KR20140048908A - 사마귀 제거, 손발톱 질병의 치료 및 손발톱 관리에 적용하기 위한 국소 제형 - Google Patents

사마귀 제거, 손발톱 질병의 치료 및 손발톱 관리에 적용하기 위한 국소 제형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 사마귀 제거, 손발톱 질병 치료 및 손발톱 관리를 위한 비수성 국소 도포 약제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 하나 혹은 그 이상의 활성 물질과 더불어 운반체로서 유산, 사과산, 주석산, 구연산, 운데칸산, 혹은 운데켄산의 하나 혹은 그 이상의 C1-C4-알킬에스테르와 경우에 따라 생리학적으로 호환성을 갖는 보조 첨가제를 함유하는 상기 국소 약제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제는 인의학에서뿐 아니라 수의학에서 인체 피부의 바이러스 감염 및 인체 손발톱의 진균 감염, 애완 동물 및 식용 가축의 발굽 및 발톱의 진균 감염을 치료하는데 적합하다.

Description

사마귀 제거, 손발톱 질병의 치료 및 손발톱 관리에 적용하기 위한 국소 제형{TOPICAL FORMULATION TO BE APPLIED TO WART REMOVAL, NAIL-DISEASE TREATMENT AND NAIL CARE}
본 발명은 피부 상의 사마귀 제거, 손발톱 질병 치료 및 손발톱 관리를 위한 비수성 국소 도포 약제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 하나 혹은 그 이상의 활성 물질, 운반체로서 유산, 사과산, 주석산, 구연산, 운데칸산, 혹은 운데켄산의 C1-C4-알킬에스테르, 및 경우에 따른 생리학적 호환성 보조 첨가제를 포함하는 상기 국소 약제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 제형을 제조하기 위한 방법 및 그 용도에 관한 것이다.
사마귀(Verruca)는 각질층이 강하게 두꺼워진 상태에서 진피 유두(dermal papilla)가 바이러스, 무엇보다 파포바 바이러스를 원인으로 하여 대개 양성으로 증식된 종기이며, 이와 관련하여 상기 각질층은 침투되기 어려우며 케라틴층으로서 지칭된다. 적어도 50개의 상이한 피부 종기는 사마귀로서 분류되며, 100개 이상의 사마귀 바이러스에 의해, 다시 말해 유두종 바이러스의 균주에 의해 야기될 수 있다. 그 구분에 있어서 선충형 사마귀가 있는데, 이는 얼굴, 목 혹은 눈꺼풀에서 증식하는 길이가 길면서도 폭이 좁은 종기이다. 편평 사마귀(plantar wart)는 얼굴, 손등, 목 혹은 가슴에서 생성된다. 이러한 사마귀들은 긁거나 간단하게 면도를 하는 것만으로도 확산될 수 있다. 또한, 꽃양배추 모양으로 보이면서 머리나 목 부위에 나타나는 줄기가 있는 사마귀와 손가락과 손에 무엇보다 손톱 주변에서 종종 발견하게 되는 조갑주위 사마귀가 발생한다. 가시 사마귀(thorny wart)는 종종 발바닥에 생기고 치료가 어렵다. 공지된 점에 따라서 사마귀 및 손발톱 질병의 국소 치료 또는 손발톱 관리는 부작용 없이 이루어지면서 적은 비용으로 간단하게 시술된다. 그러나, 사마귀를 제거하기 위해 손발톱 조성물을 적용하는 경우, 충분한 양의 활성 물질, 영양 물질 및 재생 물질을 사마귀의 각질층 또는 손톱을 통과하여 보다 깊은 곳에 위치하는 치료할 조직층으로 침투시키고, 그곳에 위치하는 병원체, 예컨대 바이러스 또는 진균을 완전하게 소멸시켜야 하는 문제가 있다. 비록 통상적인 약제를 이용하여 존재하는 병원체에 부분적으로 도달시켜 직접적인 국소 치료를 통해 증상을 소멸시킬 수 있기는 하지만, 그러나 대부분의 경우에 치료를 중단하게 되면 증상은 다시 발생한다. 치료할 사마귀의 경우 다소의 자연 요법이 공지되어 있는데, 그러나 이런 요법은 성공을 보장하지 못하며 피부층 및 각질층의 침투에 문제가 있었다.
이른바 운반체, 다시 말해 활성 물질에 대한 우수한 용해성과 더불어 각질층 및 손발톱 성분에 대한 우수한 침투성 뿐 아니라 상기 활성 물질을 손발톱 조직을 통과시켜 운반하는 능력을 구비한 물질과 함께, 활성 물질을 적용함으로써, 활성 물질의 직접적인 국소 도포 시 치료 결과를 개선하는 것은 이미 제안되어 있다. 예를 들어, EP-A-0 503 988로부터는 손발톱 진균증을 치료하기 위한 약제가 개시되는데, 상기 약제는 항진균성 활성 물질, 및 항진균제가 적어도 부분적으로 용해될 수 있는 수성 매체와 더불어, 손발톱에 대한 항진균제의 침투를 촉진시키는 적어도 하나의 친수성 물질을 함유하고 있다. 침투 촉진 물질로서 다수의 화합물과 함께 유산 에틸에스테르 또한 제시된다. EP-A-0 503 988에 기술된 제형 원리는 활성 물질용으로 당연히 요구되는 부분적인 수용성으로 인해 오로지 제한된 수의 활성 물질에만 적용될 수 있다. 그 외에도, 상기 원리에 따라 제형의 물 함유로 인해 유산 에틸에스테르와 같은 침투 촉진 물질로서 가수분해성 화합물을 이용할 시에 안정된 제형을 제조할 수 없는데, 왜냐하면 상기 화합물은 저장 시간동안 가수분해에 의해 분해되기 때문이다.
지금까지, 손발톱 질병의 국소 치료 혹은 국소적 손발톱 관리를 위한 약제와 관련하여, 지속적인 치료 결과를 위해 요구되는 량의 활성 물질을 손발톱을 통과해서 그 아래 위치하는 조상 및 조근(조모)까지 운반하는 점을 보장하는 운반체를 함유하는 만족스러운 상기 약제는 공지되지 않았다.
그러므로, 본 발명은 사마귀 제거, 손발톱 질병의 국소 치료, 및 국소적 손발톱 관리와 관련하는 문제를 해결하면서, 신속하면서도 지속적인 치료 결과를 가능케하는 약학상의 약제 또는 화장용 약제를 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
본 발명에 따라 사마귀 제거, 손발톱 질병 치료 및 손발톱 관리를 위한 비수성 국소 도포 약제가 제안된다. 이와 관련한 상기 국소 약제는 하기의 조성을 갖는다:
a) 하나 혹은 그 이상의 활성 물질,
b) 운반체로서, 유산, 사과산, 주석산, 구연산, 운데칸산, 혹은 운데켄산의 C1-C4-알킬에스테르, 및
c) 경우에 따라 생리학적 호환성 보조 첨가제.
본 발명에 따른 비수성 국소 도포 약제의 경우, 치료를 위해 기본적으로 사마귀(피부 종기)에서 손발톱 질병 및 조갑주위 질병에 효과적인 모든 합성 및 천연 활성 물질들이 고려된다. 또한, 활성 물질로서 손발톱 관리 시에 효과적인 영양 및 재생 물질이 고려된다. 사마귀 제거를 위해 특히 바람직한 것은 측백나무 오일(thuja oil)의 조성물이다.
본 발명에 따른 약제 내에 함유될 수 있는 적합한 활성 물질은 합성 및 천연 항진균제, 항생제, 방부제, 코르티코스테로이드, 영양 물질 및 재생 물질 뿐 아니라 전술한 활성 물질의 조합물이다. 상기 활성 물질에 대한 특별한 예는 하기와 같다:
- 항진균제 및 그 생리학적 호환성 염: 예컨대 (±)-시스-2,6-디메틸-4-[2-메틸-3-(p- tert-펜틸-페닐)프로필]모르폴린(아모롤핀), 암포테리신, 6-사이클로헥실-1-하이드록시-4-메틸-2(1H)-피리디논(시클로피록스), 비스-페닐-(2-클로로페닐)-1-이미다졸릴메탄(클로트리마졸), 1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-클로로벤질옥시)-에틸]-이미다졸(에코나졸), 2,4-디플루오르-α,α-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)벤질알코올(풀루코나졸), 5-플루오르사이토신(플루시토신), 7-클로로-트리메톡시-메틸스피로-[벤조푸란-사이클로헥센]-디온(그리세오풀빈), 1-[2,4-디클로로-β-(2,6-디클로로벤질옥시)-펜에틸]-이미다졸(이소코나졸), (±)-1-sec-부틸-4-{4-[4-(4-{[(2R*,4S*)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}페닐)-1-피페라지닐]페닐}-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-5-온(이트라코나졸), (±)-시스-1-아세틸-4-{4-([2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시)페닐}피페라진(케토코나졸), 1-[2,4-디클로로-β-(2,4-디클로로 벤질옥실)-펜에틸]-이미다졸(미코나졸), (E)-N-신나밀-N-메틸-1-나프틸메틸아민(나프티핀), 니스타틴, (E)-N-(6,6-디메틸-2-헵텐-4-이닐)-N-메틸-1-나프틸메틸아민(테르비나핀), 1[2-{(2-클로로-3-티에닐)메톡시}-2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-1H-이미다졸(티오코나졸), O-2-나프틸-N-메틸-N-(3-톨릴)-티오카르바메이트(톨나프테이트), α-(2,4-디플루-오로페닐)-5-플루오로-β-메틸-α-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-4-피리미딘에탄올(보리코나졸)이 있다.
- 천연 항진균제: 예컨대, 에테르유 및 식물 추출물이 있다.
- 항생제 및 그 생리학적 호환성 염: 예컨대, α-아미노-4-하이드록시 벤질 페니실린(아목시실린), D-(-)-α-아미노 벤질 페니실린(암피실린), 3,3-디메틸-7-옥소-6-페닐아세트아미도-4-티아-1-아자바이시클로-[3.2.0]-헵탄-2-카르본산(벤질 페니실린), 벤질 페니실린-벤자틴, 3-클로로-7-D(2-페닐 글리신아미도)-세팔로스포란산(세파클로르), 7β-[D-2-아미노-(4-하이드록시페닐)-아세틸아미노]-3-메틸-세팔로스포란산(세파드록실), 아미노페닐-아세트아미도-메틸-세팔로스포란산(세파렉신), D(-)-트레오-2-디클로로아세트아미도-1-(4-니트로페닐)-1,3-프로판디올(클로르암페니콜), 1-시클로프로필-6-플루오르-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르본산(시프로플록사신), (Z)-(2R,5R)-3-(2-하이드록시에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자바이시클로[3.2.0]헵탄-2-카르본산(클라불란산), 7-클로로-7-데속시-린코마이신(클린다마이신), 6-데속시-5-하이드록시 테트라시클린(독시시클린), 1-에틸-6-플루오르-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르본산(에녹사신), 에리트로마이신, 3-(2-클로로-6-플루오르페닐)-5-메틸-4-이속사졸릴-페니실린(플루클록사실린), 카나마이신, 린코마이신, 7-디메틸아미노-6-데속시-6-데스메틸 테트라시클린(미노시클린), 6-(2-에톡시-1-나프트 아미도)-페니실린(나프실린), 1-에틸-1,4-디하이드로-7-메틸-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르본산(날리딕신산), 네오마이신, 1-에틸-6--플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르본산(노르플록사신), (±)-9-플루오르-2,3-디하이드로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카르본산(오플록사신), 6-(5-메틸-3-페닐-4-이속사졸 카르복스아미도)페니실린산(옥사실린), 6-페녹시아세틸아미노-페니실린산(페녹시 메틸 페니실린), 4-디메틸아미노-옥타하이드로-펜타하이드록시-1,11-디옥소-6-메틸-나프트아센-2-카르바미드(테트라시클린)이 있다.
- 방부제: 예컨대, 알킬벤질 디메틸 암모늄 클로라이드(벤잘코늄-클로라이드), N-벤질-N,N-디메틸-2-{2-[p-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페녹시]-에톡시}-에틸 암모늄 하이드록시드(벤제토늄 클로라이드),세틸트리메틸 암모늄 하이드록시드(세트리모늄 브로미드), 1,1'-헥사메틸렌-비스-[5-(p-클로로페닐)-비구아니드](클로르헥시딘), N1,N1-데카메틸렌-비스-(4-아미노 퀴날디늄 하이드록시드)(디퀄리늄 클로라이드; dequalinium chloride), N-(4-클로로페닐)-N'-(3,4-디클로로페닐)요소(트리클로카르반), 5-클로로-2-(2,4-디클로로페녹시)페놀(트리클로산; Triclosan)이 있다.
- 코르티코스테로이드 및 그 생리학적 호환성 염: 예컨대 9α-클로로-16β-메틸프레드니솔론(베클로메타손), 9-플루오르-11β,17,21-트리하이드록시-16β-메틸-1,4-프레그나디엔(pregnadien)-3,20-디온(베타메타손), 21-클로로-9-플루오르-11β,17-디하이드록시-16β-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온(클로베타솔), 17,21-디하이드록시-프레근(pregn)-4-엔-3,11,20-트리온(코르티손), 11β,16α,17α,21-테트라하이드록시-1,4-프레그나디엔-3,20-디온-16,17-아세톤아세탈(데소나이드), 9-플루오르-11β-17,21-트리하이드록시-16α-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온(덱사-메타손), 9α,11β-디클로로-6α-플루오로-21-하이드록시-16α,17α-(이소프로필리덴디옥시)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온(플루클로로나이드; flucloronide), 6α,9α-디플루오르-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-코르티코스테론(플루오시놀론 아세토나이드), 6α,9α-디플루오르-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-코르티코스테론-아세테이트(플루오시노나이드), 6α-플루오르-11β,21-디하이드록시-16α,17-이소프로필리덴디옥시-4-프레그넨-3,20-디온(플루드록시코르티드; fludroxycortide), 3-(2-클로로에톡시)-9α-플루오로-6-포르밀-11β,21-디하이드록시-16α,17α-이소프로필리덴 디옥시프레그나-3,5-디엔-20-온(포르모코르탈), 21-클로로-9α-플루오르-11β-하이드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-4-프레그넨-3,20-디온(할시노나이드), 17α-하이드록시 코르티코스테론(하이드로코르티손), 11β,17,21-트리하이드록시-6α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온(메틸프레드니솔론), 11β,17,21-트리하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온(프레드니솔론), 17α,21-디하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,11,20-트리온(프레드니손), 9-플루오르-16α-하이드록시 프레드니솔론(트리암시놀론), 및 트리암시놀론-16α,17α-아세토나이드(트리암시놀론 아세토나이드)가 있다.
본 발명에 따라 바람직한 항진균제는 비스-페닐-(2-클로로페닐)-1-이미다졸릴메탄(클로트리마졸), 1-[2,4-디클로로-β-(2,6-디클로로벤질옥시)-펜에틸]-이미다졸(이소코나졸), 2,4-디플루오르-α,α-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)벤질알코올(플루코나졸), (±)-1-sec-부틸-4-{4-[4-(4-{[(2R*,4S*)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}페닐)-1-피페라지닐]페닐}-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-5-온(이트라코나졸), (±)-시스-1-아세틸-4-{4-([2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시)페닐}피페라진(케토코나졸), 1-[2,4-디클로로-β-(2,4-디클로로벤질옥실)-펜에틸]-이미다졸(미코나졸), (E)-N-(6,6-디메틸-2-헵텐-4-이닐)-N-메틸-1-나프틸메틸아민(테르비나핀), α-(2,4-디플루오로페닐)-5-플루오로-β-메틸-α-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-4-피리미딘 에탄올(보리코나졸)이다.
본 발명에 따라 특히 바람직한 항진균제는 비스-페닐-(2-클로로페닐)-1-이미다졸릴 메탄(클로트리마졸), 1-[2,4-디클로로-β-(2,6-디클로로벤질옥시)-펜에틸]-이미다졸(이소코나졸), (±)-1-sec -부틸-4-{4-[4-(4-{[(2R*,4S*)-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}페닐)-1-피페라지닐]페닐}-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아졸-5-온(이트라코나졸), (±)-시스-1-아세틸-4-{4-([2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시)페닐}피페라진(케토코나졸)이다.
바람직한 천연 항진균제는 티 트리 오일(멜라루카 알터니폴리아), 라벤더 오일(Lavandula officinalis chaix) 및 ABC-오일(호주 블루 사이프러스 오일 - Callitris Intratropica)이다. 이러한 천연 항진균제들은 개별적인 활성 물질로서 혹은 다수의 상기 활성 물질들의 조합물로서 이용될 수 있다. 바람직한 활성 물질 조합물은 라벤더 오일, 티 트리 오일, 측백나무 오일, 및 ABC-오일의 혼합물이다.
바람직한 방부제는 예컨대 1,1'-헥사메틸렌-비스-[5-(p-클로로페닐)-비구아나이드](클로르헥시딘)이 있다.
바람직한 코르티코스테로이드는 11β,16α,17α,21-테트라하이드록시-1,4-프레그나디엔-3,20-디온-16,17-아세톤아세탈(데소나이드), 9α,11β-디클로로-6α-플루오로-21-하이드록시-16α,17α-(이소프로필리덴디옥시)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온(플루클로로나이드; flucloronide), 6α,9α-디플루오르-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-코르티코스테론(플루오시놀론 아세토나이드), 6α,9α-디플루오르-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-코르티코스테론-아세테이트(플루오시노나이드), 6α-플루오르-11β,21-디하이드록시-16α,17-이소프로필리덴디옥시-4-프레그넨-3,20-디온(플루드록시코르티드), 3-(2-클로로에톡시)-9α-플루오로-6-포르밀-11β,21-디하이드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시프레그나-3,5-디엔-20-온(포르모코르탈), 21-클로로-9α-플루오르-11β-하이드록시-16α,17α-이소프로필리덴디옥시-4-프레그넨-3,20-디온(할시노나이드), 트리암시놀론-16α,17α-아세토나이드(트리암시놀론 아세토나이드)이다.
활성 물질의 조합물에 대한 특별한 예는 하기와 같다:
항진균제, 항생제, 혹은 방부제를 함유하는 코르티코스테로이드의 조합물. 바람직한 조합물은 예컨대 (±)-시스-1-아세틸-4-{4-([2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥소란-4-일]메톡시)페닐}-피페라진(케노코나졸)과 11β,16α,17α,21-테트라하이드록시-1,4-프레그나디엔-3,20-디온-16,17-아세톤아세탈(데소나이드)이다.
천연 항진균제를 함유하는 합성 항진균제의 조합물. 바람직한 조합물은 티 트리 오일을 함유한 비스-페닐-(2-클로로-페닐)-1-이미다졸릴 메탄(클로트리마졸)이다.
다양한 천연 항진균제의 조합물. 바람직한 조합물은 라벤더 오일, 티 트리 오일 및 ABC-오일(호주 블루 사이프러스 오일)이다.
아미노산군, 비타민군 및 무기물질군으로부터 선택한 하나 혹은 그 이상의 추가 영양 및 재생 물질을 함유한 2-피롤리딘 카르본산(L-프롤린)의 조합물. 하나 혹은 그 이상의 영양 및 재생 물질을 함유한 2-피롤리딘 카르본산(L-프롤린)의 바람직한 조합물은 (S)-2,6-디아미노헥산산(라이신), (R)-2-아미노-3-메르캅토 프로피온산(사이스테인), 젤라틴, 시스-2-(4-카르복시부틸)-3,4-우레이도 테트라하이드로티오펜(ureido tetrahydro thiophene)(비오틴), (±)-2,4-디하이드록시-N-(3-하이드록시프로필)-3,3-디메틸 부티르아미드(판테놀), D(+)-2,4-디하이드록시-N-(3-하이드록시프로필)-3,3-디메틸부티르아미드(덱스판테놀), 그리고 무기질 혹은 유기질 칼슘 화합물, 마그네슘 화합물 혹은 아연 화합물이다.
L-프롤린을 이용하여 재생 물질을 발견하였는데, 이는 손발톱 재생 및 손발톱 관리용으로 특히 적합한 것으로서 입증되었다. L-프롤린은 지금까지 활성 성분으로서 술폰화된 아미노산이나 혹은 술폰화된 아미노산의 유도체를 함유하는 손발톱 관리를 위한 화장용 약제의 선택적 성분으로만 언급되어 왔다(EP-A-0 534 810).
이하, 전술한 물질들은 위에서 괄호 안에 병기된 상응하는 관용명으로 지칭된다.
운반체로서 이용될 C1-C4-알킬에스테르는 메틸-, 에틸-, n-프로필-, 이소프로필-, n-부틸-, sec-부틸-, 이소부틸- 및 tert-부틸 에스테르를 함유하고 있다. 다가산인 사과산, 구연산 및 주석산의 에스테르의 경우 에스테르기 내에 함유된 C1-C4-알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다. 전술한 다가산 내에서는 모든 카르복실기 혹은 이 카르복실기 중 오로지 일부만이 에스테르화될 수 있다. 그러므로, 사과산- 및 주석산 디-C1-C4-알킬에스테르와 더불어 또한 대응하는 사과산- 및 주석산 모노알킬에스테르도 고려된다. 구연산의 C1-C4-알킬에스테르 중에 대응하는 모노-, 디- 및 트리 알킬에스테르가 적합하다. 바람직한 에스테르는 에틸에스테르이다. 추가의 바람직한 에스테르는 이소프로필에스테르이다. 바람직한 단일 화합물은 유산 에틸에스테르이다. 추가의 바람직한 단일 화합물은 사과산 디에틸에스테르와 사과산 디이소프로필에스테르이다.
본 발명에 따른 국소 도포 약제는 하나 혹은 그 이상의 활성 물질, 그리고 운반체로서 유산, 사과산, 주석산, 구연산, 운데칸산, 혹은 운데켄산의 하나 혹은 그 이상의 C1-C4-알킬에스테르와 더불어, 통상적인 생리학적 호환성 보조 첨가제를 함유할 수 있다. 이러한 유형의 적합한 보조 첨가제는 예컨데 테르펜이나 혹은 테르펜을 함유하는 오일, 알코올, 케톤, 지방산 에스테르, 폴리글리콜, 텐사이드, 요소, 산화 방지제, 및 복합제이다.
적합한 테르펜은 비고리, 단고리 및 두고리형 테르펜, 및 이러한 테르펜을 함유하는 오일이다. 비고리형 테르펜에 대한 예는, 예컨대 미르켄과 같은 비고리형 테르펜 하이드로카본, 예컨대 시트로넬롤 및 게라니올과 같은 비고리형 테르펜 알코올 뿐 아니라, 예컨대 시트랄, α-Jonon, 및 β-Jonon과 같은 비고리형 테르펜 알데히드 및 테르펜 케톤이 있다. 단고리형 테르펜에 대한 예는 예컨대 α-테르피넨, γ-테르피넨 및 리모넨과 같은 단고리형 테르펜 하이드로카본, 예컨대 티몰, 멘톨, 시네올 및 카르바크롤과 같은 단고리형 테르펜 알코올 뿐 아니라 예컨대 멘톤 및 카르본과 같은 단고리형 테르펜 케톤이 있다. 두고리형 테르펜에 대한 예는 예컨대 카론과 같이 카란기로 이루어진 테르펜, 예컨대 α-피넨 및 β-피넨과 같이 피난기로 이루어진 테르펜, 뿐 아니라 예컨대 캄퍼 및 보르네올과 같이 보르난기로 이루어진 테르펜이 있다. 특히 적합한 테르펜은 예컨대 티몰 및 멘톨과 같은 단고리형 테르펜 알코올이다. 테르펜을 함유하는 적합한 오일에 대한 예는 페퍼민트 오일, 카르다모멘 오일(cardamomen oil), 게라늄 오일, 장미 오일, 측백나무 오일, 및 티미안 오일이 있다. 특히 적합한 오일은 페퍼민트 오일, 라벤더 오일 및 티미안 오일이다. 이미 언급한 바와 같이 측백나무 오일은 사마귀 제거에 특히 적합하다.
적합한 알코올은 분지형이거나 비분지형 알코올로 1개 내지 3개의 하이드록시기 및 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하되, 상기 하이드록시기는 부분적으로 혹은 완전하게 에테르화 및 에스테르화될 수 있다. 특히 적합한 알코올은 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올(이소프로판올), 1,2-프로판디올(프로필렌 글리콜), 2-페닐에탄올(페닐 에틸 알코올), 1-부탄올(부틸 알코올), 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(메톡시 에탄올), 에틸렌 글리콜 모노페닐 에테르(페녹시 에탄올), 1,2,3-트리하이드록시프로판(글리세린), 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 글리세린 디아세테이트(디아세틴) 및 글리세린 트리아세테이트(트리아세틴)이다.
적합한 케톤으로서 예컨대 아세톤 및 메틸에틸케톤(2-부타논)이 고려된다.
지방산 에스테르로서는 8개 내지 21개의 탄소 원자를 가지면서 포화 및 불포화된 분지형 및 비분지형 지방산의 에스테르가 적합하되, 알코올 성분은 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알코올을 함유한다. 특히 적합한 지방산 에스테르는 트리데칸 카르본산 이소프로필 에스테르, 테트라데칸 카르본산 이소프로필 에스테르(이소프로필미리스테이트), 펜타데칸 카르본산 메틸에스테르 및 9-옥타데켄산 글리세린 모노에스테르(글리세린 모노올레에이트)이다.
적합한 폴리글리콜은 예컨대 폴리글리콜 400이다.
적합한 텐사이드는 예컨대 비-이오노겐 표면 활성 물질이다. 특히 적합한 텐사이드는 소르비탄의 부분 지방산 에스테르(Span), 폴리옥시에틸렌소르비탄의 부분 지방산 에스테르(Tween), 폴리옥시에틸렌의 지방산 에스테르(Myrj), 및 폴리옥시에틸렌의 지방 알코올 에테르(Brij)이다.
적합한 산화 방지제는 예컨대 부틸하이드록시톨루올(BHT), 부틸-4-메톡시페놀(BHA), 토코페롤 및 아스코르베이트이다.
복합제로서 적합한 물질은 예컨대 에틸렌 디아민 테트라 아세트산(EDTA) 및 디나트륨-에틸렌 디아민 테트라 아세트산(Na2-ETDA)이다.
본 발명에 따른 국소 도포 약제로서 예컨대 용액, 팅크제, 에멀젼, 젤, 연고, 크림 및 페이스트가 고려된다. 바람직한 국소 투약 형태는 용액이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 국소 도포 약제를 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 유산 에틸 에스테르와 하나 혹은 그 이상의 보조 첨가제를 균일하게 혼합하고, 이어서 이 혼합물에 하나 혹은 그 이상의 활성 물질을 휘저으면서, 경우에 따라 가열(최대 80℃)하면서 용해시키되, 균일한 활성 물질 용액이 생성될 때까지 계속 휘젓는 상기 방법에 관한 것이다. 획득된 용액은 바람직하게는 직접적으로 국소 도포를 위한 용액으로서 이용된다. 또한, 상기 용액은 통상적인 용해, 혼합 및 현탁 방법을 이용하여 추가의 생리학적 호환성 제형 보조 첨가제를 첨가하면서 또 다른 국소 투약 형태로 제조할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 다른 국소 도포 약제는 용액의 형태로 사용된다. 바람직한 국소 도포 약제는 본 발명에 따라 하기 성분을 함유한다:
0.01 내지 20 중량%의 하나 혹은 그 이상의 활성 물질,
1 내지 99.99 중량%의 유산, 사과산, 주석산, 혹은 구연산의 하나 혹은 그 이상의 C1-C4-알킬에스테르, 및
0 내지 98.99 중량%의 하나 혹은 그 이상의 생리학적 호환성 보조 첨가제.
본 발명은 또한 사마귀, 손발톱 질병, 및 조갑주위 질병의 치료, 예방, 후속 치료 혹은 보조 치료 뿐 아니라 손발톱 관리를 위한 본 발명에 따른 국소 도포 약제의 용도에 관한 것이다. 그 외에도, 본 발명은 애완 동물 및 식용 가축의 발굽 및 발톱의 진균 감염을 치료하기 위한 본 발명에 따른 약제의 용도에 관한 것이다.
항진균제를 함유하는 국조 도포 약제는 예컨대 하기의 지시용으로 적합하다:
- 피부사상균, 효모 혹은 사상균 혹은 혼합 감염에 의해 야기되는 손발톱 진균증의 치료, 예방 및 후속 치료;
- 건선, 당뇨병 혹은 AIDS를 앓고 있는 환자에게서 나타나는 손발톱 진균 감염의 치료, 예방 및 후속 치료;
- 예컨대 칸디다 조갑주위염과 같은 조갑주위 손발톱 감염 치료의 보조.
항생제를 함유하는 국소 도포 약제는 예컨대 하기의 지시용으로 적합하다:
- 박테리아에 의해 야기되는 손발톱 및 조갑주위 감염 치료 및/또는 예방의 보조.
방부제를 함유하는 국소 도포 약제는 예컨대 하기 지시용으로 적합하다:
- 비특정 혹은 구별되지 않은 병원체에 의해 야기되는 손발톱 및 조갑주위 감염의 치료 및 예방.
코르티코스테로이드, 또는 항진균제, 항생제 혹은 방부제를 포함하는 코르티코스테로이드 조합물을 함유하는 국소 도포 약제는 예컨대 하기의 지시용으로 적합하다:
- 사마귀, 손발톱 건선 혹은 여타의 염증성 손발톱 및 조갑주위 상태의 치료, 예방, 후속 치료 혹은 보조 치료.
본 발명에 따른 약학상의 국소 도포 약제는 인체 손발톱에서의 사마귀, 손발톱 질병 및 조갑주위 질병을 치료하는 것 뿐 아니라, 애완 동물 및 식용 가축의 발굽 및 발톱의 질병을 치료하는데 적합하다. 상기 약학상 약제의 도포 주기는 질병의 크기 및 국소화에 따른다. 일반적으로 1일 1회 내지 3회의 도포로도 충분하다. 이와 관련하여, 용액은 질병이 있는 인체의 손발톱 또는 동물의 발굽 혹은 발톱 상에, 그리고 필요시 마찬가지로 결부되는 주변 피부 영역 상에 직접 도포된다. 치료는 재발을 억제하기 위해 증상이 사라진 후에도 약 2주간 더 계속하여야 한다.
하나 혹은 그 이상의 영양 및 신진대사 물질을 함유하는 본 발명에 따른 화장용 국소 도포 약제는 예컨대 인체 손발톱의 손발톱 위축증(nail atrophy)에서와 같이 손발톱 관리에 적합하다. 손발톱 위축증은 예컨대 손발톱이 파손되고, 꺼칠꺼칠하고, 얇은 상태 뿐 아니라 점 형태 백색 반점 혹은 백색 줄무늬가 나타나는 것을 포함한다. 조성물은 미용상 보기 불쾌한 손발톱 상에, 그리고 필요시 그 주변 피부 영역 상에 도포된다. 상기 조성물의 도포 주기는 위축의 크기 및 국소화에 따른다. 일반적으로 1일 1회 내지 2회의 도포만으로도 충분하다.
본 발명에 따른 국소 도포 약제는 몇일 내에 활성 물질과 함께 질병이 있는 손발톱에 침투하여 조상 및 조근에서 작용할 수 있다는 장점을 갖는다. 보다 빠른 작용 개시 및 개선된 침투성에 의해 손발톱 질병의 치료는 대개 약 2개월 내지 3개월 이후에 종료된다. 그럼으로써 환자 순응도는 분명하게 개선되는데, 왜냐하면 여타의 치료방법에서 요구되는 오랜 치료 기간이 상당히 단축되기 때문이다. 질병이 있는 피부, 무엇보다 조갑주위 피부 영역에서 치유 과정 또는 관리 효과가 보다 빠르게 나타나는데, 왜냐하면 활성 물질이 효율적이면서 빠르게 피부 내로 흡수되기 때문이다. 손발톱 관리는 대개 한달간 실시하여야 한다. 또한, 건강한 손발톱 상태를 유지하려면 손발톱 관리 제품을 보다 오랜 기간에 걸쳐 사용할 수도 있다.
본 발명에 따른 국소 도포 약제는 몇일 내에 활성 물질과 함께 질병이 있는 손발톱에 침투하여 조상 및 조근에서 작용할 수 있다는 장점을 갖는다. 보다 빠른 작용 개시 및 개선된 침투성에 의해 손발톱 질병의 치료는 대개 약 2개월 내지 3개월 이후에 종료된다. 그럼으로써 환자 순응도는 분명하게 개선되는데, 왜냐하면 여타의 치료방법에서 요구되는 오랜 치료 기간이 본질적으로 단축되기 때문이다. 질병이 있는 피부, 무엇보다 조갑주위 피부 영역에서 치유 과정 또는 관리 효과가 보다 빠르게 나타나는데, 왜냐하면 활성 물질이 효율적이면서 빠르게 피부 내로 흡수되기 때문이다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 보다 상세하게 설명된다:
실시예 1: 클로트리마졸-용액 1%
유산 에틸에스테르 20.0ml
요소 2.0g
클로트리마졸 1.0g
유산 에틸에스테르 ad 100.0ml
100ml의 플라스크 내에서 20ml의 유산 에틸에스테르에 요소를 첨가하여 휘젓고 가열(약 50℃)하면서 용해시킨다. 이 용해된 용액에 클로트리마졸을 휘저으면서 첨가한다. 그런 다음 100ml가 되도록 유산 에틸에스테르를 추가 첨가한다. 균일한 용액이 되도록 계속해서 휘젓는다.
실시예 2: 측백나무 오일 2.0 %
유산 에틸에스테르 98.0 %
실시예 3: 측백나무 오일 2.0 %
티 트리 오일 1.0 %
유산 2.0 %
유산 에틸에스테르 95.0 %
실시예 4: 측백나무 오일 2.0 %
살리실산 2.0 %
사과산 에틸에스테르 96.0 %
실시예 5: 시클로피록스올아민 8.0 %
유산 에틸에스테르 92.0 %
실시예 6: 에탄올 5.0 %
운데켄산 10.0 %
구연산 메틸에스테르 85.0 %
실시예 7: 라벤더 오일 2.0 %
운데켄산 10.0 %
유산 에틸에스테르 88.0 %
실시예 8: 클로트리마졸-티 트리 오일-용액 1% + 1%
유산 에틸에스테르 20.0 ml
요소 2.0 g
클로트리마졸 1.0 g
티 트리 오일 1.0 g
유산 에틸에스테르 ad 100.0 ml
100ml의 플라스크 내에서 20ml의 유산 에틸에스테르에 요소를 휘젓고 가열(약 50℃)하면서 용해시킨다. 이어서 앞서 용해된 용액에 휘저으면서 클로트리마졸 및 티 트리 오일을 첨가한 다음 용액이 100ml가 되도록 유산 에틸에스테르를 추가 첨가한다. 균일한 용액이 형성될 때까지 계속해서 휘젓는다.
실시예 9: 티 트리 오일-라벤더 오일-용액 1.0%
유산 에틸에스테르 44.0 g
티 트리 오일 1.0 g
라벤더 오일 6.0 g
프로필렌글리콜 20.0 g
모든 물질들을 계량하여 비이커 그라스에 담고 균일한 용액이 형성될 때까지 휘젓는다.
실시예 10: ABC-오일-용액 2%
ABC-오일 2.0 g
프로필렌글리콜 20.0 g
유산 에틸에스테르 72.0 g
티 트리 오일 1.0 g
라벤더 오일 5.0 g
균일한 용액이 이루어질 때까지 혼합물을 계속해서 휘젓는다.
실시예 11: 프롤린-용액 1.5%
L-프롤린 1.5 g
프로필렌글리콜 65.0 g
유산 에틸에스테르 33.5 g
L-프롤린을 프로필렌글리콜에 넣고 휘젓고 가열하면서 용해시킨다. 이어서 유산 에틸에스테르를 첨가하여 균일한 용액이 달성될 때까지 계속해서 휘젓는다.
실시예 12:
L-프롤린 2.0 g
사과산 디에틸에스테르 93.0 g
이소프로필알코올 5.0 g
L-프롤린을 휘저으면서 사과산 디에틸에스테르에 첨가하고 완전하게 용해될 때까지 추가로 휘젓는다.
실시예 13:
다음의 도표에는 추가의 본 발명에 따른 조성물이 제시되어 있다. 이러한 조성물은 본 발명에 따라 운반체로서 이용될 각각 50.0g의 하이드록시카르본산-C1-C4-알킬에스테르, 및 각각 1.0g의 활성 물질을 이용하여 획득된다. 상기 조성물을 제조하기 위해, 주변 온도 혹은 적당하게 상승된 온도(~ 30℃ - 50℃)에서 휘저으면서 하이드록시카르본산 에스테르 내에 각각의 활성 물질을 첨가하였다. 각각의 활성 물질에 따라 1시간 내지 5시간의 후속교반 후에 투명하면서도 바로 사용이 가능한 용액이 획득되는데, 이와 관련하여 활성 물질의 각각의 용해도에 따라 2 내지 5%의 저급 알칸올을 가용화제로서 첨가하였다.
활성 물질 하이드록시 카르본산 에스테르
클로트리마졸 유산 에틸에스테르
이소코나졸 유산 에틸에스테르
케토코나졸 유산 에틸에스테르
이트라코나졸 유산 에틸에스테르
클로트리마졸 구연산 트리에틸에스테르
이소코나졸 구연산 트리에틸에스테르
케토코나졸 구연산 트리에틸에스테르
이트라코나졸 구연산 트리에틸에스테르
클로트리마졸 사과산 디이소프로필에스테르
이소코나졸 사과산 디이소프로필에스테르
케토코나졸 사과산 디이소프로필에스테르
이트라코나졸 사과산 디이소프로필에스테르
실시예 14:
다음의 도표에는 추가의 본 발명에 따른 조성물이 제시되어 있으며, 이러한 조성물은 본 발명에 따라 운반체로서 이용될 각각 92.0g의 하이드록시카르본산-C1-C4-알킬에스테르와, 5g의 라벤더 오일, 1.0g의 티 트리 오일 및 2g의 ABC 오일로 이루어진 8.0g의 활성 물질 조합물을 이용하여 획득된다. 상기 조성물은 주변 온도 조건에서 각각 사용되는 하이드록시카르본산에스테르에 활성 물질 조합물을 휘저으면서 첨가함으로써 제조된다. 상기와 같이 획득된 조성물은 곧바로 사용이 가능하다.
활성 물질 하이드록시 카르본산 에스테르
라벤더 오일/티 트리 오일/ABC 오일 유산 에틸에스테르
라벤더 오일/티 트리 오일/ABC 오일 구연산 트리에틸에스테르
라벤더 오일/티 트리 오일/ABC 오일 사과산 디이소프로필에스테르

Claims (1)

  1. 하기의 물질을 함유하는 비수성 국소 도포 약제로 사마귀를 치료하는 방법:
    a) 하나 혹은 그 이상의 활성 물질,
    b) 운반체로서 유산, 사과산, 주석산, 구연산, 운데칸산, 혹은 운데켄산의 하나 혹은 그 이상의 C1-C4-알킬에스테르, 및
    c) 경우에 따라 생리학적으로 적합한 보조 첨가제.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108096506A (zh) * 2017-12-29 2018-06-01 罗起超 一种祛疣中药植物提取液及其制备方法

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