JP7308191B2 - 抗cd47剤ベースの卵巣癌療法 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年10月18日に出願された米国仮出願第62/573,835号の利益を主張し、これは、あらゆる目的で参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。2018年9月26日に作成された前述のASCIIコピーは、41619WO_CRF_sequencelisting.txtという名称であり、サイズは6,241バイトである。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
上皮性卵巣癌を有するヒト対象を処置するか、またはヒト対象における上皮性卵巣癌のサイズを減少させる方法であって、前記対象に抗CD47抗体を投与する工程を含む、前記方法。
(項目2)
(a)抗CD47抗体の初回刺激用量を対象に投与する工程であって、前記初回刺激用量は約0.5~約5mg/kgの抗体である、前記工程;及び
(b)治療上有効な用量の抗CD47抗体を対象に投与する工程であって、工程(a)の開始後少なくとも約3~14日後に、任意で(a)の7日後に行われる、前記工程を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
(a)抗CD47抗体の前記初回刺激用量を、1日目に1mg/kgの抗体の用量で対象に投与する工程;及び、(b)抗CD47抗体の前記治療上有効な用量を、8日目に20mg/kgの抗体、30mg/kgの抗体、45mg/kgの抗体、60mg/kgの抗体、または67.5mg/kgの抗体の用量で対象に投与する工程、を含む、項目2に記載の方法。
(項目4)
上皮性卵巣癌が漿液性腫瘍、粘液性腫瘍、明細胞腫瘍、類内膜腫瘍(endometriod tumor)、移行上皮腫瘍、ブレナー腫瘍、癌肉腫腫瘍、混合上皮腫瘍、境界上皮腫瘍、未分化癌腫瘍、卵管腫瘍、または原発性腹膜腫瘍である、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記上皮性卵巣癌が漿液性腫瘍である、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記漿液性卵巣癌が、組織学的分析の細分類によって決定される低悪性度または高悪性度である、項目5に記載の方法。
(項目7)
少なくとも1つの追加の薬剤をヒト対象に投与する工程をさらに含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目8)
卵巣癌を有するヒト対象を処置するか、またはヒト対象における上皮性卵巣癌のサイズを減少させる方法であって、抗CD47抗体を前記ヒト対象に投与する工程;及び、少なくとも1つの追加の薬剤を前記ヒト対象に投与する工程、を含む、前記方法。
(項目9)
前記追加の薬剤が、化学療法剤、VEGF阻害剤、PARP阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、免疫抗がん剤、及び葉酸阻害剤の少なくとも1つを含む、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記追加の薬剤が化学療法剤である、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記化学療法剤が白金(シスプラチン/カルボプラチン)である、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記化学療法剤が、タキサン(パクリタキセル(Taxol(登録商標))またはドセタキセル(Taxotere(登録商標)))、ゲムシタビン、アルブミン結合パクリタキセル(nab-パクリタキセル、Abraxane(登録商標))、アルトレタミン(Hexalen(登録商標))、カペシタビン(Xeloda(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、エトポシド(VP-16)、ゲムシタビン(Gemzar(登録商標))、イホスファミド(Ifex(登録商標))、イリノテカン(CPT-11、Camptosar(登録商標))、リポソームドキソルビシン(Doxil(登録商標))、メルファラン、ペメトレキセド(Alimta(登録商標))、トポテカン、ビノレルビン(Navelbine(登録商標))、またはトラベクテジン(Yondelis(登録商標))である、項目10に記載の方法。
(項目13)
前記追加の薬剤が、VEGF阻害剤、任意でベバシズマブ(Avastin(登録商標))、レゴラフェニブ(Stivarga(登録商標))、またはアフリベルセプト(Eylea(登録商標))である、項目9に記載の方法。
(項目14)
前記追加の薬剤がPARP阻害剤であり、任意で前記PARP阻害剤がルカパリブ(Rubraca(登録商標))、ニラパリブ(Zejula(登録商標))、オラパリブ(Lynparza(登録商標))、タラゾパリブ(BMN-673)、またはベリパリブ(ABT-888)である、項目9に記載の方法。
(項目15)
前記追加の薬剤が免疫チェックポイント阻害剤であり、任意で、前記追加の薬剤がCTLA4、PD1、及びPDL1の少なくとも1つを阻害する、項目9に記載の方法。
(項目16)
前記追加の薬剤が、葉酸代謝を阻害するかまたは葉酸受容体を標的とする葉酸阻害剤である、項目9に記載の方法。
(項目17)
前記抗CD47抗体及び追加の薬剤が、同時にまたは順次投与される、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目18)
前記抗CD47抗体がIgG4 Fcを含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目19)
前記抗CD47抗体がCD47への結合についてHu5F9-G4と競合する、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目20)
前記抗CD47がHu5F9-G4と同じCD47エピトープに結合する、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目21)
前記抗CD47抗体がHu5F9-G4である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目22)
前記抗体が、薬学的に許容される賦形剤とともに薬学的組成物として製剤化される、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目23)
前記ヒト対象が白金感受性である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目24)
前記ヒト対象が白金耐性である、項目21を除く先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目25)
前記抗体が静脈内投与される、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目26)
前記抗体が腹腔内投与される、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目27)
前記抗体が腫瘍内投与される、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目28)
前記抗体の投与がベースラインと比較して対象におけるCA125のレベルを低下させ、任意でCA125のレベルが月に約1回測定される、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目29)
前記抗体の投与が、対象におけるCA125のレベルを、ベースラインと比較して少なくとも30~90、40~80、50~70、30、40、50、60、70、80、または90%低下させる、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目30)
前記抗体の投与が、任意で画像化により測定されるがんまたはその転移のサイズを、ベースラインと比較して減少させ、任意で、前記画像化はCT/PET/CTまたはMRIであり、最初はベースラインからサイズが増大するがその後減少する疾患が任意で含まれる、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目31)
前記抗体の投与が、ベースラインと比較して、CA125、HE4(ヒト精巣上体タンパク質4)、CA-72-4、CA-19-9、及びCEAのうち少なくとも1つのレベルを低下させる、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目32)
卵巣癌が上皮性卵巣癌、任意で漿液性腫瘍、粘液性腫瘍、明細胞腫瘍、類内膜腫瘍、移行上皮腫瘍、ブレナー腫瘍、癌肉腫腫瘍、混合上皮腫瘍、境界上皮腫瘍、未分化癌腫瘍、卵管腫瘍、または原発性腹膜腫瘍である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目33)
前記卵巣癌が漿液性腫瘍である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目34)
前記漿液性腫瘍が、組織学的分析によって決定される低悪性度または高悪性度である、項目33に記載の方法。
(項目35)
腫瘍の種類が組織学的分析によって決定される、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目36)
初回刺激用量の抗CD47抗体を投与する工程をさらに含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目37)
初回刺激用量のエリスロポエチン刺激剤を投与する工程をさらに含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目38)
前記抗CD47抗体が、約0.5~約5mg/kgの抗体の範囲、任意で1mg/kgの抗体の初回刺激用量として対象に投与される、項目36のいずれかに記載の方法。
(項目39)
前記抗CD47抗体が、約20~約67.5mg/kgの抗体の範囲、任意で20mg/kgの抗体、30mg/kgの抗体、45mg/kgの抗体、60mg/kgの抗体、または67.5mg/kgの抗体の用量として対象に投与される、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目40)
前記抗CD47抗体が、毎週、2週間ごと、または3週間ごとに対象に投与される、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目41)
(a)前記抗CD47抗体の初回刺激用量を対象に投与する工程であって、前記初回刺激用量は約0.5~約5mg/kgの抗体である、前記工程;及び
(b)治療上有効な用量の前記抗CD47抗体を対象に投与する工程であって、工程(a)の開始後少なくとも約3~14日後に、任意で(a)の7日後に行われる、前記工程を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目42)
(a)抗CD47抗体の前記初回刺激用量を、1日目に1mg/kgの抗体の用量で対象に投与する工程;及び、(b)抗CD47抗体の前記治療上有効な用量を、8日目に20mg/kgの抗体、30mg/kgの抗体、45mg/kgの抗体、60mg/kgの抗体、または67.5mg/kgの抗体の用量で対象に投与する工程、を含む、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記初回刺激用量の有効性が、前記初回刺激用量の投与後の対象の貧血状態に基づいて決定される、項目36~42のいずれか1項に記載の方法。
(項目44)
対象のヘモグロブリンレベルの低下が8.0g/dL以上である;かつ/または 対象のヘモグロビンレベルの絶対低下が3.0~3.75g/dL未満であるならば、前記初回刺激用量が有効であると見なされる、項目36~42のいずれか1項に記載の方法。
(項目45)
工程(a)の後かつ工程(b)の前に、前記初回刺激用量の投与が有効であったか否かを決定する工程をさらに含む、項目41に記載の方法。
(項目46)
前記決定工程が、網状赤血球カウントを行うことを含み、前記網状赤血球カウントが1Lあたり約100×10 9 個の網状赤血球~1Lあたり約1000×10 9 個の網状赤血球である場合、前記初回刺激用量の投与が有効であったと決定される、項目42に記載の方法。
(項目47)
前記決定工程が、網状赤血球カウントを行うことを含み、血液中の網状赤血球のパーセンテージが約1.5%を超える場合、前記初回刺激用量の投与が有効であったと決定される、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記決定工程が、網状赤血球カウントを行うことを含み、網状赤血球指数が約2%を超える場合、プライミング剤の投与が有効であったと決定される、項目46に記載の方法。
(項目49)
前記初回刺激用量が、約0.05mg/ml~約0.5mg/mlの濃度の抗CD47抗体を含む注入剤としてヒト対象に投与される、項目41~48のいずれか1項に記載の方法。
(項目50)
前記注入剤が、少なくとも約1~3、8~10、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10時間の期間にわたって送達される、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記注入剤が、少なくとも約3時間の期間にわたって送達される、項目49に記載の方法。
(項目52)
前記注入剤が、約2.5時間~約6時間の期間にわたって送達される、項目49に記載の方法。
(項目53)
前記初回刺激用量が、約6時間~約3日の期間にわたって連続ポンプによって送達される、項目41~48のいずれか1項に記載の方法。
(項目54)
前記初回刺激用量が皮下送達される、項目41~53のいずれか1項に記載の方法。
(項目55)
前記初回刺激用量が、赤血球上のCD47部位の少なくとも約50%~100%、任意で赤血球上のCD47部位の100%を飽和させる、項目41~54のいずれか1項に記載の方法。
(項目56)
前記用量が、
対象へのある用量の非標識抗CD47剤の投与後に血液試料を得て、検出可能に標識された抗CD47抗体の飽和用量と組み合わせる、受容体占有率アッセイ;及び
結合のレベルを決定すること
によって決定される、項目55に記載の方法。
(項目57)
(b)の前記治療上有効な用量が、ある持続期間にわたって、100、250、500、または1000μg/mlを超える循環レベルの前記抗CD47抗体を達成するのに十分であり、任意で、前記持続期間は少なくとも1~28日、7~28日、7~21日、14~28日、または21~28日である、項目41~56のいずれか1項に記載の方法。
(項目58)
前記持続期間が約1、2、3、または4週間である、項目57に記載の方法。
(項目59)
前記初回刺激用量が1mg/kgの抗体である、項目41~58に記載の方法。
(項目60)
前記治療上有効な用量が20mg/kgの抗体である、項目41~58に記載の方法。
(項目61)
前記治療上有効な用量が30mg/kgの抗体である、項目41~58に記載の方法。
(項目62)
前記治療上有効な用量が45mg/kgの抗体である、項目41~58に記載の方法。
(項目63)
前記治療上有効な用量が60mg/kgの抗体である、項目41~58に記載の方法。
(項目64)
前記治療上有効な用量が67.5mg/kgの抗体である、項目41~58に記載の方法。
(項目65)
前記治療上有効な用量が、約7、14、21、または28日ごとに投与される、項目41~64のいずれか1項に記載の方法。
(項目66)
前記治療上有効な用量が7日ごとに投与される、項目41~65のいずれか1項に記載の方法。
(項目67)
非上皮性卵巣癌を有するヒト対象を処置する方法であって、前記対象に抗CD47抗体を投与する工程を含み、任意で、前記非上皮性卵巣癌は悪性性索腫瘍または悪性生殖細胞腫瘍である、前記方法。
(項目68)
抗CD47抗体及び少なくとも1つの追加の薬剤を含む組成物であって、任意で、前記追加の薬剤は、化学療法剤、VEGF阻害剤、PARP阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、免疫抗がん剤、または葉酸阻害剤である、前記組成物。
(項目69)
抗CD47抗体、少なくとも1つの追加の薬剤、及び使用説明書を備えるキットであって、任意で、前記追加の薬剤は、化学療法剤、VEGF阻害剤、PARP阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、免疫抗がん剤、または葉酸阻害剤である、前記キット。
%RO=100-((MFI試験-MFI未染色)/(MFI飽和STD-MFI未染色))×100
抗CD47剤の治療用量で対象を処置するための方法が提供される。本発明の方法は、プライミング剤を対象に投与する工程と、その後に治療上有効な用量の抗CD47剤を対象に投与する工程とを含む。いくつかの実施形態では、治療上有効な用量を投与する工程は、プライミング剤の投与の開始後、少なくとも約3日(例えば、少なくとも約4日、少なくとも約5日、少なくとも約6日、少なくとも約7日、少なくとも約8日、少なくとも約9日、または少なくとも約10日)後に実行される。この期間は、例えば、個体による網状赤血球産生の増強を提供するのに十分である。
本明細書で提供されるのは、卵巣癌を有する個体を処置するか、または対象における卵巣癌のサイズを減少させるための方法であって、以下:対象に対して治療上有効な量の抗CD47抗体;及び任意で、対象に対して治療上有効な量の少なくとも1つの追加の薬剤;を投与する工程を含む、方法である。
「がん」、「新生物」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書では互換的に使用され、自律的で無秩序な成長を示し、その結果、細胞増殖に対する制御の有意な喪失を特徴とする異常な成長表現型を示す細胞を指す。本出願における検出、分析、または処置の対象となる細胞としては、前癌性(例えば、良性)、悪性、前転移性、転移性、及び非転移性細胞が挙げられる。ほぼ全ての組織のがんが知られている。「がん負荷」という語句は、対象におけるがん細胞の量またはがんの容積を指す。したがって、がんの負担を軽減するとは、対象のがん細胞の数またはがんの体積を減少させることを指す。本明細書で使用される「がん細胞」という用語は、がん細胞であるか、またはがん細胞に由来する任意の細胞、例えば、がん細胞のクローンを指す。癌腫、肉腫、神経膠芽腫、黒色腫、リンパ腫、骨髄腫などの固形腫瘍、及び白血病などの循環癌を含む、多くの種類のがんが当業者に公知である。がんの例としては、限定するものではないが、卵巣癌、乳癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、肝細胞癌、胃癌、膵臓癌、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、尿路の癌、甲状腺癌、腎臓癌、癌腫、黒色腫、頭頸部癌、及び脳癌が挙げられる。
本明細書に記載される方法は、ベースラインと比較して少なくとも1つの改善されたエンドポイントをもたらす。
本明細書に記載の方法は、抗体(複数可)の投与、すなわち、抗CD47抗体の投与、及びいくつかの実施形態では、追加の抗体の投与を含む。上記のように、「抗体」という用語は、特定の抗原と免疫学的に反応する免疫グロブリン分子への言及を含み、ポリクローナル抗体とモノクローナル抗体の両方を含む。この用語はまた、キメラ抗体(例えば、ヒト化マウス抗体)及びヘテロコンジュゲート抗体などの遺伝子操作された形態を含む。「抗体」という用語はまた、抗原結合能を有するフラグメント(例えば、Fab’、F(ab’)2、Fab、Fv、及びrIgG)を含む、抗体の抗原結合形態を含む。この用語はまた、組換え単鎖Fvフラグメント(scFv)も指す。抗体という用語には、二価または二重特異性分子、ダイアボディ、トリアボディ、及びテトラボディも含まれる。
本明細書に記載の方法は、抗CD47抗体の投与を含む。
本明細書に記載の方法は、治療上有効な用量の組成物、すなわち、治療上有効な用量の抗CD47抗体及び、任意で、追加の薬剤の投与を含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、治療上有効な用量の抗CD47抗体を個体に投与する前に、プライミング剤を投与する。適切なプライミング剤は、赤血球新生刺激剤(ESA)、及び/または抗CD47抗体の初回刺激用量を含む。プライミング剤の投与後、網状赤血球産生の増大に有効な期間を与えた後、治療用量の抗CD47抗体が投与される。投与は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる同時係属特許出願USSN 14/769,069に記載されている方法に従って行ってもよい。
本明細書に記載の方法では、組成物、例えば、抗CD47抗体及び、任意で、追加の薬剤が対象に投与される。組成物は、非経口、局所、静脈内、腹腔内、腫瘍内、経口、皮下、動脈内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内または筋肉内の手段によって投与されてもよい。典型的な投与経路は、静脈内または腫瘍内であるが、他の経路も同様に効果的であり得る。
本明細書に記載の方法は、抗CD47抗体及び/または追加の薬剤を含む薬学的組成物の投与を含む。
また、本明細書には、抗CD47抗体などの活性薬剤、及び任意で追加の薬剤、及びその製剤、ならびに使用説明書を含むキットが記載されている。このキットは、少なくとも1つの追加の試薬、例えば、化学療法薬物、ESAなどをさらに含んでもよい。キットには、通常、キットの内容の使用目的を示すラベルが含まれている。ラベルという用語には、キット上またはキットとともに提供される、またはキットに別の方法で付随する、任意の書面または記録された資料が含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載される配列;例えば、本明細書に記載の重鎖、軽鎖、及び/またはCDR配列を有する抗体の投与を含む。投与される抗体の配列は、本明細書に記載される配列と例えば、少なくとも95、96、97、98、99、または100%同一であり得る。
第I相臨床試験において、ヒトのがん患者は、0.1mg/kg(n=1)、0.3mg/kg(n=2)、1.0mg/kg(n=6)、及び3.0mg/kg(n=2)でHu-5F9-G4の様々な初回刺激用量を投与された。
卵巣癌を有する5人の女性のがん患者は、単剤療法としてHu-5F9-G4で処置された。2017年7月現在のそれぞれの投与プロトコール及び応答を表Aにまとめている。
卵巣癌患者を、抗CD47抗体の投与のために選択する。
卵巣癌患者を、抗CD47抗体の投与のために選択する。
Claims (64)
- 上皮性卵巣癌を有するヒト対象を処置するか、またはヒト対象における上皮性卵巣癌のサイズを減少させる方法における使用のための組成物であって、前記組成物は、抗CD47抗体を含み、前記方法は、前記対象に前記組成物を投与する工程を含み、前記ヒト対象は白金耐性であり、前記抗CD47抗体は、配列番号1の重鎖配列と配列番号2の軽鎖配列とを有する抗CD47抗体である、前記組成物。
- 前記方法が、(a)抗CD47抗体の初回刺激用量を対象に投与する工程であって、前記初回刺激用量は約0.5~約5mg/kgの抗体である、前記工程;及び
(b)治療上有効な用量の抗CD47抗体を対象に投与する工程であって、工程(a)の開始後少なくとも約3~14日後に、任意で(a)の7日後に行われる、前記工程を含む、請求項1に記載の組成物。 - 前記方法が、(a)抗CD47抗体の前記初回刺激用量を、1日目に1mg/kgの抗体の用量で対象に投与する工程;及び、(b)抗CD47抗体の前記治療上有効な用量を、8日目に20mg/kgの抗体、30mg/kgの抗体、45mg/kgの抗体、60mg/kgの抗体、または67.5mg/kgの抗体の用量で対象に投与する工程、を含む、請求項2に記載の組成物。
- 上皮性卵巣癌が漿液性腫瘍、粘液性腫瘍、明細胞腫瘍、類内膜腫瘍(endometriod tumor)、移行上皮腫瘍、ブレナー腫瘍、癌肉腫腫瘍、混合上皮腫瘍、境界上皮腫瘍、未分化癌腫瘍、卵管腫瘍、または原発性腹膜腫瘍である、請求項1に記載の組成物。
- 前記上皮性卵巣癌が漿液性腫瘍である、請求項1に記載の組成物。
- 前記漿液性卵巣癌が、組織学的分析の細分類によって決定される低悪性度または高悪性度である、請求項5に記載の組成物。
- 少なくとも1つの追加の薬剤をヒト対象に投与する工程をさらに含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の組成物。
- 卵巣癌を有するヒト対象を処置するか、またはヒト対象における上皮性卵巣癌のサイズを減少させる方法における使用のための組成物であって、前記組成物は、抗CD47抗体を含み、前記方法は、前記組成物を少なくとも1つの追加の薬剤と組み合わせて前記ヒト対象に投与することを含み、前記ヒト対象は白金耐性であり、前記抗CD47抗体は、配列番号1の重鎖配列と配列番号2の軽鎖配列とを有する抗CD47抗体である、前記組成物。
- 前記追加の薬剤が、化学療法剤、VEGF阻害剤、PARP阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、免疫抗がん剤、及び葉酸阻害剤の少なくとも1つを含む、請求項8に記載の組成物。
- 前記追加の薬剤が化学療法剤である、請求項9に記載の組成物。
- 前記化学療法剤が白金(シスプラチン/カルボプラチン)である、請求項10に記載の組成物。
- 前記化学療法剤が、タキサン(パクリタキセル(Taxol(登録商標))またはドセタキセル(Taxotere(登録商標)))、ゲムシタビン、アルブミン結合パクリタキセル(nab-パクリタキセル、Abraxane(登録商標))、アルトレタミン(Hexalen(登録商標))、カペシタビン(Xeloda(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、エトポシド(VP-16)、ゲムシタビン(Gemzar(登録商標))、イホスファミド(Ifex(登録商標))、イリノテカン(CPT-11、Camptosar(登録商標))、リポソームドキソルビシン(Doxil(登録商標))、メルファラン、ペメトレキセド(Alimta(登録商標))、トポテカン、ビノレルビン(Navelbine(登録商標))、またはトラベクテジン(Yondelis(登録商標))である、請求項10に記載の組成物。
- 前記追加の薬剤が、VEGF阻害剤、任意でベバシズマブ(Avastin(登録商標))、レゴラフェニブ(Stivarga(登録商標))、またはアフリベルセプト(Eylea(登録商標))である、請求項9に記載の組成物。
- 前記追加の薬剤がPARP阻害剤であり、任意で前記PARP阻害剤がルカパリブ(Rubraca(登録商標))、ニラパリブ(Zejula(登録商標))、オラパリブ(Lynparza(登録商標))、タラゾパリブ(BMN-673)、またはベリパリブ(ABT-888)である、請求項9に記載の組成物。
- 前記追加の薬剤が免疫チェックポイント阻害剤であり、任意で、前記追加の薬剤がCTLA4、PD1、及びPDL1の少なくとも1つを阻害する、請求項9に記載の組成物。
- 前記追加の薬剤が、葉酸代謝を阻害するかまたは葉酸受容体を標的とする葉酸阻害剤である、請求項9に記載の組成物。
- 前記抗CD47抗体及び追加の薬剤が、同時にまたは順次投与される、請求項7~16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、薬学的に許容される賦形剤とともに薬学的組成物として製剤化される、請求項1~17のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が静脈内投与されることを特徴とする、請求項1~18のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が腹腔内投与されることを特徴とする、請求項1~19のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が腫瘍内投与されることを特徴とする、請求項1~20のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物の投与がベースラインと比較して対象におけるCA125のレベルを低下させ、任意でCA125のレベルが月に約1回測定されることを特徴とする、請求項1~21のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物の投与が、対象におけるCA125のレベルを、ベースラインと比較して少なくとも30~90、40~80、50~70、30、40、50、60、70、80、または90%低下させることを特徴とする、請求項1~22のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物の投与が、任意で画像化により測定されるがんまたはその転移のサイズを、ベースラインと比較して減少させ、任意で、前記画像化はCT/PET/CTまたはMRIであり、最初はベースラインからサイズが増大するがその後減少する疾患が任意で含まれることを特徴とする、請求項1~23のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物の投与が、ベースラインと比較して、CA125、HE4(ヒト精巣上体タンパク質4)、CA-72-4、CA-19-9、及びCEAのうち少なくとも1つのレベルを低下させることを特徴とする、請求項1~24のいずれか1項に記載の組成物。
- 卵巣癌が上皮性卵巣癌、任意で漿液性腫瘍、粘液性腫瘍、明細胞腫瘍、類内膜腫瘍、移行上皮腫瘍、ブレナー腫瘍、癌肉腫腫瘍、混合上皮腫瘍、境界上皮腫瘍、未分化癌腫瘍、卵管腫瘍、または原発性腹膜腫瘍である、請求項1~25のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記卵巣癌が漿液性腫瘍である、請求項1~26のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記漿液性腫瘍が、組織学的分析によって決定される低悪性度または高悪性度である、請求項27に記載の組成物。
- 腫瘍の種類が組織学的分析によって決定される、請求項1~28のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、初回刺激用量の抗CD47抗体として投与されることを特徴とする、請求項1~29のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、初回刺激用量のエリスロポエチン刺激剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項1~30のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、約0.5~約5mg/kgの抗体の範囲、任意で1mg/kgの抗体の初回刺激用量として対象に投与されることを特徴とする、請求項30のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物が、約20~約67.5mg/kgの抗体の範囲、任意で20mg/kgの抗体、30mg/kgの抗体、45mg/kgの抗体、60mg/kgの抗体、または67.5mg/kgの抗体の用量として対象に投与されることを特徴とする、請求項1~32のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、毎週、2週間ごと、または3週間ごとに対象に投与されることを特徴とする、請求項1~33のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記方法が、
(a)前記抗CD47抗体の初回刺激用量を対象に投与する工程であって、前記初回刺激用量は約0.5~約5mg/kgの抗体である、前記工程;及び
(b)治療上有効な用量の前記抗CD47抗体を対象に投与する工程であって、工程(a)の開始後少なくとも約3~14日後に、任意で(a)の7日後に行われる、前記工程を含む、請求項1~34のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記方法が、
(a)抗CD47抗体の前記初回刺激用量を、1日目に1mg/kgの抗体の用量で対象に投与する工程;及び、
(b)抗CD47抗体の前記治療上有効な用量を、8日目に20mg/kgの抗体、30mg/kgの抗体、45mg/kgの抗体、60mg/kgの抗体、または67.5mg/kgの抗体の用量で対象に投与する工程、
を含む、請求項35に記載の組成物。 - 前記初回刺激用量の有効性が、前記初回刺激用量の投与後の対象の貧血状態に基づいて決定される、請求項30~36のいずれか1項に記載の組成物。
- 対象のヘモグロブリンレベルの低下が8.0g/dL以上である;かつ/または
対象のヘモグロビンレベルの絶対低下が3.0~3.75g/dL未満であるならば、前記初回刺激用量が有効であると見なされる、請求項30~36のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記方法が、工程(a)の後かつ工程(b)の前に、前記初回刺激用量の投与が有効であったか否かを決定する工程をさらに含む、請求項35に記載の組成物。
- 前記決定工程が、網状赤血球カウントを行うことを含み、前記網状赤血球カウントが1Lあたり約100×109個の網状赤血球~1Lあたり約1000×109個の網状赤血球である場合、前記初回刺激用量の投与が有効であったと決定される、請求項36に記載の組成物。
- 前記決定工程が、網状赤血球カウントを行うことを含み、血液中の網状赤血球のパーセンテージが約1.5%を超える場合、前記初回刺激用量の投与が有効であったと決定される、請求項40に記載の組成物。
- 前記決定工程が、網状赤血球カウントを行うことを含み、網状赤血球指数が約2%を超える場合、前記初回刺激用量の投与が有効であったと決定される、請求項40に記載の組成物。
- 前記初回刺激用量が、約0.05mg/ml~約0.5mg/mlの濃度の抗CD47抗体を含む注入剤としてヒト対象に投与されることを特徴とする、請求項35~42のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記注入剤が、少なくとも約1~3、8~10、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10時間の期間にわたって送達されることを特徴とする、請求項43に記載の組成物。
- 前記注入剤が、少なくとも約3時間の期間にわたって送達されることを特徴とする、請求項43に記載の組成物。
- 前記注入剤が、約2.5時間~約6時間の期間にわたって送達されることを特徴とする、請求項43に記載の組成物。
- 前記初回刺激用量が、約6時間~約3日の期間にわたって連続ポンプによって送達されることを特徴とする、請求項35~42のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記初回刺激用量が皮下送達されることを特徴とする、請求項35~47のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記初回刺激用量が、赤血球上のCD47部位の少なくとも約50%~100%、任意で赤血球上のCD47部位の100%を飽和させる、請求項35~48のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記用量が、
対象へのある用量の非標識抗CD47剤の投与後に血液試料を得て、検出可能に標識された抗CD47抗体の飽和用量と組み合わせる、受容体占有率アッセイ;及び
結合のレベルを決定すること
によって決定される、請求項49に記載の組成物。 - (b)の前記治療上有効な用量が、ある持続期間にわたって、100、250、500、または1000μg/mlを超える循環レベルの前記抗CD47抗体を達成するのに十分であり、任意で、前記持続期間は少なくとも1~28日、7~28日、7~21日、14~28日、または21~28日である、請求項35~50のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記持続期間が約1、2、3、または4週間である、請求項51に記載の組成物。
- 前記初回刺激用量が1mg/kgの抗体である、請求項35~52のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記治療上有効な用量が20mg/kgの抗体である、請求項35~52のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記治療上有効な用量が30mg/kgの抗体である、請求項35~52のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記治療上有効な用量が45mg/kgの抗体である、請求項35~52のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記治療上有効な用量が60mg/kgの抗体である、請求項35~52のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記治療上有効な用量が67.5mg/kgの抗体である、請求項35~52のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記治療上有効な用量が、約7、14、21、または28日ごとに投与される、請求項35~58のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記治療上有効な用量が7日ごとに投与される、請求項35~59のいずれか1項に記載の組成物。
- 非上皮性卵巣癌を有するヒト白金耐性対象を処置するための組成物であって、前記組成物は、抗CD47抗体を含み、前記抗CD47抗体は、配列番号1の重鎖配列と配列番号2の軽鎖配列とを有する抗CD47抗体であり、任意で、前記非上皮性卵巣癌は悪性性索腫瘍または悪性生殖細胞腫瘍である、前記組成物。
- 上皮性卵巣癌を有するヒト対象を処置するか、または前記ヒト対象における前記上皮性卵巣癌のサイズを減少させる方法における使用のための組成物であって、抗CD47抗体及び少なくとも1つの追加の薬剤を含み、任意で、前記追加の薬剤は、化学療法剤、VEGF阻害剤、PARP阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、免疫抗がん剤、または葉酸阻害剤であり、前記ヒト対象は白金耐性であり、前記抗CD47抗体は、配列番号1の重鎖配列と配列番号2の軽鎖配列とを有する抗CD47抗体である、前記組成物。
- 上皮性卵巣癌を有するヒト対象を処置するか、または前記ヒト対象における前記上皮性卵巣癌のサイズを減少させる方法における使用のためのキットであって、抗CD47抗体、少なくとも1つの追加の薬剤、及び使用説明書を備え、任意で、前記追加の薬剤は、化学療法剤、VEGF阻害剤、PARP阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、免疫抗がん剤、または葉酸阻害剤であり、前記ヒト対象は白金耐性であり、前記抗CD47抗体は、配列番号1の重鎖配列と配列番号2の軽鎖配列とを有する抗CD47抗体である、前記キット。
- 前記ヒト対象が白金耐性患者と決定された、請求項1~62のいずれかに記載の組成物および請求項63に記載のキット。
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