KR20140060288A - 고지혈증 및 그의 심혈관 합병증의 예방 및 치료를 위한 3-하이드록시안트라닐산(3-haa) 치료법 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 고지혈증 및 이의 심혈관 합병증, 즉 죽상동맥경화증에 의해 야기되는 죽종 형성, 심근경색증 및 심부전, 허혈성 뇌졸중 및 일과성뇌허혈증, 신장 장애, 대동맥류 및 중증하지허혈성질환에 대한 포유동물, 특히 인간의 예방 및/또는 치료의 치료법에 있어서 트립토판 대사물, 3-하이드록시안트라닐산(3-HAA) 또는 이의 기능성 유사체의 용도에 관한 것이다.

Description

고지혈증 및 그의 심혈관 합병증의 예방 및 치료를 위한 3-하이드록시안트라닐산(3-HAA) 치료법{3-HYDROXYANTHRANILIC ACID(3-HAA) THERAPY FOR PREVENTION AND TREATMENT OF HYPERLIPIDEMIA AND ITS CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS}

본 발명은 고지혈증의 치료를 위한 트립토판 대사물 3-하이드로안트라닐산(3-HAA) 또는 이의 기능성 유사체의 용도에 관한 것이다. 특히 본 발명은 고지혈증 및 고지혈증과 관련된 심혈관 합병증, 특히 죽상동맥경화증에 의해 야기되는 죽종 형성, 심근경색증, 허혈성 뇌졸중 및 일과성뇌허혈증, 신장장애, 대동맥류 및 중증하지허혈증의 예방 및/또는 치료를 위한 지질-저하 치료법으로서, 3-HAA 또는 이의 기능성 유사체의 용도 또는 적합한 비히클을 수반하는 3-HAA 또는 이의 기능성 유사체의 용도를 포함한다.

심혈관 질환(CVD)은 주로 동맥에서의 죽상동맥경화증 죽종의 형성에 의해 야기되며 서방 및 또한 개발도상국에서 증가추세에 있는 사망의 주요 원인이다¹. 그러나, 지질-저하 약물 예를 들어, 스타틴(statins)을 사용한 고지혈증 예방에서의 발전은 일차 예방(즉, CVD의 임상적 증상이 없는 개체에서의 예방) 및 이차 예방(즉, 확립된 CVD 환자에서의 예방) 양자에 모두 증명된 생존 이익을 가진다^{2 -4}. 추가로, HDL 수치를 높히는 다른 종류의 약물, 예를 들어 피브레이트가 임상 시도^{5 , 6}에서 관상 동맥성 심장질환의 진행을 감소시키고 또한 결과 평가^{7 , 8}에서 심혈관 사건의 발생을 감소시키는 것으로 나타났다.

죽상동맥경화증은, 동맥에서의 죽종의 형성 및 대식세포 및 T 세포 반응의 부적응 결과로 이어지는, 동맥 혈관 벽 내 아포지방단백 B100(ApoB100)-함유 지질단백, 특히 저밀도 지질단백(LDL)의 보유 및 축적에 의해 개시되는 만성 염증 질환이다^{9, 10}. 따라서 ApoB100 지질단백 순환을 저하시키는 것은 동맥 혈관 벽에 축적되는 지질의 확률을 감소시키는 것 외에도 다른 유리한 효과를 가질 수 있다.

높은 수치의 LDL 및 이의 전구체 물질, 매우-저-밀도 지질단백(VLDL)은 심근경색증, 뇌졸중 및 그외 죽종 합병증 위험의 증가와 관련된다. LDL 및 VLDL 수치의 증가는 혈청 또는 혈장 샘플내 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 고수치에 반영된다. 이와 같이 증가된 혈액 지질의 수치는, 상기에서 기재된 바와 같이, 심근경색증, 뇌졸중 및 그외 죽종 합병증 위험의 증가와 관련된다.

고지방혈 수치는, 또한 지질-저하 치료법에 의해 달성되어야 하는 목표 수치를 확인시키는, European Society of Cardiology의 SCORE 표준으로 정의된다¹¹. 동일 공보에서 기재된 바와 같이, HDL 콜레스테롤 수치가 높은 경우 고 LDL 콜레스테롤 또는 총 콜레스테롤에 의해 야기되는 고지방혈 수치는 저하된다. 이와는 반대로, HDL의 저 수치는 심혈관의 총 콜레스테롤 또는 LDL 콜레스테롤의 증가 위험을 높힌다.

Swedish Medical Products Agency (Lakemedelsverket)에 의해 정의된 바와 같은 현재의 고지방혈 수치는: 총 콜레스테롤 > 5mmol/L, LDL-콜레스테롤 > 3 mmol/L, 및 HDL-콜레스테롤 <1 mmol/L 이다¹² .

HDL 물질은 세포로부터 콜레스테롤 제거를 매개하여 동맥에 그들의 보호 효과를 발휘한다. HDL로의 흡수 후, 콜레스테롤 분자는 간으로 운반되고 담즙산으로 변형된 후 창자를 통하여 제거된다.

고지혈증에 대한 현재의 치료법은 스타틴으로 알려진 약물 군에 의한 것이 두드러진다. 이들 화합물은 대부분의 개체에서 LDL 콜레스테롤에 좋은 효과를 가지나 HDL에 대해서는 경미한 효과를 가진다¹³. 추가로, 일부 개체가 스타틴 또는 그외의 지질-저하 약물에 대해 내성이 없다. 이러한 이유로, 새로운 지질-저하 약물을 개발할 필요성이 있다.

LDL의 변형 인지질, 예를 들어 리소포스파티딜콜린 및 1-팔미토일-2-(5'-옥소발레로일)-sn-글리세로-3-포스포콜린(POVPC)은 내피세포, 평활근세포 및 대식세포를 자극할 수 있다^{14 , 15}. 이러한 죽종 지질이 Toll-유사 수용체의 활성화를 통하여 선천적 면역 반응을 개시한다는 것이 현재 알려져 있다^{16 -18}. 또한, 내부화된 LDL 물질을 갖는는 대식세포에 축적하는 콜레스테롤은, 염증조절복합체를 직접적으로 할성화시키고 염증전 사이토카인, 인터루킨-1 베타의 생성을 야기한다¹⁸.

종합하면, 이들 데이타는, LDL의 변형이, 죽종 형성을 증진할 수 있는 선천적 면역 반응의 활성화를 촉발하는 내생적 리간드를 발생시킨다는 것을 함축한다.

또한 적응 면역은 죽상동맥경화증 죽종 발전에 주요 역할을 한다. 항원-제시 세포는, 스캐빈저(scavenger) 수용체를 통하여 내부화되는 LDL 물질을 포함하여, 내막에서 항원을 접촉하고 내부화시킨다¹⁹. 단백질 분해 후, LDL 단백질 ApoB100의 단편은 MHC 분류 Ⅱ 단백질과 세포내적으로 결부되고 세포 표면으로 운반된 후 T 세포로 나타난다. 후자의 사건은, 국소 염증을 촉발시키고 유지하는 T 세포 활성화 및 사이토카인의 생성으로 이어진다²⁰.

국소 병리학적 과정에 대한 이들의 효과에 추가하여, 면역 세포 및 매개인자는 침투 수준에서 지질 대사를 조절한다. 따라서, 염증전 사이토카인 종양 괴사 인자(TNF)는 트리글리세라이드 대사에서 주요 효소인 지질단백 리파아제를 저해하여 고중성지방혈증에 이르게 한다²¹. 그외의 TNF-유사 단백질, LIGHT는 간에서 활동함으로써, 그외의 리파아제, 간 리파아제를 저해한다^{22 , 23}. 이는 트리글리세라이드 이화작용의 감소 및, 트리글리세라이드 및 콜레스테롤을 함유하는 대 지질단백의 혈액내 축적으로 이어진다. 제 3의 실시예로서, 스타틴 종류의 콜레스테롤-저하 약물은 T 세포 활성화를 감소시키고 여러가지 자가면역 질환을 저해함으로써 유의한 면역 조절 효과를 발휘한다^{24 , 25}.

이들 모든 데이타는 면역 시스템 및 대사 시스템 사이의 복잡한 크로스토크(crosstalk)를 입증하고 면역 세포-의존적 경로를 이용하여 고지혈증을 치료하고 죽종 형성을 예방할 수 있음을 제시한다.

최근 데이타는, IDO(인돌아민 2,3-디옥시게나제) 및 IDO-촉매 트립토판 대사가 면역 억제 및 내성의 유도에서 주요한 역할을 담당함을 제시한다(문헌²⁶에서 검토됨). IDO는 IDO1 유전자에 의해 코딩된다(인간의 염색체 8, 8p12-p1 1에서 10 엑손에 의해 코딩됨). 상기 효소는 L-트립토판(L-Trp)를, 차례로 혈류로 들어갈 수 있거나 또는 추가로 하류 키뉴레닌(Kyns)으로 대사되는 것으로서, 포르마미다아제에 의해 L-키뉴레닌(KYN)으로 빠르게 전환되는 생성물 N-포르밀키뉴레닌으로 대사시킨다. 이들 Kyns은 3-하이드록시키뉴레닌(3-HK), 3-하이드록시안트라닐산(3-HAA) 및 퀴놀린산(QUIN)을 포함한다²⁷.

이것은, 3-하이드록시안트라닐산(3-HAA, 도 1 )과 같은 하류 트립토판 대사물이 Th1 및 Th2 세포의 기능을 저해할 수 있고 조절성 T 세포(Tregs)의 백분율을 증가시킬 수 있음을 나타낸다. 추가로, 3-HAA의 투여는 Th17 세포에 의해 유도되는 염증을 감소시키고 자가면역 뇌염으로부터 마우스를 보호하는 것으로 나타났다^{28 , 29}.

실제로, 데이터는, 3-HAA가 수지상 세포 및 대식 세포 상에서의 변형된 항원 제시를 통해 T 세포에 대한 직접적 또는 간접적 효과에 의해 자가면역을 조절할 수 있다는 것을 제시한다³⁰.

고지혈증은 혈액 지질, 특히, 혈장 지질단백 LDL 및 VLDL에서 운반된 트리글리세라이드 및 콜레스테롤의 비정상적으로 증가된 수치의 증상이다. 고 지질 수치는 동맥 혈관 벽의 LDL의 내피하 보유 및 축적으로 이어진다; 이것은 대식 세포 및 T 세포의 만성 부적응 염증 반응 및 죽종 형성을 유발한다. 이러한 맥락에서, 지질-저하 약물, 예를 들어 스타틴 및 피브레이트를 이용한 고지혈증의 예방은, CVD의 위험이 있거나 또는 확립된 CVD를 가진 환자의 생존을 증가시키고 심혈관 사건의 수를 감소시킴이 입증된다^{2 -4, 7, 8}.

본 발명자들은, 상기 면역조절 화합물 3-HAA가 일련의 실험에서 고지혈증에 대한 예상밖의 강한 효과 및 총 혈장 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 현저하게 감소된 수치를 입증한다는 것을 밝혀냈다. 게다가, 3-HAA는 HDL의 수치를 현저하게 증가시키고 VLDL/HDL 및 LDL/HDL 비율을 감소시킨다. 따라서, 혈장 지질에서의 상기의 유리한 변화는 동맥경화반(atherosclerotic plaque) 발달의 현저한 감소를 동반한다. 그러므로, 3-HAA 및 이의 기능성 유사체는 고지혈증 및 이의 심혈관 합병증, 즉 죽상동맥경화증에 의해 야기되는 죽종 형성, 심근경색증, 허혈성 뇌졸중 및 일과성뇌허혈증, 신장 장애, 대동맥류 및 중증하지허혈성질환의 예방 및 치료를 위한 새로운 종류의 지질-저하제로서 인정될 수 있다.

따라서, 본 발명은 고지혈증의 치료 또는 고지혈증의 심혈관 합병증의 예방에서의 3-HAA 또는 이의 기능성 유사체의 용도에 관한 것이다.

3-HAA의 기능성 유사체는, 3-HAA로서 지질 대사 상에 동일하거나 또는 필수적으로 동일한 효과를 갖는, 3-HAA 및 3-HAA의 대체 변형물의 예상되는 산화 및 환원 생성물이다.

일 실시양태에 따르면, 고지혈증은 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증 및 결합된 (형태의) 고지혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 고지혈증은 혈장에서의 고-밀도 지질단백(HDL)의 저 수치에 관련된다.

바람직한 실시양태에서 고지혈증의 심혈관 합병증은 죽종의 형성이다.

본 발명의 추가의 실시양태에서, 고지혈증의 심혈관 합병증은 죽종 형성의 임상적 증상이다.

일 실시양태에 따르면, 3-HAA 또는 이의 기능성 유사체는 심근경색증 및/또는 심부전의 예방을 위해 사용된다.

일 실시양태에서, 3-HAA 또는 이의 기능성 유사체는 협심증의 예방을 위해 사용된다.

바람직한 실시양태에서, 3-HAA는 허혈성 뇌졸중 및/또는 일과성 허혈발작의 예방을 위해 사용된다.

또 다른 실시양태에서, 3-HAA 또는 이의 기능성 유사체는 말초 허혈, 괴저, 신장 장애, 대동맥류 및/또는 중증하지허혈성질환의 예방을 위해 사용된다.

본 발명의 일 실시양태에 따르면, 고지혈증의 합병증은 고지혈증의 피부과 합병증이다.

또 다른 실시양태에 따라, 고지혈증의 피부과 합병증은 황색종이다.

도 1. 3- 하이드록시 안트라닐산(3-HAA)의 분자 표시
분자식: C7H7NO3, 분자량 153.14 g/mol, IIUPAC 명칭: 2-아미노-3하이드록시벤조산
도 2. 복막 대식 세포에 의한 FITC - oxLDL 의 흡수
3-HAA (200 mg/Kg) 또는 PBS (8 주 처리)가 주입된 Ldlr-/- 마우스의 복막 대식 세포를 37 ℃에서 2 시간 동안 20 g 단백질/ml의 농도에서 FITC-oxLDL로 배양하였다. 상기 흡수를 유동세포계수법에 의해 정량화하였다. (A) 주어진 값은 각각의 마우스(n= 5 또는 6, 각각 3-HAA 또는 PBS)에 대한 삼중 웰의 평균 ± SE, FITC-oxLDL의 MFI이다. (B) 그래프는 3- HAA 또는 PBS 처리된 마우스의 복막 대식 세포로부터의 대표 히스토그램을 나타낸다. ^**) P<0.01 .
도 3. 혈장 지질 분석
3-HAA 또는 PBS 처리된 마우스(8 주 처리)의 혈장에서 (A) 총 콜레스테롤 및 (B) 트리글리세라이드의 양, (C) 3-HAA 또는 PBS 처리된 마우스 혈장의 지질단백 프로필의 크기 분석을 평가하였다. 각 분획(y 축)의 콜레스테롤 수치를 보유 분획 수(x 축)에 대해 플로팅(plotting) 한다; 곡선은 3-HAA 또는 PBS 처리된 마우스에 대한 평균 ± SEM을 나타낸다. 값은 평균 ± SEM(n= 5 및 6, 각각 3-HAA 또는 PBS에 대해)으로 표시한다. ^**) P<0.01 .
도 4. 3- HAA 는 죽종의 발전을 감소시킨다.
12 주 된 Ldlr-/- 마우스를 대조군으로서 3-HAA 또는 PBS로 처리하였다. 상기 마우스를 양식(Western diet) 상에서의 8 주 후에 희생시켰다. 절개한 궁(arches)을 Sudan IV en face로 염색하고 총 혈관 부분의 병소 부분 %을 Image J 이미지 분석 소프트웨어(NIH, Bethesda, MD)를 사용하여 계산하였다. 제공된 대동맥 궁의 모든 반(plaque)의 첨가 부분을 상기 궁의 총 표면 부분 백분율로서 계산하였다. (n= 7 및 10, 각각 3-HAA 또는 PBS에 대해). ^***) PO.001 .

실험

절차

물질 대사 및 염증에 효과를 가지는 보호 면역의 유도가, 3-HAA (200 mg/kg)를 8 주 동안 일주일에 세 번 복강내로 주입함으로써 수득될 수 있다고 가정하였다. 12 주 된 Ldlr-/- 마우스를 대조군으로서 3-HAA, 또는 PBS 로 처리하였다. 상기 마우스에게 일차 주사 후 2일 동안 고-지방식을 제공하고, 8 주 후에 C0₂로 희생시켰다. 혈장 콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 제조자의 프로토콜에 따라 효소 비색 키트를 사용하여 측정하였다. 절개된 대동맥 궁을 Sudan IV en face로 염색하고 총 혈관 부분의 병소 부분 %를 계산하였다. 추가로, 흡수 oxLDL 상 3-HAA 영향을 3-HAA 또는 PBS 처리한 마우스의 복막 대식 세포에서 평가하였다.

물질 및 방법

동물 및 동물 처리

Ldlr-/- 마우스를 Center for Molecular Medicine, Karolinska University Hospital의 동물실험단위(Animal Experimentation Unit)에서 키우고 사육하였다. 마우스(n= 7-10/그룹)는 6 주 동안 일주일에 세 번 PBS (200 μl) 또는 3-HAA ( PBS 중 200 mg/Kg)의 복강내 주사를 받고 이 후 2 주 동안 일주일에 한 번의 주사를 받은 후(총 24 주사) CO2로 희생시켰다. 마우스에게 처리 후 초기 2 일 동안 고-지방식(옥수수 전분, 코코아 버터, 카제인, 글루코오스, 수크로오스, 셀룰로오스 가루, 미네랄 및 비타민; 17.2% 단백질, 21% 지방(62.9% 포화, 33.9 불포화 및 3.4% 고도불포화), 0.15% 콜레스테롤, 43% 탄수화물, 10% 물 및 3.9% 셀룰로오스 섬유; R638 Lantmannen, Sweden)을 제공하였다.

저-밀도 지질단백 ( LDL ) 분리

LDL (d = 1 .019 - 1 .063 g/ml_)을 전술한 바와 같이, 초원심분리에 의해 건강한 제공자의 합동혈장으로부터 분리하였다³¹. 혈장이 준비되고 LDL이 분리된 후 PBS에 대해 대규모로 투석된 후 2mM Benzamidine, 0.5mM PMSF 및 0.1 U/ml Aprotinin을 즉시 첨가하였다. LDL 물질의 변형을 방지하기 위해 LDL 앨리쿼트(aliquot)에 1 밀리몰 EDTA를 첨가하였다.

산화 LDL 로 표지된 FITC (형광 이소티오시아네이트) ( FITC - oxLDL )의 제조

상기 기술된 방법을 변형 사용하여 LDL을 표지하였다³². 간단히 말해, LDL (1 .5 - 2 mg/ml) 을 pH 9.5 500 mM NaHC0₃에 대해 밤새 투석하였다. 이후, DMSO (1 mg/ml)에 용해시킨 50 pg FITC (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)를 LDL 단백질 각각 1 mg당 첨가하고 2 시간 동안 실온에서 배양하였다. 배양 후 희석을 위한 PBS 및 PD10 칼럼 (GE Healthcare, Uppsala, Sweden) 을 사용한 겔 여과에 의해 접합물을 자유 형광색소로부터 분리하였다. 495 nm의 FITC 표준 곡선에 대해 흡수분광법에 의해 FITC 접합을 평가하였다. Bradford 분석 (Biorad, CA, USA)에 의해 단백질 농도를 측정하였다.

37 ℃에서 18 시간 동안 20 μM CuSO₄ 존재 하에 1 ml FITC-LDL (1 mg/ml )를 배양하여 산화된 FITC-LDL (FITC-oxLDL)을 얻었다. 산화 정도를 기술된 바와 같이 TBARS 분석에 의해 평가하였다³³.

복막 대식 세포에 의한 OxLDL 흡수

3-HAA 또는 PBS의 최종 주사 24 시간 후, 복막 대식 세포를 PBS로의 복막관류법에 의해 Ldlr-/- 마우스로부터 분리하였다. PBS 중 2 내지 3 시간 후, 상기 대식 세포를 1 % FCS를 함유하는 RPMI 1640 배지 중의 20 Mg/ml FITC-oxLDL, 1x10⁵ 세포/웰, 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 37 ℃에서 2 시간 배양 후, 세포를 PBS로 두 번 세척하고 PBS 중 4 % 파라포름알데하이드로 고정시켰다. 세포를 CyAn ADP 유동세포계수법 (Dako, Glostrup, Denmark)에서 분석하였다.

혈장 지질 분석

혈장 콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 제조자의 프로토콜에 따라 효소 비색 키트(Randox Lab. Ltd. Crumin, UK)를 사용하여 측정하였다.

지질단백 프로필

혈장 콜레스테롤 지질단백 프로필을 Okazaki 등의 방법을 변형 사용하여 측정하였다³⁴. 간단히 말해, 3-HAA 또는 PBS 처리 마우스의 혈장 샘플(50 μl)을 Prominence UFLC 시스템 (Shimadzu, Kyoto, Japan)에 결합하여 전치칼럼으로서 Discovery BIO GFC-500(5 cm x 7.8 i.d.; Supelco^®, Sigma-Aldrich, PA, USA) 및 HR10/30 Superose 6 칼럼 (GE Healthcare, Uppsala, Sweden)을 사용하여 분별하고 pH 7.4 Tris-완충 살린으로 평형이 되게 하였다. 분획 200μl를 Foxy Jr^®,프랙션 컬렉터 (fraction collector , Teledyne Isco Inc, NE, USA)를 사용하여 수집하고 총 콜레스테롤을 효소 비색 키트(Randox Lab. Ltd. Crumin, UK)를 사용하여 각각의 분획에서 측정하였다.

병소 분석

En face 지질 축적을 Sudan IV 염색을 사용하여 3-HAA 및 PBS 처리된 마우스의 대동맥 궁에서 측정하였다. 간단히 말해, 4% 중성 완충 포르말린에서 절개한 궁을 고정시켰다. 그 후 샘플을 세로로 자르고 펼쳐서 고정시킨 후 Sudan IV (레드) 염색을 하였다. Leica MZ6 stereo microscope (Leica, Wetzlar, Germany)에 연결된 Leica DC480 카메라를 사용하여 이미지를 잡았다. 제공된 대동맥 궁의 모든 반의 첨가 부분을 궁의 총 표면 부분의 백분율로서 계산하였다(분지 혈관 비포함). Image J 소프트웨어 (NIH, Bethesda, USA)를 사용하여 반의 정량화를 수행하였다.

통계학적 분석

값은 달리 지시된 바가 없다면 평균 ± 평균의 표준 차(SEM)로서 표시하였다. 그룹 간의 비교를 위해 비모수 Mann-Whitney U 테스트를 사용하였다. 0.05 미만의 P 값에서 차이점을 유의한 것으로 고려하였다.

결과

3- 하이드록시안트라닐산은 oxLDL 흡수를 저해한다.

형광 FITC-oxLDL의 흡수를 방법 단락에서 기술된 바와 같이 유동세포계수법에 의해 정량화하였다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 3-HAA 처리된 마우스의 복막 대식 세포는 FITC-oxLDL의 흡수에 있어서 약 79%의 감소를 나타냈다. 그러므로 3-HAA는 거품 세포 형성의 주요 사건인 변형 LDL 물질의 흡수를 저해한다.

3- 하이드록시안트라닐산은 강한 지질-저하 효과를 가진다.

면역 조절 화합물의 예상치 못한 것으로서, Ldlr-/- 마우스에의 3-HAA의 투여는 혈장 총 콜레스테롤(약 50%) 및 트리글리세라이드(약 72%)의 현저하고 통계학적으로 유의한 감소와 관련된다(도 3). 추가로, 3-HAA는 HDL의 양을 효과적으로 증가시키고 VLDL/HDL(4.0 ± 0.55 및 1.4 ± 0.31 , 평균 ± SEM, PBS 및 3-HAA 처리된 마우스 각각; P< 0.01 ) 및 LDL/HDL 비율 (2.3 ± 0.24 및 1 .4 ± 0.16, mean ± SEM, PBS 및 3-HAA 처리된 마우스 각각; P<0.05)을 감소시킨다. 이러한 데이타는, 새로운 유형의 지질-저하제로서 3-HAA를 동정한다(데이타는 제시되지 않음).

3- 하이드록시안트라닐산에 의해 유도되는 혈장 지질의 감소는 감소된 죽종 형성으로 결과된다.

마지막으로 본 발명자들은 3-HAA가 죽종 형성에 영향을 줄 수 있는지 여부를 조사하였다. 고 지방식으로 처리된 경우 동맥경화 병소를 발전시키는 Ldlr-/- 마우스를 8 주 동안 3-HAA로 처리하였다. 총 혈장 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 현저한 감소는 대동맥 궁의 en face 제조에서 동맥경화 병소 부분의 약 90% 감소를 유도하였다(도 4).

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Claims (11)

1. 고지혈증의 치료 또는 고지혈증의 심혈관 합병증 예방에 사용하기 위한, 3-HAA 또는 이의 기능성 유사체.
2. 제 1항에 있어서, 상기 고지혈증이 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증 및 결합된 (형태의) 고지혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 3-HAA 또는 이의 기능성 유사체.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 고지혈증이 혈장에서의 고-밀도 지질단백(HDL)의 저 수치와 관련되는 것인, 3-HAA 또는 이의 기능성 유사체.
4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 고지혈증의 상기 심혈관 합병증이 죽종 형성인 것인, 3-HAA 또는 이의 기능성 유사체.
5. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 고지혈증의 상기 심혈관 합병증이 죽종 형성의 임상적 증상인 것인, 3-HAA 또는 이의 기능성 유사체.
6. 제 4항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 심근경색증 및/또는 심부전의 예방에 사용하기 위한 것인, 3-HAA 또는 이의 기능성 유사체.
7. 제 4항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 협심증의 예방에 사용하기 위한 것인, 3-HAA 또는 이의 기능성 유사체.
8. 제 4항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 허혈성 뇌졸중 및/또는 일과성허혈발작의 예방에 사용하기 위한 것인, 3-HAA 또는 이의 기능성 유사체.
9. 제 4항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 죽상동맥경화증에 의해 야기되는 말초 허혈, 괴저, 신장 장애, 대동맥류 및/또는 중증하지허혈성질환의 예방에 사용하기 위한 것인, 3-HAA 또는 이의 기능성 유사체.
10. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 고지혈증의 합병증이 고지혈증의 피부과 합병증인 것인, 3-HAA 또는 이의 기능성 유사체.
11. 제 10항에 있어서, 고지혈성의 피부과 합병증이 황색종인 것인, 3-HAA 또는 이의 기능성 유사체.
    
    
    
    

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