로 진단 받은 환자들로부터 수득한 종양 세포들에서의 c-Met 단백질 수준들의 측정이 항-HGF 항체를 이용한 치료에 대한 환자의 반응을 예측하기 위해 유용하다는 것을 시사한다. 따라서 본 발명의 한 구현예에서, 위암으로 진단 받은 환자들로부터 수득한 표본 중에 c-Met 단백질을 갖는 종양 세포들의 퍼센트를 결정하는 단계를 포함하는 항-HGF 항체의 유효성을 예측하기 위한 방법에 있어서, c-Met을 갖는 적어도 1%의 종양 세포들 퍼센트는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측하는 방법이 기재된다.

또한, 본 개시에서는 위암으로 진단 받은 환자가 항-HGF 항체를 이용한 치료에 반응할 것인지 여부에 대해 결정하기 위한 예측 바이오마커들로서의 c-Met 단백질 수준들의 이용 방법들을 제공한다. 따라서 본 발명의 또 다른 구현예에서, 위암으로 진단 받은 환자로부터 수득한 표본 중에 c-Met 단백질을 갖는 종양 세포들의 퍼센트를 결정하는 단계를 포함하는, 위암을 앓는 환자가 항-HGF 항체를 이용한 치료에 반응할 것인지 여부를 예측하는 방법에 있어서, c-Met 단백질을 갖는 적어도 1%의 종양 세포들 퍼센트는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측하는 방법이 기재된다.

또한, 본 개시에서는 항-HGF 항체를 이용한 치료에 대한 반응으로 위암으로 진단 받은 환자들에 대해 스크리닝하기 위한 c-Met 단백질의 사용 방법들을 제공한다. 따라서 본 발명의 또 다른 구현예에서, 위암으로 진단 받은 환자로부터 수득한 표본 중에 존재하는 c-Met 단백질을 갖는 종양 세포들의 퍼센트를 결정하는 단계를 포함하는, 항-HGF 항체를 이용한 치료에 대해 반응하는지를 위암으로 진단 받은 환자들에 대해 스크리닝하기 위한 방법에 있어서, c-Met 단백질을 갖는 적어도 1%의 종양 세포들 퍼센트는 위암 환자가 항-HGF 항체를 이용한 치료에 반응할 것임을 예측하는 방법이 기재된다.

본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 5%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 10%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 15%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 20%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 25%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 30%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 35%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 40%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 45%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 50%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 55%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 60%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 65%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 70%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 75%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 80%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 85%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 90%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 종양 세포들의 세포질에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 종양 세포들의 막에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 종양 세포들의 세포질 및 막에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 종양 세포들, 예로 세포질, 막 및 기타 종양 세포 소기관들에서의 c-Met의 전체 측정치이다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 위암으로 진단 받은 환자에서 수득한 종양 세포들에서 c-Met 단백질의 최대 염색 강도를 결정하는 단계를 포함하는, 항-HGF 항체의 유효성을 예측하기 위한 방법에 있어서, 적어도 1의 최대 염색 강도는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측하는 방법이 기재된다.

본 발명의 상기 측면의 또 다른 구현예에서, 위암으로 진단 받은 환자에서 수득한 종양 세포들에서 c-Met 단백질의 최대 염색 강도를 결정하는 단계를 포함하는, 위암을 앓는 환자가 항-HGF 항체를 이용한 치료에 반응할 것인지를 예측하기 위한 방법에 있어서, 적어도 1의 최대 염색 강도는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측하는 방법이 기재된다. 또한, 본 개시에서는 항-HGF 항체를 이용한 치료에 대해 반응하는지를 위암으로 진단 받은 환자들에 대해 스크리닝하기 위한 c-Met 단백질의 이용 방법들이 기재된다. 따라서 본 발명의 또 다른 구현예는 위암으로 진단 받은 환자에서 수득한 종양 세포들에서 c-Met 단백질의 최대 염색 강도를 결정하는 단계를 포함하는, 위암으로 진단 받은 환자들에 대해 항-HGF 항체를 이용한 치료에 반응성인지를 스크리닝하는 방법에 있어서, 적어도 1의 최대 염색 강도는 위암 환자가 항-HGF 항체를 이용한 치료에 반응할 것임을 예측하는 방법이 기재된다.

본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, 최대 염색 강도는 적어도 2이다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, 최대 염색 강도는 적어도 3이다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 종양 세포들의 세포질에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 종양 세포들의 막에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 종양 세포들의 세포질 및 막에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 종양 세포들, 예로 세포질, 막 및 기타 종양 세포 소기관들에서 c-Met의 전체 측정치이다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 위암으로 진단 받은 환자에서 수득한 종양 세포들에서 c-Met 단백질의 H-스코어를 결정하는 단계를 포함하는, 항-HGF 항체의 유효성을 예측하기 위한 방법에 있어서, 적어도 1의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측하는 방법이 기재된다.

본 발명의 상기 측면의 또 다른 구현예에서, 위암으로 진단 받은 환자에서 수득한 종양 세포들에서 c-Met 단백질의 H-스코어를 결정하는 단계를 포함하는, 위암을 앓는 환자가 항-HGF 항체를 이용한 치료에 반응할 것인지를 예측하기 위한 방법에 있어서, 1 초과의 c-Met 단백질의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측하는 방법이 기재된다. 또한, 본 개시에서는 항-HGF 항체를 이용한 치료에 반응성인지를 위암으로 진단 받은 환자들에 대해 스크리닝하기 위한 c-Met 단백질의 이용 방법들을 제공한다. 따라서 본 발명의 또 다른 구현예는 위암으로 진단 받은 환자에서 수득한 종양 세포들에서 c-Met 단백질의 H-스코어를 결정하는 단계를 포함하는, 항-HGF 항체를 이용한 치료에 반응성인지를 위암으로 진단 받은 환자들에 대해 스크리닝하는 방법에 있어서, 1 초과의 c-Met 단백질의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측하는 방법이 기재된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, H-스코어는 약 10 초과이다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, H-스코어는 약 25 초과이다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, H-스코어는 약 50 초과이다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, H-스코어는 약 75 초과이다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, H-스코어는 약 100 초과이다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, H-스코어는 약 125 초과이다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, H-스코어는 약 150 초과이다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, H-스코어는 약 175 초과이다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, H-스코어는 약 200 초과이다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, H-스코어는 약 225 초과이다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, H-스코어는 약 250 초과이다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, H-스코어는 약 275 초과이다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, H-스코어는 약 300 초과이다.

본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 종양 세포들의 세포질에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 종양 세포들의 막에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 종양 세포들의 세포질 및 막에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 종양 세포들, 예로 세포질, 막 및 기타 종양 세포 소기관들에서 c-Met의 전체 측정치이다.

이들의 종양 표본에서 정의된 역치 값을 초과하는 c-Met 단백질 수준을 나타내는 환자들은 항-HGF 항체, 예컨대 릴로투무맙을 이용한 치료를 위해 더 나은 후보들이며, 따라서 또 다른 측면에서, 본 개시에서는 위암으로 진단 받고 이들의 종양 표본에서 정의된 역치 값을 초과하는 c-Met 단백질을 갖는 환자들의 치료 방법들을 제공한다. 본 발명의 하나의 측면에서, 위암으로 진단 받은 환자에게 치료적 이득을 제공하기 효과적인 항-HGF 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 위암으로 진단 받은 환자의 치료 방법에 있어서, 위암으로 진단 받은 환자에서 수득한 종양 세포들의 표본이 시험관 내 분석으로 측정하여 적어도 1%의 c-Met 단백질이 존재하는 종양 세포들 퍼센트를 갖는 방법이 기재된다.

본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 5%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 10%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 15%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 20%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 25%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 30%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 35%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 40%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 45%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 50%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 55%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 60%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 65%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 70%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 75%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 80%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 85%의 종양 세포들에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 적어도 약 90%의 종양 세포들에서 측정된다.

본 발명의 상기 측면의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 종양 세포들의 세포질에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 종양 세포들의 막에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 종양 세포들의 세포질 및 막에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 종양 세포들, 예로 세포질, 막 및 기타 종양 세포 소기관들에서 c-Met의 전체 측정치이다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 위암으로 진단 받은 환자에게 치료적 이득을 제공하기 효과적인 항-HGF 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 위암으로 진단 받은 환자의 치료 방법에 있어서, 위암으로 진단 받은 환자에서 수득한 종양 세포들의 표본이 시험관 내 분석으로 측정하여 종양 세포들에서 적어도 1의 c-Met 단백질의 최대 염색 강도를 갖는 방법이 기재된다.

본 발명의 상기 측면의 일부 구현예들에서, 최대 염색 강도는 적어도 2이다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, 최대 염색 강도는 적어도 3이다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 종양 세포들의 세포질에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 종양 세포들의 막에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 종양 세포들의 세포질 및 막에서 측정된다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 종양 세포들, 예로 세포질, 막 및 기타 종양 세포 소기관들에서의 c-Met의 전체 측정치이다.

본 발명의 상기 구현예의 또 다른 측면에서, 위암으로 진단 받은 환자에게 치료적 이득을 제공하기 효과적인 항-HGF 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 위암으로 진단 받은 환자의 치료 방법에 있어서, 위암으로 진단 받은 환자에서 수득한 종양 세포들의 표본이 시험관 내 분석으로 측정하여 c-Met 단백질에 대해 적어도 1의 H-스코어를 갖는 방법이 기재된다.

본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, H-스코어는 약 10 초과이다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, H-스코어는 약 25 초과이다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, H-스코어는 약 50 초과이다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, H-스코어는 약 75 초과이다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, H-스코어는 약 100 초과이다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, H-스코어는 약 125 초과이다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, H-스코어는 약 150 초과이다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, H-스코어는 약 175 초과이다. 본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, H-스코어는 약 200 초과이다.

본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, c-Met 단백질은 면역조직화학(IHC) 분석으로 측정된다.

본 발명의 이러한 측면들의 일부 구현예들에서, 항-HGF 항체는 인간 HGF 단백질의 베타-서브유닛에 특이적으로 결합한다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 항-HGF 항체는 릴로투무맙, 피클라투주맵 및 TAK 701로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 일부 구현예들에서, 항-HGF 항체는 릴로투무맙이다.

본 발명의 상기 측면의 일부 구현예들에서, 릴로투무맙은 이를 필요로 하는 환자에게 약 0.5 내지 약 30mg/kg의 용량으로 투여된다. 본 발명의 상기 측면의 일부 구현예들에서, 릴로투무맙은 약 7.5 내지 약 20mg/kg의 용량으로 투여된다. 본 발명의 상기 측면의 일부 구현예들에서, 릴로투무맙은 5.0mg/kg의 용량으로 투여된다. 본 발명의 상기 측면의 일부 구현예들에서, 릴로투무맙은 7.5mg/kg의 용량으로 투여된다. 본 발명의 상기 측면의 일부 구현예들에서, 릴로투무맙은 10mg/kg의 용량으로 투여된다. 본 발명의 상기 측면의 일부 구현예들에서, 릴로투무맙은 15mg/kg의 용량으로 투여된다. 본 발명의 상기 측면의 일부 구현예들에서, 릴로투무맙은 20mg/kg의 용량으로 투여된다. 본 발명의 상기 측면의 일부 구현예들에서, 릴로투무맙은 정맥내, 피하, 근육내, 비강내, 또는 경피 투여된다. 본 발명의 상기 측면의 일부 구현예들에서, 릴로투무맙은 적어도 주 1회 투여된다. 본 발명의 상기 측면의 일부 구현예들에서, 적어도 2주 1회 투여된다. 본 발명의 상기 측면의 일부 구현예들에서, 릴로투무맙은 적어도 3주 1회 투여된다. 본 발명의 상기 측면의 일부 구현예들에서, 릴로투무맙은 적어도 월 1회 투여된다.

본 발명의 일부 구현예들에서, 적어도 하나의 다른 치료제가 항-HGF 항체와 함께 투여된다. 본 발명의 상기 측면의 일부 구현예들에서, 항-HGF 항체에 부가하여 투여되는 다른 치료제는 화학요법제이다. 본 발명의 상기 측면의 일부 구현예들에서, 화학요법제는 에피루비신, 시스플라틴, 카페시타빈, 5-FU, 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 류코보린, S1, 옥살리플라틴, 메토트렉세이트, 이리노테칸, 도세탁셀 및 트라스투주맵으로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 상기 측면의 일부 구현예들에서, 다른 치료제들은 에피루비신, 시스플라틴 및 카페시타빈이다. 본 발명의 상기 측면의 일부 구현예들에서, 에피루비신은 약 50mg/m²의 용량으로 투여되며, 시스플라틴은 약 60mg/m²의 용량으로 투여되고, 카페시타빈은 약 625mg/m²의 용량으로 투여된다. 본 발명의 상기 측면의 일부 구현예들에서, 다른 치료제들에는 시스플라틴 및 카페시타빈이 포함된다. 본 발명의 상기 측면의 일부 구현예들에서, 시스플라틴은 1일에 약 80mg/m²의 용량으로 투여되며, 카페시타빈은 1-14일에 1일 2회 약 1000mg/m²의 용량으로 투여된다(주기 길이는 21일이다).

본 발명의 일부 구현예들에서, 위암은 보다 구체적으로는 국소적으로 진행된 위암이다. 본 발명의 상기 측면의 일부 구현예들에서, 위암은 보다 구체적으로는 전이성 위암이다. 본 발명의 상기 측면의 일부 구현예들에서, 위암은 보다 구체적으로는 식도 선암종이다. 본 발명의 상기 측면의 일부 구현예들에서, 위암은 보다 구체적으로는 위식도 접합부 선암종이다.

도면들의 간단한 설명

도 1은 Amgen 시험 20060317을 위한 2상 연구 설계의 모식도이다.

도 2a는 조합 릴로투무맙 처리군들에서의 저 및 고 c-Met 발현 하위군 및 위약군 내에서의 저 및 고 c-Met 발현 하위군 내에서 환자들의 무진행 생존을 나타내는 캐플란-마이어 생존 곡선들이며, 도 2b는 조합 릴로투무맙 처리군들에서의 저 및 고 c-Met 발현 하위군 및 위약군 내에서의 저 및 고 c-Met 발현 하위군 내에서 환자들의 전체 생존을 나타내는 캐플란-마이어 생존 곡선들이다. 도들 2a 및 2b 모두에서, IHC 하위군은 세포질 양성 % 세포들 > 50%(고) 대 세포질 양성 %

50%(저)로 정의된다.

도 3a는 조합 릴로투무맙 처리군들에서의 저 및 고 c-Met 발현 하위군 및 위약군 내에서의 저 및 고 c-Met 발현 하위군 내에서 환자들의 무진행 생존을 나타내는 캐플란-마이어 생존 곡선들이며, 도 3b는 조합 릴로투무맙 처리군들에서의 저 및 고 c-Met 발현 하위군 및 위약군 내에서의 저 및 고 c-Met 발현 하위군 내에서 환자들의 전체 생존을 나타내는 캐플란-마이어 생존 곡선들이다. 도들 3a 및 3b 모두에서, IHC 하위군은 세포질 양성 % 세포들 > 10%(고) 대 세포질 양성 %

10%(저)로 정의된다.

도 4a는 조합 릴로투무맙 처리군들에서의 저 및 고 c-Met 발현 하위군 및 위약군 내에서의 저 및 고 c-Met 발현 하위군 내에서 환자들의 무진행 생존을 나타내는 캐플란-마이어 생존 곡선들이며, 도 4b는 조합 릴로투무맙 처리군들에서의 저 및 고 c-Met 발현 하위군 및 위약군 내에서의 저 및 고 c-Met 발현 하위군 내에서 환자들의 전체 생존을 나타내는 캐플란-마이어 생존 곡선들이다. 도들 4a 및 4b 모두에서, IHC 하위군은 세포질 양성 % 세포들 > 80%(고) 대 세포질 양성 %

80%(저)로 정의된다.

도들 5a 및 5b는 세포질 양성 표본들의 증가(5에서 95로) 퍼센트들에 근거한 고/저 c-Met IHC 하위군들 내에서 환자들에서의 치료 효과를 평가하는 cox 회귀 모델을 요약하는 숲그림이다.

도 6a는 무진행 생존(전체 염색)에 대한 고/저 c-Met IHC 하위군들 내에서 환자들에서의 치료 효과(조합 릴로투무맙군들("TRT") 대 위약군("PBO"))를 평가하는 cox 회귀 모델을 요약하는 숲그림이며; 도 6b는 무진행 생존(세포질 및 막 염색)에 대한 고/저 c-Met IHC 하위군들 내에서 환자들에서의 치료 효과(조합 TRT 대 PBO)를 평가하는 cox 회귀 모델을 요약하는 숲그림이고; 도 6c는 전체 생존(세포질 및 막 염색)에 대한 고/저 c-Met IHC 하위군들 내에서 환자들에서의 치료 효과(조합 TRT 대 PBO)를 평가하는 cox 회귀 모델을 요약하는 숲그림이고; 도 6d는 전체 생존(전체 염색)에 대한 고/저 c-Met IHC 하위군들 내에서 환자들에서의 치료 효과(조합 TRT 대 PBO)를 평가하는 cox 회귀 모델을 요약하는 숲그림이다.

도 7a는 인간 c-Met 전구체 단백질, 아이소형 B의 아미노산 서열이다.

도 7b는 인간 c-Met 전구체 단백질, 아이소형 A의 아미노산 서열이다.

도 8은 릴로투무맙의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열들을 나타낸다. 항체 명칭, 생식 세포 지정, 및 서열 ID를 나타낸다. 천연 신호 펩티드 서열을 밑줄 친다.

도 9는 인간 카파 불변 영역, 인간 IgG1 불변 영역 및 인간 IgG2 불변 영역들의 아미노산 서열들이다.

도 10은 세포질 H-스코어 대 세포질 양성 %의 산포도이다.

상세한 설명

특허들, 특허 출원들, 논문들, 교과서들 등과 거기에서 언급되는 참고문헌들을 포함하는 본원에서 언급되는 모든 참고문헌들은 이들이 기존에 있지 않은 범위까지 본원에 이들의 전문이 임의 목적을 위한 참조로 도입된다. 참조로 도입되는 하나 이상의 문헌들이 본 개시에서 용어의 정의와 배치되는 용어를 정의하는 경우, 본 개시가 우선이 된다. 본원에서 사용되는 섹션 제목들은 단지 조직적인 목적들을 위한 것이며, 기재된 요지를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.

정의들

달리 정의되지 않는 한, 본 발명과 함께 사용되는 과학적 및 기술적 용어들은 당업자에게 일반적으로 이해되는 의미들을 갖는다. 또한 맥락에서 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어들은 복수들을 포함하며, 복수 용어들은 단수를 포함한다.

일반적으로 본원에 기재된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 및 단백질 및 올리고- 또는 폴리뉴클레오티드 화학 및 그 기법들과 연관되어 이용되는 명명법은 당분야에서 널리 공지되고 일반적으로 사용되는 것들이다. 표준 기법들이 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성, 그리고 조직 배양 및 형질전환(예로 전기천공, 리포펙션)을 위해 이용된다. 효소 반응들, 정제 및 분석 기법들은 제조업체 또는 서비스 제공업체의 명세들에 따라 또는 당분야에서 일반적으로 수행되는 바와 같이 또는 본원에 기재된 바와 같이 수행된다. 상기 기법들 및 절차들은 당분야에 널리 공지된 종래 방법들에 따라 그리고 본 명세서에 걸쳐 언급되고 논의된 다양한 일반적인 그리고 보다 구체적인 참조들에 기재된 바와 같이 일반적으로 수행된다. 예로 본원에 참조로 도입되는 [Sambrook 등, Molecular Cloning: A Laboratory Manual(2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.(1989))]을 참고하라. 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의학 및 약학 화학 및 그 실험실 절차들과 기법들에 연관된 명명법들은 당분야에 널리 공지되고 일반적으로 사용되는 것들이다. 표준 기법들이 화학적 합성들, 화학적 분석들, 약학 제조, 제형화, 및 전달, 그리고 환자들의 치료를 위해 이용된다. 표준 관례에 따라, 본원에서 사용되는 "a" 및 "an"은 문맥상 또는 명시적 객설이 달리 나타내지 않는 한 "하나 이상"을 의미한다.

본 개시에서, "또는"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 다중 종속항의 맥락에서, "또는"의 사용은 대안으로서만 둘 이상의 선행 독립항 또는 종속항을 다시 나타낸다. 또한 "포함하는"뿐만 아니라 "포함한다" 및 "포함되는"과 같은 다른 형태들의 용어의 사용은 제한적인 것이 아니다. 또한 "요소" 또는 "성분"과 같은 용어들은 구체적으로 달리 언급되지 않는 한 하나의 단위를 포함하는 요소들 및 성분들과 둘 이상의 서브유닛을 포함하는 요소들 및 성분들을 모두 포괄한다.

특정 경우들에서의 "천연 항체들 및 면역글로불린들"은 보통 2개의 동일한 경쇄들(L) 및 2개의 동일한 중쇄들(H)로 이루어진 약 150,000달톤의 이종사량체성 당단백질들이다. 각각의 경쇄는 하나의 공유 디설피드 결합에 의해 중쇄에 연결되는 반면, 디설피드 결합들의 수는 상이한 면역글로불린 아이소형들의 중쇄들 간에 다르다. 각각의 중쇄 및 경쇄는 또한 규칙적으로 배치된 사슬 내 디설피드 가교들을 갖는다. 각각의 중쇄는 한 말단에 여러 불변 도메인들이 뒤따르는 가변 도메인(VH)을 갖는다. 각각의 경쇄는 1개 말단에 가변 도메인(VL) 및 그 다른 말단에 불변 도메인을 갖는다; 경쇄의 불변 도메인은 중쇄의 제 1 불변 도메인과 정렬되며, 경쇄 가변 도메인은 중쇄의 가변 도메인과 정렬된다. 특정한 아미노산 잔기들은 경쇄 및 중쇄 가변 도메인들 간의 계면을 형성하는 것으로 여겨진다(Chothia 등, J. Mol. Biol. 186:651(1985); Novotny and Haber, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:4592(1985); Chothia 등, Nature 342:877-883(1989)).

"항체"라는 용어는 특정 항원에 특이적으로 결합하거나 이와 면역학적으로 반응하는 면역글로불린 분자를 나타내며, 폴리클로날, 모노클로날, 유전적으로 조작된(예로 rIgG) 및 키메라성 항체들, 인간화 항체들, 이종접합 항체들(예로 2특이적 항체들 포함), 예로 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 단일쇄 항체들("scFv"), Fd' 및 Fd 단편들을 포함하는 항체들의 항원 결합 단편들, 및 예로 디아바디들, 트리아바디들 및 테트라바디들을 포함하는 항원 결합 단편들의 다량체 형태들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다르게 개질된 형태의 항체들이 포함된다. 또한, 달리 나타내지 않는 한, "모노클로날 항체"(mAb)라는 용어는 온전한 항체 및 특이적 결합을 위해 온전한 항체와 경쟁하는 이들의 항원 결합 단편을 모두 포함하여 의미한다. "이들의 항원 결합 단편"이란 온전한 항체 분자의 부분 또는 단편을 나타내며, 여기서 단편은 항원-결합 기능을 보유한다. 결합 단편들은 재조합 DNA 기법들에 의해, 또는 온전한 항체들의 효소적 또는 화학적 절단, 예컨대 파파인을 이용한 절단에 의해 제조된다. 모노클로날 항체들로부터 다양한 단편들을 제조하기 위한 방법들은 당분야 숙련자에게 널리 공지되어 있다(예로 [Pluckthun, 1992, Immunol. Rev. 130:151-188] 참고). "2특이적" 또는 "2기능적" 항체 이외의 항체는 그 결합 부위들 각각이 동일한 것으로 이해된다. 항체는 과량의 항체가 반-수용체에 결합된 수용체의 양을 적어도 약 20%, 40%, 60%, 또는 80%, 보다 일반적으로 약 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 초과로(시험관 내 경쟁적 결합 분석으로 측정하여) 감소시키는 경우 반-수용체에 대한 수용체의 부착을 실질적으로 저해한다.

"단리된" 항체는 동정되고 그 천연 환경의 성분으로부터 분리되고/되거나 회수된 것이다. 그 천연 환경의 오염물 성분들은 항체에 대한 진단적 또는 치료적 용도들을 방해할 재료들이며, 효소들, 호르몬들, 및 기타 단백질성 또는 비단백질성 용질들이 포함될 수 있다. 바람직한 구현예들에서, 항체는 (1) 로우리 방법 및 스핀 컵 서열분석기를 이용한 말단 또는 내부 아미노산 서열분석에 의해 결정되는 바와 같이 95중량% 초과의 항체로, 또는 (2) 쿠마시 블루 또는 바람직하게는 은 염색을 이용한 환원 또는 비환원 조건들 하에서의 SDS-PAGE에 의해 균일하게 정제될 것이다. 항체 천연 환경의 적어도 한 성분이 존재하지 않을 것이므로 단리된 항체에는 재조합 세포들 내에서의 원 위치 항체가 포함된다. 그러나 통상적으로는, 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.

"가변"이라는 용어는 가변 도메인들의 일정 부분들이 항체들 간에 서열이 광범위하게 상이하며, 그 특정 항원에 대한 각 특정 항체의 특이성 및 결합에 이용된다는 사실을 나타낸다. 그러나 가변성은 항체들의 가변 도메인들에 걸쳐 균일하게 분포되어 있지 않다. 이는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인들 모두에서 상보성-결정 영역들(CDRs) 또는 고가변 영역들로 불리는 3개 절편들에 집중되어 있다. 가면 도메인들의 보다 높이 보존된 부분들은 틀(FR)로 불린다. 각각의 천연 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인들은 크게는 3개의 CDR들에 의해 연결된 β-시트 구조를 채용하여 β-시트 구조를 연결하는 루프들을 형성하고 일부 경우들에서는 그 일부를 형성하는 4개의 FR 영역들을 포함한다. 각 사슬 내의 CDR들은 FR 영역들에 의해 그리고 다른 사슬로부터의 CDR들에 의해 가까이 인접하여 함께 유지되어 항체들의 항원-결합 부위의 형성에 기여한다(Kabat 등(1991) 참고). 불변 도메인들은 항원에 대한 항체의 결합에 직접 관여하지는 않지만, 다양한 효과기 기능들, 예컨대 항체 의존적 세포 독성에서의 항체 참여를 나타낸다.

"Fv"는 전체 항원-인식 및 결합 부위를 함유하는 최소 항체 단편이다. 2-사슬 Fv 종들에서, 상기 영역은 단단한 비공유 연합의 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄 가변 도메인의 이량체를 포함한다. 단일쇄 Fv 종들에서, 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄 가변 도메인은 경쇄 및 중쇄가 2사슬 Fv 종들에서와 유사한 "이량체" 구조로 연합할 수 있도록 가요성 펩티드 링커에 의해 공유 연결될 수 있다. 상기 구조에서는 각 가변 도메인의 3개의 CDR들이 상호작용하여 VH-VL 이량체 표면 상에서 항원-결합 부위를 정의한다. 종합적으로, 6개의 CDR들이 항체 상에 항원-결합 특이성을 부여한다. 그러나 단일 가변 도메인(또는 항원에 대해 특이적인 3개의 CDR들만을 포함하는 Fv의 절반)이라도 전체 결합 부위보다 낮은 친화도이기는 해도 항원을 인식하고 결합하는 능력을 갖는다.

본원에서 사용되는 경우 "고가변 영역"이라는 용어는 항원-결합에 관여하는 항체의 아미노산 잔기들을 나타낸다. 고가변 영역은 일반적으로 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"의 아미노산 잔기들(예로 경쇄 가변 도메인에서의 잔기들 24-34(L1), 50-62(L2), 및 89-97(L3) 및 중쇄 가변 도메인에서의 31-55(H1), 50-65(H2) 및 95-102(H3); Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD.(1991)) 및/또는 "고가변 루프"의 잔기들(예로 경쇄 가변 도메인에서의 잔기들 26-32(L1), 50-52(L2) 및 91-96(L3) 및 중쇄 가변 도메인에서의 26-32(H1), 53-55(H2) 및 96-101(H3); Chothia and Lesk, J. Mol. Biol 196:901-917(1987))을 포함한다. "틀 영역" 또는 "FR" 잔기들은 본원에서 정의된 바와 같은 고가변 영역 잔기들 이외의 가변 도메인 잔기들이다.

본원에서 사용되는 경우 "상보성 결정 영역들" 또는 "CDR들"이라는 용어는 특정 리간드와 접촉하고 그 특이성을 결정하는 면역학적 수용체들의 부분들을 나타낸다. 면역학적 수용체들의 CDR들은 수용체 단백질의 가장 가변적인 부분으로 수용체들에 이들의 다양성을 부여하며, 수용체의 두 가변 도메인들 각각에서 3개의 루프들이 와서 수용체의 가변 도메인들의 원위 말단의 6개 루프들에 수반된다.

"에피토프"는 항체가 결합하는 항원 상의 부위를 나타낸다. 에피토프들은 단백질의 3차 폴딩에 의해 병치되는 인접 아미노산들 또는 비인접 아미노산들 모두로부터 형성될 수 있다. 인접 아미노산들로 형성된 에피토프들은 전형적으로 변성 용매들에 대한 노출 시 보유되는 반면, 3차 폴딩에 의해 형성된 에피토프들은 전형적으로 변성 용매들로의 처리 시 소실된다. 에피토프에는 전형적으로 하나의 독특한 입체구조 내에 적어도 3, 보다 일반적으로는 적어도 5 또는 8-10개 아미노산들이 포함된다. 에피토프들의 공간적 입체구조 결정 방법들에는, 예를 들어 x-선 결정측정 및 2차원 핵 자기 공명이 포함된다. 예로 [Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol. 66, Glenn E. Morris, Ed(1996)]을 참고하라.

두 항체들이 실질적으로 동일한 에피토프에 결합하는지에 대한 결정은 당분야에 공지된 방법들, 예컨대 경쟁 분석을 이용하여 달성된다. 대조군 항체(예를 들어, 릴로투무맙) 및 임의의 시험 항체 사이의 항체 경쟁 연구 수행에서, 대조군 항체를 먼저 후속 확인을 가능케하기 위해 검출 가능한 표지, 예컨대, 바이오틴, 효소, 방사활성 표지, 또는 형광 표지로 표지할 수 있다. 이러한 분석에서, 결합된 표지의 강도는 표지된 대조군 항체를 함유하는 표본에서 측정되며, 표지된 대조군 항체 및 미표지된 시험 항체를 함유하는 결합된 표지 표본의 강도가 측정된다. 미표지된 시험 항체가 겹치는 에피토프에 대한 결합에 의해 표지된 항체와 경쟁하는 경우, 검출된 표지 강도는 표지된 대조군 항체만을 함유하는 표본에서의 결합에 비해 감소될 것이다. 다른 결합 결정 방법들이 당분야에 공지되어 있다.

"모노클로날 항체"라는 용어는 임의의 진핵, 원핵, 또는 파지 클론을 포함하는 단일 클론으로부터 유래된 항체를 나타내지만 이것이 제조되는 방법을 나타내는 것은 아니다. 면역학적으로 특정 항원과 반응하는 항체들은 하이브리도마, 재조합, 및 파지 디스플레이 기술들, 또는 이들의 조합의 이용을 포함하는 당분야에 공지된 광범위한 기법들을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 모노클로날 항체들은 당분야에 공지되고, 예를 들어 [Harlow and Lane, "Antibdies: A Laboratory Manual," Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York(1988); Hammerling 등, in: "Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas," Elsevier, N.Y.(1981), pp. 563 681(둘 다 본원에 이들의 전문들이 참조로 도입된다)]에서 교시된 하이브리도마 기법들을 이용하여 제조될 수 있다.

"키메라성 항체"는 (a) 불변 영역, 또는 이들의 일부가 변경, 교체 또는 교환되어 항원 결합 부위(가변 영역)가 상이하거나 변형된 클래스, 효과기 기능 및/또는 종들의 불변 영역, 또는 키메라성 항체, 예로 효소, 독소, 호르몬, 성장 인자, 약물 등에 새로운 특성들을 부여하는 완전히 상이한 분자에 연결되는; 또는 (b) 가변 영역, 또는 이들의 일부가 상이하거나 변형된 항원 특이성을 갖는 가변 영역으로 변형, 교체 또는 교환된 면역글로불린 분자이다. 본원에 기재된 임의의 항-HGF 항체들은 키메라성일 수 있다.

"인간화 항체"라는 용어는 인간 틀, 비인간 항체의 적어도 하나 및 바람직하게는 전체의 상보성 결정 영역들(CDR들)을 포함하며, 존재하는 임의의 불변 영역이 인간 면역글로불린 불변 영역과 실질적으로 동일한, 즉 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 및 적어도 약 98% 동일한 면역글로불린을 나타낸다. 따라서 가능하게는 CDR들을 제외한 인간화 면역글로불린의 모든 부분들은 하나 이상의 천연 인간 면역글로불린 서열들의 대응 부분들과 실질적으로 동일하다. 종종, 인간 틀 영역들에서의 틀 잔기들이 CDR 공여 항체의 대응 잔기로 치환되어 항원 결합을 변형, 바람직하게는 개선시킬 것이다. 이러한 틀 치환들은 당분야에 널리 공지된 방법들, 예로 특정 위치들에서 비일반적 틀 잔기들을 확인하기 위한 서열 비교 및 항원 결합을 위해 중요한 틀 잔기들의 확인을 위한 CDR 및 틀 잔기들의 상호작용들의 모델링에 의해 확인된다. 예로 [Queen 등, U.S. 특허 번호들: 5,530,101; 5,585,089; 5,693,761; 5,693,762; 6,180,370(그 각각의 전문이 참조로 도입된다)]을 참고하라. 항체들은 예를 들어, 이들 전체의 전문들이 본원에 참조로 도입되는, CDR-그라프팅(EP 239,400; PCT 공보 WO 91/09967; U.S. 특허 번호들 5,225,539; 5,530,101 및 5,585,089), 베니어링 또는 재표면화(EP 592,106; EP 519,596; Padlan, Mol. Immunol., 28:489 498(1991); Studnicka 등, Prot. Eng. 7:805 814(1994); Roguska 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91:969 973(1994)), 및 사슬 셔플링(U.S. 특허 번호 5,565,332)을 포함하는 당분야에 공지된 다양한 기법들을 이용하여 인간화될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 항-HGF 항체들은 인간화 항체들, 예컨대 마우스 인간화 항체들 등일 수 있다.

"항-HGF 항체"는 시험관 내 평가 또는 다른 수단들에 의해 나타나는 바와 같이 간세포 성장 인자("HGF")에 대한 특이적 결합 및 중화에 의해 HGF 및 c-Met 간의 결합을 방해하는 항체, 또는 이들의 단편이다. 일정 구현예들에서, 항-HGF 항체는 HGF 단백질의 임의 부분에 특이적으로 결합한다. 일정한 다른 구현예들에서, 항-HGF 항체는 HGF 단백질의 베타-서브유닛에 특이적으로 결합한다. 또 다른 구현예들에서, 항-HGF 항체는 HGF 단백질의 베타-서브유닛의 N-말단 영역에 특이적으로 결합한다.

"특이적으로 결합한다"라는 용어는 특정 결합제, 예컨대 항체가 비 표적에 결합하는 것보다 높은 친화도로 표적에 결합하는 능력을 나타낸다. 일정 구현예들에서, 특이적 결합은 비표적에 대한 친화도에 비해 적어도 10, 50, 100, 250, 500, 또는 1000배 더 큰 친화도를 갖는 표적에 대한 결합을 나타낸다. 일정 구현예들에서, 친화도는 친화도 ELISA 분석으로 결정된다. 일정 구현예들에서, 친화도는 BIAcore™ 분석으로 결정된다. 일정 구현예들에서, 친화도는 역학적 방법으로 결정된다. 일정 구현예들에서, 친화도는 평형/용액 방법으로 결정된다. 일정 구현예들에서, 항체는 항체 및 하나 이상의 그 인식되는 에피토프들 사이의 해리 상수가 ≤1μM, 바람직하게는 ≤100nM 그리고 가장 바람직하게는 ≤10nM인 경우 항원에 특이적으로 결합한다고 불린다.

본원에 기재된 방법들에 사용하기 적합한 항-HGF 항체들에는 모노클로날 항체들, 키메라성 항체들, 인간화 항체들, 또는 완전 인간 항체들이 포함된다. HGF에 결합할 수 있는 항-HGF 항체들의 예들에는 릴로투무맙, 및 인간화 항-HGF 항체들, 피클라투주맵 및 TAK701이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다(WO 2007/143090 및 USP 7,649,083에 기재된 바와 같이 피클라투주맵은 인간화 모노클로날 항-HGF 항체이며, TAK701은 WO 2005/107800, WO 2007/115049, 및 USP 7,494,650 및 USP 7,220,410에 기재된 바와 같이 인간화 모노클로날 항-HGF/SF 항체임을 참고하라(모두 이들의 전문이 본원에 참조로 도입된다)).

"릴로투무맙"은 그 전문이, 특히 릴로투무맙, 그 구조 및 특성들, 그 제조 및 사용 방법들, 그리고 기타 관련 항체들에 관한 부분들이 본원에 참조로 도입된 US 특허 공보 번호 2005/0118643 및 WO 2005/017107에 기재된 바와 같은 항-HGF/SF 항체를 나타낸다. 릴로투무맙은 US 2005/0118643 및 WO 2005/017107에서 항체 2.12.1로 확인된다. 릴로투무맙의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 도 8에 제공된다(각각 서열 목록 번호들 2 및 3). 또한, 인간 카파 불변 영역, 인간 IgG1 불변 영역 및 인간 IgG2 불변 영역들의 아미노산 서열들은 도 9에 제공된다(각각 서열 목록 번호들 4-6). 또한, "릴로투무맙"의 정의에는 인간 HGF에 결합하는 능력을 보유하고 릴로투무맙에서 변이한 항체들(예로 "생물학적 동등물")이 포함된다. 이러한 변이체 항체들은 릴로투무맙 서열과 비교했을 때 하나 이상의 부가들, 결실들 또는 치환들을 포함하지만 릴로투무맙과 본질적으로 동등한, 예로 c-MET 경로를 차단하는 생물학적 활성을 나타낸다.

항체들은, 예를 들어 항체들이 그 흡착 속도 및 범위가 단일 용량들이건 다중 용량들이건 유사한 실험 조건들 하에서 동일한 몰 용량으로 투여되는 경우 상당한 차이를 나타내지 않는 약학 동등물들 또는 약학 대안물들인 경우 "생물학적 동등물"로 간주된다. 일부 항체들은 이들이 흡착 범위에서 동등하지만 흡착 속도는 동등하지 않은 경우 동등물들 또는 약학 대안물들로 간주될 것이지만, 이러한 흡착 속도의 차이가 의도적이고 표지에 반영되며 유효 신체 약물 농도들의 확보, 예로 만성 사용에 필수적인 것이 아니고 연구되는 특정 약물 제품에 대해 의학적으로 중요하지 않은 것으로 간주되므로 생물학적 동등물로 간주될 수 있다. 하나의 구현예에서, 두 항체들은 이들의 안전성, 순도, 및/또는 역가에서 임상적으로 의미 있는 차이들이 없는 경우 생물학적 동등물이다. 하나의 구현예에서, 두 항체들은 환자가 기준 제품 및 생물학적 제품 간 교체가 없이 연속된 요법에 비해 임상적으로 유의미한 면역원성 변화, 또는 감소된 효율성을 포함하는 유해 사례들의 위험성 증가가 예측되지 않고 1회 이상 교체될 수 있는 경우 생체동등성이다. 하나의 구현예에서, 두 항체들은 이들이 모두 사용 조건 또는 조건들에 대해 알려져 있는 범위까지 일반적인 작용 기전 또는 기전들로 작용하는 경우 생물학적 동등성이다.

생물학적 동등성은 생체 내 및 시험관 내 방법들에 의해 나타낼 수 있다. 생물학적 동등성의 척도들에는, 예로 (a) 항체 또는 그 대사물들의 농도가 시간의 함수로 혈액, 혈장, 혈청, 또는 기타 생물학적 유체에서 측정되는 인간들 또는 기타 포유류들에서의 생체 내 시험; (b) 인간 생체 내 생체 이용률 데이터와 연관되며 이를 합리적으로 예측하는 시험관 내 시험; (c) 항체(또는 그 표적)의 적절한 급성 약리학적 효과가 시간의 함수로 측정되는 인간들 또는 기타 포유류들에서의 생체 내 시험; 및 (d) 항체의 안전성, 유효성, 또는 생체 이용률 또는 생물학적 동등성을 확립하는 잘 대조되는 임상 시험이 포함된다. 릴로투무맙의 생물학적 동등 변이체들은, 예를 들어 잔기들 또는 서열들에 다양한 치환들을 만들어서 또는 생물학적 활성에 필요하지 않은 말단 또는 내부 잔기들 또는 서열들을 결실하여 구축될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 활성을 위해 필수적이지 않은 시스테인 잔기들은 복원 시 불필요하거나 부정확한 분자 내 디설피드 가교들의 형성을 방지하기 위해 다른 아미노산들로 대체되거나 결실될 수 있다.

"c-Met 단백질"(또한 c-Met 수용체 또는 HGF 수용체("HGFr")로 알려져 있음)은 다양한 정상 세포들 및 일차 고형 종양들 그리고 이들의 전이들의 세포 표면 상에서 발현되는 HGF에 대한 고 친화도 티로신 키나아제 수용체를 나타낸다. C-Met 단백질은 45kDa 알파-서브유닛들 및 145 kDa 베타-서브유닛들로 제조된 디설피드-연결 이종이량체이다. 인간 MET 전구체 단백질들인 아이소형들 A 및 B의 아미노산 서열들이 도 7에 제공된다(아이소형 A(서열 목록 번호 7; 아미노산들 1-1408) 및 아이소형 B(서열 목록 번호 1, 아미노산들 1-1390)). 이들 서열들은 성숙 형태로 추가 가공된다. 아이소형 A에 대한 성숙 단백질의 세포외 도메인은 아미노산들 25-950이다. 아이소형 B에 대한 성숙 단백질의 세포외 도메인은 아미노산들 25-932이다.

"c-Met을 갖는 종양 세포들" 및 "종양 세포들에 존재하는 c-Met"은 환자 표본, 또는 예를 들어 위암으로 진단 받은 환자에서 수득된 종양 세포들에서의 c-Met 단백질의 양을 나타낸다. C-Met 단백질은 면역조직화학("IHC"), ELISA, 웨스턴 및 면역침전을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당분야 숙련자에게 공지된 여러 시험관 내 분석들에서 측정될 수 있다. C-Met 단백질은 또한 당분야 숙련자에게 공지된 다양한 방식들로 정량되거나 스코어링될 수 있고, 하기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 세포들의 세포질에서 c-Met을 갖는 종양 세포들의 퍼센트; 세포들의 막에서 c-Met을 갖는 종양 세포들의 퍼센트; 세포들의 임의 위치(전체, 예로 세포질, 막, 기타 소기관들 등)에서 c-Met을 갖는 종양 세포들의 퍼센트; 환자 표본(예로 종양 세포들)에서 c-Met 단백질의 최대 세포질 또는 막 또는 전체 염색 강도; 및/또는 환자 표본(예로 종양 세포들)에서 c-Met 단백질에 대한 세포질 또는 막 또는 전체 H-스코어.

본원에서 사용되는 "c-Met 단백질의 최대 염색 강도"라는 용어는 환자 표본, 또는 예를 들어 위암으로 진단 받은 환자에서 수득한 종양 세포들에서 c-Met 단백질의 최대 염색 강도 수준을 의미한다. 하나의 구현예에서, 환자 종양 세포들의 세포질에서의 c-Met 단백질의 최대 염색 강도 수준이 측정된다. 또 다른 구현예에서, 환자 종양 세포들의 막에서의 c-Met 단백질의 최대 염색 강도 수준이 측정된다. 또 다른 구현예에서, 환자 종양 세포들의 임의 위치(전체, 예로 세포질, 막, 기타 소기관들 등)에서의 c-Met 단백질의 최대 염색 강도 수준이 측정된다. 특정 맥락에서, 본원에서 기재된 c-Met의 실험실 설정 평가("LDT")로 결정되는 바와 같은 4가지의 가능한 염색 강도 수준이 존재한다: 0(비염색), 1+(약한 염색), 2+(중간 정도의 염색), 및 3+(강한 염색).

본원에서 사용되는 "c-Met 단백질에 대한 H-스코어"라는 용어는 표본에서, 또는 예를 들어 위암으로 진단 받은 환자에서 수득한 종양 세포들에서 c-Met 단백질의 수준을 의미한다. 하나의 구현예에서, c-Met 단백질에 대한 H-스코어는 환자 종양 세포들의 세포질에서의 c-Met 단백질의 측정이다. 또 다른 구현예에서, c-Met 단백질에 대한 H-스코어는 환자 종양 세포들의 막에서의 c-Met 단백질의 측정이다. 또 다른 구현예에서, H-스코어는 환자 종양 세포들의 임의 위치(즉 전체, 예로 세포질, 막, 기타 소기관들 등)에서의 c-Met 단백질의 측정이다. 특정 맥락에서, H-스코어들은 본원에 기재된 LDT에 의해 결정되는 바와 같이 하기 공식을 이용하여 각 강도에서 염색된 세포들의 퍼센트 값의 합산에 근거하여 계산될 수 있다: (3 x 3+ 염색 세포들%)+(2 x 2+ 염색 세포들%)+(1 x 1+ 염색 세포들%). "제제"라는 용어는 본원에서 화학적 화합물, 화학적 화합물들의 혼합물, 생물학적 거대분자, 또는 생물학적 재료들로부터 제조된 추출물을 나타내는 데 사용된다.

본원에서 사용되는 "표지" 또는 "표지된"이라는 용어들은 예로 방사 표지된 아미노산의 혼입 또는 표시된 아비딘(예로 광학 또는 열량측정 방법들에 의해 검출될 수 있는 형광 마커 또는 효소 활성 함유 스트렙타비딘)에 의해 검출될 수 있는 바이오티닐 부분들의 폴리펩티드에 대한 부착에 의한 검출 가능한 마커의 혼입을 나타낸다. 일정 상황들에서, 표지 또는 마커가 또한 치료적인 것일 수 있다. 폴리펩티드들 및 당단백질들의 다양한 표지 방법들이 당분야에 공지되어 있고 이용될 수 있다. 폴리펩티드들을 위한 표지들의 예들에는 하기가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다: 방사선 동위원소들 또는 방사선 핵종들(예로 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I), 형광 표지들(예로 FITC, 로다민, 란탄족 인광체들), 효소 표지들(예로 홀스래디쉬 페록시다아제, β-갈락토시다아제, 루시퍼라아제, 알칼린 포스파타아제), 화학발광기들, 바이오티닐기들, 및 이차 리포터에 의해 인식되는 소정 폴리펩티드 에피토프들(예로 류신 지퍼쌍 서열들, 이차 항체들에 대한 결합 부위들, 금속 결합 도메인들, 에피토프 태그들). 일부 구현예들에서, 표지들은 잠재적인 입체 장애를 감소시키기 위해 다양한 길이의 스페이서 팔들에 의해 부착된다.

본원에서 사용되는 "치료제" 또는 "약제학적 제제" 또는 "약물"이라는 용어들은 환자에게 적절히 투여되는 경우 원하는 치료 효과를 유도할 수 있는 화학적 화합물 또는 조성물을 나타낸다. 본원에서의 기타 화학 용어들은 본원에 참조로 도입된 [The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(Parker, S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco(1985))]에 예시된 바와 같이 당분야에서의 통상적 사용에 따라 사용된다.

본원에서 사용되는 "실질적으로 순수한"이란 대상 종들이 존재하는 주요 종들이라는 것을(즉 몰 기준으로 조성물 중의 임의의 다른 개별 종들보다 더 풍부하다는 것을) 의미하며, 바람직하게는 실질적으로 정제된 분획은 대상 종들이 존재하는 모든 거대분자 종들의 적어도 약 50%(몰 기준으로)를 차지하는 조성물이다. 일반적으로 실질적으로 순수한 조성물은 조성물에 존재하는 모든 거대분자 종들의 약 80% 초과, 보다 바람직하게는 약 85%, 90%, 95%, 96, 97, 98, 또는 99% 초과를 차지할 것이다. 가장 바람직하게는 대상 종들은 조성물이 본질적으로 단일 거대분자 종들로 구성되는 본질적 균일성으로 정제된다(오염물 종들이 통상적 검출 방법들에 의해 조성물에서 검출될 수 없다).

"환자"라는 용어에는 인간 대상체들이 포함된다.

치료 목적들을 위한 "포유류" 및 "동물"이라는 용어들은 인간들, 가축 및 농장 동물들, 및 동물원, 스포츠, 또는 애완 동물들, 예컨대 개들, 말들, 고양이들, 소들 등을 포함하는 포유류로 분류된 임의의 동물을 나타낸다. 바람직하게는 포유류는 인간이다.

"표본"은 인간, 동물로부터의 표본 또는 연구 표본, 예로 세포, 조직, 장기, 유체, 기체, 에어로졸, 슬러리, 콜로이드 또는 응고된 재료를 나타낸다. "표본"은 생체 내에서, 예로 인간 또는 동물에서 제거되지 않고 시험될 수 있거나 시험관 내에서 시험될 수 있다. 표본은 처리 후에, 예로 조직학적 방법들에 의해 시험될 수 있다. "표본"은 또한, 예로 유체 또는 조직 표본을 포함하는 세포 또는 유체 또는 조직 표본에서 분리된 세포를 나타낸다. "표본"은 또한 인간 또는 동물에서 새로 입수한 세포, 조직, 장기, 또는 유체, 또는 처리되거나 저장된 세포, 조직, 장기, 또는 유체를 나타낼 수 있다.

"질환 상태"라는 용어는 세포 또는 신체 기능들, 시스템들, 또는 장기들의 방해, 중단, 또는 장애가 일어난 세포 또는 전체 포유류의 생리학적 상태를 나타낸다.

"치료하다" 또는 "치료"라는 용어들은 치료적 처치 및 예방적 또는 방제적 대처들 모두를 나타내며, 여기서 목적은 원하지 않는 생리학적 변화 또는 장애, 예컨대 암의 발생 또는 전파를 방지하거나 완화(경감)시키는 것이다. 본 발명의 목적들을 위해, 이롭거나 또는 원하는 임상 결과들에는 검출 가능한지 또는 검출 불가능한지와 무관하게 증후들의 완화, 질환 범위의 감소, 질환 상태 안정화(즉 악화되지 않음), 질환 진행의 지연 또는 완화, 질환 상태의 향상 또는 경감 및 차도(부분적인지 또는 전체적인지와 무관하게)가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. "치료"는 또한 치료를 받고 있지 않거나 부분적인 치료만을 받고 있는 경우의 예측 생존에 대비한 생존 연장을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 자들에는 이미 상태 또는 장애를 갖는 자들뿐만 아니라 상태 또는 장애를 갖기 쉬운 자들 또는 상태 또는 장애를 예방해야 하는 자들이 포함된다.

본원에서 사용되는 "반응성"이라는 용어는 환자 또는 종양이 제제 투여 후 RECIST(고형 종양들에서의 반응 평가 기준)에 따라 완전한 반응 또는 부분적 반응을 보임을 의미한다. 본원에서 사용되는 "비반응성"이라는 용어는 환자 또는 종양이 제제 투여 후 RECIST에 따라 안정한 질환 또는 진행성 질환을 보임을 의미한다. RECIST는, 예로 본원에 그 전문이 참조로 도입된 [Therasse 등, February 2000, "New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors," J. Natl. Cancer Inst. 92(3): 205-216]에 기재된다. 예시적 제제들에는 릴로투무맙을 포함하지만 이에 제한되지 않는 항-HGF 항체들이 포함된다.

치료제 또는 치료제들의 "치료적 유효량"은 유의미한 환자 이득을 나타내기에, 즉 치료받는 상태의 증후들의 감소, 향상, 또는 예방을 일으키기에 충분한 치료제 또는 치료제들의 양으로 정의된다. 본 발명의 목적들을 위해, 유의미한 환자 이득에는 검출 가능한지 또는 검출 불가능한지와 무관하게, 증후들의 완화, 질환 범위의 감소, 질환 상태의 안정화(즉 악화되지 않음), 질환 진행의 지연 또는 완화, 질환 상태의 향상 또는 경감, 및 차도(부분적인지 또는 전체적인지와 무관하게)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.

"장애"는 하나 이상의 치료들로부터 이득을 볼 임의의 상태이다. 여기에는 포유류를 관심 장애에 취약하게 하는 병리학적 상태들을 포함하는 만성 및 급성 장애들 또는 질환이 포함된다. 본원에서 치료될 장애들의 비제한적 예들에는 양성 및 악성 종양들, 백혈병들, 림프구 신생물들, 특히 위암, 결장암 또는 식도암이 포함된다. 본 발명의 일정 구현예에서, 본 발명에 따라 치료될 장애는 악성 종양, 예컨대 위 종양들, 신세포 암종(RCC), 식도 종양들, 및 암종-유래 세포주들이다.

"위암 (gastric cancer)" (위 암 (stomach cancer)으로도 알려져 있음)은 위의 내벽을 형성하는 세포들이 비정상이 되고 종양으로 불리는 물질을 형성하며 조절 불가능하게 분할하기 시작하는 질환이다. 본원에서 사용되는 "위암"이라는 용어에는 국소적으로 진행된 및 전이성 위 및 위식도 접합부 선암종이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.

"조합 요법"에서, 환자들은 항-HGF 항체 및 적어도 하나의 다른 치료제로 치료된다. 일정 구현예들에서, 환자들은 항-HGF 항체 및 적어도 하나의 다른 화학치료제로 치료된다. 일정 구현예들에서, 항-HGF 항체는 릴로투무맙이고 다른 치료제는 에피루비신, 시스플라틴 및 카페시타빈을 포함한다. 프로토콜 설계들은 종양 물질 감소에 의해 평가되는 효율성뿐만 아니라 표준 화학요법의 일반 용량들을 감소시키는 능력을 다룰 것이다. 이러한 투여량 감소들은 화학치료제의 용량 관련 독성을 감소시켜 부가적이고/이거나 연장된 요법을 허용할 것이다.

일반 고려사항들

위암은 세계적으로 두 번째로 가장 많은 암 사망 원인이다. HGF 및 c-Met 발현이 위암에서 시사된다. 릴로투무맙은 HGF에 특이적으로 결합하고 c-Met에 대한 HGF 결합을 방해하는 완전 인간 항체이다.

여기서는 위암 환자에 대한 방법들이 제공된다. 상기 정의된 바와 같이, 위암에는 국소적으로 진행된 및 전이성 위 및 위식도 접합부 선암종이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 종종 위암은 종양학 분야 실무자들, 예컨대 의사들, 의학 종양학자들, 조직병리학자들 및 종양의들에 의해 일상적으로 확인된다.

하기 예에서 제공되는 데이터는 항-HGF 항체 및 적어도 하나의 다른 치료제의 투여가 치료 질환의 무진행 생존뿐만 아니라 전체 생존으로 이어짐을 보여준다. 보다 구체적으로, 데이터는 항-HGF 항체, 릴로투무맙, 및 ECX의 투여가 치료 질환의 무진행 생존뿐만 아니라 전체 생존으로 이어짐을 보여준다. 실제 효과는 치료받을 악성 세포들의 표면에서 c-Met 단백질의 발현 수준과 연관되는 것으로 나타난다. 따라서 종양 세포들에서 일정 수준의 c-Met 단백질을 갖는 위암으로 진단 받은 임의 환자는 개시된 방법들로부터 이득을 볼 수 있다. 환자의 종양 단계에 대한 요건은 없다; 종양은 임의 성장 단계, 예를 들어 T2, T3 또는 T4일 수 있다. 종양은 또한 임의 결절 단계, 예를 들어 N0, N1, N2a, N2b, N2c 또는 N3로 존재할 수 있다. 또한, 종양은 임의 시스템, 예를 들어 AJCC 시스템 또는 TNM 스테이지화 시스템에 의한 방식에서와 같이 스테이지화될 수 있다.

항-HGF 항체 및 적어도 하나의 다른 치료제를 이용한 치료에 대한 반응성 또는 비반응성은 임의의 확립된 기준을 이용하여 결정될 수 있다. 특정 예에서, 반응성 또는 비반응성은 널리 채택되는 RECIST(고형 종양들에서의 반응 평가 기준) 기준을 이용하여 결정될 수 있다. 예로 본원에 임의 목적을 위한 참조로 도입되는 [Therasse 등(2000) J. Natl. Cancer Inst. 92(3): 205-216]을 참고하라. RECIST에 따른 전체 반응 및 부분적인 반응은 모두 항-HGF 항체 및 적어도 하나의 부가적인 치료제를 이용한 치료에 반응성인 것으로 간주된다. 안정적인 질환 및 진행성 질환은 모두 항-HGF 항체 및 적어도 하나의 부가적인 치료제를 이용한 치료에 비반응성인 것으로 간주된다.

개시된 방법들은 모두 원하는 대로 보강될 수 있다. 예를 들어, 개시된 방법들은 방법의 결과들의 평가에 근거하여 위암 환자의 요법을 조정하여 보강될 수 있다. 하나의 구현예에서, 항-HGF 항체 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 요법을 받고 있지 않은 환자는 종양 세포들의 환자 표본에서의 c-Met 단백질 수준의 결정에 근거하여 이러한 방식에 배치될 수 있다.

위 또는 위식도 접합부 선암종 환자가 항-HGF 항체 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 치료로부터 이득을 볼 것인지의 예측 방법

C-Met는 위암에서의 잠재적 예측 마커로 확인되었다(예로 Drebber 등(2008) Oncol Rep. June;19(6):1477-83 참고). 그러나 본 개시 전까지, c-Met는 특히 항-HGF 항체-기반 요법들 분야에서 예측 역할을 하는 것으로 간주되지 않았다. 따라서 본 개시의 하나의 측면에서, 위암 환자가 항-HGF 항체를 포함하는 치료로 이득을 볼 것인지 여부를 예측하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 방법은 위암으로 진단 받은 환자의 표본에서 c-Met 단백질 수준을 결정하는 것을 포함하며, 환자의 표본이 일정 수준의 c-Met 단백질을 갖는 경우 환자는 항-HGF 항체를 이용한 치료로 이득을 볼 것으로 예측된다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 위암으로 진단 받은 환자의 표본에서 c-Met 단백질 수준을 결정하는 것을 포함하며, 환자의 표본이 일정 수준의 c-Met 단백질을 갖는 경우 환자는 항-HGF 항체, 예컨대 릴로투무맙을 이용한 치료로 이득을 볼 것으로 예측된다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 위암으로 진단 받은 환자의 표본에서 c-Met 단백질 수준을 결정하는 것을 포함하며, 환자의 표본이 일정 수준의 c-Met 단백질을 갖는 경우 환자는 화학요법 방식과 조합 투여되는 경우 항-HGF 항체, 예컨대 릴로투무맙을 이용한 치료로 이득을 볼 것으로 예측된다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 위암으로 진단 받은 환자의 표본에서 c-Met 단백질 수준을 결정하는 것을 포함하며, 환자의 표본이 일정 수준의 c-Met 단백질을 갖는 경우 환자는 화학요법 방식, 예컨대 ECX, 시스플라티닌 및 카페시타빈("CX"), 에피루비신-시스플라틴-5-FY("ECF"), 에피루비신-옥살리플라틴-카페시타빈("EOX"), 또는 S1 및 시스플라틴과 조합 투여되는 경우 항-HGF 항체, 예컨대 릴로투무맙을 이용한 치료로 이득을 볼 것으로 예측된다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 위암으로 진단 받은 환자의 표본에서 c-Met 단백질 수준을 결정하는 것을 포함하며, 환자의 표본이 일정 수준의 c-Met 단백질을 갖는 경우 환자는 항-HGF 항체, 예컨대 릴로투무맙 및 적어도 하나의 다른 치료제, 예컨대 ECX, 또는 CX를 이용한 치료로 이득을 볼 것으로 예측된다.

처음에는 위암으로 진단 받은 환자에서 수득한 종양 세포들의 표본으로부터 c-Met 단백질 수준이 결정된다. 결정하기 위해 임의의 편리한 방법이 채용될 수 있다. 예를 들어, IHC, FISH, qPCR 또는 질량 분광측정-기반 접근과 같이 다양한 기법들이 채용될 수 있다. 가장 빈번하게는 환자의 종양 표본을 수득하고 시험관 내 설정에서 결정을 수행하는 것이 바람직할 것이다.

하나의 특정 구현예에서, 위암으로 진단 받은 환자에서 수득한 종양 표본의 c-Met 단백질 수준은 임의의 시판 키트 또는 서비스 제공업체를 이용하여 쉽게 결정될 수 있다. 예를 들어, Leica Microsystems(간세포 성장 인자 수용체(c-MT) (클론 8F11)) 또는 Ventana Medical Systems(CONFIRM c-MET(전체) (카탈로그 번호 790-4430))로부터의 시험관 내 진단 키트를 채용하여 c-Met 단백질 수준을 결정할 수 있다. 대안적으로, 환자의 종양 표본을 시험관 내 분석 또는 실험실 설정 평가("LDT"), 예컨대 실시예 1에 기재된 IHC 분석을 수행하고 결과들을 보고할 수 있는 공급업체, 예컨대 Mosaic Laboratories in Lake Forest, California에 공급할 수 있다. 또 다른 예에서, 항-c-Met 항체를 생성하고 시험관 내 분석, 예컨대 IHC 절차의 성분으로 이용할 수 있다.

위암으로 진단 받은 환자의 표본에서의 c-Met 단백질 수준의 결정은 표준 스코어링 가이드라인들의 기준에서 수행될 수 있다. 가이드라인들은 정량적, 반-정량적 또는 정성적일 수 있다. 하나의 예에서, IHC를 이용하여 반정량적 척도로 c-Met 단백질을 갖는 종양 세포들의 퍼센트를 평가할 수 있고, 각각 하기 4가지 수준으로 염색된 암 세포들의 퍼센트를 다음과 같이 기록할 수 있다: 0(비염색), 1+(약한 염색), 2+(중간 정도의 염색) 및 3+(강한 염색). 상기 방법론을 이용하여, 적어도 약 1%의 c-Met 단백질을 갖는 종양 세포들 퍼센트를 갖는 환자 표본은 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 특정 구현예에서, 적어도 약 5, 적어도 약 10, 적어도 약 15, 적어도 약 20, 적어도 약 25, 적어도 약 30, 적어도 약 35, 적어도 약 40; 적어도 약 45, 적어도 약 50, 적어도 약 55, 적어도 약 60, 적어도 약 65, 적어도 약 70, 적어도 약 75, 적어도 약 80, 적어도 약 85, 적어도 약 90, 적어도 약 95, 적어도 약 98%의 c-Met 단백질을 갖는 종양 세포들 퍼센트를 갖는 환자 표본은 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 특정 구현예에서, 적어도 약 1, 적어도 약 5, 적어도 약 10, 적어도 약 15, 적어도 약 20, 적어도 약 25, 적어도 약 30, 적어도 약 35, 적어도 약 40; 적어도 약 45, 적어도 약 50, 적어도 약 55, 적어도 약 60, 적어도 약 65, 적어도 약 70, 적어도 약 75, 적어도 약 80, 적어도 약 85, 적어도 약 90, 적어도 약 95, 적어도 약 98%의 c-Met 단백질을 갖는 종양 세포들 퍼센트를 갖는 환자 표본은 항-HGF 항체, 릴로투무맙의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 특정 구현예에서, 적어도 약 1, 적어도 약 5, 적어도 약 10, 적어도 약 15, 적어도 약 20, 적어도 약 25, 적어도 약 30, 적어도 약 35, 적어도 약 40; 적어도 약 45, 적어도 약 50, 적어도 약 55, 적어도 약 60, 적어도 약 65, 적어도 약 70, 적어도 약 75, 적어도 약 80, 적어도 약 85, 적어도 약 90, 적어도 약 95, 적어도 약 98%의 c-Met 단백질을 갖는 종양 세포들 퍼센트를 갖는 환자 표본은 적어도 하나의 다른 치료제와 조합 투여되는 경우 항-HGF 항체 릴로투무맙이 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 특정 구현예에서, 적어도 적어도 약 1, 적어도 약 5, 적어도 약 10, 적어도 약 15, 적어도 약 20, 적어도 약 25, 적어도 약 30, 적어도 약 35, 적어도 약 40; 적어도 약 45, 적어도 약 50, 적어도 약 55, 적어도 약 60, 적어도 약 65, 적어도 약 70, 적어도 약 75, 적어도 약 80, 적어도 약 85, 적어도 약 90, 적어도 약 95, 적어도 약 98%의 c-Met 단백질을 갖는 종양 세포들 퍼센트를 갖는 환자 표본은 적어도 하나의 화학요법 방식, 예컨대 ECX, CX, ECF, EOX, 또는 SI 및 시스플라틴과 조합 투여되는 경우 항-HGF 항체 릴로투무맙이 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 하나의 특정 구현예에서, 종양 세포들의 세포질에 존재하는 c-Met 단백질이 측정된다. 또 다른 구현예에서, 종양 세포들의 막에서의 c-Met 단백질이 측정된다. 또 다른 구현예에서, 종양 세포들에서의 전체 c-Met 단백질은 종양 세포들의 세포질, 막 및 기타 소기관들에서의 c-Met 단백질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

또 다른 특정 구현예에서, 위암으로 진단 받은 환자의 종양 세포들에서 c-Met 단백질의 최대 염색 강도는 IHC를 이용하여 측정된다. 하나의 구현예에서, 적어도 1의 최대 염색 강도를 갖는 환자 표본은 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 2의 최대 염색 강도를 갖는 환자 표본은 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 3의 최대 염색 강도를 갖는 환자 표본은 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3의 최대 염색 강도를 갖는 환자 표본은 적어도 하나의 다른 치료제, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 화학요법 방식과 조합 투여되는 경우 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. c-Met 분석은 반-정량적 척도로 평가될 수 있으며, 각각 하기 4가지 수준으로 염색된 암 세포들의 퍼센트가 기록된다: 0(비염색), 1+(약한 염색), 2+(중간 정도의 염색) 및 3+(강한 염색).

또 다른 특정 구현예에서, 위암으로 진단 받은 환자에서 수득한 종양 세포들에서 c-Met 단백질의 H-스코어가 결정된다. H-스코어는 하기 공식을 이용하여 각각의 강도로 염색된 세포들의 % 값의 합산에 근거하여 계산될 수 있다: (3 x 3+로 염색된 세포들%)+(2 x 2+로 염색된 세포들%)+(1 x 1+로 염색된 세포들%). 하나의 구현예에서, 적어도 1의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 10의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 20의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 30의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 40의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 50의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 75의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 하나의 구현예에서, 적어도 100의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 125의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 150의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 175의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 하나의 구현예에서, 적어도 200의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 225의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 250의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 275의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 1, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 75, 적어도 100, 적어도 125, 적어도 150, 적어도 175, 적어도 200, 적어도 225, 적어도 250, 적어도 275의 H-스코어는 적어도 하나의 다른 치료제, 예컨대 화학요법제와 조합 투여되는 경우 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다.

실시예에 제시된 데이터로 나타난 바와 같이, 종양 표본들이 일정 수준의 c-Met 단백질을 가지며 항-HGF 항체를 포함하는 요법을 받는 위암으로 진단 받은 환자들은 무진행 생존 및 전체 생존에서 개선을 나타내었다. 따라서 상기 기재된 바와 같이 위암으로 진단 받은 환자가 이들의 종양 표본에 일정 수준의 c-Met 단백질을 갖는 경우, 환자는 항-HGF 항체, 예컨대 릴로투무맙을 이용한 치료로부터 이득을 볼 것으로 예측된다. 또한, 상기 기재된 바와 같이 위암으로 진단 받은 환자가 이들의 종양 표본에 일정 수준의 c-Met 단백질을 갖는 경우, 환자는 항-HGF 항체, 예컨대 릴로투무맙 및 적어도 하나의 다른 치료제, 예컨대 ECX 또는 CX를 이용한 치료로부터 이득을 볼 것으로 예측된다.

국소적으로 진행된 또는 전이성 위 또는 위식도 접합부 선암종을 갖는 환자들 집단의 스크리닝 방법

실시예에서 제시된 데이터로 나타난 바와 같이, 국소적으로 진행된 또는 전이성 위 또는 위식도 접합부 선암종을 포함하지만 이에 제한되지 않는 위암을 갖고, 종양들이 일정 수준의 c-Met 단백질을 갖는 환자들은 항-HGF 항체를 포함하는 요법으로 이득을 볼 것이다. 따라서 c-Met 단백질 수준을 표시자로 이용하여 항-HGF 항체를 이용한 치료에 대해 상기 환자들을 스크리닝 또는 확인 또는 계층화하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서 본 개시의 또 다른 측면에서, 국소적으로 진행된 또는 전이성 위 또는 식도 선암종 또는 위식도 접합부 선암종을 포함하지만 이에 제한되지 않는 위암 환자들 집단을 항-HGF 항체를 포함한 요법으로 더 이득을 볼 군들로 스크리닝 또는 계층화하는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 위암으로 진단 받은 환자의 표본에서 c-Met 단백질 수준을 결정하는 것을 포함하며, 환자의 표본이 일정 수준의 c-Met 단백질을 갖는 경우, 환자는 항-HGF 항체, 예컨대 릴로투무맙을 이용한 치료로 이득을 볼 것임이 예측된다. 또 다른 특정 구현예에서, 상기 방법은 위암으로 진단 받은 환자의 표본에서 c-Met 단백질 수준을 결정하는 것을 포함하며, 환자의 표본이 일정 수준의 c-Met 단백질을 갖는 경우, 환자는 적어도 하나의 다른 치료제, 예컨대 ECX, CX, ECF, EOX, 또는 S1 및 시스플라틴과 함께 투여되는 경우 항-HGF 항체, 예컨대 릴로투무맙을 이용한 치료로 이득을 볼 것임이 예측된다.

방법을 수행할 때, 환자의 c-Met 단백질 수준이 결정된다. 모든 개시된 방법들에서 그럴 것과 같이, 결정을 수행하기 위해서 임의의 편리한 방법이 채용될 수 있다. 예를 들어, IHC, FISH, qPCR 또는 질량 분광측정-기반 접근과 같이 다양한 기법들이 채용될 수 있다. 가장 빈번하게는 환자의 종양 표본을 수득하고 시험관 내 설정에서 결정을 수행하는 것이 바람직할 것이다.

위암으로 진단 받은 환자의 표본에서의 c-Met 단백질 수준의 결정은 표준 스코어링 가이드라인들의 기준에서 수행될 수 있다. 가이드라인들은 정량적, 반-정량적 또는 정성적일 수 있다. 하나의 예에서, IHC를 이용하여 반정량적 척도로 c-Met 단백질을 갖는 종양 세포들의 퍼센트를 평가할 수 있고, 각각 하기 4가지 수준으로 염색된 암 세포들의 퍼센트를 다음과 같이 기록할 수 있다: 0(비염색), 1+(약한 염색), 2+(중간 정도의 염색) 및 3+(강한 염색). 상기 방법론을 이용하여, 적어도 약 1%의 c-Met 단백질을 갖는 종양 세포들 퍼센트를 갖는 환자 표본은 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 특정 구현예에서, 적어도 약 5, 적어도 약 10, 적어도 약 15, 적어도 약 20, 적어도 약 25, 적어도 약 30, 적어도 약 35, 적어도 약 40; 적어도 약 45, 적어도 약 50, 적어도 약 55, 적어도 약 60, 적어도 약 65, 적어도 약 70, 적어도 약 75, 적어도 약 80, 적어도 약 85, 적어도 약 90, 적어도 약 95, 적어도 약 98%의 c-Met 단백질을 갖는 종양 세포들 퍼센트를 갖는 환자 표본은 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 특정 구현예에서, 적어도 약 1, 적어도 약 5, 적어도 약 10, 적어도 약 15, 적어도 약 20, 적어도 약 25, 적어도 약 30, 적어도 약 35, 적어도 약 40; 적어도 약 45, 적어도 약 50, 적어도 약 55, 적어도 약 60, 적어도 약 65, 적어도 약 70, 적어도 약 75, 적어도 약 80, 적어도 약 85, 적어도 약 90, 적어도 약 95, 적어도 약 98%의 c-Met 단백질을 갖는 종양 세포들 퍼센트를 갖는 환자 표본은 항-HGF 항체 릴로투무맙 및 적어도 하나의 다른 치료제의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 특정 구현예에서, 적어도 약 1, 적어도 약 5, 적어도 약 10, 적어도 약 15, 적어도 약 20, 적어도 약 25, 적어도 약 30, 적어도 약 35, 적어도 약 40; 적어도 약 45, 적어도 약 50, 적어도 약 55, 적어도 약 60, 적어도 약 65, 적어도 약 70, 적어도 약 75, 적어도 약 80, 적어도 약 85, 적어도 약 90, 적어도 약 95, 적어도 약 98%의 c-Met 단백질을 갖는 종양 세포들 퍼센트를 갖는 환자 표본은 적어도 하나의 화학요법 방식, 예컨대 ECX, CX, ECF, EOX, 또는 SI 및 시스플라틴과 조합 투여되는 경우 항-HGF 항체, 릴로투무맙이 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 하나의 특정 구현예에서, 종양 세포들의 세포질에 존재하는 c-Met 단백질이 측정된다. 또 다른 구현예에서, 종양 세포들의 막에서의 c-Met 단백질이 측정된다. 또 다른 구현예에서, 종양 세포들에서의 전체 c-Met 단백질은 종양 세포들의 세포질, 막 및 기타 소기관들에서의 c-Met 단백질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

또 다른 특정 구현예에서, 위암으로 진단 받은 환자에서 수득한 종양 세포들에서 c-Met 단백질에 대한 H-스코어가 결정된다. H-스코어는 하기 공식을 이용하여 각각의 강도로 염색된 세포들의 % 값의 합산에 근거하여 계산될 수 있다: (3 x 3+로 염색된 세포들%)+(2 x 2+로 염색된 세포들%)+(1 x 1+로 염색된 세포들%). 하나의 구현예에서, 적어도 1의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 10의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 20의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 30의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 40의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 50의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 75의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 하나의 구현예에서, 적어도 100의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 125의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 150의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 175의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 하나의 구현예에서, 적어도 200의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 225의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 250의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 275의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 1, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 75, 적어도 100, 적어도 125, 적어도 150, 적어도 175, 적어도 200, 적어도 225, 적어도 250, 적어도 275의 H-스코어는 적어도 하나의 다른 치료제, 예컨대 화학요법제 또는 화학요법제들(예, ECX, CX)과 조합 투여되는 경우 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다.

실시예에 제시된 데이터로 나타내는 바와 같이, 종양 표본들이 일정 수준의 c-Met 단백질을 가지며 항-HGF 항체를 포함하는 요법을 받는 위암으로 진단 받은 환자들은 무진행 생존 및 전체 생존에서 개선을 나타내었다. 보다 구체적으로, 실시예의 데이터는 종양 표본들이 일정 수준의 c-Met 단백질을 갖고, 화학요법 방식 ECX에 부가하여 릴로투무맙을 포함하는 요법을 투여받는 위암으로 진단 받은 환자들이 무진행 생존 및 전체 생존에서 개선을 나타내었음을 보여주었다. 따라서 상기 기재된 바와 같이 위암으로 진단 받은 환자가 이들의 종양 표본에 일정 수준의 c-Met 단백질을 갖는 경우, 환자는 항-HGF 항체, 예컨대 릴로투무맙을 이용한 치료로부터 이득을 볼 것으로 예측된다. 또한, 상기 기재된 바와 같이 위암으로 진단 받은 환자가 이들의 종양 표본에 일정 수준의 c-Met 단백질을 갖는 경우, 환자는 항-HGF 항체, 예컨대 릴로투무맙 및 적어도 하나의 다른 치료제, 예컨대 ECX 또는 CX를 이용한 치료로부터 이득을 볼 것으로 예측된다.

계속해서, 그 종양들이 상기 확인된 c-Met 단백질 수준을 갖는 환자들이 항-HGF 항체를 포함하는 요법을 이용한 치료를 위해 선택된다. 이러한 환자들은 항-HGF 항체를 포함하는 요법에서 상기 확인된 것보다 낮은 c-Met 단백질 수준을 갖는 환자들에 비해 더 이득을 볼 것으로 예측된다. 상기 확인된 c-Met 단백질 수준을 갖는 종양들이 있는 위암 환자들 군을 스크리닝 또는 계층화함으로써, 의학 전문가는 환자의 특별한 요구사항들에 대해 요법을 맞춤화하고 환자가 긍정적으로 반응할 가능성을 높일 수 있을 것이다.

국소적으로 진행된 또는 전이성 위 또는 위식도 접합부 선암종을 갖는 환자의 치료 방법

본원 및 실시예에 기재된 바와 같이, 국소적으로 진행된 또는 전이성 위 또는 위식도 접합부 선암종을 포함하지만 이에 제한되지 않는 위암을 갖고 그 종양들이 일정 수준의 c-Met 단백질을 갖는 환자들은 항-HGF 항체로 치료되는 경우 전체 생존에서 개선을 나타낼 것으로 확인되었다. 또한, 국소적으로 진행된 또는 전이성 위 또는 식도 선암종 또는 위식도 접합부 선암종을 포함하지만 이에 제한되지 않는 위암을 갖고 그 종양들이 일정 수준의 c-Met 단백질을 갖는 환자들은 항-HGF 항체, 예컨대 릴로투무맙, 및 적어도 하나의 다른 치료제, 예컨대 ECX, CX, ECF, EOX, 또는 S1 및 시스플라틴으로 치료되는 경우 전체 생존에서 개선을 나타낼 것으로 확인되었다. 따라서 이러한 환자들의 치료 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 국소적으로 진행된 또는 전이성 위 또는 식도 선암종, 또는 위식도 접합부 선암종을 갖는 환자의 치료 방법은 환자의 종양 표본에서의 c-Met 단백질 수준의 결정을 포함한다. 개시된 모든 방법들에서와 같이, 결정을 수행하기 위해서 임의의 편리한 방법이 채용될 수 있다. 예를 들어, 예를 들어, IHC, FISH, qPCR 또는 질량 분광측정-기반 접근과 같이 다양한 기법들이 채용될 수 있다. 가장 빈번하게는 환자의 종양 표본을 수득하고 시험관 내 설정에서 결정을 수행하는 것이 바람직할 것이다.

하나의 특정 구현예에서, 위암으로 진단 받은 환자에서 수득한 종양 표본의 c-Met 단백질은 임의의 시판 키트 또는 서비스 제공업체를 이용하여 쉽게 결정될 수 있다. 예를 들어, Leica Microsystems(간세포 성장 인자 수용체(c-MT) (클론 8F11)) 또는 Ventana Medical Systems(CONFIRM c-MET(전체) (카탈로그 번호 790-4430))로부터의 시험관 내 진단 키트를 채용하여 c-Met 단백질 수준을 결정할 수 있다. 대안적으로, 환자의 종양 표본을 시험관 내 분석 또는 실험실 설정 평가("LDT"), 예컨대 실시예 1에 기재된 IHC 분석을 수행하고 결과들을 보고할 수 있는 공급업체, 예컨대 Mosaic Laboratories in Lake Forest, California에 공급할 수 있다. 또 다른 예에서, 항-c-Met 항체를 생성하고 시험관 내 분석, 예컨대 IHC 절차의 성분으로 이용할 수 있다.

위암으로 진단 받은 환자의 표본에서의 c-Met 단백질 수준의 결정은 표준 스코어링 가이드라인들의 기준에서 수행될 수 있다. 가이드라인들은 정량적, 반-정량적 또는 정성적일 수 있다. 하나의 예에서, IHC를 이용하여 반정량적 척도로 c-Met 단백질을 갖는 종양 세포들의 퍼센트를 평가할 수 있고, 각각 하기 4가지 수준으로 염색된 암 세포들의 퍼센트를 다음과 같이 기록할 수 있다: 0(비염색), 1+(약한 염색), 2+(중간 정도의 염색) 및 3+(강한 염색). 상기 방법론을 이용하여, 적어도 약 1%의 c-Met 단백질을 갖는 종양 세포들 퍼센트를 갖는 환자 표본은 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 특정 구현예에서, 적어도 약 5, 적어도 약 10, 적어도 약 15, 적어도 약 20, 적어도 약 25, 적어도 약 30, 적어도 약 35, 적어도 약 40; 적어도 약 45, 적어도 약 50, 적어도 약 55, 적어도 약 60, 적어도 약 65, 적어도 약 70, 적어도 약 75, 적어도 약 80, 적어도 약 85, 적어도 약 90, 적어도 약 95, 적어도 약 98%의 c-Met 단백질을 갖는 종양 세포들 퍼센트를 갖는 환자 표본은 항-HGF 항체의 투여를 예측한다. 또 다른 특정 구현예에서, 적어도 약 1, 적어도 약 5, 적어도 약 10, 적어도 약 15, 적어도 약 20, 적어도 약 25, 적어도 약 30, 적어도 약 35, 적어도 약 40; 적어도 약 45, 적어도 약 50, 적어도 약 55, 적어도 약 60, 적어도 약 65, 적어도 약 70, 적어도 약 75, 적어도 약 80, 적어도 약 85, 적어도 약 90, 적어도 약 95, 적어도 약 98%의 c-Met 단백질을 갖는 종양 세포들 퍼센트를 갖는 환자 표본은 항-HGF 항체 및 적어도 하나의 다른 치료제의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 특정 구현예에서, 적어도 약 1, 적어도 약 5, 적어도 약 10, 적어도 약 15, 적어도 약 20, 적어도 약 25, 적어도 약 30, 적어도 약 35, 적어도 약 40; 적어도 약 45, 적어도 약 50, 적어도 약 55, 적어도 약 60, 적어도 약 65, 적어도 약 70, 적어도 약 75, 적어도 약 80, 적어도 약 85, 적어도 약 90, 적어도 약 95, 적어도 약 98%의 c-Met 단백질을 갖는 종양 세포들 퍼센트를 갖는 환자 표본은 항-HGF 항체 릴로투무맙 및 적어도 하나의 치료제, 예컨대 화학요법 방식(ECX, CX, ECF, EOX, 또는 SI 및 시스플라틴)의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 종양 세포들의 세포질에 존재하는 c-Met 단백질이 측정된다. 또 다른 구현예에서, 종양 세포들의 막에서의 c-Met 단백질이 측정된다. 또 다른 구현예에서, 종양 세포들에서의 전체 c-Met 단백질은 종양 세포들의 세포질, 막 및 기타 소기관들에서의 c-Met 단백질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

또 다른 특정 구현예에서, 위암으로 진단 받은 환자의 종양 세포들에서 c-Met 단백질의 최대 염색 강도는 IHC를 이용하여 측정된다. 하나의 구현예에서, 적어도 1의 최대 염색 강도를 갖는 환자 표본은 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 2의 최대 염색 강도를 갖는 환자 표본은 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 3의 최대 염색 강도를 갖는 환자 표본은 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3의 최대 염색 강도를 갖는 환자 표본은 적어도 하나의 다른 치료제, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 화학요법 방식과 조합 투여되는 경우 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. c-Met 분석은 반-정량적 척도로 평가되며, 각각 하기 4가지 수준으로 염색된 암 세포들의 퍼센트가 기록되었다: 0(비염색), 1+(약한 염색), 2+(중간 정도의 염색) 및 3+(강한 염색).

또 다른 특정 구현예에서, 위암으로 진단 받은 환자에서 수득한 종양 세포들에서 c-Met 단백질의 H-스코어가 결정된다. H-스코어는 하기 공식을 이용하여 각각의 강도로 염색된 세포들의 % 값의 합산에 근거하여 계산될 수 있다: (3 x 3+로 염색된 세포들%)+(2 x 2+로 염색된 세포들%)+(1 x 1+로 염색된 세포들%). 하나의 구현예에서, 적어도 1의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 10의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 20의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 30의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 40의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 50의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 75의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 하나의 구현예에서, 적어도 100의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 125의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 150의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 175의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 하나의 구현예에서, 적어도 200의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 225의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 250의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 275의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 1, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 75, 적어도 100, 적어도 125, 적어도 150, 적어도 175, 적어도 200, 적어도 225, 적어도 250, 적어도 275의 H-스코어는 적어도 하나의 다른 치료제, 예컨대 화학요법제 또는 화학요법제들(예로 ECX, CX 등)과 조합 투여되는 경우 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측한다.

실시예에 제시된 데이터로 나타난 바와 같이, 종양 표본들이 일정 수준의 c-Met 단백질을 가지며 항-HGF 항체를 포함하는 요법을 받는 위암으로 진단 받은 환자들은 무진행 생존 및 전체 생존에서 개선을 나타내었다. 또한, 데이터는 종양 표본들이 일정 수준의 c-Met 단백질을 가지며 항-HGF 항체 및 적어도 하나의 치료제를 포함하는 요법을 받는 위암으로 진단 받은 환자들은 무진행 생존 및 전체 생존에서 개선을 나타내었음을 보여주었다. 따라서 상기 기재된 바와 같이 위암으로 진단 받은 환자가 이들의 종양 표본에 일정 수준의 c-Met 단백질을 갖는 경우, 환자는 항-HGF 항체, 예컨대 릴로투무맙을 이용한 치료로부터 이득을 볼 것으로 예측된다. 또한, 상기 기재된 바와 같이 위암으로 진단 받은 환자가 이들의 종양 표본에 일정 수준의 c-Met 단백질을 갖는 경우, 환자는 항-HGF 항체, 예컨대 릴로투무맙 및 적어도 하나의 다른 치료제, 예컨대 화학치료제들, 에피루비신, 시스플라틴 및 카페시타빈을 이용한 치료로부터 이득을 볼 것으로 예측된다.

이 방법을 계속해서, 환자의 종양들이 상기 확인된 c-Met 단백질 수준을 갖는 경우, 환자에게 항-HGF 항체가 투여된다. 일정 구현예들에서, 치료적 유효량의 항-HGF-Met 항체 및 적어도 하나의 다른 치료제를 투여하는 것을 포함하는 위암의 치료 또는 예방 방법들이 제공된다. 일정 구현예들에서, 치료적 유효량의 항-HGF-Met 항체 및 적어도 두 가지의 다른 치료제들을 투여하는 것을 포함하는 위암의 치료 또는 예방 방법들이 제공된다. 일정 구현예들에서, 치료적 유효량의 항-HGF-Met 항체 및 적어도 세 가지의 다른 치료제들을 투여하는 것을 포함하는 위암의 치료 또는 예방 방법들이 제공된다. 본원에서 제시되는 데이터에 나타난 바와 같이, 상기 기재된 c-Met 단백질 수준을 갖는 종양들이 있는 환자들은 항-HGF 항체, 예컨대 릴로투무맙, 및 적어도 하나의 치료제, 예컨대 화학요법제가 투여되는 경우 전체 생존 및 무진행 생존에서 개선을 나타낸다. 이러한 구현예들의 일정 측면들에서, 화학요법제는 화학요법 방식의 일환으로, 예컨대 ECX, CX, ECF, EOX 또는 S1 및 시스플라틴으로 전달된다. 개시된 방법을 수행함으로써, 의학 전문가는 이러한 상태를 겪는 환자들에게 보다 효율적인 치료 방식을 제공할 수 있다.

일정 구현예들에서, 치료적 유효량의 항-HGF 항체 및 적어도 하나의 다른 치료제의 투여는 항-HGF 항체 및 적어도 하나의 다른 치료제의 동시 투여를 포함한다. 일정 구현예들에서, 치료적 유효량의 항-HGF 항체 및 적어도 하나의 다른 치료제의 투여는 적어도 하나의 다른 치료제 이전의 항-HGF 항체 투여를 포함한다. 일정 구현예들에서, 치료적 유효량의 항-HGF 항체 및 적어도 하나의 다른 치료제의 투여는 적어도 하나의 다른 치료제 이후의 항-HGF 항체 투여를 포함한다.

일정 구현예들에서, 항-HGF 항체는 릴로투무맙, 피클라투주맵, 및/또는 TAK 701이다. 하나의 구현예에서, 항-HGF 항체는 릴로투무맙이다.

치료제들에는 적어도 하나의 다른 암 요법제가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 예시적 암 요법제들에는 화학요법 및 방사선 요법이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 예시적 화학요법제들에는 항암제들이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 항암제들에는 항생제 유형 제제들, 알킬화제들, 항대사제들, 호르몬제들, 면역학적 제제들, 인터페론 유형 제제들, 및 기타 제제들이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.

일정 구현예들에서, 항암제는 항대사제이다. 항대사 항암제들에는 하기가 포함되지만 이에 제한되지 않는다: 5-FU, 피브리노겐, 아칸티엽산, 아미노티아디아졸, 브레퀴나르 나트륨, 카르모푸르, Ciba-Geigy CGP-30694, 시클로펜틸 시토신, 시타라빈 포스페이트 스테아레이트, 시타라빈 콘쥬게이트들, Lilly DATHF, Merrill Dow DDFC, 데자구아닌, 디데옥시시티딘, 디데옥시구아노신, 디독스, Yoshitomi DMDC, 독시플루리딘, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, 파자라빈, 플록수리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, N-(2'-푸라니딜)-5-플루오로우라실, Daiichi Seiyaku FO-152, 폴린산, 이소프로필 피롤리진, 류코보린, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, 메토벤자프림, 메토트렉세이트, Wellcome MZPES, 노르스페르미딘, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, 펜토스타틴, 피리트렉심, 플리카마이신, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, 티오구아닌, 티아조푸린, Erbamont TIF, 트리메트렉세이트, 티로신 키나아제 저해제들, Taiho UFT 및 우리사이틴.

일정 구현예들에서, 항암제는 알킬화 유형 제제이다. 알킬화 유형 항암제들에는 하기가 포함되지만 이에 제한되지 않는다: Shionogi 254-S, 알도-포스파미드 유사체들, 알트레타민, 아낙시론, Boehringer Mannheim BBR-2207, 베스트라부실, 부도티탄, Wakunaga CA-102, 카르보플라틴, 카르무스틴, Chinoin-139, Chinoin-153, 클로람부실, 시스플라틴, S1, 시클로포스파미드, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, 시플라테이트, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, 디페닐스피로무스틴, 디플래티넘 시토스타틱, Erba 디스타마이신 유도체들, Chugai DWA-2114R, ITI E09, 엘무스틴, Erbamont FCE-24517, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 포테무스틴, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, 헵설팜, 이포스파미드, 이프로플라틴, 로무스틴, 마포스파미드, 미토락톨, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, 옥살리플라틴, Upjohn PCNU, 프레드니무스틴, Proter PTT-119, 라니무스틴, 세무스틴, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, 스피로무스틴, Tanabe Seiyaku TA-077, 타우로무스틴, 테모졸로미드, 테록시론, 테트라플라틴 및 트리멜라몰.

일정 구현예들에서, 항암제는 항생제 유형 항암제이다. 적합한 항생제 유형 항암제들에는 하기가 포함되지만 이에 제한되지 않는다: Taiho 4181-A, 아클라루비신, 액티노마이신 D, 액티노플라논, Erbamont ADR-456, 아에로플리시닌 유도체, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Nippon Soda 아니소마이신들, 안트라사이클린, 아지노마이신-A, 비수카베린, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, 블레오마이신 설페이트, 브리오스타틴-1, Taiho C-1027, 칼리케마이신, 크로목시마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, 디트리사루비신 B, Shionogi DOB-41, 독소루비신, 아드리아마이신, 독소루비신-피브리노겐, 엘사마이신-A, 에피루비신, 에르브스타틴, 에소루비신, 에스페라마이신-A1, 에스페라마이신-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, 포스트리에신, Fujisawa FR-900482, 글리도박틴, 그레가틴-A, 그린카마이신, 허비마이신, 이다루비신, 일루딘스, 카주사마이신, 케사리로딘스, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, 메노가릴, 미토마이신, 미톡산트론, SmithKline M-TAG, 네오에낙틴, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, 옥사랄이신, 옥사우노마이신, 페플로마이신, 필라틴, 피라루비신, 포로트라마이신, 피린다니신 A, Tobishi RA-I, 라파마이신, 리족신, 로도루비신, 시바노마이신, 시웬바이신, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, 소란기신-A, 스파르소마이신, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, 스테피마이신 B, Taiho 4181-2, 탈리소마이신, Takeda TAN-868A, 테르펜테신, 트라진, 트리크로자린 A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 및 조루비신.

부가적인 항암제에는 하기가 포함되지만 이에 제한되지 않는다: α-카로텐, α-디플루오로메틸-아르기닌, 아시트레틴, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, 알스토닌, 아모나피드, 암페티닐, 암사크린, Angiostat, 안키노마이신, 항-네오플라스톤 A10, 항-네오플라스톤 A2, 항-네오플라스톤 A3, 항-네오플라스톤 A5, 항-네오플라스톤 AS2-1, Henkel APD, 아피디콜린 글리시네이트, 아스파라기나아제, Avarol, 바카린, 바트라실린, 벤플루론, 벤조트립트, Ipsen-Beaufour BIM-23015, 비스안트렌, Bristol-Myers BMY-40481, Vestar 붕소-10, 브로모포스파미드, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, 카라세미드, 카르메티졸 히드로클로라이드, Ajinomoto CDAF, 클로르설파퀴녹살론, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, 클란페누르, 클라비리데논, ICN 화합물 1259, ICN 화합물 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, 크리스나톨, 큐라덤, 시토칼라신 B, 시타라빈, 시토시틴, Merz D-609, DABIS 말레에이트, 다카르바진, 다텔립티니움, 디뎀닌-B, 디해마토포르피린 에테르, 디히드롤렌페론, 디날린, 디스타마이신, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, 도세탁셀 엘리프라빈, 엘립티니움 아세테이트, Tsumura EPMTC, 에포틸론들, 에르고타민, 에토포시드, 에트레티네이트, 펜레티니드, Fujisawa FR-57704, 갈륨 니트레이트, 겐콰다프닌, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, 그리폴란 NMF-5N, 헥사데실포스포콜린, Green Cross HO-221, 호모해링토닌, 히드록시우레아, BTG ICRF-187, 일모포신, 이소글루타민, 이소트레티노인, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, 류코레굴린, 로니다민, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI(US) MAP, 마리신, Merrill Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, 메르바론, 메로시아닌 유도체들, 메틸아닐리노아크리딘, Molecular Genetics MGI-136, 민액티빈, 미토나피드, 미토퀴돈 모피다몰, 모트레티니드, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(레티노일)아미노산들, Nisshin Flour Milling N-021, N-아실화-데히드로알라닌들, 나파자트롬, Taisho NCU-190, 노코다졸 유도체, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, 오크레오티드, Ono ONO-112, 오퀴자노신, Akzo Org-10172, 파클리탁셀, 판크라티스타틴, 파젤립틴, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT 펩티드 D, 피록산트론, 폴리해마토포르피린, 폴리프레산, Efamol 포르피린, 프로비만, 프로카르바진, 프로글루미드, Invitron 프로테아제 넥신 I, Tobishi RA-700, 라족산, Sapporo Breweries RBS, 레스트릭틴-P, 레텔립틴, 레티노산, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, 스파톨, 스피로시클로프로판 유도체들, 스피로게르마늄, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, 스트리폴리논, Stypoldione, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, 수퍼옥시드 디스뮤타아제, Toyama T-506, Toyama T-680, 탁솔, Teijin TEI-0303, 테니포시드, 탈리블라스틴, Eastman Kodak TJB-29, 토코트리에놀, 토포테칸, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, 우크라인, Eastman Kodak USB-006, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴, 빈데신, 비네스트라미드, 비노렐빈, 빈트립톨, 빈졸리딘, 위다놀리드들 및 Yamanouchi YM-534로 구성된 군으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는 호르몬제들, 튜불린 상호작용제들, 토포이소머라아제 II 저해제들, 및 토포이소머라아제 I 저해제들.

부가적인 항암제들에는 하기가 포함되지만 이에 제한되지 않는다: 아세만난, 아클라루비신, 알데스류킨, 알렘투주맵, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노레불린산, 암루비신, 암사크린, 아나그렐리드, 아나스트로졸, ANCER, 안세스팀, ARGLABIN, 3산화비소, BAM 002(Novelos), 벡사로텐, 비칼루타미드, 브록스유리딘, 카페시타빈, 셀모류킨, 세트로렐릭스, 클라드리빈, 클로트리마졸, 시타라빈 옥포스페이트, DA 3030(Dong-A), 다클리주맵, 데니류킨 디프티톡스, 데스로렐린, 덱스라족산, 딜라젭, 도세탁셀, 도코사놀, 독세르칼시페롤, 독시플루리딘, 독소루비신, 브로모크립틴, 카르무스틴, 시타라빈, 플루오로우라실, HIT 디클로페낙, 인터페론 알파, 다우노루비신, 독소루비신, 트레티노인, 에델포신, 에드레콜로맵, 에플로르니틴, 에미테푸르, 에피루비신, 에포에틴 베타, 에토포시드 포스페이트, 엑세메스탄, 엑시술린드, 파드로졸, 필그라스팀, 피나스테리드, 플루다라빈 포스페이트, 포르메스탄, 포테무스틴, 갈륨 니트레이트, 젬시타빈, 젬투주맵 조가마이신, 기메라실/오테라실/테가푸르 조합, 글리코핀, 고세렐린, 헵타플라틴, 인간 융모성 성선자극호르몬, 인간 태아 알파 페토단백질, 이반드론산, 이다루비신, (이미퀴모드, 인터페론 알파, 천연 인터페론 알파, 인터페론 알파-2, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-N1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파, 천연 인터페론 베타, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 인터페론 감마, 천연 인터페론 감마-1a, 인터페론 감마-1b, 인터류킨-1 베타, 이오벤구안, 이리노테칸, 이르소글라딘, 란레오티드, LC 9018(Yakult), 레플루노미드, 레노그라스팀, 렌티난 설페이트, 레트로졸, 백혈구 알파 인터페론, 류프로렐린, 레바미솔+플루오로우라실, 리아로졸, 로바플라틴, 로니다민, 로바스타틴, 마소프로콜, 멜라르소프롤, 메토클로프라미드, 미페프리스톤, 밀테포신, 미리모스팀, 미스매치 이중쇄 RNA, 미토구아존, 미토락톨, 미톡산트론, 몰그라모스팀, 나파렐린, 날록손+펜타조신, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 닐루타미드, 노스카핀, 신규 적혈구 생성 자극 단백질, NSC 631570 옥트레오티드, 오프렐베킨, 오사테론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드론산, 페그아스파르가아제, 페그인터페론 알파-2b, 펜토산 폴리설페이트 나트륨, 펜토스타틴, 피시바닐, 피라루비신, 토끼 항흉선세포 폴리클로날 항체, 폴리에틸렌 글리콜 인터페론 알파-2a, 포리피머 나트륨, 랄록시펜, 랄티트렉시드, 라스부리카아제, 레늄 Re 186 에티드로네이트, RII 레티나미드, 리툭시맵, 로무르티드, 사마륨(153 Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 시조피란, 소부족산, 소네르민, 스트론튬-89 클로라이드, 수라민, 타소네르민, 타자로텐, 테가푸르, 테모포르핀, 테모졸로미드, 테니포시드, 테트라클로로데카옥시드, 탈리도미드, 티말파신, 싸이로트로핀 알파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맵-요오드 131, 트라스투주맵, 트레오설판, 트레티노인, 트릴로스탄, 트리메트렉세이트, 트립토렐린, 천연 종양 괴사 인자 알파, 유베니멕스, 방광암 백신, Maruyama 백신, 흑색종 용해물 백신, 발루비신, 베르테포르핀, 비노렐빈, VIRULIZIN, 지노스타틴 스티말라머 또는 졸레드론산; 아바렐릭스; AE 941(Aeterna), 암바무스틴, 안티센스 올리고뉴클레오티드, bcl-2(Genta), APC 8015(Dendreon), 세툭시맵, 데시타빈, 덱스아미노글루테티미드, 디아지퀴온, EL 532(Elan), EM 800(Endorecherche), 에닐우라실, 에타니다졸, 펜레티니드, 필그라스팀 SD01(Amgen), 풀베스트란트, 갈로시타빈, 가스트린 17 면역원, HLA-B7 유전자 요법(Vical), 과립구 대식구 집락 자극 인자, 히스타민 디히드로클로라이드, 이브리투모맵 티욱세탄, 일로마스타트, IM 862(Cytran), 인터류킨-2, 이프록시펜, LDI 200(Milkhaus), 레리디스팀, 린투주맵, CA 125 MAb(Biomira), 암 MAb(Japan Pharmaceutical Development), HER-2 및 Fc MAb(Medarex), 개별특이형 105AD7 MAb(CRC Technology), 개별특이형 CEA MAb(Trilex), LYM-1-요오드 131 MAb(Techniclone), 다형성 상피 뮤신-이트륨 90 MAb(Antisoma), 마리마스타트, 메노가릴, 미투모맵, 모텍사핀 가돌리늄, MX 6(Galderma), 넬라라빈, 놀라트렉시드, P30 단백질, 페그비소만트, 페메트렉시드, 포르피로마이신, 프리노마스타트, RL 0903(Shire), 루비테칸, 사트라플라틴, 나트륨 페닐아세테이트, 스파르포신산, SRL 172(SR Pharma), SU 5416(SUGEN), TA 077(Tanabe), 테트라티오몰리브데이트, 탈리블라스틴, 트롬보포이에탄, 주석 에틸 에티오푸르푸린, 티라파자민, 암 백신(Biomira), 흑색종 백신(New York University), 흑색종 백신(Sloan Kettering Institute), 흑색종 종양용해물 백신(New York Medical College), 바이러스 흑색종 세포 용해물 백신(Royal Newcastle Hospital), 또는 발스포다르.

일정 구현예들에서, 치료제(또는 치료제들)는 에피루비신, 시스플라틴, 카페시타빈, 5-FU, 옥살리플라틴, S1, 이리노테칸, 도세탁셀, 트라스투주맵, 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 및 류코보린으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일정 구현예들에서, 치료제는 S1이다. 일정 구현예들에서, 치료제는 시스플라틴이다. 일정 구현예들에서, 치료제는 카페시타빈이다. 일정 구현예들에서, 치료제는 이리노테칸이다. 일정 구현예들에서, 치료제는 에피루비신이다. 일정 구현예들에서, 치료제는 아드리아마이신이다. 일정 구현예들에서, 치료제는 옥살리플라틴이다. 일정 구현예들에서, 치료제는 메토트렉세이트이다. 일정 구현예들에서, 치료제는 도세탁셀이다. 일정 구현예들에서, 치료제는 5-FU이다. 일정 구현예들에서, 치료제는 트라스투주맵이다. 일정 구현예들에서, 치료제들은 시스플라틴, 및 카페시타빈이다. 일정 구현예들에서, 치료제들은 에피루비신, 시스플라틴, 및 카페시타빈이다. 일정 구현예들에서, 치료제들은 에피루비신, 시스플라틴, 및 5-FU이다. 일정 구현예들에서, 치료제들은 에피루비신, 옥살리플라틴, 및 카페시타빈이다.

일정 구현예들에서, 상태 및 원하는 치료 수준의 관점에서 항-HGF 항체에 부가하여 둘, 셋, 또는 그 이상의 치료제들이 투여될 수 있다. 일정 구현예들에서, 이러한 제제들은 동일한 제형 내로의 도입에 의해 함께 제공될 수 있다. 일정 구현예들에서, 이러한 제제들은 별도로 제형화되고 치료 키트에 도입시켜 함께 제공될 수 있다. 일정 구현예들에서, 이러한 제제들은 별도로 제공될 수 있다.

상기 언급된 약제들 또는 조합 요법들에 대한 개별 환자들에 의한 반응이 다를 수 있고, 각 환자에 대해 적합한 유효 약물들 조합이 담당 의사에 의해 결정될 수 있음이 이해된다.

일정 구현예들에서, 치료적으로 채용될 항-HGF 항체의 유효량은, 예를 들어 치료적 맥락 및 목적들에 따를 것이다. 따라서 당분야의 숙련자는 일정 구현예들에 따라 치료를 위해 적합한 투여량 수준들이 부분적으로는 전달되는 분자, 항-HGF 항체가 사용되는 적응증, 투여 경로, 및 환자의 크기(체중, 신장, 신체 표면 및/또는 장기 크기) 및/또는 상태(연령, 신체 조건, 및/또는 일반 건강)에 따라 다를 것임을 이해할 것이다. 일정 구현예들에서, 의사는 항-HGF 항체가 사용되는 질환의 중증도 및 이력을 고려할 것이다. 일정 구현예들에서, 의사는 최적 치료 효과를 수득하기 위해 투여량을 적정하고 투여 경로를 개질할 수 있다.

일정 구현예들에서, 항-HGF 항체의 치료적 유효량은 약 0.01mg/kg 내지 약 500mg/kg, 약 0.01mg/kg 내지 약 50mg/kg, 약 0.5mg/kg 내지 약 30mg/kg, 또는 약 7.5 내지 20mg/kg, 또는 약 7.5mg/kg, 또는 약 10mg/kg, 또는 약 15mg/kg, 또는 약 20mg/kg 범위의 양을 포함한다. 일정 구현예들에서, 항-HGF 항체의 치료적 유효량은 주 1회 투여되는 약 0.5mg/kg 내지 약 30mg/kg; 주 1회 투여되는 약 2mg/kg 내지 약 20mg/kg; 주 1회 투여되는 약 5mg/kg, 또는 주 1회 투여되는 약 7.5mg/kg, 또는 약 10mg/kg, 또는 약 15mg/kg, 또는 약 20mg/kg; 또는 2주 1회 투여되는 약 0.5mg/kg 내지 약 20mg/kg; 2주 1회 투여되는 약 3mg/kg 내지 약 20mg/kg; 2주 1회 투여되는 약 10mg/kg, 또는 2주 1회 투여되는 약 7.5mg/kg, 또는 약 10mg/kg, 또는 약 15mg/kg, 또는 약 20mg/kg; 또는 3주 1회 투여되는 약 7.5mg/kg 내지 약 30mg/kg, 약 10mg/kg 내지 약 20mg/kg, 또는 약 7.5mg/kg, 또는 약 10mg/kg, 또는 약 15mg/kg, 또는 약 20mg/kg; 또는 4주 1회 투여되는 또는 약 10mg/kg 내지 약 30mg/kg; 또는 약 7.5mg/kg, 또는 약 10mg/kg, 또는 약 15mg/kg, 또는 약 20mg/kg 범위의 HGF에 대한 항체의 양을 포함한다.

일정 구현예들에서, 적어도 하나의 다른 치료제가 항-HGF 항체와 조합 투여된다. 항-HGF 항체의 경우에서와 같이, 채용될 다른 치료제의 유효량은, 예를 들어 치료 맥락 및 목적들에 따를 것이다. 따라서 당분야의 숙련자는 일정 구현예들에 따라 치료를 위해 적합한 투여량 수준들이 부분적으로는 전달되는 분자, 부가적 치료제가 사용되는 적응증, 투여 경로, 및 환자의 크기(체중, 신장, 신체 표면 및/또는 장기 크기) 및/또는 상태(연령, 신체 조건, 및/또는 일반 건강)에 따라 다를 것임을 이해할 것이다. 일정 구현예들에서, 의사는 다른 치료제가 사용되는 질환의 중증도 및 이력을 고려할 것이다. 일정 구현예들에서, 의사는 최적 치료 효과를 수득하기 위해 투여량을 적정하고 투여 경로를 개질할 수 있다. 부가적 치료제의 치료적 유효량은 전형적으로 매일 투여되는 약 0.1mg/m² 내지 약 2400mg/m²; 또는 주 1회 투여되는 약 0.1mg/m² 내지 약 2400mg/m²; 또는 2주 1회 투여되는 약 0.1mg/m² 내지 약 2400mg/m²; 또는 3주 1회 투여되는 약 0.1mg/m² 내지 약 2400mg/m²; 또는 4주 1회 투여되는 약 0.1mg/m² 내지 약 2400mg/m²의 범위이다.

일정 구현예들에서, 치료제는 에피루비신, 시스플라틴, S1, 카페시타빈, 류코보린, 5-FU, 옥살리플라틴, 이리노테칸, 도세탁셀, 트라스투주맵, 메토트렉세이트, 및 아드리아마이신으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화학요법제의 양을 포함한다. 일정 구현예들에서, 치료제는 4주 마다 21일 동안 매일 투여되는 약 100mg/m²의 용량; 또는 6주 마다 28일 동안 매일 투여되는 약 80mg/m²의 용량; 또는 3주 마다 14일 동안 매일 투여되는 약 80mg/m²의 용량; 또는 5주 마다 21일 동안 매일 투여되는 약 80mg/m²의 용량으로 투여되는 S1이다.

일정 구현예들에서, 치료제는 3주 1회 약 60mg/m² 내지 약 80mg/m²의 용량으로; 또는 4주 1회 약 60mg/m² 내지 약 100mg/m²의 용량으로 투여되는 시스플라틴이다.

일정 구현예들에서, 치료제는 3주 마다 14일 동안 매일 약 2000mg/m²의 용량으로; 또는 매일 약 1250mg/m²의 용량으로 투여되는 카페시타빈이다.

일정 구현예들에서, 치료제는 6주 동안 매주 약 80mg/m²; 또는 6주 동안 매 2주 1회 70mg/m²의 용량으로; 또는 2주 1회 약 180mg/m²의 용량으로 투여되는 이리노테칸이다.

일정 구현예들에서, 치료제는 3주 1회 약 50mg/m²; 또는 4주 1회 약 120mg/m²의 용량으로 투여되는 에피루비신이다.

일정 구현예들에서, 치료제는 4주 1회 약 30mg/m²의 용량으로; 또는 5주 1회 약 40mg/m²의 용량으로 투여되는 아드리아마이신이다.

일정 구현예들에서, 치료제는 3주 1회 약 130mg/m²의 용량으로 투여되는 옥살리플라틴이다.

일정 구현예들에서, 치료제는 4주 1회 약 1500mg/m²의 용량으로 투여되는 메토트렉세이트이다.

일정 구현예들에서, 치료제는 매주 약 30mg/m²의 용량으로; 또는 2주 1회 약 45mg/m²의 용량으로; 또는 3주 1회 약 75mg/m²의 용량으로 투여되는 도세탁셀이다.

일정 구현예들에서, 치료제는 매일 약 200mg/m²의 용량으로; 또는 4주 마다 3일 동안 매일 약 1500mg/m²의 용량으로; 또는 4주 마다 5일 동안 매일 약 1000mg/m²의 용량으로; 또는 3주 마다 5일 동안 매일 약 800mg/m²의 용량으로; 또는 2주 마다 2일 동안 매일 약 2400mg/m²의 용량으로 투여되는 5-FU이다.

일정 구현예들에서, 치료제는 약 8mg/kg의 용량으로 1회, 이어서 3주 1회 약 6mg/kg의 용량이 투여되는 트라스투주맵이다.

일정 구현예들에서, 치료제는 21일 동안 매일 약 100mg/m²의 용량으로 투여되는 S1, 및 4주 1회 약 75mg/m²의 용량으로 투여되는 시스플라틴이다.

본 발명의 상기 측면의 일부 구현예들에서, 다른 치료제들에는 시스플라틴 및 카페시타빈이 포함된다. 본 발명의 상기 측면의 일부 구현예들에서, 시스플라틴은 1일에 약 80mg/m²의 용량으로 투여되며, 카페시타빈은 1-14일에 1일 2회 약 1000mg/m²의 용량으로 투여된다(주기 길이는 21일이다).

일정 구현예들에서, 치료제는 3주 1회 약 50mg/m²의 용량으로 투여되는 에피루비신, 및 3주 1회 약 60mg/m²의 용량으로 투여되는 시스플라틴, 그리고 매일 약 200mg/m²의 용량으로 투여되는 5-FU이다.

일정 구현예들에서, 치료제는 3주 1회 약 50mg/m2의 용량으로 투여되는 에피루비신, 및 3주 1회 약 60mg/m²의 용량으로 투여되는 시스플라틴, 및 매일 약 1250mg/m²의 용량으로 투여되는 카페시타빈이다.

항-HGF 항체의 투여량 및 투여 빈도에 대한 일정 구현예들에서, 각 투여에 있어서 적어도 하나의 다른 치료제의 투여는 HGF에 대한 항체 투여 전에 투여될 것이다. 항-HGF 항체의 투여량 및 투여 빈도에 대한 일정 구현예들에서, 각 투여에 있어서 적어도 하나의 다른 치료제의 투여는 HGF에 대한 항체 투여 후에 투여될 것이다. 항-HGF 항체의 투여량 및 투여 빈도에 대한 일정 구현예들에서, 각 투여에 있어서 적어도 하나의 다른 치료제의 투여는 HGF에 대한 항체 투여와 동일한 시기에 투여될 것이다.

일정 구현예들에서, 투여 빈도는 제형 중의 항-HGF 항체 및 사용되는 경우 적어도 하나의 치료제의 약동력학 파라미터들을 고려할 것이다. 일정 구현예들에서, 의사는 항-HGF 항체 및 사용되는 경우 치료제의 치료적 유효량을 원하는 효과가 달성될 때까지 투여할 수 있다. 일정 구현예들에서, 항-HGF 항체의 치료적 유효량 및 사용되는 경우 적어도 하나의 부가적 치료제의 치료적 유효량은 단일 용량으로 또는 경시적으로 둘 이상의 용량들로(동일한 양의 원하는 분자를 함유할 수도 함유하지 않을 수도 있음) 또는 삽입 장치 또는 카테터를 통한 연속 주입으로 투여될 수 있다. 적절한 투여량의 추가 정련은 당업자에 의해 일상적으로 수행되며, 이들이 일상적으로 수행하는 업무들의 범위 내에 있다.

일정 구현예들에서, 항-HGF 항체의 치료적 유효량은 환자 치료 과정에 걸쳐 증가하는 양의 항-HGF 항체를 포함한다. 일정 구현예들에서, 항-HGF 항체의 치료적 유효량은 환자 치료 과정에 걸쳐 감소하는 양의 항-HGF 항체를 포함한다.

일정 구현예들에서, 투여 방식에는 매주 치료적 유효량의 항-HGF 항체의 투여가 포함된다. 일정 구현예들에서, 투여 방식에는 2주 1회 치료적 유효량의 항-HGF 항체의 투여가 포함된다. 일정 구현예들에서, 투여 방식에는 3주 1회 치료적 유효량의 항-HGF 항체의 투여가 포함된다. 일정 구현예들에서, 투여 방식에는 4주 1회 치료적 유효량의 항-HGF 항체의 투여가 포함된다. 일정 구현예들에서, 투여 방식에는 6주 1회 치료적 유효량의 항-HGF 항체의 투여가 포함된다.

일정 구현예들에서, 투여 방식에는 2주기들(또는 6주들)의 치료 기간 동안 3주 1회 치료적 유효량의 항-HGF 항체의 투여가 포함된다. 일정 구현예들에서, 투여 방식에는 4주기들(또는 12주들)의 치료 기간 동안 3주 1회 치료적 유효량의 항-HGF 항체의 투여가 포함된다. 일정 구현예들에서, 투여 방식에는 6주기들(또는 18주들)의 치료 기간 동안 3주 1회 치료적 유효량의 항-HGF 항체의 투여가 포함된다. 일정 구현예들에서, 투여 방식에는 7주기들(또는 21주들)의 치료 기간 동안 3주 1회 치료적 유효량의 항-HGF 항체의 초기 투여가 포함된다. 일정 구현예들에서, 투여 방식에는 8주기들(또는 24주들)의 치료 기간 동안 3주 1회 치료적 유효량의 항-HGF 항체의 초기 투여가 포함된다. 일정 구현예들에서, 투여 방식에는 9주기들(또는 27주들)의 치료 기간 동안 3주 1회 치료적 유효량의 항-HGF 항체의 초기 투여가 포함된다. 일정 구현예들에서, 투여 방식에는 10주기들(또는 30주들)의 치료 기간 동안 3주 1회 치료적 유효량의 항-HGF 항체의 초기 투여가 포함된다.

일정 구현예들에서, 투여 방식에는 2주기들(또는 6주들)의 치료 기간 동안 3주 1회 적어도 하나의 부가적 치료제 및 항-HGF 항체의 치료적 유효량의 투여가 포함된다. 일정 구현예들에서, 투여 방식에는 4주기들(또는 12주들)의 치료 기간 동안 3주 1회 적어도 하나의 부가적 치료제 및 항-HGF 항체의 치료적 유효량의 투여가 포함된다. 일정 구현예들에서, 투여 방식에는 6주기들(또는 18주들)의 치료 기간 동안 3주 1회 적어도 하나의 부가적 치료제 및 항-HGF 항체의 치료적 유효량의 투여가 포함된다. 일정 구현예들에서, 투여 방식에는 7주기들(또는 21주들)의 치료 기간 동안 3주 1회 적어도 하나의 부가적 치료제 및 항-HGF 항체의 치료적 유효량의 초기 투여가 포함된다. 일정 구현예들에서, 투여 방식에는 8주기들(또는 24주들)의 치료 기간 동안 3주 1회 적어도 하나의 부가적 치료제와 조합된 항-HGF 항체의 치료적 유효량의 초기 투여가 포함된다. 일정 구현예들에서, 투여 방식에는 9주기들(또는 27주들)의 치료 기간 동안 3주 1회 적어도 하나의 부가적 치료제와 조합된 치료적 유효량의 항-HGF 항체의 초기 투여가 포함된다. 일정 구현예들에서, 투여 방식에는 10주기들(또는 30주들)의 치료 기간 동안 3주 1회 적어도 하나의 부가적 치료제와 조합된 치료적 유효량의 항-HGF 항체의 초기 투여가 포함된다.

일정 구현예들에서, 다른 치료제 또는 치료제들을 이용한 치료는 치료 6주기들 이후 종료되지만, 항-HGF 항체를 이용한 치료는 21주, 6개월, 1년 또는 그 이상을 포함하는 치료 기간 동안 지속된다. 일정 구현예들에서, 다른 치료제 또는 치료제들을 이용한 치료는 치료 7주기들 이후 종료되지만, 항-HGF 항체를 이용한 치료는 6개월, 1년 또는 그 이상을 포함하는 치료 기간 동안 지속된다. 일정 구현예들에서, 다른 치료제 또는 치료제들을 이용한 치료는 치료 8주기들 이후 종료되지만, 항-HGF 항체를 이용한 치료는 7개월, 1년 또는 그 이상을 포함하는 치료 기간 동안 지속된다. 일정 구현예들에서, 다른 치료제 또는 치료제들을 이용한 치료는 치료 9주기들 이후 종료되지만, 항-HGF 항체를 이용한 치료는 8개월, 1년 또는 그 이상을 포함하는 치료 기간 동안 지속된다. 일정 구현예들에서, 다른 치료제 또는 치료제들을 이용한 치료는 치료 10주기들 이후 종료되지만, 항-HGF 항체를 이용한 치료는 9개월, 1년 또는 그 이상을 포함하는 치료 기간 동안 지속된다.

일정 구현예들에서, HGF-항체 및 사용되는 경우 적어도 하나의 다른 치료제의 동일한 치료적 유효량이 치료 기간 과정에 걸쳐 각 투여 시 투여된다. 일정 구현예들에서, HGF-항체 및 사용되는 경우 적어도 하나의 다른 치료제의 상이한 치료적 유효량들이 치료 기간 과정에 걸쳐 각 투여 시 투여된다. 일정 구현예들에서, HGF-항체 및 사용되는 경우 적어도 하나의 다른 치료제의 동일한 치료적 유효량이 치료 기간 과정에 걸쳐 일정 투여 시 투여되며, 상이한 치료적 유효량들이 일정한 다른 투여 시에 투여된다.

일정 구현예들에서, 약학 조성물의 투여 경로는 공지된 방법들, 예로 경구, 정맥내, 복강내, 뇌내(실질내), 뇌실내, 근육내, 안내, 동맥내, 문내 또는 병소내 경로들에 의한 주사를 통해; 또는 서방 시스템들에 의해 또는 삽입 장치들에 따른다. 일정 구현예들에서, 조성물들은 볼루스 주사에 의해 또는 삽입 장치에 의해 또는 주입에 의해 연속으로 투여될 수 있다.

일정 구현예들에서, 정맥내 투여는 1 내지 10시간의 기간에 걸친 주입으로 일어난다. 일정 구현예들에서, 정맥내 투여는 1 내지 8시간의 기간에 걸친 주입으로 일어난다. 일정 구현예들에서, 정맥내 투여는 2 내지 7시간의 기간에 걸친 주입으로 일어난다. 일정 구현예들에서, 정맥내 투여는 4 내지 6시간의 기간에 걸친 주입으로 일어난다. 일정 구현예들에서, 정맥내 투여는 2 내지 3시간의 기간에 걸친 주입으로 일어난다. 일정 구현예들에서, 정맥내 투여는 1 내지 2시간의 기간에 걸친 주입으로 일어난다. 일정 구현예들에서, 정맥내 투여는 0.5 내지 1시간의 기간에 걸친 주입으로 일어난다. 일정 구현예들에서, 정맥내 투여는 0.1 내지 0.5시간의 기간에 걸친 주입으로 일어난다. 일정한 적합한 주입 기간들의 결정은 당분야의 기술 범위 내에 속한다. 일정 구현예들에서, 초기 주입은 4 내지 6시간의 기간에 걸쳐 주어지며, 후속 주입들은 보다 신속히 전달된다. 이러한 일정 구현예들에서, 후속 주입들은 1 내지 6시간의 기간에 걸쳐 투여된다.

일정 구현예들에서, 15mg/kg 용량의 HGF에 대한 항체 투여를 위한 주입 시기는 60분±15분이다. 일정 구현예들에서, HGF에 대한 항체 용량이 잘 관용되는 경우(즉 임의의 심각한 주입 관련 반응들이 없는 경우), HGF에 대한 항체의 후속 IV 주입들이 30분±15분의 시기에 투여될 수 있다. 항-HGF 항체의 투여량 및 투여 빈도 그리고 주입 시기들에 대한 일정 구현예들에서, 각각의 투여에 대해 다른 치료제 또는 치료제들의 투여는 HGF에 대한 항체의 투여 전에 투여될 것이다. 항체의 투여량 및 투여 빈도, 주입 시기들에 대한 일정 구현예들에서, 각각의 투여에 대해 다른 치료제 또는 치료제들의 투여는 HGF에 대한 항체의 투여 후에 투여될 것이다. 항체의 투여량, 투여 빈도 및 주입 시기들에 대한 일정 구현예들에서, 각각의 투여에 대해 다른 치료제 또는 치료제들의 투여는 HGF에 대한 항체의 투여와 동일한 시간에 투여될 것이다.

본원에 제시된 데이터에 나타낸 바와 같이, 상기 기재된 c-Met 단백질 수준을 갖는 종양들을 갖는 환자들은 항-HGF 항체, 예컨대 릴로투무맙, 및 적어도 하나의 치료제, 예컨대 에피루비신, 시스플라틴 및 카페시타빈이 투여되는 경우 전체 생존 및 무진행 생존에서 개선들을 나타낸다. 개시된 방법을 수행함으로써, 의학 전문가는 상기 상태를 앓는 환자들에게 보다 효율적인 치료 방식을 제공할 수 있다.

실시예들

수행된 실험들 및 달성된 결과들을 포함하는 하기 실시예들은 단지 예시 목적으로 제공되며, 특허청구범위들을 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.

실시예 1: Amgen 연구 번호 20060317("'317 연구)

'317 연구는 에피루비신, 시스플라틴 및 카페시타빈 + 릴로투무맙을 이용한 제 1선 치료의 안전성 및 유효성을 평가하기 위한 비절제형의 국소적으로 진행된 또는 전이성 위 또는 위식도 접합부 선암종을 갖는 대상체들에서의 다기관, 이중 맹검, 3-군, 1b/2상 연구였다. 대상체들은 1:1:1의 비율로 ECX + 고 용량 AMG 102(15mg/kg) (A군), ECX + 저 용량 AMG 102(7.5mg/kg) (B군) 또는 ECX + 위약 (C군)을 수여받도록 무작위화되었다. AMG 102는 최대 10주기들까지 ECX와 함께 21일(±3일)마다 IV 주입으로 투여되었다. ECX는 하기와 같이 투여되었다: 에피루비신(50mg/m ² )이 10±2분에 걸쳐 IV 볼루스로 투여된 후 시스플라틴(60mg/m ² )이 4시간(±15분)에 걸쳐 일반 식염수 중에 투여되었다. 시스플라틴도 현지 표준 기관 관례에 따라 2 내지 4시간에 걸쳐 투여될 수 있었다. 제조 및 전체 처방 정보에 대해서는 지역 내에서 가장 최근 패키지 동봉물들을 참고하라. 카페시타빈 정제들은 500mg 및 150mg으로 제공되며, 아침 및 저녁에 투여되고 물과 함께 삼키게 된다. 전체적인 연구 설계는 도 1의 연구 도식에 기재된다.

표본들:

106명의 환자들에 대해 보관용 종양 표본들을 이용할 수 있었으며, 그 중 99명이 c-Met 단백질 평가에서 허용 가능했고, 그 중 90명은 프로토콜별 분석 세트 내의 환자들에서 얻었다.

PFS 및 OS:

PFS는 연구에서 일차 종점이었다. 일차 분석 목표는 ECX/위약에 비해 ECX와의 조합으로 AMG 102를 투여받는 진행된 위암을 갖는 대상체들의 PFS 상에서의 치료 효과를 산정하는 것이었다. PFS의 일차 분석 시기는 PFS 사례들의 표적 개수에 대해 사전 특정된 목표에 따라 사례에 기반하였다. 종양 반응을 변경들을 포함하는 RECIST에 따라 평가하였다. 방사선 촬영 평가들을 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기 공명 조영술(MRI)로 수행하였다; 선택된 양식은 연구 전반에 걸쳐 각 대상체에 대해 동일하였다. 종양 반응 평가를 치료 주기와 독립적으로 1일부터 시작하여 6주 마다 질환 진행(방사선 또는 임상에서), 관용할 수 없는 유해 사례, 동의 철회 또는 연구 중단이 보고될 때까지 수행하였다. PFS의 일차 분석 및 기타 유효성 종점들은 연구자 평가에 따랐다. OS를 이차 종점으로 조사하였다.

면역조직화학:

C-Met 단백질을 면역조직화학("IHC")을 이용하여 측정하였다. IHC는 Mosaic Laboratories의 표준 수행 절차들 및 검증된 프로토콜에 따라 수행되었다. c-Met 면역조직화학(IHC) 분석은 "Homebrew" 클래스 I 시험 검증을 위한 CLIA 가이드라인들을 준수하도록 설계되고 검증되었다. c-Met의 IHC 분석을 위한 검증 절차를 실온(RT)에서 수동 검출을 이용하여 수행하였다. 염색할 표본들을 비염색 슬라이드들(5마이크론)로 받았다. 모든 염색용 슬라이드들을 베이킹하고, 탈파라핀 처리하고, 재수화하였다. 재수화 후, 조직 절편들을 5분 동안 Envision 페록시다아제(Dako, Carpentaria, CA) 중에 인큐베이션하여 내인성 페록시다아제를 켄칭하였다. 이어서 조직 절편들을 125℃로 설정된 디클로커에서 30초 동안 Borg 완충액(Biocare Medical, Concord, CA)을 이용하여 사전 처리한 뒤 Splash-T 완충액(0.05%, Mosaic Laboratories, Lake Forest, CA) 중에 헹구었다. 슬라이드들을 RT에서 5분 동안 비동물 블록(Dako)으로 차단하여 떼어냈다. 슬라이드들을 30분 동안 희석제(Dako) 중에 희석된 항-c-Met 항체(R&D Systems, AF276)와 함께 인큐베이션하였다. 이어서 슬라이드들을 각각 5분 동안 완충액 중에서 2회 헹군 뒤 15분 동안 토끼 항 염소 항체(Vector Labs, Burlingame, CA)를 이용하여 검출하였다. 이어서 슬라이드들을 각각 5분 동안 완충액 중에 2회 헹군 뒤 15분 동안 Envision+토끼 HRP 검출 키트(Dako)를 이용하여 검출하였다. 슬라이드들을 각각 5분 동안 완충액으로 2회 헹군 뒤 5분 동안 DAB(Dako)과 인큐베이션하였다. 슬라이드들을 물로 헹구고, 헤마톡실린(Dako)으로 카운터염색하고, 암모니아수 중에서 블루잉하고, 등급화 알코올들을 거쳐 탈수하고, 자일렌 중에 세정하여 커버슬립을 놓았다.

데이터 분석:

연구 병리학자가 별도로 기록된 종양 세포들의 세포질 및 막 내 염색의 존재에 대해 각 표본을 검토하였다. 가능한 경우 정상 인접 조직(NAT), 내피, 평활근, 섬유아세포들, 기질 및 신경에서 관찰되는 최대 염색 강도와 함께 종양에서 총 염색 양성 %를 또한 기록하였다. c-Met 분석을 반정량적 척도에서 평가하고, 하기 4가지 수준으로 각각 염색된 암 세포들 퍼센트를 기록하였다: 0(비염색), 1+(약한 염색), 2+(중간 정도의 염색) 및 3+(강한 염색). H-스코어를 하기 공식을 이용하여 각 강도에서 염색된 세포들의 % 값의 합산에 근거해서 계산하였다: (3 x 3+에서 염색된 세포들%)+(2 x 2+에서 염색된 세포들%)+(1 x 1+에서 염색된 세포들%).

모든 하기 분석들은 IHC에 의해 측정 가능한 c-Met 및 보관용 종양 표본에 대한 프로토콜별 분석 세트에서의 대상체들의 하위군을 기준으로 하였다. "프로토콜별 분석 세트"는 적어도 한 용량의 릴로투무맙을 투여받았고 유효성 종점들의 산정에 영향을 미칠 수 있는 사전 설정된 중요 프로토콜 일탈들이 없는 모든 무작위화 대상체들(릴로투무맙을 투여받지 않은 대상체들 포함)을 포함하는 분석 세트이다. 대상체들은 투여받은 실제 치료에 따라 분석되었다.

A. C-Met IHC 세포질 양성 % >50%(고) 대 세포질 양성 % <50%(저):

IHC에 의한 c-Met 발현(고 대 저 발현군들)으로 이분된 환자들 내에서의 치료 효과의 탐색적 발견들이 보고되었다. c-Met IHC 세포질 양성 %의 중간값은 50%였다. 이분화는 c-Met IHC 세포질 양성 % 세포들 > 50%(고) 대 세포질 양성 %

50%(저)로 정의되었다.

계층화 인자들에 의해 조정된 Cox 회귀 모델을 이용하여 각각 고 및 저 발현군들 내에서의 릴로투무맙군들 조합 대 환자들의 위약군 모두에 대해 조정된 무진행 생존("PFS") (또는 전체 생존("OS")), 위험비(HR) 및 95% 신뢰도 구간(CI)을 산정하였다. 계층화 인자들에는 국소적으로 진행된 대 전이성 질환 및 동부 종양학 협력 그룹("ECOG") 수행 상태 0 대 1이 포함되었다. 고 및 저 발현군들 사이의 치료 효과의 이종성 평가를 위한 상호작용 p-값이 결정되었다. 릴로투무맙군들 조합 또는 위약군에서 고 대 저 발현군들 내의 환자들에 대한 캐플란-마이어(K-M) 곡선들이 작성되었다. PFS에 있어서, 상기 릴로투무맙군들 조합 대 위약에 대한 결과 HR들 및 CI들은 다음과 같았다: 저 발현군에서의 HR = 1.014, 95% CI =(0.533, 1.931)인 반면 고 발현군에서는 HR=0.526, 95% CI=(0.245, 1.126)이고 대응 상호작용 p-값은 0.093이었다. OS에 있어서, 상기 릴로투무맙군들 조합 대 위약에 대한 결과 HR들 및 CI들은 다음과 같았다: 저 발현군에서의 HR = 1.838, 95% CI =(0.778, 4.343)인 반면 고 발현군에서는 HR=0.290, 95% CI=(0.111, 0.760)이고 상호작용 p-값은 0.007이었다.

무진행 생존 시간(개월)에 대한 중간값 K-M 산출치들 및 80% CI는 다음과 같았다: 각각 릴로투무맙군들 조합 내의 저 및 고 발현 하위군 내에서 그리고 위약군 내에서의 저 및 고 발현 하위군 내에서의 환자들 5.3(4.2, 5.7), 6.9(5.1, 7.5), 4.8(4.1, 7.0), 및 4.6(3.7, 5.2). PFS에 대한 캐플란-마이어 그래프들을 도 2a에 나타낸다.

전체 생존 시간(개월)에 대한 중간값 K-M 산출치들 및 80% CI는 다음과 같았다: 각각 릴로투무맙군들 조합 내의 저 및 고 바이오마커 하위군에서 그리고 위약군 내에서의 저 및 고 바이오마커 하위군에서의 9.9(7.7, 11.6), 11.1(9.2, 13.3), NE(8.5, NE), 및 5.7(4.5, 10.4). OS에 대한 캐플란-마이어 그래프들을 도 2b에 나타낸다.

B. C-Met IHC 세포질 양성 % >10%(고) 대 세포질 양성 % <10%(저):

종양 c-Met 발현(고 대 저 발현군들)으로 이분된 환자들 내에서의 치료 효과의 탐색적 발견들이 보고되었다. c-Met IHC 세포질 양성 %의 1사분위수는 10%였다. 이분화는 c-Met IHC 세포질 양성 % 세포들 > 10%(고) 대 세포질 양성 %

10%(저)로 정의되었다.

계층화 인자들에 의해 조정된 Cox 회귀 모델을 이용하여 각각 고 및 저 발현군들 내에서 릴로투무맙군들 조합 대 위약군 모두에서의 환자들의 조정된 PFS(또는 OS), 위험비(HR) 및 95% 신뢰도 구간(CI)을 산정하였다. 계층화 인자들에는 국소적으로 진행된 대 전이성 질환 및 ECOG 수행 상태 0 대 1이 포함되었다. 고 및 저 발현군들 사이의 치료 효과의 이종성 평가를 위한 상호작용 p-값이 결정되었다. 릴로투무맙군들 조합 또는 위약군에서 고 대 저 발현군들 내의 환자들에 대한 캐플란-마이어(K-M) 곡선들이 작성되었다. PFS에 있어서, 상기 릴로투무맙군들 조합 대 위약에 대한 결과 HR들 및 CI들은 다음과 같았다: 저 발현군에서의 HR = 0.897, 95% CI =(0.332, 2.422)인 반면 고 발현군에서는 HR=0.658, 95% CI=(0.372, 1.163)이고 대응 상호작용 p-값은 0.513이었다. OS에 있어서, 상기 릴로투무맙군들 조합 대 위약을 위한 결과 HR들 및 CI들은 다음과 같았다: 저 발현군에서의 HR = 1.469, 95% CI =(0.406, 5.313)인 반면 고 발현군에서는 HR=0.847, 95% CI=(0.429, 1.672)이고 상호작용 p-값은 0.563이었다.

무진행 생존 시간(개월)에 대한 중간값 K-M 산출치들 및 80% CI는 다음과 같았다: 릴로투무맙군들 조합 내의 저 및 고 발현 하위군에서 및 위약군 내에서의 저 및 고 발현 하위군에서 각각 4.2(2.9, 5.5), 5.7(5.1, 7.0), 4.1(2.8, 4.8), 및 5.2(4.2, 5.6). PFS에 대한 캐플란-마이어 그래프들을 도 3a에 나타낸다.

전체 생존 시간(개월)에 대한 중간값 K-M 산출치들 및 80% CI는 다음과 같았다: 각각 릴로투무맙군들 조합 내의 저 및 고 바이오마커 하위군에서 및 위약군 내에서의 저 및 고 바이오마커 하위군에서의 환자들에 대해 9.5(5.4, 10.6), 11.6(9.2, 12.5), 8.9(5.0, NE), 및 10.4(5.7, 11.2). OS에 대한 캐플란-마이어 그래프들을 도 3b에 나타낸다.

C. C-Met IHC 세포질 양성 % >80%(고) 대 세포질 양성 % <80%(저):

종양 c-Met 발현(고 대 저 발현군들)으로 이분된 환자들 내에서의 치료 효과의 탐색적 발견들이 보고되었다. c-Met IHC 세포질 양성 %의 3사분위수는 80%였다. 이분화는 c-Met IHC 세포질 양성 % 세포들 > 80%(고) 대 세포질 양성 % ≤ 80%(저)로 정의되었다.

계층화 인자들에 의해 조정된 Cox 회귀 모델을 이용하여 각각 고 및 저 발현군들 내에서의 릴로투무맙군들 조합 대 위약군 모두에서의 환자들의 조정된 PFS(또는 OS), 위험비(HR) 및 95% 신뢰도 구간(CI)을 산정하였다. 계층화 인자들에는 국소적으로 진행된 대 전이성 질환 및 ECOG 수행 상태 0 대 1이 포함되었다. 고 및 저 발현군들 사이의 치료 효과의 이종성 평가를 위한 상호작용 p-값이 결정되었다. 릴로투무맙군들 조합 또는 위약군에서 고 대 저 발현군들 내의 환자들에 대한 캐플란-마이어(K-M) 곡선들이 작성되었다. PFS에 있어서, 상기 릴로투무맙군들 조합 대 위약에 대한 결과 HR들 및 CI들은 다음과 같았다: 저 발현군에서의 HR = 0.813, 95% CI =(0.467, 1.414)인 반면 고 발현군에서는 HR=0.668, 95% CI=(0.204, 2.184)이고 대응 상호작용 p-값은 0.170이었다. OS에 있어서, 상기 릴로투무맙군들 조합 대 위약에 대한 결과 HR들 및 CI들은 다음과 같았다: 저 발현군에서의 HR = 1.473, 95% CI =(0.700, 3.102)인 반면 고 발현군에서는 HR=0.166, 95% CI=(0.033, 0.823)이고 상호작용 p-값은 0.010이었다.

무진행 생존 시간(개월)에 대한 중간값 K-M 산출치들 및 80% CI는 다음과 같았다: 각각 릴로투무맙군들 조합 내의 저 및 고 발현 하위군에서 그리고 위약군 내에서의 저 및 고 발현 하위군에서 5.5(4.9, 6.8), 4.1(2.7, 7.2), 4.8(4.1, 7.0), 및 4.2(2.9, 5.2). PFS에 대한 캐플란-마이어 그래프들을 도 4a에 나타낸다.

전체 생존 시간(개월)에 대한 중간값 K-M 산출치들 및 80% CI는 다음과 같았다: 각각 릴로투무맙군들 조합 내의 저 및 고 바이오마커 하위군에서 그리고 위약군 내에서의 저 및 고 바이오마커 하위군에서 10.6(8.5, 12.0), 11.1(8.1, NE), 11.2(8.5, NE), 및 5.5(4.2, 10.4). OS에 대한 캐플란-마이어 그래프들을 도 4b에 나타낸다.

D. 다양한 세포질 양성 % 시편들에 근거한 고/저 c-Met IHC 하위군들 내의 환자들에서의 치료 효과:

종양 c-Met 발현(고 대 저 발현군들)으로 이분된 환자들 내에서의 치료 효과(치료 대 위약)의 탐색적 발견들이 평가되었다. 고 및 저 발현군들 사이의 치료 효과의 이종성 평가를 위한 상호작용 p-값이 제시되었다. 세포질 양성 %에 근거하여 고 및 저 발현군을 정의하는 다양한 컷오프 방식들이 탐색되었다. 계층화 인자들에 의해 계층화된 Cox 회귀 모델을 이용하여 각각 고 및 저 발현군들 내에서의 릴로투무맙군들 조합 대 위약군 모두에서의 환자들에 대해 조정된 OS 위험비(HR) 및 95% 신뢰도 구간(CI)을 산정하였다. 계층화 인자들에는 국소적으로 진행된 대 전이성 질환 및 ECOG 수행 상태 0 대 1이 포함되었다. 도 5는 다양한 세포질 양성 % 컷오프에 근거한 고/저 c-Met IHC군들의 환자들에서의 치료 효과를 요약하는 숲그림을 나타낸다.

E. 막, 세포질 및 전체 염색에 근거한 고/저 c-Met IHC 하위군들 내의 환자들에서의 치료 효과:

상이한 이분화 종양 c-Met 발현(고 대 저 발현군들)을 갖는 환자들 내에서의 치료 효과의 탐색적 발견들을 평가하였다. 상기 분석에서, 몇몇 이분화들을 이용하여 종양이 c-Met IHC 저 대 고 발현군들에 속하는 환자들을 정의하였다; 각각의 이분화는 별도로 또는 함께 염색된(전체 염색) 모두에 적용되었다. 이분화는 다음과 같았다:

1) 저: Max SI <2+ 대 고: Max SI ≥ 2+;

2) 저 H 스코어 대 고 H 스코어(컷 지점은 표본 결과들의 50%로 정의된다);

3) 저 양성 % 대 고 양성 %(컷 지점은 표본 결과들의 50%로 정의된다); 및

4) 저 양성 % 0-50% 대 고 양성 % 50-100%

계층화 인자들에 의해 조정된 Cox 회귀 모델을 이용하여 각각 고 및 저 발현군들 내에서의 릴로투무맙군들 조합 대 위약군 모두에서의 환자들에 대해 조정된 PFS(또는 OS) 위험비(HR) 및 95% 신뢰도 구간(CI)을 산정하였다. 계층화 인자들에는 국소적으로 진행된 대 전이성 질환 및 ECOG 수행 상태 0 대 1이 포함되었다. 도 6a-d는 막, 세포질 및 전체 염색 데이터에 근거한 다양한 방식들의 c-Met IHC 하위군들에 따른 고/저 c-Met IHC군들 내의 환자들에서의 치료 효과를 요약하는 숲그림들을 나타낸다.

F: C-Met IHC 세포질 H-스코어 대 세포질 양성 %:

상기 분석에서, 세포질 c-Met 단백질 수준들을 IHC를 이용하여 종양 표본들에서 측정하고, H-스코어, 최대 염색 강도("MSI") 및 양성 %로 나타내었다. 도 10은 세포질 c-Met H-스코어 대 세포질 c-Met 양성 %의 산포도이다. 도 10은 세포질 c-Met을 표시하는 다양한 방법들의 상관관계를 나타낸다.

다른 구현예들은 본원에 개시된 본 발명의 명세서 및 실시를 고려하여 당분야 숙련자에게 자명할 것이다. 본 명세서 및 실시예들은 예시적으로만 간주되어야 한다.

<110> AMGEN INC. <120> USE OF C-MET PROTEIN FOR PREDICTING THE EFFICACY OF ANTI-HEPATOCYTE GROWTH FACTOR ("HGF") ANTIBODIES IN ESOPHAGEAL AND GASTRIC CANCER PATIENTS <130> A-1671 <150> US 61/533,097 <151> 2011-09-09 <150> US 61/533,089 <151> 2011-09-09 <160> 7 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 1390 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Lys Ala Pro Ala Val Leu Ala Pro Gly Ile Leu Val Leu Leu Phe 1 5 10 15 Thr Leu Val Gln Arg Ser Asn Gly Glu Cys Lys Glu Ala Leu Ala Lys 20 25 30 Ser Glu Met Asn Val Asn Met Lys Tyr Gln Leu Pro Asn Phe Thr Ala 35 40 45 Glu Thr Pro Ile Gln Asn Val Ile Leu His Glu His His Ile Phe Leu 50 55 60 Gly Ala Thr Asn Tyr Ile Tyr Val Leu Asn Glu Glu Asp Leu Gln Lys 65 70 75 80 Val Ala Glu Tyr Lys Thr Gly Pro Val Leu Glu His Pro Asp Cys Phe 85 90 95 Pro Cys Gln Asp Cys Ser Ser Lys Ala Asn Leu Ser Gly Gly Val Trp 100 105 110 Lys Asp Asn Ile Asn Met Ala Leu Val Val Asp Thr Tyr Tyr Asp Asp 115 120 125 Gln Leu Ile Ser Cys Gly Ser Val Asn Arg Gly Thr Cys Gln Arg His 130 135 140 Val Phe Pro His Asn His Thr Ala Asp Ile Gln Ser Glu Val His Cys 145 150 155 160 Ile Phe Ser Pro Gln Ile Glu Glu Pro Ser Gln Cys Pro Asp Cys Val 165 170 175 Val Ser Ala Leu Gly Ala Lys Val Leu Ser Ser Val Lys Asp Arg Phe 180 185 190 Ile Asn Phe Phe Val Gly Asn Thr Ile Asn Ser Ser Tyr Phe Pro Asp 195 200 205 His Pro Leu His Ser Ile Ser Val Arg Arg Leu Lys Glu Thr Lys Asp 210 215 220 Gly Phe Met Phe Leu Thr Asp Gln Ser Tyr Ile Asp Val Leu Pro Glu 225 230 235 240 Phe Arg Asp Ser Tyr Pro Ile Lys Tyr Val His Ala Phe Glu Ser Asn 245 250 255 Asn Phe Ile Tyr Phe Leu Thr Val Gln Arg Glu Thr Leu Asp Ala Gln 260 265 270 Thr Phe His Thr Arg Ile Ile Arg Phe Cys Ser Ile Asn Ser Gly Leu 275 280 285 His Ser Tyr Met Glu Met Pro Leu Glu Cys Ile Leu Thr Glu Lys Arg 290 295 300 Lys Lys Arg Ser Thr Lys Lys Glu Val Phe Asn Ile Leu Gln Ala Ala 305 310 315 320 Tyr Val Ser Lys Pro Gly Ala Gln Leu Ala Arg Gln Ile Gly Ala Ser 325 330 335 Leu Asn Asp Asp Ile Leu Phe Gly Val Phe Ala Gln Ser Lys Pro Asp 340 345 350 Ser Ala Glu Pro Met Asp Arg Ser Ala Met Cys Ala Phe Pro Ile Lys 355 360 365 Tyr Val Asn Asp Phe Phe Asn Lys Ile Val Asn Lys Asn Asn Val Arg 370 375 380 Cys Leu Gln His Phe Tyr Gly Pro Asn His Glu His Cys Phe Asn Arg 385 390 395 400 Thr Leu Leu Arg Asn Ser Ser Gly Cys Glu Ala Arg Arg Asp Glu Tyr 405 410 415 Arg Thr Glu Phe Thr Thr Ala Leu Gln Arg Val Asp Leu Phe Met Gly 420 425 430 Gln Phe Ser Glu Val Leu Leu Thr Ser Ile Ser Thr Phe Ile Lys Gly 435 440 445 Asp Leu Thr Ile Ala Asn Leu Gly Thr Ser Glu Gly Arg Phe Met Gln 450 455 460 Val Val Val Ser Arg Ser Gly Pro Ser Thr Pro His Val Asn Phe Leu 465 470 475 480 Leu Asp Ser His Pro Val Ser Pro Glu Val Ile Val Glu His Thr Leu 485 490 495 Asn Gln Asn Gly Tyr Thr Leu Val Ile Thr Gly Lys Lys Ile Thr Lys 500 505 510 Ile Pro Leu Asn Gly Leu Gly Cys Arg His Phe Gln Ser Cys Ser Gln 515 520 525 Cys Leu Ser Ala Pro Pro Phe Val Gln Cys Gly Trp Cys His Asp Lys 530 535 540 Cys Val Arg Ser Glu Glu Cys Leu Ser Gly Thr Trp Thr Gln Gln Ile 545 550 555 560 Cys Leu Pro Ala Ile Tyr Lys Val Phe Pro Asn Ser Ala Pro Leu Glu 565 570 575 Gly Gly Thr Arg Leu Thr Ile Cys Gly Trp Asp Phe Gly Phe Arg Arg 580 585 590 Asn Asn Lys Phe Asp Leu Lys Lys Thr Arg Val Leu Leu Gly Asn Glu 595 600 605 Ser Cys Thr Leu Thr Leu Ser Glu Ser Thr Met Asn Thr Leu Lys Cys 610 615 620 Thr Val Gly Pro Ala Met Asn Lys His Phe Asn Met Ser Ile Ile Ile 625 630 635 640 Ser Asn Gly His Gly Thr Thr Gln Tyr Ser Thr Phe Ser Tyr Val Asp 645 650 655 Pro Val Ile Thr Ser Ile Ser Pro Lys Tyr Gly Pro Met Ala Gly Gly 660 665 670 Thr Leu Leu Thr Leu Thr Gly Asn Tyr Leu Asn Ser Gly Asn Ser Arg 675 680 685 His Ile Ser Ile Gly Gly Lys Thr Cys Thr Leu Lys Ser Val Ser Asn 690 695 700 Ser Ile Leu Glu Cys Tyr Thr Pro Ala Gln Thr Ile Ser Thr Glu Phe 705 710 715 720 Ala Val Lys Leu Lys Ile Asp Leu Ala Asn Arg Glu Thr Ser Ile Phe 725 730 735 Ser Tyr Arg Glu Asp Pro Ile Val Tyr Glu Ile His Pro Thr Lys Ser 740 745 750 Phe Ile Ser Gly Gly Ser Thr Ile Thr Gly Val Gly Lys Asn Leu Asn 755 760 765 Ser Val Ser Val Pro Arg Met Val Ile Asn Val His Glu Ala Gly Arg 770 775 780 Asn Phe Thr Val Ala Cys Gln His Arg Ser Asn Ser Glu Ile Ile Cys 785 790 795 800 Cys Thr Thr Pro Ser Leu Gln Gln Leu Asn Leu Gln Leu Pro Leu Lys 805 810 815 Thr Lys Ala Phe Phe Met Leu Asp Gly Ile Leu Ser Lys Tyr Phe Asp 820 825 830 Leu Ile Tyr Val His Asn Pro Val Phe Lys Pro Phe Glu Lys Pro Val 835 840 845 Met Ile Ser Met Gly Asn Glu Asn Val Leu Glu Ile Lys Gly Asn Asp 850 855 860 Ile Asp Pro Glu Ala Val Lys Gly Glu Val Leu Lys Val Gly Asn Lys 865 870 875 880 Ser Cys Glu Asn Ile His Leu His Ser Glu Ala Val Leu Cys Thr Val 885 890 895 Pro Asn Asp Leu Leu Lys Leu Asn Ser Glu Leu Asn Ile Glu Trp Lys 900 905 910 Gln Ala Ile Ser Ser Thr Val Leu Gly Lys Val Ile Val Gln Pro Asp 915 920 925 Gln Asn Phe Thr Gly Leu Ile Ala Gly Val Val Ser Ile Ser Thr Ala 930 935 940 Leu Leu Leu Leu Leu Gly Phe Phe Leu Trp Leu Lys Lys Arg Lys Gln 945 950 955 960 Ile Lys Asp Leu Gly Ser Glu Leu Val Arg Tyr Asp Ala Arg Val His 965 970 975 Thr Pro His Leu Asp Arg Leu Val Ser Ala Arg Ser Val Ser Pro Thr 980 985 990 Thr Glu Met Val Ser Asn Glu Ser Val Asp Tyr Arg Ala Thr Phe Pro 995 1000 1005 Glu Asp Gln Phe Pro Asn Ser Ser Gln Asn Gly Ser Cys Arg Gln Val 1010 1015 1020 Gln Tyr Pro Leu Thr Asp Met Ser Pro Ile Leu Thr Ser Gly Asp Ser 1025 1030 1035 1040 Asp Ile Ser Ser Pro Leu Leu Gln Asn Thr Val His Ile Asp Leu Ser 1045 1050 1055 Ala Leu Asn Pro Glu Leu Val Gln Ala Val Gln His Val Val Ile Gly 1060 1065 1070 Pro Ser Ser Leu Ile Val His Phe Asn Glu Val Ile Gly Arg Gly His 1075 1080 1085 Phe Gly Cys Val Tyr His Gly Thr Leu Leu Asp Asn Asp Gly Lys Lys 1090 1095 1100 Ile His Cys Ala Val Lys Ser Leu Asn Arg Ile Thr Asp Ile Gly Glu 1105 1110 1115 1120 Val Ser Gln Phe Leu Thr Glu Gly Ile Ile Met Lys Asp Phe Ser His 1125 1130 1135 Pro Asn Val Leu Ser Leu Leu Gly Ile Cys Leu Arg Ser Glu Gly Ser 1140 1145 1150 Pro Leu Val Val Leu Pro Tyr Met Lys His Gly Asp Leu Arg Asn Phe 1155 1160 1165 Ile Arg Asn Glu Thr His Asn Pro Thr Val Lys Asp Leu Ile Gly Phe 1170 1175 1180 Gly Leu Gln Val Ala Lys Gly Met Lys Tyr Leu Ala Ser Lys Lys Phe 1185 1190 1195 1200 Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Met Leu Asp Glu Lys Phe 1205 1210 1215 Thr Val Lys Val Ala Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Met Tyr Asp Lys 1220 1225 1230 Glu Tyr Tyr Ser Val His Asn Lys Thr Gly Ala Lys Leu Pro Val Lys 1235 1240 1245 Trp Met Ala Leu Glu Ser Leu Gln Thr Gln Lys Phe Thr Thr Lys Ser 1250 1255 1260 Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Leu Met Thr Arg Gly 1265 1270 1275 1280 Ala Pro Pro Tyr Pro Asp Val Asn Thr Phe Asp Ile Thr Val Tyr Leu 1285 1290 1295 Leu Gln Gly Arg Arg Leu Leu Gln Pro Glu Tyr Cys Pro Asp Pro Leu 1300 1305 1310 Tyr Glu Val Met Leu Lys Cys Trp His Pro Lys Ala Glu Met Arg Pro 1315 1320 1325 Ser Phe Ser Glu Leu Val Ser Arg Ile Ser Ala Ile Phe Ser Thr Phe 1330 1335 1340 Ile Gly Glu His Tyr Val His Val Asn Ala Thr Tyr Val Asn Val Lys 1345 1350 1355 1360 Cys Val Ala Pro Tyr Pro Ser Leu Leu Ser Ser Glu Asp Asn Ala Asp 1365 1370 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Gly Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser 20 25 30 Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser 35 40 45 Val Asp Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Arg Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 50 55 60 Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala 65 70 75 80 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser 85 90 95 Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ile 100 105 110 Asn Trp Pro Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 115 120 125 <210> 4 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 1 5 10 15 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 20 25 30 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 35 40 45 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 50 55 60 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 65 70 75 80 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 85 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760 765 Phe Cys Phe Ala Ser Gly Gly Ser Thr Ile Thr Gly Val Gly Lys Asn 770 775 780 Leu Asn Ser Val Ser Val Pro Arg Met Val Ile Asn Val His Glu Ala 785 790 795 800 Gly Arg Asn Phe Thr Val Ala Cys Gln His Arg Ser Asn Ser Glu Ile 805 810 815 Ile Cys Cys Thr Thr Pro Ser Leu Gln Gln Leu Asn Leu Gln Leu Pro 820 825 830 Leu Lys Thr Lys Ala Phe Phe Met Leu Asp Gly Ile Leu Ser Lys Tyr 835 840 845 Phe Asp Leu Ile Tyr Val His Asn Pro Val Phe Lys Pro Phe Glu Lys 850 855 860 Pro Val Met Ile Ser Met Gly Asn Glu Asn Val Leu Glu Ile Lys Gly 865 870 875 880 Asn Asp Ile Asp Pro Glu Ala Val Lys Gly Glu Val Leu Lys Val Gly 885 890 895 Asn Lys Ser Cys Glu Asn Ile His Leu His Ser Glu Ala Val Leu Cys 900 905 910 Thr Val Pro Asn Asp Leu Leu Lys Leu Asn Ser Glu Leu Asn Ile Glu 915 920 925 Trp Lys Gln Ala Ile Ser Ser Thr Val Leu Gly Lys Val Ile Val Gln 930 935 940 Pro Asp Gln Asn Phe Thr Gly Leu Ile Ala Gly Val Val Ser Ile Ser 945 950 955 960 Thr Ala Leu Leu Leu Leu Leu Gly Phe Phe Leu Trp Leu Lys Lys Arg 965 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Met Lys His Gly Asp Leu Arg 1170 1175 1180 Asn Phe Ile Arg Asn Glu Thr His Asn Pro Thr Val Lys Asp Leu Ile 1185 1190 1195 1200 Gly Phe Gly Leu Gln Val Ala Lys Gly Met Lys Tyr Leu Ala Ser Lys 1205 1210 1215 Lys Phe Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Met Leu Asp Glu 1220 1225 1230 Lys Phe Thr Val Lys Val Ala Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Met Tyr 1235 1240 1245 Asp Lys Glu Tyr Tyr Ser Val His Asn Lys Thr Gly Ala Lys Leu Pro 1250 1255 1260 Val Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser Leu Gln Thr Gln Lys Phe Thr Thr 1265 1270 1275 1280 Lys Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Leu Met Thr 1285 1290 1295 Arg Gly Ala Pro Pro Tyr Pro Asp Val Asn Thr Phe Asp Ile Thr Val 1300 1305 1310 Tyr Leu Leu Gln Gly Arg Arg Leu Leu Gln Pro Glu Tyr Cys Pro Asp 1315 1320 1325 Pro Leu Tyr Glu Val Met Leu Lys Cys Trp His Pro Lys Ala Glu Met 1330 1335 1340 Arg Pro Ser Phe Ser Glu Leu Val Ser Arg Ile Ser Ala Ile Phe Ser 1345 1350 1355 1360 Thr Phe Ile Gly Glu His Tyr Val His Val Asn Ala Thr Tyr Val Asn 1365 1370 1375 Val Lys Cys Val Ala Pro Tyr Pro Ser Leu Leu Ser Ser Glu Asp Asn 1380 1385 1390 Ala Asp Asp Glu Val Asp Thr Arg Pro Ala Ser Phe Trp Glu Thr Ser 1395 1400 1405

Claims

위암으로 진단 받은 환자에서 수득한 표본에서 c-Met 단백질을 갖는 종양 세포들의 퍼센트를 결정하는 단계를 포함하는, 항-HGF 항체의 유효성 예측 방법에 있어서, 적어도 1%의 c-Met을 갖는 종양 세포들 퍼센트는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측하는 방법.
위암으로 진단 받은 환자에서 수득한 표본에서 c-Met 단백질을 갖는 종양 세포들의 퍼센트를 결정하는 단계를 포함하는, 위암을 앓는 환자가 항-HGF 항체를 이용한 치료에 반응할 것인지의 예측 방법에 있어서, 적어도 1%의 c-Met 단백질을 갖는 종양 세포들 퍼센트는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측하는 방법.
위암으로 진단 받은 환자에서 수득한 표본에 존재하는 c-Met 단백질을 갖는 종양 세포들의 퍼센트를 결정하는 단계를 포함하는, 위암으로 진단 받은 환자들이 항-HGF 항체를 이용한 치료에 반응성인지의 스크리닝 방법에 있어서, 적어도 1%의 c-Met 단백질을 갖는 종양 세포들 퍼센트는 위암 환자가 항-HGF 항체를 이용한 치료에 반응성일 것임을 예측하는 방법.
청구항 1, 2 또는 3 중 어느 하나에 있어서, 적어도 25%의 종양 세포들에 c-Met 단백질이 존재하는 방법.
청구항 4에 있어서, 적어도 50%의 종양 세포들에 c-Met 단백질이 존재하는 방법.
청구항 1, 2 또는 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 c-Met 단백질이 종양 세포들의 세포질에 주로 존재하는 방법.
청구항 1, 2 또는 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 c-Met 단백질이 종양 세포들의 막에 주로 존재하는 방법.
위암으로 진단 받은 환자에서 수득한 종양 세포들에서 c-Met 단백질의 최대 염색 강도를 결정하는 단계를 포함하는, 항-HGF 항체의 유효성 예측 방법에 있어서, 적어도 1의 최대 염색 강도는 항-HGF 항체가 투여되는 경우 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측하는 방법.
위암으로 진단 받은 환자에서 수득한 종양 세포들에서 c-Met 단백질의 최대 염색 강도를 결정하는 단계를 포함하는, 위암을 앓는 환자가 항-HGF 항체를 이용한 치료에 반응할 것인지의 예측 방법에 있어서, 적어도 1의 최대 염색 강도는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측하는 방법.
위암으로 진단 받은 환자에서 수득한 종양 세포들에서 c-Met 단백질의 최대 염색 강도를 결정하는 단계를 포함하는, 위암으로 진단 받은 환자들이 항-HGF 항체를 이용한 치료에 반응성인지의 스크리닝 방법에 있어서, 적어도 1의 최대 염색 강도는 위암 환자가 항-HGF 항체를 이용한 치료에 반응성일 것임을 예측하는 방법.
청구항 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 최대 염색 강도가 적어도 2인 방법.
청구항 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 최대 염색 강도가 적어도 3인 방법.
청구항 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 c-Met 단백질이 종양 세포들의 세포질에 주로 존재하는 방법.
청구항 8, 9 또는 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 c-Met 단백질이 종양 세포들의 막에 주로 존재하는 방법.
위암으로 진단 받은 환자에서 수득한 종양 세포들에서 c-Met 단백질의 H-스코어를 결정하는 단계를 포함하는, 항-HGF 항체의 유효성 예측 방법에 있어서, 적어도 1의 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측하는 방법.
위암으로 진단 받은 환자에서 수득한 종양 세포들에서 c-Met 단백질의 H-스코어를 결정하는 단계를 포함하는, 위암을 앓는 환자가 항-HGF 항체를 이용한 치료에 반응할 것인지의 예측 방법에 있어서, c-Met 단백질에 대해 1을 초과하는 H-스코어는 항-HGF 항체의 투여가 환자에서 위암을 치료할 것임을 예측하는 방법.
위암으로 진단 받은 환자에서 수득한 종양 세포들에서 c-Met 단백질의 H-스코어를 결정하는 단계를 포함하는, 위암으로 진단 받은 환자들이 항-HGF 항체를 이용한 치료에 반응성인지의 스크리닝 방법에 있어서, c-Met 단백질에 대해 적어도 1의 H-스코어는 위암 환자가 항-HGF 항체를 이용한 치료에 반응성일 것임을 예측하는 방법.
청구항 15, 16 또는 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 H-스코어가 50 초과인 방법.
청구항 15, 16 또는 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 H-스코어가 100 초과인 방법.
청구항 15, 16 또는 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 H-스코어가 200 초과인 방법.
청구항 15, 16 또는 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 c-Met 단백질이 종양 세포들의 세포질에 주로 존재하는 방법.
청구항 15, 16 또는 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 c-Met 단백질이 종양 세포들의 막에 주로 존재하는 방법.
치료적 이득을 제공하기 효과적인 항-HGF 항체를 위암으로 진단 받은 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 위암으로 진단 받은 환자의 치료 방법에 있어서, 위암으로 진단 받은 환자에서 수득한 종양 세포들의 표본은 시험관 내 분석에서 측정되는 바와 같이 적어도 1%의 c-Met 단백질이 존재하는 종양 세포들 퍼센트를 갖는 방법.
청구항 23에 있어서, 적어도 25%의 상기 종양 세포들에 c-Met 단백질이 존재하는 방법.
청구항 24에 있어서, 적어도 50%의 상기 종양 세포들에 c-Met 단백질이 존재하는 방법.
청구항 44에 있어서, 적어도 75%의 상기 종양 세포들에 c-Met 단백질이 존재하는 방법.
청구항 23 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 c-Met 단백질이 종양 세포들의 세포질에서 측정되는 방법.
청구항 23 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 c-Met 단백질이 종양 세포들의 막에서 측정되는 방법.
청구항 28에 있어서, 상기 c-Met 단백질이 종양 세포들의 세포질에서 추가로 측정되는 방법.
치료적 이득을 제공하기 효과적인 항-HGF 항체를 위암으로 진단 받은 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 위암으로 진단 받은 환자의 치료 방법에 있어서, 위암으로 진단 받은 환자에서 수득한 종양 세포들의 표본이 시험관 내 분석에서 측정되는 바와 같이 종양 세포들에서 적어도 1의 c-Met 단백질의 최대 염색 강도를 갖는 방법.
청구항 30에 있어서, 상기 최대 염색 강도가 적어도 2인 방법.
청구항 30에 있어서, 상기 최대 염색 강도가 적어도 3인 방법.
청구항 30 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 c-Met 단백질이 종양 세포들의 세포질에서 측정되는 방법.
청구항 30 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 c-Met 단백질이 종양 세포들의 막에서 측정되는 방법.
청구항 34에 있어서, 상기 c-Met 단백질이 종양 세포들의 세포질에서 추가로 측정되는 방법.
치료적 이득을 제공하기 효과적인 항-HGF 항체를 위암으로 진단 받은 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 위암으로 진단 받은 환자의 치료 방법에 있어서, 위암으로 진단 받은 환자에서 수득한 종양 세포들의 표본은 시험관 내 분석에서 측정되는 바와 같이 적어도 1의 c-Met 단백질에 대한 H-스코어를 갖는 방법.
청구항 36에 있어서, 상기 H-스코어가 50 초과인 방법.
청구항 36에 있어서, 상기 H-스코어가 100 초과인 방법.
청구항 36에 있어서, 상기 H-스코어가 200 초과인 방법.
청구항 36 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 상기 c-Met 단백질이 종양 세포들의 세포질에서 측정되는 방법.
청구항 36 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 상기 c-Met 단백질이 종양 세포들의 막에서 측정되는 방법.
청구항 41에 있어서, 상기 c-Met 단백질이 종양 세포들의 세포질에서 추가로 측정되는 방법.
청구항 1 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 상기 c-Met 단백질이 면역조직화학(IHC) 분석으로 측정되는 방법.
청구항 1 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-HGF 항체가 인간 HGF 단백질의 베타-서브유닛에 특이적으로 결합하는 방법.
청구항 44에 있어서, 상기 항-HGF 항체가 릴로투무맙, 피클라투주맵 및 TAK 701로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
청구항 45에 있어서, 상기 항-HGF 항체가 릴로투무맙인 방법.
청구항 1 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-HGF 항체가 적어도 하나의 다른 치료제에 부가하여 투여되는 방법.
청구항 47에 있어서, 상기 다른 치료제가 화학요법제인 방법.
청구항 48에 있어서, 상기 화학요법제가 에피루비신, 시스플라틴, 카페시타빈, 5-FU, 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 류코보린, S1, 옥살리플라틴, 메토트렉세이트, 이리노테칸, 도세탁셀 및 트라스투주맵으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
청구항 49에 있어서, 상기 다른 치료제들이 에피루비신, 시스플라틴 및 카페시타빈인 방법.
청구항 50에 있어서, 상기 에피루비신이 약 50mg/m²의 용량으로 투여되고, 시스플라틴이 약 60mg/m²의 용량으로 투여되고, 카페시타빈이 약 625mg/m²의 용량으로 투여되는 방법.
청구항 47에 있어서, 상기 릴로투무맙이 약 0.5 내지 약 30mg/kg의 용량으로 투여되는 방법.
청구항 47에 있어서, 상기 릴로투무맙이 약 7.5 내지 약 20mg/kg의 용량으로 투여되는 방법.
청구항 47에 있어서, 상기 릴로투무맙이 약 15mg/kg의 용량으로 투여되는 방법.
청구항 47에 있어서, 상기 릴로투무맙이 정맥내, 피하, 근육내, 비강내, 또는 경피 투여되는 방법.
청구항 52에 있어서, 상기 릴로투무맙이 적어도 주 1회 투여되는 방법.
청구항 52에 있어서, 상기 릴로투무맙이 적어도 2주 1회 투여되는 방법.
청구항 52에 있어서, 상기 릴로투무맙이 적어도 3주 1회 투여되는 방법.
청구항 52에 있어서, 상기 릴로투무맙이 적어도 월 1회 투여되는 방법.
청구항 1 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체가 국소적으로 진행된 위암, 전이성 위암, 식도 선암종 또는 위식도 접합부 선암종을 갖는 방법.
청구항 49에 있어서, 상기 다른 치료제들이 시스플라틴 및 카페시타빈인 방법.
청구항 61에 있어서, 상기 시스플라틴이 약 80mg/m²의 용량으로 투여되고, 카페시타빈이 약 1000mg/m²의 용량으로 투여되는 방법.