KR20140043709A

KR20140043709A - 아실화 글루카곤 유사체와 인슐린 유사체의 조합

Info

Publication number: KR20140043709A
Application number: KR1020137018388A
Authority: KR
Inventors: 켈드 포스게라우; 디테 리버
Original assignee: 질랜드 파마 에이/에스
Priority date: 2011-01-20
Filing date: 2012-01-20
Publication date: 2014-04-10
Also published as: CN103491975B; AR085086A1; UY33872A; JP2014504597A; CN103491975A; EA201390796A1; US20160000883A1; MX2013008005A; AU2012208349A1; WO2012098462A1; EP2665487A1; CA2824397A1; BR112013018269A2; PE20140969A1; US20140011733A1; TN2013000251A1; CO6761400A2; SG192038A1; NZ612719A; TW201247702A

Abstract

본 발명은 아실화 글루카곤 유사체와 인슐린 유사체의 조합을 이용하여 당뇨병을 포함하는 대사성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 아실화 글루카곤 유사체 및 인슐린 유사체를 포함하는 키트를 특징으로 한다.

Description

아실화 글루카곤 유사체와 인슐린 유사체의 조합{COMBINATION OF ACYLATED GLUCAGON ANALOGUES WITH INSULIN ANALOGUES}

본 발명은 아실화 글루카곤 유사체와 인슐린 유사체의 조합, 및 예를 들어 비만 및 당뇨병의 치료에 있어서 이의 의학적 용도에 관한 것이다.

비만 및 당뇨병은 세계적으로 증가하고 있는 건강 문제이며 각종 질환, 특히 심혈관병(CVD), 폐쇄 수면 무호흡, 뇌졸중, 말초 동맥 질환, 미세혈관 합병증 및 골관절염과 관련되어 있다.

세계적으로 2억 4천 6백만명의 사람들이 당뇨병에 걸려있으며, 2025년까지 3억 8천만명이 당뇨병에 걸릴 것으로 추정된다. 많은 사람이 고/이상(high/aberrant) LDL 및 트리글리세라이드, 및 저 HDL을 포함하는 추가의 심혈관 위험 인자를 가지고 있다.

심혈관 질환은 당뇨병에 걸린 사람들의 사망률의 약 50%를 차지하며, 비만 및 당뇨병에 관련된 이환율 및 사망률은 효과적인 치료 방안에 대한 의학적 요구를 분명히 한다.

프리프로글루카곤(preproglucagon)은 조직내에서 차등적으로 프로세싱되어 글루카곤(Glu), 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1), 글루카곤-유사 펩티드-2(GLP-2), 및 옥신토모둘린(OXM)을 포함하는 다수의 구조적으로 관련된 프로글루카곤-유래한 펩티드를 형성하는 158개 아미노산 전구체 폴리펩티드이다. 이들 분자는 글루코스 항상성(glucose hmeostasis), 인슐린 분비, 위 비우기 및 장 성장, 뿐만아니라 식품 섭취의 조절을 포함하는 매우 다양한 생리학적 기능에 관련되어 있다.

글루카곤은 프리-프로글루카곤의 53번 내지 81번 아미노산에 상응하는 29개 아미노산 펩티드이며, 서열 His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr을 갖는다. 옥신토모둘린(OXM)은 옥타펩티드 카르복시말단 연장부[서열 Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-lle-Ala를 갖고 "개재 펩티드(intervening peptide) 1" 또는 IP-1로 명명되는, 프리-프로글루카곤의 82번 내지 89번 아미노산; 이에 따라, 인간 옥신토모둘린의 완전한 서열은 His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-A/a-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-lle-Ala임]를 가지며, 글루카곤의 완전한 29개 아미노산 서열을 포함하는 37개 아미노산 펩티드이다. GLP-1의 주요 생물학적으로 활성인 단편은 30개 아미노산, 즉 프리-프로글루카곤의 98번 내지 127번 아미노산에 상응하는 C-말단에서 아미드화된 펩티드로서 생산된다. 글루카곤은 간세포 상의 글루카곤 수용체에 결합하여 글리코겐 분해를 통해- 글리코겐 형태로 저장된- 글루코스를 간이 방출하도록 함으로써, 혈중 글루코스 수준을 유지하는데 도움을 준다. 글리코겐 저장분이 고갈됨에 따라, 글루카곤은 간을 자극하여 글루코스신합성에 의해 추가의 글루코스를 합성하도록 한다. 상기 글루코스는 혈류내로 방출되어, 저혈당증의 진행을 예방한다. 또한, 글루카곤은 지방분해를 증가시키고 체중을 감소시키는 것으로 입증되어 왔다.

GLP-1은 글루코스-자극된 인슐린 분비를 향상시킴으로써 증가된 혈중 글루코스 수준을 감소시키고 주로 식품 섭취를 감소시켜 체중 감소를 촉진한다.

옥신토모둘린은 식품 섭취에 대한 반응으로 식사 열량 함량에 비례하여 혈액내로 방출된다. 옥신토모둘린의 작용 메커니즘은 잘 알려져 있지 않다. 특히, 호르몬의 효과가 글루카곤 수용체 및 GLP-1 수용체를 통해 전적으로 매개되는지, 아니면 하나 이상의 아직까지 확인되지 않은 수용체를 통해 매개되는지 여부가 알려져 있지 않다.

다른 펩티드들이 글루카곤 및 GLP-1 수용체 모두에 결합하여 이들을 활성화시키며(Hjort et al, Journal of Biological Chemistry, 269, 30121 -30124, 1994), 체중 증가를 억제하고 식품 섭취를 감소시키는(WO 2006/134340; WO 2007/100535; WO 2008/ 01017, WO 2008/152403, WO 2009/155257 및 WO 2009/155258) 것으로 밝혀졌다.

펩티드의 안정화는 몇몇의 약물에 대한 더욱 우수한 약동학적 프로파일을 제공하는 것으로 나타났다. 특히, 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 아실기의 부가는 GLP-1 및 짧은 혈장 안정성을 갖는 다른 펩티드와 같은 펩티드의 반감기를 연장시키는 것으로 밝혀졌다.

WO 00/55184A1 및 WO 00/55119에 일정 범위의 펩티드, 특히 GLP-1의 아실화 방법이 개시되어 있다. Madsen et al (J. Med. Chem. 2007, 50, 6126-6132)은 20번 위치에서 아실화된 GLP-1(Liraglutide)을 개시하고 이의 안정성에 대한 데이터를 제공한다.

또한, 페길화(PEGylation) 및 C-말단 아실화에 의한 OX의 안정화는 WO2007/100535, WO08/071972 및 Druce, M R et al에 의한 Endocrinology 2009, 150(4), 1712-1721에서 선택된 유사체의 약동학적 프로파일을 향상시키는 것으로 밝혀졌다.

최근 글루카곤 유사체의 페길화가 시험된 화합물(WO2008/101017)의 약동학적 프로파일에 대해 유의미한 효과를 가짐은 물론 이들 화합물의 효력(potency)을 간섭하는 것으로 밝혀졌다.

첫 번째 양태로서, 본 발명은 치료 방법, 용도, 및 체중 증가의 예방 또는 감소; 체중 감소의 촉진; 순환하는 글루코스 수준, 글루코스 내성 또는 순환하는 콜레스테롤 수준의 개선; 순환하는 LDL 수준의 저하; HDL/LDL 비율의 증가; 또는 과잉 체중에 의해 야기되거나 이를 특징으로 하는 상태(예를 들어, 비만, 병적 비만, 비만-관련 염증, 비만-관련 담낭(gallbladder) 질환, 비만-유도된 수면 무호흡, 대사 증후군, 당뇨병 전증(pre-diabetes), 인슐린 내성, 글루코스 불내성(intolerance), 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병, 고혈압, 죽상경화호발성 이상지혈증, 죽상경화증, 동맥경화증, 관상동맥성 심장 질환, 말초 동맥 질환, 뇌졸중 또는 미세혈관 질환)의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합을 특징으로 한다. 치료 방법, 용도, 및 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합은 포유동물(예를 들어, 인간) 대상(예를 들어, 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자)에 대한

(a) 하기 화학식을 갖는 화합물;

R¹-Z-R²

상기 식에서,

R¹은 H, C₁ _-4 알킬, 아세틸, 포밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이고;

R²는 OH 또는 NH₂이며;

Z는 하기 화학식 I을 갖는 펩티드이며:

His-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala-X30; (I),

여기에서,

X2는 Aib 및 Ser로부터 선택되고;

X12는 Lys, Arg, 또는 Leu로부터 선택되고;

X16은 Arg 및 X로부터 선택되고;

X17은 Arg 및 X로부터 선택되고;

X20은 Arg, His, 및 X로부터 선택되고;

X21은 Asp 및 Glu로부터 선택되고;

X24는 Ala 및 X로부터 선택되고;

X27은 Leu 및 X로부터 선택되고;

X28은 Arg 및 X로부터 선택되고;

X30은 X이거나 부재하며;

여기서, X16, X17, X20, X24, X27, X28, 및 X30 중 적어도 하나는 X이고;

여기서, 각각의 잔기 X는 독립적으로 Glu, Lys, Ser, Cys, Dbu, Dpr, 및 Orn (예를 들어, Lys, Glu, 및 Cys)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

여기서, 적어도 하나의 잔기 X의 측쇄는 하기 화학식을 갖는 친유성 치환기(lipophilic substituent)에 접합됨:

(i) Z¹ [여기서, Z¹은 X의 측쇄에 직접적으로 접합된 친유성 부분임]; 또는

(ii) Z¹Z² [여기서, Z¹은친유성 부분이며, Z²는 스페이서이고, Z¹은Z²를 통해 X의 측쇄에 접합됨]; 및

(b) 인슐린 유사체(예를 들어, 인슐린 글루리신(아피드라^TM(Apidra^TM)), 인슐린 라이스프로(휴마로그^TM(Humalog^TM)), 데글루덱(Degludec), LY2963016, LY2605541, 페길화 인슐린 라이스프로, 인슐린 글라진(란투스^TM(Lantus^TM), 글라리투스, 바살린, 바살로그, 글라르비아, BIOD-620), 인슐린 디터머(레베미르^TM(Levemir^TM)), 휴물린, 휴민슐린, 인슐린 이소판(휴물린 N, 인슐라타드, 노볼린 N), 인슐린 및 인슐린 이소판(휴물린 70/30, 휴물린 50/50, 믹스타드 30, 악트라판^TM(Actraphane^TM) HM), 인슐린 데글루덱 및 인슐린 아스파르트(DegludecPlus/NN-5401), 인슐린 아스파르트(노보로그), 인슐린 아스파르트 및 인슐린 프로타민(노보로그 믹스, 노보로그 믹스 70/30), 인슐린(NN-1953, IN-105, HinsBet, 캡슐린, 나슐린, 아프리자, ORMD-0801, SuliXen, 휴물린 R), 경구용 인슐린(insulin buccal)(Oral-lyn) 및 히알루로니다제 인슐린(Analog-PH20))를 포함하는 화합물의 조합의 투여를 채택한다. (a) 및 (b)의 조합은 이들을 함께 유효한 양으로 투여될 수 있다. 성분 (a) 및 (b)는, 각각 서로에 대해 1개월 이내(예를 들어, 3, 2 또는 1주; 6, 5, 4, 3, 2 또는 1일; 또는 18, 12, 8, 6, 4, 3, 2 또는 1 시간 이내)에 투여될 수 있다. 치료 방법, 용도 및 방법에 사용하기 위한 상기 화합물의 조합은 체중 증가를 예방하거나 감소시킬 수 있거나, 체중 감소를 촉진시킬 수 있거나, 또는 순환하는 글루코스 수준을 개선시킬 수 있다.

특정한 구현예에서, X16은 Glu, Lys, 및 Ser으로부터 선택되고; X17은 Lys 및 Cys으로부터 선택되고; X20은 His, Lys, Arg, 및 Cys으로부터 선택되고; X24는 Lys, Glu, 및 Ala으로부터 선택되고; X27은 Leu 및 Lys으로부터 선택되고; 및/또는 X28은 Ser, Arg, 및 Lys으로부터 선택된다. 화학식 I의 펩티드는 하기 잔기의 조합 중 하나 이상을 포함할 수 있다: X2는 Aib이고 X17은 Lys임; X2는 Aib이고 X17은 Cys임; X2는 Aib이고 X20은 Cys임; X2는 Aib이고 X28은 Lys임; X12는 Arg이고 X17은 Lys임; X12는 Leu이고 X17은 Lys임; X12는 Lys이고 X20은 Lys임; X12는 Lys이고 X17은 Lys임; X16은 Lys이고 X17은 Lys임; X16은 Ser이고 X17은 Lys임; X17은 Lys이고 X20은 Lys임; X17은 Lys이고 X21은 Asp임; X17은 Lys이고 X24는 Glu임; X17은 Lys이고 X27은 Leu임; X17은 Lys이고 X27은 Lys임; X17은 Lys이고 X28은 Ser임; X17은 Lys이고 X28은 Arg임; X20은 Lys이고 X27은 Leu임; X21은 Asp이고 X27은 Leu임; X2는 Aib이고, X12는 Lys이고, X16은 Ser임; X12는 Lys이고, X17은 Lys이고, X16은 Ser임; X12는 Arg이고, X17은 Lys이고, X16은 Glu임; X16은 Glu이고, X17은 Lys이고, X20은 Lys임; X16은 Ser이고, X21은 Asp이고, X24는 Glu임; X17은 Lys이고, X24는 Glu이고, X28은 Arg임; X17은 Lys이고, X24는 Glu이고, X28은 Lys임; X17은 Lys이고, X27은 Leu이고, X28은 Ser임; X17은 Lys이고, X27은 Leu이고, X28은 Arg임; X20은 Lys이고, X24는 Glu이고, X27은 Leu임; X20은 Lys이고, X27은 Leu이고, X28은 Ser임; X20은 Lys이고, X27은 Leu이고, X28은 Arg임; X16은 Ser이고, X20은 His이고, X24는 Glu이고, X27은 Leu임; X17은 Lys이고, X20은 His이고, X24는 Glu이고, X28은 Ser임; X17은 Lys이고, X20은 Lys이고, X24는 Glu이고, X27은 Leu임; 또는 X17은 Cys이고, X20은 Lys이고, X24는 Glu이고, X27은 Leu임. 화학식 I의 펩티드는 친유성 치환기에 접합된 타입의 단지 하나의 아미노산(예를 들어, 단지 하나의 Lys 잔기, 단지 하나의 Cys 잔기, 또는 단지 하나의 Glu 잔기, 여기서 친유성 치환기는 이들 잔기에 접합됨)을 포함할 수 있다. 화학식 I의 펩티드 서열은 하나 이상의 분자내 가교(intramolecular bridge)(예를 들어, 염 다리 또는 락탐 고리)를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 여기에서, 상기 분자내 가교는 화학식 I의 선형 아미노산 서열 내의 3개 아미노산에 의해 분리되는 2개 아미노산 잔기의 측쇄 사이에(예를 들어, 잔기 쌍 16과 20, 17과 21, 20과 24, 또는 24와 28의 측쇄 사이에) 형성된다. 분자내 가교는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 잔기의 쌍을 포함할 수 있다: X16은 Glu이고 X20은 Lys임; X16은 Glu이고 X20은 Arg임; X16은 Lys이고 X20은 Glu임; X16은 Arg이고 X20은 Glu임; X17은 Arg이고 X21은 Glu임; X17은 Lys이고 X21은 Glu임; X17은 Arg이고 X21은 Asp임; X17은 Lys이고 X21은 Asp임; X20은 Glu이고 X24는 Lys임; X20은 Glu이고 X24는 Arg임; X20은 Lys이고 X24는 Glu임; X20은 Arg이고 X24는 Glu임; X24는 Glu이고 X28은 Lys임; X24는 Glu이고 X28은 Arg임; X24는 Lys이고 X28은 Glu임; 및 X24는 Arg이고 X28은 Glu임.

상기에 기재된 치료 방법, 용도 및 방법에서 사용하기 위한 임의의 화합물의 조합의 특정한 구현예에서, X16, X17, X20, 및 X28 중 적어도 하나는 친유성 치환기에 접합된다. X30은 부재일 수 있거나 또는 X30은 존재할 수 있으며 친유성 치환기, 예를 들어 단지 하나의 친유성 치환기(예를 들어, 16, 17, 20, 24, 27, 28 또는 30번 위치; 16, 17 또는 20번 위치; 또는 17번 위치에서), 또는 예를 들어 각각 16, 17, 20, 24, 27, 28, 및 30번 위치 중 하나의 위치에서의 정확히 2개의 친유성 치환기(예를 들어, 16 및 17, 16 및 20, 16 및 24, 16 및 27, 16 및 28, 16 및 30, 17 및 20, 17 및 24, 17 및 27, 17 및 28, 17 및 30, 20 및 24, 20 및 27, 20 및 28, 20 및 30, 24 및 27, 24 및 28, 24 및 30, 27 및 28, 27 및 30, 또는 28 및 30번 위치에서)에 접합될 수 있다.

상기에 기재된 치료 방법, 용도 및 방법에서 사용하기 위한 임의의 화합물의 조합의 특정한 구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 가지며:

R¹-Z-R²

상기 식에서,

R²는 OH 또는 NH₂이며;

Z는 하기 화학식 IIa를 갖는 펩티드이며:

His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala; (IIa),

여기에서,

X12는 Lys, Arg, 및 Leu로부터 선택되고;

X16은 Ser 및 X로부터 선택되고;

X17은 X이고;

X20은 His 및 X로부터 선택되고;

X21은 Asp 및 Glu로부터 선택되고;

X24는 Ala 및 Glu로부터 선택되고;

X28은 Ser, Lys, 및 Arg로부터 선택되고;

여기서, 각각의 잔기 X는 독립적으로 Glu, Lys, 및 Cys으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

여기서, 적어도 하나의 잔기 X의 측쇄는 하기 화학식을 갖는 친유성 치환기에 접합됨:

(ii) Z¹Z² [여기서, Z¹은친유성 부분이며, Z²는 스페이서이고, Z¹은Z²를 통해 X의 측쇄에 접합됨].

치료 방법, 용도 및 방법에서 사용하기 위한 상기 화합물의 조합의 다른 구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 가지며:

R¹-Z-R²,

상기 식에서,

R²는 OH 또는 NH₂이며;

Z는 하기 화학식 IIb를 갖는 펩티드이며:

His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala; (IIb),

여기에서,

X12는 Lys, Arg, 및 Leu로부터 선택되고;

X16은 Ser 및 X로부터 선택되고;

X17은 X이고;

X20은 His 및 X로부터 선택되고;

X21은 Asp 및 Glu로부터 선택되고;

X24는 Ala 및 Glu로부터 선택되고;

X28은 Ser, Lys, 및 Arg로부터 선택되고;

특별한 구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 가지며:

R¹-Z-R²,

상기 식에서,

R²는 OH 또는 NH₂이며;

Z는 하기 화학식 IIIa를 갖는 펩티드이며:

His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala; (IIIa),

여기에서,

X12는 Lys 및 Arg로부터 선택되고;

X17은 X이고;

X20은 His 및 X로부터 선택되고;

X21은 Asp 및 Glu로부터 선택되고;

X24는 Ala 및 Glu로부터 선택되고;

X28은 Ser, Lys, 및 Arg로부터 선택되고;

특별한 구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 가지며:

R¹-Z-R²,

상기 식에서,

R²는 OH 또는 NH₂이며;

Z는 하기 화학식 IIIb를 갖는 펩티드이며:

His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala; (IIIb),

여기에서,

X12는 Lys 및 Arg로부터 선택되고;

X17은 X이고;

X20은 His 및 X로부터 선택되고;

X21은 Asp 및 Glu로부터 선택되고;

X24는 Ala 및 Glu로부터 선택되고;

X28은 Ser, Lys, 및 Arg로부터 선택되고;

다른 특별한 구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 가지며:

R¹-Z-R²,

상기 식에서,

R²는 OH 또는 NH₂이며;

Z는 하기 화학식 IVa를 갖는 펩티드이며:

His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala; (IVa),

여기에서,

X12는 Lys 및 Arg로부터 선택되고;

X17은 X이고;

X21은 Asp 및 Glu로부터 선택되고;

X24는 Ala 및 Glu로부터 선택되고;

X28은 Ser, Lys, 및 Arg로부터 선택되고;

여기서, X는 독립적으로 Glu, Lys, 및 Cys으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

여기서, X의 측쇄는 하기 화학식을 갖는 친유성 치환기에 접합됨:

또 다른 특별한 구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 가지며:

R¹-Z-R²,

상기 식에서,

R²는 OH 또는 NH₂이며;

Z는 하기 화학식 IVb를 갖는 펩티드이며:

His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala; (IVb),

여기에서,

X12는 Lys 및 Arg로부터 선택되고;

X17은 X이고;

X21은 Asp 및 Glu로부터 선택되고;

X24는 Ala 및 Glu로부터 선택되고;

X28은 Ser, Lys, 및 Arg로부터 선택되고;

치료 방법, 용도 및 방법에서 사용하기 위한 임의의 상기 화합물의 조합에서, 펩티드 Z는 하기 서열을 가질 수 있다:

HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA;

HSQGTFTSDYSKYLDKKAAHDFVEWLLRA;

HSQGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVEWLLRA;

HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLKRA;

HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLKA;

HSQGTFTSDYSRYLDSKAAHDFVEWLLRA;

HSQGTFTSDYSLYLDSKAAHDFVEWLLRA;

HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRAK;

HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAK;

HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLKSA;

HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVKWLLRA;

HSQGTFTSDYSKYLDSCAAHDFVEWLLRA;

HSQGTFTSDYSKYLDSCAAHDFVEWLLSA;

HSQGTFTSDYSKYLDSKAACDFVEWLLRA;

HSQGTFTSDYSKYLDKSAAHDFVEWLLRA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAK;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAARDFVAWLLRA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVAWLLRA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLKA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVAWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVAWLLKA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDKKAAHDFVAWLLRA;

H-Aib-QGTFTSDYSRYLDSKAAHDFVEWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVKWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSLYLDSKAAHDFVEWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSCAAHDFVEWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAACDFVEWLLRA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDK()KAAE()DFVEWLLRA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVE()WLLK()A;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAK()DFVE()WLLRA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK()AAHE()FVEWLLKA; 또는

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK()AAKE()FVEWLLRA.

다른 구현예에서, 펩티드 Z는 하기 화학식을 가질 수 있다:

HSQGTFTSDYSKYLDS-K*-AAHDFVEWLLRA;

HSQGTFTSDYSKYLD-K*-KAAHDFVEWLLRA;

HSQGTFTSDYSKYLDSKAA-K*-DFVEWLLRA;

HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWL-K*-RA;

HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K*-A;

HSQGTFTSDYSRYLDS-K*-AAHDFVEWLLRA;

HSQGTFTSDYSLYLDS-K*-AAHDFVEWLLRA;

HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA-K*;

HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA-K*;

HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWL-K*-SA;

HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFV-K*-WLLRA;

HSQGTFTSDYSKYLDS-C*-AAHDFVEWLLRA;

HSQGTFTSDYSKYLDS-C*-AAHDFVEWLLSA;

HSQGTFTSDYSKYLDSKAA-C*-DFVEWLLRA;

HSQGTFTSDYSKYLD-K*-SAAHDFVEWLLRA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K*-AAHDFVEWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA-K*;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K*-AARDFVAWLLRA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K*-DFVAWLLRA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K*-A;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K*-AAHDFVEWLLRA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K*-AAHDFVEWLLKA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K*-DFVAWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVAWLL-K*-A;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K*-KAAHDFVAWLLRA;

H-Aib-QGTFTSDYSRYLDS-K*-AAHDFVEWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFV-K*-WLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSLYLDS-K*-AAHDFVEWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-C*-AAHDFVEWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-C*-DFVEWLLRA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-S*-KAAHDFVEWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDK()K*AAE()DFVEWLLRA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK*AAHDFVE()WLLK()A;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK*AAK()DFVE()WLLRA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK()AAHE()FVEWLLK*A; 또는

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK()AAK*E()FVEWLLRA,

여기에서, "*"는 친유성 치환기의 위치를 나타낸다.

치료 방법, 용도 및 방법에서 사용하기 위한 임의의 상기 화합물의 조합에서, Z¹은 10 내지 24개의 C 원자, 예를 들어 10 내지 22개의 C 원자, 또는 10 내지 20개의 C 원자를 갖는 탄화수소 사슬(예를 들어, 도데카노일, 2-부틸옥타노일, 테트라데카노일, 헥사데카노일, 헵타데카노일, 옥타데카노일 또는 에이코사노일 부분)을 포함할 수 있고, 및/또는 Z²는 하나 이상의 아미노산 잔기, 예를 들어, γ-Glu, Glu, β-Ala 또는 ε-Lys 잔기, 또는 3-아미노프로파노일, 4-아미노부타노일, 8-아미노옥타노일 또는 8-아미노-3,6-디옥사옥타노일 부분(예를 들어, 여기에서 친유성 치환기는 도데카노일-γ-Glu, 헥사데카노일-γ-Glu, 헥사데카노일-Glu, 헥사데카노일-[3-아미노프로판노일], 헥사데카노일-[8-아미노옥사노일], 헥사데카노일-ε-Lys, 2-부틸옥타노일-γ-Glu, 옥타데카노일-γ-Glu 및 헥사데카노일-[4-아미노부타노일]로 이루어진 군으로부터 선택됨)일 수 있거나, 또는 이를 포함할 수 있다. 특별한 구현예에서, Z는 하기 화학식을 갖는다:

HSQGTFTSDYSKYLD-K(헥사데카노일-γ-Glu)-KAAHDFVEWLLRA;

HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWL-K(헥사데카노일-γ-Glu)-RA;

HSQGTFTSDYSKYLDSKAA-K(헥사데카노일-γ-Glu)-DFVEWLLRA;

HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K(헥사데카노일-γ-Glu)-A;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-γ-Glu)-AARDFVAWLLRA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA (화합물 X);

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K(헥사데카노일-γ-Glu)-A;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLKA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-γ-Glu)-AAHDFVE()WLLK()A;

HSQGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K(헥사데카노일-γ-Glu)-DFVAWLLRA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(도데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-[3-아미노프로파노일])-AAHDFVEWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-[8-아미노옥타노일])-AAHDFVEWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-ε-Lys)-AAHDFVEWLLSA;

HSQGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일)-AAHDFVEWLLSA;

HSQGTFTSDYSKYLDS-K(옥타데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;

HSQGTFTSDYSKYLDS-K([2-부틸옥타노일]-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;

HSQGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-[4-아미노부타노일])-AAHDFVEWLLSA;

HSQGTFTSDYSKYLDS-K(옥타데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;

HSQGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-E)-AAHDFVEWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일)-AAHDFVEWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(옥타데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K([2-부틸옥타노일]-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-[4-아미노부타노일])-AAHDFVEWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(옥타데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA; 또는

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-E)-AAHDFVEWLLSA;

여기에서, "()" 표시된 잔기는 분자내 결합에 참여한다.

다른 특별한 구현예에서, Z는 하기 화학식을 갖는다:

H-Aib-QGTFTSDYS-K(헥사데카노일-이소Glu)-YLDSKAAHDFVEWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K(헥사데카노일-이소Glu)-KAAHDFVEWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K(헥사데카노일-이소Glu)-DFVEWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFV-K(헥사데카노일-이소Glu)-WLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Lys)-AARDFVAWLLRA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAKDFVEWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHEFVEWLLSA;

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAEDFVEWLLSA; 또는

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLEA.

다른 양태로서, 본 발명은 치료 방법, 용도, 및 체중 증가의 예방 또는 감소; 체중 감소의 촉진; 순환하는 글루코스 수준, 글루코스 내성 또는 순환하는 콜레스테롤 수준의 개선; 순환하는 LDL 수준의 저하; HDL/LDL 비율의 증가; 또는 과잉 체중에 의해 야기되거나 이를 특징으로 하는 상태의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합을 특징으로 한다. 상기 방법은 하기를 포함하는 화합물의 조합을 포유동물(예를 들어, 인간) 대상(예를 들어, 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자)에게 투여하는 단계를 포함한다:

(a) 하기 화학식을 갖는 화합물:

R¹-Z-R²,

상기 식에서,

R²는 OH 또는 NH₂이며;

Z는 하기 화학식 V를 갖는 펩티드이며:

His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-X28; (V),

여기에서,

X17은 X이고;

X28은 Ser이거나 부재이고;

여기서, X는 Glu, Lys, 및 Cys으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

(b) 인슐린 유사체(예를 들어, 인슐린 글루리신(아피드라^TM(Apidra^TM)), 인슐린 라이스프로(휴마로그^TM(Humalog^TM)), 데글루덱(Degludec), LY2963016, LY2605541, 페길화 인슐린 라이스프로, 인슐린 글라진(란투스^TM(Lantus^TM), 글라리투스, 바살린, 바살로그, 글라르비아, BIOD-620), 인슐린 디터머(레베미르^TM(Levemir^TM)), 휴물린, 휴민슐린, 인슐린 이소판(휴물린 N, 인슐라타드, 노볼린 N), 인슐린 및 인슐린 이소판(휴물린 70/30, 휴물린 50/50, 믹스타드 30, 악트라판^TM(Actraphane^TM) HM), 인슐린 데글루덱 및 인슐린 아스파르트(DegludecPlus/NN-5401), 인슐린 아스파르트(노보로그), 인슐린 아스파르트 및 인슐린 프로타민(노보로그 믹스, 노보로그 믹스 70/30), 인슐린(NN-1953, IN-105, HinsBet, 캡슐린, 나슐린, 아프리자, ORMD-0801, SuliXen, 휴물린 R), 경구용 인슐린(insulin buccal)(Oral-lyn) 및 히알루로니다제 인슐린(Analog-PH20)). (a) 및 (b)의 조합은 이들을 합쳐서 유효한 양으로 투여될 수 있다. (a) 및 (b)의 조합은 서로에 대해 1개월 이내(예를 들어, 3, 2 또는 1주; 6, 5, 4, 3, 2 또는 1일; 또는 18, 12, 8, 6, 4, 3, 2 또는 1 시간 이내)에 투여될 수 있다. 과잉 체중에 의해 야기되거나 이를 특징으로 하는 상태는 비만, 병적 비만, 비만-관련 염증, 비만-관련 담낭 질환, 비만-유도된 수면 무호흡, 대사 증후군, 당뇨병 전증, 인슐린 내성, 글루코스 불내성, 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병, 고혈압, 죽상경화호발성 이상지혈증, 죽상경화증, 동맥경화증, 관상동맥성 심장 질환, 말초 동맥 질환, 뇌졸중 또는 미세혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 치료 방법, 용도 및 방법에 사용하기 위한 상기 화합물의 조합은 체중 증가를 예방하거나 감소시킬 수 있거나, 체중 감소를 촉진시킬 수 있거나, 및/또는 순환하는 글루코스 수준을 개선시킬 수 있다. 특정한 구현예에서, Z는 하기 화학식을 갖는다:

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLS 또는

H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLL.

또 다른 양태로서, 본 발명은 치료 방법, 용도, 및 체중 증가의 예방 또는 감소; 체중 감소의 촉진; 순환하는 글루코스 수준, 글루코스 내성 또는 순환하는 콜레스테롤 수준의 개선; 순환하는 LDL 수준의 저하; HDL/LDL 비율의 증가; 또는 과잉 체중에 의해 야기되거나 이를 특징으로 하는 상태의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합을 특징으로 한다. 상기 방법은 하기를 포함하는 화합물의 조합을 포유동물(예를 들어, 인간) 대상(예를 들어, 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자)에게 투여하는 단계를 포함한다:

(a) 하기 화학식을 갖는 화합물:

R¹-Z-R²,

상기 식에서,

R²는 OH 또는 NH₂이며;

Z는 하기 화학식 VI을 갖는 펩티드이며:

His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Ser-Ala; (VI),

여기에서,

X17은 X이고;

(b) 인슐린 유사체(예를 들어, 인슐린 글루리신(아피드라^TM(Apidra^TM)), 인슐린 라이스프로(휴마로그^TM(Humalog^TM)), 데글루덱(Degludec), LY2963016, LY2605541, 페길화 인슐린 라이스프로, 인슐린 글라진(란투스^TM(Lantus^TM), 글라리투스, 바살린, 바살로그, 글라르비아, BIOD-620), 인슐린 디터머(레베미르^TM(Levemir^TM)), 휴물린, 휴민슐린, 인슐린 이소판(휴물린 N, 인슐라타드, 노볼린 N), 인슐린 및 인슐린 이소판(휴물린 70/30, 휴물린 50/50, 믹스타드 30, 악트라판^TM(Actraphane^TM) HM), 인슐린 데글루덱 및 인슐린 아스파르트(DegludecPlus/NN-5401), 인슐린 아스파르트(노보로그), 인슐린 아스파르트 및 인슐린 프로타민(노보로그 믹스, 노보로그 믹스 70/30), 인슐린(NN-1953, IN-105, HinsBet, 캡슐린, 나슐린, 아프리자, ORMD-0801, SuliXen, 휴물린 R), 경구용 인슐린(insulin buccal)(Oral-lyn) 및 히알루로니다제 인슐린(Analog-PH20)). (a) 및 (b)의 조합은 이들을 합쳐서 유효한 양으로 투여될 수 있다. (a) 및 (b)의 조합은 서로에 대해 1개월 이내(예를 들어, 3, 2 또는 1주; 6, 5, 4, 3, 2 또는 1일; 또는 18, 12, 8, 6, 4, 3, 2 또는 1 시간 이내)에 투여될 수 있다. 과잉 체중에 의해 야기되거나 이를 특징으로 하는 상태는 비만, 병적 비만, 비만-관련 염증, 비만-관련 담낭 질환, 비만-유도된 수면 무호흡, 대사 증후군, 당뇨병 전증, 인슐린 내성, 글루코스 불내성, 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병, 고혈압, 죽상경화호발성 이상지혈증, 죽상경화증, 동맥경화증, 관상동맥성 심장 질환, 말초 동맥 질환, 뇌졸중 또는 미세혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 치료 방법, 용도 및 방법에 사용하기 위한 상기 화합물의 조합은 체중 증가를 예방하거나 감소시킬 수 있거나, 체중 감소를 촉진시킬 수 있거나, 또는 순환하는 글루코스 수준을 개선시킬 수 있다. 특별한 구현예에서, Z는 하기 화학식을 갖는다:

H-Aib-EGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA.

첫 번째 양태의 치료 방법, 용도, 및 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합에서, (a) 및 (b)의 조합은 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 인슐린 글라진; H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 인슐린 디터머; H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 글루리신(아피드라^TM); H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 인슐린 라이스프로(휴마로그^TM); H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 데글루덱; H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 악트라판 HM; H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 LY2963016; H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 LY2605541; 또는 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 페길화 인슐린 라이스프로를 포함한다.

특별한 구현예에서, (a) 및 (b)의 조합은 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 인슐린 글라진을 포함하고, 치료되는 질환은 제2형 당뇨병이다. 다른 특별한 구현예에서, (a) 및 (b)의 조합은 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 인슐린 디터머를 포함하고, 치료되는 질환은 제2형 당뇨병이다. 또 다른 특별한 구현예에서, (a) 및 (b)의 조합은 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 글루리신(아피드라^TM)을 포함하고, 치료되는 질환은 제2형 당뇨병이다. 또 다른 특별한 구현예에서, (a) 및 (b)의 조합은 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 인슐린 라이스프로(휴마로그^TM)를 포함하고, 치료되는 질환은 제2형 당뇨병이다. 또 다른 특별한 구현예에서, (a) 및 (b)의 조합은 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 데글루덱을 포함하고, 치료되는 질환은 제2형 당뇨병이다. 또 다른 특별한 구현예에서, (a) 및 (b)의 조합은 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 악트라판 HM을 포함하고, 치료되는 질환은 제2형 당뇨병이다. 또 다른 특별한 구현예에서, (a) 및 (b)의 조합은 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 LY2963016을 포함하고, 치료되는 질환은 제2형 당뇨병이다. 또 다른 특별한 구현예에서, (a) 및 (b)의 조합은 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 LY2605541을 포함하고, 치료되는 질환은 제2형 당뇨병이다. 또 다른 특별한 구현예에서, (a) 및 (b)의 조합은 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 페길화 인슐린 라이스프로를 포함하고, 치료되는 질환은 제2형 당뇨병이다.

특별한 구현예에서, (a) 및 (b)의 조합은 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 인슐린 글라진을 포함하고, 상기 투여는 체중 감소(예를 들어, 과체중 또는 비만 대상에서)를 초래한다. 다른 특별한 구현예에서, (a) 및 (b)의 조합은 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 인슐린 디터머를 포함하고, 상기 투여는 체중 감소(예를 들어, 과체중 또는 비만 대상에서)를 초래한다. 또 다른 특별한 구현예에서, (a) 및 (b)의 조합은 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 글루리신(아피드라^TM)을 포함하고, 상기 투여는 체중 감소(예를 들어, 과체중 또는 비만 대상에서)를 초래한다. 또 다른 특별한 구현예에서, (a) 및 (b)의 조합은 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 인슐린 라이스프로(휴마로그^TM)를 포함하고, 상기 투여는 체중 감소(예를 들어, 과체중 또는 비만 대상에서)를 초래한다. 또 다른 특별한 구현예에서, (a) 및 (b)의 조합은 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 데글루덱을 포함하고, 상기 투여는 체중 감소(예를 들어, 과체중 또는 비만 대상에서)를 초래한다. 또 다른 특별한 구현예에서, (a) 및 (b)의 조합은 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 악트라판 HM을 포함하고, 상기 투여는 체중 감소(예를 들어, 과체중 또는 비만 대상에서)를 초래한다. 또 다른 특별한 구현예에서, (a) 및 (b)의 조합은 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 LY2963016을 포함하고, 상기 투여는 체중 감소(예를 들어, 과체중 또는 비만 대상에서)를 초래한다. 또 다른 특별한 구현예에서, (a) 및 (b)의 조합은 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 LY2605541을 포함하고, 상기 투여는 체중 감소(예를 들어, 과체중 또는 비만 대상에서)를 초래한다. 또 다른 특별한 구현예에서, (a) 및 (b)의 조합은 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 페길화 인슐린 라이스프로를 포함하고, 상기 투여는 체중 감소(예를 들어, 과체중 또는 비만 대상에서)를 초래한다.

임의의 상기 양태에서, (a) 및 (b)의 조합은 서로에 대해 1주, 3일, 2일, 1일, 12 시간, 또는 6 시간 이내에 투여된다.

또 다른 양태로서, 본 발명은 인슐린 유사체(예를 들어, 인슐린 글루리신(아피드라^TM(Apidra^TM)), 인슐린 라이스프로(휴마로그^TM(Humalog^TM)), 데글루덱(Degludec), LY2963016, LY2605541, 페길화 인슐린 라이스프로, 인슐린 글라진(란투스^TM(Lantus^TM), 글라리투스, 바살린, 바살로그, 글라르비아, BIOD-620), 인슐린 디터머(레베미르^TM(Levemir^TM)), 휴물린, 휴민슐린, 인슐린 이소판(휴물린 N, 인슐라타드, 노볼린 N), 인슐린 및 인슐린 이소판(휴물린 70/30, 휴물린 50/50, 믹스타드 30, 악트라판^TM(Actraphane^TM) HM), 인슐린 데글루덱 및 인슐린 아스파르트(DegludecPlus/NN-5401), 인슐린 아스파르트(노보로그), 인슐린 아스파르트 및 인슐린 프로타민(노보로그 믹스, 노보로그 믹스 70/30), 인슐린(NN-1953, IN-105, HinsBet, 캡슐린, 나슐린, 아프리자, ORMD-0801, SuliXen, 휴물린 R), 경구용 인슐린(insulin buccal)(Oral-lyn) 및 히알루로니다제 인슐린(Analog-PH20))를 투여받은 포유동물 대상(예를 들어, 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자)에서의 치료 방법, 용도, 및 체중 증가의 예방 또는 감소; 체중 감소의 촉진; 순환하는 글루코스 수준, 글루코스 내성 또는 순환하는 콜레스테롤 수준의 개선; 순환하는 LDL 수준의 저하; HDL/LDL 비율의 증가; 또는 과잉 체중에 의해 야기되거나 이를 특징으로 하는 상태의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합을 특징으로 하며, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 과잉 체중에 의해 야기되거나 이를 특징으로 하는 상태는 비만, 병적 비만, 비만-관련 염증, 비만-관련 담낭 질환, 비만-유도된 수면 무호흡, 대사 증후군, 당뇨병 전증, 인슐린 내성, 글루코스 불내성, 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병, 고혈압, 죽상경화호발성 이상지혈증, 죽상경화증, 동맥경화증, 관상동맥성 심장 질환, 말초 동맥 질환, 뇌졸중 또는 미세혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 치료 방법, 용도, 및 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합은 체중 증가를 예방하거나 감소시킬 수 있거나, 체중 감소를 촉진시킬 수 있거나, 또는 순환하는 글루코스 수준을 개선시킬 수 있다.

임의의 상기 양태에서, 상기 화합물은 담체와 혼합된, 상기 화합물, 이의 염 또는 유도체를 포함하는 조성물의 일부일 수 있다. 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 조성물일 수 있으며, 상기 담체는 약학적으로 허용가능한 담체일 수 있다. 상기 화합물은 0.1 nmol/kg 체중 내지 1 μmol/kg 체중(예를 들어, 3 nmol/kg 내지 30 nmol/kg)의 투여량(dosage)으로 투여될 수 있다. 인슐린 유사체는 0.02 U/kg 내지 20 U/kg (예를 들어, 0.1 U/kg 내지 0.3 U/kg 또는 약 0.2 U/kg)의 투여량으로 투여될 수 있다. 상기 화합물은 격주, 매주, 격일, 매일, 매일 2회, 또는 매일 3회로 투여될 수 있다. 인슐린 유사체는 매주, 격일, 매일, 매일 2회, 또는 매일 3회로 투여될 수 있다.

상기 화합물의 조합은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 또는 50%까지 대상의 식품 섭취를 감소시키기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 상기 화합물의 조합은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 11, 12, 15, 또는 20 mM까지 대상의 공복(fasting) 혈중 글루코스 수준을 감소시키기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 상기 화합물의 조합은 적어도 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.5%, 또는 2.0%까지 대상의 HbA1c 수준을 감소시키기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 상기 화합물의 조합의 투여는 투여 개시의 1년 이내에 적어도 3%, 5%, 8%, 10%, 12%, 15% 또는 20%의 체중 감소를 초래할 수 있다. 상기 화합물의 조합의 투여는 투여 6개월 이내에 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 8%, 10% 또는 15%의 체중 감소를 초래할 수 있다. 상기 화합물의 조합의 투여는 투여 3개월 이내에 적어도 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 8%, 10% 또는 15%의 체중 감소를 초래할 수 있다.

임의의 상기 양태에서, 상기 화합물 또는 인슐린 유사체는 피하로, 정맥내로, 근육내로, 흡입으로, 직장으로, 구강으로(buccally), 복강내로, 관절강내로, 또는 경구로 투여될 수 있다. 상기 대상은 인간일 수 있다.

또 다른 양태로서, 본 발명은 (a) 임의의 상기 양태에서 언급한 바와 같은 화합물; 및 (b) 인슐린 유사체(예를 들어, 인슐린 글루리신(아피드라^TM(Apidra^TM)), 인슐린 라이스프로(휴마로그^TM(Humalog^TM)), 데글루덱(Degludec), LY2963016, LY2605541, 페길화 인슐린 라이스프로, 인슐린 글라진(란투스^TM(Lantus^TM), 글라리투스, 바살린, 바살로그, 글라르비아, BIOD-620), 인슐린 디터머(레베미르^TM(Levemir^TM)), 휴물린, 휴민슐린, 인슐린 이소판(휴물린 N, 인슐라타드, 노볼린 N), 인슐린 및 인슐린 이소판(휴물린 70/30, 휴물린 50/50, 믹스타드 30, 악트라판^TM(Actraphane^TM) HM), 인슐린 데글루덱 및 인슐린 아스파르트(DegludecPlus/NN-5401), 인슐린 아스파르트(노보로그), 인슐린 아스파르트 및 인슐린 프로타민(노보로그 믹스, 노보로그 믹스 70/30), 인슐린(NN-1953, IN-105, HinsBet, 캡슐린, 나슐린, 아프리자, ORMD-0801, SuliXen, 휴물린 R), 경구용 인슐린(insulin buccal)(Oral-lyn) 및 히알루로니다제 인슐린(Analog-PH20))를 포함하며, 임의로 (c) 체중 증가의 예방 또는 감소; 체중 감소의 촉진; 순환하는 글루코스 수준, 글루코스 내성 또는 순환하는 콜레스테롤 수준의 개선; 순환하는 LDL 수준의 저하; HDL/LDL 비율의 증가; 또는 과잉 체중에 의해 야기되거나 이를 특징으로 하는 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물 대상에게 (a) 및 (b)를 투여하기 위한 설명서(instruction)를 포함하는 키트를 특징으로 한다.

본 발명의 구현예는 이제 실시예를 통해 제한 없이 첨부되는 도면을 참조하여 설명될 것이다. 그러나, 본 발명의 다양한 추가적인 양태 및 구현예가 본 개시의 관점에서 당업자에게 명백할 것이다.

본 명세서에 사용된 "및/또는"은 다른 것과 함께 또는 없이 각각의 2개의 상술된 특징 또는 성분의 특정한 개시로서 받아들여진다. 예를 들어, "A 및/또는 B"는, 단지 각각이 개별적으로 본 명세서에 기술된 것처럼, 각각의 (i) A, (ii) B, 및 (iii) A 및 B의 특정한 개시로서 받아들여진다.

문맥에서 달리 지시하지 않는 한, 상기에서 기술된 특징들의 설명 및 정의는 본 발명의 임의의 특별한 양태 또는 구현예에 제한되지 않으며 서술된 모든 양태 및 구현예에 동일하게 적용한다.

도 1. 체중 변화(g)에 대한 란투스, 레베미르, 화합물 X (H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂) 및 이의 조합의 21일 피하(s.c.) 투여의 치료 효과. 데이터는 n=9-11 하의 평균 +/- SEM이다. 데이터는 비히클 대비 2-원(way) ANOVA로 비교한다(***p<0.001).
도 2. 일일 식품 섭취 및 누적 식품 섭취 및 일일 식품 섭취에 대한 란투스, 레베미르, 화합물 X 및 이의 조합의 21일 피하 투여의 효과. 데이터는 n=9-11 하의 평균 +/- SEM이다. 데이터는 비히클 대비 2-원 ANOVA로 비교한다(***p<0.001).
도 3. 일일 수분 섭취 및 누적 수분 섭취에 대한 란투스, 레베미르, 화합물 X 및 이의 조합의 21일 피하 투여의 효과. 데이터는 n=9-11 하의 평균 +/- SEM이다. 데이터는 비히클 대비 2-원 ANOVA로 비교한다(***p<0.001).
도 4. 델타-혈중 글루코스(d-BG)에 대한 란투스, 레베미르, 화합물 X 및 이의 조합의 21일 피하 투여의 효과. 데이터는 n=9-11 하의 평균 +/- SEM이다.

본 명세서 전반을 통하여, 천연 발생 아미노산에 대한 통상적인 1개의 문자 및 3개의 문자 코드가 사용될 뿐만 아니라, Aib (α-아미노이소부티르산), Orn (오르니틴), Dbu (2,4 -디아미노부티르산) 및 Dpr (2,3-디아미노프로파노산)을 포함하는 다른 아미노산에 대해 일반적으로 허용되는 3개의 문자 코드가 사용된다.

달리 지적되지 않는 한, 천연 발생 아미노산의 L-이성질체 형태를 언급하는 것이다.

용어 "천연 글루카곤(naive glucagon)"은 서열 H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH를 갖는 천연 인간 글루카곤을 의미한다.

본 발명에 따른 화합물의 펩티드 서열은 적어도 18, 20, 24, 27, 28 및 29번 위치에서 천연 글루카곤의 서열과 다르다. 또한, 이는 12, 16 및 17번 위치 중 하나 이상에서 천연 글루카곤의 서열과 다를 수 있다.

천연 글루카곤은 18번 위치에서 Arg를 갖는다. 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 글루카곤과 GLP-1 수용체 둘 다에서, 그러나 특히 GLP-1 수용체에서 효력을 증가시키는 것으로 여겨지는 18번 위치의 작은 소수성 잔기 Ala를 갖는다.

천연 글루카곤의 27, 28 및 29번 위치의 잔기는 글루카곤 수용체에 대한 현저한 선택성을 제공하는 것으로 보인다. 천연 글루카곤 서열에 관하여 이들 위치에서의 치환, 특히 29번 위치에서의 Ala는, 잠재적으로는 글루카곤 수용체에 대한 효력의 현저한 감소 없이, GLP-1 수용체에 대한 효력 및/또는 선택성을 증가시킬 수 있다. 본 발명에서 사용되는 화합물에 포함될 수 있는 추가적인 예로는 27번 위치의 Leu 및 28번 위치의 Arg를 포함한다. 더 나아가, 28번 위치의 Arg은 분자내 가교를 형성할 수 있는 24번 위치의 Glu가 존재하는 경우 이것이 GLP-1 수용체에서의 효력에 대한 이의 영향을 증가시킬 수 있기 때문에 특히 바람직할 수 있다.

27번 위치의 천연 발생 Met 잔기의 (예를 들어, Leu, Lys 또는 Glu로의) 치환은 또한 산화 능력을 감소시키며, 이에 따라 화합물의 화학적 안정성을 증가시킨다.

28번 위치의 천연-발생 Asn 잔기의 (예를 들어, Arg 또는 Ser으로의) 치환은 또한 산성 용액 중에서 탈아민화 능력을 감소시키며, 이에 따라 화합물의 화학적 안정성을 증가시킨다.

잠재적으로 글루카곤 수용체에서 효력의 현저한 손실 없이 GLP-1 수용체에서 효력 및/또는 선택성은 또한 펩티드의 C-말단 부분에서 알파-나선 구조를 안정화할 가능성이 있는 잔기를 도입함으로써 증가할 수 있다. 분자의 이러한 나선 부분이 양친매성 특성을 갖는 것이 바람직할 수 있지만 필수적인 것으로는 여겨지지 않는다. 12번 위치의 Leu 및/또는 24번 위치의 Ala와 같은 잔기의 도입이 도움을 줄 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 하전된 잔기가 16, 20, 24, 및 28번 위치 중 하나 이상에서 도입될 수 있다. 이에 따라, 24번 및 28번 위치의 잔기가 모두 하전될 수 있거나, 20, 24, 및 28번 위치의 잔기가 모두 하전될 수 있거나, 또는 16, 20, 24, 및 28번 위치의 잔기가 모두 하전될 수 있다. 예를 들어, 20번 위치의 잔기는 His 또는 Arg, 특히 His일 수 있다. 24번 위치의 잔기는 Glu, Lys 또는 Arg, 특히 Glu일 수 있다. 28번 위치의 잔기는 Arg일 수 있다. 상술한 바와 같이 분자의 이러한 부분에서 분자내 가교의 도입은 또한 예를 들어 24번과 28번 위치 사이에서 나선 특성을 안정화하는데 기여할 수 있다.

20번 및 24번 위치의 천연-발생 Gln 잔기의 하나 또는 두 개의 치환은 또한 산성 용액의 탈아민화에 대한 능력을 감소시키며, 이에 따라 화합물의 화학적 안정성을 증가시킨다.

12번 위치의 천연 글루카곤 서열(즉, Arg 또는 Leu)에 대한 치환은 둘 모두의 수용체에서의 효력 및/또는 GLP-1 수용체에서의 선택성을 증가시킬 수 있다.

펩티드의 C-말단 절단(truncation)은 둘 모두의 수용체의 효력 및/또는 GLP-1의 선택성을 감소시키지 않는다. 특히, 29번 위치의 절단, 또는 28번 및 29번 둘 모두의 위치의 절단은 두 개의 수용체의 어느 것에 대한 수용체 효력도 감소시키지 않는다.

X로 표시된 잔기 중의 하나 이상의 측쇄(즉 존재한다면 16, 17, 20, 24, 27 및 28번, 및/또는 존재하는 경우 30번 위치)는 친유성 치환기에 접합된다. 특정의 측쇄에 대한 친유성 치환기의 접합은 비접합된 측쇄가 상기 위치에서 제공할 수 있는 특정한 장점에 영향(예를 들어, 감소)을 줄 수 있는 것으로 이해될 것이다. 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 천연 글루카곤 서열에 대하여 아실화의 장점과 특정 치환의 장점 사이에 균형을 제공한다는 것을 발견하였다.

본 발명에 따라 사용되는 조성물은, 화합물의 안정성을 더욱 강화하고, 생체 이용률을 증가시키고, 용해도를 증가시키고, 부작용을 감소시키고, 당업자에게 잘 알려진 시간치료(chronotherapy)를 달성하고, 또한 환자의 수용상태(compliance) 또는 이의 임의의 조합을 증가시키기 위하여, 예를 들어 공유, 소수성 및 정전기 상호작용을 통하여, 약물 담체, 약물 전달 시스템 및 첨단 약물 전달 시스템에서 혼화될 수 있거나 또는 이에 부착될 수 있다. 담체, 약물 전달 시스템 및 첨단 약물 전달 시스템의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니나, 고분자, 예를 들어 셀룰로스 및 유도체, 다당류, 예를 들어 덱스트란 및 유도체, 전분 및 유도체, 폴리(비닐 알코올), 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 고분자, 폴리락트산 및 폴리글리콜산 및 이의 블록 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 담체 단백질, 예를 들어 알부민, 겔, 예를 들어 열 겔화 시스템(thermogelling systems), 예를 들어 당업자에게 잘 알려진 블록 공중합성 시스템, 미셀(micelles), 리포좀, 마이크로스피어, 나노미립자, 액정(liquid crystals) 및 이의 분산액, 지질-물 시스템의 상 거동 분야의 당업자에게 잘 알려져 있는, L2 상(phase) 및 이의 분산액, 고분자성 미셀, 다층 에멀젼, 자자-에멀젼화, 자가-마이크로에멀젼화, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체, 및 덴드리머를 포함한다.

다른 그룹들은 PEG와 유도체화에 의해 GluGLP-1 이중 작용제 화합물의 반감기를 연장하려고 시도하였다(국제출원공개 WO 2008/101017). 그러나, 이러한 유도체화는 펩티드 골격의 중심 핵에서보다 분자의 C-말단에 적용되었을 때 가장 효과적인 것으로 나타나며, 이들 화합물의 효력은 상응하는 비변형 펩티드에 비하여 여전히 감소한다.

반면, 본 발명에서 사용되는 화합물은 상응하는 비변형 펩티드에 비하여 현저하게 연장된 약물동력학적 프로파일을 가지면서 글루카곤 및 GLP-1 수용체 모두에서 높은 효력을 유지한다.

천연 글루카곤은 16번 위치의 Ser을 갖는다. Ala, Gly 또는 Thr로의 치환은 글루카곤 수용체에서 아데닐레이트 사이클라제 활성화를 현저하게 감소시키는 것으로 나타났다 (Unson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1994, 91, 454-458). 따라서, 16번 위치에서 친유성 치환기로 유도체화 하는 것은, 본 명세서에 기술된 화합물이 놀랍게도 나타내는 바와 같이, 글루카곤 수용체에서 효력을 보유하는 화합물을 생산할 것으로 기대되지 않았다. 국제출원공개 WO2008/101017에서, 음으로 하전된 잔기는 효력의 손실을 최소화하기 위하여 16번 위치에 바람직한 것으로 밝혀졌다.

17번 및 18번 위치의 염기성 아미노산의 존재는 일반적으로 완전한 글루카곤 수용체 활성화에 필요한 것으로 여겨진다 (Unson et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 10308-10312). 본 발명자들은, 18번 위치가 알라닌인 경우, 17번 위치에서의 소수성 아미노산에 의한 치환이 여전히 높은 효력의 화합물을 생성할 수 있다는 것을 밝혀냈다. 17번 위치의 아미노산이 친유성 치환기로 유도체화된 화합물조차도 글루카곤과 GLP-1 수용체 모두에서 거의 완전한 효력을 유지할 뿐만 아니라, 현저하게 연장된 약물 동력학적 프로파일을 나타낸다. 이는 17번 위치의 라이신이 유도체화 되는 경우에도 염기성 아민 측쇄를 중성 아미드기로 전환한다.

본 발명자들은 또한 20번 위치에서의 치환이 글루카곤에 비하여 GLP-1 수용체 활성을 강화하기 위하여 4-6 원자 길이의 측쇄를 갖는 염기성 아미노산이어야 한다는 다른 연구의 지적에 불구하고(국제출원공개 WO2008/101017), 20번 위치에서 아실화된 화합물이 여전히 고도로 활성인 이중 작용제라는 점을 밝혀냈다. 본 명세서에 기술된 화합물은 20번 위치가 라이신으로 치환되고 또한 아실화되는 경우에 GLP-1 및 글루카곤 수용체 활성 모두를 보유한다.

펩티드 합성

본 발명 화합물의 펩티드 성분은 표준 고체 또는 액체 상 합성 방법, 재조합 발현 시스템, 또는 임의의 다른 적절한 방법에 의해 제조할 수 있다. 따라서, 상기 펩티드는 예를 들어 하기를 포함하는 방법을 포함하는 다수의 방식으로 합성할 수 있다:

(a) 펩티드를 고체상 또는 액체상 방법에 의하여 단계적으로 또는 단편 조립에 의해 합성하고, 최종 펩티드 생성물을 분리 및 정제하는 방법;

(b) 펩티드를 인코딩하는 핵산 작제물을 숙주 세포 내에서 발현시키고, 발현 생성물을 숙주 세포 배양물로부터 회수하는 방법; 또는

(c) 펩티드를 인코딩하는 핵산 작제물의 무세포 시험관내 발현을 수행하고, 발현 생성물을 회수하는 방법;

또는 방법 (a), (b) 및 (c)의 임의의 조합으로 펩티드의 단편을 수득하고, 이어서 단편을 연결시켜 펩티드를 수득하고, 당해 펩티드를 회수하는 방법.

본 발명의 유사체를 고체상 또는 액체상 펩티드 합성에 의하여 합성하는 것이 바람직하다. 이러한 문맥에서, WO 98/11125호 및, 많은 다른 문헌 중에서, 문헌[Fields, GB et al., 2002, "Principles and practice of solid-phase peptide synthesis". In: Synthetic Peptides (2nd Edition)] 및 본 명세서의 실시예를 참고한다.

친유성 치환기

본 발명에서 사용되는 화합물에서 하나 이상의 아미노산 측쇄는 친유성 치환기 Z¹에 접합된다(conjugated). 이론에 의해 구속받기를 원하지 않지만, 친유성 치환기는 혈류 중에서 알부민과 결합하여, 본 화합물의 반감기를 증강시킬 수 있는 효소적 분해로부터 본 발명의 화합물을 보호하는 것으로 생각된다. 또한 예를 들어 글루카곤 수용체 및/또는 GLP-1 수용체에 대하여 본 화합물의 효력을 조절할 수 있다.

특정한 구현예에서는 단지 하나의 아미노산 측쇄가 친유성 치환기에 접합된다. 다른 구현예에서는 2 개의 아미노산 측쇄가 친유성 치환기에 각각 접합된다. 또 다른 구현예에서는 3개 또는 그 이상의 아미노산 측쇄가 각각 친유성 치환기에 접합된다. 화합물이 2개 이상의 친유성 치환기를 함유하는 경우, 이들은 동일하거나 또는 상이할 수 있다.

친유성 치환기 Z¹은 아미노산 측쇄 내의 하나의 원소에 공유결합 할 수 있거나, 또는 대안적으로 스페이서 Z²에 의해 아미노산 측쇄에 접합할 수 있다.

용어 "접합된(conjugated)"은 하나의 식별 가능한 화학적 부분의 다른 것에 대한 물리적 부착, 및 이러한 부분 사이에 구조적 관계를 표현하기 위하여 본 명세서에서 사용된다. 임의의 특정한 합성방법을 암시하는 것으로 받아들여서는 안 된다.

스페이서 Z²는, 존재하는 경우, 상기 화합물과 친유성 부분 사이에 스페이스를 제공하기 위하여 사용된다.

친유성 치환기는 아미노산 측쇄에 부착되거나 또는 에스테르, 설포닐 에스테르, 티오에스테르, 아미드 또는 설폰아미드를 통해 스페이서에 부착할 수 있다. 따라서, 바람직하게는 상기 친유성 치환기는 에스테르, 설포닐 에스테르, 티오에스테르, 아미드 또는 설폰아미드의 일부를 형성하는 아실기, 설포닐기, N 원자, O 원자 또는 S 원자를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 바람직하기로, 상기 친유성 치환기 내의 아실기는 상기 아미노산 측쇄 또는 스페이서와 함께 아미드 또는 에스테르의 일부를 형성한다.

친유성 치환기는 10 내지 24개의 C 원자, 예를 들어 10 내지 22개의 C 원자, 예를 들어 10 내지 20개의 C 원자를 갖는 탄화수소 사슬을 포함할 수 있다. 바람직하기로, 이는 적어도 11개의 C 원자를 가지며, 바람직하기로 이는 18개의 C 원자 또는 그 이하를 갖는다. 예를 들어, 탄화수소 사슬은 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 상기 탄화수소 사슬은 선형 또는 분지형일 수 있으며 또한 포화 또는 불포화될 수 있다. 상기 설명으로부터, 탄화수소 사슬이 바람직하게는 아미노산 측쇄 또는 스페이서에 대한 부착의 일부를 형성하는 부분, 예를 들어 아실기, 설포닐기, N 원자, O 원자 또는 S 원자로 치환되는 것으로 이해될 것이다. 가장 바람직하게는, 탄화수소 사슬은 아실로 치환되며, 이에 따라 탄화수소 사슬은 알카노일기, 예를 들어 도데카노일, 2-부틸옥타노일, 테트라데카노일, 헥사데카노일, 헵타데카노일, 옥타데카노일 또는 에이코사노일기의 일부일 수 있다.

상기 언급된 바와 같이, 친유성 치환기 Z¹은 스페이서 Z²에 의해 아미노산 측쇄에 접합될 수 있다. 존재하는 경우, 스페이서는 친유성 치환기 및 아미노산 측쇄에 부착된다. 스페이서는 에스테르, 설포닐 에스테르, 티오에스테르, 아미드 또는 설폰아미드에 의해 독립적으로 친유성 치환기 및 아미노산 측쇄에 부착될 수 있다. 따라서, 독립적으로 아실, 설포닐, N 원자, O 원자 또는 S 원자로부터 선택된 2개의 부분을 포함할 수 있다. 스페이서는 선형 C₁ _-10 탄화수소 사슬, 또는 더욱 바람직하게는 선형 C₁ _-5 탄화수소 사슬로 이루어질 수 있다. 더 나아가, 상기 스페이서는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알킬 아민, C₁ _-6 알킬 하이드록시 및 C₁ _-6 알킬 카르복시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있다.

상기 스페이서는 예를 들어 임의의 천연 발생 또는 비천연 아미노산의 잔기일 수 있다. 예를 들어, 스페이서는 Gly, Pro, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Cys, Phe, Tyr, Trp, His, Lys, Arg, Gln, Asn, α-Glu, β-Glu, ε-Lys, Asp, Ser, Thr, Gaba, Aib, β-Ala (즉, 3-아미노프로파노일), 4-아미노부타노일, 5-아미노펜타노일, 6-아미노헥사노일, 7-아미노헵타노일, 8-아미노옥타노일, 9-아미노노나노일, 10-아미노데카노일 또는 8-아미노-3,6-디옥사옥타노일의 잔기일 수 있다. 특정한 구현예에서, 스페이서는 Glu, γ-Glu, ε-Lys, β-Ala (즉, 3-아미노프로파노일), 4-아미노부타노일, 8-아미노옥사노일 또는 8-아미노-3,6-디옥사옥타노일의 잔기이다. 본 발명에서는, γ-Glu 및 이소Glu가 상호 교환적으로 사용된다.

친유성 치환기가 접합되는 아미노산 측쇄는 Glu, Lys, Ser, Cys, Dbu, Dpr 또는 Orn 잔기의 측쇄이다. 예를 들어, 이는 Lys, Glu 또는 Cys 잔기의 측쇄일 수 있다. 2개 이상의 측쇄가 친유성 치환기를 갖는 경우, 이들은 이들 잔기로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 따라서, 아미노산 측쇄는, 스페이서 또는 친유성 치환기와 함께 에스테르, 설포닐 에스테르, 티오에스테르, 아미드 또는 설폰아미드를 형성하기 위한, 카르복시, 하이드록시, 티올, 아미드, 또는 아민기를 포함한다.

친유성 부위 Z¹ 및 스페이서 Z²를 포함하는 친유성 치환기의 예는 하기 화학식으로 나타낸다:

여기서, 화학식 (I)의 펩티드로부터의 Lys 잔기의 측쇄는 아미드 결합을 통해 γ-Glu 스페이서(Z²)에 공유적으로 부착된다. 헥사데카노일기(Z¹)는 아미드 결합을 통해 γ-Glu 스페이서에 공유적으로 부착된다. Lys 잔기에 접합되는 친유성 부분과 스페이서의 이러한 조합은 예를 들어 구체적 화합물의 화학식으로 나타내는 경우 약식 표기 K(헥사데카노일-γ-Glu)로 언급할 수 있다. γ-Glu는 또한 이소Glu로 언급할 수 있으며, 헥사데카노일기는 팔미토일기로 언급할 수 있다. 따라서, 상기 약식 표기 (헥사데카노일-γ-Glu)는 예를 들어 국제출원 PCT/GB2008/004121에서 사용되는 바와 같은 약식 표기 ((이소Glu(Palm)) 또는 (이소Glu(팔미토일))과 동등하다는 점이 명백할 것이다.

당업자는 본 발명에 사용되는 화합물을 제조하는 적절한 기술을 잘 알고 있을 것이다. 적절한 화학의 예로서, 국제출원공개 WO98/08871, WO00/55184, WO00/55119, Madsen et al (J. Med. Chem. 2007, 50, 6126-32), 및 Knudsen et al. 2000 (J. Med Chem. 43, 1664-1669)을 참조한다.

페길화 및/또는 아실화는 짧은 반감기(T½)를 가지며, 이는 GluGLP-1 작용제 농도의 버스트(burst) 증가를 일으킨다. 따라서 글루카곤 수용체는 치료기간 내내 매일 한번 (또는 두번) 글루카곤 작용(agonism)에 대한 버스트 노출을 받게 된다.

임의의 이론으로 제한되지 않지만, 글루카곤 작용에 대한 GluR의 반복되는 버스트 노출은 간과 지방조직 사이에 지질과 유리 지방산 수송에 대혼란을 일으키며, 그 결과 지방이 간에 축적되는 것으로 보인다.

글루카곤 작용에 대한 GluR의 일정한 노출은 간 내의 지방의 축적을 차단한다. 따라서 글루카곤 또는 단기간 작용하는 이중 GluGLP-1 작용제를 사용한 반복적인 처리는 지방 및 글리코겐 축적으로 인하여 간 비대(enlarged liver)를 일으킨다는 것이 발견되었다 (Chan et al., 1984. Exp. Mol. Path. 40, 320-327).

장기간-작용하는 아실화 이중 GluGLP-1 작용제를 사용한 반복적인 처리는 정상 체중 대상에서 간 크기의 변화 (비대 또는 축소(shrunken))를 일으키지 않지만, 간장 지질 함량을 정상화한다 (Day et al., 2009; Nat.Chem.Biol. 5, 749 - 57).

효능(efficacy)

GLP-1 또는 글루카곤(Glu) 수용체에 대한 관련 화합물의 결합은 작용제 활성의 지표(indication)로서 사용될 수 있으나, 일반적으로, 관련 수용체에 대한 화합물의 결합으로 야기되는 세포내 시그널링을 측정하는 생물학적 분석을 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 글루카곤 작용제에 의한 글루카곤 수용체의 활성화는 세포 사이클릭 AMP(cAMP) 형성을 자극할 것이다. 유사하게, GLP-1 작용제에 의한 GLP-1 수용체의 활성화는 세포의 cAMP 형성을 자극할 것이다. 따라서, 이들 2개의 수용체 중 하나를 발현하는 적합한 세포 내에서의 cAMP의 생산은 관련 수용체 활성을 모니터링하기 위하여 사용될 수 있다. 따라서, 각각 하나의 수용체를 발현하나 다른 것은 발현하지 않는 세포 유형의 적합한 쌍의 사용은 수용체 유형 둘 모두에 대한 작용제 활성을 측정하는데 사용될 수 있다.

당업자는 적합한 분석(assay) 형식을 알 것이며, 실시예들이 하기에 제공된다. GLP-1 수용체 및/또는 글루카곤 수용체는 실시예들에 기술된 수용체의 서열을 가질 수 있다. 예를 들어, 분석은 일차 수탁 번호 GI: 4503947 (NP_000151.1)을 갖는 인간 글루카곤 수용체(글루카곤-R) 및/또는 일차 수탁 번호 GI:166795283 (NP_002053.3)을 갖는 인간 글루카곤-유사 펩티드 1 수용체(GLP-1R)를 사용할 수 있다(여기서, 전구체 단백질의 서열이 언급된 것이며, 물론, 분석이 시그널 서열이 부재하는, 성숙한 단백질을 사용할 수 있음을 이해하여야 함).

EC₅₀ 값은 제공된 수용체에서 작용제 효력의 수치 척도로서 사용될 수 있다. EC₅₀값은 특정 분석에서 그 화합물의 최대 활성의 1/2을 달성하는데 요구되는 화합물의 농도의 척도이다. 따라서, 예를 들어, 특정 분석에서 천연 글루카곤의 EC₅₀ [GLP-1R]보다 낮은 EC₅₀ [GLP-1R]을 갖는 화합물은 글루카곤보다 GLP-1R에서 더욱 높은 효력을 갖는 것으로 고려될 수 있다.

본 명세서에 기술된 화합물은 전형적으로 Glu-GLP-1 이중 작용제이며, 다시 말해서 이들은 글루카곤 수용체 및 GLP-1R 둘 모두에서 cAMP 형성을 자극할 수 있다. 각각의 수용체의 자극은 독립된 분석에서 측정하고 그 후 서로 비교할 수 있다.

주어진 화합물에 대하여, 글루카곤 수용체에 대한 EC₅₀ 값(EC₅₀ [글루카곤-R])을 GLP-1 수용체에 대한 EC₅₀ 값(EC₅₀ [GLP-1R])과 비교함으로써, 그 화합물의 상대적인 글루카곤 선택성(%)을 하기와 같이 확인할 수 있다:

상대적인 글루카콘-R 선택성[화합물] = (1/EC₅₀ [글루카곤-R])x100 / (1/EC₅₀ [글루카곤-R] + 1/EC₅₀ [GLP-1R])

상대적인 GLP-1R 선택성을 하기와 같이 유사하게 확인할 수 있다:

상대적인 GLP-1R 선택성[화합물] = (1/EC₅₀ [GLP-1R])x100 / (1/EC₅₀ [글루카곤-R] + 1/EC₅₀ [GLP-1R])

화합물의 상대적인 선택성은 GLP-1 또는 글루카곤 수용체에 대한 이의 효과가 다른 수용체에 대한 이의 효과와 직접 비교되는 것을 허용한다. 예를 들어, 화합물의 상대적인 GLP-1 선택성이 더 높아질수록, 화합물이 글루카곤 수용체와 비교할때 GLP-1 수용체에 대해 더욱 효과적이다.

하기 기술된 분석을 사용하여, 본 발명자들은 인간 글루카곤에 대한 상대적인 GLP-1 선택성이 대략 5%인 것을 확인하였다.

본 발명에 사용되는 화합물은 인간 글루카곤 보다 더욱 높은 상대적인 GLP-1R 선택성을 갖는다. 따라서, 특정한 수준의 글루카곤-R 작용제 활성의 경우, 본 화합물은 글루카곤보다 더욱 높은 수준의 GLP-1R 작용제 활성(즉, GLP-1 수용체에서 더 높은 효력)을 나타낼 것이다. 글루카곤 및 GLP-1 수용체에서 특정 화합물의 절대 효력이, 적절한 상대적인 GLP-1R 선택성이 달성되는 한, 천연의 인간 글루카곤의 효력보다 더욱 높거나, 더욱 낮거나 또는 대략 동일할 수 있음을 이해할 것이다.

그럼에도 불구하고, 본 발명에서 사용되는 화합물은 인간 글루카곤보다 더 낮은 EC₅₀ [GLP-1R]을 가질 수 있다. 화합물은 글루카곤보다 더 낮은 EC₅₀ [GLP-1R]을 가지면서 인간 글루카곤의 10배 미만, 인간 글루카곤의 5배 미만, 또는 인간 글루카곤의 2배 미만인 EC₅₀ [글루카곤-R]을 유지할 수 있다.

글루카곤-R 및 GLP-1R 둘 모두에 대한 임의의 주어진 화합물의 EC₅₀은 1 nM 미만인 것이 바람직할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 화합물은 인간 글루카곤의 2배 미만인 EC₅₀ [글루카곤-R]을 가질 수 있다. 본 화합물은 인간 글루카곤의 2배 미만인 EC₅₀ [글루카곤-R]을 가질 수 있고, 인간 글루카곤의 1/2배 미만, 인간 글루카곤의 1/5배 미만 또는 인간 글루카곤의 1/10배 미만인 EC₅₀ [GLP-1R]을 가질 수 있다.

화합물의 상대적인 GLP-1 선택성은 5% 내지 95%일 수 있다. 예를 들어, 화합물은, 5 내지 20%, 10 내지 30%, 20 내지 50%, 30 내지 70%, 또는 50 내지 80%; 또는 30 내지 50%, 40 내지 60,%, 50 내지 70% 또는 75 내지 95%의 상대적인 선택성을 가질 수 있다.

순환하는 글루코스 수준, 글루코스 내성 또는 순환하는 콜레스테롤 수준의 개선

정상 혈당 수준은 마지막 식사 이후의 지속기간에 따라 변동한다. 공복의 개인에 대한 정상 혈당 수준 범위는 100 mg/dl 이하이어야 하고 이들의 수준은 섭식 이후 1시간 근처에 130-140 mg/dl 정도 이하이어야 한다.

이상적으로, 공복 혈당 수준은 대략 90 mg/dl이어야 한다. 당뇨병은 공복 혈당 수준이 120 mg/dl 이상에 근접하는 경우에 진단된다.

정상 범위 밖의 혈당 수준은 의학적 상태의 지표(indicator)일 수 있다. 지속적으로 높은 수준은 고혈당증으로 언급되며; 낮은 수준은 저혈당증으로 언급된다. 진성 당뇨병은 임의의 몇몇의 원인에 의한 지속적인 고혈당증을 특징으로 하며, 이는 혈당 조절 부전과 관련된 가장 두드러진 질환이다. 또한, 일시적으로 상승된 혈당 수준이 트라우마, 뇌졸중, 심근 경색, 수술, 또는 질병과 같은 심각한 스트레스로부터 발생할 수 있다. 알코올 섭취는 혈당의 초기 급상승을 야기하며, 이후 수준이 감소하도록 야기하는 경향이 있다. 또한, 특정한 약물은 글루코스 수준을 증가시키거나 감소시킬 수 있다.

혈당 수준이 너무 낮게 떨어지는 경우, 저혈당증이라 불리는 잠재적으로 치명적인 상태가 발달한다. 증상으로는 무기력, 정신기능장애; 과민; 진전(shaking), 경련, 팔과 다리 근육의 약화; 창백한 안색; 발한(sweating); 편집증 또는 공격적인 성향 및 의식 상실을 포함할 수 있다. 뇌 손상조차도 가능하다.

수준이 너무 높게 유지되는 경우, 식욕이 단기간에 걸쳐 억제된다. 장기간의 고혈당증은 눈, 신장, 심장 질환과 신경 손상을 포함하는 당뇨병과 관련된 많은 장기간의 건강 문제를 야기한다.

제1형 당뇨병은 생활방식 조정 및 의학적 치료로 조절될 수 있는 평생 질환이다. 혈중 글루코스 수준 조절을 유지하는 것은 합병증을 예방하거나 최소화할 수 있다. 인슐린 치료는 제1형 당뇨병 환자를 위한 당뇨병 치료 계획의 일 부분이다.

인슐린 치료는 신체의 자신의 인슐린을 대체하거나 보충하여, 정상 또는 정상 근처의 혈당 수준을 회복한다. 많은 상이한 유형의 인슐린 치료가 혈당 수준을 성공적으로 조절할 수 있으며; 최상의 선택은 다양한 개개의 인자에 달려 있다. 약간의 추가의 계획으로, 인슐린을 투여받은 당뇨병 환자는 완전한 삶을 이어가고 이들의 혈당 조절을 유지할 수 있다.

외부 인슐린을 필요로 하는 이들에 대한 중심이 되는 문제는 인슐린의 올바른 투여량 및 올바른 타이밍을 선택하는 것이다.

당뇨병이 없는 경우와 같은, 혈당의 생리학적인 조절이 최선일 것이다. 식사 후 증가된 혈중 글루코스 수준은 췌장으로부터의 인슐린의 신속한 방출에 대한 자극이다. 증가된 인슐린 수준은 글루코스 흡수 및 세포 내 저장을 야기하고, 글리코겐의 글루코스 전환을 감소시켜, 혈중 글루코스 수준을 감소시키고, 이에 따라 인슐린 방출을 감소시킨다. 그 결과는 혈중 글루코스 수준이 섭식 이후, 1시간 정도 이내에 다소 오르고, 정상적인 '공복' 수준으로 돌아오는 것이다. 그러나, 투여되는, 합성 인간 인슐린 또는 심지어 인슐린 유사체를 사용한 최선의 당뇨병 치료조차도 당뇨병이 없는 경우의 정상적인 글루코스 조절에 훨씬 못 미친다.

복잡하게 하는 문제는 섭식한 식품의 조성물이 장의 흡수 속도에 영향을 준다는 것이다. 일부 식품 유래의 글루코스는 다른 식품의 동일한 양의 글루코스보다 더욱 (또는 덜) 빠르게 흡수된다. 또한, 지방 및 단백질이 동시에 섭식한 탄수화물 유래의 글루코스의 흡수 지연을 야기한다.

인슐린이 제2형 당뇨병 환자의 체중 증가를 야기한다는 점은 잘 알려져 있다. 인슐린은 일반적으로 음식으로의 글루코스 섭취에 대해 반응하는 췌장에 의해 분비된 호르몬이다. 이의 역할은 신체의 세포 내로 글루코스를 이끌어 에너지원(칼로리로서 측정됨)으로서 사용되게 하는 것이다. 따라서, 인슐린은 세포 내로 칼로리를 펌핑한다. 이러한 에너지(글루코스)가 세포에 의해 사용되지 않거나 요구되는 것보다 그 이상인 경우, 이는 지방으로 알려진 에너지 저장 형태로 전환된다. 이들 작용 때문에, 인슐린은 "동화작용적(anabolic)" 호르몬이라 불린다.

단어 "동화작용적"은 조직을 구축하는 것(building up)을 의미한다. 사람이 그 또는 그녀의 근육을 사용하고 신체적으로 활동적인 경우에는, 여분의 에너지가 지방보다 새로운(더욱 큰 및/또는 더욱 강한) 근육으로 전환된다. 어떤 의미에서, 정착성이고, 그의 근육을 사용하지 않으며, 필요한 것보다 더욱 많은 칼로리를 얻고, 인슐린을 섭취한 사람은 체중 증가로 이어지는 "완벽한 (대사의) 폭풍"의 한가운데에 있는 것이다. 체중 증가를 야기하는 인슐린의 문제점은 오랫동안 제2형 당뇨병 치료의 곤란한 면이 되어 왔다. 환자가 순환하는 인슐린을 거의 가지지 않고 외부 공급원으로부터 이를 투여받을 필요가 있는 제1형 당뇨병에서는 문제가 없다.

제2형 당뇨병에서, 생리기능은 상당히 상이하다. 이때, 신체는 인슐린을 만드나, 조직은 이의 효과에 대해 "내성"이다. 사실상, 제2형 당뇨병의 초기 단계에, 인슐린 수준은 실제로 높을 수 있다. 이는 조직이 인슐린에 대해 내성이고 더욱 높은 인슐린 수준이 당(글루코스)을 세포 내로 이끌기 위하여 필요하게 되고 이에 따라 혈액 중의 당 수준을 떨어뜨리기 때문에 발생한다. 인슐린 내성의 원인은 복잡하며 여전히 매우 활발한 연구 분야이다. 지방 조직의 특정한 타입, 복부 내에 함유되어 있는 지방(또한 내장 지방 조직이라 불림)은 특정한 호르몬, 및 함께 인슐린 내성을 야기하는 다른 물질을 생산하는 것으로 보인다. 이는 단지 10년 또는 15년 전에 발견되었을 때 의학계에서 주요한 놀라운 일이었다. 그 이전에, 지방 조직은 "대사적으로 불활성"인 것으로 여겨졌으며, 이는 이것이 단지 저장 조직이며 대사에 영향을 주지 않음을 의미한다. 이는 사실과 너무 먼 것이며 내장 지방은 이제 대사적으로 매우 활성이며 복잡한 것으로 여겨진다. 이는 대사에 주요한 영향을 주는 다수의 호르몬(예를 들어, 렙틴, 그렐린 및 아디포넥틴) 및 다른 인자(사이토카인)를 생산한다.

인슐린 내성이 제2형 당뇨병의 중심적인 "병소"라는 발견은, 제2형 당뇨병을 고혈압, 체간부형 또는 복부 비만, 비정상적인 혈중 지질(상승된 트리글리세라이드 및 저 HDL 콜레스테롤) 및 높은 허리 엉덩이 둘레비("사과"형 체형)와 연관시키는 결과를 얻은 모든 영역의 연구로 이어졌다.

제2형 당뇨병을 치료하기 위하여 인슐린을 사용하는 것은 문제가 있다. 제2형 당뇨병 환자는 일반적으로 과체중이며 순환하는 인슐린 수준이 이미 높을 수 있다. 추가적인 인슐린을 부가하는 것은 확실하게 체중 증가를 야기할 것이고 이는 실제적으로 인슐린 내성 악화를 발생시킬 수 있다. 일반적인 정당화는 인슐린을 사용하는 것이 초과 작업을 해야 하는 것으로부터 췌장 내 잔여 인슐린-생산 베타 세포를 보호할 것이라는 것이다. 그러나, 단지 수개월 전에 이러한 사안은 세계적으로 선도적인 당뇨병 권위자 중의 한 명인 Dr. Ralph DeFronzo에 의해 검토되었다. DeFronzo는 최근에 명성 높은 벤팅 강연(Banting Lecture)을 제공하였으며, 이는 Diabetes 저널의 2009년 4월 발행호에 공개되었다. DeFronzo는 제2형 당뇨병의 치료에 대한 American Diabetes Association 가이드라인이 잘못된 것일 수 있으며 개정이 필요할 수 있음을 제안한다.

인슐린-유도된 체중 증가와 관련하여, 그는 인슐린을 치료 계획에 부가하는 경우, "모든 이들 인슐린-기초의 부가(add-on) 조사가 저혈당증[낮은 혈당]의 큰 발생률과 큰 체중 증가(6-12개월 또는 그 이하 이내에 4.2-19.2 lbs의 범위, 8.5 lbs의 평균)와 관련되어 왔다.....더 나아가, 인슐린이 A1C을 <7%로 거의 감소시키지 않으며 유의적인 체중 증가와 연관이 있기 때문에, 엑세나타이드(exenatide)[새로운 비-인슐린 약물] 이전에 인슐린을 개시하는 원인은 불확실하다..."(Diabetes, Journal of the American Diabetes Association, April 2009, vol 58(4), page 786)는 점을 지적한다. 흔히 인슐린 치료와 연관되는, 다른 잠재적으로 심각한 부작용 및 관련 장기간 합병증이 잘 알려져 있다. 특히, 저혈당증, 알러지, 내성 및 부종 발달의 위험, 및 관련 인슐린 부작용이 잘 알려져 있는 인슐린 치료의 단기간 및 장기간 부작용이다.

본 발명의 Glu-GLP-1 이중 작용제는 췌장의 베타 세포 내의, 촉진성 G-단백질(stimulatory G-protein), Gs에 의하여 아데닐일 사이클라제에 결합된 막-결합 세포-표면 수용체인, GLP-1 수용체를 활성화시킨다. 본 발명의 Glu-GLP-1 이중 작용제는 상승된 글루코스 농도의 존재시 인슐린 방출을 초래하는, 세포내 사이클릭 AMP (cAMP)를 증가시킨다. 이러한 인슐린 분비는 혈중 글루코스 농도가 감소하고 정상혈당에 접근함에 따라 진정된다. 또한, 본 발명의 Glu-GLP-1 이중 작용제는 글루코스-의존적인 방식으로 글루카곤 분비를 감소시킨다. 또한, 혈중 글루코스 저하의 메커니즘은 위 배출(gastric emptying)의 지연을 수반한다. GLP-1(7-37)은 편재하는 내인성 효소들인, 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP-IV) 및 중성 엔도펩티다제(NEP)에 의한 분해로 인하여 1.5-2분의 반감기를 갖는다. 천연 GLP-1과 달리, 본 발명의 Glu-GLP-1 이중 작용제는 둘 모두의 펩티다제에 의한 대사적 분해에 대하여 안정하고 피하 투여 이후 연장된 혈장 반감기를 갖는다. 본 발명의 Glu-GLP-1 이중 작용제를 1일 1회 투여에 적합하게 만든 이들의 약동력학적 프로파일은 흡수, 혈장 단백질 결합, 및 DPP-IV와 NEP에 의한 대사적 분해에 대한 안정성을 지연시키는 자가-결합(self-association)의 결과이다.

본 발명의 Glu-GLP-1 이중 작용제와 인슐린의 조합은 현재의 제2형 당뇨병 치료법 이상의 장점을 가질 수 있다:

● 상기 조합은 글루코스-의존적인 방식으로 작용하며, 이는 혈중 글루코스 수준이 정상보다 더욱 높은 경우에만 인슐린 분비를 자극할 것임을 의미한다. 결과적으로, 이는 저혈당증의 무시해도 될 정도의 위험을 나타낸다.

● 상기 조합은 아폽토시스의 억제 및 베타 세포 재생의 자극에 대한 잠재력을 갖는다(동물 조사에서 관찰됨).

● 상기 조합은 글리메피리드 대비의 직접비교 임상조사(head-to-head study)에서 나타난 바와 같이, 식욕을 감소시키고 체중을 유지시킨다.

● 상기 조합은 혈중 트리글리세라이드 수준을 저하시킨다.

● 상기 조합은 주로 위장의 단지 경미하고 일시적인 부작용을 나타낸다.

제2형 당뇨병 상태의 치료를 위하여, 특히 제2형 당뇨병 상태의 말기 단계에, Glu-GLP-1 이중 작용제 조합과 인슐린의 사용은 순환하는 글루코스 수준, 글루코스 내성 또는 순환하는 콜레스테롤 수준을 더욱 개선, 예를 들어 정상화시킬 수 있다.

일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 Glu-GLP-1 이중 작용제를 인슐린과 병용 투여하여 순환하는 글루코스 수준, 글루코스 내성 또는 순환하는 콜레스테롤 수준을 개선시키는 당뇨병의 치료에 대한 것이다.

다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 Glu-GLP-1 이중 작용제를 인슐린과 병용 투여하여 순환하는 글루코스 수준, 글루코스 내성 또는 순환하는 콜레스테롤 수준을 개선시키는 제2형 당뇨병의 치료에 대한 것이다.

인슐린 유사체

본 발명의 방법, 키트 및 화합물은 당업계에 알려진 임의의 인슐린 유사체를 사용할 수 있다.

이러한 인슐린 유사체는 야생형(wild type) 인슐린 분자, 바람직하기로 인간 유전자 기원의 인슐린 분자뿐만 아니라 예를 들어 단일의 아미노산의 교환 및/또는 측쇄의 부가 및/또는 하나 이상의 중간 크기의 분자 또는 고분자와의 결합에 의해 화학적으로 변형된 것을 포함한다. 또한, 이러한 인슐린 유사체는 이들을 예를 들어 특정한 의학적 조성물 및/또는 다른 인슐린 유사체와의 혼합물에 결합시키는데 적합하게 만드는 다른 화학 물질과 이러한 비-변형된 또는 변형된 인슐린의 조성물을 포함한다.

본 발명의 맥락에서, 인간 야생형 인슐린은 바람직하기로 재조합적으로 생산되며, 상기 기술은 당업자에게 그 자체로 알려져 있다. 또한, 이러한 재조합 인간 인슐린은 정상 인슐린(Normal insulin)으로 불린다. 재조합 인간 인슐린을 포함하는 제품은 예를 들어, 일라이 릴리사(Indianapolis, IN, USA)에 의하여 휴물린^TM, 휴민술린^TM, 휴민술린^TM 바살, 휴물린^TM N, 휴물린^TM R, 휴물린^TM 70/30 및 휴물린^TM 50/50의 제품명 하에; 또는 노보 노르딕사(Bagsværd, Denmark)에 의하여 노볼린^TM, 악트라피드 / 노볼린^TM 및 악트라판^TM의 제품명 하에; 또는 사노피-아벤티스사(Schiltigheim, France)에 의하여 인슈만^TM 및 인슈만^TM 바살의 제품명 하에 판매되고 있다.

본 발명은 더 나아가 유전적으로 변형된 인슐린에 관련된다. 또한, 이들은 바람직하기로 재조합적으로 생산된다. 이들 변형은 환자의 신체 내에서의 안정성 및/또는 흡수 프로파일을 개조하고자 하는 것이다. 유전적으로 변형된 인간 인슐린의 예로는 인슐린 아스파르트가 있으며, 이는 아스파르트산에 대한 B28번 위치에서의 프롤린의 교환을 특징으로 한다. 이는 예를 들어 추가적인 혼합 성분에 따라 노보라피드(NovoRapid)^TM, 노보로그(Novolog)^TM, 노보로그^TM 믹스, 노보로그^TM 믹스 70/30, 노보믹스(NovoMix)^TM 등의 상품명 하에 노보 노르딕사에 의하여 시판되고 있다. 본 발명에 포함되는 유전적으로 변형된 인슐린의 또 다른 예로는 (i) 리신에 대한 B3번 위치의 아스파라긴 및 (ii) 글루탐산에 대한 B29번 위치의 리신의, 2종의 교환을 특징으로 하는 인간 인슐린이다. 이는 사노피-아벤티스사에 의해 개발되었으며, 이러한 제공업체에 의하여 예를 들어 상품명 아피드라^TM 하에 판매되고 있다.

본 발명은 더 나아가 변형된, 또는 화합물의 공유 결합에 의하여 추가로 변형된 인슐린에 대한 것이다. 이러한 변형은 환자의 신체 내의 특정한 흡수 프로파일로 이어진다. 일례로는 소위 인슐린 디터머(Detemir)가 있으며, 이는 인간 인슐린의 B29번 위치의 리신 아미노산에 결합된 지방산, 특히 미리스틱산을 특징으로 한다. 이러한 특정한 미리스틸화 인슐린은 노보 노르딕사에 의하여 상품명 레베미르^TM 하에 시판되고 있다. 또 다른 예는 노보 노르딕사에 의해 개발되고 극히 오래 작용하는 기저 인슐린(basal insulin)인 것으로 설명된 인슐린 데글루덱^TM이다. 이는 B30번 위치의 아미노산 알라닌의 결실, 및 동일한 변형된 B-사슬의 29번 위치에 글루탐산 링커를 통해 연결된 카르복시펜타데카노일 잔기(rest)(N ⁶ ^.B29-[N ² -(15-카르복시펜타데카노일)-L-γ-글루타밀]-데스-B30-L-트레오닌-인슐린 인간; CAS no. 844439-96-9)를 특징으로 한다. 이의 특정한 제제는 상품명 데글루덱^TM 및 데글루덱플러스^TM 하에 판매되고 있으며, 후자는 인슐린 데글루덱^TM 및 인슐린 아스파르트의 조합 제품이다.

인슐린과 혼합되는 본 발명에 따른 다른 화학 물질로는 인슐린에 공유 결합되지 않고 의학적 조성물 내에 결합시키기에 적합한 모든 화학 물질을 포함한다. 본 발명의 맥락에서, 이들은 인슐린과 상호작용하고 및/또는 이의 의도된 생리학적인 효과를 향상시키는 것이 바람직하다. 이러한 화학 물질은 당업자에게 그 자체로 알려져 있다. 예를 들어, 이들은 프로타민 또는 이의 유도체와 같은 핵 단백질, 바람직하기로 Neutral Protamine Hagedorn (NPH)을 포함한다. 이들은 예를 들어 인슐린 작용의 개시 및/또는 지속기간의 변형을 위하여 사용될 수 있다. 이러한 인슐린은 예를 들어 일라이 릴리사에 의하여 인슐린 NPH 또는 인슐린 이소판의 제품명 하에, 또는 노보 노르딕사에 의해 제품명 NPH 인슐린 하에 시판되고 있다. 추가적인 예로는 상기 언급된 제품 휴물린^TM N, 휴물린^TM R, 휴물린^TM 70/30 및 휴물린^TM 50/50이 있다.

인슐린 글라진(사노피-아벤티스사에 의해 제품명 란투스^TM 하에 시판됨)은 본 발명의 하나의 바람직한 형태의 대상으로서 하기에서 설명된다. 또한 여기에 포함되는 이러한 인슐린의 대체물 및/또는 제네릭 버전은 예를 들어 상품명 글라리투스, 바살린, 바살로그/글라르비아 하에 상업적으로 입수가능한 것들이다.

본 발명에 따른 인슐린의 추가적인 형태는 이들의 적용 경로를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 이들은 경구로, 비강으로 또는 흡입으로 적용할 수 있다. 예로는 NN-1953, IN-105, 나슐린^TM (CPEX 파마소티칼스사에 의해 개발됨; Wilmington, DE, USA), 아프리자, BIOD-620, Oral-lyn, HinsBet, 캡슐린, Analog-PH20, ORMD-0801, SuliXen이 있다. 바람직하기로는 NN-1953, IN-105, BIOD-620 및 Analog-PH20이다.

특별한 인슐린 유사체의 예로는 인슐린 글루리신(아피드라^TM), 글라진(란투스^TM, 노보라피드^TM, 인슐린 라이스프로(휴마로그^TM), 노보믹스^TM, 악트라판^TM HM, 인슐린 디터머(레베미르^TM), 인슐린 글루리신(아피드라^TM), 데글루덱, LY2963016, LY2605541 및 페길화 인슐린 라이스프로, 인슐린 글라진(란투스^TM, 글라리투스, 바살린, 바살로그, 글라르비아, BIOD-620), 인슐린 디터머(레베미르^TM), 휴물린, 휴민슐린, 인슐린 이소판(휴물린 N, 인슐라타드, 노볼린 N), 인슐린 및 인슐린 이소판(휴물린 70/30, 휴물린 50/50, 믹스타드 30, 악트라판^TM HM), 인슐린 데글루덱 및 인슐린 아스파르트(DegludecPlus/NN-5401), 인슐린 아스파르트(노보로그), 인슐린 아스파르트 및 인슐린 프로타민(노보로그 믹스, 노보로그 믹스 70/30), 인슐린(NN-1953, IN-105, HinsBet, 캡슐린, 나슐린, 아프리자, ORMD-0801, SuliXen, 휴물린 R), 경구용 인슐린(Oral-lyn) 및 히알루로니다제 인슐린(Analog-PH20)을 포함한다.

추가의 예시적인 인슐린 유사체는 이하에서 상세히 설명한다.

인슐린 글라진( 란투스 ^TM )

인슐린 글라진은 21번 위치의 아스파라긴의 치환과 함께 B 사슬의 카르복시 말단에 대한 2개의 아르기닌의 부가를 포함하는 인슐린 유사체이다. 이는 주사되는 피하 주하에 의한 1일-1회 투여용을 나타내며, 오랜 지속기간의 작용을 유지하고 뚜렷한 피크 농도가 없다. 인슐린 글라진 및 관련 화합물과 조성물은 미국특허 5,656,722호, 7,476,652호, 및 7,713,930호에 기재되어 있다. 인슐린 글라진과 관련된 전형적인 화합물은 미국특허 5,656,722호에 기재되어 있으며 서열 Asp^A21-인간 인슐린-Arg^B31-OH; Glu^A21-인간 인슐린-Arg^B31-OH; Gly^A21-인간 인슐린-Arg^B31-OH; Ser^A21-인간 인슐린-Arg^B31-OH; Thr^A21-인간 인슐린-Arg^B31-OH; Ala^A21-인간 인슐린-Arg^B31-OH; Asp^A21-인간 인슐린-Arg^B31-Arg^B32-OH; Glu^A21-인간 인슐린-Arg^B31-Arg^B32-OH; Gly^A21-인간 인슐린-Arg^B31-Arg^B32-OH; Ser^A21-인간 인슐린-Arg^B31-Arg^B32-OH; Thr^A21-인간 인슐린-Arg^B31-Arg^B32-OH; Ala^A21-인간 인슐린-Arg^B31-Arg^B32-OH; Asp^A21-Asn^B10-인간 인슐린-Arg^B31-OH; Glu^A21-Asn^B10-인간 인슐린-Arg^B31-OH; Gly^A21-Asn^B10-인간 인슐린-Arg^B31-OH; Ser^A21-Asn^B10-인간 인슐린-Arg^B31-OH; Thr^A21-Asn^B10-인간 인슐린-Arg^B31-OH; Ala^A21-Asn^B10-인간 인슐린-Arg^B31-OH; Asp^A21-Asn^B10-인간 인슐린-Arg^B31-Arg^B32-OH; Glu^A21-Asn^B10-인간 인슐린-Arg^B31-Arg^B32-OH; Gly^A21-Asn^B10-인간 인슐린-Arg^B31-Arg^B32-OH; Ser^A21-Asn^B10-인간 인슐린-Arg^B31-Arg^B32-OH; Thr^A21-Asn^B10-인간 인슐린-Arg^B31-Arg^B32-OH; 및 Ala^A21-Asn^B10-인간 인슐린-Arg^B31-Arg^B32-OH를 갖는다.

인슐린 디터머( 레베미르 ^TM )

인슐린 디터머는 B29번 위치의 리신에 결합된 C14 지방산 사슬(미리스틱산)을 갖고 30번 위치의 트레오닌이 누락된 인간 인슐린의 장기-작용 유사체이다. 인슐린 디터머의 유사체는 미국특허 5,750,497호; 5,866,538호; 6,011,007호; 및 6,869,930호에 기재되어 있으며, 하기 화학식을 갖는 인슐린 유사체 및 이의 임의의 Zn²⁺ 착물(complexe)이다:

A21 및 B3번 위치의 Xaa는, 독립적으로 Lys, Arg 및 Cys 이외의 유전자 코드에 의하여 코딩될 수 있는 임의의 아미노산 잔기이며; B1번 위치의 Xaa는 Phe이거나 또는 결실되어 있고; B30번 위치의 Xaa는 (a) 5개까지의 탄소 원자를 갖는 카르복실산의 아실기가 Lys^B29의 ε-아미노기에 결합된 경우에, 10 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 코드화 불가능한(non-codable) 친유성 아미노산이거나, (b) Lys^B29의 ε-아미노기가 친유성 치환기를 갖는 경우에, Lys, Arg 및 Cys 이외의 유전자 코드에 의하여 코딩될 수 있는 임의의 아미노산 잔기이거나, 또는 (c) Lys^B29의 ε-아미노기가 친유성 치환기를 갖는 경우에, 결실되어 있으며; 단, B30번 위치의 Xaa가 Thr 또는 Ala이고, A21 및 B3번 위치의 Xaa가 둘 다 Asn이고, B1번 위치의 Xaa가 Phe인 경우, 상기 인슐린 유도체는 Zn² ⁺ 착물이다.

하나의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 B30번 아미노산 잔기가 결실되어 있거나, 또는 Lys, Arg, 및 Cys 이외의 유전자 코드에 의하여 코딩되는 임의의 아미노산 잔기이고; A21번 및 B3번 아미노산 잔기가 독립적으로, Lys, Arg 및 Cys 이외의 유전자 코드에 의하여 코딩될 수 있는 임의의 아미노산 잔기이고; Phe^B1이 결실되어 있을 수 있고; Lys ^B29의 ε-아미노기가 적어도 6개의 탄소 원자를 포함하는 친유성 치환기를 가지고; 2-4개 Zn² ⁺ 이온이 각각의 인슐린 헥사머(hexamer)에 결합되어 있을 수 있으며, 단 B30번이 Thr 또는 Ala이고, A21번 및 B3번 둘 모두가 Asn이고, Phe^B1이 결실되어 있지 않은 경우, 2-4개 Zn² ⁺ 이온이 인슐린 유도체의 각각의 헥사머에 결합되어 있는, 인간 인슐린 유도체를 사용한다.

다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 B30번 아미노산 잔기가 결실되어 있거나 Lys, Arg 및 Cys 이외의 유전자 코드에 의하여 코딩될 수 있는 임의의 아미노산 잔기이고; A21번 및 B3번 아미노산 잔기가 독립적으로, Lys, Arg 및 Cys 이외의 유전자 코드에 의하여 코딩될 수 있는 임의의 아미노산 잔기이며, 단 B30번 아미노산 잔기가 Ala 또는 Thr인 경우, A21번 및 B3번 잔기 중 적어도 하나는 Asn과는 상이한 것이고; Phe ^B1이 결실되어 있을 수 있고; Lys ^B29의 ε-아미노기가 적어도 6개의 탄소 원자를 포함하는 친유성 치환기를 갖는, 인간 인슐린 유도체를 사용한다.

또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 B30번 아미노산 잔기가 결실되어 있거나 Lys, Arg 및 Cys 이외의 유전자 코드에 의하여 코딩될 수 있는 임의의 아미노산 잔기이고; A21번 및 B3번 아미노산 잔기가 독립적으로, Lys, Arg 및 Cys 이외의 유전자 코드에 의하여 코딩될 수 있는 임의의 아미노산 잔기이고; Phe^B1이 결실되어 있을 수 있고; Lys^B29의 ε-아미노기가 적어도 6개의 탄소 원자를 포함하는 친유성 치환기를 가지고; 2-4개 Zn² ⁺ 이온이 각각의 인슐린 헥사머에 결합되어 있는, 인간 인슐린 유도체를 사용한다.

또 다른 구현예에서, B30번 아미노산 잔기는 결실되어 있거나, Asp, Glu, Thr, 적어도 10개의 탄소 원자를 갖는 친유성 아미노산, 10 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 친유성 α-아미노산이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, B30번 아미노산 잔기는 10 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 직쇄의 포화 지방족 α-아미노산이다. 다른 바람직한 구현예에서, B30번 아미노산 잔기는 D- 또는 L-N ε-도데카노일리신, α-아미노 데카노산, α-아미노 운데카노산, α-아미노 도데카노산, α-아미노 트리데카노산, cc-아미노 테트라데카노산, α-아미노 펜타데카노산, α-아미노 헥사데카노산, 또는 α-아미노산이다. 다른 바람직한 구현예에서, A21번 아미노산 잔기는 Ala, Gln, Gly, 또는 Ser이다. 다른 바람직한 구현예에서, B3번 아미노산 잔기는 Asp, Gln, 또는 Thr이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, Lys^B29의 ε-아미노기는 적어도 6개의 탄소 원자를 갖는 카르복실산에 상응하는 아실기인 친유성 치환기를 갖는다. 또 다른 바람직한 구현예에서, Lys^B29의 ε-아미노기는 8 내지 24개 원자 길이의 탄소 원자의 사슬을 갖는 카르복실산에 상응하는, 분지형 또는 비분지형의 아실기인 친유성 치환기를 갖는다. 또 다른 바람직한 구현예에서, Lys^B29의 ε-아미노기는 적어도 6개의 탄소 원자를 갖는 지방산에 상응하는 아실기인 친유성 치환기를 갖는다. 또 다른 바람직한 구현예에서, Lys^B29의 ε-아미노기는 6 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 선형의 포화 카르복실산에 상응하는 아실기인 친유성 치환기를 갖는다. 또 다른 바람직한 구현예에서, Lys^B29의 ε-아미노기는 8 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 선형의 포화 카르복실산에 상응하는 아실기인 친유성 치환기를 갖는다. 또 다른 바람직한 구현예에서, Lys^B29의 ε-아미노기는 10 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 선형의 포화 카르복실산에 상응하는 아실기인 친유성 치환기를 갖는다. 또 다른 바람직한 구현예에서, Lys^B29의 ε-아미노기는 10개까지, 바람직하기로 5개까지의 옥시에틸렌 단위를 포함하는 올리고 옥시에틸렌기인 친유성 치환기를 갖는다. 또 다른 바람직한 구현예에서, Lys^B29의 ε-아미노기는 10개까지, 바람직하기로 5개까지의 옥시프로필렌 단위를 포함하는 올리고 옥시프로필렌기인 친유성 치환기를 갖는다. 다른 바람직한 구현예에서, 각각의 인슐린 헥사머는 2개 Zn² ⁺ 이온, 3개 Zn²⁺ 이온, 또는 4개 Zn² ⁺ 이온과 결합한다.

Zn² ⁺ 이온이 결합되어 있지 않은 본 발명에 따라 사용하기 위한 바람직한 인간 인슐린 유도체의 예는 하기와 같다: N^εB29-트리데카노일 des(B30) 인간 인슐린(N^εB29-tridecanoyl des(B30) human insulin), N^εB29-테트라데카노일 des(B30) 인간 인슐린, N^εB29-데카노일 des(B30) 인간 인슐린, N^εB29-도데카노일 des(B30) 인간 인슐린, N^εB29-트리데카노일 Gly^A21 des(B30) 인간 인슐린, N^εB29-테트라데카노일 Gly^A21 des(B30) 인간 인슐린, N^εB29-데카노일 Gly^A21 des(B30) 인간 인슐린, N^εB29-도데카노일 Gly^A21 des(B30) 인간 인슐린, N^εB29-트리데카노일 Gly^A21 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린, N^εB29-테트라데카노일 Gly^A21 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린, N^εB29-데카노일 Gly^A21 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린, N^εB29-도데카노일 Gly^A21 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린, N^εB29-트리데카노일 Ala^A21 des(B30) 인간 인슐린, N^εB29-테트라데카노일 Ala^A21 des(B30) 인간 인슐린, N^εB29-데카노일 Ala^A21 des(B30) 인간 인슐린, N^εB29-도데카노일 Ala^A21 des(B30) 인간 인슐린, N^εB29-트리데카노일 Ala^A21 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린, N^εB29-테트라데카노일 Ala^A21 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린, N^εB29-데카노일 Ala^A21 Gln^B3des(B30) 인간 인슐린, N^εB29 -트리데카노일 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린, N^εB29 -도데카노일 Ala^A21 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린, εB29 -데카노일 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린; N^εB29-테트라데카노일 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린, N^εB29-도데카노일 Gln^B3des(B30) 인간 인슐린, N^εB29-트리데카노일 Gly^A21 인간 인슐린, N^εB29-테트라데카노일 Gly^A21 인간 인슐린, N^εB29-데카노일 Gly^A21 인간 인슐린, N^εB29-도데카노일 Gly^A21인간 인슐린, N^εB29-트리데카노일 Gly^A21 Gln^B3 인간 인슐린, N^εB29-테트라데카노일 Gly^A21 Gln^B3 인간 인슐린, N^εB29-데카노일 Gly^A21 Gln^B3 인간 인슐린, N^εB29-도데카노일 Gly^A21 Gln^B3 인간 인슐린, N^εB29-트리데카노일 Ala^A21 인간 인슐린, N^εB29-트리데카노일 Ala^A21 인간 인슐린, N^εB29-데카노일 Ala^A21 인간 인슐린, N^εB29-도데카노일 Ala^A21 인간 인슐린, N^εB29-트리데카노일 Ala^A21 Gln^B3 인간 인슐린, N^εB29-테트라데카노일 Ala^A21Gln^B3 인간 인슐린, N^εB29-데카노일 Ala^A21 Gln^B3 인간 인슐린, N^εB29-도데카노일 Ala^A21Gln^B3 인간 인슐린, N^εB29-트리데카노일 Gln^B3 인간 인슐린, N^εB29-테트라데카노일 Gln^B3 인간 인슐린, N^εB29-데카노일 Gln^B3 인간 인슐린, N^εB29-도데카노일 Gln^B3 인간 인슐린, N^εB29-트리데카노일 Gln^B30 인간 인슐린, N^εB29-테트라데카노일 Gln^B30 인간 인슐린, N^εB29-데카노일 Gln^B30 인간 인슐린, N^εB29-도데카노일 Gln^B30 인간 인슐린, N^εB29-트리데카노일 Gly^A21 Glu^B30 인간 인슐린, N^εB29-테트라데카노일 Gly^A21 Glu^B30 인간 인슐린, N^εB29-데카노일 Gly^A21 Glu^B30 인간 인슐린, N^εB29-도데카노일 Gly^A21 Glu^B30 인간 인슐린, N^εB29-트리데카노일 Gly^A21 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린, N^εB29-테트라데카노일 Gly^A21Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린, N^εB29-데카노일 Gly^A21 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린, N^εB29-도데카노일 Gly^A21 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린, N^εB29-트리데카노일 Ala^A21 Glu^B30 인간 인슐린, N^εB29-테트라데카노일 Ala^A21 Glu^B30 인간 인슐린, N^εB29-데카노일 Ala^A21 Glu^B30 인간 인슐린, N^εB29-도데카노일 Ala^A21 Glu^B30 인간 인슐린, N^εB29-트리데카노일 Ala^A21 Gln^B3Glu^B30 인간 인슐린, N^εB29-테트라데카노일 Ala^A21 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린, N^εB29-데카노일 Ala^A21 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린, N^εB29-도데카노일 Ala^A21 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린, N^εB29-트리데카노일 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린, N^εB29-테트라데카노일 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린, N^εB29-데카노일 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린, N^εB29-도데카노일 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린.

인슐린 헥사머마다 Zn² ⁺ 이온이 결합되어 있는 본 발명에 따라 사용하기 위한 바람직한 인간 인슐린 유도체의 예는 하기와 같다: (N^εB29-트리데카노일 des(B30) 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 des(B30) 인간 인슐린)₆, 2Zn²⁺, (N^εB29-데카노일 des(B30) 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 des(B30) 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Gly^A21 des(B30) 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Gly^A21 des(B30) 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Gly^A21 des(B30) 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Gly^A21 des(B30) 인간 인슐린)₆, 2Zn²⁺, (N^εB29-트리데카노일 Gly^A21 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Gly^A21 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Gly^A21 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Gly^A21 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Ala^A21 des(B30) 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Ala^A21 des(B30) 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Ala^A21 des(B30) 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Ala^A21 des(B30) 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Ala^A21 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Ala^A21Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Ala^A21 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Ala^A21 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Gln^B3des(B30) 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 2Zn²⁺, (N^εB29-도데카노일 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Gly^A21인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Gly^A21 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Gly^A21 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Gly^A21 인간 인슐린)₆, 2Zn²⁺, (N^εB29-트리데카노일 Gly^A21 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Gly^A21Gln^B3 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Gly^A21 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Gly^A21 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Ala^A21 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Ala^A21 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Ala^A21인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Ala^A21 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Ala^A21 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Ala^A21 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Ala^A21 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Ala^A21 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 2Zn²⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Gln^B30인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 2Zn²⁺, (N^εB29-트리데카노일 Gly^A21 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Gly^A21Glu^B30 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Gly^A21 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 2Zn²⁺, (N^εB29-도데카노일 Gly^A21 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Gly^A21Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Gly^A21 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Gly^A21 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Gly^A21 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Ala^A21 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Ala^A21 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Ala^A21 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Ala^A21 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Ala^A21 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Ala^A21 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Ala^A21 Gln^B3Glu^B30 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Ala^A21 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 2Zn²⁺, (N^εB29-도데카노일 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 2Zn² ⁺.

인슐린 헥사머마다 3개의 Zn² ⁺ 이온이 결합되어 있는 본 발명에 따라 사용하기 위한 바람직한 인간 인슐린 유도체의 예는 하기와 같다: (N^εB29-트리데카노일 des(B30) 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 des(B30) 인간 인슐린)₆, 3Zn²⁺, (N^εB29-데카노일 des(B30) 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 des(B30) 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Gly^A21 des(B30) 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Gly^A21 des(B30) 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Gly^A21 des(B30) 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Gly^A21 des(B30) 인간 인슐린)₆, 3Zn²⁺, (N^εB29-트리데카노일 Gly^A21 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Gly^A21 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Gly^A21 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Gly^A21 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Ala^A21 des(B30) 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Ala^A21 des(B30) 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Ala^A21 des(B30) 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Ala^A21 des(B30) 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Ala^A21 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Ala^A21Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Ala^A21 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Ala^A21 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Gln^B3des(B30) 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 3Zn²⁺, (N^εB29-도데카노일 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Gly^A21인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Gly^A21 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Gly^A21 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Gly^A21 인간 인슐린)₆, 3Zn²⁺, (N^εB29-트리데카노일 Gly^A21 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Gly^A21Gln^B3 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Gly^A21 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Gly^A21 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Ala^A21 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Ala^A21 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Ala^A21인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Ala^A21 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Ala^A21 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Ala^A21 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Ala^A21 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Ala^A21 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 3Zn²⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Glu^B30인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 3Zn²⁺, (N^εB29-트리데카노일 Gly^A21 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Gly^A21Glu^B30 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Gly^A21 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 3Zn²⁺, (N^εB29-도데카노일 Gly^A21 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Gly^A21Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Gly^A21 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Gly^A21 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Gly^A21 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Ala^A21 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Ala^A21 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Ala^A21 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Ala^A21 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Ala^A21 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Ala^A21 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Ala^A21 Gln^B3Glu^B30 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Ala^A21 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 3Zn²⁺, (N^εB29-도데카노일 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 3Zn² ⁺.

인슐린 헥사머마다 4개의 Zn² ⁺ 이온이 결합되어 있는 본 발명에 따라 사용하기 위한 바람직한 인간 인슐린 유도체의 예는 하기와 같다: (N^εB29-트리데카노일 des(B30) 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 des(B30) 인간 인슐린)₆, 4Zn²⁺, (N^εB29-데카노일 des(B30) 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 des(B30) 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Gly^A21 des(B30) 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Gly^A21 des(B30) 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Gly^A21 des(B30) 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Gly^A21 des(B30) 인간 인슐린)₆, 4Zn²⁺, (N^εB29-트리데카노일 Gly^A21 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Gly^A21 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Gly^A21 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Gly^A21 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Ala^A21 des(B30) 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Ala^A21 des(B30) 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Ala^A21 des(B30) 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Ala^A21 des(B30) 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Ala^A21 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Ala^A21Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Ala^A21 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Ala^A21 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Gln^B3des(B30) 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 4Zn²⁺, (N^εB29-도데카노일 Gln^B3 des(B30) 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Gly^A21인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Gly^A21 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Gly^A21 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Gly^A21 인간 인슐린)₆, 4Zn²⁺, (N^εB29-트리데카노일 Gly^A21 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Gly^A21Gln^B3 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Gly^A21 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Gly^A21 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Ala^A21 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Ala^A21 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Ala^A21인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Ala^A21 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Ala^A21 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Ala^A21 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Ala^A21 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Ala^A21 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 4Zn²⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Gln^B3 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Glu^B30인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 4Zn²⁺, (N^εB29-트리데카노일 Gly^A21 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Gly^A21Glu^B30 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Gly^A21 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 4Zn²⁺, (N^εB29-도데카노일 Gly^A21 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Gly^A21Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Gly^A21 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Gly^A21 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Gly^A21 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Ala^A21 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Ala^A21 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Ala^A21 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Ala^A21 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Ala^A21 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Ala^A21 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Ala^A21 Gln^B3Glu^B30 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-도데카노일 Ala^A21 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-트리데카노일 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-테트라데카노일 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺, (N^εB29-데카노일 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 4Zn²⁺, (N^εB29-도데카노일 Gln^B3 Glu^B30 인간 인슐린)₆, 4Zn² ⁺.

인슐린 글루리신( 아피드라 ^TM )

인슐린 글루리신은 B3번 위치의 아스파라긴이 리신으로 대체되고 B29번 위치의 리신이 글루탐산으로 대체된 인간 인슐린 유사체(3^B-리신 29^B-글루탐산-인간 인슐린)이다. 인슐린 글루리신의 유사체는 미국특허 6,221,633호에 기재되어 있으며 하기 화학식을 갖는다:

상기 식에서, (A1-A5)는 인간 인슐린 또는 동물 인슐린의 A 사슬의 A1 내지 A5번 위치의 아미노산 잔기이고, (A12-A19)는 인간 인슐린 또는 동물 인슐린의 A 사슬의 A12 내지 A19번 위치의 아미노산 잔기이고, (B8-B18)은 인간 인슐린 또는 동물 인슐린의 B 사슬의 B8 내지 B18번 위치의 아미노산 잔기이고, (B20-B26)은 인간 인슐린 또는 동물 인슐린의 B 사슬의 B20 내지 B26번 위치의 아미노산 잔기이고, A8, A9, A10은 인간 인슐린 또는 동물 인슐린의 A 사슬의 A8, A9 및 A10번 위치의 아미노산 잔기이고, A21은 Asn, Asp, Gly, Ser, Thr 또는 Ala이고, B30은 --OH, 또는 인간 인슐린 또는 동물 인슐린의 B 사슬의 B30번 위치의 아미노산 잔기이고, B1은 Phe 또는 수소 원자이고, B3은 천연 발생 염기성 아미노산 잔기이고, B27, B28 및 B29는 인간 인슐린 또는 동물 인슐린의 B 사슬의 B27, B28 및 B29번 위치의 아미노산 잔기이거나 또는 각각의 경우에 또 다른 천연 발생 아미노산 잔기이며, 여기서 B 사슬의 B27, B28 및 B29번 위치의 아미노산 잔기 중 적어도 하나는 또 다른 천연 발생 아미노산 잔기에 의하여 대체된다.

유전적으로 인코딩가능한 20개의 천연 발생 아미노산 중에서, 아미노산 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Cys, Met, Asn, Gln, Phe, Tyr, Trp 및 Pro가 중성 아미노산으로 여기에서 지정되고, 아미노산 Arg, Lys 및 His가 염기성 아미노산으로 지정되며, 아미노산 Asp 및 Glu가 산성 아미노산으로 지정된다.

바람직하기로, 본 발명에 따라 사용하기 위한 인슐린 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은, A8은 (Ala)이고, A9는 Ser이고, A10은 Val이며 B30은 Ala이거나(소 인슐린의 A8 내지 A10 및 B30번 아미노산 잔기), 또는 B30이 Ala이거나(돼지 인슐린의 B30번 아미노산 잔기) 또는 B30이 Thr인(인간 인슐린의 B30번 아미노산 잔기) 경우에 A8은 Thr이고, A9는 Ser이고 A10은 Ile인 것을 특징으로 하는, 소 인슐린, 돼지 인슐린 또는 인간 인슐린의 유도체, 즉 화학식 1의 인슐린 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염이다. 특히 바람직하기로, 인간 인슐린의 A8 내지 A10번 및 B30번 아미노산 잔기를 갖는 화학식 I의 인슐린 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은, (A1-A5)가 인간 인슐린의 A 사슬의 A1 내지 A5번 위치의 아미노산 잔기이고, (A12-A19)가 인간 인슐린의 A 사슬의 A12 내지 A19번 위치의 아미노산 잔기이고, (B8-B18)가 인간 인슐린의 B 사슬의 B8 내지 B18번 위치의 아미노산 잔기이고, (B20-B26)이 인간 인슐린의 B 사슬의 B20 내지 B26번 위치의 아미노산 잔기인 것을 추가로 특징으로 한다. 본 발명의 더욱 바람직한 구현예는 B 사슬의 B1번 위치의 아미노산 잔기가 Phe인 화학식 1의 인슐린 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 B 사슬의 B3번 위치의 아미노산 잔기가 His, Lys 또는 Arg인 화학식 1의 인슐린 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염이다.

본 발명에 사용하기 위한 더욱 바람직한 구현예는 B 사슬의 B27, B28 및 B29번 위치의 아미노산 잔기 중 적어도 하나가 중성 또는 산성 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 천연 발생 아미노산 잔기에 의하여 대체된 화학식 1의 인슐린 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, B 사슬의 B27, B28 및 B29번 위치의 아미노산 잔기 중 적어도 하나가 Ile, Asp 및 Glu로 이루어진 군으로부터 선택되는 천연 발생 아미노산 잔기에 의하여 대체된, 바람직하기로 B 사슬의 B27, B28번 위치의 아미노산 잔기 중 적어도 하나가 중성 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 천연 발생 아미노산 잔기에 의하여 대체된, 또는 특히 바람직하기로 B 사슬의 B27, B28 및 B29번 위치의 아미노산 잔기 중 적어도 하나가 Ile인 화학식 1의 인슐린 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 B 사슬의 B27, B28 및 B29번 위치의 아미노산 잔기 중 적어도 하나가 산성 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 천연 발생 아미노산 잔기인, 바람직하기로 B 사슬의 B27, B28 및 B29번 위치의 아미노산 잔기 중 적어도 하나가 Asp인, 바람직하기로 B 사슬의 B27 또는 B28번 위치의 아미노산 잔기가 Asp이거나, 또는 B 사슬의 B27, B28 및 B29번 위치의 아미노산 잔기 중 적어도 하나가 Glu인 화학식 1의 인슐린 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염이다.

또한, 본 발명에 사용하기 위한 바람직한 구현예는 B 사슬의 B29번 위치의 아미노산 잔기가 Asp인 화학식 1의 인슐린 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염이다. 더욱 바람직한 구현예는 B 사슬의 B27번 위치의 아미노산 잔기가 Glu인 화학식 1의 인슐린 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, B 사슬의 B28번 위치의 아미노산 잔기가 Glu인 화학식 1의 인슐린 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 B 사슬의 B29번 위치의 아미노산 잔기가 Glu인 화학식 1의 인슐린 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염이다.

매우 특히 바람직하기로, 인슐린 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 B 사슬이 서열 Phe Val Lys Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr을 갖는 것을 특징으로 하는 것, 예를 들어 Lys(B3), Glu(B29)-인간 인슐린, 또는 B 사슬의 B27번 위치의 아미노산 잔기가 Ile인 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 바람직하기로 B 사슬이 서열 Phe Val Lys Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Ile Pro Lys Thr을 갖는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 Lys (B3), Ile (B27)-인간 인슐린, 또는 B 사슬의 B28번 위치의 아미노산 잔기가 Ile인 화학식 1의 인슐린 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 바람직하기로 B 사슬이 서열 Phe Val Lys Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Ile Lys Thr을 갖는 것을 특징으로 하는 인슐린 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 Lys (B3), Ile (B28)-인간 인슐린이다.

특히 바람직하기로, 인슐린 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 B 사슬의 B28번 위치의 아미노산 잔기가 Ile이고 A21번 위치의 아미노산 잔기가 Asp인 것을 특징으로 하며, 바람직하기로 A 사슬이 서열 Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asp를 갖고 B 사슬이 서열 Phe Val Lys Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Pyr Thr Ile Lys Thr을 갖는 것(Lys(B3), Ile(B28), Asp(A21)-인간 인슐린)이다.

인슐린 라이스프로 및 이의 페길화 형태

인슐린 라이스프로는 B-사슬의 전종단(penultimate)의 리신과 C-말단 상의 프롤린 잔기가 역전되어 있는(Lys^B28Pro^B29 인간 인슐린) 초속효성(fast acting) 인슐린 유사체이다. 이러한 화합물은 미국특허 5,461,031호에 기재되어 있다.

페길화 라이스프로는 예를 들어, PCT공개 WO/2009/152128호에 기재되어 있고, 화학식 P-[(A)-(B)]를 갖거나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 여기에서 A는 인슐린 라이스프로의 A-사슬이고; B는 인슐린 라이스프로의 B-사슬이고; P는 약 20 kDa 내지 약 40 kDa 범위의 분자량을 갖는 PEG이며, 이때 A 및 B는 적절하게 교차-결합(cross-linked)되어 있고 P는 A의 1번 위치의 글리신의 알파-아미노기, B의 1번 위치의 페닐알라닌의 알파-아미노기, 또는 B의 28번 위치의 리신의 엡실론-아미노기에 공유 결합을 통하여 직접적으로 또는 간접적으로 부착되어 있다. 또한, 본 발명은 조성물 중의 약 75% 이상의 페길화 인슐린 라이스프로 화합물이 상기 화학식의 모노-페길화 화합물인, 다수의 모노- 및 디-페길화 인슐린 라이스프로 화합물을 포함하는 조성물을 이용할 수 있다. 또한, 본 발명은 조성물 중의 약 50% 이상의 모노-페길화 화합물이 B-사슬의 28번 위치의 리신의 엡실론-아미노기에 직접적으로 또는 간접적으로 공유적으로 부착된 PEG를 갖는 상기 화학식의 모노-페길화 인슐린 화합물을 포함하는 조성물을 이용할 수 있다.

데글루덱

데글루덱은 하기 화학식을 갖는 인간 인슐린 유사체이다:

데글루덱은 주 3회 주사용으로 표시되며 긴 반감기를 갖는다. 또한, 데글루덱플러스 (NN-5401)를 포함한다.

악트라판 ^TM

악트라판은 다양한 주사용 인슐린 현탁제이다. 이들은 악트라판 10 (가용성 인슐린 10% 및 이소판 인슐린 90%), 악트라판 20 (가용성 인슐린 20% 및 이소판 인슐린 80%), 악트라판 30 (가용성 인슐린 30% 및 이소판 인슐린 70%); 악트라판 40 (가용성 인슐린 40% 및 이소판 인슐린 60%), 및 악트라판 50 (가용성 인슐린 50% 및 이소판 인슐린 50%)을 포함한다.

LY2963016

새로운 인슐린 글라진 유사체인 LY2963016은 예를 들어, PCT공개 WO　2004096854호,　WO　2003053460호, WO 2003053339호, WO　2010080609호, WO　2010080606호, WO　2010014946호, WO　2010002283호,　WO　2009132129호, WO　2009129250호, WO　2007081824호, 미국특허공개 20100099601호, 중국특허공개 CN　101519446호, 또는 호주특허공개 AU　2008326324호에 기재되어 있다.

LY2605541

새로운 인슐린 유사체인 LY2605541은 예를 들어, PCT공개 WO　2004096854호,　WO　2003053460호, WO 2003053339호, WO　2010080609호, WO　2010080606호, WO　2010014946호, WO　2010002283호,　WO　2009132129호, WO　2009129250호, WO　2007081824호, 미국특허공개 20100099601호, 중국특허공개 CN　101519446호, 또는 호주특허공개 AU　2008326324호에 기재되어 있다.

추가적인 인슐린 유사체 및 유도체

당뇨병의 치료에 사용하기 위한 극히 지연된 시간 효과 프로파일을 갖는 새로운 인슐린 유도체는 예를 들어, PCT공개 WO　2009087081호, WO　2009087082호 및 독일특허공개 DE　102008003568호 및 DE　102008003566호에 기재되어 있다.

이들 유사체는 말단의 아미드화 염기성 아미노산(아르기닌 또는 리신)으로 변형된 B 사슬, A-사슬 상의 N-말단의 아르기닌 또는 리신, 히스티딘으로 치환된 A-사슬의 8번 위치(A8) 및 글리신으로 치환된 A 사슬의 21번 위치(A21)를 갖는다. A5, A15, A18, B-1, B0, 및 B1-B4번 위치의 산성 아미노산이 또한 치환된다. 연장된 시간-작용 프로파일은 이들 변형들이 저혈당증을 유도하는 위험 없이 사용되는 것을 허용한다.

또한, 인슐린의 등전점(isoelectric point)은 음하전 및 양하전된 아미노산 잔기의 부가 또는 치환, 및 B 사슬의 C-말단의 카르복시기와 인슐린 A 사슬의 8번 위치의 히스티딘의 아미드화에 의하여 변경된다. 연장된 시간-작용 프로파일은 이들 변형이 저혈당증을 유도하는 위험 없이 사용되는 것을 허용한다.

인슐린의 추가적인 형태

경구적으로, 비강으로 또는 흡입으로 적용되는 인슐린은 이에 제한되는 것은 아니나 NN-1953, IN-105, 나슐린, 아프리자, BIOD-620, Oral-lyn, HinsBet, 캡슐린, Analog-PH20, ORMD-0801 및 SuliXen을 포함한다. 바람직한 구현예로는 NN-1953, IN-105, BIOD-620 및 Analog-PH20을 포함한다.

치료적 용도

본 발명의 방법, 키트 및 화합물은 비만 및 당뇨병(당뇨)를 포함하는 대사성 질환을 위한 매력적인 치료 옵션을 제공할 수 있다.

당뇨병은 인슐린 분비, 인슐린 작용, 또는 이들 둘 다의 결핍으로부터 생기는 고혈당증을 특징으로 하는 대사성 질환 집단을 포함한다. 당뇨병의 급성 징후는 과도한 뇨의 생성, 대상성 갈증 초래 및 수분 섭취 증가, 시력 장애, 원인불명 체중 감소, 무기력, 및 에너지 대사의 변화를 포함한다. 당뇨병의 만성 고혈당증은 여러 기관, 두드러지게는 눈, 신장, 신경, 심장 및 혈관의 장기적인 손상, 기능장애, 및 기능상실과 연관되어 있다. 당뇨병은 병인론적 특징에 근거하여 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병 및 임신성 당뇨병으로 분류된다.

제1형 당뇨병은 모든 당뇨병 사례 중의 5-10%를 차지하며 인슐린-분비 췌장 β-세포의 자가-면역 파괴에 의해 야기된다.

제2형 당뇨병은 90-95%의 당뇨병 사례를 차지하며 복합 세트의 대사 장애의 결과이다. 제2형 당뇨병은 혈장 글루코오스 수준을 진단 역치 이하로 유지하기에 불충분하게 되는 내인성 인슐린 생성의 결과이다.

임신 당뇨병은 임신 중에 확인된 임의의 정도의 글루코스 불내성을 나타낸다.

당뇨병 전증(pre-diabetes)은 공복 혈당 장애(impaired fasting glucose) 및 글루코스 내성 장애(impaired glucose tolerance)를 포함하며 혈중 글루코스 수준이 상승하지만 당뇨병의 임상적 진단을 위해 확립된 수준 이하인 경우에 발생하는 상태를 나타낸다.

제2형 당뇨병 및 당뇨병 전증을 가진 사람들의 대부분은 복부 비만 (복부 내부 장기 주위의 과도한 지방조직), 동맥경화유발성 이상지질혈증(높은 트리글리세라이드, 낮은 HDL 콜레스테롤 및/또는 높은 LDL 콜레스테롤을 포함하는 혈중 지질 장애, 이들은 동맥벽에서 플라크 축적을 증진함), 혈압상승(고혈압), 전혈전증(prothrombotic) 상태(예를 들어, 혈중 높은 피브리노겐 또는 플라스미노겐 활성 억제제-1), 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 고콜레스테롤혈증, 및 전염증성(proinflammatory) 상태(예를 들어, 혈중 C-반응성 단백질 상승)를 포함하는 추가적인 대사성 위험인자들의 높은 유병률로 인하여 이환율 및 사망률의 위험 증가상태에 있다.

역으로, 비만은 당뇨병 전증, 제2형 당뇨병은 물론 예를 들면 특정 유형의 암, 폐쇄성 수면시 무호흡 및 담낭질환으로 발전할 위험 증가를 부여한다.

이상지질혈증(dyslipidaemia)은 심장혈관 질환의 위험 증가와 연관되어 있다. 고밀도 지질단백질(HDL)은 혈장 HDL 농도와 동맥경화성 질환의 위험 사이에 역상관(inverse correlation)이 존재하기 때문에 임상적으로 중요하다. 동맥경화성 플라크에 저장된 콜레스테롤의 대부분은 LDL로부터 유래하며 따라서 저밀도 지질단백질(LDL)의 농도 상승은 죽상 동맥경화증과 밀접하게 연관되어 있다. HDL/LDL 비는 특히 죽상 동맥경화증 및 관상동맥 죽상경화증의 임상적 위험 표시이다.

임의의 특정한 이론에 의해 구속받기를 원하지 않지만, 본 발명에 사용되는 화합물은 GluGLP-1 이중 작용제로 작용하는 것으로 여겨진다. 이중 작용제는 예를 들어 지방 대사에 대한 글루카곤의 효과와, 예를 들어 혈중 글루코스 수준 및 식품 섭취에 대한 GLP-1의 효과를 결합할 수 있다. 따라서 이들은 과도한 지방조직의 제거를 촉진하고, 지속적인 체중감소를 유도하고, 당혈증(glycaemic) 조절을 개선하는 작용을 할 수 있다. 이중 GluGLP-1 작용제는 또한 높은 콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤과 같은 심장혈관 위험 인자를 줄이는 작용을 할 수 있다. 이중 GluGLP-1 작용제는 또한 순환하는 트리아실글리세롤 수준을 감소시키고 순환하는 유리 지방산을 저하시키는 작용을 할 수 있다.

따라서, 본 발명에서 사용되는 화합물은 (예를 들어, 식욕, 식이, 식품 섭취, 칼로리 섭취 및/또는 에너지 소모의 조절에 의하여) 체중 증가를 예방하거나, 체중 손실을 촉진하거나, 과도한 체중을 감소시키거나 또는 병적 비만을 포함하는 비만은 물론, 이에 제한되는 것은 아니나 비만 관련 염증, 비만 관련 담낭 질환, 비만 유도된 수면 무호흡을 포함하는 관련 질환 및 건강 상태를 치료하기 위한 약학적 제제로서 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 화합물은 또한 인슐린 내성, 글루코스 불내성, 당뇨병 전증, 공복 글루코스 상승, 제2형 당뇨병, 고혈압, 이상지혈증(또는 이들 대사성 위험 인자들의 조합), 죽상경화증, 동맥경화증, 관상동맥성 심장 질환, 말초 동맥 질환 및 뇌졸중의 치료에 사용할 수 있다. 이들은 비만과 연관될 수 있는 모든 상태이다. 그러나, 이들 상태에 대한 본 발명의 화합물의 효과는 체중에 대한 효과를 통하여 전체적으로 또는 부분적으로 매개될 수 있거나, 또는 이에 관하여 독립적일 수 있다.

약학적 조성물

본 발명에서 사용되는 화합물, 또는 이의 염은 전형적으로 약학적으로 허용가능한 담체 중에 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 염을 포함하는 저장 또는 투여용으로 제조된 약학적 조성물로서 제형화될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 화합물의 치료학적 유효량은 투여 경로, 치료되는 포유동물의 유형, 및 고려 중인 특정 포유동물의 신체적 특징에 의존할 것이다. 이러한 양을 결정함에 있어서의 이들 인자 및 이들의 관계는 의학 분야의 숙련된 의사에게 잘 알려져 있다. 이러한 투여량 및 투여 방법은 최적 효능을 달성하기 위해 조절할 수 있으며, 의학 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있는 체중, 식단, 병용 약물 및 기타 인자와 같은 이러한 인자들에 의존할 수 있다. 인간을 위한 가장 적절한 투여량 크기 및 투여 계획은 본 발명에 의해 수득된 결과에 의해 안내될 수 있으며, 적절히 설계된 임상 시험에서 확인될 수 있다.

유효 투여량 및 치료 프로토콜은 실험실 동물에서 낮은 투여량으로 출발하고, 이어서 그 효과를 모니터링하면서 투여량을 증가시키고, 투여 계획을 또한 체계적으로 변화시키는 통상의 방법에 의하여 결정할 수 있다. 많은 인자들은 주어진 대상을 위한 최적 투여량을 결정할 때 임상의에 의해 고려될 수 있다. 이러한 고려사항은 당업자에게 알려져 있다.

용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 임의의 표준 약학적 담체를 포함한다. 치료학적 용도를 위한 약학적으로 허용가능한 담체는 약학 분야에 잘 공지되어 있으며, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)에 기술되어 있다. 예를 들어, 약산성 또는 생리학적 pH의 멸균 식염수 및 인산염-완충 식염수를 사용할 수 있다. pH 완충제는 인산염, 시트르산염, 아세트산염, 트리스/하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS), N-트리스(하이드록시메틸)메틸-3-아미노프로판설폰산(TAPS), 중탄산 암모늄, 디에탄올아민, 바람직한 완충제인 히스티딘, 아르기닌, 리신 또는 이의 아세트산염 또는 혼합물일 수 있다. 상기 용어는 인간을 포함하는 동물에서 사용하기 위해 미국 약전(US Pharmacopeia)에 열거된 임의의 제제를 추가로 포함한다.

용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 상기 화합물의 염을 나타낸다. 염은 산 부가염 및 염기성 염과 같은 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 산 부가염의 예로는 염산염, 시트르산염 및 아세트산염을 포함한다. 염기성 염의 예는, 양이온이 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘과 같은 알칼리 토금속 및 암모늄 이온 ⁺N(R³)₃(R⁴)(여기서, R³ 및 R⁴는 독립적으로 선택적으로 치환된 C₁ _-6-알킬, 선택적으로 치환된 C₂ _-6-알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타냄) 중에서 선택되는 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염의 다른 예는 "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17th edition. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985 및 그 이후의 최신판, 및 Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology에 기술되어 있다.

"치료"는 유리하거나 바람직한 임상 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 발명의 목적을 위해, 유리하거나 바람직한 임상 결과는 이에 제한되는 것은 아니나, 검출가능하든지 또는 검출가능하지 않든지 간에, 증상의 완화, 질환의 정도의 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않은) 상태, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 완화 또는 경감, 및 진정(부분적이든 또는 전체적이든)을 포함한다. "치료"는 또한 치료를 받지 않을 경우의 예측 수명과 비교하여 연장된 수명을 의미할 수 있다. "치료"는 장애의 발달을 예방하거나 이의 병리를 변경시키는 의도로 수행된 개입이다. 따라서, "치료"는 치료학적 치료 및 예방적 또는 방지적 조치 둘 모두를 나타낸다. 치료를 필요로 하는 이들은 이미 장애를 가진 이들뿐만 아니라 장애를 방지시키고자 하는 이들을 포함한다. 치료는 치료의 부재시와 비교하였을 때 병리 또는 증상(예를 들어, 체중 증가, 고혈당증)의 증가를 억제하거나 감소시키는 것을 의미하며, 반드시 관련 상태의 완전한 정지(cessation)를 암시하는 것을 의미하지는 않는다.

약학적 조성물은 단위 투여량 형태일 수 있다. 이러한 형태에서, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할된다. 단위 투여량 형태는 포장된 제제일 수 있으며, 제제의 별개의 양을 함유하는 포장, 예를 들어, 포장된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플 중의 분말일 수 있다. 단위 투여량 형태는 또한 캡슐, 카세제(cachet) 또는 정제 자체일 수 있거나, 이는 적절한 수의 임의의 이들 포장된 형태일 수 있다. 이는 예를 들어, 펜(pen) 형태의 단일 투여량의 주사가능한 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 임의의 적합한 경로 및 투여 수단을 위해 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제는 경구, 직장, 비강 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내 및 경피 포함) 투여에 적합한 제형에 사용되는 것들을 포함한다. 제형은 편리하게는 단위 투여량 형태로 제공될 수 있으며, 약제학 분야에 잘 알려져 있는 임의의 방법으로 제조할 수 있다.

피하 또는 경피 방식의 투여가 본 명세서에 기재된 화합물에 특히 적합할 수 있다.

조합 치료법

본 발명의 방법 및 키트는 본 명세서에 기재된 화합물과 인슐린 유사체와 함께 당뇨병, 비만, 이상지질혈증 및 고혈압을 포함하는 질환의 치료를 위한 추가적인 활성제(active agent)의 조합 치료법 투여를 포함한다.

이러한 경우에, 3종 또는 그 이상의 활성제는 함께 또는 별도로 제공할 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물(또는 이의 염)은 이에 제한되는 것은 아니나, 메트포르민, 설포닐우레아, 글리니드(glinide), DPP-IV 억제제, 글리타존(glitazone), 또는 인슐린을 포함하는 항-당뇨제와 추가로 조합하여 사용할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 화합물 또는 이의 염은 적절한 혈당 조절을 달성하기 위하여, 인슐린, DPP-IV 억제제, 설포닐우레아, 또는 메트포르민, 특히 설포닐우레아 또는 메트포르민과 조합하여 사용한다.

화합물 또는 이의 염은 또한 이에 제한되는 것은 아니나, 글루카곤-유사 펩티드 수용체 1 작용제, 펩티드 YY 또는 이의 유사체, 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 리파제 억제제, 멜라노코르틴 수용체 4 작용제, 또는 멜라닌 농축 호르몬 수용체 1 길항제를 포함하는 항-비만제와 추가로 조합하여 사용할 수 있다.

화합물 또는 이의 염은 이에 제한되는 것은 아니나, 안지오텐신-전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 이뇨제, 베타-차단제 또는 칼슘 채널 차단제를 포함하는 항-고혈압제와 추가로 조합하여 사용할 수 있다.

화합물 또는 이의 염은 이에 제한되는 것은 아니나, 스타틴, 파이브레이트, 니아신 및/또는 콜레스테롤 흡수 억제제를 포함하는 항-이상지질혈증제와 추가로 조합하여 사용할 수 있다.

방법

재료

시험 물질

PBS: 인산염 완충 식염수 기브코(Gibco) (#10010, pH=7.4). 사용된 펩티드의 몰당량은 동결건조된 화합물의 질량, 실험적으로 측정된 순도, 및 펩티드 함량(계산되거나 또는 실험적으로 측정됨)으로부터 계산된다¹.

주석 ¹⁾: 펩티드의 몰당량을 계산하기 위하여 사용된 방정식은 하기와 같다:

n _펩티드 = (m _{동결건조된 화합물} * (% 순도/100) * (% 펩티드 함량/100))/ Mw _펩티드 .

화합물 X는 질랜드 파마 에이/에스에서 내부적으로 제조하였다. 란투스(인슐린 글라진, 사노피 아벤티스) 및 레베미르(인슐린 디터머, 노보 노르딕)를 지역 약국(Glostrup Apotek, Denmark)에서 구입하였다. 둘 모두의 인슐린은 3 ml 및 100 U/ml의 용기로서 제공된다. 이들 인슐린 제제는 곧바로(비-희석) 사용된다. 란투스의 투여를 위하여, 1U의 최소한의 투여량으로, 표준 펜(pen) 시스템 옵티펜(Optipen)이 사용된다. 레베미르의 투여를 위하여, 0.5U의 최소한의 투여량으로, 펜 시스템 주니어 데미(Junior demi)가 사용된다.

동물

팔십(80) 마리의 db/db (BKS.Cg-m +/+ Lepr ^db /J) 7주령 암컷 마우스를 샤를르 리버사(Charles River, US)로부터 입수하였다. 상기 마우스를 새로운 환경에 적응시키고, 지적된 것 이외에, 정상 사료(Altromin 1324, Brogaarden A/S, Gentofte, Denmark)와 pH ~3.6으로 시트르산을 첨가한 가정용수급(domestic quality)의 수돗물에 자유로이 접근하도록 허용하였다. 마우스를 조명-, 온도-, 및 습도-조절된 방(12-시간 명주기: 12-시간 암주기, 06.00 AM 내지 06.00 PM 시간에 조명 가함; 24℃; 50% 상대 습도)에 케이지 당 3-4마리의 마우스로 그룹-사육시켰다.

절차

예비-스크리닝( pre - screen )

치료 전에, 1-3주 내에, 당뇨 상태를 측정하고 배제되는 이상치를 확인하기 위하여 혈중 글루코스의 측정을 위한 꼬리-혈액 샘플을 절식시키지 않은(non-fasted) 동물에서 얻었다. BG > 16 mM 글루코스의 포함 기준이 적용되었다.

계층화( stratification )

동물의 계층화는 기준일(baseline)(-4일)에 측정된 HbA1c 수준(1차(primary)) 및 BW에 기초하였다. 이에 따라, -3일에, 66마리의 마우스를 11마리씩의 마우스의 6개의 조사 그룹(3-4마리 마우스/케이지)으로 예비-스크리닝과 기준일 측정에 기초하여 선발하였다.

투여, 체중, 식품, 및 음용수 섭취

모든 마우스를 3일에 모의 처리(BID, SC, 100 ㎕ 비히클)하여 동물을 취급 및 주사에 적응시켰다. 투여(0일, 예비 조사로서 12주령의 마우스)는 투여일의 오후에 시작하였으며, 마우스는 전체 21일 동안 표 1에 따른 2 SC 주사로 1일 2회(일당 4번의 주사) 처리되었다. 따라서, 투여의 마지막 날은 21일 오전이었다. 매일의 주사는 오전에 제조된 새로운 용액(단지 화합물 X만)을 사용하여 7:00에서 8:00 사이, 및 14:00에서 15:00 사이에 이루어졌다. 인슐린은 냉장고에 보관하였다.

[표 1]

S.C = 피하, BID = 1일-2회(bi-daily)

주석 ²⁾: 1일당 물질의 1일 사용량은 다음과 같이 계산됨: 투여량 (nmol/kg/day) * MW (g/mol) * 0.05kg/마우스 * 11 마우스/그룹 * 1.3 (유출(spill)-인자)

주말을 위한 화합물 X의 투여 용액은 금요일 전에 제조하였다. 하나의 바이알을 매일의 투여를 위하여 제조하였다. 주사 부피(화합물 X 또는 PBS): 5 ml/kg. 조사 내내(-2일 내지 21일), 체중(BW)을 매일 기록하고 물질의 체중-보정된 투여량을 투여하는데 사용하였다. 식품 및 음용수 섭취(FI, WI)를 케이지 평균으로서 매일(-3일 내지 21일) 측정하였다.

혈액 샘플

-4일(치료 시작 전)에, 8 시간 절식시킨 마우스에서, 혈액 샘플(150 ㎕)을 얼음에 보관한 EDTA 코팅된 튜브에 넣는 EDTA 코팅된 마이크로-피펫을 사용하여 안와혈관총으로부터 얻었다. 이러한 샘플로부터, 혈중 글루코스(BG)의 분석을 위하여 점적(drop)을 사용하였다(스틱).

또한, 혈액의 30 ㎕ 샘플을 HbA1c의 검사를 위한 새로운 튜브로 옮겼다. HbA1c 분석을 위한 저장된 샘플을 분석 전 48 시간 이하 동안 4℃에서 보관하였다. 잔여 혈액을 원심분리하고, 생성된 혈장(대략 50 ㎕)을 이후의 혈장 인슐린 수준의 분석을 위하여 (-80℃에서) 저장하였다.

21일째(종료 전)에, 8시간 절식시킨 마우스에서, 혈액 샘플(350 ㎕)을 취하고, BG, HbA1c, 및 p-인슐린을 상기에 기재된 바와 같이 측정하였다. 또한, 혈장 샘플(적어도 100 ㎕)을 이후의 노출(exposure) 분석을 위하여 (-80℃에서) 저장하였다.

종료

분석을 21일째에 종료하였다. 모든 동물을 마지막 혈액 샘플링 후에 CO₂ 마취에 이어 경추 탈구시켜 즉각적으로 희생시켰다.

분석

전체 혈중 글루코스 수준을 제조사의 프로토콜에 따라 고정화된 글루코스 옥시다제 방법(Elite Auto analyser, Bayer, Denmark)으로 꼬리-혈액 샘플에서 분석하였다. 혈액 샘플(샘플 크기 30 ㎕)을 분자 약리학과(Department of Molecular Pharmacology)에서 단일 측정으로 Cobas c111 분석기(Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)를 사용하여 HbA1c에 대하여 분석하였다. 혈장(샘플 크기 5 ㎕) 및 인슐린 함량을 분자 약리학과(Department of Molecular Pharmacology)에서 3번씩 인슐린 알파-LISA 분석을 사용하여 측정하였다. 혈장 중의 펩티드 노출 평가(샘플 크기 100 ㎕)는 생분석 및 약동학과(Department of Bioanalysis and Pharmacokinetics)에서 측정한다.

데이터 분석

통계 분석은 GraphPad Prism 버전 5를 사용하여 수행한다. 측정된 파라미터는 일원(one way) 및/또는 이원(two-way) ANOVA를 사용하여 비교하고 관련 사후 검정(post-hoc analysis)을 실시한다. 차이는 p < 0.05에서 통계적으로 유의적인 것으로 고려된다. 가능한 이상치는 그루브 이상치 검정(Grubbs outlier test)으로 평가한다.

인간 글루카곤- 및 GLP -1 수용체를 발현하는 세포주의 생성

인간 글루카곤 수용체(글루카곤-R)(일차 수탁 번호 P47871) 또는 인간 글루카곤-유사 펩티드 1 수용체(GLP-1R)(일차 수탁 번호 P43220)를 인코딩하는 cDNA를 cDNA 클론 BC104854 (MGC:132514/IMAGE:8143857) 또는 BC112126 (MGC:138331/IMAGE:8327594)으로부터 각각 클로닝하였다. 글루카곤-R 또는 GLP-1R을 인코딩하는 DNA를 아클로닝(subcloning)용의 말단 제한 부위를 인코딩하는 프라이머를 사용하여 PCR로 증폭시켰다. 5'-말단 프라이머는 효율적인 해독을 보증하기 위해 근처의 코작 컨센서스 서열(Kozak consensus sequence)을 추가로 인코딩하였다. 글루카곤-R 및 GLP-1R을 인코딩하는 DNA의 정확도를 DNA 서열분석으로 확인하였다. 글루카곤-R 또는 GLP-1R을 인코딩하는 PCR 생성물을 네오마이신(G418) 내성 마커를 함유하는 포유동물 발현 벡터내로 아클로닝하였다.

글루카곤-R 또는 GLP-1R을 인코딩하는 포유동물 발현 벡터를 표준 인산 칼슘 형질감염 방법에 의해 HEK293 세포 내로 형질감염시켰다. 형질감염 48시간 후, 세포를 제한된 희석 클로닝을 위해 접종(seeding)하고 배양 배지 내에서 1 mg/ml G418로 선택하였다. 3주 후 글루카곤-R 및 GLP-1R 발현 세포의 12개의 생존하는 콜로니를 택하여, 증식시키고 하기에 기재된 바와 같이 글루카곤-R 및 GLP-1R 효능을 시험하였다. 하나의 글루카곤-R 발현 클론 및 하나의 GLP-1R 발현 클론을 화합물 프로파일링을 위해 선택하였다.

글루카곤 수용체 및 GLP -1 수용체 효능 분석

인간 글루카곤-R, 또는 인간 GLP-1R을 발현하는 HEK293 세포를 0.01% 폴리-L-리신이 코팅된 96-웰 미세역가 플레이트 내에 웰당 40,000개 세포로 접종하고 100 ㎕의 성장 배지 중의 배양물 속에서 1일 동안 성장시켰다. 분석 당일에, 성장 배지를 제거하고 세포를 200 ㎕의 타이로드 완충제(Tyrode buffer)로 1회 세척하였다. 세포를 증가하는 농도의 시험 펩티드, 100μM IBMX, 및 6 mM 글루코스를 함유하는 100 ㎕의 타이로드 완충제 내에서 15분 동안 37℃로 인큐베이션시켰다. 반응을 25 ㎕의 0.5 M HCl을 가하여 중지시키고 얼음 상에서 60분 동안 인큐베이션시켰다. cAMP 함량을 퍼킨-엘머사(Perkin-Elmer)의 플래쉬플레이트®(FlashPlate®) cAMP 키트를 사용하여 평가하였다. EC₅₀ 및 참조 화합물(글루카곤 및 GLP-1)과 비교한 상대적인 효능을 컴퓨터 이용 곡선 핏팅으로 평가하였다.

생체 내(In Vivo): 10-11주령의 암컷 db/db 마우스를 피하 주사로 1일 2회 21일 동안 치료하였다. 그룹: 비히클 (PBS), 란투스 (3U), 레베미르 (6U), 화합물 X (10nmol/kg), 란투스 (3U)+화합물 X (10nmol/kg), 레베미르 (6U)+화합물 X (10nmol/kg). 공복 혈중 글루코스(BG)를 치료 전 및 치료 21일 후에 측정하였다.

실시예

실시예 1: 인슐린 유사체를 투여받은 마우스 내에서의 화합물 X에 의한 체중 증가의 감소

도 1에서 보여주는 바와 같이, 본 발명자들은 화합물 X를 사용한 치료는 BW에 있어 유의적인 감소를 야기하는 반면, 란투스 또는 레베미르로 치료한 마우스 내에서는 체중의 유의적인 증가가 있음을 관찰하였다. 흥미롭게도, 화합물 X, 및 란투스 또는 레베미르로 치료된 마우스의 BW는 비히클 대조군과 유사하였다. 본 결과는 장기간-작용형 인슐린 및 GluGLP-1 이중 작용제 화합물 X의 조합이 통상적인 인슐린 치료의 바람직하지 않은 체중 증가를 피하면서 혈당 조절을 개선할 수 있거나, 또는 혈당 조절을 개선하면서 전반적인 체중-감소를 촉진할 수 있음을 나타낸다.

식품 섭취는 도 2에서 보여주는 바와 같이, 란투스 또는 레베미르 단독을 투여받은 마우스와 비교하여 란투스 또는 레베미르 중 어느 하나와 조합하여 화합물 X를 투여받은 마우스에서 감소하였다. 유사하게, 음용수의 섭취도 란투스 또는 레베미르 단독을 투여받은 마우스와 비교하여, 란투스 또는 레베미르 중 어느 하나와 조합하여 화합물 X를 투여받은 마우스에서 감소하였다. 이들 결과는 도 3에서 보여준다.

실시예 2: GLP -1 및 글루카곤 수용체에 대한 효능

도 4는 델타-BG를 보여준다. 본 발명자들은, 마우스가 란투스 단독, 또는 글루카곤-GLP-1 이중 작용제 화합물 X와의 조합으로 치료된 경우, 비히클 대조군과 대비하여, 21-일 실험의 과정에 걸쳐 델타-BG에 있어 감소를 관찰하였다(mM, -9.6±1.9 대 -10.9±1.1, 란투스 대 란투스+화합물 X; p=ns). 레베미르로 치료된 동물에서, 본 발명자들은 또한 델타-BG의 감소를 관찰하였으며, 이는 화합물 X와 조합된 경우 더욱 두드러졌다(mM, -2.1±1.6 대 -9.8±2.8, 레베미르 대 레베미르+화합물 X, p<0.05).

다른 구현예들

상술한 설명으로부터, 다양한 용도 및 조건에 적용하기 위하여 본 명세서에 기재된 발명에 변형 및 변경이 가해질 수 있음은 명백할 것이다. 이러한 구현예들이 또한 첨부되는 특허청구범위의 범위 이내에 있다.

본 명세서에서 언급한 모든 간행물, 특허출원 및 특허는 각각의 독립적인 간행물, 특허출원 또는 특허가 참조로서 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 지적한 것처럼 동일한 정도로 참조로서 본 명세서에 포함된다.

SEQUENCE LISTING <110> ZEALAND PHARMA A/S <120> COMBINATION OF ACYLATED GLUCAGON ANALOGUES WITH INSULIN ANALOGUES <130> IPA130620 <140> PCT/IB2012/000134 <141> 2012-01-20 <150> US 61/434,698 <151> 2011-01-20 <160> 134 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence: A-chain of analogue of human insulin <220> <221> DISULFID <222> (6)..(11) <220> <221> DISULFID <222> (7)..(7) <223> Inter-chain link with Cys7 of SEQ ID NO: 2 <220> <221> DISULFID <222> (20)..(20) <223> Inter-chain link with Cys20 of SEQ ID NO: 2 <220> <221> VARIANT <222> (21)..(21) <223> Xaa is any amino acid residue which can be coded for by the genetic code except Lys, Arg and Cys <400> 1 Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu 1 5 10 15 Glu Asn Tyr Cys Xaa 20 <210> 2 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence: B-chain of analogue of human insulin <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> Xaa is present or absent. If present, Xaa is Phe <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> Xaa is any amino acid residue which can be coded for by the genetic code except Lys, Arg and Cys <220> <221> DISULFID <222> (7)..(7) <223> Inter-chain link with Cys7 of SEQ ID NO: 1 <220> <221> DISULFID <222> (19)..(19) <223> Inter-chain link with Cys20 of SEQ ID NO: 1 <220> <221> VARIANT <222> (30)..(30) <223> Xaa may be present or absent. <220> <221> VARIANT <222> (30)..(30) <223> Xaa, if present, is either: a non-codable lipophilic amino acid, or any amino acid residue which can be coded for by the genetic code except Lys, Arg and Cys <400> 2 Xaa Val Xaa Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr 1 5 10 15 Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Xaa 20 25 30 <210> 3 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala 1 5 <210> 5 <211> 37 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35 <210> 6 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence: Formula I of PCT/IB2012/000134 <220> <221> VARIANT <222> (2)..(2) <223> Xaa is selected from Aib and Ser <220> <221> VARIANT <222> (12)..(12) <223> Xaa is selected from Lys, Arg, or Leu <220> <221> VARIANT <222> (16)..(16) <223> Xaa is selected from Arg and X; wherein residue X is selected from the group consisting of Glu, Lys, Ser, Cys, Dbu, Dpr, and Orn <220> <221> VARIANT <222> (16, 17, 20, 24, 27, 28, 30) <223> At least one of Xaa16, Xaa17, Xaa20, Xaa24, Xaa27, Xaa28, and Xaa30 is X; wherein each residue X is independently selected from the group consisting of Glu, Lys, Ser, Cys, Dbu, Dpr, and Orn <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> Xaa is selected from Arg and X; wherein residue X is selected from the group consisting of Glu, Lys, Ser, Cys, Dbu, Dpr, and Orn <220> <221> VARIANT <222> (20)..(20) <223> Xaa is selected from Arg, His, and X; wherein residue X is selected from the group consisting of Glu, Lys, Ser, Cys, Dbu, Dpr, and Orn <220> <221> VARIANT <222> (21)..(21) <223> Xaa is selected from Asp and Glu <220> <221> VARIANT <222> (24)..(24) <223> Xaa is selected from Ala and X; wherein residue X is selected from the group consisting of Glu, Lys, Ser, Cys, Dbu, Dpr, and Orn <220> <221> VARIANT <222> (27)..(27) <223> Xaa is selected from Leu and X; wherein residue X is selected from the group consisting of Glu, Lys, Ser, Cys, Dbu, Dpr, and Orn <220> <221> VARIANT <222> (28)..(28) <223> Xaa is selected from Arg and X; wherein residue X is selected from the group consisting of Glu, Lys, Ser, Cys, Dbu, Dpr, and Orn <220> <221> VARIANT <222> (30)..(30) <223> May be present or absent. If present Xaa is X, wherein residue X is selected from the group consisting of Glu, Lys, Ser, Cys, Dbu, Dpr, and Orn <400> 6 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Xaa Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Xaa Ala Xaa 20 25 30 <210> 7 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence: Formula IIa of PCT/IB2012/000134 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> VARIANT <222> (12)..(12) <223> Xaa is selected from Lys, Arg, and Leu <220> <221> VARIANT <222> (16)..(16) <223> Xaa is selected from Ser and X; wherein X is selected from the group consisting of Glu, Lys, and Cys <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> Xaa is selected from the group consisting of Glu, Lys, and Cys <220> <221> VARIANT <222> (20)..(20) <223> Xaa is selected from His and X; wherein X is selected from the group consisting of Glu, Lys, and Cys <220> <221> VARIANT <222> (21)..(21) <223> Xaa is selected from Asp and Glu <220> <221> VARIANT <222> (24)..(24) <223> Xaa is selected from Ala and Glu <220> <221> VARIANT <222> (28)..(28) <223> Xaa is selected from Ser, Lys, and Arg <400> 7 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Xaa Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Xaa Trp Leu Leu Xaa Ala 20 25 <210> 8 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence: Formula IIb of PCT/IB2012/000134 <220> <221> VARIANT <222> (12)..(12) <223> Xaa is selected from Lys, Arg, and Leu <220> <221> VARIANT <222> (16)..(16) <223> Xaa is selected from Ser and X; wherein X is selected from the group consisting of Glu, Lys, and Cys <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> Xaa is selected from the group consisting of Glu, Lys, and Cys <220> <221> VARIANT <222> (20)..(20) <223> Xaa is selected from His and X; wherein X is selected from the group consisting of Glu, Lys, and Cys <220> <221> VARIANT <222> (21)..(21) <223> Xaa is selected from Asp and Glu <220> <221> VARIANT <222> (24)..(24) <223> Xaa is selected from Ala and Glu <220> <221> VARIANT <222> (28)..(28) <223> Xaa is selected from Ser, Lys, and Arg <400> 8 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Xaa Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Xaa Trp Leu Leu Xaa Ala 20 25 <210> 9 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence: Formula IIIa of PCT/IB2012/000134 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> VARIANT <222> (12)..(12) <223> Xaa is selected from Lys and Arg <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> Xaa is selected from the group consisting of Glu, Lys, and Cys <220> <221> VARIANT <222> (20)..(20) <223> Xaa is selected from His an X; wherein X is selected from the group consisting of Glu, Lys, and Cys <220> <221> VARIANT <222> (21)..(21) <223> Xaa is selected from Asp and Glu <220> <221> VARIANT <222> (24)..(24) <223> Xaa is selected from Ala and Glu <220> <221> VARIANT <222> (28)..(28) <223> Xaa is selected from Ser, Lys, and Arg <400> 9 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Xaa Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Xaa Trp Leu Leu Xaa Ala 20 25 <210> 10 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence: Formula IIIb of PCT/IB2012/000134 <220> <221> VARIANT <222> (12)..(12) <223> Xaa is selected from Lys and Arg <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> Xaa is selected from the group consisting of Glu, Lys, and Cys <220> <221> VARIANT <222> (20)..(20) <223> Xaa is selected from His an X; wherein X is selected from the group consisting of Glu, Lys, and Cys <220> <221> VARIANT <222> (21)..(21) <223> Xaa is selected from Asp and Glu <220> <221> VARIANT <222> (24)..(24) <223> Xaa is selected from Ala and Glu <220> <221> VARIANT <222> (28)..(28) <223> Xaa is selected from Ser, Lys, and Arg <400> 10 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Xaa Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Xaa Trp Leu Leu Xaa Ala 20 25 <210> 11 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence: Formula IVa of PCT/IB2012/000134 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> VARIANT <222> (12)..(12) <223> Xaa is selected from Lys and Arg <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> Xaa is selected from the group consisting of Glu, Lys, and Cys <220> <221> VARIANT <222> (21)..(21) <223> Xaa is selected from Asp and Glu <220> <221> VARIANT <222> (24)..(24) <223> Xaa is selected from Ala and Glu <220> <221> VARIANT <222> (28)..(28) <223> Xaa is selected from Ser, Lys, and Arg <400> 11 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Xaa Ala Ala His Xaa Phe Val Xaa Trp Leu Leu Xaa Ala 20 25 <210> 12 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence: Formula IVb of PCT/IB2012/000134 <220> <221> VARIANT <222> (12)..(12) <223> Xaa is selected from Lys and Arg <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> Xaa is selected from the group consisting of Glu, Lys, and Cys <220> <221> VARIANT <222> (21)..(21) <223> Xaa is selected from Asp and Glu <220> <221> VARIANT <222> (24)..(24) <223> Xaa is selected from Ala and Glu <220> <221> VARIANT <222> (28)..(28) <223> Xaa is selected from Ser, Lys, and Arg <400> 12 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Xaa Ala Ala His Xaa Phe Val Xaa Trp Leu Leu Xaa Ala 20 25 <210> 13 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 13 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Arg Ala 20 25 <210> 14 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 14 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Arg Ala 20 25 <210> 15 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 15 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala Lys Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Arg Ala 20 25 <210> 16 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 16 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Lys Arg Ala 20 25 <210> 17 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 17 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Lys Ala 20 25 <210> 18 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 18 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Arg Ala 20 25 <210> 19 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 19 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Leu Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Arg Ala 20 25 <210> 20 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 20 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Arg Ala Lys 20 25 30 <210> 21 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 21 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala Lys 20 25 30 <210> 22 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 22 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Lys Ser Ala 20 25 <210> 23 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 23 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala His Asp Phe Val Lys Trp Leu Leu Arg Ala 20 25 <210> 24 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 24 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 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<213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys (Hexadecanoyl-isoLys] <400> 115 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala Arg Asp Phe Val Ala Trp Leu Leu Arg Ala 20 25 <210> 116 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys (Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 116 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala Lys Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 117 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys (Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 117 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 118 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys (Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 118 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala His Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 119 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys (Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 119 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala Glu Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 120 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys (Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 120 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Glu Ala 20 25 <210> 121 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence: Formula V of PCT/IB2012/000134 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> Xaa is selected from the group consisting of Glu, Lys, and Cys <220> <221> VARIANT <222> (28)..(28) <223> Xaa may be present or absent. If present, Xaa is Ser <400> 121 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Xaa Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Xaa 20 25 <210> 122 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys (Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 122 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser 20 25 <210> 123 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys (Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 123 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu 20 25 <210> 124 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence: Formula VI of PCT/IB2012/000134 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> VARIANT <222> (17)..(17) <223> Xaa is selected from the group consisting of Glu, Lys, and Cys <400> 124 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Xaa Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 125 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys (Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 125 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 126 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> SITE <222> (17)..(17) <223> Lys (Hexadecanoyl-isoGlu) <400> 126 His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 127 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence: A chain of human insulin analogue <220> <221> VARIANT <222> (1)..(5) <223> Xaa1 - Xaa5 are the amino acid residues in the positions A1 to A5 of the A chain of human insulin or animal insulin <220> <221> DISULFID <222> (6)..(11) <220> <221> DISULFID <222> (7)..(7) <223> Inter-chain link with Cys7 of SEQ ID NO: 128 <220> <221> VARIANT <222> (8)..(10) <223> Xaa8, Xaa9, Xaa10 are the amino acid residues in the positions A8, A9 and A10 of the A chain of human insulin or animal insulin <220> <221> VARIANT <222> (12)..(19) <223> Xaa12 - Xaa19 are the amino acid residues in the positions A12 to A19 of the A chain of human insulin or animal insulin <220> <221> DISULFID <222> (20)..(20) <223> Inter-chain link with Cys19 of SEQ ID NO: 128 <220> <221> VARIANT <222> (21)..(21) <223> Xaa is Asn, Asp, Gly, Ser, Thr or Ala <400> 127 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Cys Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Cys Xaa 20 <210> 128 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence: B chain of human insulin analogue <220> <221> VARIANT <222> (1)..(1) <223> Xaa is Phe or a hydrogen atom <220> <221> VARIANT <222> (3)..(3) <223> Xaa is a naturally occurring basic amino acid residue <220> <221> DISULFID <222> (7)..(7) <223> Inter-chain link with Cys7 of SEQ ID NO: 127 <220> <221> VARIANT <222> (8)..(18) <223> Xaa8 - Xaa18 are the amino acid residues in the positions B8 to B18 of the B chain of human insulin or animal insulin <220> <221> DISULFID <222> (19)..(19) <223> Inter-chain link with Cys20 of SEQ ID NO: 127 <220> <221> VARIANT <222> (20)..(26) <223> Xaa20 - Xaa26 are the amino acid residues in the positions B20 to B26 of the B chain of human insulin or animal insulin <220> <221> VARIANT <222> (27)..(29) <223> Xaa27, Xaa28, and Xaa29 - Xaa26 are: the amino acid residues in the positions B27, B28, and B29 of the B chain of human insulin or animal insulin; or in each case are another naturally occurring amino acid residue <220> <221> VARIANT <222> (30)..(30) <223> Xaa is -OH or the amino acid residue in position B30 of the B chain of human insulin or animal insulin <400> 128 Xaa Ala Xaa Glu His Leu Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 <210> 129 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence: B chain of human insulin analogue <400> 129 Phe Val Lys Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr 1 5 10 15 Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr 20 25 30 <210> 130 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence: B chain of human insulin analogue <400> 130 Phe Val Lys Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr 1 5 10 15 Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Ile Pro Lys Thr 20 25 30 <210> 131 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence: B chain of human insulin analogue <400> 131 Phe Val Lys Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr 1 5 10 15 Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Ile Lys Thr 20 25 30 <210> 132 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence: A chain of human insulin analogue <400> 132 Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu 1 5 10 15 Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asp 20 <210> 133 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence: A chain of human insulin analogue <220> <221> DISULFID <222> (6)..(11) <220> <221> DISULFID <222> (7)..(7) <223> Inter-chain link with Cys7 of SEQ ID NO: 134 <220> <221> DISULFID <222> (20)..(20) <223> Inter-chain link with Cys19 of SEQ ID NO: 134 <400> 133 Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu 1 5 10 15 Glu Asn Tyr Cys Asn 20 <210> 134 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic sequence: B chain of human insulin analogue <220> <221> DISULFID <222> (7)..(7) <223> Inter-chain link with Cys7 of SEQ ID NO: 133 <220> <221> DISULFID <222> (19)..(19) <223> Inter-chain link with Cys20 of SEQ ID NO: 133 <400> 134 Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr 1 5 10 15 Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys 20 25

Claims

하기 (a) 및 (b)를 포함하는 화합물의 조합을 포유동물 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 체중 증가의 예방 또는 감소; 체중 감소의 촉진; 순환하는 글루코스 수준, 글루코스 내성 또는 순환하는 콜레스테롤 수준의 개선; 순환하는 LDL 수준의 저하; HDL/LDL 비율의 증가; 또는 과잉 체중에 의해 야기되거나 이를 특징으로 하는 상태의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합:
(a) 하기 화학식을 갖는 화합물;
R¹-Z-R²
상기 식에서,
R¹은 H, C₁ _-4 알킬, 아세틸, 포밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이고;
R²는 OH 또는 NH₂이며;
Z는 하기 화학식 I을 갖는 펩티드이며:
His-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala-X30; (I)
여기에서,
X2는 Aib 및 Ser로부터 선택되고;
X12는 Lys, Arg, 또는 Leu로부터 선택되고;
X16은 Arg 및 X로부터 선택되고;
X17은 Arg 및 X로부터 선택되고;
X20은 Arg, His, 및 X로부터 선택되고;
X21은 Asp 및 Glu로부터 선택되고;
X24는 Ala 및 X로부터 선택되고;
X27은 Leu 및 X로부터 선택되고;
X28은 Arg 및 X로부터 선택되고;
X30은 X이거나 부재하며;
여기서, X16, X17, X20, X24, X27, X28, 및 X30 중 적어도 하나는 X이고;
여기서, 각각의 잔기 X는 독립적으로 Glu, Lys, Ser, Cys, Dbu, Dpr, 및 Orn으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, 적어도 하나의 잔기 X의 측쇄는 하기 화학식을 갖는 친유성 치환기(lipophilic substituent)에 접합됨:
(i) Z¹ [여기서, Z¹은 X의 측쇄에 직접적으로 접합된 친유성 부분임]; 또는
(ii) Z¹Z² [여기서, Z¹은친유성 부분이며, Z²는 스페이서이고, Z¹은Z²를 통해 X의 측쇄에 접합됨]; 및
(b) 인슐린 유사체.
체중 증가의 예방 또는 감소; 체중 감소의 촉진; 순환하는 글루코스 수준, 글루코스 내성 또는 순환하는 콜레스테롤 수준의 개선; 순환하는 LDL 수준의 저하; HDL/LDL 비율의 증가; 또는 과잉 체중에 의해 야기되거나 이를 특징으로 하는 상태의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의
(a) 하기 화학식을 갖는 화합물;
R¹-Z-R²
상기 식에서,
R¹은 H, C₁ _-4 알킬, 아세틸, 포밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이고;
R²는 OH 또는 NH₂이며;
Z는 하기 화학식 I을 갖는 펩티드이며:
His-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala-X30; (I)
여기에서,
X2는 Aib 및 Ser로부터 선택되고;
X12는 Lys, Arg, 또는 Leu로부터 선택되고;
X16은 Arg 및 X로부터 선택되고;
X17은 Arg 및 X로부터 선택되고;
X20은 Arg, His, 및 X로부터 선택되고;
X21은 Asp 및 Glu로부터 선택되고;
X24는 Ala 및 X로부터 선택되고;
X27은 Leu 및 X로부터 선택되고;
X28은 Arg 및 X로부터 선택되고;
X30은 X이거나 부재하며;
여기서, X16, X17, X20, X24, X27, X28, 및 X30 중 적어도 하나는 X이고;
여기서, 각각의 잔기 X는 독립적으로 Glu, Lys, Ser, Cys, Dbu, Dpr, 및 Orn으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, 적어도 하나의 잔기 X의 측쇄는 하기 화학식을 갖는 친유성 치환기에 접합됨:
(i) Z¹ [여기서, Z¹은 X의 측쇄에 직접적으로 접합된 친유성 부분임]; 또는
(ii) Z¹Z² [여기서, Z¹은친유성 부분이며, Z²는 스페이서이고, Z¹은Z²를 통해 X의 측쇄에 접합됨]; 및
(b) 인슐린 유사체의 용도.
제2항에 있어서, 상기 화합물 (a) 및 인슐린 유사체 (b)는 동시 또는 순차적인 투여를 위하여 제형화되는 용도.
제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 화합물 (a) 및 인슐린 유사체 (b)는 개별적인 약제로서 제형화되는 용도.
하기 (a) 및 (b)를 포함하는 화합물의 조합을 포유동물 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 체중 증가의 예방 또는 감소; 체중 감소의 촉진; 순환하는 글루코스 수준, 글루코스 내성 또는 순환하는 콜레스테롤 수준의 개선; 순환하는 LDL 수준의 저하; HDL/LDL 비율의 증가; 또는 과잉 체중에 의해 야기되거나 이를 특징으로 하는 상태의 치료 방법:
(a) 하기 화학식을 갖는 화합물;
R¹-Z-R²
상기 식에서,
R¹은 H, C₁ _-4 알킬, 아세틸, 포밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이고;
R²는 OH 또는 NH₂이며;
Z는 하기 화학식 I을 갖는 펩티드이며:
His-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala-X30; (I)
여기에서,
X2는 Aib 및 Ser로부터 선택되고;
X12는 Lys, Arg, 또는 Leu로부터 선택되고;
X16은 Arg 및 X로부터 선택되고;
X17은 Arg 및 X로부터 선택되고;
X20은 Arg, His, 및 X로부터 선택되고;
X21은 Asp 및 Glu로부터 선택되고;
X24는 Ala 및 X로부터 선택되고;
X27은 Leu 및 X로부터 선택되고;
X28은 Arg 및 X로부터 선택되고;
X30은 X이거나 부재하며;
여기서, X16, X17, X20, X24, X27, X28, 및 X30 중 적어도 하나는 X이고;
여기서, 각각의 잔기 X는 독립적으로 Glu, Lys, Ser, Cys, Dbu, Dpr, 및 Orn으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, 적어도 하나의 잔기 X의 측쇄는 하기 화학식을 갖는 친유성 치환기에 접합됨:
(i) Z¹ [여기서, Z¹은 X의 측쇄에 직접적으로 접합된 친유성 부분임]; 또는
(ii) Z¹Z² [여기서, Z¹은친유성 부분이며, Z²는 스페이서이고, Z¹은Z²를 통해 X의 측쇄에 접합됨]; 및
(b) 인슐린 유사체.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린 유사체가 인슐린 글루리신, 인슐린 라이스프로, 데글루덱, 악트라판 HM, LY2963016, LY2605541, 페길화 인슐린 라이스프로, 인슐린 글라진, 인슐린 디터머, 인슐린 이소판, 인슐린 아스파르트, 경구용 인슐린, 히알루로니다제 인슐린, 및 인슐린 프로타민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, (a) 및 (b)가 함께 유효한 양으로 투여되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, (a) 및 (b)가 각각 서로에 대해 1개월 이내에 투여되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 과잉 체중에 의해 야기되거나 이를 특징으로 하는 상태가 비만, 병적 비만, 비만-관련 염증, 비만-관련 담낭 질환, 비만-유도된 수면 무호흡, 대사 증후군, 당뇨병 전증, 인슐린 내성, 글루코스 불내성, 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병, 고혈압, 죽상경화호발성 이상지혈증, 죽상경화증, 동맥경화증, 관상동맥성 심장 질환, 말초 동맥 질환, 뇌졸중 및 미세혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 체중 증가를 예방 또는 감소시키거나 체중 감소를 촉진하는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 순환하는 글루코스 수준을 개선시키는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 제1형 또는 제2형 당뇨병을 갖는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 잔기 X는 독립적으로 Lys, Glu 및 Cys로부터 선택되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서,
X16은 Glu, Lys, 및 Ser으로부터 선택되고;
X17은 Lys 및 Cys으로부터 선택되고;
X20은 His, Lys, Arg, 및 Cys으로부터 선택되고;
X24는 Lys, Glu, 및 Ala으로부터 선택되고;
X27은 Leu 및 Lys으로부터 선택되고; 및/또는
X28은 Ser, Arg, 및 Lys으로부터 선택되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 펩티드는 하기 잔기의 조합 중 하나 이상을 포함하는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합:
X2는 Aib이고 X17은 Lys임;
X2는 Aib이고 X17은 Cys임;
X2는 Aib이고 X20은 Cys임;
X2는 Aib이고 X28은 Lys임;
X12는 Arg이고 X17은 Lys임;
X12는 Leu이고 X17은 Lys임;
X12는 Lys이고 X20은 Lys임;
X12는 Lys이고 X17은 Lys임;
X16은 Lys이고 X17은 Lys임;
X16은 Ser이고 X17은 Lys임;
X17은 Lys이고 X20은 Lys임;
X17은 Lys이고 X21은 Asp임;
X17은 Lys이고 X24는 Glu임;
X17은 Lys이고 X27은 Leu임;
X17은 Lys이고 X27은 Lys임;
X17은 Lys이고 X28은 Ser임;
X17은 Lys이고 X28은 Arg임;
X20은 Lys이고 X27은 Leu임;
X21은 Asp이고 X27은 Leu임;
X2는 Aib이고, X12는 Lys이고, X16은 Ser임;
X12는 Lys이고, X17은 Lys이고, X16은 Ser임;
X12는 Arg이고, X17은 Lys이고, X16은 Glu임;
X16은 Glu이고, X17은 Lys이고, X20은 Lys임;
X16은 Ser이고, X21은 Asp이고, X24는 Glu임;
X17은 Lys이고, X24는 Glu이고, X28은 Arg임;
X17은 Lys이고, X24는 Glu이고, X28은 Lys임;
X17은 Lys이고, X27은 Leu이고, X28은 Ser임;
X17은 Lys이고, X27은 Leu이고, X28은 Arg임;
X20은 Lys이고, X24는 Glu이고, X27은 Leu임;
X20은 Lys이고, X27은 Leu이고, X28은 Ser임;
X20은 Lys이고, X27은 Leu이고, X28은 Arg임;
X16은 Ser이고, X20은 His이고, X24는 Glu이고, X27은 Leu임;
X17은 Lys이고, X20은 His이고, X24는 Glu이고, X28은 Ser임;
X17은 Lys이고, X20은 Lys이고, X24는 Glu이고, X27은 Leu임; 또는
X17은 Cys이고, X20은 Lys이고, X24는 Glu이고, X27은 Leu임.
제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 펩티드는 친유성 치환기에 접합된 타입의 단지 하나의 아미노산을 포함하는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제16항에 있어서, 화학식 I의 펩티드는 단지 하나의 Lys 잔기, 단지 하나의 Cys 잔기, 또는 단지 하나의 Glu 잔기를 포함하며, 여기서 친유성 치환기가 이들 잔기에 접합되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 펩티드 서열이 하나 이상의 분자내 가교를 포함하는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제18항에 있어서, 상기 분자내 가교는 화학식 I의 선형 아미노산 서열 내의 3개 아미노산에 의해 분리되는 2개 아미노산 잔기의 측쇄 사이에 형성되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제19항에 있어서, 상기 분자내 가교는 잔기 쌍 16과 20, 17과 21, 20과 24, 또는 24와 28의 측쇄 사이에 형성되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제18항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 분자내 가교는 염 다리 또는 락탐 고리인 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제18항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 분자내 가교는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 잔기의 쌍을 포함하는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합:
X16은 Glu이고 X20은 Lys임;
X16은 Glu이고 X20은 Arg임;
X16은 Lys이고 X20은 Glu임;
X16은 Arg이고 X20은 Glu임;
X17은 Arg이고 X21은 Glu임;
X17은 Lys이고 X21은 Glu임;
X17은 Arg이고 X21은 Asp임;
X17은 Lys이고 X21은 Asp임;
X20은 Glu이고 X24는 Lys임;
X20은 Glu이고 X24는 Arg임;
X20은 Lys이고 X24는 Glu임;
X20은 Arg이고 X24는 Glu임;
X24는 Glu이고 X28은 Lys임;
X24는 Glu이고 X28은 Arg임;
X24는 Lys이고 X28은 Glu임; 및
X24는 Arg이고 X28은 Glu임.
제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, X16, X17, X20, 및 X28 중 적어도 하나는 친유성 치환기에 접합되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, X30이 부재인 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, X30이 존재하며 친유성 치환기에 접합되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 16, 17, 20, 24, 27, 28 또는 30번 위치; 바람직하기로 16, 17 또는 20번 위치; 특히 17번 위치에 단지 하나의 친유성 치환기를 갖는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 각각 16, 17, 20, 24, 27, 28, 및 30번 위치 중 하나의 위치에서의 정확히 2개의 친유성 치환기를 갖는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제27항에 있어서, 상기 화합물은 16 및 17, 16 및 20, 16 및 24, 16 및 27, 16 및 28, 16 및 30, 17 및 20, 17 및 24, 17 및 27, 17 및 28, 17 및 30, 20 및 24, 20 및 27, 20 및 28, 20 및 30, 24 및 27, 24 및 28, 24 및 30, 27 및 28, 27 및 30, 또는 28 및 30번 위치에 친유성 치환기를 갖는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 하기 화학식을 가지며:
R¹-Z-R²
상기 식에서,
R¹은 H, C₁ _-4 알킬, 아세틸, 포밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이고;
R²는 OH 또는 NH₂이며;
Z는 하기 화학식 IIa를 갖는 펩티드이며:
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala; (IIa)
여기에서,
X12는 Lys, Arg, 및 Leu로부터 선택되고;
X16은 Ser 및 X로부터 선택되고;
X17은 X이고;
X20은 His 및 X로부터 선택되고;
X21은 Asp 및 Glu로부터 선택되고;
X24는 Ala 및 Glu로부터 선택되고;
X28은 Ser, Lys, 및 Arg로부터 선택되고;
여기서, 각각의 잔기 X는 독립적으로 Glu, Lys, 및 Cys으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, 적어도 하나의 잔기 X의 측쇄는 하기 화학식을 갖는 친유성 치환기에 접합되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합:
(i) Z¹ [여기서, Z¹은 X의 측쇄에 직접적으로 접합된 친유성 부분임]; 또는
(ii) Z¹Z² [여기서, Z¹은친유성 부분이며, Z²는 스페이서이고, Z¹은Z²를 통해 X의 측쇄에 접합됨].
제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 하기 화학식을 가지며:
R¹-Z-R²,
상기 식에서,
R¹은 H, C₁ _-4 알킬, 아세틸, 포밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이고;
R²는 OH 또는 NH₂이며;
Z는 하기 화학식 IIb를 갖는 펩티드이며:
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala; (IIb)
여기에서,
X12는 Lys, Arg, 및 Leu로부터 선택되고;
X16은 Ser 및 X로부터 선택되고;
X17은 X이고;
X20은 His 및 X로부터 선택되고;
X21은 Asp 및 Glu로부터 선택되고;
X24는 Ala 및 Glu로부터 선택되고;
X28은 Ser, Lys, 및 Arg로부터 선택되고;
여기서, 각각의 잔기 X는 독립적으로 Glu, Lys, 및 Cys으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, 적어도 하나의 잔기 X의 측쇄는 하기 화학식을 갖는 친유성 치환기에 접합되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합:
(i) Z¹ [여기서, Z¹은 X의 측쇄에 직접적으로 접합된 친유성 부분임]; 또는
(ii) Z¹Z² [여기서, Z¹은친유성 부분이며, Z²는 스페이서이고, Z¹은Z²를 통해 X의 측쇄에 접합됨].
제29항에 있어서,
상기 화합물은 하기 화학식을 가지며:
R¹-Z-R²,
상기 식에서,
R¹은 H, C₁ _-4 알킬, 아세틸, 포밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이고;
R²는 OH 또는 NH₂이며;
Z는 하기 화학식 IIIa를 갖는 펩티드이며:
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala; (IIIa)
여기에서,
X12는 Lys 및 Arg로부터 선택되고;
X17은 X이고;
X20은 His 및 X로부터 선택되고;
X21은 Asp 및 Glu로부터 선택되고;
X24는 Ala 및 Glu로부터 선택되고;
X28은 Ser, Lys, 및 Arg로부터 선택되고;
여기서, 각각의 잔기 X는 독립적으로 Glu, Lys, 및 Cys으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, 적어도 하나의 잔기 X의 측쇄는 하기 화학식을 갖는 친유성 치환기에 접합되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합:
(i) Z¹ [여기서, Z¹은 X의 측쇄에 직접적으로 접합된 친유성 부분임]; 또는
(ii) Z¹Z² [여기서, Z¹은친유성 부분이며, Z²는 스페이서이고, Z¹은Z²를 통해 X의 측쇄에 접합됨].
제30항에 있어서,
상기 화합물은 하기 화학식을 가지며:
R¹-Z-R²,
상기 식에서,
R¹은 H, C₁ _-4 알킬, 아세틸, 포밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이고;
R²는 OH 또는 NH₂이며;
Z는 하기 화학식 IIIb를 갖는 펩티드이며:
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala; (IIIb)
여기에서,
X12는 Lys 및 Arg로부터 선택되고;
X17은 X이고;
X20은 His 및 X로부터 선택되고;
X21은 Asp 및 Glu로부터 선택되고;
X24는 Ala 및 Glu로부터 선택되고;
X28은 Ser, Lys, 및 Arg로부터 선택되고;
여기서, 각각의 잔기 X는 독립적으로 Glu, Lys, 및 Cys으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, 적어도 하나의 잔기 X의 측쇄는 하기 화학식을 갖는 친유성 치환기에 접합되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합:
(i) Z¹ [여기서, Z¹은 X의 측쇄에 직접적으로 접합된 친유성 부분임]; 또는
(ii) Z¹Z² [여기서, Z¹은친유성 부분이며, Z²는 스페이서이고, Z¹은Z²를 통해 X의 측쇄에 접합됨].
제31항에 있어서,
상기 화합물은 하기 화학식을 가지며:
R¹-Z-R²,
상기 식에서,
R¹은 H, C₁ _-4 알킬, 아세틸, 포밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이고;
R²는 OH 또는 NH₂이며;
Z는 하기 화학식 IVa를 갖는 펩티드이며:
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala; (IVa)
여기에서,
X12는 Lys 및 Arg로부터 선택되고;
X17은 X이고;
X21은 Asp 및 Glu로부터 선택되고;
X24는 Ala 및 Glu로부터 선택되고;
X28은 Ser, Lys, 및 Arg로부터 선택되고;
여기서, X는 독립적으로 Glu, Lys, 및 Cys으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, X의 측쇄는 하기 화학식을 갖는 친유성 치환기에 접합되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합:
(i) Z¹ [여기서, Z¹은 X의 측쇄에 직접적으로 접합된 친유성 부분임]; 또는
(ii) Z¹Z² [여기서, Z¹은친유성 부분이며, Z²는 스페이서이고, Z¹은Z²를 통해 X의 측쇄에 접합됨].
제32항에 있어서,
상기 화합물은 하기 화학식을 가지며:
R¹-Z-R²,
상기 식에서,
R¹은 H, C₁ _-4 알킬, 아세틸, 포밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이고;
R²는 OH 또는 NH₂이며;
Z는 하기 화학식 IVb를 갖는 펩티드이며:
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala; (IVb)
여기에서,
X12는 Lys 및 Arg로부터 선택되고;
X17은 X이고;
X21은 Asp 및 Glu로부터 선택되고;
X24는 Ala 및 Glu로부터 선택되고;
X28은 Ser, Lys, 및 Arg로부터 선택되고;
여기서, X는 독립적으로 Glu, Lys, 및 Cys으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, X의 측쇄는 하기 화학식을 갖는 친유성 치환기에 접합되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합:
(i) Z¹ [여기서, Z¹은 X의 측쇄에 직접적으로 접합된 친유성 부분임]; 또는
(ii) Z¹Z² [여기서, Z¹은친유성 부분이며, Z²는 스페이서이고, Z¹은Z²를 통해 X의 측쇄에 접합됨].
제1항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드 Z는 하기 서열을 갖는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합:
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDKKAAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLKRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLKA;
HSQGTFTSDYSRYLDSKAAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSLYLDSKAAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRAK;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAK;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLKSA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVKWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSCAAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSCAAHDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAACDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDKSAAHDFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAK;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAARDFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLKA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVAWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVAWLLKA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDKKAAHDFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSRYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVKWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSLYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSCAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAACDFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDK()KAAE()DFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVE()WLLK()A;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAK()DFVE()WLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK()AAHE()FVEWLLKA; 또는
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK()AAKE()FVEWLLRA.
제1항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드 Z는 하기 서열을 갖는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합:
HSQGTFTSDYSKYLDS-K*-AAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLD-K*-KAAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAA-K*-DFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWL-K*-RA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K*-A;
HSQGTFTSDYSRYLDS-K*-AAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSLYLDS-K*-AAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA-K*;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA-K*;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWL-K*-SA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFV-K*-WLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-C*-AAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-C*-AAHDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAA-C*-DFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLD-K*-SAAHDFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K*-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA-K*;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K*-AARDFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K*-DFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K*-A;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K*-AAHDFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K*-AAHDFVEWLLKA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K*-DFVAWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVAWLL-K*-A;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K*-KAAHDFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSRYLDS-K*-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFV-K*-WLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSLYLDS-K*-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-C*-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-C*-DFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-S*-KAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDK()K*AAE()DFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK*AAHDFVE()WLLK()A
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK*AAK()DFVE()WLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK()AAHE()FVEWLLK*A; 또는
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK()AAK*E()FVEWLLRA,
여기에서, "*"는 친유성 치환기의 위치를 나타낸다.
제1항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, Z¹은 10 내지 24개의 C 원자, 10 내지 22개의 C 원자, 또는 10 내지 20개의 C 원자를 갖는 탄화수소 사슬을 포함하는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제37항에 있어서, Z¹은 도데카노일, 2-부틸옥타노일, 테트라데카노일, 헥사데카노일, 헵타데카노일, 옥타데카노일 또는 에이코사노일 부분인 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제1항 내지 제38항 중의 어느 한 항에 있어서, Z²는 하나 이상의 아미노산 잔기이거나, 또는 이를 포함하는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제39항에 있어서, Z²는 γ-Glu, Glu, β-Ala 또는 ε-Lys 잔기, 또는 3-아미노프로파노일, 4-아미노부타노일, 8-아미노옥타노일 또는 8-아미노-3,6-디옥사옥타노일 부분인 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제40항에 있어서, 상기 친유성 치환기는 도데카노일-γ-Glu, 헥사데카노일-γ-Glu, 헥사데카노일-Glu, 헥사데카노일-[3-아미노프로판노일], 헥사데카노일-[8-아미노옥사노일], 헥사데카노일-ε-Lys, 2-부틸옥타노일-γ-Glu, 옥타데카노일-γ-Glu 및 헥사데카노일-[4-아미노부타노일]로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제41항에 있어서, Z는 하기 화학식을 갖는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합:
HSQGTFTSDYSKYLD-K(헥사데카노일-γ-Glu)-KAAHDFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWL-K(헥사데카노일-γ-Glu)-RA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAA-K(헥사데카노일-γ-Glu)-DFVEWLLRA;
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K(헥사데카노일-γ-Glu)-A;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-γ-Glu)-AARDFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K(헥사데카노일-γ-Glu)-A;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLKA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-γ-Glu)-AAHDFVE()WLLK()A;
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K(헥사데카노일-γ-Glu)-DFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(도데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-[3-아미노프로파노일])-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-[8-아미노옥타노일])-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-ε-Lys)-AAHDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일)-AAHDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(옥타데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-K([2-부틸옥타노일]-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-[4-아미노부타노일])-AAHDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(Octadecanoyl-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-E)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(옥타데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K([2-부틸옥타노일]-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-[4-아미노부타노일])-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(옥타데카노일-γ-Glu)-AAHDFVEWLLSA; 또는
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-E)-AAHDFVEWLLSA;
여기에서, "()" 표시된 잔기는 분자내 결합에 참여한다.
제41항에 있어서, Z는 하기 화학식을 갖는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합:
H-Aib-QGTFTSDYS-K(헥사데카노일-이소Glu)-YLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K(헥사데카노일-이소Glu)-KAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K(헥사데카노일-이소Glu)-DFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFV-K(헥사데카노일-이소Glu)-WLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Lys)-AARDFVAWLLRA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAKDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHEFVEWLLSA;
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAEDFVEWLLSA; 또는
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLEA.
하기를 포함하는 화합물의 조합을 포유동물 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 체중 증가의 예방 또는 감소; 체중 감소의 촉진; 순환하는 글루코스 수준, 글루코스 내성 또는 순환하는 콜레스테롤 수준의 개선; 순환하는 LDL 수준의 저하; HDL/LDL 비율의 증가; 또는 과잉 체중에 의해 야기되거나 이를 특징으로 하는 상태의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합:
(a) 하기 화학식을 갖는 화합물:
R¹-Z-R²,
상기 식에서,
R¹은 H, C₁ _-4 알킬, 아세틸, 포밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이고;
R²는 OH 또는 NH₂이며;
Z는 하기 화학식 V를 갖는 펩티드이며:
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-X28; (V)
여기에서,
X17은 X이고;
X28은 Ser이거나 부재이고;
여기서, X는 Glu, Lys, 및 Cys으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, X의 측쇄는 하기 화학식을 갖는 친유성 치환기에 접합됨:
(i) Z¹ [여기서, Z¹은 X의 측쇄에 직접적으로 접합된 친유성 부분임]; 또는
(ii) Z¹Z² [여기서, Z¹은친유성 부분이며, Z²는 스페이서이고, Z¹은Z²를 통해 X의 측쇄에 접합됨]; 및
(b) 인슐린 유사체.
체중 증가의 예방 또는 감소; 체중 감소의 촉진; 순환하는 글루코스 수준, 글루코스 내성 또는 순환하는 콜레스테롤 수준의 개선; 순환하는 LDL 수준의 저하; HDL/LDL 비율의 증가; 또는 과잉 체중에 의해 야기되거나 이를 특징으로 하는 상태의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의
(a) 하기 화학식을 갖는 화합물:
R¹-Z-R²,
상기 식에서,
R¹은 H, C₁ _-4 알킬, 아세틸, 포밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이고;
R²는 OH 또는 NH₂이며;
Z는 하기 화학식 V를 갖는 펩티드이며:
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-X28; (V)
여기에서,
X17은 X이고;
X28은 Ser이거나 부재이고;
여기서, X는 Glu, Lys, 및 Cys으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, X의 측쇄는 하기 화학식을 갖는 친유성 치환기에 접합됨:
(i) Z¹ [여기서, Z¹은 X의 측쇄에 직접적으로 접합된 친유성 부분임]; 또는
(ii) Z¹Z² [여기서, Z¹은친유성 부분이며, Z²는 스페이서이고, Z¹은Z²를 통해 X의 측쇄에 접합됨]; 및
(b) 인슐린 유사체의 용도.
제45항에 있어서, 상기 화합물 (a) 및 인슐린 유사체 (b)는 동시 또는 순차적인 투여를 위하여 제형화되는 용도.
제45항 또는 제46항에 있어서, 상기 화합물 (a) 및 인슐린 유사체 (b)는 개별적인 약제로서 제형화되는 용도.
하기 (a) 및 (b)를 포함하는 화합물의 조합을 포유동물 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 체중 증가의 예방 또는 감소; 체중 감소의 촉진; 순환하는 글루코스 수준, 글루코스 내성 또는 순환하는 콜레스테롤 수준의 개선; 순환하는 LDL 수준의 저하; HDL/LDL 비율의 증가; 또는 과잉 체중에 의해 야기되거나 이를 특징으로 하는 상태의 치료 방법:
(a) 하기 화학식을 갖는 화합물:
R¹-Z-R²,
상기 식에서,
R¹은 H, C₁ _-4 알킬, 아세틸, 포밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이고;
R²는 OH 또는 NH₂이며;
Z는 하기 화학식 V를 갖는 펩티드이며:
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-X28; (V)
여기에서,
X17은 X이고;
X28은 Ser이거나 부재이고;
여기서, X는 Glu, Lys, 및 Cys으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, X의 측쇄는 하기 화학식을 갖는 친유성 치환기에 접합됨:
(i) Z¹ [여기서, Z¹은 X의 측쇄에 직접적으로 접합된 친유성 부분임]; 또는
(ii) Z¹Z² [여기서, Z¹은친유성 부분이며, Z²는 스페이서이고, Z¹은Z²를 통해 X의 측쇄에 접합됨]; 및
(b) 인슐린 유사체.
제44항 내지 제48항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린 유사체가 인슐린 글루리신(아피드라), 인슐린 라이스프로(휴마로그), 데글루덱, 악트라판 HM, LY2963016, LY2605541, 페길화 인슐린 라이스프로, 인슐린 글라진(란투스), 인슐린 디터머(레베미르), 인슐린 이소판, 인슐린 아스파르트, 경구용 인슐린, 히알루로니다제 인슐린, 및 인슐린 프로타민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제44항 내지 제49항 중의 어느 한 항에 있어서, (a) 및 (b)가 함께 유효한 양으로 투여되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제44항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 있어서, (a) 및 (b)가 각각 서로에 대해 1개월 이내에 투여되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제44항 내지 제51항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 과잉 체중에 의해 야기되거나 이를 특징으로 하는 상태가 비만, 병적 비만, 비만-관련 염증, 비만-관련 담낭 질환, 비만-유도된 수면 무호흡, 대사 증후군, 당뇨병 전증, 인슐린 내성, 글루코스 불내성, 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병, 고혈압, 죽상경화호발성 이상지혈증, 죽상경화증, 동맥경화증, 관상동맥성 심장 질환, 말초 동맥 질환, 뇌졸중 및 미세혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제44항 내지 제52항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 체중 증가를 예방 또는 감소시키거나 체중 감소를 촉진하는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제44항 내지 제52항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 순환하는 글루코스 수준을 개선시키는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제44항 내지 제54항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 제1형 또는 제2형 당뇨병을 갖는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제55항에 있어서, 상기 대상은 제2형 당뇨병을 갖는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제44항 내지 제56항 중의 어느 한 항에 있어서, Z는 하기 화학식을 갖는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합:
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLS; 또는
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLL.
하기 (a) 및 (b)를 포함하는 화합물의 조합을 포유동물 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 체중 증가의 예방 또는 감소; 체중 감소의 촉진; 순환하는 글루코스 수준, 글루코스 내성 또는 순환하는 콜레스테롤 수준의 개선; 순환하는 LDL 수준의 저하; HDL/LDL 비율의 증가; 또는 과잉 체중에 의해 야기되거나 이를 특징으로 하는 상태의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합:
(a) 하기 화학식을 갖는 화합물:
R¹-Z-R²,
상기 식에서,
R¹은 H, C₁ _-4 알킬, 아세틸, 포밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이고;
R²는 OH 또는 NH₂이며;
Z는 하기 화학식 VI을 갖는 펩티드이며:
His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Ser-Ala; (VI)
여기에서,
X17은 X이고;
여기서, X는 Glu, Lys, 및 Cys으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, X의 측쇄는 하기 화학식을 갖는 친유성 치환기에 접합됨:
(i) Z¹ [여기서, Z¹은 X의 측쇄에 직접적으로 접합된 친유성 부분임]; 또는
(ii) Z¹Z² [여기서, Z¹은친유성 부분이며, Z²는 스페이서이고, Z¹은Z²를 통해 X의 측쇄에 접합됨]; 및
(b) 인슐린 유사체.
체중 증가의 예방 또는 감소; 체중 감소의 촉진; 순환하는 글루코스 수준, 글루코스 내성 또는 순환하는 콜레스테롤 수준의 개선; 순환하는 LDL 수준의 저하; HDL/LDL 비율의 증가; 또는 과잉 체중에 의해 야기되거나 이를 특징으로 하는 상태의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의
(a) 하기 화학식을 갖는 화합물:
R¹-Z-R²,
상기 식에서,
R¹은 H, C₁ _-4 알킬, 아세틸, 포밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이고;
R²는 OH 또는 NH₂이며;
Z는 하기 화학식 VI을 갖는 펩티드이며:
His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Ser-Ala; (VI)
여기에서,
X17은 X이고;
여기서, X는 Glu, Lys, 및 Cys으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, X의 측쇄는 하기 화학식을 갖는 친유성 치환기에 접합됨:
(i) Z¹ [여기서, Z¹은 X의 측쇄에 직접적으로 접합된 친유성 부분임]; 또는
(ii) Z¹Z² [여기서, Z¹은친유성 부분이며, Z²는 스페이서이고, Z¹은Z²를 통해 X의 측쇄에 접합됨]; 및
(b) 인슐린 유사체의 용도.
제59항에 있어서, 상기 화합물 (a) 및 인슐린 유사체 (b)는 동시 또는 순차적인 투여를 위하여 제형화되는 용도.
제59항 또는 제60항에 있어서, 상기 화합물 (a) 및 인슐린 유사체 (b)는 개별적인 약제로서 제형화되는 용도.
하기 (a) 및 (b)를 포함하는 화합물의 조합을 포유동물 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 체중 증가의 예방 또는 감소; 체중 감소의 촉진; 순환하는 글루코스 수준, 글루코스 내성 또는 순환하는 콜레스테롤 수준의 개선; 순환하는 LDL 수준의 저하; HDL/LDL 비율의 증가; 또는 과잉 체중에 의해 야기되거나 이를 특징으로 하는 상태의 치료 방법:
(a) 하기 화학식을 갖는 화합물:
R¹-Z-R²,
상기 식에서,
R¹은 H, C₁ _-4 알킬, 아세틸, 포밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이고;
R²는 OH 또는 NH₂이며;
Z는 하기 화학식 VI을 갖는 펩티드이며:
His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Ser-Ala; (VI)
여기에서,
X17은 X이고;
여기서, X는 Glu, Lys, 및 Cys으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, X의 측쇄는 하기 화학식을 갖는 친유성 치환기에 접합됨:
(i) Z¹ [여기서, Z¹은 X의 측쇄에 직접적으로 접합된 친유성 부분임]; 또는
(ii) Z¹Z² [여기서, Z¹은친유성 부분이며, Z²는 스페이서이고, Z¹은Z²를 통해 X의 측쇄에 접합됨]; 및
(b) 인슐린 유사체.
제58항 내지 제62항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린 유사체가 인슐린 글루리신, 인슐린 라이스프로, 데글루덱, 악트라판 HM, LY2963016, LY2605541, 페길화 인슐린 라이스프로, 인슐린 글라진, 인슐린 디터머, NN-1953, IN-105, BIOD-620 및 Analog-PH20으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제58항 내지 제63항 중의 어느 한 항에 있어서, (a) 및 (b)가 함께 유효한 양으로 투여되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제58항 내지 제64항 중의 어느 한 항에 있어서, (a) 및 (b)가 각각 서로에 대해 1개월 이내에 투여되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제58항 내지 제65항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 과잉 체중에 의해 야기되거나 이를 특징으로 하는 상태가 비만, 병적 비만, 비만-관련 염증, 비만-관련 담낭 질환, 비만-유도된 수면 무호흡, 대사 증후군, 당뇨병 전증, 인슐린 내성, 글루코스 불내성, 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병, 고혈압, 죽상경화호발성 이상지혈증, 죽상경화증, 동맥경화증, 관상동맥성 심장 질환, 말초 동맥 질환, 뇌졸중 및 미세혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제58항 내지 제66항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 체중 증가를 예방 또는 감소시키거나 체중 감소를 촉진하는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제58항 내지 제66항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 순환하는 글루코스 수준을 개선시키는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제58항 내지 제68항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 제1형 또는 제2형 당뇨병을 갖는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제58항 내지 제69항 중의 어느 한 항에 있어서, Z는 하기 화학식을 갖는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합:
H-Aib-EGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 조합이 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 인슐린 글라진을 포함하는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 조합이 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 인슐린 디터머를 포함하는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 조합이 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 글루리신을 포함하는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 조합이 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 인슐린 라이스프로을 포함하는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 조합이 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 데글루덱을 포함하는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 조합이 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 악트라판을 포함하는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 조합이 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 LY2963016을 포함하는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 조합이 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 LY2605541을 포함하는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 조합이 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 페길화 인슐린 라이스프로를 포함하는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 조합이 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH₂ 및 NN-1953, IN-105, BIOD-620 및 Analog-PH20을 포함하는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제1항 내지 제80항 중의 어느 한 항에 있어서, (a) 및 (b)가 각각 서로에 대해 1주, 3일, 또는 2일 이내에 투여되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
제81항에 있어서, (a) 및 (b)가 각각 서로에 대해 1일, 12시간, 또는 6시간 이내에 투여되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물의 조합.
유효량의 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 인슐린 유사체를 투여받은 포유동물 대상에서 체중 증가의 예방 또는 감소; 체중 감소의 촉진; 순환하는 글루코스 수준, 글루코스 내성 또는 순환하는 콜레스테롤 수준의 개선; 순환하는 LDL 수준의 저하; HDL/LDL 비율의 증가; 또는 과잉 체중에 의해 야기되거나 이를 특징으로 하는 상태의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물.
인슐린 유사체를 투여받은 포유동물 대상에서 체중 증가의 예방 또는 감소; 체중 감소의 촉진; 순환하는 글루코스 수준, 글루코스 내성 또는 순환하는 콜레스테롤 수준의 개선; 순환하는 LDL 수준의 저하; HDL/LDL 비율의 증가; 또는 과잉 체중에 의해 야기되거나 이를 특징으로 하는 상태의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
유효량의 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 인슐린 유사체를 투여받은 포유동물 대상에서 체중 증가의 예방 또는 감소; 체중 감소의 촉진; 순환하는 글루코스 수준, 글루코스 내성 또는 순환하는 콜레스테롤 수준의 개선; 순환하는 LDL 수준의 저하; HDL/LDL 비율의 증가; 또는 과잉 체중에 의해 야기되거나 이를 특징으로 하는 상태의 치료 방법.
제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린 유사체가 인슐린 글루리신(아피드라), 인슐린 라이스프로(휴마로그), 데글루덱, 악트라판 HM, LY2963016, LY2605541, 페길화 인슐린 라이스프로, 인슐린 글라진(란투스), 인슐린 디터머(레베미르), NN-1953, IN-105, BIOD-620 및 Analog-PH20으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물.
제83항 내지 제86항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 과잉 체중에 의해 야기되거나 이를 특징으로 하는 상태가 비만, 병적 비만, 비만-관련 염증, 비만-관련 담낭 질환, 비만-유도된 수면 무호흡, 대사 증후군, 당뇨병 전증, 인슐린 내성, 글루코스 불내성, 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병, 고혈압, 죽상경화호발성 이상지혈증, 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 동맥경화증, 관상동맥성 심장 질환, 말초 동맥 질환, 뇌졸중 및 미세혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물.
제83항 내지 제87항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 체중 증가를 예방 또는 감소시키거나 체중 감소를 촉진하는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물.
제83항 내지 제87항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 순환하는 글루코스 수준을 개선시키는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물.
제83항 내지 제89항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 제1형 또는 제2형 당뇨병을 갖는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물.
제1항 내지 제91항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 담체와 혼합된, 상기 화합물, 이의 염 또는 유도체를 포함하는 조성물의 일부인 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 화합물의 조합.
제91항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 조성물이며, 상기 담체는 약학적으로 허용가능한 담체인 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 화합물의 조합.
제1항 내지 제93항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 0.1 nmol/kg 내지 1 μmol/kg의 투여량으로 투여되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 화합물의 조합.
제93항에 있어서, 상기 화합물은 3 nmol/kg 내지 30 nmol/kg의 투여량으로 투여되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 화합물의 조합.
제1항 내지 제94항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린 유사체는 0.02 U/kg 내지 20 U/kg의 투여량으로 투여되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 화합물의 조합.
제95항에 있어서, 상기 인슐린 유사체는 0.1 U/kg 내지 0.3 U/kg의 투여량 또는 약 0.2 U/kg의 투여량으로 투여되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 화합물의 조합.
제1항 내지 제96항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 격주, 매주, 격일, 매일, 매일 2회, 또는 매일 3회로 투여되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 화합물의 조합.
제1항 내지 제97항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린 유사체는 격주, 매주, 격일, 매일, 매일 2회, 또는 매일 3회로 투여되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 화합물의 조합.
제1항 내지 제98항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 화합물의 조합은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 또는 50%까지 대상의 식품 섭취를 감소시키기에 충분한 양으로 투여되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 화합물의 조합.
제1항 내지 제98항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 조합은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 11, 12, 15, 또는 20 mM까지 대상의 공복 혈중 글루코스 수준을 감소시키기에 충분한 양으로 투여되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 화합물의 조합.
제1항 내지 제98항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 화합물의 조합은 적어도 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.5%, 또는 2.0%까지 대상의 HbA1c 수준을 감소시키기에 충분한 양으로 투여되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 화합물의 조합.
제1항 내지 제98항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 화합물의 조합의 투여는 투여 개시의 1년 이내에 적어도 3%, 5%, 8%, 10%, 12%, 15% 또는 20%의 체중 감소를 초래하는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 화합물의 조합.
제1항 내지 제98항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 화합물의 조합의 투여는 투여 개시 6개월 이내에 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 8%, 10% 또는 15%의 체중 감소를 초래하는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 화합물의 조합.
제1항 내지 제98항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 화합물의 조합의 투여는 투여 개시 3개월 이내에 적어도 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 8%, 10% 또는 15%의 체중 감소를 초래하는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 화합물의 조합.
제1항 내지 제104항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 피하로, 정맥내로, 근육내로, 흡입으로, 직장으로, 구강으로(buccally), 복강내로, 관절강내로, 또는 경구로 투여되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 화합물의 조합.
제1항 내지 제104항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린 유사체는 피하로, 정맥내로, 근육내로, 흡입으로, 직장으로, 구강으로, 복강내로, 관절강내로, 또는 경구로 투여되는 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 화합물의 조합.
제1항 내지 제106항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 인간인 치료 방법, 용도, 또는 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 화합물의 조합.
하기 (a) 및 (b)를 포함하는 키트:
(a) 제1항 내지 제80항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물; 및
(b) 인슐린 유사체.
제108항에 있어서, 하기 (c)를 추가로 포함하는 키트:
(c) 체중 증가의 예방 또는 감소; 체중 감소의 촉진; 순환하는 글루코스 수준, 글루코스 내성 또는 순환하는 콜레스테롤 수준의 개선; 순환하는 LDL 수준의 저하; HDL/LDL 비율의 증가; 또는 과잉 체중에 의해 야기되거나 이를 특징으로 하는 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물 대상에게 (a) 및 (b)를 투여하기 위한 설명서(instruction).
제108항 또는 제109항에 있어서, 상기 인슐린 유사체가 인슐린 글루리신, 인슐린 라이스프로, 데글루덱, 악트라판 HM, LY2963016, LY2605541, 페길화 인슐린 라이스프로, 인슐린 글라진(란투스), 인슐린 디터머(레베미르), NN-1953, IN-105, BIOD-620 및 Analog-PH20으로 이루어진 군으로부터 선택되는 키트.