KR20140048733A - 다중 웰 플레이트 및 상기 다중 웰 플레이트를 이용한 표적 물질 분석 방법 - Google Patents

다중 웰 플레이트 및 상기 다중 웰 플레이트를 이용한 표적 물질 분석 방법 Download PDF

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Abstract

액체 제거가 용이한 다중 웰 플레이트 및 상기 다중 웰 플레이트를 이용한 표적 물질 분석 방법을 제공한다.

Description

다중 웰 플레이트 및 상기 다중 웰 플레이트를 이용한 표적 물질 분석 방법{Multiwell plate and method for analyzing target material using the same}
액체 제거가 용이한 다중 웰 플레이트 및 상기 다중 웰 플레이트를 이용한 표적 물질 분석 방법에 관한 것이다.
다중 웰 또는 반응 챔버를 포함하는 시험 플레이트는 다양한 목적 및 분석을 위하여 사용된다. 또한, 세포 배양에도 다중 웰 플레이트가 사용되고 있다.
다중 웰 플레이트의 웰에서 세포를 배양하는 경우, 웰에서 사용된 배지를 주기적으로 교환할 수 있다. 이 경우 배지의 교환은 수동 또는 자동화된 기기를 사용하여 웰로부터 사용된 배지를 제거하고 새로운 배지를 공급할 수 있다.
그러나, 이러한 절차는 다중 웰 플레이트의 각 웰에 대하여 배지 제거 또는 교환 과정을 거쳐야 하므로 비효율적이다.
일 양상은 액체 제거가 용이한 다중 웰 플레이트를 제공한다.
다른 양상은 상기 다중 웰 플레이트를 이용한 표적 물질 분석 방법을 제공한다.
일 양상은 상단(top), 하단(bottom), 및 제1 위치 위에 하나 이상의 포어를 갖는 측벽을 포함하는 하나 이상의 제1 웰을 갖는 제1 다중 웰 플레이트를 제공한다.
다른 양상은 제1 다중 웰 플레이트에 있어서, 제1 다중 웰 플레이트의 제1 웰이 삽입되는 제2 웰을 갖는 제2 다중 웰 플레이트를 더 포함하는 다중 웰 플레이트 세트를 제공한다. 제2 다중 웰 플레이트는 당업계에서 통상적으로 알려진 웰 플레이트일 수 있다. 제2 다중 웰 플레이트는 U자 형의 웰을 갖는 플레이트일 수 있다.
제1 웰 및/또는 제2 웰의 평면도 상의 모양은 원형 또는 다각형일 수 있다. 예를 들면, 사각형, 또는 오각형의 모양일 수 있다. 제1 웰의 상단의 폭은 상기 하단보다 클 수 있다. 상기 상단이 원의 형태인 경우, 원의 직경을 의미한다.
제1 웰에 있어서, 상기 측벽은 일부가 다공성 물질로 구성된 것일 수 있다. 상기 측벽은 표적 물질은 투과시키지 않고 액체 성분은 투과시키는 하나이상의 포어를 갖는 다공성 물질로 되어 있어 제1 웰의 내부로부터 외부로 액체 성분이 수송될 수 있다. 상기 포어는 표적 물질을 투과시키지 않는 크기의 포어일 수 있다. 상기 포어의 가장 좁은 단면의 중심을 지나는 선의 길이가 상기 표적 물질의 가장 좁은 단면의 중심을 지나는 선의 길이보다 작은 것을 나타낸다. 상기 포어가 원의 형태인 경우, 원의 직경을 의미한다. 상기 포어의 크기는 상기 표적 물질의 크기보다 작을 수 있다. 상기 포어의 크기는 예를 들면, 가장 좁은 단면의 직경이 50 내지 100, 55 내지 95, 60 내지 90, 65 내지 85, 또는 70 내지 80 μm일 수 있다. 또한, 상기 포어의 개수는 표적 물질의 종류, 포어의 직경, 측벽의 길이, 또는 제1 위치에 따라 당업자에 의해 다양하게 결정될 수 있다.
제1 다중 웰 플레이트의 하나 이상의 제1 웰의 측벽은 적어도 일부분이 인접한 제1 웰의 측벽과 접촉하고 있지 않을 수 있다. 제1웰의 측벽과 인접한 제1 웰의 측벽은 상단에서 접촉할 수 있다. 제1 웰의 상단이 제1웰의 하단보다 커서, 제1 웰의 측벽은 적어도 일부분이 인접한 제1 웰의 측벽과 접촉하고 있지 않을 수 있다.
용어 "표적 물질(target material)"은 제1 웰에 위치시키고자 하는 분석 대상의 물질을 의미한다. 상기 표적 물질은 스페로이드, 조직, 작은 기관(organ) 및 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 용어 "스페로이드(spheroid)"는 세포 및/또는 세포 콜로니를 부유해서 서로 가볍게 접촉하는 상태에서, 상기 세포 및/또는 세포 콜로니가 상호접착을 통해 형성한 덩어리 또는 응집체를 포함한다. 스페로이드는 1차 세포(primary cell), 세포주, 암 세포, 줄기 세포와 같은 다양한 세포 유형으로부터 형성될 수 있다. 상기 스페로이드는 구형과 유사한 외형 또는 불규칙한 외형을 가질 수 있다. 상기 스페로이드는 세포의 이종 집단, 이종 세포 유형, 또는 상이한 상태의 세포, 예를 들면 증식 세포, 휴지 세포, 또는 괴사성 세포를 포함할 수 있다. 또한, 스페로이드는 생체 내와 동등한 기능을 갖는 3차원 조직을 포함하며, 이는 마이크로 조직(micro-tissue)이라고 불리운다. 상기 스페로이드의 크기나 형태는 세포의 유형, 시딩 밀도(seeding density), 배지 조성, 또는 배양조건에 따라 다르다.
또한, 상기 표적 물질을 제1 웰에 위치시키기 위해서는 상기 표적 물질의 운반을 매개할 수 있는 매개 물질이 필요할 수 있으며, 이는 당업계에 알려진 완충 용액이 사용될 수 있다. 상기 완충 용액은 예를 들어, Tris-HCl 또는 포스페이트 완충 용액일 수 있다. 또한, 상기 표적 물질을 제 1웰에서 배양될 수 있도록 배지가 필요할 수 있으며, 이는 당업계에 알려진 배지가 사용될 수 있다.
제1 웰 및/또는 제2 웰은 복수의 웰의 어레이일 수 있다. 용어 "어레이(array)"는 제1 다중 웰 플레이트에 일정한 간격으로 제작된 제1 웰의 배열 상태를 의미한다. 하나 이상의 제1 웰을 갖는 제1 다중 웰 플레이트는 둘 이상의 웰의 배열을 포함하는 것일 수 있다. 상기 배열은 웰이 일정하게 배열되어 있는 것, 예를 들면, 평행하게 또는 어긋나게 일정하게 배열되어 있는 것일 수 있다. 예를 들면, 통상적으로 알려진, 6웰, 24웰, 48웰, 96웰, 384웰 또는 1536웰일 수 있다.
제1 위치는 제1 웰의 하단으로부터 수직으로, 제1웰의 상단으로 향하는 거리에 위치한 측벽을 나타낸다. 제1 웰 내에서 제1 위치까지 상기 세포를 포함하는 시료가 포함될 수 있다. 제1 위치는 형성되는 스페로이드의 크기에 상응하는 세포의 수, 세포의 크기 또는 배지의 양에 의존하여 적절하게 결정될 수 있다. 제1 위치는 상기 하단으로부터 예를 들면 0.1 내지 5, 1 내지 4.5, 1.5 내지 4, 또는 2.5 내지 3.5 mm의 거리에 위치할 수 있다.
상기 하단의 폭의 크기는 표적 물질의 크기에 의하여 적절하게 결정될 수 있다. 상기 하단의 폭의 크기는 상기 표적 물질이 스페로이드, 조직, 작은 기관 및 이들의 조합으로부터 선택된 것인 경우, 하나 이상의 표적 물질이 하단에 위치할 수 있는 크기일 수 있다. 상기 하단의 폭의 크기는 가장 좁은 단면의 중심을 지나는 선의 길이가 0.5 내지 1, 0.6 내지 0.9, 또는 0.7 내지 0.8 mm일 수 있다. 상기 하단이 원의 형태인 경우, 원의 직경을 의미한다. 또한, 제1 웰의 상단과 하단의 폭의 크기는 동일할 수 있다. 제1 웰의 상단과 하단의 폭의 크기는 동일한 경우, 제1 웰의 상단의 크기 및/또는 하단의 크기가 제 2웰의 상단의 크기 및/또는 하단의 크기에 비하여 작은 제1 웰을 포함할 수 있다.
제1 웰 및/또는 제2 웰의 하단은 표적 물질을 관찰할 수 있도록 된 것일 수 있다. 예를 들면, 제1 웰 및/또는 제2 웰의 하단은 광 또는 자기 투명한 것이어서, 광 또는 자기장이 투과 가능한 것일 수 있다.
제1 웰에 있어서, 제 1웰의 하단의 두께는 제1 웰에 포함된 표적 물질을 관찰할 수 있는 정도의 두께일 수 있다. 상기 관찰은 현미경, 광측정, 전기적 측정, 자기적 측정 및 이들의 조합으로부터 선택된 것을 이용한 관찰일 수 있다. 상기 하단의 두께는 상기 관찰의 방법에 따라 적절하게 조절될 수 있다. 상기 하단의 두께는 현미경을 이용하여 관찰하는 경우, 상기 하단의 두께는 상기 하단의 두께는 0.01 내지 0.20, 0.03 내지 0.18, 0.05 내지 0.16, 0.07 내지 0.14, 또는 0.09 내지 0.12 mm일 수 있다. 이용하는 상기 현미경의 배율이 고배율일수록 상기 하단의 두께는 얇을 수 있다.
상기 하단은 평평하거나 오목할 수 있다. 상기 하단이 평평한 경우, 제2 웰의 하단과 접촉되어 제 2웰에 삽입된 제1 웰에 포함된 표적 물질을 관찰할 수 있다.
상기 상단과 하단 사이의 길이는 제1 웰의 하단으로부터 수직으로 상단까지의 길이를 의미한다. 상기 길이는 5 내지 15, 6 내지 14, 7 내지 13, 8 내지 12, 또는 9 내지 11 mm일 수 있다.
상기 길이는 제2 웰의 하단으로부터 수직으로 상단까지의 길이보다 같거나 작을 수 있다. 제1 웰은 제2 웰에 삽입되어 제1 웰의 하단이 제2 웰의 하단과 접촉할 수 있다. 제 1웰의 하단이 제2 웰의 하단과 접촉함으로써 제1 웰과 제 2웰은 적층될 수 있으며, 제1 다중 웰 플레이트와 제2 다중 웰 플레이트가 적층될 수 있다.
상기 하단의 상부에는 세포에 대한 비접착성(non-adhesive) 코팅제가 코팅될 수 있다. 상기 코팅제는 제1 웰과 세포간의 접착을 방지하여 세포 간에 응집하게 할 수 있거나, 세포 간에 응집하여 스페로이드를 형성하게 할 수 있다. 상기 코팅제는 아가로스 박막(agarose thin film) 또는 소수성 물질, 예를 들어, 폴리-헤마(poly-HEMA; poly(2-hydroxyethyl methacrylate)) 또는 폴리-N-p-비닐벤질-D-라락톤아미드(poly-N-p-vinylbenzyl-D-lactonamide)일 수 있다.
제1 다중 웰 플레이트는 제1 다중 웰 플레이트의 상단에 리드(lid)를 더 포함할 수 있다.
제1 웰 및/또는 제2 웰의 크기는, 예를 들면, 그 안에 담을 수 있는 표적 물질 또는 액체의 양에 따라 적절하게 결정될 수 있다. 제1 다중 웰 플레이트 및/또는 제2 다중 웰 플레이트의 일부 또는 전부는 성형가능한 물질, 예를 들면, 플라스틱으로 된 것일 수 있다. 예를 들면, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스티렌 및 이들의 조합으로부터 선택된 것일 수 있다. 제1 웰 및/또는 제2 웰은 세포 배양에 적합한 재질로 된 것일 수 있다.
제2 다중 웰 플레이트는 제2 웰의 하단에 위치하는 챔버로서, 상기 챔버의 상부면은 제2 웰의 하단에 의하여 정의되고 상기 챔버의 하단 및 측벽을 포함하는 챔버를 갖는 것일 수 있다. 상기 챔버는 제2 웰의 하단에 탈착 가능하게 결합될 수 있다. 제2 웰의 하단은 한 쌍의 전극의 사이에 배치되어 있고 상기 한 쌍의 전극의 한 전극은 제2 웰의 상단 상에 위치하고 다른 한 전극은 상기 챔버의 하단에 위치하는 것일 수 있다. 상기 챔버의 하단, 측벽 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상은 개폐가능하도록 된 것일 수 있다.
또한, 상기 다중 웰 플레이트 세트에 있어서, 제1 다중 웰 플레이트, 제2 다중 웰 플레이트, 및/또는 제2 다중 웰 플레이트의 리드는 당업계에 널리 사용되는 장치, 예를 들면 로봇 암에 의하여 구동가능하게 연결될 수 있는 수단을 포함할 수 있다. 상기 로봇 암은 당업계에 널리 알려진 로봇 암을 이용할 수 있다. 상기 로봇 암은 고속 대량 스크리닝(High Throughout Screening; HTS)에 사용되는 로봇 암일 수 있다. 상기 로봇 암에 의하여 구동가능하게 연결될 수 있는 수단은 제1 다중 웰 플레이트 및/또는 제2 다중 웰 플레이트의 플레이트 부분일 수 있다. 또한, 상기 수단은 제2 다중 웰 플레이트의 리드일 수 있다.
또한, 상기 다중 웰 플레이트 세트에 있어서, 제1 웰 중의 표적 물질을 관찰할 수 있도록 배치된 표적 물질 관찰 장치, 예를 들면, 광학적 관찰 장치가 더 포함될 수 있다. 상기 장치는 현미경, 광측정기, 전기적 측정기, 자기적 측정기 및 이들의 조합으로부터 선택된 것일 수 있다.
다른 양상은 표적 물질을 포함하는 시료를 상단, 하단, 및 제1 위치 위에 하나 이상의 포어를 갖는 측벽을 포함하는 하나 이상의 제1 웰을 갖는 제1 다중 웰 플레이트에 위치시키는 단계; 및 제2 다중 웰 플레이트의 제2 웰에 상기 제1 다중 웰 플레이트의 제1 웰을 삽입시키는 단계를 포함하는, 표적 물질 분석 방법을 제공한다.
상기 제1 웰, 제1 다중 웰 플레이트, 제2 웰 및 제2 다중 웰 플레이트에 대하여는 상기한 바와 같다. 상기 표적 물질은 스페로이드, 조직, 작은 기관(organ) 및 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 상기 스페로이드는 현적(Hanging drop), 액체 오버레이(liquid overlay), 스피너 플라스크(Spinner flasks), NASA 회전 시스템(NASA rotary system), 미세복제(Micromolding), 3차원 스캐폴드(3-D scaffolds), PNIPAAm 세포 시트(PNIPAAm cell sheet), 프리마리아 디시(Primaria dishes), 갈락토실화된 기판(Galactosylated substrates), 펠릿 배양(Pellet culture), 단일항체 성장(Monoclonal growth), 외부 인자 첨가(External force enhancement), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법에 의하여 형성될 수 있다. 상기 조직 또는 작은 기관은 조직 배양(tissue culture) 또는 기관형적 배양(organotypic culture)에 의하여 형성될 수 있다.
또한 상기 방법은, 제2 다중 웰 플레이트의 제2 웰에 액체를 유입시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 액체는 배지, 약물을 포함하는 용액, 염색(staining) 용액, 세척(washing) 용액, 및 이들의 조합으로부터 선택된 액체일 수 있다.
또한 상기 방법은, 제1 다중 웰 플레이트를 이동시켜 상기 하나 이상의 포어를 통해 액체 또는 세포를 투과시키고 상기 표적 물질은 투과시키지 않는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 액체는 배지, 약물을 포함하는 용액, 염색 용액, 세척 용액, 및 이들의 조합으로부터 선택된 액체일 수 있다. 상기 이동은 제1 웰을 들어올리는 것 또는 제1 웰을 들어올려서 기울이는 것일 수 있다. 또한, 제2 웰의 하단은 가역적으로 개폐가능하도록 된 것일 수 있어 상기 하단을 개방시켜 제2 웰 중의 액체 또는 세포는 아래로 이동가능하도록 되어 있거나, 흡입에 의하여 아래로 이동시킬 수 있도록 될 수 있다. 또한, 제 2웰, 제2 다중 웰 플레이트, 또는 다중 웰 플레이트 세트의 하단에 챔버를 더 포함하는 제2 웰, 제2 다중 웰 플레이트 또는 다중 웰 플레이트 세트를 이용하여 상기 하단을 개방시켜 액체 또는 세포를 상기 챔버로 이동시킬 수 있다.
또한 상기 방법은, 상기 표적 물질을 관찰하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 관찰은 현미경, 광측정기, 전기적 측정기, 자기적 측정기 및 이들의 조합으로부터 선택된 관찰장치를 이용한 관찰일 수 있다. 또한, 상기 관찰은 스페로이드의 이미지를 위한 관찰일 수 있다. 이는 형광 공초점 현미경(fluorescence confocal microscopy), 마이크로자기 공명 현미경(micro-magnetic resonance microscopy), 양전자방출 단층촬영(positron-emission tomography), 및 광학 단층 현미경(optical sectioning microscopy)으로 이루어진 군에서 선택된 것을 이용한 관찰일 수 있다.
또한 상기 방법은, 제1 다중 웰 플레이트를 원심분리시켜 스페로이드를 형성하는 단계를 더 포함할 수 있다. 제2 다중 웰 플레이트의 제2 웰에 삽입된 제1 다중 웰 플레이트의 제1 웰에 포함된 세포를 포함하는 시료를 원심분리하여 스페로이드를 형성할 수 있다. 제1 웰의 측벽은 형성되는 스페로이드의 크기에 대응하는 세포 및 배지의 양에 의하여 적절하게 결정될 수 있다. 제 1웰의 제1 위치까지 포함된 세포 및 배지를 원심분리하면, 상기 세포들이 점점 응집되고, 재배열되어 스페로이드가 형성될 수 있다. 제1 웰의 하단이 상단보다 작아서 상기 하단에 형성되는 스페로이드는 1개일 수 있다. 상기 하단의 직경을 적절하게 결정함으로써 상기 하단에 형성되는 스페로이드가 1개일 수 있다. 상기 세포는 원핵 세포 또는 진핵 세포일 수 있다. 예를 들면, 상기 세포는 동물세포일 수 있다. 상기 세포는 동물세포는 부유세포 (suspension cell) 또는 부착형 세포 (adherent cell)일 수 있다. 상기 동물 세포는 사람, 쥐, 소, 돼지, 말, 토끼, 또는 염소 세포일 수 있다.
일 양상에 따른 다중 웰 플레이트에 의하면, 효율적인 표적 물질 배양 또는 분석에 사용될 수 있다.
일 양상에 표적 물질 분석 방법에 의하면, 표적 물질의 손실(loss)을 막을 수 있으며, 다량의 표적 물질을 분석할 수 있다.
도 1a 및 1b는 일 구체예에 따른 제1 웰을 나타낸 평면도이다.
도 2a 및 2b는 일 구체예에 따른 하나 이상의 제1 웰을 갖는 제1 다중 웰 플레이트를 나타낸 도면이다.
도 3a는 일 구체예에 따른 제1 다중 웰 플레이트와 제2 다중 웰 플레이트를 나타낸 측면도이다.
도 3b는 일 구체예에 따른 제1 웰과 제2 웰을 나타낸 도면이다.
도 3c는 일 구체예에 따른 제2 웰 내에 삽입된 제1 웰을 나타낸 도면이다.
도 4는 제2 웰의 아래에 챔버를 포함하는 일 구체예에 따른 제2 다중 웰 플레이트를 나타낸 도면이다.
도 5는 도 4의 제2 다중 웰 플레이트에서 제2 웰의 하단(610)이 폐쇄된 상태를 나타낸 도면이다.
도 6은 도 5의 제2 다중 웰 플레이트에서 제2 웰(300)의 하단(610)이 개방된 상태를 나타낸 도면이다.
도 7은 일 구체예에 따른 제1 다중 웰 플레이트를 이용한 표적 물질 분석 방법을 나타낸 도면이다.
도 8 및 9는 일 구체예에 따른 제1 다중 웰 플레이트를 이용하여 배지 교체, 약물 처리, 염색, 또는 세척하는 방법을 나타낸 도면이다.
도 10a 및 10b는 일 구체예에 따른 제2 웰에 삽입된 제1 웰에서 스페로이드의 형성을 나타낸 측면도(side view) 및 평면도(top view)이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
도 1a 및 1b는 일 구체예에 따른 제1 웰을 나타낸 평면도이다.
도 1a에 의하면, 제1 웰(100)은 상단(110), 하단(120), 및 제1 위치(133) 위에 하나 이상의 포어(135)를 갖는 측벽(130)을 포함한다. 상기 측벽(130)은 제1 위치(133) 위에 다공성 물질로 구성되어 있어 하나 이상의 포어를 갖는다. 상기 포어는 표적 물질을 투과시키지 않고 액체 또는 세포를 제거하기 위한 것이다. 상기 포어의 크기는 표적 물질의 크기보다 작다. 상기 포어의 크기는 표적 물질의 크기보다 작으므로, 상기 포어를 통해 상기 액체 또는 세포는 투과하여 제거할 수 있다. 상기 상단은 하단보다 크거나 같다. 상기 하단의 크기는 가장 좁은 단면의 중심을 지나는 선의 길이가 0.5 내지 1 mm이다. 상기 하단의 크기는 각각의 제 1웰 내에 하나의 스페로이드가 형성되도록 하기 위한 것이다. 상기 하단은 평평하다.
도 1b에 의하면 제1 웰(100)은 상단에 리드(140)을 더 포함한다. 상기 리드는 상기 제1 웰 내에 포함될 수 있는 표적 물질을 포함하는 시료의 손실을 막기 위한 것이다. 상기 리드는 제1 웰에 탈착 가능하게 결합되어 제1 웰을 밀봉 또는 개방시킬수 있다. 상기 리드는 제1 웰의 상단에 탈착 가능하게 결합되어 제1 웰을 밀봉 또는 개방시킬수 있다.
도 2a 및 2b는 일 구체예에 따른 하나 이상의 제1 웰을 갖는 제1 다중 웰 플레이트를 나타낸 도면이다. 도 2a에 의하면, 제1 다중 웰 플레이트(200)은 하나 이상의 제1 웰을 갖는다. 제1 웰의 상단의 폭은 하단보다 크다. 이는 상기 포어를 통해 외부로 투과되는 액체 또는 세포가 인접한 제1 웰로 유입되지 않고 외부로 투과되도록 하기 위한 것이다. 제1 다중 웰 플레이트(200)는 상단에 리드(141)을 더 포함한다. 상기 리드(141)는 제1 다중 웰 플레이트에 탈착 가능하게 결합된다. 상기 리드는 제1 웰 다중 웰 플레이트의 상단에 탈착 가능하게 결합된다. 도 2b에 의하면, 제1 다중 웰 플레이트(200)의 제1 웰은 두 가지 배열을 포함한다. 상기 배열은 제1 웰이 일정하게 배열되어 있는 것, 예를 들면, 평행하게 또는 어긋나게 일정하게 배열되어 있는 것일 수 있다. 제1 다중 웰 플레이트(200)의 플레이트는 제1 웰의 복수의 어레이가 배치된 부분의 외측에 돌출부를 형성할 수 있다. 제1 다중 웰 플레이트의 돌출부는 당업계에서 널리 사용되는 장치, 예를 들면 로봇 암에 구동가능하게 연결되어, 제1 다중 웰 플레이트를 이동시킬 수 있다.
도 3a는 일 구체예에 따른 제1 다중 웰 플레이트와 제2 다중 웰 플레이트를 나타낸 측면도이다. 도 3a에 의하면, 다중 웰 플레이트 세트(500)은 제1 다중 웰 플레이트(200), 제2 다중 웰 플레이트(300)을 포함한다. 제2 다중 웰 플레이트(400)는 하나 이상의 제2 웰(300)을 갖는다. 제2 다중 웰 플레이트(300)의 플레이트는 제2 웰의 복수의 어레이가 배치된 부분의 외측에 돌출부를 형성할 수 있다. 제2 다중 웰 플레이트의 돌출부는 당업계에서 널리 사용되는 장치, 예를 들면 로봇 암에 의하여 구동가능하게 연결되어, 제2 다중 웰 플레이트를 이동시킬 수 있다. 또한, 제2 다중 웰 플레이트(400)는 상단에 제2 다중 웰 플레이트의 리드(340)을 더 포함할 수 있다. 상기 리드는 제2 웰 또는 제2 다중 웰 플레이트의 상단에 탈착 가능하게 결합되어 제1 웰, 제1 다중 웰 플레이트, 제2 웰, 및/또는 제2 다중 웰 플레이트를 밀봉 또는 개방시킬 수 있다. 상기 리드는 당업계에서 널리 사용되는 장치, 예를 들면 로봇 암에 구동가능하게 연결되어, 상기 리드를 탈착시킬 수 있다.
도 3b는 일 구체예에 따른 제1 웰과 제2 웰을 나타낸 도면이다. 도 3b에 의하면, 제1 웰(100)은 B-B'의 방향으로 제2 웰(300)에 삽입된다. 제1 웰의 상단과 하단 사이의 길이(l)는 제2 웰의 상단과 하단 사이의 길이보다 같거나 작을 수 있다. 제1 웰의 상단의 직경은 제2 웰의 상단의 직경보다 같거나 작을 수 있다. 제1 웰의 하단의 직경(d)은 제2 웰의 하단의 폭보다 작다. 또한, 일 구체예에 따른 제1 웰은 제1 웰의 상단과 하단의 크기가 동일한 경우, 제1 웰의 상단의 크기 및/또는 하단의 크기가 제 2웰의 상단의 크기 및/또는 하단의 크기에 비하여 작은 제1 웰을 포함하며 (도시하지 않음), 이러한 제1 웰은 제2 웰 내에 삽입되며, 포어를 통하여 액체 또는 세포 제거를 할 수 있다.
도 3c는 일 구체예에 따른 제2 웰 내에 삽입된 제1 웰을 나타낸 도면이다. 도 3c에 의하면, 제1 웰(100)은 제2 웰(300) 내에 삽입된다.
도 4는 제2 웰의 아래에 챔버를 포함하는 일 구체예에 따른 제2 다중 웰 플레이트를 나타낸 도면이다. 도 4에 의하면, 제2 다중 웰 플레이트는 각 제2 웰(300)의 하단에 위치하는 챔버(600)로서, 상기 챔버(600)의 상부면(610)은 제2 웰의 하단에 의하여 정의되고 상기 챔버(600)의 하단 및 측벽을 포함하는 챔버를 가질 수 있다. 각 제2 웰의 하단(610)은 한 쌍의 전극의 사이에 배치되어 있고 상기 한 쌍의 전극의 한 전극은 제2 웰의 상단 상에 위치하고 다른 한 전극은 챔버의 하단에 위치하는 것일 수 있다. 챔버의 하단, 측벽 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 개폐가능하도록 된 것일 수 있다.
도 5는 도 4의 제2 다중 웰 플레이트에서 제2 웰의 하단(610)이 폐쇄된 상태를 나타낸 도면이다. 도 5에 의하면, 제2 웰의 하단(610)은 제2 웰의 돌출된 부분(protrusion)(630)에 의하여 제2 웰에 대하여 밀봉되는 동시에 양말단이 측벽에 대하여 밀봉되어 제2 웰의 액체가 챔버(600)로 이동할 수 없도록 되어 있다. 돌출된 부분(630)은 선택적인 것이며, 이것이 없이 배치될 수 있다. 상기 하단(610)은 양 말단 중 어느 하나가 회전에 의하여 개방될 수 있는 것일 수 있다. 상기 하단(610)은 양 말단 중 어느 한 부분을 회전축으로 하여 챔버의 하단 방향으로 회전가능하게 배치된 것일 수 있다. 상기 하단(610)은 기계적 힘 또는 전기적 힘에 의하여 개폐가능하도록 된 것일 수 있다. 상기 하단(610)은 그 사이에 전압이 인가되는 경우 휘어지는 성질을 갖는 전기활성 물질로 되어 있어 전기적으로 개폐가능한 것일 수 있다. 상기 전기활성 물질은 전기활성 히드로겔일 수 있다. 예를 들면, 상기 전기활성 물질은 아크릴산, 메타크릴산 또는 이들의 조합을 포함하는 중합체를 포함하는 히드로겔일 수 있다. 상기 전기활성 물질은 전도성 고분자로 이루어진 히드로겔일 수 있다.
도 6은 도 5의 제2 다중 웰 플레이트에서 제2 웰(300)의 하단(610)이 개방된 상태를 나타낸 도면이다. 도 6에 의하면, 제2 웰(300)의 하단(610)이 좌측 말단을 회전축으로 하여 챔버의 하단 방향으로 회전하여 개방되었으며, 그에 따라 제2 웰(300) 중의 액체 또는 세포가 챔버(600) 중으로 이송시킬 수 있다.
도 7은 일 구체예에 따른 제1 다중 웰 플레이트를 이용한 표적 물질 분석 방법을 나타낸 도면이다. 도 7에 의하면, 표적 물질을 포함하는 시료를 제1 웰에 위치시킬 수 있다. 제1 웰에 위치된 상기 표적 물질을 포함하는 시료 중에서 표적 물질은 배양될 수 있다. 표적 물질을 포함하는 시료를 포함하는 제1 웰을 제2 웰에 삽입시킬 수 있다. 제2 웰에는 세포 배양에 필요한 배지 등을 포함할 수 있다.
도 8은 일 구체예에 따른 제1 다중 웰 플레이트를 이용하여 배지 교체, 약물 처리, 염색, 또는 세척하는 방법을 나타낸 도면이다. 도 8에 의하면, 표적 물질을 포함하는 시료를 포함하는 제2 웰 내에 삽입된 제1 웰에서, 삽입된 제1 웰을 제2 웰에서 이동시켜 제2 웰을 분리시킨다. 상기 이동은 제1 웰을 들어올리는 것 또는 제1 웰을 들어올려서 기울이는 것일 수 있다. 상기 이동은 수동 또는 자동으로 이루어진다. 제1 웰을 들어올리면 제1 웰의 측벽에 위치한 하나 이상의 포어를 통해 액체 또는 세포를 제거할 수 있다. 제1 웰을 들어올려서 기울이면 표적 물질은 상기 포어를 투과할 수 없어서 상기 표적 물질을 제1 웰에 포획할 수 있다. 상기 이동을 통해 표적 물질을 다른 플레이트로 직접 옮기는 경우가 발생하지 않는다. 또한, 제2 웰의 하단은 가역적으로 개폐가능하도록 된 것일 수 있어 상기 하단이 개방되는 경우 제2 웰 중의 액체 또는 세포는 아래로 이동가능하도록 되어 있거나, 흡입에 의하여 아래로 이동시킬 수 있도록 될 수 있다. 제2 웰의 하단을 개방하고, 다중 웰 플레이트 세트를 기울여서 제1 웰의 포어를 통하여 상기 표적 물질은 투과시키지 않고 액체 또는 세포를 제2 웰의 아래로 이동시킬 수 있다(도시되지 않음). 또한, 제 2웰, 제2 다중 웰 플레이트, 또는 다중 웰 플레이트 세트의 하단에 챔버를 더 포함하는 제2 웰, 제2 다중 웰 플레이트 또는 다중 웰 플레이트 세트를 이용하여 상기 하단의 개방을 통해 액체 또는 세포를 상기 챔버로 이동시킬 수 있다(도시되지 않음). 표적 물질을 포함하는 제1 웰에서 배지 교체, 약물 처리, 염색 또는 세척이 이루어지는 경우, 표적 물질의 손실을 방지하면서 표적 물질을 제1 웰에 유지할 수 있다. 상기 액체는 배지, 약물을 포함하는 용액, 염색 용액, 또는 세척 용액이다. 또한, 포어의 직경에 따라, 포어의 직경보다 작은 직경을 갖는 세포를 제거할 수 있다. 상기 표적 물질을 포함하는 제1 웰을 제2 웰(①)에 삽입된다. 제2 웰(①)의 내에 배지, 약물을 포함하는 용액, 염색 용액, 또는 세척 용액이 포함된다.
도 9는 일 구체예에 따른 제1 다중 웰 플레이트를 이용하여 배지 교체, 약물 처리, 염색, 또는 세척하는 방법을 나타낸 도면이다. 도 9에 의하면, 표적 물질을 포함하는 시료를 포함하는 제1 웰에 복수의 처리(treatment)를 힌다. 염색 용액을 포함하는 제2 웰(②)에 표적 물질을 포함하는 제1 웰을 삽입한 후, 제1 웰을 제2 웰(②)로부터 분리시킨 후, 세척 용액을 포함하는 제2 웰(③)에 분리시킨 제2 웰(②)을 삽입한다. 제2 웰(③)에 삽입된 제1 웰을 이동시켜, 제1 웰을 들어올리거나 들어올린후 기울여 세척 용액을 제거한 후 제2 웰(A)에 삽입한다. 제2 웰(A)에 삽입된 제1 웰에 포함된 표적 물질을 관찰한다. 광학 단층 장치(optical sectioning device)를 이용하여 고배율로 표적 물질을 관찰한다.
도 10a는 일 구체예에 따른 제2 웰에 삽입된 제1 웰에서 스페로이드의 형성을 나타낸 측면도(side view)이다. 도 10a에 의하면, 제2 웰에 삽입된 제1 웰에 포함된 세포를 포함하는 시료를 원심분리시고 배양시켜 스페로이드를 형성한다. 상기 세포를 포함하는 시료는 제1 웰의 제1 위치(133)까지 포함된다. 포어가 제1 웰의 제 1위치(133) 아래에는 없기 때문에, 상기 원심분리를 진행시키는 동안, 스페로이드를 형성할 세포의 손실을 방지할 수 있다. 제1 웰 내에 스페로이드를 형성할 수 있어, 제1 웰에서 스페로이드를 다른 플레이트로 이동시키지 않고, 제1 웰에서 상기 스페로이드의 분석이 가능하다.
도 10b는 일 구체예에 따른 제2 웰에 삽입된 제1 웰에서 스페로이드의 형성을 나타낸 평면도(top view)이다. 도 10b에 의하면, 제2 웰에 삽입된 제1 웰에 포함된 세포를 포함하는 시료를 원심분리하고 배양한 결과, 상기 세포들이 점점 응집되고, 재배열되어 스페로이드가 형성된다. 구체적으로, 상기 세포들이 점점 응집되어 느슨한 응집체(loose aggregate)가 형성되고, 상기 느슨한 응집체가 재배열되어 빽빽한 응집체(tight aggregate), 즉 스페로이드가 형성된다. 제1 웰의 하단이 상단보다 작아서 상기 하단에 형성되는 스페로이드는 1개이다.
100: 제1 웰
110: 상단
120: 하단
130: 측벽
133: 제1 위치
135: 포어
140, 141: 리드
200: 제1 다중 웰 플레이트
300: 제2 웰
340: 제2 다중 웰 플레이트의 리드
400: 제2 다중 웰 플레이트
500: 다중 웰 플레이트 세트
600: 챔버
610: 제2 웰의 하단
630: 둘출된 부분(protrusion)

Claims (23)

  1. 상단(top), 하단(bottom), 및 제1 위치 위에 하나 이상의 포어를 갖는 측벽을 포함하는 하나 이상의 제1 웰을 갖는 제1 다중 웰 플레이트.
  2. 상단, 하단, 및 제1 위치 위에 하나 이상의 포어를 갖는 측벽을 포함하는 하나 이상의 제1 웰을 갖는 제1 다중 웰 플레이트; 및 제1 다중 웰 플레이트의 제1 웰이 삽입되는 제2 웰을 갖는 제2 다중 웰 플레이트를 포함하는 다중 웰 플레이트 세트.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 상단은 상기 하단보다 폭이 더 큰 것인 제1 다중 웰 플레이트.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 포어는 표적 물질을 투과시키지 않는 크기의 포어인 것인 제1 다중 웰 플레이트.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 측벽은 적어도 일부분이 인접한 제1 웰의 측벽과 접촉하고 있지 않은 것인 제1 다중 웰 플레이트.
  6. 청구항 4에 있어서, 상기 표적 물질은 스페로이드, 조직, 기관(organ) 및 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것인 제1 다중 웰 플레이트.
  7. 청구항 1에 있어서, 제1 웰은 복수의 웰의 어레이인 것인 제1 다중 웰 플레이트.
  8. 청구항 1에 있어서, 제1 위치는 상기 하단으로부터 0.1 내지 5 mm의 거리에 위치한 것인 제1 다중 웰 플레이트.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 하단의 가장 좁은 부분이 0.5 내지 1 mm인 것인 제1 다중 웰 플레이트.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 포어는 표적 물질은 투과시키지 않는 크기의 포어로서, 상기 포어의 직경은 표적 물질의 직경보다 작은 것인 제1 다중 웰 플레이트.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 포어의 가장 좁은 부분이 50 내지 100 μm인 것인 제1 다중 웰 플레이트.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 하단은 평평하거나 오목한 것인 제1 다중 웰 플레이트.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 상단과 하단 사이의 길이는 5 내지 15 mm인 것인 다중 웰 플레이트.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 하단의 상부 표면에는 코팅제가 코팅된 것인 제1 다중 웰 플레이트.
  15. 청구항 1에 있어서, 제1 다중 웰 플레이트는 제1 다중 웰 플레이트의 상단에 리드(lid)를 더 포함하는 것인 제1 다중 웰 플레이트.
  16. 청구항 1에 있어서, 제2 다중 웰 플레이트는 제2 웰의 하단에 위치하는 챔버로서, 상기 챔버의 상부면은 제2 웰의 하단에 의하여 정의되고 상기 챔버의 하단 및 측벽을 포함하는 챔버를 갖는 것인 제2 다중 웰 플레이트.
  17. 청구항 16에 있어서, 제2 웰의 하단은 한 쌍의 전극의 사이에 배치되어 있고 상기 한 쌍의 전극의 한 전극은 제2 웰의 상단 상에 위치하고 다른 한 전극은 상기 챔버의 하단에 위치하는 것인 제2 다중 웰 플레이트.
  18. 청구항 16에 있어서, 상기 챔버의 하단, 측벽 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상은 개폐가능하도록 된 것인 제2 다중 웰 플레이트.
  19. 표적 물질을 포함하는 시료를 상단, 하단, 및 제1 위치 위에 하나 이상의 포어를 갖는 측벽을 포함하는 하나 이상의 제1 웰을 갖는 제1 다중 웰 플레이트에 위치시키는 단계; 및
    제2 다중 웰 플레이트의 제2 웰에 상기 제1 다중 웰 플레이트의 제1 웰을 삽입시키는 단계를 포함하는, 표적 물질 분석 방법.
  20. 청구항 19에 있어서, 제2 다중 웰 플레이트의 제2 웰에 액체를 유입시키는 단계를 더 포함하는 표적 물질 분석 방법.
  21. 청구항 19에 있어서, 제1 다중 웰 플레이트를 이동시켜 상기 하나 이상의 포어를 통해 액체를 투과시키고 상기 표적 물질은 투과시키지 않는 단계를 더 포함하는, 표적 물질 분석 방법.
  22. 청구항 19에 있어서, 상기 표적 물질을 관찰하는 단계를 더 포함하는 표적 물질 분석 방법.
  23. 청구항 19에 있어서, 제1 다중 웰 플레이트를 원심분리시켜 스페로이드를 형성하는 단계를 더 포함하는 표적 물질 분석 방법.
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