KR20140040715A - 신경계 장애 및 암의 치료를 위한 8-에틸-6-(아릴)피리도[2,3-ｄ]피리미딘-7(8ｈ)-온 - Google Patents
신경계 장애 및 암의 치료를 위한 8-에틸-6-(아릴)피리도[2,3-ｄ]피리미딘-7(8ｈ)-온 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20140040715A KR20140040715A KR1020137029538A KR20137029538A KR20140040715A KR 20140040715 A KR20140040715 A KR 20140040715A KR 1020137029538 A KR1020137029538 A KR 1020137029538A KR 20137029538 A KR20137029538 A KR 20137029538A KR 20140040715 A KR20140040715 A KR 20140040715A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- compound
- cancer
- inhibitor
- Prior art date
Links
- 0 C*/C1=C\C=C\C(\N)=C/C=C1 Chemical compound C*/C1=C\C=C\C(\N)=C/C=C1 0.000 description 36
- CZAZZDCQOYWGBE-FOSCPWQOSA-N C[C@H](C1)N[C@@H](C)CC1c1ccc(C)cc1F Chemical compound C[C@H](C1)N[C@@H](C)CC1c1ccc(C)cc1F CZAZZDCQOYWGBE-FOSCPWQOSA-N 0.000 description 2
- BQLBGPKYECAFPJ-UHFFFAOYSA-N BCc(c(Cl)c1)cc(F)c1Br Chemical compound BCc(c(Cl)c1)cc(F)c1Br BQLBGPKYECAFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N C1CCOCC1 Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N C1OC=CC=C1 Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCUJFBMABJOIPT-UHFFFAOYSA-N C=C(CCC1=O)CC1c(cccc1)c1C1=C[O]=CC1 Chemical compound C=C(CCC1=O)CC1c(cccc1)c1C1=C[O]=CC1 XCUJFBMABJOIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFHOOLLPUVQHLK-HCBMXOAHSA-N C=C/C=C(\C=C=C)/c(cccc1)c1C1=Cc2cnc(NC(C=C3)=CCC3NC3C=CNC3)nc2N(CC2CC2)C1=O Chemical compound C=C/C=C(\C=C=C)/c(cccc1)c1C1=Cc2cnc(NC(C=C3)=CCC3NC3C=CNC3)nc2N(CC2CC2)C1=O VFHOOLLPUVQHLK-HCBMXOAHSA-N 0.000 description 1
- IAXGDGZAZCIXIL-UHFFFAOYSA-N C=CNc1ccc(C2CNCC2)cc1 Chemical compound C=CNc1ccc(C2CNCC2)cc1 IAXGDGZAZCIXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRKATYHWPCGPZ-UHFFFAOYSA-N CC1CCOCC1 Chemical compound CC1CCOCC1 OVRKATYHWPCGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISMFPACIQUKJDG-UHFFFAOYSA-N CCCC(NC)O Chemical compound CCCC(NC)O ISMFPACIQUKJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQGSVBHTFQOZDL-UHFFFAOYSA-N CCCNCC(C)C Chemical compound CCCNCC(C)C SQGSVBHTFQOZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBYMEGOXENEUHQ-UHFFFAOYSA-N CCN(C1)Cc2c1cc(C)cc2F Chemical compound CCN(C1)Cc2c1cc(C)cc2F FBYMEGOXENEUHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJXMDPGQPVMRW-UHFFFAOYSA-N CCN(C1)Cc2c1ccc(C)c2 Chemical compound CCN(C1)Cc2c1ccc(C)c2 HWJXMDPGQPVMRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOOJMWIPBRIJAH-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1)CCC1c(ccc(C)c1)c1F Chemical compound CCN(CC1)CCC1c(ccc(C)c1)c1F KOOJMWIPBRIJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKCCJRGXAQXCPV-UHFFFAOYSA-N CCN(CCN)c(ccc(C)c1)c1Cl Chemical compound CCN(CCN)c(ccc(C)c1)c1Cl VKCCJRGXAQXCPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZERRCACSODGZIN-UHFFFAOYSA-N CCN(c1c(C=C2c(ccc(-c3n[o]c(C)n3)c3)c3C3=CC3)cnc(Nc3ccc(C4CCNCC4)cc3)n1)C2=O Chemical compound CCN(c1c(C=C2c(ccc(-c3n[o]c(C)n3)c3)c3C3=CC3)cnc(Nc3ccc(C4CCNCC4)cc3)n1)C2=O ZERRCACSODGZIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N CCN1CCOCC1 Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSUZNQGGVRQJFY-UHFFFAOYSA-N CCNC(C1CC1)N Chemical compound CCNC(C1CC1)N VSUZNQGGVRQJFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCWKUYMZMWUMBK-UHFFFAOYSA-N COC(Cc(c(Cl)c1)cc(F)c1Br)=O Chemical compound COC(Cc(c(Cl)c1)cc(F)c1Br)=O DCWKUYMZMWUMBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYFUSHKOOPPODA-UHFFFAOYSA-N Cc(cc(c(Br)c1)F)c1Cl Chemical compound Cc(cc(c(Br)c1)F)c1Cl GYFUSHKOOPPODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLBOBOXNFNJQNT-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)cc(CN(C)C)c1F Chemical compound Cc(cc1)cc(CN(C)C)c1F SLBOBOXNFNJQNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCBUGWOFLYITCB-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(CN(C)C)ccc1 Chemical compound Cc1cc(CN(C)C)ccc1 VCBUGWOFLYITCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GROIYHGKZZXAOT-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(CN(C)C2)c2c(F)c1 Chemical compound Cc1cc(CN(C)C2)c2c(F)c1 GROIYHGKZZXAOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZAYQXKMKOSSTO-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(F)c(C2CCN(C)CC2)cc1 Chemical compound Cc1cc(F)c(C2CCN(C)CC2)cc1 BZAYQXKMKOSSTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLDVUITZIOLWAL-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(F)c(CN(C)C)cc1 Chemical compound Cc1cc(F)c(CN(C)C)cc1 HLDVUITZIOLWAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUIJNAQYZBMRLI-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(C2CC(CCC3)N3CC2)cc1 Chemical compound Cc1ccc(C2CC(CCC3)N3CC2)cc1 VUIJNAQYZBMRLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBHKGCVLLYSJPV-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(C2CCNCC2)c(F)c1 Chemical compound Cc1ccc(C2CCNCC2)c(F)c1 KBHKGCVLLYSJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWILYNPREMNRTF-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(C2CCNCC2)cc1 Chemical compound Cc1ccc(C2CCNCC2)cc1 UWILYNPREMNRTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHOFVSPKJQGTDL-UHFFFAOYSA-N N#CCc(cc(c(Br)c1)F)c1Cl Chemical compound N#CCc(cc(c(Br)c1)F)c1Cl MHOFVSPKJQGTDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N NC1CNCC1 Chemical compound NC1CNCC1 NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N c(cc1)cc2c1nccn2 Chemical compound c(cc1)cc2c1nccn2 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N c(cn1)cc2c1nccc2 Chemical compound c(cn1)cc2c1nccc2 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAQYIEZTLSDLQO-UHFFFAOYSA-N c1c(cncn2)c2cnc1 Chemical compound c1c(cncn2)c2cnc1 PAQYIEZTLSDLQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYLGVQVJCVFREB-UHFFFAOYSA-N c1c2nccnc2cnc1 Chemical compound c1c2nccnc2cnc1 TYLGVQVJCVFREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLZDHJUUEGCXJH-UHFFFAOYSA-N c1c2ncncc2cnc1 Chemical compound c1c2ncncc2cnc1 PLZDHJUUEGCXJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N c1cc2ccncc2nc1 Chemical compound c1cc2ccncc2nc1 MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N c1cc2cnccc2nc1 Chemical compound c1cc2cnccc2nc1 VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N c1cc2ncccc2nc1 Chemical compound c1cc2ncccc2nc1 VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N c1ccc(cnnc2)c2c1 Chemical compound c1ccc(cnnc2)c2c1 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N c1ccc2ncncc2c1 Chemical compound c1ccc2ncncc2c1 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N c1ccc2nnccc2c1 Chemical compound c1ccc2nnccc2c1 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N c1cnc(cncn2)c2c1 Chemical compound c1cnc(cncn2)c2c1 BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N c1cnc2nccnc2c1 Chemical compound c1cnc2nccnc2c1 YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N c1cnc2ncncc2c1 Chemical compound c1cnc2ncncc2c1 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSNMISUJOQAFRR-UHFFFAOYSA-N c1cncc2ccncc12 Chemical compound c1cncc2ccncc12 SSNMISUJOQAFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCMMECMKVPHMDE-UHFFFAOYSA-N c1cncc2cnccc12 Chemical compound c1cncc2cnccc12 HCMMECMKVPHMDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQOBINBWTPHVEO-UHFFFAOYSA-N c1nc2nccnc2nc1 Chemical compound c1nc2nccnc2nc1 FQOBINBWTPHVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N c1ncnc2c1ncnc2 Chemical compound c1ncnc2c1ncnc2 JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGDYVSSVBYMOJN-UHFFFAOYSA-N c1ncnc2ncncc12 Chemical compound c1ncnc2ncncc12 QGDYVSSVBYMOJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0031—Rectum, anus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Abstract
CNS 장애, 예컨대 신경정신병 또는 신경섬유종증의 치료를 위한 PAK 억제제, 및 그러한 치료에 있어서 PAK 억제제를 사용하는 방법이 본원에서 제공된다. 또한, 암의 치료에 있어서 PAK 억제제를 사용하는 방법이 본원에 기재되어 있다.
Description
상호 참조
본 출원은 2011년 4월 8일자로 출원된 미국 가출원 제61/473,683호의 우선권을 주장하며, 상기 가출원은 그 전문이 참고로 포함된다.
발명의 배경
신경계 장애는 다양한 쇠약성 정서 장애 및 인지 장애를 특징으로 하고, 중추 신경계 (CNS) 장애 및 말초 신경계 (PNS) 장애로서 분류될 수 있다.
제1형 신경섬유종증 (NF1)은 말초 신경계의 신경에서 발생한다. 신경섬유종은 PNS에서의 양성 신경초 종양이고, 외모 변화 및 통증에서부터 인지 장애에 이르기까지 다양한 증상을 초래할 수 있다. 제2형 신경섬유종증 (NF2)은 CNS에서 발생하고 뇌 및 척수에서 종양을 초래할 수 있다.
악성종양이라고도 하는 암은 세포의 비정상적인 성장을 특징으로 한다. 유방암, 피부암, 폐암, 결장암, 뇌암, 전립선암, 신장암, 난소암, 중추 신경계 암, 백혈병, 및 림프종을 비롯하여, 100종 초과의 암이 존재한다. 암의 증상은 암의 유형에 따라 광범위하게 다양하다. 암 치료에는 화학요법, 방사선요법, 및 수술이 있다.
수많은 암이 세포 증식, 세포 극성, 침습 및 액틴 세포골격 조직화를 조절하는 종양형성 과정 및 성장 인자 신호전달 네트워크에서 중추적인 역할을 하는 p21-활성화 키나제의 발현 및/또는 활성화에 있어서의 변화와 관련이 있다.
암 및 신경계 장애는 환자 뿐만 아니라, 그들의 가족의 삶의 질에도 매우 큰 영향을 준다. 게다가, 암 및 신경계 장애는 사회에도 엄청난 의료 서비스의 부담을 지운다.
p21-활성화 키나제 (PAK)에 의해 매개되는 상태 또는 장애의 치료를 위한 화합물 및 조성물이 본원에 기재되어 있다. 신경계 상태 또는 장애의 치료 방법이 또한 본원에 기재되어 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 말초 신경계 (PNS) 장애 또는 상태의 치료에 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 중추 신경계 (CNS) 장애 또는 상태의 치료에 사용된다.
또한, 암 또는 비-악성 종양에 걸린 개체를 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법이 본원에 기재되어 있다. 한 실시양태에서, 개체는 암 (예를 들어, 유방암, 피부암, 폐암, 결장암, 뇌암, 전립선암, 신장암, 간암, 중추 신경계 암, 및 림프종 등)을 앓고 있으며, 개체에 치료 유효량의 본원에 기재된 p21-활성화 키나제 (PAK) 억제제, 예를 들어 PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5, 또는 PAK6 억제제를 포함하는 제약 조성물을 투여한다. 또 다른 실시양태에서, 개체는 비-악성 종양을 앓고 있다.
또한, 치료 유효량의 본원에 기재된 p21-활성화 키나제 (PAK) 억제제, 예를 들어 PAK1, PAK2, PAK3 또는 PAK4 억제제를 포함하는 제약 조성물을 개체에 투여함으로써, 단지 예를 들어 정신분열증, 취약 X 증후군(Fragile X Syndrome, FXS), 임상 우울증, 노화에 따른 인지력 감퇴, 경도 인지 장애, 헌팅톤병(Huntington's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 신경섬유종증, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 간질, 자폐 스펙트럼 장애, 정신 지체, 다운 증후군(Down's syndrome) 등과 같은 CNS 장애를 앓고 있는 개체를 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법이 본원에 기재되어 있다. PAK 활성화는 돌기 형태발생에서 핵심적인 역할을 하는 것으로 나타났다. 일부 예에서, PAK 활성의 약화는 돌기 형태발생에 있어서의 결손을 감소시키거나, 방지하거나, 또는 역전시킨다. 일부 실시양태에서, 제I 그룹 PAK (PAK1, PAK2 및/또는 PAK3) 및/또는 제II 그룹 PAK (PAK4, PAK5 및/또는 PAK6) 중 1종 이상의 억제제가 비정상적인 돌기 밀도, 돌기 크기, 돌기 형상, 돌기 가소성, 돌기 운동성 또는 돌기 가소성을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는, 수상 돌기 형태, 밀도, 및/또는 기능에 이상 상태를 앓고 있는 개체에서의 돌기 형태발생에 있어서의 결손을 구제하기 위해 투여되어, 시냅스 기능, 인지력 및/또는 행동의 개선을 유도한다.
한 측면은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드이다.
<화학식 I>
식 중, R7은 
이고;
여기서, 고리 T는 아릴, 또는 헤테로아릴 고리이고;
R3은 치환 또는 비치환된 시클로알킬, R3의 탄소 원자를 통해 고리 T에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 R3의 탄소 원자를 통해 고리 T에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
Q는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR8, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
R8은 H 또는 R9이고;
R9는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, -OR10, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
r은 0 내지 8이고;
s는 0 내지 4이다.
한 실시양태는 고리 T가 아릴 고리인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 고리 T가 헤테로아릴 고리인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 고리 T가 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 1-옥사-2,3-디아졸, 1-옥사-2,4-디아졸, 1-옥사-2,5-디아졸, 1-옥사-3,4-디아졸, 1-티아-2,3-디아졸, 1-티아-2,4-디아졸, 1-티아-2,5-디아졸, 1-티아-3,4-디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 및 피라진으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 추가 실시양태는 R3이 C-연결된 헤테로시클로알킬인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 R3이 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 R3이 치환 또는 비치환된 시클로알킬인 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태에서, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헥실로부터 선택된다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물이다.
<화학식 II>
추가 실시양태는 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물이다.
<화학식 III>
식 중, s1은 0 내지 3이다.
또 다른 추가 실시양태는 하기 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물이다.
<화학식 IV>
또 다른 실시양태는 하기 화학식 V의 구조를 갖는 화합물이다.
<화학식 V>
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Va의 구조를 갖는 화합물이다.
<화학식 Va>
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Vb의 구조를 갖는 화합물이다.
<화학식 Vb>
한 실시양태는 R3이 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 1-옥사-2,3-디아졸, 1-옥사-2,4-디아졸, 1-옥사-2,5-디아졸, 1-옥사-3,4-디아졸, 1-티아-2,3-디아졸, 1-티아-2,4-디아졸, 1-티아-2,5-디아졸, 1-티아-3,4-디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 및 피라진으로부터 선택된 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다.
추가 실시양태는 r이 0 내지 7이고, 
이 
인 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 R5가 할로겐, -CN, -OH, 치환 또는 비치환된 알킬, -OR10, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬인 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다.
한 실시양태는 하나 이상의 R5가 -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬인 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다.
한 실시양태는 하나 이상의 R5가 -N(R10)2, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬인 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다. 추가 실시양태는 하나 이상의 R5가 치환 또는 비치환된 피페라진, 치환 또는 비치환된 피페리딘, 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 또는 치환 또는 비치환된 모르폴린인 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다. 한 실시양태는 하나 이상의 R5가 -OR10인 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 R4가 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -OCF3, -OCF3, -OCF2H, -CF3, -SR8, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 알콕시인 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다.
한 실시양태는 s가 0인 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다.
추가 실시양태는 Q가 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬인 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 Q가 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬인 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다. 추가 실시양태는 Q가 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬인 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다. 한 실시양태는 Q가 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다.
한 실시양태는 Q가 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다.
치료 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 여기서 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이 본원에 기재된 바와 같은 것인, 제약 조성물이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I-XV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드를 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식 I-XV의 화합물이 본원에 기재된 바와 같은 것인, 신경계 장애의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
한 실시양태에서, 신경계 장애는 말초 신경계 (PNS) 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 신경계 장애는 중추 신경계 (CNS) 장애이다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I-XV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드를 CNS 장애의 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식 I-XV의 화합물이 본원에 기재된 바와 같은 것인, CNS 장애의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
또한, 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I-XV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드를 신경정신병성 상태의 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식 I-XV의 화합물이 본원에 기재된 바와 같은 것인, 신경정신병성 상태의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
또한, 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I-XV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드를 신경변성 장애의 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식 I-XV의 화합물이 본원에 기재된 바와 같은 것인, 신경변성 장애의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
또한, 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I-XV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드를 신경발달성 장애의 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식 I-XV의 화합물이 본원에 기재된 바와 같은 것인, 신경발달성 장애의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
또한, 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I-XV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드를 암의 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식 I-XV의 화합물이 본원에 기재된 바와 같은 것인, 암의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 암은 난소암, 유방암, 결장암, 뇌암, 만성 골수성 백혈병, 신세포 암종, 위암, 백혈병, 폐암, 흑색종, 전립선암, T-세포 림프종, 간세포암, 방광암, 신장암, 교모세포종, 중피종, 신경종, 수막종, 신경모세포종, 수모세포종, 말초 악성 신경초 종양, 상의세포종, 두개인두종, 성상세포종, 배세포종, 신경교종, 혼합 신경교종, 맥락총 종양, 핍지교종, 말초 신경외배엽 종양, 원시 신경외배엽 종양 (PNET), CNS 림프종, 뇌하수체 선종, 슈반초종, 두경부암, 및 식도암으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 NSCLC, SCLC, 또는 중피종으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 난소암이다. 일부 실시양태에서, 신장암은 신세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 수막종이다. 일부 실시양태에서, 암은 두경부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 식도암이다. 일부 실시양태에서, 식도암은 식도 편평세포 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 슈반초종이다. 일부 실시양태에서, 슈반초종은 양측성 전정 슈반초종이다.
또한, 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I-XV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드를 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식 I-XV의 화합물이 본원에 기재된 바와 같은 것인, 중추 신경계 암을 앓고 있는 대상체의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 중추 신경계 암은 제1형 신경섬유종증 또는 제2형 신경섬유종증과 연관있는 종양이다. 일부 실시양태에서, 제1형 신경섬유종증 또는 제2형 신경섬유종증과 연관있는 종양은 신경섬유종, 시신경교종, 악성 말초 신경초 종양, 슈반초종, 상의세포종, 또는 수막종이다. 일부 실시양태에서, 슈반초종은 양측성 전정 슈반초종이다.
일부 실시양태에서, 암은 재발성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 난치성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 악성 암이다. 일부 실시양태는 비-악성 종양의 치료 방법이다.
또한, 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I-XV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드를 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식 I-XV의 화합물이 본원에 기재된 바와 같은 것인, 신경계 암을 앓고 있는 대상체의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 신경계 암은 말초 신경계 종양이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 제2 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 항암제이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 아폽토시스 촉진제 또는 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 아폽토시스 촉진제, 키나제 억제제, 또는 수용체 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 아폽토시스 촉진제는 아폽토시스 단백질 억제제 (IAP)의 길항제이다. 일부 실시양태에서, IAP 단백질의 길항제는 BV6 또는 G-416이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 수용체 티로신 키나제 (RTK) 억제제, 비-수용체 티로신 키나제 (비-RTK) 억제제, 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 EGFR 억제제, PDGFR 억제제, FGFR 억제제, VEGFR 억제제, 및 HGFR 억제제를 포함하는 군으로부터 선택된 RTK 억제제이다. 일부 실시양태에서, RTK 억제제는 아파티닙, 라파티닙, 네라티닙, 에를로티닙, 네라티닙, 반데타닙, 및 게피티닙을 포함하는 군으로부터 선택된 EGFR 억제제이다. 일부 실시양태에서, RTK 억제제는 악시티닙, 파조파닙, 소라페닙 및 MP470을 포함하는 군으로부터 선택된 PDGFR 억제제이다. 일부 실시양태에서, RTK 억제제는 포나티닙, AZD4547, PD173074, TKI-258, 및 SU5402를 포함하는 군으로부터 선택된 FGFR 억제제이다. 일부 실시양태에서, RTK 억제제는 악시티닙, AZD2171, 파조파닙, 레고라페닙, 세막사닙, 소라페닙, 티보자닙, 포레티닙, 및 반데타닙을 포함하는 군으로부터 선택된 VEGFR 억제제이다. 일부 실시양태에서, RTK 억제제는 PHA-665752, 크리조티닙, PF-02341066, K252a, SU11274, ARQ197, 포레티닙, SGX523, 및 MP470을 포함하는 군으로부터 선택된 HGFR 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 MAPK 억제제이다. 일부 실시양태에서, MAPK 억제제는 RAF 억제제, MEK 억제제, ERK 억제제, 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, MAPK 억제제는 VX-702, JIP-1(153-163), VX-745, LY2228820, 비노렐빈, 및 BIRB796을 포함하는 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, MAPK 억제제는 소라페닙, GDC-0879, 및 BIX 02189를 포함하는 군으로부터 선택된 ERK 억제제이다. 일부 실시양태에서, MAPK 억제제는 AZD6244, CI-1040, PD0325901, RDEA119, UO126-EtOH, PD98059, AS703026, PD318088, AZD8330, TAK-733, 및 GSK1120212를 포함하는 군으로부터 선택된 MEK 억제제이다. 일부 실시양태에서, MAPK 억제제는 RAF265, GDC-0879, PLX-4720, 레고라페닙, PLX4032, SB590885, 및 ZM336372를 포함하는 군으로부터 선택된 RAF 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 라파마이신, CCI-779, 에베롤리무스, NVP-BEZ235, PI-103, 템시롤리무스, AZD8055, KU-0063794, PF-04691502, CH132799, RG7422, 팔로미드 529, PP242, XL765, GSK1059615, PKI-587, WAY-600, WYE-687, WYE-125132, 및 WYE-354를 포함하는 군으로부터 선택된 PI3K/AKT/mTOR 억제제이다.
또한, 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I-XV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드를 신경섬유종증의 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식 I-XV의 화합물이 본원에 기재된 바와 같은 것인, 개체에서의 신경섬유종증의 치료 방법이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 신경섬유종증은 제1형 신경섬유종증 또는 제2형 신경섬유종증이다. 일부 실시양태에서, 신경섬유종증의 치료는 신경섬유종증과 연관있는 증상의 완화를 포함한다. 일부 실시양태에서, 신경섬유종증과 연관있는 증상은 제1형 신경섬유종증 또는 제2형 신경섬유종증과 연관있는 증상이다. 일부 실시양태에서, 제1형 신경섬유종증과 연관있는 증상은 인지 장애를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2형 신경섬유종증과 연관있는 증상은 장애가 있는 청력, 단어 재인, 음정감, 이명, 균형감, 시력, 또는 신경 압박으로부터 초래되는 병적 상태를 포함한다.
일부 실시양태에서, p21-활성화 키나제를 화학식 I-XV의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 p21-활성화 키나제의 조절 방법이 본원에서 제공된다.
임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 p21-활성화 키나제의 억제제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5 또는 PAK6 중 1종 이상을 억제한다. 임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 PAK1, PAK2 또는 PAK3 중 1종 이상을 억제한다. 임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 PAK1 및 PAK3를 억제한다. 임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 PAK1 및 PAK2를 억제한다. 임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 PAK1, PAK2 및 PAK3를 억제한다. 임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 PAK1 및 PAK4를 억제한다. 임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 PAK1, PAK2, PAK3 및 PAK4를 억제한다.
임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 PAK1을 억제한다. 임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 PAK2를 억제한다. 임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 PAK3를 억제한다. 임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 PAK4를 억제한다.
임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I-XV의 화합물은 1종 이상의 제I 그룹 p21-활성화 키나제의 실질적으로 완전한 억제를 초래한다.
임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I-XV의 화합물은 1종 이상의 제I 그룹 p21-활성화 키나제의 부분적인 억제를 초래한다.
한 실시양태에서, CNS 장애는 신경변성 장애, 신경발달성 장애 또는 신경정신병성 장애이다.
임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 신경정신병성 장애는 정신 이상, 기분 장애 또는 인지 장애이다.
임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, CNS 장애는 정신분열증, 정신 이상, 분열정동 장애, 정신분열형, 알츠하이머병, 노화에 따른 인지력 감퇴, 경도 인지 장애, 폐경기와 연관있는 인지력 감퇴, 파킨슨병, 헌팅톤병, 약물 남용 및 약물 의존성, 취약 X 증후군, 레트 증후군(Rett's syndrome), 안젤만 증후군(Angelman Syndrome), 아스퍼거 증후군(Asperger's Syndrome), 자폐증, 자폐 스펙트럼 장애, 신경섬유종증 I, 신경섬유종증 II, 결절성 경화증, 임상 우울증, 양극성 장애, 조증, 간질, 정신 지체, 다운 증후군, 니만-픽병(Niemann-Pick disease), 해면상 뇌염, 라포라병, 메이플 시럽 뇨증, 임신중 페닐케톤뇨증, 비전형적 페닐케톤뇨증, 범불안장애, 로우 증후군(Lowe Syndrome), 터너 증후군(Turner Syndrome), 강박 장애, 공황 장애, 공포증, 외상후 스트레스 장애, 신경성 거식증, 및 신경성 폭식증이다.
임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 수상 돌기 형태 또는 시냅스 기능을 조절한다. 임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 수상 돌기 밀도를 조절한다. 임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 수상 돌기 길이를 조절한다. 임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 수상 돌기 목 직경을 조절한다. 임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 수상 돌기 머리 부피를 조절한다. 임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 수상 돌기 머리 직경을 조절한다. 임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 성숙 돌기의 개수 대 미성숙 돌기의 개수의 비율을 조절한다. 임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 돌기 머리 직경 대 돌기 길이의 비율을 조절한다. 임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 시냅스 기능을 조절한다.
임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 CNS 장애와 연관있는 이상 기저선 시냅스 전달을 정상화 또는 부분적으로 정상화한다. 임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 CNS 장애와 연관있는 이상 시냅스 가소성을 정상화 또는 부분적으로 정상화한다. 임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 CNS 장애와 연관있는 이상 장기 우울증 (LTD)을 정상화 또는 부분적으로 정상화한다. 임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 CNS 장애와 연관있는 이상 장기 강화 (LTP)를 정상화 또는 부분적으로 정상화한다.
임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 CNS 장애, 예컨대 신경정신병성 장애와 연관있는 이상 감각운동 관문을 정상화 또는 부분적으로 정상화한다. 임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 CNS 장애와 연관있는 음성 증상을 경감시키거나 역전시킨다. 이러한 실시양태 중 일부에서, CNS 장애와 연관있는 음성 증상은 비사교성, 둔화된 정동, 행동유발 저하, 실어증, 무쾌감증 또는 불쾌한 기분이다. 임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 CNS 장애와 연관있는 양성 증상을 경감시키거나 역전시킨다. 이러한 실시양태 중 일부에서, CNS 장애와 연관있는 양성 증상은 환청, 환시 또는 환촉이다.
임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 CNS 장애와 연관있는 인지 증상을 경감시키거나 역전시킨다. 이러한 실시양태 중 일부에서, CNS 장애와 연관있는 인지 증상은 실행 기능, 이해, 추론, 의사 결정, 계획, 학습 또는 기억에 있어서의 장애이다.
임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 CNS 장애와 연관있는 인지 장애의 진행을 정지시키거나 지연시킨다. 이러한 실시양태 중 일부에서, 인지 장애는 경도 인지 장애이다. 일부 실시양태에서, 인지 장애는 알츠하이머병과 연관있다.
임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 CNS 장애와 연관있는 행동 증상을 경감시키거나 역전시킨다. 이러한 실시양태 중 일부에서, 행동 증상은, 예를 들어 반복 행동 (상동증), 과민증, 과잉행동, 사회적 상호작용 장애, 자폐증 등을 포함한다.
임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 CNS 장애와 연관있는 하나 이상의 증상을 완화시키는 제2 치료제의 투여를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 치료제는 항정신병제, 인지력 향상제, 제I 그룹 mGluR 길항제, mGluR5 길항제, mGluR5 강화제, 향정신제, 알파7 니코틴 수용체 효능제, 알로스테릭 알파7 니코틴 수용체 강화제, 향정신제, 영양제, 항산화제, 신경보호제, 베타 세크레타제 억제제, 감마 세크레타제 억제제 또는 아베타(Abeta) 항체이다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I-XV의 화합물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것은 개체의 MATRICS 인지력 점수, 위스콘신 카드 분류(Wisconsin Card Sort) 테스트 점수, 간이 정신 상태 검사 (MMSE) 점수, 알츠하이머병 평가 척도-인지 (ADAS-cog) 척도 점수, ADAS-Behav 점수, 또는 홉킨스(Hopkins) 언어 학습 테스트 수정 점수 중 하나 이상을 개선한다.
치료 유효량의 화학식 I-XV의 화합물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, CNS 장애와 연관있는 대뇌피질 기능저하의 역전 방법이 본원에서 제공된다. 치료 유효량의 화학식 I-XV의 화합물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, CNS 장애와 연관있는 뉴런 쇠약화 및/또는 시냅스 기능의 감퇴를 경감시키거나, 안정화시키거나 또는 역전시키는 방법이 본원에서 제공된다. 치료 유효량의 화학식 I-XV의 화합물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, CNS 장애와 연관있는 뇌 신경 조직의 위축 또는 퇴행을 경감시키거나, 안정화시키거나 또는 역전시키는 방법이 본원에서 제공된다.
1종 이상의 p21-활성화 키나제를 화학식 I-XV의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 1종 이상의 p21-활성화 키나제의 활성을 억제하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 p21-활성화 키나제는 시험관내에서 화학식 I-XV의 화합물과 접촉한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 p21-활성화 키나제는 생체내에서 화학식 I-XV의 화합물과 접촉한다.
CNS 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I-XV의 화합물의 용도가 본원에서 제공된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 화학식 I-XV의 화합물은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 화학식 IV의 화합물, 화학식 V의 화합물, 화학식 VI의 화합물, 화학식 VII의 화합물, 화학식 VIII의 화합물, 화학식 IX의 화합물, 화학식 X의 화합물, 화학식 XI의 화합물, 화학식 XII의 화합물, 화학식 XIII의 화합물, 화학식 XIV의 화합물, 또는 화학식 XV의 화합물을 포함한다.
본 개시내용의 특징은 첨부된 특허청구범위에 특징적으로 상술되어 있다. 본 발명의 특징 및 장점은, 본 발명의 원리가 사용된 예시 실시양태를 상술하는 하기 상세한 설명 및 첨부 도면을 참조로 하면 보다 잘 이해될 것이다.
도 1은 수상 돌기의 예시 형상을 설명한다.
도 2는 소분자 PAK 억제제에 의한 수상 돌기 머리 직경의 조절을 설명한다.
도 3은 소분자 PAK 억제제에 의한 수상 돌기 길이의 조절을 설명한다.
도 4는 소분자 PAK 억제제에 의한 NF2 결핍 모델에서의 종양 성장 억제를 설명한다.
도 5는 소분자 PAK 억제제에 의한 동소 NF2 마우스 모델에서의 종양 성장 억제를 설명한다.
도 6은 소분자 PAK 억제제에 의한 NF2-/- 슈반초종 세포 증식의 조절을 설명한다.
도 7은 소분자 PAK 억제제에 의한 NF2-/- 중피종 세포 (NCI-H226)에서의 종양 성장 억제를 설명한다.
도 8은 소분자 PAK 억제제에 의한 PAK1 증폭 NSCLC 세포주 (EBC-1)에서의 종양 성장 억제를 설명한다.
도 9는 PAK1 증폭 NSCLC 세포주 (NCI-H520)에서의 종양 성장 억제를 설명한다.
도 10은 소분자 PAK 억제제에 의한 PAK1 증폭 NSCLC 세포주 (SK-MES-1)에서의 종양 성장 억제를 설명한다.
도 1은 수상 돌기의 예시 형상을 설명한다.
도 2는 소분자 PAK 억제제에 의한 수상 돌기 머리 직경의 조절을 설명한다.
도 3은 소분자 PAK 억제제에 의한 수상 돌기 길이의 조절을 설명한다.
도 4는 소분자 PAK 억제제에 의한 NF2 결핍 모델에서의 종양 성장 억제를 설명한다.
도 5는 소분자 PAK 억제제에 의한 동소 NF2 마우스 모델에서의 종양 성장 억제를 설명한다.
도 6은 소분자 PAK 억제제에 의한 NF2-/- 슈반초종 세포 증식의 조절을 설명한다.
도 7은 소분자 PAK 억제제에 의한 NF2-/- 중피종 세포 (NCI-H226)에서의 종양 성장 억제를 설명한다.
도 8은 소분자 PAK 억제제에 의한 PAK1 증폭 NSCLC 세포주 (EBC-1)에서의 종양 성장 억제를 설명한다.
도 9는 PAK1 증폭 NSCLC 세포주 (NCI-H520)에서의 종양 성장 억제를 설명한다.
도 10은 소분자 PAK 억제제에 의한 PAK1 증폭 NSCLC 세포주 (SK-MES-1)에서의 종양 성장 억제를 설명한다.
특정 p21 활성화 키나제의 억제제를 CNS 상태의 치료를 필요로 하는 개체에 투여함으로써 CNS 상태를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 이러한 키나제 억제제는 PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5 또는 PAK6 키나제 중 1종 이상의 억제제이다. 특정 실시양태에서, 개체는 p21 활성화 키나제에 의해 매개되는 CNS 장애, 예컨대 신경정신병성 및/또는 신경변성 및/또는 신경발달성 질환 또는 상태를 앓고 있는 것으로 진단받았거나 그러한 것으로 의심된다. 일부 예에서, 치료 유효량의 PAK 억제제를 CNS 장애 (예를 들어, 정신분열증, 정신 이상, 분열정동 장애, 정신분열형, 알츠하이머병, 노화에 따른 인지력 감퇴, 경도 인지 장애, 폐경기와 연관있는 인지력 감퇴, 파킨슨병, 헌팅톤병, 약물 남용 및 약물 의존성, 취약 X 증후군, 레트 증후군, 안젤만 증후군, 아스퍼거 증후군, 자폐증, 자폐 스펙트럼 장애, 신경섬유종증 I, 신경섬유종증 II, 결절성 경화증, 임상 우울증, 양극성 장애, 조증, 간질, 정신 지체, 다운 증후군, 니만-픽병, 해면상 뇌염, 라포라병, 메이플 시럽 뇨증, 임신중 페닐케톤뇨증, 비전형적 페닐케톤뇨증, 범불안장애, 터너 증후군, 로우 증후군, 강박 장애, 공황 장애, 공포증, 외상후 스트레스 장애, 신경성 거식증, 및 신경성 폭식증)를 앓고 있는 것으로 진단받았거나 그러한 것으로 의심되는 개체에 투여함으로써 PAK 활성을 억제하는 것을 포함하는, 비정상적인 수상 돌기 형태 및/또는 돌기 밀도 및/또는 돌기 길이 및/또는 돌기 두께를 특징으로 하는 상태를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
다수의 CNS 장애는 본원에서 언급된 다수의 연구에서 개시된 바와 같이, 비정상적인 수상 돌기 형태, 돌기 크기, 돌기 가소성 및/또는 돌기 밀도를 특징으로 한다. PAK 키나제 활성은 돌기 형태발생, 성숙, 및 유지와 관련있다. 예를 들어, 문헌 [Kreis et al., (2007), J Biol Chem, 282(29):21497-21506]; [Hayashi et al., (2007), Proc Natl Acad Sci U S A., 104(27):11489-11494], [Hayashi et al., (2004), Neuron, 42(5):773-787]; [Penzes et al., (2003), Neuron, 37:263-274]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 PAK의 억제 또는 부분적인 억제는 이상 수상 돌기 형태 및/또는 시냅스 기능을 정상화한다. 본원에 기재된 방법으로 치료되는 CNS 장애에는 정신분열증, 정신 이상, 분열정동 장애, 정신분열형, 알츠하이머병, 노화에 따른 인지력 감퇴, 경도 인지 장애, 폐경기와 연관있는 인지력 감퇴, 파킨슨병, 헌팅톤병, 약물 남용 및 약물 의존성, 취약 X 증후군, 레트 증후군, 안젤만 증후군, 아스퍼거 증후군, 자폐증, 자폐 스펙트럼 장애, 신경섬유종증 I, 신경섬유종증 II, 결절성 경화증, 임상 우울증, 양극성 장애, 조증, 간질, 정신 지체, 다운 증후군, 니만-픽병, 해면상 뇌염, 라포라병, 메이플 시럽 뇨증, 임신중 페닐케톤뇨증, 비전형적 페닐케톤뇨증, 범불안장애, 강박 장애, 공황 장애, 공포증, 외상후 스트레스 장애, 신경성 거식증, 및 신경성 폭식증이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
일부 예에서, CNS 장애는 비정상적인 수상 돌기 형태, 돌기 크기, 돌기 가소성, 돌기 운동성, 돌기 밀도 및/또는 비정상적인 시냅스 기능과 연관있다. 일부 예에서, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5 및/또는 PAK6 키나제 중 1종 이상의 활성화는 결손이 있는 돌기 형태발생, 성숙, 및 유지와 관련있다. 본원에 기재된 CNS 장애와 연관있는 PAK 활성을 억제 또는 약화시키는 방법 (예를 들어, 돌기 형태, 크기, 가소성, 돌기 운동성 및/또는 밀도에 있어서의 결손을 구제하기 위한 PAK 억제제를 투여함으로써)이 본원에 기재되어 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 CNS 장애를 앓고 있는 개체의 치료에 사용되고, 여기서 질환은 비정상적인 수상 돌기 밀도, 돌기 크기, 돌기 가소성, 돌기 형태, 돌기 가소성, 또는 돌기 운동성과 연관있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 1종 이상의 p21-활성화 키나제의 억제제는 CNS 장애와 연관있는 수상 돌기 형태 및/또는 수상 돌기 밀도 및/또는 시냅스 기능에 있어서의 결손을 역전시키거나 부분적으로 역전시킨다. 일부 실시양태에서, 수상 돌기 형태 및/또는 수상 돌기 밀도 및/또는 시냅스 기능의 조절은 CNS 장애, 예컨대 정신과 상태와 연관있는 인지 장애 및/또는 음성 행동 증상 (예를 들어, 사회적 위축, 무쾌감증 등)을 완화시키거나 역전시킨다. 일부 실시양태에서, 수상 돌기 형태 및/또는 수상 돌기 밀도 및/또는 시냅스 기능의 조절은 CNS 장애와 연관있는 인지 장애 및/또는 신체 기능의 감퇴의 진행을 정지시키거나 지연시킨다.
일부 예에서, 뇌 세포의 세포 변화가 CNS 장애의 발병에 기여한다. 일부 예에서, 뇌에서의 비정상적인 수상 돌기 밀도가 CNS 장애의 발병에 기여한다. 일부 예에서, 비정상적인 수상 돌기 형태가 CNS 장애의 발병에 기여한다. 일부 예에서, 사춘기 동안의 수상 돌기 또는 시냅스의 비정상적인 가지치기가 CNS 장애의 발병에 기여한다. 일부 예에서, 비정상적인 시냅스 기능이 CNS 장애의 발병에 기여한다. 일부 예에서, 1종 이상의 PAK의 활성화는 비정상적인 수상 돌기 밀도 및/또는 수상 돌기 형태 및/또는 시냅스 기능와 연관있고 CNS 장애의 발병에 기여한다. 일부 예에서, PAK 활성의 조절 (예를 들어, PAK 활성의 약화, 억제 또는 부분적인 억제)은 비정상적인 수상 돌기 형태 및/또는 수상 돌기 밀도 및/또는 시냅스 기능을 역전시키거나 경감시킨다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 제I 그룹 PAK (PAK1, PAK2 및/또는 PAK3 중 1종 이상)의 활성 조절은 CNS 장애와 연관있는 비정상적인 수상 돌기 형태 및/또는 수상 돌기 밀도 및/또는 시냅스 기능을 역전시키거나 경감시킨다.
비정상적인 수상 돌기 형태 및/또는 밀도는 하기에 기재된 다수의 CNS 장애에서 발견된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 비정상적인 수상 돌기 밀도, 돌기 크기, 돌기 가소성, 돌기 형태 또는 돌기 운동성과 연관있는 CNS 장애를 앓고 있는 개체의 치료에 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은, 예를 들어 본원의 실시예 10 및 실시예 19에 기재된 바와 같이, CNS 장애, 예컨대 정신 이상을 앓고 있는 개체의 치료에 사용된다. 정신 이상의 예에는 정신분열증, 분열정동 장애, 정신분열형 장애, 단기 정신 이상, 망상 장애, 공유 정신 이상 (감응성 정신병), 약물 유발성 정신병, 및 일반적인 질환으로 인한 정신병이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [Black et al., (2004), Am J Psychiatry, 161:742-744]; [Broadbelt et al., (2002), Schizophr Res, 58:75-81]; [Glantz et al., (2000), Arch Gen Psychiatry 57:65-73]; 및 [Kalus et al., (2000), Neuroreport, 11:3621-3625]을 참조한다. 일부 예에서, 이상 돌기 형태발생이 정신분열증의 음성 증상 (예를 들어, 비사교성, 둔화된 정동, 행동유발 저하, 실어증, 무쾌감증 또는 불쾌한 기분), 및/또는 인지 장애 증상과 연관있다. 일부 예에서, 이상 돌기 형태발생이 정신분열증의 양성 증상 및 행동 변화 (예를 들어, 사회적 위축, 이인증, 식욕 감퇴, 위생관념 상실, 망상, 환각, 외부 힘에 의해 통제받는 느낌 등) 증상과 연관있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 기분 장애를 앓고 있는 개체의 치료에 사용된다. 기분 장애의 예에는, 예를 들어 본원의 실시예 12에 기재된 임상 우울증, 양극성 장애, 순환성 기분 장애, 및 기분저하증이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [Hajszan et al., (2005), Eur J Neurosci, 21:1299-1303]; [Law et al., (2004) Am J Psychiatry, 161(10):1848-1855]; [Norrholm et al., (2001), Synapse, 42:151-163]; 및 [Rosoklija et al., (2000), Arch Gen Psychiatry, 57:349-356]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 신경변성 장애 (예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병 (예를 들어 본원의 실시예 12에 기재된 바와 같음) 등)를 앓고 있는 개체의 치료에 사용된다. 예를 들어, 문헌 [Dickstein et al., (2007), Aging Cell, 6:275-284]; 및 [Page et al., (2002), Neuroscience Letters, 317:37-41]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 경도 인지 장애 (MCI)를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체의 치료에 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 경도 인지 장애 (MCI)를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체에서 경도 인지 장애 (MCI)의 초기 치매, 중기 치매 또는 말기 치매로의 진행을 정지시키거나 지연시키는 데에 사용된다. 일부 예에서, 알츠하이머병은 비정상적인 수상 돌기 형태, 돌기 크기, 돌기 가소성, 돌기 운동성, 돌기 밀도 및/또는 비정상적인 시냅스 기능과 연관있다. 일부 예에서, 가용성 아베타 이량체 및/또는 올리고머가 시냅스에서 PAK 키나제 활성을 증가시킨다. 일부 예에서, 아베타 플라크 및/또는 불용성 아베타 응집체는 시냅스에서 PAK 키나제 활성을 증가시킨다. 일부 예에서, PAK 키나제 활성의 증가는 결손이 있는 돌기 형태발생, 성숙, 및 유지와 연관있다. 일부 예에서, PAK 억제제는 아베타 플라크가 검출될 수 있기 전에 알츠하이머병 진단을 받은 환자에서 시냅스 기능 및 가소성에 있어서의 결손을 역전시킨다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 가용성 아베타 이량체 및/또는 올리고머에 의해 유도된 시냅스 형태, 시냅스 전달 및/또는 시냅스 가소성에 있어서의 결손을 역전시킨다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 아베타 올리고머 및/또는 아베타-함유 플라크에 의해 유도된 시냅스 형태, 시냅스 전달 및/또는 시냅스 가소성에 있어서의 결손을 역전시킨다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은, 예를 들어 본원의 실시예 20에 기재된 바와 같이 간질을 앓고 있는 개체의 치료에 사용된다. 예를 들어, 문헌 [Wong (2005), Epilepsy and Behavior, 7:569-577]; [Swann et al., (2000), Hippocampus, 10:617-625]; 및 [Jiang et al., (1998), J Neurosci, 18(20):8356-8368]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 파킨슨병 또는 헌팅톤병을 앓고 있는 개체의 치료에 사용된다. 예를 들어, 문헌 [Neely et al., (2007), Neuroscience, 149(2):457-464]; [Spires et al., (2004), Eur J Neurosci, 19:2799-2807]; [Klapstein et al., (2001), J Neurophysiol, 86:2667-2677]; [Ferrante et al., (1991), J Neurosci, 11:3877-3887]; 및 [Graveland et al., (1985), Science, 227:770-773]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 정신 지체, 취약 X 증후군, 자폐 스펙트럼 장애 등을 앓고 있는 개체의 치료에 사용된다. 자폐 스펙트럼 장애의 예에는 레트 증후군, 안젤만 증후군, 아스퍼거 증후군, 취약 X 증후군 또는 결절성 경화증이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 정신 지체를 앓고 있는 개체의 치료에 사용된다. 정신 지체는 상당한 장애가 있는 인지 기능을 특징으로 하는 장애이고 적응 행동이 결손된다. 정신 지체는 종종 70 미만의 지능 지수 (IQ) 점수로서 정의된다. 일부 예에서, 정신 지체는 다운 증후군, 태아기 알콜 증후군, 클라인펠터 증후군(Klinefelter's syndrome), 선천성 갑상선 기능저하증, 윌리엄스 증후군, 스미스-램리-오피츠 증후군(Smith-Lemli-Opitz syndrome), 프라더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome), 펠란-맥더미드 증후군(Phelan-McDermid syndrome), 모왓-욀슨 증후군(Mowat-Wilson syndrome), 섬모병증 또는 로우 증후군이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 신경섬유종증을 앓고 있는 개체의 치료에 사용된다. 폰 레클링하우젠병(von Recklinghaus disease)이라고도 하는 신경섬유종증 (NF)은 신경 조직이 종양 (즉, 신경섬유종, 시신경교종 등)을 성장시키는 상염색체 우성 유전자의 유전병이다. NF1 환자는 신경계 종양 형성 및 인지력 결핍, 예컨대 시공간 인지 기능, 주의력 및 운동 협응력의 결손 위험성이 증가하는 것을 비롯하여, 다양한 상이한 질환 증상을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, NF는 제1형 NF 및 제2형 NF를 포함한다. 일부 예에서, 제1형 NF는 유전성이거나 뉴로피브로민의 자연 돌연변이로부터 초래된다. 일부 예에서, 제1형 NF는 질환에 걸린 개체에서의 학습 장애와 연관있다. 일부 예에서, 상기 질환은 부분적인 결여 발작 장애와 연관있다. 일부 예에서, 제1형 NF 는 어눌한 언어 능력, 시공간 인지 역량, 학습 장애 (예를 들어, 주의력 결핍 과잉행동 장애), 두통, 간질 등과 연관있다.
제2형 NF는 유전성이거나 머린(merlin)의 자연 돌연변이로부터 초래된다. 일부 예에서, 제2형 NF는 청력 감퇴, 이명, 두통, 간질, 백내장 및/또는 망막 이상, 마비 및/또는 학습 장애의 증상을 초래한다. NF1 및 NF2 환자는 신경계 종양 형성의 위험성이 증가한다. 제1형 환자에서, 이는 진피 및 총상(plexiform) 심경섬유종, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST) 및 다른 악성 종양을 포함하고, 반면에 제2형 환자는 다발성 뇌종양 및 척수 종양이 발생할 수 있다.
일부 예에서, NF와 연관있는 발달 장애 및/또는 행동 장애는 수상 돌기 형태의 비정상성 및/또는 수상 돌기 밀도의 비정상성 및/또는 시냅스 기능의 비정상성과 연관있다. 일부 예에서, 수상 돌기 형태 및/또는 수상 돌기 밀도 및/또는 시냅스 기능의 비정상성은 p21-활성화 키나제 (PAK)의 활성화와 연관있다. 일부 예에서, PAK 활성의 조절 (예를 들어, PAK의 억제 또는 부분적인 억제)은 수상 돌기 형태 및/또는 수상 돌기 밀도 및/또는 시냅스 기능의 비정상성을 완화시키거나, 역전시키거나 또는 약화시킴으로써, NF와 연관있는 발달 장애 및/또는 행동 장애를 역전시키거나 부분적으로 역전시킨다. 일부 예에서, PAK 활성의 조절 (예를 들어, PAK의 억제 또는 부분적인 억제)은 수상 돌기 형태 및/또는 수상 돌기 밀도 및/또는 시냅스 기능의 비정상성을 완화시키거나, 역전시키거나 또는 약화시킴으로써, NF를 진단받은 개체에서의 발작 발생을 경감시킨다. 일부 예에서, PAK 활성의 조절 (예를 들어, PAK의 억제 또는 부분적인 억제)은 수상 돌기 형태 및/또는 수상 돌기 밀도 및/또는 시냅스 기능의 비정상성을 완화시키거나, 역전시키거나 또는 약화시킴으로써, NF와 연관있는 학습 장애를 경감시키거나 역전시킨다. 일부 예에서, PAK 활성의 조절 (예를 들어, PAK의 억제 또는 부분적인 억제)은 NF와 연관있는 인지력 결핍을 완화시키거나, 역전시키거나 또는 경감시킨다. 일부 예에서, PAK 활성의 조절 (예를 들어, PAK의 억제 또는 부분적인 억제)은 학습 장애 및/또는 간질 및/또는 NF와 연관있는 임의의 다른 증상을 완화시키거나, 역전시키거나 또는 경감시킨다. 일부 예에서, PAK 활성의 조절 (예를 들어, PAK의 억제 또는 부분적인 억제)은 NF와 연관있는 종양 발생률을 완화시키거나, 역전시키거나 또는 경감시킨다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 간질, 니만-픽병, 해면상 뇌염, 라포라병, 메이플 시럽 뇨증, 임신중 페닐케톤뇨증, 비전형적 페닐케톤뇨증, 노화에 따른 인지력 감퇴 및 폐경기와 연관있는 인지력 감퇴를 앓고 있는 개체의 치료에 사용된다.
일부 예에서, CNS 장애의 발달은 유전자 요소와 연관있다. CNS 장애에 대하여 특정 위험 대립유전자 및 유전자가 확인되었다. 예를 들어, 알츠하이머병의 경우에, 위험 대립유전자 및 유전자에는 아밀로이드 전구단백질 (APP)의 돌연변이, 프레세닐린 1 및 2의 돌연변이, 12q, 아포리포단백질 E-4 (APOE4) 유전자, SORL1 유전자, 릴린 유전자의 텔로머 영역의 엡실론4 대립유전자, 91bp 대립유전자 등이 포함된다. 예를 들어, 일부 예에서, 정신분열증의 발달은 DISC1 유전자의 돌연변이와 연관있다. 일부 예에서, 다수의 위험 대립유전자 또는 유전자가 CNS 장애의 병인에 수반된다. 일부 예에서, CNS 장애는 가족력을 가지며, 병에 대한 소인이나 취약성이 있다. 일부 예에서, 유전자, 가계 및 환경 요인들이 조합되어 질환의 증상으로 나타나는 데에 역할을 한다. 일부 예에서, CNS 장애에 대한 소인을 초래하는 유전자의 돌연변이가 질환의 조기 발병을 유발한다.
수상 돌기
수상 돌기는 시냅스의 형성, 유지 및/또는 기능을 위해 특화된 구조로 작용하는 뉴런의 수지상 조직의 작은 막 돌출부이다. 수상 돌기는 크기와 형상이 다양하다. 일부 예에서, 돌기는 여러 가지 형상의 구상 머리 (돌기 머리), 및 돌기의 머리와 돌기의 몸통을 연결하는 얇은 목으로 구성되어 있다. 일부 예에서, 돌기 개수와 형상은 생리학적 및 병리학적 사건에 의해 조절된다. 일부 예에서, 수상 돌기 머리가 시냅스 접촉 부위이다. 일부 예에서는, 수상 돌기 몸통이 시냅스 접촉 부위이다. 도 1은 수상 돌기의 다양한 형상의 예를 나타낸다. 수상 돌기는 "가소성"이 있다. 다시 말하면, 돌기는 동적이므로 그 형상, 부피 및 개수가 고도로 조절된 과정으로 계속 변화한다. 일부 예에서, 돌기는 수시간 내에 그 형상, 부피, 길이, 두께 또는 개수가 변화한다. 일부 예에서, 돌기는 수분 내에 그 형상, 부피, 길이, 두께 또는 개수가 변화한다. 일부 예에서, 돌기는 시냅스 전달 및/또는 시냅스 가소성의 유도에 반응하여 그 형상, 부피, 길이, 두께 또는 개수가 변화한다. 예를 들어, 수상 돌기는 머리가 없는 형태 (예를 들어, 도 1a에 나타낸 것과 같은 사상위족(filopodia) 형태), 얇은 형태 (예를 들어, 도 1b에 나타낸 것과 같은 형태), 뭉툭한 형태 (예를 들어, 도 1c에 나타낸 것과 같은 형태), 버섯- 형상 (예를 들어, 도 1d에 나타낸 것과 같은 얇은 목을 갖는 문고리 머리 형태), 타원체 형태 (예를 들어, 도 1e에 나타낸 것과 같은 얇은 목을 갖는 장축 타원체 머리 형태), 납작한 형태 (예를 들어, 도 1f에 나타낸 것과 같은 얇은 목을 갖는 납작한 머리 형태) 또는 분지 형태 (예를 들어, 도 1g에 나타낸 것과 같은 형태)이다.
일부 예에서, 성숙 돌기는 0.1 내지 1 ㎛ 길이의 얇은 줄기에 의해 모 수상 돌기에 연결된 직경 약 0.5 내지 2 ㎛의 다양한 형상의 구상 팁 또는 머리를 가지고 있다. 일부 예에서, 미성숙 수상 돌기는 1.5 내지 4 ㎛ 길이의 사상위족과 비슷한 형태로서, 돌기 머리는 관찰되지 않는다. 일부 예에서, 돌기 밀도 범위는 수상 돌기 1 ㎛ 길이당 1개 내지 10개의 돌기가 있는 정도이나, 이는 돌기 및/또는 뉴런 세포의 성숙 단계에 따라 다르다. 일부 예에서, 수상 돌기 밀도 범위는 중간 정도의 가시돌기를 갖는 뉴런 10 ㎛ 당 1개 내지 40개의 돌기가 있는 정도이다.
일부 예에서, 수상 돌기 머리의 형상이 시냅스 기능을 결정한다. 수상 돌기 형태 및/또는 기능의 결손은 신경 질환에서 기술되었다. 단지 예를 들면, 수상 돌기의 밀도가 정신분열증 환자의 피라미드 뉴런에서는 감소된 것으로 나타났다 (문헌 [Glanz and Lewis, Arch Gen Psychiatry, 2000: 57: 65-73]). 또 다른 예에서는, 취약 X 정신 지체 환자의 뉴런은 수상 돌기의 전체적인 밀도에 있어서 상당한 증가와 함께, "미성숙" 사상위족-유사 돌기의 비율이 증가되었으며, "성숙한", 버섯 형상의 돌기가 이에 상응하여 감소되었음이 관찰되었다 (문헌 [Irvin et al., Cerebral Cortex, 2000; 10: 1038-1044]). 대부분의 경우에, 인간의 뇌 샘플에서 발견되는 수상 돌기의 결손은 설치류의 질환 모델에서 개략적으로 확인된 바, 이는 결손이 있는 시냅스 기능 및/또는 가소성과 상관관계가 있다. 일부 예에서, 돌기 머리 직경이 더 큰 수상 돌기가 머리 직경이 더 작은 수상 돌기에 비해 보다 안정한 시냅스를 형성한다. 일부 예에서, 버섯 형상의 돌기 머리가 정상 또는 부분적으로 정상인 시냅스 기능과 연관있다. 일부 예에서, 버섯 형상의 돌기는, 돌기의 머리 크기, 돌기의 머리 부피 및/또는 돌기의 머리 직경이 감소한 돌기에 비해 보다 건강한 돌기이다 (예를 들어, 정상 또는 부분적으로 정상인 시냅스를 가짐). 일부 예에서, PAK 활성의 억제 또는 부분적인 억제가, 돌기 머리 직경 및/또는 돌기 머리 부피의 증가 및/또는 돌기 길이의 감소를 초래함으로써, CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체에서 시냅스 기능을 정상화하거나 부분적으로 정상화한다.
세포-증식성 장애
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 제형은 이상 세포 증식을 특징으로 하는 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료에 이용된다. 일부 실시양태에서, 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환 또는 장애는 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 악성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 육종 또는 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 백혈병 또는 림프종이다. 일부 실시양태에서, 암은 재발성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 난치성 암이다.
암은 세포 (통상적으로 단일 세포로부터 유래된 것)의 비정상적인 성장이다. 세포는 정상적인 조절 메카니즘을 상실하여, 계속해서 증대되고, 인접 조직을 침습하며, 신체의 원위부까지 이동하며, 세포가 영양분을 얻는 새로운 혈관의 성장을 촉진할 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 악성 암이다. 암은 체내 임의의 조직으로부터 발달할 수 있다. 세포가 성장하고 번식함에 따라, 세포는 종양이라 하는 조직 덩어리를 형성한다. 종양이라는 용어는 비정상적인 성장물 또는 덩어리를 지칭한다. 종양은 암성 (악성) 또는 비암성 (양성)일 수 있다. 암성 종양은 이웃하는 조직을 침습할 수 있고 전신으로 확산될 수 있다 (전이). 그러나, 양성 종양은 이웃하는 조직을 침습하지 않으며 전신으로 확산되지 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 악성 암이다. 일부 실시양태에서, 종양은 비-악성 종양이다. 암은 혈액 및 조혈 조직의 암 (백혈병 및 림프종) 및 "고형" 종양으로 분류될 수 있다. "고형" 종양은 암종 또는 육종일 수 있다.
일부 실시양태에서, 암은 백혈병 또는 림프종이다. 일부 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 백혈병은 백혈구 또는 백혈구로 발달하는 세포의 암이다. 백혈구는 골수에서 줄기 세포로부터 발달한다. 때때로 이러한 발달은 실패하고, 염색체 단편이 재배열된다. 그에 따른 비정상적인 염색체는 세포 분열의 정상적인 조절을 간섭하여, 영향을 받은 세포가 통제불능으로 번식하여 암성 (악성)이 되고, 백혈병을 초래한다. 백혈병 세포는 최종적으로 골수를 차지하여, 정상적인 혈구로 발달하는 세포의 기능을 대신하거나 억제한다. 정상적인 골수 세포 기능의 이러한 간섭은 부적절한 개수의 적혈구 (빈혈 초래), 백혈구 (감염 위험성의 증가), 및 혈소판 (출혈 위험성의 증가)을 유도할 수 있다. 백혈병 세포는 또한 간, 비장, 림프절, 고환, 및 뇌를 비롯한 다른 기관을 침습할 수 있다. 백혈병은 4가지의 주요 유형의 분류된다: 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병. 상기 유형은 이들이 얼마나 급속히 진행되는지, 또한 암성이 되는 백혈구의 유형 및 특징에 따라 정의된다. 급성 백혈병은 급속 진행되고 미성숙 세포로 이루어진다. 만성 백혈병은 서서히 진행되고 보다 성숙한 세포로 이루어진다. 림프구성 백혈병은 림프구 또는 정상적으로 림프구를 생성하는 세포에서의 암성 변화로부터 발달한다. 골수성 (골수) 백혈병은 정상적으로 호중구, 호염구, 호산구, 및 단핵구를 생성하는 세포에서의 암성 변화로부터 발달한다. 백혈병의 추가 유형에는 모발상 세포 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병, 및 청소년기 골수단핵구성-백혈병이 포함된다.
일부 실시양태에서, 암은 림프종이다. 림프종은 림프계 및 조혈 기관에 있는 림프구의 암이다. 림프종은 림프구로서 알려진 특정 유형의 백혈구의 암이다. 이러한 세포는 감염 방어를 돕는다. 림프종은 B 또는 T 림프구로부터 발달할 수 있다. T 림프구는 면역계의 조절 및 바이러스 감염의 방어에 있어서 중요하다. B 림프구는 항체를 생성한다. 림프구는 혈류 및 림프관이라 하는 관상 채널의 네트워크를 통해 신체 모든 부위로 돌아다닌다. 림프관의 네트워크를 통해 림프구의 집합체를 보유하는 림프절이 산재해 있다. 암성이 되는 림프구 (림프종 세포)는 단일 림프절로 한정될 수 있거나 골수, 비장 또는 실질적으로 다른 기관으로 확산될 수 있다. 림프종의 2가지 주요 유형은 이전에 호지킨병으로 알려진 호지킨(Hodgkin) 림프종, 및 비호지킨 림프종이다. 비호지킨 림프종이 호지킨 림프종보다 더 흔하다. 버킷(Burkitt) 림프종 및 균상 식육종이 비호지킨 림프종의 하위유형이다. 호지킨 림프종은 리드-스텐버그(Reed-Sternberg) 세포의 존재로 표식된다. 비호지킨 림프종은 호지킨 림프종이 아닌 모든 림프종이다. 비호지킨 림프종은 지연성 림프종 및 공격성 림프종으로 추가로 분류될 수 있다. 비호지킨 림프종에는 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 점막-연관 림프 조직 림프종 (MALT), 소세포 림프구성 림프종, 외투 세포 림프종, 버킷 림프종, 종격동 거대 B 세포 림프종, 발덴스트롬(Waldenstroem) 마크로글로불린혈증, 림프절 변연부 B 세포 림프종 (NMZL), 비장 변연부 림프종 (SMZL), 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 및 림프종양 육아종증이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 육종 또는 암종이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 육종이다. 육종은 골, 연골, 지방, 근육, 혈관, 또는 다른 결합 또는 지지 조직의 암이다. 육종에는 골암, 섬유육종, 연골육종, 유잉(Ewing) 육종, 악성 혈관내피종, 악성 슈반초종, 골육종, 연조직 육종 (예를 들어, 폐포성 연부 육종, 혈관육종, 엽상 낭육종, 피부섬유육종, 유건종, 상피양 육종, 골외 골육종, 섬유육종, 혈관주위세포종, 혈관육종, 카포시(Kaposi) 육종, 평활근육종, 지방육종, 림프관육종, 림프육종, 악성 섬유성 조직구종, 신경섬유육종, 횡문근육종, 및 활막 육종)이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 슈반초종이다. 일부 실시양태에서, 슈반초종은 자연적 슈반초종이다. 일부 실시양태에서, 슈반초종은 악성 슈반초종이다. 일부 실시양태에서, 슈반초종은 양측성 전정 슈반초종이다.
일부 실시양태에서, 고형 종양은 암종이다. 암종은 체 표면을 덮고 있고, 호르몬을 생성하고, 분비선을 구성하는 세포인 상피 세포에서 시작되는 암이다. 비제한적인 예를 들면, 암종에는 유방암, 췌장암, 폐암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 신장암, 방광암, 위암, 전립선암, 간암, 난소암, 뇌암, 질암, 외음부암, 자궁암, 구강암, 음경암, 고환암, 식도암, 피부암, 나팔관암, 두경부암, 위장관 기질 암, 선암종, 피부 또는 안내 흑색종, 항문부암, 소장암, 내분비계의 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 요도암, 신우암, 요관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 뇌하수체암, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 뇌간 신경교종, 및 척추 축추 종양이 포함된다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 난소암이다. 일부 실시양태에서, 암은 두경부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 식도암이다. 일부 실시양태에서, 암은 식도 편평세포 암이다.
일부 실시양태에서, 암은 피부암이다. 일부 실시양태에서, 피부암은 기저 세포 암종이다. 기저 세포 암종은 모든 피부암의 약 90%를 초과하여 차지한다. 기저 세포 암종은 일반적으로 서서히 성장하고 좀처럼 확산되지 않는다. 일부 예에서, 기저 세포 암종은 골 및 피부 아래의 다른 조직으로 확산되어 이들을 침습할 수 있다. 일부 실시양태에서, 피부암은 편평세포 암종이다. 편평세포 암종은 기저 세포 암종보다 더 공격성일 수 있다. 일부 예에서, 편평세포 암종은 피부 아래 심부까지 성장할 가능성이 크고 신체 원위부까지 확산된다. 이러한 유형의 피부암은 때때로 비흑색종 피부암이라 한다. 일부 실시양태에서, 피부암은 광선 (일광) 각화증이다. 광선 각화증은 편평세포 암종으로 발달할 수 있는 전암성 상태이다. 일부 예에서, 광선 각화증은 피부 상의 거친, 적색 또는 갈색의 인설성 반으로 보인다. 일부 예에서, 이들은 보이는 것보다 더 쉽게 느껴질 수 있다. 일부 예에서, 광선 각화증은 신체의 태양에 노출된 부위에서 발견되지만, 신체의 다른 부위에서도 발견될 수 있다. 일부 예에서, 피부암은 흑색종이다. 흑색종은 피부 색소를 생성하는 세포에서 시작되는 암이다.
일부 실시양태에서, 암은 폐암이다. 폐암은 기관이 분지되는 기도에서 시작되어 폐 (기관지) 또는 폐의 작은 기낭 (폐포)에 제공될 수 있다. 폐암에는 비-소세포 폐 암종 (NSCLC), 소세포 폐 암종, 및 중피종이 포함된다. 일부 실시양태에서, 암은 NSCLC이다. NSCLC는 폐암의 약 85 내지 87%를 차지한다. 일부 예에서, NSCLC는 소세포 폐 암종보다 더 느리게 성장한다. 그러나, 일부 예에서는, 사람들 중 약 40%가 진단받을 때 즈음에는, 암이 흉부 이외의 다른 신체 부위로 확산된다. NSCLC의 예에는 편평 세포 암종, 선암종, 및 거대 세포 암종이 포함된다. 일부 예에서, 암은 소세포 폐 암종 (SCLC)이다. 연맥 세포 암종이라고도 하는 소세포 폐 암종은 모든 폐암의 약 13 내지 15%를 차지한다. 일부 예에서, SCLC는 매우 공격적이고 급속히 확산된다. 일부 예에서, 대부분의 사람들이 진단받을 때 즈음에는, 암이 다른 신체 부위로 전이된다. 일부 실시양태에서, 암은 중피종이다. 일부 실시양태에서, 중피종은 악성 중피종이다. 일부 예에서, 악성 중피종은, 전형적으로 장기적인 석면 노출로 인한 폐 및 흉강의 내벽 (흉막) 또는 복부 내벽 (복막)의 흔하지 않은 암성 종양이다.
일부 실시양태에서, 암은 CNS 종양이다. CNS 종양은 신경교종 또는 비신경교종으로 분류될 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 신경교종이다. 일부 예에서, 신경교종은 악성 신경교종이다. 일부 실시양태에서, 신경교종은 악성도가 높은 신경교종이다. 일부 실시양태에서, 신경교종은 미만성 내인성 뇌교 신경교종이다. 일부 실시양태에서, 암은 비신경교종이다. 비신경교종에는 수막종, 뇌하수체 선종, 원발성 CNS 림프종, 및 수모세포종이 포함된다. 일부 실시양태에서, 암은 수막종이다.
일부 실시양태에서, 암은 뇌암이다. 일부 실시양태에서, 뇌암은 교모세포종이다.
일부 예에서, 암은 신경교종이다. 신경교종의 예에는 성상세포종, 핍지교종 (또는 핍지교종 및 성상세포종 요소의 혼성), 및 상의세포종이 포함된다. 일부 실시양태에서, 암은 성상세포종이다. 성상세포종에는 악성도가 낮은 성상세포종, 미분화 성상세포종, 다형성 교모세포종, 모양세포성 성상세포종, 다형태성 황색 성상세포종, 및 뇌실막하 거대 세포 성상세포종이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 다형성 교모세포종이 원발성 뇌 종양 중에서 가장 흔하고 가장 악성이다. 이러한 종양은 아동을 비롯한 모든 연령대에서 발생할 수 있지만, 진단받는 평균 연령은 55세이다. 증상의 발병은 종종 갑작스럽고, 군집 효과 및 국소적 신경학적 증상과 가장 일반적으로 관련있다. 발작 또한 비교적 일반적이다. 두개내 출혈은 환자의 3% 미만에서 주증상일 수 있다. 진단 전 증상의 지속기간은 통상적으로 수일 내지 수주 범위의 단기이다.
일부 실시양태에서, 암은 핍지교종이다. 핍지교종에는 악성도가 낮은 핍지교종 (또는 혼성성상세포종) 및 미분화 핍지교종이 포함된다.
일부 실시양태에서, CNS 암은 신경섬유종증 (NF)과 연관있는 종양이다. 일부 실시양태에서, 신경섬유종증은 제1형 NF 또는 제2형 NF이다. 일부 실시양태에서, 신경섬유종증은 제1형 NF이다. 제1형 신경섬유종증은 피부색의 변화 (색소침착) 및 피부, 뇌, 및 다른 신체 부위에서의 신경을 따라 종양이 성장하는 것을 특징으로 하는 상태이다. 이러한 상태의 징후 및 증상은 질환에 걸린 사람들 사이에서 매우 다양하다.
유아기부터 시작하여, 제1형 신경섬유종증을 갖는 거의 모든 사람들은 주변 부위보다 진한 피부 상의 편평한 반(patch)인 다발성 밀크커피반점이 생긴다. 이러한 반점은 개체가 노화함에 따라 크기 및 개수가 증가한다. 겨드랑이 및 서혜부의 주근깨가 전형적으로 아동기 후반에 발생한다.
제1형 신경섬유종증을 갖는 대부분의 성인은, 피부 상에 또는 피부 바로 아래에 통상적으로 위치하는 비암성 (양성) 종양인 신경섬유종이 발달한다. 이러한 종양은 또한 척수 주위의 신경에 또는 신체 다른 곳의 신경을 따라 발생할 수 있다. 제1형 신경섬유종증을 갖는 일부 사람들은 신경을 따라 성장하는 암성 종양이 발달한다. 청소년기 또는 성인기에 통상적으로 발달하는 이러한 종양은 악성 말초 신경초 종양이라 불린다. 제1형 신경섬유종증을 갖는 사람들은 또한 뇌 종양 및 조혈 조직의 암 (백혈병)을 비롯하여, 다른 암이 발달할 위험성이 증가한다. 일부 실시양태에서, 암은 신경섬유종이다.
아동기 동안에, 리쉬 결절(Lisch nodule)이라 하는 양성 성장물이 종종 검은자위 (홍채)에 나타난다. 리쉬 결절은 시력을 간섭하지 않는다. 일부 질환에 걸린 개체는 또한 눈에서 뇌에 이르는 신경 (시신경)을 따라 성장하는 종양이 발달한다. 시신경교종이라 하는 이러한 종양은 시력 약화 또는 전반적인 시력 감퇴를 유도할 수 있다. 일부 사례에서는, 시신경교종이 시력에 영향을 주지 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 시신경교종이다.
일부 실시양태에서, CNS 암은 신경섬유종증과 연관있는 종양이다. 일부 실시양태에서, 신경섬유종증은 제2형 NF이다. 제2형 신경섬유종증은 신경계에 비암성 종양이 성장하는 것을 특징으로 하는 장애이다. 제2형 신경섬유종증과 연관있는 종양은 양측성 전정 슈반초종, 청신경종, 뇌실막세포종, 또는 수막종이라 불린다. 이러한 성장물은 뇌에서 또는 내이로부터 뇌로 정보를 전달하는 신경 (청신경)을 따라 발달한다. 일부 실시양태에서, 암은 양측성 전정 슈반초종, 청신경종, 뇌실막세포종, 또는 수막종이다.
이러한 상태의 징후 및 증상은 통상적으로 청소년기 동안에 또는 20대 초반에 나타나지만, 발병은 모든 연령대에서 발생할 수 있다. 전정 슈반초종의 가장 흔한 초기 증상은 청력 감퇴, 귀울림 (이명), 및 균형감 이상이다. 대부분의 사례에서, 이러한 종양은 30세 즈음에 양쪽 귀에서 발생한다. 종양이 뇌 또는 척수의 다른 부위에서 발달한다면, 징후 및 증상은 그의 위치에 따라 다양하다. 종양 성장의 합병증은 시력 또는 감각의 변화, 팔 또는 다리의 저림 또는 쇠약, 뇌액 축적, 및 신경 압박으로 유의한 병적 상태 및 사망에 이를 수 있다. 제2형 신경섬유종증을 갖는 일부 사람들은 또한 한쪽 눈에서 또는 양쪽 눈에서 수정체의 혼탁화 (백내장)가 발생하며, 이는 종종 아동기에 시작된다.
일부 실시양태에서, 암은 이상 NF1 유전자 발현 또는 활성을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 암은 NF1 유전자 발현 또는 활성의 감소를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, NF1 유전자 발현 또는 활성은 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상 감소한다. 다른 실시양태에서, NF1 유전자 발현 또는 활성은 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 또는 약 85% 이상 감소한다. 바람직하게는, NF1 유전자 발현 또는 활성은 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상 감소한다. 일부 실시양태에서, 암은 NF1 유전자의 돌연변이를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 암은 이상 NF2 유전자 발현 또는 활성을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 암은 NF2 유전자 발현 또는 활성의 감소를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, NF2 유전자 발현 또는 활성은 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상 감소한다. 다른 실시양태에서, NF2 유전자 발현 또는 활성은 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 또는 약 85% 이상 감소한다. 바람직하게는, NF2 유전자 발현 또는 활성은 약 90% 이상, 약 95% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상 감소한다. 일부 실시양태에서, 암은 NF2 유전자의 돌연변이를 특징으로 한다.
p21
-활성화
키나제
(
PAK
)
PAK는 PAK1, PAK2, 및 PAK3를 포함하는 "통상적인" 또는 제I 그룹 PAK, 및 PAK4, PAK5, 및 PAK6를 포함하는 "비통상적인" 또는 제II 그룹 PAK로 구성된 세린-트레오닌 키나제 패밀리를 구성한다. 예를 들어, 문헌 [Zhao et al., (2005), Biochem J, 386:201-214]을 참조한다. 이러한 키나제는 작은 GTPase Rac 및/또는 Cdc42의 하류에서 기능하여, 수상 돌기 형태발생 및 유지 (예를 들어, 문헌 [Ethell et al., (2005), Prog in Neurobiol, 75:161-205]; [Penzes et al., (2003), Neuron, 37:263-274] 참조), 운동성, 형태발생, 혈관형성, 및 아폽토시스 (예를 들어, 문헌 [Bokoch et al., 2003, Annu. Rev. Biochem., 72:743]; 및 [Hofmann et al., 2004, J. Cell Sci., 117:4343] 참조)를 비롯한 여러가지 세포 기능을 조절한다. GTP-결합 Rac 및/또는 Cdc42는 불활성 PAK에 결합하여, PAK 자가억제 도메인에 의해 부여된 입체 장해를 해제하고/거나 PAK 인산화 및/또는 활성화를 허용한다. 활성화된 PAK의 마커로서 작용하는 다수의 인산화 부위가 확인되었다.
일부 예에서, PAK의 상류 이펙터(effector)에는 TrkB 수용체; NMDA 수용체; 아데노신 수용체; 에스트로겐 수용체; 인테그린, EphB 수용체; CDK5, FMRP; Rho-패밀리 GTPase, 예를 들어 Cdc42, Rac (예를 들어, 비제한적으로 Rac1 및 Rac2), Chp, TC10, 및 Wrnch-1; 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 ("GEF"), 예컨대 비제한적으로 GEFT, α-p-21-활성화 키나제 상호 교환 인자 (αPIX), 칼리린(Kalirin)-7, 및 Tiam1; G 단백질-커플링 수용체 키나제-상호작용 단백질 1 (GIT1), 및 스핑고신이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
일부 예에서, PAK의 하류 이펙터에는 PAK 키나제의 기질, 예컨대 미오신 경쇄 키나제 (MLCK), 조절성 미오신 경쇄 (R-MLC), 미오신 I 중쇄, 미오신 II 중쇄, 미오신 VI, 칼데스몬(Caldesmon), 데스민(Desmin), Op18/스타쓰민, 머린, 필라민(Filamin) A, LIM 키나제 (LIMK), Ras, Raf, Mek, p47phox, BAD, 카스파제 3, 에스트로겐 및/또는 프로게스테론 수용체, RhoGEF, GEF-H1, NET1, Gαz, 포스포글리세레이트 뮤타제-B, RhoGDI, 프로락틴, p41Arc, 코르탁틴 및/또는 오로라(Aurora)-A (예를 들어, 문헌 [Bokoch et al., 2003, Annu. Rev. Biochem., 72:743]; 및 [Hofmann et al., 2004, J. Cell Sci., 117:4343] 참조)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 세포에서 PAK에 결합하는 다른 물질에는 CIB; 스핑고지질; 리소포스파티딘산, G-단백질 β 및/또는 γ 서브유닛; PIX/COOL; GIT/PKL; Nef; 팍실린(Paxillin); NESH; SH3-함유 단백질 (예를 들어, Nck 및/또는 Grb2); 키나제 (예를 들어, Akt, PDK1, PI 3-키나제/p85, Cdk5, Cdc2, Src 키나제, Abl, 및/또는 단백질 키나제 A (PKA)); 및/또는 포스파타제 (예를 들어, 포스파타제 PP2A, POPX1, 및/또는 POPX2)가 포함된다.
PAK
억제제
본원에서는 CNS 장애와 연관있는 하나 이상의 증상을 치료하는 PAK 억제제가 기재된다. 또한, 본원에서는 CNS 장애와 연관있는 하나 이상의 인지 장애 및/또는 치매 및/또는 음성 증상 및/또는 양성 증상을 역전시키거나 경감시키기 위한 PAK 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PAK 억제제 화합물)를 포함하는 제약 조성물이 기재된다. 또한, 본원에서는 CNS 장애와 연관있는 인지 장애 및/또는 치매 및/또는 음성 증상 및/또는 양성 증상의 진행을 정지시키거나 지연시키기 위한 PAK 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PAK 억제제 화합물)를 포함하는 제약 조성물이 기재된다. 본원에서는 CNS 장애의 하나 이상의 증상을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 PAK 억제제의 용도가 기재된다.
일부 실시양태에서, PAK 억제제는, 예를 들어 1종 이상의 제I 그룹 PAK 폴리펩티드, 예를 들어 PAK1, PAK2 및/또는 PAK3를 억제하는 제I 그룹 PAK 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK1 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK2 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK3 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 혼성 PAK1/PAK3 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 혼성 PAK1/PAK2 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 혼성 PAK1/PAK4 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 혼성 PAK1/PAK2/PAK4 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 혼성 PAK1/PAK2/PAK3/PAK4 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 3종의 제I 그룹 PAK 이소형 (PAK1, 2 및 PAK3)을 모두 동일하거나 유사한 효능으로 억제한다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 1종 이상의 제II 그룹 PAK 폴리펩티드, 예를 들어 PAK4, PAK5 및/또는 PAK6를 억제하는 제II 그룹 PAK 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK4 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK5 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK6 억제제이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는, PAK5 및 PAK6의 활성에는 영향을 주지 않으면서, PAK1, PAK2, PAK3 및/또는 PAK4 중 1종 이상의 활성을 감소시키거나 억제시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는, PAK4, PAK5 및/또는 PAK6의 활성에는 영향을 주지 않으면서, PAK1, PAK2 및/또는 PAK3 중 1종 이상의 활성을 감소시키거나 억제시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는, PAK1, PAK2, PAK3 중 1종 이상 및/또는 PAK4, PAK5 및/또는 PAK6 중 1종 이상의 활성을 감소시키거나 억제시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 1종 이상의 PAK에 대한 실질적으로 완전한 억제제이다. 본원에서 사용된 "실질적으로 완전한 억제"란, 예를 들어 표적으로 삼은 1종 이상의 PAK를 > 95%로 억제한다는 의미이다. 다른 실시양태에서, "실질적으로 완전한 억제"란, 예를 들어, 표적으로 삼은 1종 이상의 PAK를 > 90%로 억제한다는 의미이다. 일부 다른 실시양태에서, "실질적으로 완전한 억제"란, 예를 들어 표적으로 삼은 1종 이상의 PAK를 > 80%로 억제한다는 의미이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 1종 이상의 PAK에 대한 부분적 억제제이다. 본원에서 사용된 "부분적 억제"란, 예를 들어 표적으로 삼은 1종 이상의 PAK를 약 40% 내지 약 60%로 억제한다는 의미이다. 다른 실시양태에서, "부분적 억제"란, 예를 들어 표적으로 삼은 1종 이상의 PAK를 약 50% 내지 약 70%로 억제한다는 의미이다. 본원에서 사용된 바와 같이, PAK 억제제가 또 다른 이소형의 활성에는 영향을 주지 않으면서 특정 PAK 이소형의 활성을 실질적으로 억제 또는 부분적으로 억제한다는 것은, 예를 들어 영향을 받지 않는 이소형이 다른 실질적으로 억제되거나 부분적으로 억제된 이소형과 동일한 농도의 PAK 억제제와 접촉한 경우에, 영향을 받지 않는 그 이소형이 약 10% 미만으로 억제된다는 의미이다. 다른 예에서, PAK 억제제가 또 다른 이소형의 활성에는 영향을 주지 않으면서 특정 PAK 이소형의 활성을 실질적으로 억제 또는 부분적으로 억제한다는 것은, 예를 들어 영향을 받지 않는 이소형이 다른 실질적으로 억제되거나 부분적으로 억제된 이소형과 동일한 농도의 PAK 억제제와 접촉한 경우에, 영향을 받지 않는 그 이소형이 약 5% 미만으로 억제된다는 의미이다. 또 다른 예에서, PAK 억제제가 또 다른 이소형의 활성에는 영향을 주지 않으면서 특정 PAK 이소형의 활성을 실질적으로 억제 또는 부분적으로 억제한다는 것은, 예를 들어 영향을 받지 않는 이소형이 다른 실질적으로 억제되거나 부분적으로 억제된 이소형과 동일한 농도의 PAK 억제제와 접촉한 경우에, 영향을 받지 않는 그 이소형이 약 1% 미만으로 억제된다는 의미이다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드가 본원에서 제공된다.
<화학식 I>
식 중,
R7은 
이고;
여기서, 고리 T는 아릴, 또는 헤테로아릴 고리이고;
R3은 치환 또는 비치환된 시클로알킬, R3의 탄소 원자를 통해 고리 T에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 R3의 탄소 원자를 통해 고리 T에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
Q는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR8, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
R8은 H 또는 R9이고;
R9는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, -OR10, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이거나; 또는 2개의 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
r은 0 내지 8이고;
s는 0 내지 4이다.
한 실시양태는 고리 T가 아릴 고리인 화학식 I의 화합물이다. 한 실시양태에서, 아릴 고리는 페닐기이다. 또 다른 실시양태는 고리 T가 헤테로아릴 고리인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 고리 T가 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 1-옥사-2,3-디아졸, 1-옥사-2,4-디아졸, 1-옥사-2,5-디아졸, 1-옥사-3,4-디아졸, 1-티아-2,3-디아졸, 1-티아-2,4-디아졸, 1-티아-2,5-디아졸, 1-티아-3,4-디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 및 피라진으로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, 고리 T는 티아졸이다.
추가 실시양태는 R3이 C-연결된 헤테로시클로알킬인 화학식 I의 화합물이다. 한 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 옥세탄, 아제티딘, 테트라히드로푸란, 피롤리딘, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 테트라히드로피란, 및 모르폴린이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 C1-C6알킬 또는 할로겐으로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, 또는 n-프로필이다. 한 실시양태는 R3이 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이다. 한 실시양태에서, R3은 C-연결된 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 1-옥사-2,3-디아졸, 1-옥사-2,4-디아졸, 1-옥사-2,5-디아졸, 1-옥사-3,4-디아졸, 1-티아-2,3-디아졸, 1-티아-2,4-디아졸, 1-티아-2,5-디아졸, 1-티아-3,4-디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 및 피라진으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R3은 C-연결된 티아졸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 C-연결된 피라졸이다. 추가 실시양태에서, R3은 C-연결된 옥사디아졸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 치환 또는 비치환된 시클로알킬이다. 추가 실시양태에서, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, R3은 시클로펜틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 시클로헥실이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, -OR10, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 C-연결된 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 C1-C6알킬로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 또는 tert-부틸이다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 메틸로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 에틸로 치환된다. 추가 실시양태에서, C-연결된 헤테로아릴은 n-프로필 또는 이소-프로필로 치환된다.
또한, 본원에서는 R4가 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR8, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R8, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, 및 -NR10C(=O)N(R10)2인 화학식 I의 화합물이 기재된다. 추가 실시양태에서, R4는 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 F, Cl, Br, 또는 I로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R4는 F이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R4는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸로부터 선택된 치환 또는 비치환된 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 OH이다. 추가 실시양태에서, R4는 OCH3이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 OCF3이다.
또 다른 실시양태에서, s는 1이다. 또 다른 실시양태에서, s는 0이다.
한 실시양태는 Q가 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, Q는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 추가 실시양태에서, Q는 비치환 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이다. 추가 실시양태에서, Q는 에틸이다.
또 다른 실시양태는 고리 B가 아릴 고리인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 추가 실시양태에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 나프탈렌이다. 추가 실시양태는 고리 B가 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 1-옥사-2,3-디아졸, 1-옥사-2,4-디아졸, 1-옥사-2,5-디아졸, 1-옥사-3,4-디아졸, 1-티아-2,3-디아졸, 1-티아-2,4-디아졸, 1-티아-2,5-디아졸, 1-티아-3,4-디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 및 피라진으로부터 선택된 헤테로아릴 고리인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 추가 실시양태는 R5가 C3-C6 시클로알킬 고리; 또는 1-3개의 N 원자, O 원자, S 원자를 포함하는 3-6원 헤테로시클로알킬 고리; 또는 이들의 임의의 조합이고, 또한 R5가 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, -OR10, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로 추가로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이다.
한 실시양태에서, R5는 C3-C6시클로알킬 고리이다. 또 다른 실시양태에서, C3-C6시클로알킬 고리는 시클로프로필이다. 또 다른 실시양태에서, C3-C6시클로알킬 고리는 시클로펜틸이다. 또 다른 실시양태에서, C3-C6시클로알킬은 시클로헥실이다.
또 다른 실시양태에서, R5는 OH 또는 CN이다. 추가 실시양태에서, R5는 OCF3, 또는 CF3이다.
한 실시양태에서, 2개의 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 시클로알킬기를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 2개의 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로시클로알킬기를 형성한다.
또 다른 실시양태는 r이 0인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, r은 1이다. 추가 실시양태에서, r은 2이다.
한 실시양태는 
이 
인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 
이 
인 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 C1-C6알킬이고, m이 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 메틸이고, m이 0인 화학식 I의 화합물이다.
한 실시양태는 
이 
로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 
이 
로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 
이 로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물이다.
한 실시양태는 R5가 할로겐, -CN, -OH, 치환 또는 비치환된 알킬, -OR10, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬인 화학식 I의 화합물이다. 한 실시양태에서, R5는 F, Cl, Br, 또는 I로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R5는 F이다.
또 다른 실시양태는 하나 이상의 R5가 -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬인 화학식 I의 화합물이다. 한 실시양태는 하나 이상의 R5가 -N(R10)2, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 하나 이상의 R5가 치환 또는 비치환된 피페라진, 치환 또는 비치환된 피페리딘, 치환 또는 비치환된 피롤리딘 또는 치환 또는 비치환된 모르폴린인 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태는 하나 이상의 R5가 -OR10인 화학식 I의 화합물이다. 한 실시양태는 하나 이상의 R5가 -OR10이고, R10이 H인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된 알킬이다.
한 실시양태는 고리 B가 -N(R10)2로 치환되고, R10이 각각 독립적으로 H 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 고리 B가 -NHR10으로 치환되고, R10이 치환 또는 비치환된 피페라진, 치환 또는 비치환된 피페리딘, 치환 또는 비치환된 피롤리딘 또는 치환 또는 비치환된 모르폴린인 화학식 I의 화합물이다. 추가 실시양태는 고리 B가 -N(CH3)R10으로 치환되고, R10이 치환 또는 비치환된 피페라진, 치환 또는 비치환된 피페리딘, 치환 또는 비치환된 피롤리딘 또는 치환 또는 비치환된 모르폴린인 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본원에서는 고리 B가 -OR10으로 치환되고, R10이 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬인 화학식 I의 화합물이 제시된다. 또 다른 실시양태는 고리 B가 -OR10으로 치환되고, R10이 치환 또는 비치환된 피페라진, 치환 또는 비치환된 피페리딘, 치환 또는 비치환된 피롤리딘 또는 치환 또는 비치환된 모르폴린인 화학식 I의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 고리 B가 하나 이상의 CF3으로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 고리 B는 2개 이상의 R5로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 고리 B는 할로겐 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 고리 B는 하나 이상의 F, Cl, Br, 또는 I 및 치환 또는 비치환된 피페라진, 치환 또는 비치환된 피페리딘, 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 또는 치환 또는 비치환된 모르폴린으로 치환된다.
또 다른 측면은 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드이다.
<화학식 II>
식 중,
고리 T는 아릴, 또는 헤테로아릴 고리이고;
R3은 치환 또는 비치환된 시클로알킬, R3의 탄소 원자를 통해 고리 T에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 R3의 탄소 원자를 통해 고리 T에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCF2H, -CF3, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -OR10, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
R8은 H 또는 R9이고;
R9는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
s는 0 내지 4이고;
고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, -OR10, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
r은 0 내지 8이다.
한 실시양태는 
이 
인 화학식 II의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 
이 
인 화학식 II의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 C1-C6알킬이고, m이 0, 1, 또는 2인 화학식 II의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 메틸이고, m이 0인 화학식 II의 화합물이다.
추가 실시양태는 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물이다.
<화학식 III>
식 중, s1은 0 내지 3이고, 고리 T, 고리 B, R3, R4, R5, Q 및 r은 상기에 기재되어 있다.
한 실시양태는 
이 
인 화학식 III의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 
이 
인 화학식 III의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 C1-C6-알킬이고, m이 0, 1, 또는 2인 화학식 III의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 메틸이고, m이 0인 화학식 III의 화합물이다.
추가 실시양태는 하기 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물이다.
<화학식 IV>
식 중, 고리 B, R3, R4, R5, Q, s 및 r은 상기에 기재되어 있다.
한 실시양태는 
이 
인 화학식 IV의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 
이 
인 화학식 IV의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 C1-C6알킬이고, m이 0, 1, 또는 2인 화학식 IV의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 메틸이고, m이 0인 화학식 IV의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 V의 구조를 갖는 화합물이다.
<화학식 V>
식 중, 고리 B, R3, R4, R5, Q, s 및 r은 상기에 기재되어 있다.
한 실시양태는 
이 인 화학식 V의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 
이 
인 화학식 V의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 C1-C6알킬이고, m이 0, 1, 또는 2인 화학식 V의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 메틸이고, m이 0인 화학식 V의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Va의 구조를 갖는 화합물이다.
<화학식 Va>
식 중, 고리 B, R3, R4, R5, Q, s 및 r은 상기에 기재되어 있다.
한 실시양태는 
이 
인 화학식 Va의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 
이 
인 화학식 Va의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 C1-C6알킬이고, m이 0, 1, 또는 2인 화학식 Va의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 메틸이고, m이 0인 화학식 Va의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Vb의 구조를 갖는 화합물이다.
<화학식 Vb>
식 중, 고리 B, R3, R4, R5, Q 및 r은 상기에 기재되어 있다.
한 실시양태는 
이 
인 화학식 Vb의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 
이 
인 화학식 Vb의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 C1-C6알킬이고, m이 0, 1, 또는 2인 화학식 Vb의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 메틸이고, m이 0인 화학식 Vb의 화합물이다.
한 실시양태는 R3이 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 1-옥사-2,3-디아졸, 1-옥사-2,4-디아졸, 1-옥사-2,5-디아졸, 1-옥사-3,4-디아졸, 1-티아-2,3-디아졸, 1-티아-2,4-디아졸, 1-티아-2,5-디아졸, 1-티아-3,4-디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 및 피라진으로부터 선택된 것인 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 R3이 
로부터 선택된 것인 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R3은 
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태는 
이 
인 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 R5가 할로겐, -CN, -OH, 치환 또는 비치환된 알킬, -OR10, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬인 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다.
한 실시양태는 하나 이상의 R5가 -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬인 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 하나 이상의 R5가 
로부터 선택된 것인 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다.
한 실시양태는 하나 이상의 R5가 -N(R10)2, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬인 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다. 추가 실시양태는 하나 이상의 R5가 치환 또는 비치환된 피페라진, 치환 또는 비치환된 피페리딘, 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 또는 치환 또는 비치환된 모르폴린인 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다. 한 실시양태는 하나 이상의 R5가 -OR10인 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 R4가 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -OCF3, -OCF3, -OCF2H, -CF3, -SR8, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 알콕시인 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다.
한 실시양태는 s가 0인 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다.
추가 실시양태는 Q가 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬인 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 Q가 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬인 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다. 추가 실시양태는 Q가 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬인 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다. 한 실시양태는 Q가 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다.
한 실시양태는 Q가 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다.
또 다른 실시양태는 Q가 
로부터 선택된 것인 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물이다.
또한, 일부 실시양태에서, 하기 화학식 VI의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드가 본원에서 제공된다.
<화학식 VI>
식 중,
W는 결합이고;
R6은 -CN, -OH, 치환 또는 비치환된 알콕시, -N(R10)2, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R7은 할로겐, -CN, -OH, 치환 또는 비치환된 알콕시, -C(=O)N(R10)2, -CO2R10, -N(R10)2, 아실, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Q는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 또는 고리 A에 융합된 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
고리 A는 0 내지 4개의 R4로 치환된, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
R8은 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R9는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
고리 B는 R5로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
r은 0 내지 8이다.
한 실시양태는
W가 결합이고;
R6이 -CN, -OH, 치환 또는 비치환된 알콕시, -N(R10)2, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R7이 할로겐, -CN, -OH, 치환 또는 비치환된 알콕시, -C(=O)N(R10)2, -CO2R10, -N(R10)2, 아실, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Q가 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R8이 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R9가 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10이 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R10이 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
고리 B가 R5로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R5가 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
r이 0 내지 8인, 화학식 VI의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드이다.
한 실시양태는 
이 
인 화학식 VI의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 
이 
인 화학식 VI의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 C1-C6알킬이고, m이 0, 1, 또는 2인 화학식 VI의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 메틸이고, m이 0인 화학식 VI의 화합물이다.
또 다른 실시양태는
W가 결합이고;
R6이 -CN, -OH, 치환 또는 비치환된 알콕시, -N(R10)2, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R7이 할로겐, -CN, -OH, 치환 또는 비치환된 알콕시, -C(=O)N(R10)2, -CO2R10, - N(R10)2, 아실, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Q가 비치환 알킬이고;
R8이 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R9가 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10이 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R10이 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
고리 B가 R5로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R5가 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
r이 0 내지 8인, 화학식 VI의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드이다.
또 다른 실시양태는
W가 결합이고;
R6이 -CN, -OH, 치환 또는 비치환된 알콕시, -N(R10)2, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R7이 할로겐, -CN, -OH, 치환 또는 비치환된 알콕시, -C(=O)N(R10)2, -CO2R10, -N(R10)2, 아실, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Q가 치환된 알킬이고;
R8이 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R9가 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10이 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R10이 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
고리 B가 R5로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R5가 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
r이 0 내지 8인, 화학식 VI의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드이다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 VII의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드가 본원에서 제공된다.
<화학식 VII>
식 중,
W는 결합이고;
R6은 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R7은 H, 할로겐, -CN, -OH, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, -C(=O)N(R10)2, -CO2R10, -N(R10)2, 아실, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Q는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 또는 고리 A에 융합된 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
고리 A는 0 내지 4개의 R4로 치환된, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
R8은 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R9는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
고리 B는 R5로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
r은 0 내지 8이다.
한 실시양태는 Q가 치환 또는 비치환된 알킬인 화학식 VII의 화합물이다. 추가 실시양태는 Q가 치환된 알킬인 화학식 VII의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 Q가 비치환 알킬인 화학식 VII의 화합물이다. 추가 실시양태는 Q가 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 VII의 화합물이다.
한 실시양태는 
이 
인 화학식 VII의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 
이 
인 화학식 VII의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 C1-C6알킬이고, m이 0, 1, 또는 2인 화학식 VII의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 메틸이고, m이 0인 화학식 VII의 화합물이다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 VIII의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드가 본원에서 제공된다.
<화학식 VIII>
식 중,
W는 결합이고;
R6은 H, 또는 할로겐이고;
R7은 아실, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Q는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 또는 고리 A에 융합된 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
고리 A는 0 내지 4개의 R4로 치환된, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
R8은 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R9는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
고리 B는 R5로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R8, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
r은 0 내지 8이다.
한 실시양태는 Q가 치환 또는 비치환된 알킬인 화학식 VIII의 화합물이다. 추가 실시양태는 Q가 치환된 알킬인 화학식 VIII의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 Q가 비치환 알킬인 화학식 VIII의 화합물이다. 추가 실시양태는 Q가 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 VIII의 화합물이다.
한 실시양태는 
이 
인 화학식 VIII의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 
이 
인 화학식 VIII의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 C1-C6알킬이고, m이 0, 1, 또는 2인 화학식 VIII의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 메틸이고, m이 0인 화학식 VIII의 화합물이다.
또한, 일부 실시양태에서, 하기 화학식 IX의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드가 본원에서 제공된다.
<화학식 IX>
식 중,
W는 결합이고;
R6은 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R7은 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
Q는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 또는 고리 A에 융합된 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
고리 A는 0 내지 4개의 R4로 치환된, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
R8은 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R9는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
고리 B는 R5로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
r은 0 내지 8이다.
한 실시양태는 Q가 치환 또는 비치환된 알킬인 화학식 IX의 화합물이다. 추가 실시양태는 Q가 치환된 알킬인 화학식 IX의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 Q가 비치환 알킬인 화학식 IX의 화합물이다. 추가 실시양태는 Q가 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 IX의 화합물이다.
한 실시양태는 
이 
인 화학식 IX의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 
이 
인 화학식 IX의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 C1-C6알킬이고, m이 0, 1, 또는 2인 화학식 IX의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 메틸이고, m이 0인 화학식 IX의 화합물이다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 X의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드가 본원에서 제공된다.
<화학식 X>
식 중,
W는 결합이고;
R6은 H이고;
R7은 아실, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Q는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 또는 고리 A에 융합된 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
고리 A는 0 내지 4개의 R4로 치환된, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
R8은 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R9는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
고리 B는 R5로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R9, -OC(=O)R8, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
r은 0 내지 8이다.
한 실시양태는 Q가 치환 또는 비치환된 알킬인 화학식 X의 화합물이다. 추가 실시양태는 Q가 치환된 알킬인 화학식 X의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 Q가 비치환 알킬인 화학식 X의 화합물이다. 추가 실시양태는 Q가 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 X의 화합물이다.
한 실시양태는 
이 
인 화학식 X의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 
이 
인 화학식 X의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 C1-C6알킬이고, m이 0, 1, 또는 2인 화학식 X의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 메틸이고, m이 0인 화학식 X의 화합물이다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 XI의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드가 본원에서 제공된다.
<화학식 XI>
식 중,
W는 N-R1a이고;
R1a는 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
Q는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
고리 B는 R5로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
R8은 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R9는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
r은 0 내지 8이고;
R6은 H, 할로겐, -CN, -OH, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, -N(R10)2, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R7은 H, 할로겐, -CN, -OH, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, -C(=O)N(R10)2, -CO2R10, -N(R10)2, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
한 실시양태는 Q가 치환 또는 비치환된 알킬인 화학식 XI의 화합물이다. 추가 실시양태는 Q가 치환된 알킬인 화학식 XI의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 Q가 비치환 알킬인 화학식 XI의 화합물이다. 추가 실시양태는 Q가 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬인 화학식 XI의 화합물이다.
한 실시양태는 
이 
인 화학식 XI의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 
이 
인 화학식 XI의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 C1-C6알킬이고, m이 0, 1, 또는 2인 화학식 XI의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 메틸이고, m이 0인 화학식 XI의 화합물이다.
추가 측면은 하기 화학식 XII의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드이다.
<화학식 XII>
식 중,
각각의 Y3, Y4 및 Y5는 독립적으로 N-R1a, CR1R2, SO2, 또는 C=O이고;
R1a는 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
고리 A는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
R8은 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R9는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
고리 B는 R5로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
r은 0 내지 8이고;
s는 0 내지 4이고;
R6은 H, 할로겐, -CN, -OH, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, -N(R10)2, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R7은 H, 할로겐, -CN, -OH, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, -C(=O)N(R10)2, -CO2R10, -N(R10)2, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
한 실시양태는 
이 
인 화학식 XII의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 
이 
인 화학식 XII의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 C1-C6알킬이고, m이 0, 1, 또는 2인 화학식 XII의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 메틸이고, m이 0인 화학식 XII의 화합물이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드이다.
<화학식 XIII>
식 중,
R1a는 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
고리 A는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
R8은 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R9는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
고리 B는 R5로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
r은 0 내지 8이고;
s는 0 내지 4이고;
R6은 H, 할로겐, -CN, -OH, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, -N(R10)2, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R7은 H, 할로겐, -CN, -OH, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, -C(=O)N(R10)2, -CO2R10, -N(R10)2, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
한 실시양태는 
이 
인 화학식 XIII의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 
이 
인 화학식 XIII의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 C1-C6알킬이고, m이 0, 1, 또는 2인 화학식 XIII의 화합물이다. 추가 실시양태는 이 
이고, R6이 메틸이고, m이 0인 화학식 XIII의 화합물이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드이다.
<화학식 XIV>
식 중,
p는 1, 2 또는 3이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소와 함께 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
R1a는 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
고리 A는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
R8은 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R9는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
고리 B는 R5로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
r은 0 내지 8이고;
s는 0 내지 4이고;
R6은 H, 할로겐, -CN, -OH, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, -N(R10)2, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R7은 H, 할로겐, -CN, -OH, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, -C(=O)N(R10)2, -CO2R10, -N(R10)2, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 XIV의 일부 실시양태에서, 고리 A는 헤테로아릴 고리이다. 화학식 XIV의 일부 실시양태에서, 고리 A는 아릴 고리이다. 화학식 XIV의 일부 실시양태에서, 고리 A는 헤테로시클로알킬 고리이다. 화학식 XIV의 일부 실시양태에서, 고리 A는 시클로알킬 고리이다.
한 실시양태는 
이 
인 화학식 XIV의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 
이 
인 화학식 XIV의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 C1-C6알킬이고, m이 0, 1, 또는 2인 화학식 XIV의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 메틸이고, m이 0인 화학식 XIV의 화합물이다.
일부 실시양태는 하기 화학식 XV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드이다.
<화학식 XV>
식 중,
각각의 Y3, Y4 및 Y5는 독립적으로 N-R1a, CR1R2, SO2, 또는 C=O이고;
R1a는 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
R8은 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R9는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
고리 B는 R5로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
r은 0 내지 8이고;
s는 0 내지 4이고;
R6은 H, 할로겐, -CN, -OH, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, -N(R10)2, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R7은 H, 할로겐, -CN, -OH, 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, -C(=O)N(R10)2, -CO2R10, -N(R10)2, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
한 실시양태는 
이 
인 화학식 XV의 화합물이다. 또 다른 실시양태는 
이 
인 화학식 XV의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 C1-C6알킬이고, m이 0, 1, 또는 2인 화학식 XV의 화합물이다. 추가 실시양태는 
이 
이고, R6이 메틸이고, m이 0인 화학식 XV의 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 XVA, 화학식 XVB, 화학식 XVC 또는 화학식 XVD의 구조를 갖거나 이들의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드이다.
<화학식 XVA>
<화학식 XVB>
<화학식 XVC>
<화학식 XVD>
식 중,
각각의 R11은 독립적으로 H, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시이거나, 또는 2개의 R11은, 이들의 부착된 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하고;
k는 1 내지 4이다.
추가 측면은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드이다.
한 측면은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드이다.
식 중,
R1은 R1의 탄소 원자를 통해 페닐기에 부착되고 하나 이상의 R4로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCF2H, -CF3, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -OR10, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
R2는 
이고;
R6은 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
R7은 치환 또는 비치환된 알킬-N(R8)2이고;
R8은 H 또는 R9이고;
R9는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R3은 치환 또는 비치환된 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R1은 R1의 탄소 원자를 통해 페닐기에 부착된 5원 헤테로아릴기이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 R1의 탄소 원자를 통해 페닐기에 부착된 6원 헤테로아릴기이다. 추가 실시양태에서, 5원 또는 6원 헤테로아릴기는 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCF2H, -CF3, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -OR10, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택된 하나 이상의 R4로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 5원 또는 6원 헤테로아릴기는 하나 이상의 C1-C6알킬기로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, C1-C6알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 또는 tert-부틸이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 
이고, 여기서 R6은 H, 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-프로필, 및 tert-부틸로부터 선택된 C1-C6알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 
이고, 여기서 R6은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-프로필, 및 tert-부틸로부터 선택된 C1-C6알킬이다. 추가 실시양태에서, R6은 메틸이다. 추가 실시양태에서, R6은 에틸이다. 추가 실시양태에서, R6은 이소-프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 수소이다. 추가 실시양태에서, R5는 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 Cl이다. 추가 실시양태에서, F5는 F이다. 추가 실시양태에서, R5는 Br이다. 또 다른 실시양태에서, m은 1이고 n은 0이다. 또 다른 실시양태에서, m은 0이고 n은 0이다.
한 실시양태에서, R3은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 에틸이다.
한 측면은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드이다.
식 중,
R1은 
로부터 선택되고;
R2는 
로부터 선택되고;
R3은 메틸 또는 에틸이다.
일부 실시양태에서, PAK 억제제는 소분자이다. 본원에서 언급된 "소분자"는 크기가 약 5 킬로달톤 (kDa) 미만인 유기 분자이다. 일부 실시양태에서, 소분자는 약 4 kDa, 3 kDa, 약 2 kDa, 또는 약 1 kDa 미만이다. 일부 실시양태에서, 소분자는 약 800 달톤 (Da), 약 600 Da, 약 500 Da, 약 400 Da, 약 300 Da, 약 200 Da, 또는 약 100 Da 미만이다. 일부 실시양태에서, 소분자는 약 4000 g/mol 미만, 약 3000 g/mol 미만, 2000 g/mol 미만, 약 1500 g/mol 미만, 약 1000 g/mol 미만, 약 800 g/mol 미만, 또는 약 500 g/mol 미만이다. 일부 실시양태에서, 소분자는 비중합성이다. 전형적으로, 소분자는 단백질, 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 다당류, 당단백질, 또는 프로테오글리칸은 아니지만, 약 40개 이하의 아미노산의 펩티드를 포함한다. 소분자의 유도체는 원래의 소분자와 동일한 구조적 코어를 공유하는 분자를 지칭하나, 원래의 소분자로부터 일련의 화학 반응들을 거쳐 제조된다. 한 예로서, 소분자의 전구약물은 그 소분자의 유도체이다. 소분자의 유사체는 원래의 소분자와 동일하거나 유사한 구조적 코어를 공유하는 분자를 지칭하며, 원래의 소분자와 유사하거나 관련된 경로, 또는 당업자가 알고 있는 변화법에 의해 합성된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 갖는다. 그러므로, 모든 입체이성질체가 본원에서 고려된다. 다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 광학 활성형 또는 라세미형으로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 치료학적으로 유용한 특성을 보유하는 라세미, 광학 활성, 위치이성질체 및 입체이성질체 형태, 또는 이들의 조합을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 광학 활성 형태의 제조는 임의의 적합한 방식, 예컨대 비제한적인 예로서, 재결정화 기법에 의한 라세미 형태의 분할에 의해, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 키랄 합성에 의해, 또는 키랄 고정상을 이용한 크로마토그래피 분리에 의해 달성된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 이성질체의 혼합물이 본원에 기재된 치료 화합물로 이용된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유한다. 이러한 화합물은 임의의 수단, 예컨대 거울상 이성질체 선택적 합성 및/또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 혼합물의 분리에 의해 제조된다. 화합물 및 그의 이성질체의 분할은 임의의 수단, 예컨대 비제한적인 예로서, 화학 공정법, 효소 공정법, 분별 결정법, 증류법, 크로마토그래피 등에 의해 달성된다.
다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 제약상 허용되는 염에는 비제한적인 예로서, 니트레이트, 클로라이드, 브로마이드, 포스페이트, 술페이트, 아세테이트, 헥사플루오로포스페이트, 시트레이트, 글루코네이트, 벤조에이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 술포살리실레이트, 말리에이트, 라우레이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 암소네이트, 파모에이트, p-톨루엔술포네이트, 메실레이트 등이 포함된다. 추가로, 제약상 허용되는 염에는 비제한적인 예로서, 알칼리토금속염 (예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘), 알칼리 금속염 (예를 들어, 나트륨-의존성 또는 칼륨), 암모늄염 등이 포함된다.
본원에 기재된 화합물은 또한 동위원소-표지 화합물을 포함하는데, 여기서 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 가지는 원자로 대체되지만, 원자 질량 또는 질량수가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이하다. 본원에 기재된 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예에는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 35S 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 동위원소-표지 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 있어서 유용하다. 일부 실시양태에서, 중수소와 같은 더 무거운 동위원소를 이용해 치환을 하게 되면, 대사적 안정성이 더욱 커짐 (예를 들어, 생체내 반감기의 연장 또는 투여 조건의 단순화)으로 인하여 특정한 치료적 이점을 부여하게 된다. 일부 실시양태에서, 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N를 이용한 치환은, 기질 수용체 점유율 검사를 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 있어서 유용하다. 동위원소-표지 화합물은, 임의의 적합한 방법에 의해 또는 그렇지 않으면 사용되었을 비표지 시약 대신에 적절한 동위원소-표지 시약을 사용한 공정에 의해 제조된다.
본원에 기재된 화합물 및 서로 다른 치환기를 가지는 다른 관련 화합물은 본원에 기재된 기법과 재료들을 사용하여, 또한 예를 들어 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)]; [Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)]; [Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]; [March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992)]; [Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001)], 및 [Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999)] (이들 문헌은 모두 그 개시내용에 대하여 참고로 포함됨)에 개시된 바와 같이 합성된다. 본원에 기재된 화합물의 일반적인 제조 방법은 본원에서 제공된 화학식에서 보이는 다양한 잔기를 도입하기 위해, 적절한 시약 및 조건을 사용하여 변형된다. 참고로, 하기의 합성 방법이 이용된다.
본원에 기재된 화합물은 판매원으로부터 입수가능한 화합물로부터 출발하여 임의의 적합한 절차를 사용하여 합성되거나, 또는 본원에 기재된 절차를 사용하여 제조된다.
친전자체와
친핵체의
반응에 의한 공유 결합의 형성
새로운 관능기 또는 치환기를 형성하기 위하여 다양한 친전자체 및/또는 친핵체를 사용하여 본원에 기재된 화합물을 변형시킨다. "공유 결합 및 그의 전구체의 예"라는 표제하의 표 A는, 공유 결합과 공유 결합을 제공하는 전구체 관능기의 선별된 비제한적인 예를 열거하고 있다. 표 A는 공유 결합을 제공하는 친전자체와 친핵체의 이용가능한 다양한 조합에 대하여 참고로 이용된다. 전구체 관능기는 친전자체 그룹과 친핵체 그룹으로 나타냈다.
<표 A>
보호기의 사용
기재된 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기 (최종 산물에서 이들이 바람직함)를 보호할 필요가 있는데, 이는 이러한 반응성 관능기가 원치 않는 반응에 참여하는 것을 피하기 위해서이다. 보호기는 일부 또는 모든 반응성 잔기를 차단하여, 보호기가 제거될 때까지 이러한 기들이 화학 반응에 참여하는 것을 방지하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 각각의 보호기는 서로 다른 수단에 의해 제거가능하다. 완전히 이질적인 반응 조건 하에서 분해된 보호기는 서로 다른 제거 조건을 따르게 된다.
일부 실시양태에서, 보호기는 산, 염기, 환원 조건 (예를 들어, 수소 첨가 분해) 및/또는 산화 조건에 의해 제거된다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 기는 산에 대해서 불안정하여, 수소 첨가 분해로 제거가능한 Cbz 기 및 염기에 대해 불안정한 Fmoc 기로 보호된 아미노기의 존재하에 카르복시 및 히드록시 반응성 잔기를 보호하는데 사용된다. 카르복실산 및 히드록시 반응성 잔기는, t-부틸 카르바메이트와 같은 산에 대해 불안정한 기로 차단되거나 산과 염기 모두에 대해 안정하나 가수분해에 의해 제거가능한 카르바메이트로 차단된 아민의 존재하에, 염기에 대해 불안정한 기, 예컨대 비제한적으로 메틸, 에틸 및 아세틸로 차단된다.
일부 실시양태에서, 카르복실산 및 히드록시 반응성 잔기는 벤질기와 같이 가수분해로 제거가능한 보호기로 차단되는 반면에, 산과 수소 결합을 할 수 있는 아민기는 Fmoc와 같은 염기에 대해 불안정한 기로 차단된다. 카르복실산 반응성 잔기는 본원에 예시된 간단한 에스테르 화합물로 전환하는 단계 (알킬 에스테르로 전환하는 단계를 포함함)에 의해 보호되거나, 또는 2,4-디메톡시벤질과 같은 산화로 제거가능한 보호기로 차단되는 반면에, 공존하고 있는 아미노기는 플루오라이드에 대해 불안정한 실릴 카르바메이트로 차단된다.
알릴 차단기는 산 보호기 및 염기 보호기의 존재하에 유용한데, 이는 전자가 안정하여 이후 금속 또는 파이-산 촉매에 의해 제거되기 때문이다. 예를 들어, 알릴로 차단된 카르복실산은, 산에 대해 불안정한 t-부틸 카르바메이트 또는 염기에 대해 불안정한 아세테이트 아민 보호기의 존재하에 Pd0-촉매화 반응을 사용하여 탈보호된다. 또 다른 형태의 보호기로는 화합물 또는 중간체가 부착된 수지를 들 수 있다. 잔기가 수지에 부착되어 있는 한, 그 관능기는 차단되어 반응하지 않는다. 그 관능기는 일단 수지로부터 분리되기만 하면 반응할 수 있다.
전형적으로 차단기/보호기는 하기로부터 선택된다.
기타 보호기, 및 보호기의 형성과 제거에 적용가능한 기법에 관한 상세한 설명이 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999] 및 [Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994]에 개시되어 있으며, 이들 문헌은 그 개시내용에 대하여 본원에 참고로 포함된다.
구체적인 정의
본원에서 사용된 "치료", "치료하다", 또는 "치료하는"이라는 용어는 치료학적 이점 및/또는 예방학적 이점을 달성하는 것을 포함한다. 치료학적 이점이란 치료하는 일차적인 장애 또는 상태의 근절 또는 완화를 포함하는 의미이다. 예를 들어, 헌팅톤병에 걸린 개체에 있어서, 치료학적 이점은 질환 진행의 완화 또는 부분적인 및/또는 완전한 정지, 또는 질환의 부분적인 또는 완전한 역전을 포함한다. 또한, 치료학적 이점은 일차적인 상태와 연관있는 하나 이상의 생리학적 또는 정신학적 증상의 근절 또는 완화로 달성되어, 환자가 비록 그 상태에 의해 여전히 영향을 받고 있다 하더라도 환자에게 개선이 관찰된다. 예를 들어, 간질을 앓고 있는 개체에 있어서, 치료학적 이점은 발작의 완화 또는 부분적인 및/또는 완전한 정지, 또는 발작 빈도의 감소를 포함한다. 치료의 예방학적 이점은 상태의 예방, 상태의 진행 지연, 또는 상태의 발병률 감소를 포함한다. 본원에서 사용된 "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는 예방을 포함한다.
본원에서 사용된 "비정상적인 돌기 크기"라는 표현은, 동일한 연령의 정상적인 개체 (예를 들어, 마우스, 래트, 또는 인간)의 동일한 뇌 영역 (예를 들어, CA1 영역, 전두엽 전부 피질) 내의 수상 돌기 부피 또는 표면적에 비해 상당히 벗어난 CNS 장애와 연관있는 수상 돌기 부피 또는 수상 돌기 표면적 (예를 들어, 돌기 머리 및/또는 돌기 목의 부피 또는 표면적)을 지칭하는데; 이러한 비정상성은 예를 들어, 조직 샘플, 관련 동물 모델, 사후 분석, 또는 다른 모델 시스템을 비롯한 방법에 의해 적절하게 판단된다.
"결손이 있는 돌기 형태" 또는 "비정상적인 돌기 형태" 또는 "이상 돌기 형태"라는 표현은, 동일한 연령의 정상적인 개체 (예를 들어, 마우스, 래트, 또는 인간)의 동일한 뇌 영역에서 관찰되는 수상 돌기 형상, 부피, 표면적, 길이, 너비 (예를 들어, 목의 직경), 돌기 밀도, 성숙 돌기 대 미성숙 돌기의 비율, 돌기 부피 대 돌기 길이의 비율 등에 비해서, CNS 장애와 관련하여 비정상적인 수상 돌기 형상, 부피, 표면적, 길이, 너비 (예를 들어, 목의 직경), 돌기 머리 직경, 돌기 머리 부피, 돌기 머리 표면적, 돌기 밀도, 성숙 돌기 대 미성숙 돌기의 비율, 돌기 부피 대 돌기 길이의 비율 등을 지칭하는데; 이러한 비정상성 또는 결손은 예를 들어, 조직 샘플, 관련 동물 모델, 사후 분석, 또는 다른 모델 시스템을 비롯한 방법에 의해 적절하게 판단된다.
"비정상적인 돌기 기능" 또는 "결손이 있는 돌기 기능" 또는 "이상 돌기 기능"이라는 표현은, 동일한 연령의 정상적인 개체의 동일한 뇌 영역 내의 수상 돌기에 비하여, CNS 장애와 관련하여 자극-의존성 형태학적 또는 기능적 변화 (예를 들어, AMPA 및/또는 NMDA 수용체, LTP, LTD 등의 활성화 후에)를 겪게 되는 수상 돌기의 결손을 지칭한다. 돌기 기능에서 "결손"이란, 예를 들어 수상 돌기 가소성의 감소 (예를 들어, 수상 돌기 형태의 비정상적으로 작은 변화 또는 수상 돌기 내의 액틴 재배열), 또는 과도한 수준의 수상 돌기 가소성 (예를 들어, 수상 돌기 형태의 비정상적으로 큰 변화 또는 수상 돌기 내의 액틴 재배열)을 포함한다. 이러한 비정상성 또는 결손은 예를 들어, 조직 샘플, 관련 동물 모델, 사후 분석, 또는 다른 모델 시스템을 비롯한 방법에 의해 적절하게 판단된다.
"비정상적인 돌기 운동성"이라는 표현은, 동일한 연령의 정상적인 개체의 동일한 뇌 영역 내의 수상 돌기에 비해, CNS 장애와 관련하여 수상 돌기의 상당히 낮거나 높은 운동성을 지칭한다. 돌기 형태 (예를 들어, 돌기 길이, 밀도 등) 또는 시냅스 가소성 또는 시냅스 기능 (예를 들어, LTP, LTD 등) 또는 돌기 운동성에 있어서의 결손은, 뇌의 임의의 영역, 예를 들어 전두엽 피질, 해마, 편도체, CA1 영역, 전두엽 전부 피질 등에서 발생한다. 이러한 비정상성 또는 결손은 예를 들어, 조직 샘플, 관련 동물 모델, 사후 분석, 또는 다른 모델 시스템을 비롯한 방법에 의해 적절하게 판단된다.
본원에서 사용된 "생물학적으로 활성"이라는 표현은 생물계 및/또는 유기체에서 활성을 가지는 임의의 물질의 특징을 지칭한다. 예를 들어, 어떤 물질이 유기체에 투여되었을 때, 그 유기체에 대하여 생물학적 영향을 주는 물질이라면 생물학적으로 활성인 것으로 간주된다. 특정 실시양태에서, 단백질 또는 폴리펩티드가 생물학적으로 활성인 경우에, 그 단백질 또는 폴리펩티드의 하나 이상의 생물학적 활성을 공유하는 단백질 또는 폴리펩티드의 일부는 전형적으로 "생물학적으로 활성"인 부분으로 지칭된다.
본원에서 사용된 CNS 장애는 척수 또는 뇌에 영향을 줄 수 있는 장애이다. 단지 예를 들면, CNS 장애에는 정신분열증, 정신 이상, 분열정동 장애, 정신분열형, 알츠하이머병, 노화에 따른 인지력 감퇴, 경도 인지 장애, 폐경기와 연관있는 인지력 감퇴, 파킨슨병, 헌팅톤병, 약물 남용 및 약물 의존성, 취약 X 증후군, 레트 증후군, 안젤만 증후군, 아스퍼거 증후군, 자폐증, 자폐 스펙트럼 장애, 신경섬유종증 I, 신경섬유종증 II, 결절성 경화증, 임상 우울증, 양극성 장애, 조증, 간질, 정신 지체, 다운 증후군, 니만-픽병, 해면상 뇌염, 라포라병, 메이플 시럽 뇨증, 임신중 페닐케톤뇨증, 비전형적 페닐케톤뇨증, 범불안장애, 터너 증후군, 로우 증후군, 강박 장애, 공황 장애, 공포증, 외상후 스트레스 장애, 신경성 거식증, 및 신경성 폭식증이 포함된다.
본원에서 사용된 정신 지체는 상당한 장애가 있는 인지 기능 및 적응 행동 결손을 특징으로 하는 장애이다. 단지 예를 들면, 정신 지체는 다운 증후군, 태아기 알콜 증후군, 클라인펠터 증후군, 선천성 갑상선 기능저하증, 윌리엄스 증후군, 스미스-램리-오피츠 증후군, 프라더-윌리 증후군, 펠란-맥더미드 증후군, 모왓-욀슨 증후군, 섬모병증 또는 로우 증후군이다.
본원에서 사용된 용어 "피질하 치매"는 헌팅톤병과 관련된 증상 (예를 들어, 실행 기능, 예컨대 계획, 인지 유연성, 추상적인 사고, 규칙 습득, 적절한 행동 개시, 부적절한 행동 억제에 있어서의 결핍; 기억 결핍, 예컨대 단기 기억 결핍, 장기 기억 장애, 에피소드 기억 (일상적인 생활에 대한 기억), 절차적 기억 (어떠한 활동을 수행하는 방법의 신체의 기억) 및 작업 기억의 결핍 등)을 지칭한다. 일부 예에서, "치매로의 진행"은 신경심리학적 또는 행동 테스트에 의해 확인되거나, 모니터되거나, 또는 진단된다. 다른 예에서, "치매로의 진행"은 신경촬영법 또는 뇌 주사법에 의해 확인되거나, 모니터되거나, 또는 진단된다.
본원에서 사용된 용어 "유효량"은 전신 투여될 경우에, 유익하거나 목적하는 결과, 예컨대 유익하거나 목적하는 임상 결과, 또는 향상된 인지력, 기억력, 기분, 또는 다른 목적하는 효과를 얻는 충분한 양을 의미한다. 유효량은 또한 예방학적 효과를 나타내는 양, 예를 들어 CNS 장애와 연관있는 병리학적 또는 원치않는 상태의 발생을 지연시키거나, 경감시키거나, 또는 제거하는 양이다. 유효량은 하나 이상의 투여 방식으로 선택적으로 투여된다. 치료의 관점에서, 본원에 기재된 조성물의 "유효량"은 CNS 장애, 예를 들어 치매성 인지 기능 저하, 정신 지체 등의 진행을 진정시키거나, 경감시키거나, 완화시키거나, 안정화시키거나, 역전시키거나 또는 늦추는 충분한 양이다. "유효량"은 단독으로 또는 질환 또는 장애를 치료하는데 사용되는 하나 이상의 제제와 함께 사용되는 임의의 PAK 억제제를 포함한다. 본원에 기재된 치료제의 "유효량"은 환자의 주치의 또는 다른 의료 서비스 제공자에 의해 결정될 것이다. 치료 유효량이 얼마나 될 것인지에 영향을 주는 인자에는 PAK 억제제의 흡수 프로파일 (예를 들어, 뇌로 흡수되는 속도), 질환이 시작된 이래로 경과된 시간, 및 치료받는 개체의 연령, 신체 상태, 다른 질환 상태의 존부 및 영양 상태가 포함될 것이다. 추가로, 환자가 복용하고 있는 다른 약제, 예를 들어 PAK 억제제와 함께 사용되는 항우울제는 전형적으로 투여될 치료제의 치료 유효량을 결정하는데 영향을 줄 것이다.
본원에서 사용된 용어 "억제제"는 표적 분자, 예를 들어 p21-활성화 키나제의 하나 이상의 생물학적 활성을 억제 (부분적인 억제 또는 알로스테릭 억제를 포함함)할 수 있는 분자를 지칭한다. 억제제는 예를 들어, 표적 분자의 활성을 감소시키거나 억제하고/하거나, 신호 전달을 감소시키거나 억제함으로써 작용한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 1종 이상의 PAK를 실질적으로 완전히 억제한다. 일부 실시양태에서, "부분적 억제제"라는 표현은 예를 들어, 표적 분자의 활성을 부분적으로 감소시키거나 억제하고/하거나, 신호 전달을 부분적으로 감소시키거나 억제함으로써, 부분적인 반응을 유도할 수 있는 분자를 지칭한다. 일부 예에서, 부분적 억제제는 억제제의 공간 배열, 전자 특성, 또는 일부 다른 물리화학적 특성 및/또는 생물학적 특성을 모방한다. 일부 예에서는, 높은 수준의 억제제 존재하에, 부분적 억제제는 표적 분자의 점유에 대하여 억제제와 경쟁하여, 억제제가 단독으로 있을 때보다 그 효능을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 1종 이상의 PAK에 대한 부분적 억제제이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 PAK의 알로스테릭 조절인자이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 PAK의 p21 결합 도메인을 차단한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 PAK의 ATP 결합 부위를 차단한다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 "제II형" 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK를 그의 불활성 형태로 안정화시킨다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK의 "DFG-아웃" 형태를 안정화시킨다.
일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK와 그의 하나 이상의 천연 결합 파트너 (예를 들어, Cdc42 또는 Rac) 사이의 결합을 감소시키고/거나, 없애고/거나 제거한다. 일부 예에서, PAK와 그의 하나 이상의 천연 결합 파트너 사이의 결합은, PAK 억제제가 존재할 때보다 PAK 억제제가 부재할 때 (예를 들어, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30% 또는 20%) 더 강하다. 선택적으로 또는 추가적으로, PAK 억제제는, 예를 들어 촉매 부위에 직접 결합함으로써, 또는 PAK의 형태를 변형시켜 촉매 부위가 기질에 접근할 수 없도록 함으로써 PAK의 포스포트랜스퍼라제 활성을 억제한다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 그의 하나 이상의 표적 기질, 예를 들어 LIM 키나제 1 (LIMK1), 미오신 경쇄 키나제 (MLCK), 코르탁틴; 또는 그 자체에서 PAK의 인산화 능력을 억제한다. PAK 억제제는 무기 화합물 및/또는 유기 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상 돌기 길이를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상 돌기 길이를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상 돌기 목 직경을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상 돌기 목 직경을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상 돌기 머리 직경을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상 돌기 머리 직경을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상 돌기 머리 부피를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상 돌기 머리 부피를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상 돌기 표면적을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상 돌기 표면적을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상 돌기 밀도를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 수상 돌기 밀도를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 버섯 형상의 돌기 개수를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 버섯 형상의 돌기 개수를 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 적합한 PAK 억제제는 직접적인 PAK 억제제이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 적합한 PAK 억제제는 간접적인 PAK 억제제이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 적합한 PAK 억제제는, PAK 활성을 기본적인 수준의 PAK 활성에 비해 약 1.1배 내지 약 100배, 예를 들어 약 1.2배, 1.5배, 1.6배, 1.7배, 2.0배, 3.0배, 5.0배, 6.0배, 7.0배, 8.5배, 9.7배, 10배, 12배, 14배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 90배, 95배로, 또는 기본적인 수준의 PAK 활성에 비해 약 1.1배 내지 약 100배 사이의 임의의 다른 정도로 감소시킨다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 가역적인 PAK 억제제이다. 다른 실시양태에서, PAK 억제제는 비가역적인 PAK 억제제이다. 직접적인 PAK 억제제는 CNS 장애를 치료하기 위한 의약을 제조하는데 선택적으로 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용되는 PAK 억제제는 100 μΜ 미만 (예를 들어, 10 μΜ 미만, 5 μΜ 미만, 4 μΜ 미만, 3 μΜ 미만, 1 μΜ 미만, 0.8 μΜ 미만, 0.6 μΜ 미만, 0.5 μΜ 미만, 0.4 μΜ 미만, 0.3 μΜ 미만, 0.2 μΜ 미만, 0.1 μΜ 미만, 0.08 μΜ 미만, 0.06 μΜ 미만, 0.05 μΜ 미만, 0.04 μΜ 미만, 0.03 μΜ 미만, 0.02 μΜ 미만, 0.01 μΜ 미만, 0.0099 μΜ 미만, 0.0098 μΜ 미만, 0.0097 μΜ 미만, 0.0096 μΜ 미만, 0.0095 μΜ 미만, 0.0094 μΜ 미만, 0.0093 μΜ 미만, 0.00092 μΜ 미만, 또는 0.0090 μΜ 미만)의 PAK 활성화에 대한 시험관내 ED50을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용되는 PAK 억제제는 100 μΜ 미만 (예를 들어, 10 μΜ 미만, 5 μΜ 미만, 4 μΜ 미만, 3 μΜ 미만, 1 μΜ 미만, 0.8 μΜ 미만, 0.6 μΜ 미만, 0.5 μΜ 미만, 0.4 μΜ 미만, 0.3 μΜ 미만, 0.2 μΜ 미만, 0.1 μΜ 미만, 0.08 μΜ 미만, 0.06 μΜ 미만, 0.05 μΜ 미만, 0.04 μΜ 미만, 0.03 μΜ 미만, 0.02 μΜ 미만, 0.01 μΜ 미만, 0.0099 μΜ 미만, 0.0098 μΜ 미만, 0.0097 μΜ 미만, 0.0096 μΜ 미만, 0.0095 μΜ 미만, 0.0094 μΜ 미만, 0.0093 μΜ 미만, 0.00092 μΜ 미만, 또는 0.0090 μΜ 미만)의 PAK 활성화에 대한 시험관내 ED50을 가진다.
본원에서 사용된 시냅스 기능은 시냅스 가소성의 안정화를 비롯한 시냅스 전달 및/또는 시냅스 가소성을 가리킨다. 본원에서 사용된 "시냅스 가소성의 결손" 또는 "이상 시냅스 가소성"은 그 시냅스의 자극 후 비정상적인 시냅스 가소성을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 시냅스 가소성의 결손은 LTP의 약화이다. 일부 실시양태에서, 시냅스 가소성의 결손은 LTD의 증가이다. 일부 실시양태에서, 시냅스 가소성의 결손은 불규칙한 (예를 들어, 변동하는, 무작위 증가 또는 감소하는) 시냅스 가소성이다. 일부 예에서, 시냅스 가소성의 척도는 (예를 들어, 쎄타-파열 자극(theta-burst stimulation), LTP의 경우에 고주파 자극, LTD의 경우에 저주파 (예를 들어, 1 Hz) 자극으로 유도된) LTP 및/또는 LTD, 및 안정화 후의 LTP 및/또는 LTD이다. 일부 실시양태에서, LTP 및/또는 LTD의 안정화는 뇌의 임의의 영역, 예컨대 전두엽 피질, 해마, 전두엽 전부 피질, 편도체 또는 이들의 임의의 조합에서 발생한다.
본원에서 사용된 "시냅스 가소성의 안정화"는 (예를 들어, 쎄타-파열 자극, LTP의 경우에는 고주파 자극, LTD의 경우에는 저주파 (예를 들어, 1 Hz) 자극에 의해) 유도된 후의 안정한 LTP 또는 LTD를 지칭한다.
"시냅스 전달의 안정화 이상" (예를 들어, LTP 또는 LTD의 안정화 이상)은 (예를 들어, 쎄타-파열 자극, LTP의 경우에는 고주파 자극, LTD의 경우에는 저주파 (예를 들어, 1 Hz) 자극에 의한) 유도 패러다임 후의 시냅스 전달의 안정한 기저선의 확립 실패 또는 약리학적 또는 전기생리학적 수단에 의한 붕괴에 대해 취약한 시간이 연장되었음을 지칭한다.
본원에서 사용된 "시냅스 전달" 또는 "기저선 시냅스 전달"은 정상적인 개체 (예를 들어, CNS 장애를 앓고 있지 않는 개체)의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 EPSP 및/또는 IPSP 진폭 및 주파수, 신경 감수성 또는 군집 전위 역치를 지칭한다. 본원에서 사용된 "이상 시냅스 전달" 또는 "결손이 있는 시냅스 전달"은, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 시냅스 전달에 대하여 벗어난 시냅스 전달을 지칭한다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있는 개체는, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 기저선 시냅스 전달에 비하여 기저선 시냅스 전달이 감소된, 기저선 시냅스 전달의 결손이 있다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있는 개체는, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 기저선 시냅스 전달에 비하여 기저선 시냅스 전달이 증가된, 기저선 시냅스 전달의 결손이 있다.
본원에서 사용된 "감각운동 관문"은, 예를 들어 선행자극 억제 (PPI) 및/또는 인간 놀람 반응의 순응화를 측정함으로써 평가된다. 일부 실시양태에서, 감각운동 관문에 있어서의 결손은 감각운동 관문의 결핍이다. 일부 실시양태에서, 감각운동 관문에 있어서 결손은 감각운동 관문의 향상이다.
본원에서 사용된 "이상 시냅스 가소성의 정상화"는 CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체의 이상 시냅스 가소성이, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 시냅스 가소성과 실질적으로 동일한 시냅스 가소성 수준으로 변화하는 것을 지칭한다. 본원에서 사용된 "실질적으로 동일한"이란, 예를 들어 시냅스 가소성이 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 시냅스 가소성의 약 90% 내지 약 110%로 측정됨을 의미한다. 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"이란, 예를 들어 시냅스 가소성이 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 시냅스 가소성의 약 80% 내지 약 120%로 측정됨을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"이란, 예를 들어 시냅스 가소성이 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 시냅스 가소성의 약 70% 내지 약 130%로 측정됨을 의미한다. 본원에서 사용된 "이상 시냅스 가소성의 부분적인 정상화"는 CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체의 이상 시냅스 가소성이, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 시냅스 가소성으로 변화하는 경향이 있음을 지칭한다. 본원에서 사용된 "부분적으로 정상화된 시냅스 가소성" 또는 "부분적으로 정상인 시냅스 가소성"은, 예를 들어 시냅스 가소성이 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 시냅스 가소성의 ±약 25%, ±약 35%, ±약 45%, ±약 55%, ±약 65%, 또는 ±약 75%가 되는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체에 있어서 이상 시냅스 가소성의 정상화 또는 부분적인 정상화는, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 시냅스 가소성보다 높은 이상 시냅스 가소성을 낮추는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체에 있어서 이상 시냅스 가소성의 정상화 또는 부분적인 정상화는, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 시냅스 가소성보다 낮은 이상 시냅스 가소성을 증가시키는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체에 있어서 시냅스 가소성의 정상화 또는 부분적인 정상화는, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 시냅스 가소성에 비하여 불규칙한 (예를 들어, 변동하거나, 무작위 증가 또는 감소하는) 시냅스 가소성에서, 정상적인 (예를 들어, 안정한) 또는 부분적으로 정상적인 (예를 들어, 변동이 덜한) 시냅스 가소성으로의 변화이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체에 있어서 시냅스 가소성의 정상화 또는 부분적인 정상화는, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 시냅스 가소성에 비하여 안정적이지 못한 시냅스 가소성에서, 정상적인 (예를 들어, 안정한) 또는 부분적으로 정상적인 (예를 들어, 부분적으로 안정한) 시냅스 가소성으로의 변화이다.
본원에서 사용된 "이상 기저선 시냅스 전달의 정상화"는, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체에 있어서 이상 기저선 시냅스 전달이, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 기저선 시냅스 전달과 실질적으로 동일한 기저선 시냅스 전달 수준으로 변화되는 것을 지칭한다. 본원에서 사용된 "실질적으로 동일한"이란, 예를 들어 기저선 시냅스 전달이 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 기저선 시냅스 전달의 약 90% 내지 약 110%가 됨을 의미한다. 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"이란, 예를 들어 기저선 시냅스 전달이 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 기저선 시냅스 전달의 약 80% 내지 약 120%가 됨을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"이란, 예를 들어 기저선 시냅스 전달이 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 기저선 시냅스 전달의 약 70% 내지 약 130%가 됨을 의미한다. 본원에서 사용된 "이상 기저선 시냅스 전달의 부분적인 정상화"는, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체의 이상 기저선 시냅스 전달이, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 기저선 시냅스 전달로 변화하는 경향이 있음을 지칭한다. 본원에서 사용된 "부분적으로 정상화된 기저선 시냅스 전달" 또는 "부분적으로 정상인 기저선 시냅스 전달"은, 예를 들어 기저선 시냅스 전달이 정상적인 개체 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 기저선 시냅스 전달의 ±약 25%, ±약 35%, ±약 45%, ±약 55%, ±약 65%, 또는 ±약 75%로 측정되는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체에 있어서 이상 기저선 시냅스 전달의 정상화 또는 부분적인 정상화는, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 기저선 시냅스 전달보다 높은 이상 기저선 시냅스 전달을 낮추는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체에 있어서 이상 기저선 시냅스 전달의 정상화 또는 부분적인 정상화는, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 기저선 시냅스 전달보다 낮은 이상 기저선 시냅스 전달을 증가시키는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체에 있어서 기저선 시냅스 전달의 정상화 또는 부분적인 정상화는, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 기저선 시냅스 전달에 비하여 불규칙한 (예를 들어, 변동하거나, 무작위 증가 또는 감소하는) 기저선 시냅스 전달에서, 정상적인 (예를 들어, 안정한) 또는 부분적으로 정상적인 (예를 들어, 변동이 덜한) 기저선 시냅스 전달로의 변화이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체에 있어서 이상 기저선 시냅스 전달의 정상화 또는 부분적인 정상화는, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 기저선 시냅스 전달에 비하여 안정적이지 못한 기저선 시냅스 전달에서, 정상적인 (예를 들어, 안정한) 또는 부분적으로 정상적인 (예를 들어, 부분적으로 안정한) 기저선 시냅스 전달로의 변화이다.
본원에서 사용된 "이상 시냅스 기능의 정상화"는, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체에 있어서 이상 시냅스 기능이, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 시냅스 기능과 실질적으로 동일한 시냅스 기능 수준으로 변화하는 것을 지칭한다. 본원에서 사용된 "실질적으로 동일한"이란, 예를 들어 시냅스 기능이 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 시냅스 기능의 약 90% 내지 약 110%가 됨을 의미한다. 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"이란, 예를 들어 시냅스 기능이 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 시냅스 기능의 약 80% 내지 약 120%가 됨을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"이란, 예를 들어 시냅스 기능이 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 시냅스 기능의 약 70% 내지 약 130%가 됨을 의미한다. 본원에서 사용된 "이상 시냅스 기능의 부분적인 정상화"는, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체의 이상 시냅스 기능이, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 시냅스 기능으로 변화하는 경향이 있음을 지칭한다. 본원에서 사용된 "부분적으로 정상화된 시냅스 기능" 또는 "부분적으로 정상인 시냅스 기능"은, 예를 들어 시냅스 기능이 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 시냅스 기능의 ±약 25%, ±약 35%, ±약 45%, ±약 55%, ±약 65%, 또는 ±약 75%로 측정되는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체에 있어서 이상 시냅스 기능의 정상화 또는 부분적인 정상화는, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 시냅스 기능보다 높은 이상 시냅스 기능을 낮추는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체에 있어서 이상 시냅스 기능의 정상화 또는 부분적인 정상화는, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 시냅스 기능보다 낮은 이상 시냅스 기능을 증가시키는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체에 있어서 시냅스 기능의 정상화 또는 부분적인 정상화는, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 시냅스 기능에 비하여 불규칙한 (예를 들어, 변동하거나, 무작위 증가 또는 감소하는) 시냅스 기능에서, 정상적인 (예를 들어, 안정한) 또는 부분적으로 정상인 (예를 들어, 변동이 덜한) 시냅스 기능으로의 변화이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체에 있어서 이상 시냅스 기능의 정상화 또는 부분적인 정상화는, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 시냅스 기능에 비하여 안정적이지 못한 시냅스 기능에서, 정상적인 (예를 들어, 안정한) 또는 부분적으로 정상인 (예를 들어, 부분적으로 안정한) 시냅스 기능으로의 변화이다.
본원에서 사용된 "이상 장기 강화 (LTP)의 정상화"는, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체에 있어서 이상 LTP가, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 LTP와 실질적으로 동일한 LTP 수준으로 변화하는 것을 지칭한다. 본원에서 사용된 "실질적으로 동일한"이란, 예를 들어 LTP가 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 LTP의 약 90% 내지 약 110%가 됨을 의미한다. 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"이란, 예를 들어 LTP가 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 LTP의 약 80% 내지 약 120%가 됨을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"이란, 예를 들어 LTP가 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 LTP의 약 70% 내지 약 130%가 됨을 의미한다. 본원에서 사용된 "이상 LTP의 부분적인 정상화"는, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체의 LTP가, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 LTP로 변화하는 경향이 있음을 지칭한다. 본원에서 사용된 "부분적으로 정상화된 LTP" 또는 "부분적으로 정상인 LTP"는, 예를 들어 LTP가 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 LTP의 ±약 25%, ±약 35%, ±약 45%, ±약 55%, ±약 65%, 또는 ±약 75%로 측정되는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체에 있어서 이상 LTP의 정상화 또는 부분적인 정상화는, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 LTP보다 높은 이상 LTP를 낮추는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체에 있어서 이상 LTP의 정상화 또는 부분적인 정상화는, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 LTP보다 낮은 이상 LTP를 증가시키는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체에 있어서 LTP의 정상화 또는 부분적인 정상화는, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 LTP에 비하여 불규칙한 (예를 들어, 변동하거나, 무작위 증가 또는 감소하는) LTP에서, 정상적인 (예를 들어, 안정한) 또는 부분적으로 정상인 (예를 들어, 변동이 덜한) LTP로의 변화이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체에 있어서 이상 LTP의 정상화 또는 부분적인 정상화는, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 LTP에 비하여 안정적이지 못한 LTP에서, 정상적인 (예를 들어, 안정한) 또는 부분적으로 정상인 (예를 들어, 부분적으로 안정한) LTP로의 변화이다.
본원에서 사용된 "이상 장기 우울증 (LTD)의 정상화"는, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체에 있어서 이상 LTD가, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 LTD와 실질적으로 동일한 LTD 수준으로 변화하는 것을 지칭한다. 본원에서 사용된 "실질적으로 동일한"이란, 예를 들어 LTD가 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 LTD의 약 90% 내지 약 110%가 됨을 의미한다. 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"이란, 예를 들어 LTD가 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 LTD의 약 80% 내지 약 120%가 됨을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"이란, 예를 들어 LTD가 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 LTD의 약 70% 내지 약 130%가 됨을 의미한다. 본원에서 사용된 "이상 LTD의 부분적인 정상화"는, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체의 이상 LTD가, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 LTD로 변화하는 경향이 있음을 지칭한다. 본원에서 사용된 "부분적으로 정상화된 LTD" 또는 "부분적으로 정상인 LTD"는, 예를 들어 LTD가 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 LTD의 ±약 25%, ±약 35%, ±약 45%, ±약 55%, ±약 65%, 또는 ±약 75%로 측정되는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체에 있어서 이상 LTD의 정상화 또는 부분적인 정상화는, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 LTD보다 높은 이상 LTD를 낮추는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체에 있어서 이상 LTD의 정상화 또는 부분적인 정상화는, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 LTD보다 낮은 이상 LTD를 증가시키는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체에 있어서 LTD의 정상화 또는 부분적인 정상화는, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 LTD에 비하여 불규칙한 (예를 들어, 변동하거나, 무작위 증가 또는 감소하는) LTD에서, 정상적인 (예를 들어, 안정한) 또는 부분적으로 정상인 (예를 들어, 변동이 덜한) LTD로의 변화이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체에 있어서 이상 LTD의 정상화 또는 부분적인 정상화는, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 LTD에 비하여 안정적이지 못한 LTD에서, 정상적인 (예를 들어, 안정한) 또는 부분적으로 정상인 (예를 들어, 부분적으로 안정한) LTD로의 변화이다.
본원에서 사용된 "이상 감각운동 관문의 정상화"는, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체에 있어서 이상 감각운동 관문이, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 감각운동 관문과 실질적으로 동일한 감각운동 관문 수준으로 변화하는 것을 지칭한다. 본원에서 사용된 "실질적으로 동일한"이란, 예를 들어 감각운동 관문이 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 감각운동 관문의 약 90% 내지 약 110%가 됨을 의미한다. 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"이란, 예를 들어 감각운동 관문이 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 감각운동 관문의 약 80% 내지 약 120%가 됨을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "실질적으로 동일한"이란, 예를 들어 감각운동 관문이 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 감각운동 관문의 약 70% 내지 약 130%가 됨을 의미한다. 본원에서 사용된 "이상 감각운동 관문의 부분적인 정상화"는, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체의 감각운동 관문이, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 감각운동 관문으로 변화하는 경향이 있음을 지칭한다. 본원에서 사용된 "부분적으로 정상화된 감각운동 관문" 또는 "부분적으로 정상인 감각운동 관문"은, 예를 들어 감각운동 관문이 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 감각운동 관문의 ±약 25%, ±약 35%, ±약 45%, ±약 55%, ±약 65%, 또는 ±약 75%로 측정되는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체에 있어서 이상 감각운동 관문의 정상화 또는 부분적 정상화는, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 감각운동 관문보다 높은 이상 감각운동 관문을 낮추는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체에 있어서 이상 감각운동 관문의 정상화 또는 부분적인 정상화는, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 감각운동 관문보다 낮은 이상 감각운동 관문을 증가시키는 것이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체에 있어서 감각운동 관문의 정상화 또는 부분적인 정상화는, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 감각운동 관문에 비하여 불규칙한 (예를 들어, 변동하거나, 무작위 증가 또는 감소하는) 감각운동 관문에서, 정상적인 (예를 들어, 안정한) 또는 부분적으로 정상인 (예를 들어, 변동이 덜한) 감각운동 관문으로의 변화이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나, 그러한 것으로 의심되거나, 또는 이 장애에 취약한 개체에 있어서 이상 감각운동 관문의 정상화 또는 부분적인 정상화는, 정상적인 개체의 또는 정상적인 개체에 대한 동물 모델에 있어서 예측되는 감각운동 관문에 비하여 안정적이지 못한 감각운동 관문에서, 정상적인 (예를 들어, 안정한) 또는 부분적으로 정상인 (예를 들어, 부분적으로 안정한) 감각운동 관문으로의 변화이다.
본원에서 사용된 핵산 서열의 "발현"은, 하기의 사건들 중 하나 이상을 지칭한다: (1) DNA 서열로부터 RNA 주형의 생성 (예를 들어, 전사에 의해); (2) RNA 전사체의 가공 처리 (예를 들어, 스플라이싱, 편집, 5' 캡 형성 및/또는 3' 말단 형성); (3) RNA의 폴리펩티드 또는 단백질로의 번역; (4) 폴리펩티드 또는 단백질의 번역 후 변형.
본원에서 사용된 용어 "PAK 폴리펩티드" 또는 "PAK 단백질" 또는 "PAK"는, p21-활성화 세린/트레오닌 단백질 키나제 패밀리에 속하는 단백질을 지칭한다. 여기에는 PAK의 포유동물 이소형, 예를 들어 PAK1, PAK2, PAK3를 비롯한 제I 그룹 PAK 단백질 (때로는 그룹 A PAK 단백질이라고도 함) 뿐만 아니라, PAK4, PAK5 및/또는 PAK6를 비롯한 제II 그룹 PAK 단백질 (때로는 그룹 B PAK 단백질이라고도 함)이 포함된다. 또한, PAK 폴리펩티드 또는 PAK 단백질로 포함되는 것으로는, 하등 진핵생물 이소형, 예컨대 효모 Ste20 (문헌 [Leberter et al., 1992, EMBO J., 11:4805]; 본원에 참고로 포함됨) 및/또는 딕티오스텔륨 단일-헤드 미오신 I 중쇄 키나제 (문헌 [Wu et al., 1996, J. Biol. Chem., 271:31787]; 본원에 참고로 포함됨)가 있다. PAK 아미노산 서열의 대표적인 예에는, 인간 PAK1 (진뱅크(Genbank) 등록번호 AAA65441), 인간 PAK2 (진뱅크 등록번호 AAA65442), 인간 PAK3 (진뱅크 등록번호 AAC36097), 인간 PAK4 (진뱅크 등록번호 NP_005875 및 CAA09820), 인간 PAK5 (진뱅크 등록번호 CAC18720 및 BAA94194), 인간 PAK6 (진뱅크 등록번호 NP_064553 및 AAF82800), 인간 PAK7 (진뱅크 등록번호 Q9P286), C. 엘레간스(elegans) PAK (진뱅크 등록번호 BAA11844), D. 멜라노가스터(melanogaster) PAK (진뱅크 등록번호 AAC47094) 및 래트 PAK1 (진뱅크 등록번호 AAB95646)이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, PAK 폴리펩티드는 진뱅크 등록번호 AAA65441, AAA65442, AAC36097, NP_005875, CAA09820, CAC18720, BAA94194, NP_064553, AAF82800, Q9P286, BAA11844, AAC47094 및/또는 AAB95646의 서열과 70% 이상 내지 100% 동일한 아미노산 서열, 예를 들어 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 90%, 91%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 약 70% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제I 그룹 PAK 폴리펩티드는 진뱅크 등록번호 AAA65441, AAA65442 및/또는 AAC36097의 서열과 70% 이상 내지 100% 동일한 아미노산 서열, 예를 들어 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 90%, 91%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 약 70% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
PAK 단백질을 코딩하는 PAK 유전자의 대표적인 예에는 인간 PAK1 (진뱅크 등록번호 U24152), 인간 PAK2 (진뱅크 등록번호 U24153), 인간 PAK3 (진뱅크 등록번호 AF068864), 인간 PAK4 (진뱅크 등록번호 AJ011855), 인간 PAK5 (진뱅크 등록번호 AB040812) 및 인간 PAK6 (진뱅크 등록번호 AF276893)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, PAK 유전자는 진뱅크 등록번호 U24152, U24153, AF068864, AJ011855, AB040812 및/또는 AF276893의 서열과 70% 이상 내지 100% 동일한 뉴클레오티드 서열, 예를 들어 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 90%, 91%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 약 70% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제I 그룹 PAK 유전자는 진뱅크 등록번호 U24152, U24153 및/또는 AF068864의 서열과 70% 이상 내지 100% 동일한 뉴클레오티드 서열, 예를 들어 적어도 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 90%, 91%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 약 70% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
두 아미노산 서열 또는 두 핵산의 % 상동성을 측정하기 위해서는, 최적의 비교를 위해 서열을 정렬한다 (예를 들어, 제2 아미노산 또는 핵산 서열과의 최적의 정렬을 위해 제1 아미노산 또는 핵산 서열의 서열 내로 갭(gap)을 도입할 수 있음). 그 후에, 상응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오티드 위치의 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드를 비교한다. 제1 서열에서의 어느 위치가 제2 서열에서의 상응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드로 점유되어 있는 경우에는, 분자가 그 위치에서 동일하다. 두 서열 간의 % 상동성은 서열이 공유하고 있는 동일한 위치의 개수의 함수이다 (즉, % 상동성 = 동일한 위치의 개수/총 위치의 개수 (예를 들어, 중첩 위치) x 100). 한 실시양태에서, 두 서열은 동일한 길이이다.
두 서열 간의 % 상동성을 측정하기 위해서는, 문헌 [Karlin and Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877]에서 보완된 문헌 [Karlin and Altschul (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268]의 알고리즘을 사용한다. 이러한 알고리즘은 문헌 [Altschul, et al., (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램에도 도입된다. BLAST 뉴클레오티드 검색은 NBLAST 프로그램 (점수=100, 단어길이=12)으로 수행하여, 본원에 기재되거나 개시된 핵산 분자와 상동성인 뉴클레오티드 서열을 수득하게 된다. BLAST 단백질 검색은 XBLAST 프로그램 (점수=50, 단어길이=3)으로 수행한다. 비교를 목적으로 한 갭이 있는 정렬을 수득하기 위해서는, 문헌 [Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402]에 개시된 바와 같이 갭(Gapped) BLAST를 이용한다. BLAST 및 갭 BLAST 프로그램을 이용하는 경우에, 각 프로그램 (예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 초기 설정 매개변수를 사용한다. 더 자세한 사항에 관해서는 미국 국립 생명공학 정보센터의 웹사이트 (www.ncbi.nlm.nih.gov)를 참조한다. 또한, 본원에 기재된 방법에 사용하기 적합한 단백질에는 본원에 기재된 임의의 단백질 PAK 억제제의 아미노산 서열에 비하여, 1개 내지 15개의 아미노산 변화, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15개의 아미노산 치환, 결실, 또는 부가를 가지는 단백질이 포함된다. 다른 실시양태에서, 변형된 아미노산 서열은 본원에 기재된 임의의 단백질 PAK 억제제의 아미노산 서열과 75% 이상, 예를 들어 77%, 80%, 82%, 85%, 88%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일하다. 이러한 서열 변형 단백질은, 그 변형된 아미노산 서열이 본원에 기재된 조성물 및 방법에서 생물학적 활성을 충분히 기능하도록 보유하는 한은, 본원에 기재된 방법에 적합하다. 아미노산 치환이 일어난 경우에, 치환은 보존적 아미노산 치환이어야 한다. 흔한 아미노산 중에서, 예를 들어 "보존적 아미노산 치환"은 하기의 각 그룹 내의 아미노산 간의 치환을 예로 들 수 있다: (1) 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신, (2) 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판, (3) 세린 및 트레오닌, (4) 아스파르테이트 및 글루타메이트, (5) 글루타민 및 아스파라긴 및 (6) 리신, 아르기닌 및 히스티딘. BLOSUM62 표는, 500개 그룹 초과의 관련 단백질의 고도로 보존된 영역을 나타내는 단백질 서열 세그먼트의 약 2,000개의 국소 다중 정렬을 통해 만들어진 아미노산 치환 매트릭스이다 (문헌 [Henikoff et al., (1992), Proc. Natl Acad. Sci. USA, 89:10915-10919]). 따라서, BLOSUM62 치환 빈도는 본원에 기재되거나 개시된 아미노산 서열 내로 도입될 수 있는 보존적 아미노산 치환을 규정하는데 사용된다. 아미노산 치환을 (상기 논의한 바와 같이) 화학적 특성만을 기초로 하여 설계하는 것도 가능하지만, "보존적 아미노산 치환"이라는 용어는 바람직하게는 -1 초과의 BLOSUM62 값으로 나타나는 치환을 지칭한다. 예를 들어, 치환이 0, 1, 2, 또는 3의 BLOSUM62 값으로 특정되는 경우에, 아미노산 치환은 보존적이다. 이러한 시스템에 따르면, 바람직한 보존적 아미노산 치환은 1 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 BLOSUM62 값으로 특정되는 반면에, 보다 바람직한 보존적 아미노산 치환은 2 이상 (예를 들어, 2 또는 3)의 BLOSUM62 값으로 특정된다
본원에서 사용된 용어 "PAK 활성"은, 달리 특정되지 않는다면, 1종 이상의 PAK 단백질-단백질 상호작용, PAK 포스포트랜스퍼라제 활성 (분자간 또는 분자간), 1종 이상의 PAK 이소형의 전위 등을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 "PAK 억제제"는 PAK 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 감소시키는 분자, 화합물, 또는 조성물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK mRNA 및/또는 단백질의 수준 또는 PAK mRNA 및/또는 단백질의 반감기를 억제시키고/거나, 감소시키고/거나 없애기 때문에, 이러한 억제제들은 "제거제(clearance agent)"로 지칭된다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK의 활성을 억제시키고/거나, 감소시키고/거나 없애는 PAK 길항제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 또한 표준 방법을 사용해 측정시, PAK와 그의 천연 결합 파트너 (예를 들어, PAK 키나제, Rac 단백질, cdc42 단백질, LIM 키나제에 대한 기질) 또는 병리학적 상태에서 PAK의 결합 파트너인 단백질 간의 상호 작용을 방해하거나, 억제하거나 또는 없앤다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 예를 들어, 1종 이상의 제I 그룹 PAK 폴리펩티드, 예를 들어 PAK1, PAK2 및/또는 PAK3를 억제하는 제I 그룹 PAK 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK1 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK2 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK3 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 혼성 PAK1/PAK3 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 동일하거나 유사한 효능을 가진 3종의 제I 그룹 PAK 이소형 (PAK1, PAK2 및 PAK3)을 모두 억제한다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 1종 이상의 제II 그룹 PAK 폴리펩티드, 예를 들어 PAK4, PAK5 및/또는 PAK6를 억제하는 제II 그룹 PAK 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK4 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK5 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK6 억제제이다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK7 억제제이다. 본원에서 사용된 PAK5 폴리펩티드는 PAK7 폴리펩티드와 실질적으로 상동성이다.
일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK와 그의 하나 이상의 천연 결합 파트너 (예를 들어, Cdc42 또는 Rac) 간의 결합을 감소시키고/거나, 없애고/거나 제거한다. 일부 예에서, PAK와 그의 하나 이상의 천연 결합 파트너 간의 결합은, PAK 억제제가 존재할 때보다 PAK 억제제가 부재할 때에 더 강하다 (예를 들어, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30% 또는 20%). 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 PAK와 질환 상태에 있는 세포 또는 조직 내에 비정상적으로 축적되어 있거나 응집되어 있는 단백질 간의 결합을 방해하거나, 감소시키거나 없앤다. 일부 예에서, PAK와 세포 또는 조직 내에 축적되어 있거나 응집되어 있는 하나 이상의 단백질 간의 결합은, PAK 억제제가 존재할 때보다 PAK 억제제가 부재할 때에 더 강하다 (예를 들어, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30% 또는 20%).
본원에서 사용된 "개체" 또는 "개체"는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 개체는 동물, 예를 들어 래트, 마우스, 개 또는 원숭이이다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간 환자이다. 일부 실시양태에서, "개체" 또는 "개체"는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 CNS 장애를 앓고 있거나, CNS 장애를 앓고 있는 것으로 의심되거나, 또는 CNS 장애에 취약하다.
일부 실시양태에서, PAK 억제제를 포함하는 제약 조성물은 "말초 투여"되거나 "말초 계통으로 투여"된다. 본원에서 사용된 이러한 용어들은 제제, 예를 들어 치료제의 CNS로의 직접적인 투여가 아닌, 즉 제제를 혈액-뇌 장벽의 뇌가 아닌 쪽과 접촉하도록 하는 개체에의 임의의 투여 형태를 지칭한다. 본원에서 사용된 "말초 투여"는 정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 복강내, 경피성, 흡입에 의한 투여, 볼점막, 비강내, 직장, 경구, 비경구, 설하, 또는 경비 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 뇌내 경로에 의해 투여된다.
용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 즉, 폴리펩티드에 관한 설명은 단백질에 관한 설명에 동일하게 적용되며, 그 반대이기도 하다. 이 용어는 자연 발생 아미노산 중합체 뿐만 아니라, 하나 이상의 아미노산 잔기가 비자연 발생 아미노산인 아미노산 중합체, 예를 들어 아미노산 유사체인 경우에도 적용된다. 본원에서 사용된 이 용어는 전장 단백질 (즉, 항원)을 비롯한 임의 길이의 아미노산 사슬을 포함하며, 여기서 아미노산 잔기는 펩티드 공유 결합으로 연결되어 있다.
용어 "아미노산"은 자연 발생 아미노산 및 비자연 발생 아미노산 뿐만 아니라, 자연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체를 지칭한다. 자연적으로 코딩되는 아미노산은 20개의 통상적인 아미노산 (알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린) 및 파이로리신 및 셀레노시스테인이다. 아미노산 유사체는 자연 발생 아미노산과 동일한 기본적인 화학 구조, 즉, 수소, 카르복실기, 아미노기 및 R기에 결합된 α 탄소를 가지는 화합물을 지칭하는데, 예컨대 호모세린, 노르류신, 메티오닌 술폭시드, 메티오닌 메틸 술포늄을 들 수 있다. 이러한 유사체는 개질된 R기 (예컨대, 노르류신) 또는 개질된 펩티드 백본을 가지나, 자연 발생 아미노산과 동일한 기본적인 화학 구조를 유지하고 있다.
본원에서, 아미노산은 통상적으로 알려진 3문자 기호 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명법 위원회(Biochemical Nomenclature Commission)에 의해 권고되는 1문자 기호로 지칭될 수 있다. 마찬가지로, 뉴클레오티드는 통상적으로 용인되는 단일-문자 코드로 지칭될 수 있다.
용어 "핵산"은 단일 가닥 또는 이중 가닥 형태의 데옥시리보뉴클레오티드, 데옥시리보뉴클레오시드, 리보뉴클레오시드, 또는 리보뉴클레오티드 및 이들의 중합체를 지칭한다. 특별히 제한되는 경우가 아니라면, 이 용어는 기준 핵산과 유사한 결합 특성을 보유하며 자연 발생 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 대사되는 천연 뉴클레오티드의 공지된 유사체를 함유하는 핵산을 포함한다. 특별히 다르게 제한되는 경우가 아니라면, 이 용어는 또한 PNA (펩티도핵산)를 비롯한 올리고뉴클레오티드 유사체, 안티센스 기법에 사용되는 DNA 유사체 (포스포로티오에이트, 포스포로아미데이트 등)를 지칭한다. 달리 언급되지 않는 한, 특정 핵산 서열은 또한 명백히 나타난 서열 뿐만 아니라, 그의 보존적으로 개질된 변형체 (예컨대, 비제한적으로 축퇴성 코돈 치환) 및 상보적 서열도 포함하는 것으로 본다. 구체적으로, 축퇴성 코돈 치환은 하나 이상의 선택된 (또는 모든) 코돈의 3번째 위치가 혼성 염기 및/또는 데옥시이노신 잔기로 치환된 서열을 생성시킴으로써 달성될 수 있다 (문헌 [Batzer et al., Nucleic Acid Res. 19:5081 (1991)]; [Ohtsuka et al., J. Biol. Chem. 260:2605-2608 (1985)]; 및 [Cassol et al., (1992); Rossolini et al., Mol. Cell. Probes 8:91-98 (1994)]).
용어 "단리된" 및 "정제된"이란 실질적으로 또는 본질적으로 자연 환경으로부터 제거되거나 자연 환경으로 농축된 물질을 지칭한다. 예를 들어, 단리된 핵산은 샘플 내에서 통상적으로 측접하고 있는 핵산 또는 다른 핵산 또는 요소 (단백질, 지질 등)로부터 분리된 핵산이다. 또 다른 예에서는, 폴리펩티드는 실질적으로 자연 환경으로부터 제거되거나 자연 환경으로 농축되는 경우에 정제된다. 핵산 및 단백질의 정제 및 단리 방법은 여러 문헌들의 방법론에 공지되어 있다.
용어 "항체"는 자연적으로 제조되거나, 부분적으로 또는 전적으로 합성 제조된 면역글로불린을 기술한다. 이 용어는 또한 항원 결합 도메인이거나 그와 상동성인 결합 도메인을 보유하는 임의의 폴리펩티드 또는 단백질을 포함한다. CDR 그라프팅 항체도 이 용어에 포함된다.
본원에서 사용된 용어 항체는 또한 항원에 특이적으로 결합되는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 의미하는 것으로 이해될 것이다 (일반적으로, 문헌 [Holliger et al., Nature Biotech. 23 (9) 1126-1129 (2005)] 참조). 이러한 항체의 비제한적인 예에는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 브릿지에 의해 결합된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 단일 암(arm) 항체의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편 (문헌 [Ward et al., (1989) Nature 341:544 546]); 및 (vi) 단리된 상보성 결정 영역 (CDR)이 포함된다. 뿐만 아니라, Fv 단편의 두 도메인인 VL 및 VH가 별개의 유전자에 의해 코딩되기는 하나, 이들은 재조합법을 사용하여 VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자를 형성하는 단일 단백질 사슬로 만들어 주는 합성 링커에 의해 임의로 결합된다 (단쇄 Fv (scFv)로 알려짐; 예를 들어, 문헌 [Bird et al., (1988) Science 242:423-426]; 및 [Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879 5883]; 및 [Osbourn et al., (1998) Nat. Biotechnol. 16:778] 참조). 이러한 단쇄 항체도 항체라는 용어에 포함되는 것으로 본다. 특정 scFv의 임의의 VH 및 VL 서열은, 완전한 IgG 분자 또는 다른 이소형을 코딩하는 발현 벡터를 생성하기 위해, 인간 면역글로불린 불변 영역 cDNA 또는 게놈 서열에 임의로 결합된다. VH 및 VL은 또한 단백질 화학법 또는 재조합 DNA 기법을 사용하여 면역글로불린의 Fab, Fv 또는 다른 단편의 생성에 임의로 사용된다. 다른 형태의 단쇄 항체, 예컨대 디아바디(diabody)도 포함된다.
"F(ab')2" 및 "Fab'" 잔기는 면역글로불린 (모노클로날 항체)을 프로테아제, 예컨대 펩신 및 파파인으로 처리함으로써 임의적으로 제조되며, 각각의 두 H 사슬 내의 힌지 영역 사이에 존재하는 디술피드 결합 부근의 면역글로불린을 분해시켜 생성된 항체 단편을 포함한다. 예를 들어, 파파인은 각각의 두 H 사슬 내의 힌지 영역 사이에 존재하는 디술피드 결합의 IgG 상류를 절단하여, VL (L 사슬 가변 영역) 및 CL (L 사슬 불변 영역)로 구성된 L 사슬, 및 VH (H 사슬 가변 영역) 및 CHγ1 (H 사슬의 불변 영역 내의 γ1 영역)으로 구성된 H 사슬 단편이 디술피드 결합에 의해 이들의 C 말단 영역에서 연결된 2개의 상동성 항체 단편을 생성시킨다. 이들 두 상동성 항체 단편은 각각 Fab'라 불린다. 또한, 펩신은 각각의 두 H 사슬 내의 힌지 영역 사이에 존재하는 디술피드 결합의 IgG 하류를 절단하여, 상기 언급한 두 Fab'가 힌지 영역에서 연결된 단편보다 약간 큰 항체 단편을 생성시킨다. 이 항체 단편은 F(ab')2라 불린다.
Fab 단편은 또한 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 제1 불변 도메인 (CH1)을 함유한다. Fab' 단편은 항체 힌지 영역의 하나 이상의 시스테인(들)을 비롯한 중쇄 CH1 도메인의 카르복실 말단에 수 개의 잔기가 부가되었기 때문에 Fab 단편과는 상이하다. Fab'-SH는 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)가 유리 티올기를 함유하는 본원에서 지정한 Fab'의 명칭이다. F(ab')2 항체 단편은 원래, 그 사이에 힌지 시스테인을 보유하는 Fab' 단편 쌍으로 제조되었다. 항체 단편의 다른 화학적 커플링에 대해서는 문헌들에 공지되어 있다.
"Fv"는 완전한 항원-인식 부위 및 항원-결합 부위를 함유하는 최소 항체 단편이다. 이 영역은 단단한 비공유 회합으로, 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄 가변 도메인의 이량체로 이루어져 있다. 이러한 구조 내에서는, 각각의 가변 도메인의 3개의 초가변 영역이 상호작용하여 VH-VL 이량체의 표면 상에서 항원-결합 부위를 한정한다. 전체적으로, 6개의 초가변 영역이 항체에 항원-결합 특이성을 부여하게 된다. 그러나, 심지어는 단 하나의 가변 도메인 (또는 항원에 특이적인 3개의 초가변 영역만을 포함하는 Fv의 절반)도 전체 결합 부위보다 낮은 친화도라 할지라도, 항원을 인식하여 결합하는 능력을 가지고 있다.
"단쇄 Fv" 또는 "sFv" 항체 단편은 항체의 VH 도메인, VL 도메인, 또는 VH와 VL 도메인 (여기서, 두 도메인은 모두 단일 폴리펩티드 사슬로 존재함)을 모두 포함한다. 일부 실시양태에서, Fv 폴리펩티드는 sFv가 항원 결합을 위해 바람직한 구조를 형성하는 것이 가능하도록 해주는 VH 및 VL 도메인 사이에 폴리펩티드 링커를 추가로 포함한다. sFv의 개요에 관해서는, 예를 들어 문헌 [Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Vol. 113, Rosenburg and Moore eds. Springer-Verlag, New York, pp. 269 315 (1994)]을 참조한다.
"키메릭" 항체는 서로 다른 포유동물의 조합에서 유래한 항체를 포함한다. 포유동물은 예를 들어, 토끼, 마우스, 래트, 염소, 또는 인간이다. 서로 다른 포유동물의 조합은 인간 및 마우스 유래 단편의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재되거나 개시된 항체는, 전형적으로 마우스 모노클로날 항체의 인간화로 유래된 키메릭 인간-마우스 항체인 모노클로날 항체 (MAb)이다. 이러한 항체는 예를 들어, 항원 자극에 반응하는 특이적 인간 항체를 제조하기 위해 "조작된" 트랜스제닉(transgenic) 마우스로부터 수득될 수 있다. 이러한 기법에서는, 인간의 중쇄 및 경쇄 유전자 자리의 요소를, 내인성 중쇄 및 경쇄 유전자 자리의 표적화 붕괴를 함유하는 배아 줄기 세포주에서 유래한 마우스 계통으로 도입한다. 일부 실시양태에서, 트랜스제닉 마우스는 인간 항원에 특이적인 인간 항체를 합성하고, 이 마우스는 인간 항체를 분비하는 융합세포를 생성하는데 사용된다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"이란, 언급한 기가 하나 이상의 추가 기(들)로 치환되는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 추가 기(들)는 개별적으로 그리고 독립적으로 아미드, 에스테르, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 에스테르, 알킬술폰, 아릴술폰, 시아노, 할로겐, 알코일, 알코일옥소, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 플루오로알킬, 아미노, 알킬-아미노, 디알킬-아미노, 아미도로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 언급한 기는 하나 이상의 할로겐으로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 언급한 기는 하나 이상의 알킬로 치환된다.
"알킬"기는 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 알킬기에 대한 언급은 "포화 알킬" 및/또는 "불포화 알킬"을 포함한다. 알킬기는, 포화되었든 불포화되었든 간에, 분지쇄, 직쇄 또는 시클릭기를 포함한다. 단지 예를 들면, 알킬기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸 및 헥실이 포함된다. 일부 실시양태에서, 알킬기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. "저급 알킬"은 C1-C6 알킬이다. "헤테로알킬"기는 알킬기의 탄소 중 어느 하나가, 적절한 개수의 수소 원자가 부착된 헤테로원자로 치환된다 (예를 들어, NH기 또는 O기에 대한 CH2기).
"알콕시"기는 알킬이 본원에 정의된 바와 같은 (알킬)O- 기를 지칭한다.
용어 "알킬아민"은 -N(알킬)xHy 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에서 정의된 바와 같고, x 및 y는 x=1, y=1 및 x=2, y=0 군으로부터 선택된다. x=2인 경우에, 알킬기는 이들이 부착된 질소와 함께 시클릭 고리계를 임의로 형성한다.
"아미드"는 화학식 C(O)NHR 또는 NHC(O)R을 가지는 화학 잔기이며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로지환족 (고리 탄소를 통해 결합됨)으로부터 선택된다.
용어 "에스테르"는 화학식 -C(=O)OR을 가지는 화학 잔기이며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로지환족으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 고리를 형성하는 각각의 원자들이 탄소 원자인 방향족 고리를 지칭한다. 본원에 기재된 아릴 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 초과의 탄소 원자를 가지는 고리를 포함한다. 아릴기는 임의로 치환된다. 아릴기의 예에는 페닐 및 나프탈레닐이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 비방향족 라디칼을 지칭하며, 여기서 고리를 형성하는 각각의 원자들 (즉, 골격 원자)은 탄소 원자이다. 다양한 실시양태에서, 시클로알킬은 포화되었거나, 또는 부분적으로 불포화된다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 방향족 고리와 융합된다. 시클로알킬기는 3개 내지 10개의 고리 원자를 가지는 기를 포함한다. 시클로알킬기의 대표적인 예에는 하기 잔기가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
모노시클릭 시클로알킬에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 디시클릭 시클로알킬에는 테트라히드로나프틸, 인다닐, 테트라히드로펜탈렌 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 폴리시클릭 시클로알킬에는 아다만탄, 노르보르난 등이 포함된다. 용어 시클로알킬에는 "불포화 비방향족 카르보시클릴" 또는 "비방향족 불포화 카르보시클릴" 기가 포함되며, 이들 기는 모두 하나 이상의 탄소 탄소 이중 결합 또는 하나의 탄소 탄소 삼중 결합을 함유하는, 본원에서 정의된 비방향족 카르보사이클을 지칭한다.
용어 "헤테로시클로"는, 각각 O, S 및 N로부터 선택된 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 및 헤테로지환족 기를 지칭한다. 특정 예에서, 각각의 헤테로시클릭기는 그의 고리계에 4개 내지 10개의 원자를 가지지만, 단 상기 기의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자는 함유하지 않는다. 비방향족 헤테로시클릭기는 그의 고리계에 3개의 원자를 가지는 기를 포함하지만, 방향족 헤테로시클릭기는 그의 고리계에 5개 이상의 원자를 가져야만 한다. 헤테로시클릭기는 벤조-융합된 고리계를 포함한다. 3원 헤테로시클릭기의 예는 아지리디닐 (아지리딘으로부터 유도됨)이다. 4원 헤테로시클릭기의 예는 아제티디닐 (아제티딘으로부터 유도됨)이다. 5원 헤테로시클릭기의 예는 티아졸릴이다. 6원 헤테로시클릭기의 예는 피리딜이고, 10원 헤테로시클릭기의 예는 퀴놀리닐이다. 비방향족 헤테로시클릭기의 예는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로시클릭기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다.
용어 "헤테로아릴", 또는 "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴기를 지칭한다. N-함유 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 잔기는 고리의 하나 이상의 골격 원자가 질소 원자인 방향족기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭이다. 모노시클릭 헤테로아릴기의 예에는 하기가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
비시클릭 헤테로아릴기의 예에는 하기가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
"헤테로지환족" 기 또는 "헤테로시클로" 기 또는 "헤테로시클로알킬" 기 또는 "헤테로시클릴" 기는 하나 이상의 골격 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 시클로알킬기를 지칭한다. 다양한 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 포화되었거나, 또는 부분적으로 불포화된다. 일부 실시양태에서, 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합된다. 포화 헤테로시클로알킬기의 예에는 하기가 포함된다.
부분 불포화 헤테로시클릴 또는 헤테로시클로알킬 기의 예에는 하기가 포함된다.
비방향족 헤테로사이클이라고도 하는, 헤테로시클로 또는 헤테로시클로알킬 기의 기타 예에는 하기가 포함된다.
용어 헤테로지환족은 또한 단당류, 이당류 및 올리고당류를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 의미한다.
용어 "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 및 알콕시 구조를 포함한다. 하나 초과의 할로겐이 기에 포함된 실시양태에서, 할로겐은 동일하거나 서로 상이하다. 용어 "플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"는 각각 할로가 플루오린인 할로알킬 및 할로알콕시 기를 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소, 황, 인, 규소 또는 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 골격 사슬 원자를 가지는, 임의로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼을 포함한다. 특정 실시양태에서, 헤테로원자(들)는 헤테로알킬기의 내부 위치에 위치한다. 그 예에는 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이 2개 이하의 헤테로원자가 연속적이다.
"시아노"기는 CN 기를 지칭한다.
"이소시아나토" 기는 NCO 기를 지칭한다.
"티오시아나토" 기는 CNS 기를 지칭한다.
"이소티오시아나토" 기는 NCS 기를 지칭한다.
"알코일옥시"는 RC(=O)O- 기를 지칭한다.
"알코일"은 RC(=O)- 기를 지칭한다.
화합물의 합성
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, Va, 또는 Vb의 화합물은 반응식 1 및 실시예 섹션에 기재된 절차에 따라 합성된다.
<반응식 1>
일반적으로, 본원에 기재된 화학식 IX의 화합물은 (메틸티오)-피리도피리미디논 (I)을 그의 브로모 유도체 (II)로 전환시킴으로써 합성된다. 예를 들어 할로겐 함유 Q를 사용한 알킬화에 의한 코어의 NH에서의 치환이 치환된 화합물 (III)을 형성한다. 술파닐 화합물 (III)의 산화제, 예컨대 클로로퍼벤조산을 사용한 산화가 술피닐 화합물 (IV)을 제공한다. B-고리 (V)의 첨가로 화학식 VI의 화합물을 생성한다. M이 보론산, 보론산 에스테르, 알킬 주석, 아연 원자 또는 다른 유사한 잔기를 나타내는 T 고리 (VIII)의 첨가로 화합물 IX를 생성한다. 별법으로, VI을 그의 보론산 (VIII)으로 전환시킬 수 있고, 고리 T (X)를 할로겐 원자를 통해 부착시켜 IX를 생성할 수 있다. 본원에 기재된 절차는 단지 예시로서 제공된 것이며, 본원에 기재된 화합물의 제조 방법을 제한해서는 안된다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 반응식 2 및 실시예 섹션에 기재된 절차에 따라 합성된다.
<반응식 2>
일반적으로, 본원에 기재된 화학식 VII의 화합물은 (메틸티오)-4-Q-치환-아미노-피리미딘-카르브알데히드 (I)를 4-브로모-2-클로로페닐-피리도-피리미디논 (II)으로 전환시킴으로써 합성된다. 술파닐 화합물 (II)의 산화제, 예컨대 클로로퍼벤조산을 사용한 산화가 술피닐 화합물 (III)을 제공한다. B-고리 (IV)의 첨가로 화학식 V의 화합물을 생성한다. M이 보론산, 보론산 에스테르, 알킬 주석, 아연 원자 또는 다른 유사한 잔기를 나타내는 R1 치환기의 첨가가 화합물 VII을 생성한다. 본원에 기재된 절차는 단지 예시로서 제공된 것이며, 본원에 기재된 화합물의 제조 방법을 제한해서는 안된다.
방법
치료 유효량의 p21-활성화 키나제 억제제 (예를 들어, 화학식 I-XV의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 CNS 장애를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, p21-활성화 키나제 억제제의 투여는, CNS 장애 (예를 들어, 정신분열증의 음성 증상)의 하나 이상의 행동 증상 (예를 들어, 사회적 위축, 이인증, 식욕 감퇴, 위생관념 상실, 망상, 환각, 우울증, 둔화된 정동, 행동유발 저하, 무쾌감증, 실어증, 외부 힘에 의해 통제받는 느낌 등)을 완화시키거나 역전시킨다. 본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, p21-활성화 키나제 억제제 (예를 들어, 화학식 I-XV의 화합물)의 투여는, CNS 장애와 연관있는 하나 이상의 음성 증상 및/또는 인지 장애 (예를 들어, 정신분열증, 알츠하이머병, FXS, 자폐증 등과 연관있는 실행 기능, 이해, 추론, 의사 결정, 계획, 학습 또는 기억에 있어서의 장애)를 완화시키거나 역전시킨다.
또한, 치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-XV의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, 정신분열증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질 등을 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체)에 투여하는 것을 포함하는 수상 돌기 형태 및/또는 시냅스 기능의 조절 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 수상 돌기 형태 및/또는 시냅스 기능의 조절은 CNS 장애와 연관있는 음성 증상 및/또는 인지 장애를 완화시키거나 역전시킨다. 일부 실시양태에서, 수상 돌기 형태 및/또는 시냅스 기능의 조절은 CNS 장애 (예를 들어, 인지 장애의 진행 및/또는 신체 기능의 감퇴)와 연관있는 증상의 추가적인 저하를 정지시키거나 지연시킨다. 일부 실시양태에서, 수상 돌기 형태 및/또는 시냅스 기능의 조절은 질환의 증상을 안정화시키거나 역전시킨다 (예를 들어, 간질성 발작의 빈도를 감소시키고, 경도 인지 장애를 안정화시키고, 초기 치매로의 진행을 예방함). 본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, p21-활성화 키나제 억제제의 투여는 CNS 장애 (예를 들어, 알츠하이머병)와 연관있는 기억 및/또는 인지력의 진행성 감퇴를 정지시키거나 지연시킨다.
치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-XV의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체)에 투여하는 것을 포함하는 시냅스 기능 또는 시냅스 가소성의 조절 방법이 본원에서 제공된다. 시냅스 기능 또는 가소성의 조절은, 예를 들어 LTP, LTD 등에 있어서의 결손을 완화시키거나 역전시키는 것 등을 포함한다.
LTP에 있어서의 결손은, 예를 들어 CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체에 있어서, 뇌의 임의의 영역에서 LTP의 증가 또는 LTP의 감소를 포함한다. LTD에 있어서의 결손은, 예를 들어 CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체에 있어서, 뇌의 임의의 영역 (예를 들어, 측두엽, 두정엽, 전두엽 피질, 대상회, 전두엽 전부 피질, 피질, 또는 해마 또는 뇌의 다른 임의의 영역 또는 이들의 조합)에서 LTD의 증가 또는 LTD의 감소를 포함한다.
본 발명의 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-XV의 화합물)의 투여는, CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체의 장기 강화 (LTP)를 증가시킴으로써 시냅스 기능 (예를 들어, 시냅스 전달 및/또는 가소성)을 조절한다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-XV의 화합물)의 이를 필요로 하는 개체에의 투여는, 전두엽 전부 피질, 또는 피질, 또는 해마 또는 뇌의 다른 임의의 영역 또는 이들의 조합에서 장기 강화 (LTP)를 증가시킴으로써 시냅스 기능 (예를 들어, 시냅스 전달 및/또는 가소성)을 조절한다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는, CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체의 장기 우울증 (LTD)을 감소시킴으로써 시냅스 기능 (예를 들어, 시냅스 전달 및/또는 가소성)을 조절한다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 이를 필요로 하는 개체에의 투여는, 측두엽, 두정엽, 전두엽 피질, 대상회, 전두엽 전부 피질, 피질, 또는 해마 또는 뇌의 다른 임의의 영역 또는 이들의 조합에서 장기 우울증 (LTD)을 감소시킴으로써 시냅스 기능 (예를 들어, 시냅스 전달 및/또는 가소성)을 조절한다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는, 가용성 아베타 이량체 또는 올리고머에 의해 유발된 시냅스 기능 (즉, 시냅스 전달 및/또는 시냅스 가소성)의 결손을 역전시킨다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는, 가용성 아베타 올리고머 및/또는 아베타 함유 플라크에 의해 유발된 시냅스 기능 (즉, 시냅스 전달 및/또는 시냅스 가소성)의 결손을 역전시킨다.
치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-XV의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체)에 투여하는 것을 포함하는 시냅스 가소성의 안정화 방법이 본원에서 제공된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는 유도 (예를 들어, 쎄타-파열 자극, LTP의 경우에 고주파 자극, LTD의 경우에 저주파 (예를 들어, 1 Hz) 자극에 의한 것) 후의 LTP 또는 LTD를 안정화시킨다.
치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-XV의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체)에 투여하는 것을 포함하는 시냅스 전달의 안정화 방법이 본원에서 제공된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는 유도 (예를 들어, 쎄타-파열 자극, LTP의 경우에 고주파 자극, LTD의 경우에 저주파 (예를 들어, 1 Hz) 자극에 의한 것) 후의 LTP 또는 LTD를 안정화시킨다.
또한, 치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-XV의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체)에 투여하는 것을 포함하는, 인지 직무 수행 중 대뇌 피질 기능저하를 완화시키거나 역전시키는 방법이 본원에서 제공된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체에의 PAK 억제제의 투여는, 인지 직무 수행 (예를 들어, 위스콘신 카드 분류 테스트, 간이 정신 상태 검사 (MMSE), MATRICS 인지 배터리, BACS 점수, 알츠하이머병 평가 척도 - 인지 영역 평가 (ADAS-Cog), 알츠하이머병 평가 척도 - 행동 영역 평가 (ADAS-Behav), 홉킨스 언어 학습 테스트-수정 등) 중 전두엽 피질의 결손, 예를 들어 전두엽 대뇌피질 활성화의 결손을 완화시키고 개체의 인지력 점수를 향상시킨다.
치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-XV의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 고위험 유전자의 돌연변이 (예를 들어, 아밀로이드 전구단백질 (APP)의 돌연변이, 프레세닐린 1 및 2의 돌연변이, 12q, 아포리포단백질 E-4 (APOE4) 유전자, SORL1 유전자, 릴린 유전자, DISC1 유전자에 있어서 텔로머 영역의 엡실론4 대립유전자, 91bp 대립유전자, 또는 임의의 다른 고위험 대립유전자)에 의해 유발되는 수상 돌기 형태 또는 시냅스 기능의 비정상성을 역전시키는 방법이 본원에서 제공된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, CNS 장애를 발달시킬 위험 (예를 들어, DISC1 유전자의 돌연변이는 개체를 정신분열증에 취약하도록 만들고, APOE4 유전자의 돌연변이는 개체를 알츠하이머병에 취약하도록 만듬)이 높은 개체에 대한 PAK 억제제의 예방학적 투여는, 수상 돌기 형태 및/또는 시냅스 기능의 비정상성을 역전시켜, CNS 장애의 발달을 예방한다.
치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-XV의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체)에 투여하는 것을 포함하는, 시냅스에서 증가된 PAK의 활성화로 유발된 수상 돌기 형태 또는 시냅스 기능의 비정상성을 안정화, 감소 또는 역전시키는 방법이 본원에서 제공된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 시냅스에서 증가된 PAK의 활성화는 아베타에 의해 유발된다. 일부 예에서, 시냅스에서 증가된 PAK의 활성화는 시토졸에서 시냅스까지 PAK의 재분배에 의해 유발된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-XV의 화합물)의 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체)에의 투여는, 시토졸에서 뉴런의 시냅스까지 PAK의 재분배를 감소시키거나 방지시켜, 시냅스에서 증가된 PAK의 활성화로 유발된 수상 돌기 형태 또는 시냅스 기능의 비정상성을 안정화, 감소 또는 역전시키게 된다.
치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-XV의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, NC에 대해 고위험 대립유전자를 가지고 있는 개체)에 투여하는 것을 포함하는, CNS 장애의 개시를 지연시키는 방법이 본원에서 제공된다. 치료 유효량의 PAK 억제제를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, CNS 장애에 대해 고위험 대립유전자를 가지고 있는 개체)에 투여하는 것을 포함하는, 수상 돌기 밀도의 손실을 지연시키는 방법이 본원에서 제공된다. 치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-XV의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체)에 투여하는 것을 포함하는, 수상 돌기 밀도, 형상, 수상 돌기 길이, 수상 돌기 머리 부피, 또는 수상 돌기 목 직경 등의 조절 방법이 본원에서 제공된다. 치료 유효량의 PAK 억제제를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체)에 투여하는 것을 포함하는, 성숙 수상 돌기 대 미성숙 수상 돌기의 비율을 조절하는 방법이 본원에서 제공된다. 치료 유효량의 PAK 억제제 (예를 들어, 화학식 I-XV의 화합물)를 이를 필요로 하는 개체 (예를 들어, CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체)에 투여하는 것을 포함하는, 수상 돌기 머리 부피 대 수상 돌기 길이의 비율을 조절하는 방법이 제공된다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제 (예를 들어, PAK 억제제의 유지 용량)의 투여는, 개체에 있어서 하나 이상의 증상 또는 병적 이상 (예를 들어, 정신과 에피소드, 간질성 발작의 재발 등)의 재발률을 감소시킨다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는, PAK의 실질적으로 완전한 억제를 유도하여 수상 돌기 형태 및/또는 시냅스 기능을 정상 수준으로 회복시킨다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는, PAK의 부분적 억제를 유도하여 수상 돌기 형태 및/또는 시냅스 기능을 정상 수준으로 회복시킨다.
CNS 장애와 연관있는 뉴런 쇠약화 및/또는 신경 조직의 위축 및/또는 신경 조직의 퇴행을 안정화, 감소 또는 역전시키는 방법이 본원에서 제공된다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, CNS 장애 (예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병 등)를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체에의 PAK 억제제의 투여는, 측두엽, 두정엽, 전두엽 피질, 대상회 등의 뉴런 쇠약화 및/또는 위축 및/또는 퇴행을 안정화, 경감 또는 역전시킨다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, CNS 장애를 앓고 있거나 그러한 것으로 의심되는 개체에의 PAK 억제제의 투여는, 기억 및/또는 인지력 및/또는 신체 기능 조절에 있어서의 결손을 안정화, 감소 또는 역전시킨다.
일부 예에서, CNS 장애는 수상 돌기 밀도의 감소와 관련이 있다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는 수상 돌기 밀도를 증가시킨다. 일부 예에서, CNS 장애는 수상 돌기 길이의 증가와 관련이 있다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는 수상 돌기 길이를 감소시킨다. 일부 예에서, CNS 장애는 수상 돌기 목 직경의 감소와 관련이 있다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는 수상 돌기 목 직경을 증가시킨다. 일부 예에서, CNS 장애는 수상 돌기 머리 직경 및/또는 수상 돌기 머리 표면적 및/또는 수상 돌기 머리 부피의 감소와 관련이 있다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는 수상 돌기 머리 직경 및/또는 수상 돌기 머리 부피 및/또는 수상 돌기 머리 표면적을 증가시킨다.
일부 예에서, CNS 장애는 미성숙 수상 돌기의 증가와 성숙 수상 돌기의 감소와 관련이 있다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는 미성숙 수상 돌기 대 성숙 수상 돌기의 비율을 조절한다. 일부 예에서, CNS 장애는 뭉툭한 형태의 수상 돌기의 증가와 버섯 형상의 수상 돌기의 감소와 관련이 있다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는 뭉툭한 형태의 수상 돌기 대 버섯 형상의 수상 돌기의 비율을 조절한다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제의 투여는, PAK가 부재할 때의 수상 돌기 : 머리 비율에 비하여, 수상 돌기 : 머리 비율, 예를 들어 수상 돌기 부피 대 머리 부피의 비율, 수상 돌기 길이 대 수상 돌기 머리 직경의 비율, 수상 돌기 길이 대 수상 돌기 머리 직경의 비율, 수상 돌기 표면적 대 수상 돌기 머리 표면적의 비율 등을 조절한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 적당한 PAK 억제제는 수상 돌기 머리의 부피, 수상 돌기 머리의 너비, 수상 돌기 머리의 표면적, 수상 돌기 몸통의 길이, 수상 돌기 몸통의 직경, 또는 이들의 조합을 조절한다. 일부 실시양태에서, 수상 돌기를 포함하는 뉴런을 본원에 기재된 유효량의 PAK 억제제와 접촉시킴으로써, 수상 돌기 머리의 부피, 수상 돌기 머리의 너비, 수상 돌기 머리의 표면적, 수상 돌기 몸통의 길이, 수상 돌기 몸통의 직경, 또는 이들의 조합을 조절하는 방법이 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 뉴런은 생체내에서 PAK 억제제와 접촉된다.
또한, 치료 유효량의 화학식 I-XV의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에 있어서 암을 치료하는 방법도 본원에 기재된다. 본원에서 사용된 "암"은 비정상적이고 제어가 되지 않는 세포 분열에 유발되는 임의의 악성 성장물 또는 종양을 포함한다. 암의 예에는 췌장암, 위장관 기질 종양, 폐암, 위암, 뇌암, 신장암, 유방암, 두경부암, 골수종, 백혈병, 림프종, 선암종, 흑색종 등이 포함된다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I-XV의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에 있어서 암을 치료하는 방법이 제공되는데, 여기서 암은 난소암, 유방암, 결장암, 뇌암, CML, 신세포 암종, 위암, 백혈병, NSCLC, CNS, 흑색종, 전립선암, T 세포 림프종, 간세포암, 방광암, 교모세포종, 중피종, 신경종 및 수막종으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 유방암은 타목시펜-내성 또는 비내약성 유방암이다. 또 다른 실시양태에서, CML은 이마티닙-내성 또는 비내약성 CML이다.
한 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물을 p21 활성화 키나제와 접촉시켜 PAK 발현 또는 활성화를 변형시키는 것을 포함하는, p21 활성화 키나제를 조절하는 방법이 제공된다. PAK 키나제는 암세포 신호 전달 네트워크의 중요한 조절자로서 필수적인 생물학적 프로세스를 조절하는 것으로 확인되었다. 이러한 프로세스에는 세포골격 역학, 에너지 항상성, 세포 생존, 분화, 고정-비의존성 성장(anchorage-independent growth), 유사분열 및 호르몬 의존이 포함된다. PAK 발현 또는 활성화의 변형에 의한 이러한 프로세스의 조절이상은 다양한 종류의 인간 암으로서 보고되었다. 예를 들어, 문헌 [Kumar R, Gururaj AE, Barnes CJ, p21-activated kinases in cancer, Nat Rev Cancer, 2006; 6: 459-471] (관련있는 한 본원에 참고로 포함됨)을 참조한다.
또 다른 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I-XV의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에 있어서 암을 치료하는 방법이 제공되는데, 여기서 암은 췌장암, 위장관 기질 종양, 폐암, 위암, 뇌암, 신장암, 유방암, 두경부암, 골수종, 백혈병, 림프종, 선암종, 골암, 피부 흑색종 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부 암, 위암, 결장암, 나팔관 암종, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암, 외음부암, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계의 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 림프구성 림프종, 방광암, 신세포 암종, 신우암, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척추 축추 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 또는 하나 이상의 상기 암들의 조합으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물은 예방학적 처치 및/또는 치료학적 처치 목적으로 투여된다. 치료 용도에 있어서, 조성물은 이미 질환 또는 상태를 앓고 있는 개체에, 그 질환 또는 상태의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 저지하는 충분한 양으로 투여된다. 다양한 예에서, 이러한 용도로 유효한 양은 질환 또는 상태의 중증도 및 경과, 사전에 행했던 요법, 개체의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응, 및 주치의의 판단에 따라 다르다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량의 PAK 억제제를 포함하는 조성물은, CNS 장애 증상이 명백히 드러나지는 않으나 CNS 장애를 발달시킬 위험이 높은 것으로 확인된 개체, 예를 들어 CNS 장애를 발달시킬 위험이 보다 높은 돌연변이 또는 다형성의 보인자로 확인된 개체 (예를 들어, 문헌 [Hall et al., (2006), Nat Neurosci., 9(12): 1477-8] 참조), 또는 CNS 장애 발병률이 높은 가계의 개체에 예방학적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, MRI는 질환이 개시되기 전에 개체의 뇌 형태학적 변화를 검사하는데 사용된다 (예를 들어, 문헌 [Toga et al., (2006), TINS, 29(3): 148-159] 참조). 예를 들어, 일부 예에서, 정신분열증이 개시되는 전형적인 연령은 사춘기 이후이다. 일부 예에서, 정신분열증이 개시되는 연령은 보통 남성은 20-28세이고, 여성은 26-32세이다. 예를 들어, 일부 예에서, 알츠하이머병이 개시되는 연령은 보통 약 55-80세이다. 따라서, 일부 실시양태에서, PAK 억제제는, CNS 장애가 발병하기 전 및/또는 CNS 장애가 개시되는 통상적인 연령 전 약 1 내지 약 10년 사이, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10년이 되는 시점에 위험한 개체에 예방학적으로 투여된다.
예방 용도에 있어서, 본원에 기재된 화합물 또는 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 상태에 취약하거나 또는 위험한 개체에 투여된다. 이러한 용도의 특정 실시양태에서, 투여될 화합물의 정확한 양은 개체의 건강 상태, 체중 등에 따라 다르다. 더욱이, 일부 예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물이 개체에 투여되는 경우에, 이러한 용도를 위한 유효량은 질환, 장애 또는 상태의 중증도 및 경과, 사전에 행했던 요법, 개체의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응, 및 주치의의 판단에 따라 다르다.
특정 예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 선택된 용량의 투여 후에, 개체의 상태가 개선되지 않는 경우, 의사의 재량에 따라서, 개체의 장애, 질환 또는 상태의 증상을 완화시키거나 제어하거나 제한하기 위하여, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 투여는 만성적으로, 즉 개체의 일생 동안을 비롯하여 연장된 시간 동안 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 주어진 제제의 유효량은 하나 이상의 다양한 인자들, 예컨대 특정 화합물, 질환 또는 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 개체 또는 주체의 확인 (예를 들어, 체중)에 따라 다르며, 그를 둘러싼 특정 주위 환경, 예를 들어 투여되는 특정 제제, 투여 경로, 치료될 질환 및 치료될 개체 또는 주체에 따라 결정된다. 일부 실시양태에서, 투여 용량은 최대 허용 용량까지의 용량을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약 0.02 내지 약 5000 mg/일, 약 1 내지 약 1500 mg/일, 약 1 내지 약 100 mg/일, 약 1 내지 약 50 mg/일, 또는 약 1 내지 약 30 mg/일, 또는 약 5 내지 약 25 mg/일의 양으로 투여된다. 다양한 실시양태에서, 바람직한 용량은 단일 용량으로 적절히 제공되거나, 또는 분할 용량으로 (또는 단시간에 걸쳐) 동시에 투여되거나, 또는 적당한 간격을 두고, 예를 들어 하루에 두번, 세번, 네번 또는 그 이상의 하위 용량으로 분할 투여된다.
특정 예에서, 개개의 치료 계획과 관련하여 매우 다양한 변수가 존재하며, 이러한 권고 수치들에 대한 상당한 변형도 본원에 기재된 범위 내에 있는 것으로 본다. 본원에 기재된 투여량은 다양한 변수들, 예컨대 비제한적으로 사용된 화합물의 활성, 치료될 질환 또는 상태, 투여 모드, 개체의 필요요건, 치료될 질환 또는 상태의 중증도 및 의사의 판단에 따라 다르게 변형될 수 있다.
이러한 치료학적 처방의 독성 및 치료 효능은, 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 제약학적 절차, 예를 들어 비제한적으로 LD50 (개체 군집의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50 (개체 군집의 50%에 치료 유효 용량)의 측정에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량비는 치료 지수로서, LD50과 ED50의 비율로 나타낼 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 특정 실시양태에서, 세포 배양 분석 및 동물 연구에서 수득된 데이터는 인간에게 사용하기 위한 투여량 범위를 정하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 투여량은 최소의 독성을 가지는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내이다. 이 투여량은 사용되는 투여 형태와 사용되는 투여 경로에 따라 본 범위 내에서 다양할 수 있다.
조합 요법
일부 실시양태에서, 1종 이상의 PAK 억제제는 CNS 장애를 앓고 있는 개체를 치료하기 위해 하나 이상의 다른 치료제와 조합되어 사용된다. PAK 억제제와 제2 치료제 (예를 들어, 전형적 또는 비전형적 항정신병제, mGluR1 길항제, mGluR5 길항제, mGluR5 강화제, mGluR2 효능제, 알파7 니코틴 수용체 효능제 또는 강화제, 항산화제, 신경보호제, 영양 인자, 항콜린작용 약물, 베타-세크레타제 억제제 등)의 조합은, 조합 사용될 두 약물의 용량을 감소시켜, 고용량의 단독요법으로 인한 부작용의 가능성을 줄여준다. 한 실시양태에서, 조합 요법에서 제2 활성제의 용량은 이에 상응하는 단독요법 용량에 비해 50% 이상 감소되는 반면에, PAK 억제제의 용량은 단독요법 용량에 비해 감소되지 않으며; 추가의 실시양태에서, 제2 활성제의 용량 감소는 75% 이상이고; 또 다른 추가의 실시양태에서, 제2 활성제의 용량 감소는 90% 이상이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 단독요법 용량과 동일한 용량으로 투여되며, 치료 요법에 PAK 억제제를 첨가하면 단일 약물과 제2 치료제로 치료되지 않는 CNS 장애의 증상을 완화시킨다. 상기에 언급된 모든 상태에 대한 증상 및 진단 기준은 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition, American Psychiatric Association (2005) (DSM-IV)]에 상세히 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, PAK 억제제와 제2 치료제의 조합은 상승 작용이 있다 (예를 들어, 조합의 효과는 각 제제 단독의 효과보다 우수함). 일부 실시양태에서, PAK 억제제와 제2 치료제의 조합은 부가적이다 (예를 들어, 활성제의 조합 효과는 각 제제 단독의 효과와 대략 동일함). 일부 실시양태에서, 부가 효과는 동일한 조절 경로를 조절하는 PAK 억제제 및 제2 치료제에 기인한다. 일부 실시양태에서, 부가 효과는 서로 다른 조절 경로를 조절하는 PAK 억제제 및 제2 치료제에 기인한다. 일부 실시양태에서, 부가 효과는 CNS 장애의 서로 다른 증상 군을 치료하는 PAK 억제제 및 제2 치료제에 기인한다 (예를 들어, PAK 억제제는 정신분열증의 음성 증상을 치료하고, 제2 치료제는 정신분열증의 양성 증상을 치료함). 일부 실시양태에서, 제2 치료제의 투여는 PAK 억제제의 단독 투여만으로는 치료되지 않는 동일하거나 서로 다른 증상 또는 증상 군의 나머지 부류를 치료한다.
일부 실시양태에서, PAK 억제제와 제2 치료제의 조합 투여는 제2 치료제로 유발되는 부작용 (예를 들어, 항정신병제 또는 향정신제에 의해 유발된 부작용)을 완화시킨다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제의 투여는 투여된 PAK 억제제의 대사를 억제 (예를 들어, 제2 치료제는 PAK 억제제를 분해하는 간 효소를 차단함)함으로써, PAK 억제제의 효능을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제와 제2 치료제 (예를 들어, 수상 돌기 형태를 조절하는 제2 제제 (예를 들어, 마이노사이클린))를 조합 투여하면 PAK 억제제의 치료 지수를 향상시킨다.
정신 이상 치료제
대상체가 정신 이상 (예를 들어, 정신분열증)을 앓고 있거나 정신 이상을 앓게 될 위험이 있는 경우에, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 임의로 정신 이상 치료를 위한 하나 이상의 제제 또는 방법과 함께 임의로 조합되어 사용된다. 별법으로, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 정신 이상 치료제를 처방받은 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 항정신병제와 PAK 억제제의 조합 투여는 상승 효과가 있기 때문에, 항정신병제를 이용한 단독요법 또는 PAK 억제제를 이용한 단독요법에 비해 향상된 치료 결과를 제공한다. 별법으로, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 항정신병제에 비반응성이거나, 항정신병제를 이용한 치료가 만족스럽지 못한 환자에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 5-HT2A 길항제 활성을 가지는 항정신병 약물과 조합 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 선택적인 5-HT2A 길항제와 조합 투여된다.
정신 이상을 치료하기 위한 치료제/치료약의 예에는 하기의 것들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: 전형적 항정신병 약물, 예를 들어 클로르프로마진 (라각틸, 토라진), 플루페나진 (프로릭신), 할로페리돌 (할돌, 세레네이스), 몰린돈, 티오틱센 (나반), 티오리다진 (멜라릴), 트리플루오페라진 (스텔라진), 록사핀, 페르페나진, 프로클로르페라진 (콤파진, 부카스템, 스테메틸), 피모자이드 (오랍), 주클로펜티옥솔; 및 비전형적 항정신병 약물, 예를 들어 LY2140023, 클로자핀, 리스페리돈, 올란자핀, 퀘티아핀, 지프라시돈, 아리피프라졸, 팔리페리돈, 아세나핀, 일로페리돈, 세르틴돌, 조테핀, 아미술프라이드, 비페프루녹스 및 멜페론.
기분 장애 치료제
대상체가 기분 장애 (예를 들어, 임상 우울증)를 앓고 있거나 기분 장애를 앓게 될 위험이 있는 경우에, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 임의로 기분 장애 치료를 위한 하나 이상의 제제 또는 방법과 함께 임의로 조합되어 사용된다. 별법으로, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 기분 장애 치료제를 처방받은 환자에게 투여된다. 별법으로, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 기분 장애 치료제에 비반응성이거나, 기분 장애 치료제를 이용한 치료가 만족스럽지 못한 환자에게 투여된다.
기분 장애를 치료하기 위한 치료제/치료약의 예에는 하기의 것들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 예컨대 시탈로프람 (셀렉사), 에스시탈로프람 (렉사프로, 에시프람), 플루옥세틴 (프로작), 파록세틴 (팍실, 세록사트), 세르트랄린 (졸로프트), 플루복사민 (루복스); 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI), 예컨대 벤라팍신 (에펙소르), 데스벤라팍신, 네파조돈, 밀나시프란, 둘록세틴 (심발타), 비시파딘; 트리시클릭 항우울제, 예컨대 아미트립틸린, 아목사핀, 부트립틸린, 클로미프라민, 데시프라민, 도술레핀, 독세핀, 임프라민, 로페프라민, 노르트립틸린; 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI), 예컨대 이소카르복사지드, 리네졸리드, 모클로베마이드, 니알라미드, 페넬진, 셀레길린, 트라닐사이프로민, 트리미프라민; 및 기타 제제, 예컨대 미르타자핀, 레복세틴, 빌록사진, 말프로틸린 및 부프로피온.
간질 치료제
대상체가 간질을 앓고 있거나 간질을 앓게 될 위험이 있는 경우에, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 임의로 간질 치료를 위한 하나 이상의 제제 또는 방법과 함께 임의로 조합되어 사용된다. 별법으로, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 간질 치료제를 처방받은 환자에게 투여된다. 별법으로, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 간질 치료제로 난치성이거나, 간질 치료제를 이용한 치료가 만족스럽지 못한 환자에게 투여된다.
간질을 치료하기 위한 치료제/치료약의 예에는 하기의 것들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: 카바마제핀, 클로바잠, 클로나제팜, 에토숙시마이드, 펠바메이트, 포스페니토인, 가바펜틴, 라모트리긴, 레베티라세탐, 옥스카바제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 프레가발린, 프리미돈, 발프로산나트륨, 티아가빈, 토피라메이트, 발프로산 세미나트륨, 발프로산, 비가바트린 및 조니사마이드.
헌팅톤병
치료제
대상체가 헌팅톤병을 앓고 있거나 헌팅톤병을 앓게 될 위험이 있는 경우에, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 임의로 헌팅톤병 치료를 위한 하나 이상의 제제 또는 방법과 함께 임의로 조합되어 사용된다. 별법으로, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 헌팅톤병 치료제를 처방받은 환자에게 투여된다. 별법으로, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 헌팅톤병 치료제로 난치성이거나, 헌팅톤병 치료제를 이용한 치료가 만족스럽지 못한 환자에게 투여된다.
헌팅톤병을 치료하기 위한 치료제/치료약의 예에는 하기의 것들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: 오메가-3 지방산, 미락시온, 할로페리돌, 도파민 수용체 차단제, 크레아틴, 시스타민, 시스테아민, 클로나제팜, 클로자핀, 코엔자임 Q10, 마이노사이클린, 항산화제, 항우울제 (특히, 비제한적으로, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 SSRI, 예컨대 세르트랄린, 플루옥세틴 및 파록세틴), 선택적 도파민 길항제, 예컨대 테트라베나진; 및 돌연변이 헌팅틴 (mHtt)의 RNAi 녹다운(knockdown).
파킨슨병 치료제
대상체가 파킨슨병을 앓고 있거나 파킨슨병을 앓게 될 위험이 있는 경우에, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 임의로 파킨슨병 치료를 위한 하나 이상의 제제 또는 방법과 함께 임의로 조합되어 사용된다. 별법으로, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 파킨슨병 치료제를 처방받은 환자에게 투여된다. 별법으로, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 파킨슨병 치료제로 난치성이거나, 파킨슨병 치료제를 이용한 치료가 만족스럽지 못한 환자에게 투여된다.
파킨슨병을 치료하기 위한 치료제/치료약의 예에는 하기의 것들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: L-도파, 카르비도파, 벤세라자이드, 톨카폰, 엔타카폰, 브로모크립틴, 페르골라이드, 프라미펙솔, 로피니롤, 카베르골린, 아포모르핀, 리수라이드, 셀레길린, 또는 라사길린.
제I 그룹
mGluR
길항제
일부 실시양태에서, 1종 이상의 PAK 억제제는 CNS 장애를 앓고 있는 개체를 치료하기 위해 하나 이상의 제I 그룹 대사성 글루타메이트 수용체 (mGluR) 길항제 (예를 들어, mGluR5 길항제)와 조합되어 사용된다. PAK 억제제와 제I 그룹 mGluR 길항제의 조합은, 조합 사용될 두 약물의 용량을 감소시켜, 고용량의 단독요법으로 인한 부작용의 가능성을 줄여준다.
일부 실시양태에서, (mGluR5 녹아웃 이형 접합체 동물을 이용한) 유전 공학 기술을 이용하여 생체내 제I 그룹 mGluR (mGluR5) 신호 전달을 감소시키면 수상 돌기의 역전 및 행동 결손을 유도한다. 일부 예에서, 대상체가 CNS 장애를 앓고 있거나 이러한 장애를 앓게 될 위험이 있는 경우에, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물이 임의로 하나 이상의 제I 그룹 mGluR 길항제와 함께 사용된다. 제I 그룹 mGluR 길항제는 mGluR1-선택적 길항제, mGluR5-선택적 길항제, 또는 mGluR1과 mGluR5 모두를 길항하는 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제 조성물은 mGluR5-선택적 길항제와 조합하여 사용된다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제 조성물은 mGluR1-선택적 길항제와 조합하여 사용된다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제 조성물은 mGluR1과 mGluR5 모두를 길항하는 제I 그룹 mGluR 길항제 (즉, mGluR1 또는 mGluR5에 선택적이지 않은 길항제)와 조합하여 사용된다. 본원에서 사용된 용어 "선택적 길항제"는 길항제가 제2 수용체 (예를 들어, mGluR1)의 길항을 위한 ED50보다 약 10배 이상 내지 약 1000배 미만, 예를 들어 11, 20, 30, 40, 50, 100, 105, 125, 135, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900배, 또는 약 10배 내지 약 1000배 미만의 다른 수치인 제1 수용체 (예를 들어, mGluR5)의 길항을 위한 ED50을 갖는 것을 나타낸다.
제I 그룹 mGluR 길항제의 예에는 하기의 것들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: (E)-6-메틸-2-스티릴-피리딘 (SIB 1893), 6-메틸-2-(페닐아조)-3-피리디놀, α-메틸-4-카르복시페닐글리신 (MCPG), 또는 2-메틸-6-(페닐에티닐)-피리딘 (MPEP). 또한, 제I 그룹 mGluR 길항제의 예에는, 예를 들어 미국 특허 출원 제10/076,618호; 제10/211,523호; 및 제10/766,948호에 개시된 것들도 포함된다. mGluR5-선택적 길항제의 예에는, 예를 들어 미국 특허 제7,205,411호 및 미국 특허 출원 제11/523,873호에 개시된 것들이 포함된다. mGluR1-선택적 길항제의 예에는, 예를 들어 미국 특허 제6,482,824호에 개시된 것들이 포함된다.
일부 실시양태에서, mGluR 제I 그룹 길항제는 AIDA (1-아미노인단-1,5-디카르복실산); ACDPP (3-아미노-6-클로로-5-디메틸아미노-N-2-피리디닐피라진카르복스아미드 히드로클로라이드; DL-AP3 (DL-2-아미노-3-포스포노프로피온산); BAY-36-7620 ((3aS,6aS)-헥사히드로-5-메틸렌-6a-(2-나프탈레닐메틸)-1H-시클로펜타[c]푸란-1-온); 페노밤; 4 CPG ((S)4-카르복시페닐글리신); (S)-4C3HPG ((S)-4-카르복시-3-히드록시페닐글리신); CPCCOEt (7-히드록시이미노시클로프로판[b]크로멘-1a-카르복실산 에틸 에스테르); LY 367385 ((S)-(+)-a-아미노-4-카르복시-2-메틸벤젠아세트산); LY 456236 히드로클로라이드 (6-메톡시-N-(4-메톡시페닐) 퀴나졸린-4-아민, MPMQ 히드로클로라이드); 3-MATIDA (a-아미노-5-카르복시-3-메틸-2-티오펜아세트산); MCPG (α-메틸-4-카르복시페닐글리신); MPEP (2-메틸-6-(페닐에티닐)-피리딘); (MTEP) 3-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)에티닐]-피리딘; PHCCC (N-페닐-7-(히드록시이미노)시클로프로파[b]크로멘-1a-카르복스아미드; SIB 1757 (6-메틸-2-(페닐아조)-3-피리디놀; SIB 1893 (2-메틸-6-(2-페닐에테닐)피리딘; YM 298198 히드로클로라이드 (6-아미노-N-시클로헥실-N,3-디메틸티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-2-카르복스아미드히드로클로라이드); (YM-193167 (6-아미노-N-시클로헥실-N,3-디메틸티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-2-카르복스아미드); (NPS 2390 (퀴녹살린-2-카르복실산아다만탄-1-일아미드); 3-(5-(피리딘-2-일)-2H-테트라졸-2-일)벤조니트릴; 3-[3-플루오로-5-(5-피리딘-2-일-2H-테트라졸-2-일)페닐]-4-메틸피리딘; 3-플루오로-5-(5-피리딘-2-일-2H-테트라졸-2-일)벤조니트릴; N-시클로헥실-6-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-N-메틸티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-2-카르복스아미드 (YM-202074); 데스메틸-YM298198 (6-아미노-N-시클로헥실-3-메틸티아졸로[3,2-a]벤즈이미다졸-2-카르복스아미드 히드로클로라이드); MPEP 히드로클로라이드 (2-메틸-6-(페닐에티닐)피리딘 히드로클로라이드); (S)-MCPG ((S)-a-메틸-4-카르복시페닐글리신); (RS)-MCPG ((RS)-a-메틸-4-카르복시페닐글리신); E4CPG ((RS)-a-에틸-4-카르복시페닐글리신); 헥실호모이보텐산 (a-아미노-4-헥실-2,3-디히드로-3-옥소-5-이속사졸프로파노산; 헥실HIBO); (S)-헥실호모이보텐산 ((S)-a-아미노-4-헥실-2,3-디히드로-3-옥소-5-이속사졸프로파노산; (S)-헥실HIBO); EMQMCM (3-에틸-2-메틸-퀴놀린-6-일)-(4-메톡시-시클로헥실)-메타논 메탄술포네이트); JNJ 16259685; R214127 (1-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]퀴놀린-7-일)-2-페닐-1-에타논); (S)-3-카르복시-4-히드록시페닐글리신 ((S)-3C4HPG); 항-mGlu5 차단 펩티드 ([K]-SSPKYDTLIIRDYTQSSSSL); DFB (3,3'-디플루오로벤즈알다진); DMeOB ([(3-메톡시페닐)메틸렌]히드라존-3-메톡시벤즈알데하이드); 항-mGlu5 (([K]-SSPKYDTLIIRDYTQSSSSL); 릴루졸; 또는 이들의 조합이다.
일부 실시양태에서, 제I 그룹 mGluR의 조절인자는 S-(4-플루오로-페닐)-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피페리딘-1-일}-메타논 (ADX47273) (양성 알로스테릭 조절인자); 4-[1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-N-이소프로필-N-메틸-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복스아미드 (FTIDC); 6-(3-메톡시-4-(피리딘-2-일)페닐)이미다졸[2,1-b]티아졸; 2-(2-메톡시-4-(4-(피리딘-2-일)옥사졸-2-일)페닐)아세토니트릴; 2-(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)-2-메톡시페닐)아세토니트릴; 2-(4-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로퀴나졸린-2일티오)에탄올; 또는 이들의 조합이다.
일부 실시양태에서, 제I 그룹 mGluR 길항제 (예를 들어, mGluR5 길항제)가 PAK 억제제와 조합되어 투여되는 경우에, 제I 그룹 mGluR 길항제의 용량 범위는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 30.0 mg/kg/일, 예를 들어 약 0.005 mg/kg/일, 0.009 mg/kg/일, 0.010 mg/kg/일, 0.050 mg/kg/일, 0.20 mg/kg/일, 0.50 mg/kg/일, 0.75 mg/kg/일, 1.0 mg/kg/일, 2.0 mg/kg/일, 3.5 mg/kg/일, 4.5 mg/kg/일, 5.0 mg/kg/일, 6.2 mg/kg/일, 6.8 mg/kg/일, 7.0 mg/kg/일, 10.0 mg/kg/일, 15 mg/kg/일, 20 mg/kg/일, 25 mg/kg/일이거나, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 10.0 mg/kg/일, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 20.0 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 20.0 mg/kg/일의 임의의 다른 용량이다.
일부 실시양태에서, 조합 치료는 본원에 기재된 바와 같이, 치료 유효량의 PAK 억제제 및 제I 그룹 mGluR 길항제 (예를 들어, mGluR5-선택적 길항제)를 포함하는 제약 조성물인 조합된 투여형을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 미국 특허 제7,205,411호에서 선택된 PAK 억제제 화합물 및 mGluR5-선택적 길항제를 포함한다.
mGluR
효능제
일부 실시양태에서, PAK 억제제와 조합되어 사용되는 제2 치료제는 제I 그룹 mGluR1 효능제이다. mGluR1 효능제 및/또는 mGluR1 강화제의 예에는 ACPT-I ((1S,3R,4S)-1-아미노시클로펜탄-1,3,4-트리카르복실산); L-AP4 (L-(+)-2-아미노-4-포스포노부티르산); (S)-3,4-DCPG ((S)-3,4-디카르복시페닐글리신); (RS)-3,4-DCPG ((RS)-3,4-디카르복시페닐글리신); (RS)-4-포스포노페닐글리신 ((RS)PPG); AMN082 (,N'-비스(디페닐메틸)-1,2-에탄디아민 디히드로클로라이드); DCG-IV ((2S,2'R,3'R)-2-(2',3'-디카르복시시클로프로필)글리신) 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, mGluR1 효능제는 AMN082이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 mGluR2/3 효능제 또는 mGluR2/3 강화제이다. mGluR2/3 효능제의 예에는 LY389795 ((-)-2-티아-4-아미노비시클로-헥산-4,6-디카르복실레이트); LY379268 ((-)-2-옥사-4-아미노비시클로-헥산-4,6-디카르복실레이트); LY354740 ((+)-2-아미노비시클로-헥산-2,6디카르복실레이트); DCGIV ((2S,2'R,3'R)-2-(2',3'-디카르복시시클로프로필)글리신); 2R,4R-APDC (2R,4R-4-아미노피롤리딘-2,4-디카르복실레이트), (S)-3C4HPG ((S)-3-카르복시-4-히드록시페닐글리신); (S)-4C3HPG ((S)-4-카르복시-3-히드록시페닐글리신); L-CCG-I ((2S,1'S,2'S)-2-(카르복시시클로프로필)글리신); 및/또는 이들의 조합이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. mGluR2 효능제 또는 mGluR2 강화제의 예에는 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절인자, 예컨대 ADX71149 (아덱스 파트너(Addex Partner))가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. mGluR5 효능제 또는 mGluR5 강화제의 예에는 MPEP, (RS)-2-클로로-5-히드록시페닐글리신 (CHPG), 1S,3R-1-아미노-1,3-시클로펜탄디카르복실레이트 (ACPD) 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
알파7
니코틴 수용체
조절인자
일부 실시양태에서, 1종 이상의 PAK 억제제는 CNS 장애를 앓고 있는 개체를 치료하기 위해 하나 이상의 알파7 니코틴 수용체 조절인자와 조합되어 사용된다. 알파7 니코틴 수용체 조절인자에는 알파7 니코틴 수용체 효능제, 알파7 니코틴 수용체 길항제 및/또는 알파7 니코틴 수용체 조절인자 양성 알로스테릭 강화제가 포함된다. PAK 억제제와 알파7 니코틴 수용체 조절인자의 조합은, 조합 사용될 두 약물의 용량을 감소시켜, 고용량의 단독요법으로 인한 부작용의 가능성을 줄여준다.
알파7 니코틴 수용체 효능제의 예에는 (+)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조[b]푸란-2-카르복스아미드, PHA-709829, PNU-282,987, A-582941, TC-1698, TC-5619, GTS-21, SSR180711, 트로피세트론 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 알파7 니코틴 수용체 길항제의 예에는 α-코노톡신, 퀴놀리지딘 등이 포함된다. 알파7 니코틴 수용체 알로스테릭 강화제에는 PNU-120596, NS-1738, XY4083, A-867744, EVP-6124 (엔비보(Envivo)) 등이 포함된다.
콜린에스테라제
억제제
대상체가 알츠하이머병을 앓고 있거나 알츠하이머병을 앓게 될 위험이 있는 경우에, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물이 임의로 알츠하이머병 치료를 위한 하나 이상의 제제 또는 방법과 함께 임의로 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 아세틸콜린에스테라제 억제제를 처방받은 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 아세틸콜린에스테라제 억제제와 PAK 억제제의 조합 투여는 상승 효과가 있기 때문에, 아세틸콜린에스테라제 억제제를 이용한 단독요법 또는 PAK 억제제를 이용한 단독요법에 비해 향상된 치료 결과를 제공한다. 별법으로, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 아세틸콜린에스테라제 억제제에 비반응성이거나, 아세틸콜린에스테라제 억제제를 이용한 치료가 만족스럽지 못한 환자에게 투여된다. 아세틸콜린에스테라제 억제제의 예에는 도네페질 (아리셉트), 갈란타민 (라자다인), 리바스티그민 (엑셀론 및 엑셀론패치)이 포함된다.
무스카린
조절인자
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 무스카린 수용체 조절인자와 조합되어 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 무스카린 수용체 조절인자는 M1 무스카린 수용체 효능제이다. 일부 실시양태에서, 무스카린 수용체 조절인자는 AF102B, AF150(S), AF267B, N-{1-[3-(3-옥소-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사진-4-일)프로필]피페리딘-4-일}-2-페닐아세트아미드, BRL-55473, NXS-292, NXS-267, MCD-386, AZD-6088, N-데스메틸클로자핀 또는 이와 유사한 화합물이다. 일부 실시양태에서, 무스카린 수용체 조절인자는 M1 무스카린 수용체의 양성 알로스테릭 조절인자이다. 양성 알로스테릭 M1 무스카린 수용체 조절인자의 예에는 VU0119498, VU0027414, VU0090157, VU0029767, BQCA, TBPB 또는 77-LH-28-1이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 무스카린 수용체 조절인자는 M4 무스카린 수용체 효능제이다. 일부 실시양태에서, 무스카린 수용체 조절인자는 M4 무스카린 수용체의 양성 알로스테릭 조절인자이다. 양성 알로스테릭 M4 무스카린 수용체 조절인자의 예에는 VU0010010, VU0152099, VU0152100, 또는 LY2033298이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
NMDA
수용체 길항제
대상체가 알츠하이머병을 앓고 있거나 알츠하이머병을 앓게 될 위험이 있는 경우에, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 임의로 알츠하이머병 치료를 위한 하나 이상의 제제 또는 방법과 함께 임의로 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 NMDA 수용체 길항제를 처방받은 환자에게 투여된다. 본원에 기재된 방법 및 조성물에 유용한 NMDA 수용체 길항제의 예에는 비제한적으로 메만틴이 포함된다.
신경보호제
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제 또는 그의 조성물은, 예를 들어 마이노사이클린, 레스베라트롤 등과 같은 신경보호제와 조합 투여된다.
영양 인자
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제 또는 그의 조성물은, 예를 들어 신경교 유래 신경 인자 (GDNF), 뇌 유래 신경 인자 (BDNF) 등을 비롯한 영양제와 조합 투여된다.
항산화제
대상체가 CNS 장애 (예를 들어, 알츠하이머병, 경도 인지 장애)를 앓고 있거나 이러한 장애를 앓게 될 위험이 있는 경우에, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 임의로 CNS 장애의 치료를 위한 하나 이상의 제제 또는 방법과 함께 임의로 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 항산화제를 복용하고 있거나 항산화제를 처방받은 환자에게 투여된다. 본원에 기재된 방법 및 조성물에 유용한 항산화제의 예에는 유비퀴논, 숙성 마늘 추출물, 커큐민, 리포산, 베타-카로틴, 멜라토닌, 레스베라트롤, 징코 빌로바 추출물, 비타민 C, 비타민 E 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
금속 단백질
약독화
화합물
대상체가 CNS 장애 (예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병)를 앓고 있거나 이러한 장애를 앓게 될 위험이 있는 경우에, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 임의로 CNS 장애의 치료를 위한 하나 이상의 제제 또는 방법과 함께 임의로 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 금속 단백질 약독화 제제를 처방받은 환자에게 투여된다. 본원에 기재된 방법 및 조성물에 유용한 금속 단백질 약독화 제제의 예에는 8-히드록시퀴놀린, 아이오도클로르히드록시퀸 등 및 이의 유도체가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
베타-
세크레타제
억제제
대상체가 CNS 장애 (예를 들어, 알츠하이머병)를 앓고 있거나 이러한 장애를 앓게 될 위험이 있는 경우에, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 임의로 CNS 장애의 치료를 위한 하나 이상의 제제 또는 방법과 함께 임의로 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 베타 세크레타제 억제제를 처방받은 환자에게 투여된다. 본원에 기재된 방법 및 조성물에 유용한 베타 세크레타제 억제제의 예에는 문헌 [J. Med. Chem. 50 (18): 4261-4264] (그에 개시된 베타 세크레타제 억제제가 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 LY450139, 2-아미노퀴나졸린 화합물 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
감마
세크레타제
억제제
대상체가 CNS 장애 (예를 들어, 알츠하이머병)를 앓고 있거나 이러한 장애를 앓게 될 위험이 있는 경우에, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 임의로 CNS 장애의 치료를 위한 하나 이상의 제제 또는 방법과 함께 임의로 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 감마 세크레타제 억제제를 처방받은 환자에게 투여된다. 본원에 기재된 방법 및 조성물에 유용한 감마 세크레타제 억제제의 예에는 LY-411575, (2S)-2-히드록시-3-메틸-N-((1S)-1-메틸-2-{[(1S)-3-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-1-일]아미노}-2-옥소에틸)부탄아미드 (세마가세스타트), (R)-2-(3-플루오로-4-페닐페닐)프로파노산 (타렌플루르빌) 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
항체
대상체가 CNS 장애 (예를 들어, 알츠하이머병)를 앓고 있거나 이러한 장애를 앓게 될 위험이 있는 경우에, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 임의로 CNS 장애의 치료를 위한 하나 이상의 제제 또는 방법과 함께 임의로 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 아베타 항체를 처방받은 환자에게 투여된다. 본원에 기재된 방법 및 조성물에 유용한 항체의 예에는 아베타 항체 (예를 들어, 바피네우주맙), PAK 항체 (예를 들어, ABIN237914) 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
기타 제제
일부 실시양태에서, 1종 이상의 PAK 억제제는 수상 돌기 형태 또는 시냅스 기능을 조절하는 하나 이상의 제제와 조합되어 사용된다. 수상 돌기 형태를 조절하는 제제의 예에는 마이노사이클린, 영양 인자 (예를 들어, 뇌 유래 신경영양성 인자, 신경교 세포 유래 신경영양성 인자), 또는 수상 돌기 운동성을 조절하는 마취약 등이 포함된다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 PAK 억제제는 인지력을 조절하는 하나 이상의 제제와 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 인지력을 향상시키는 향정신제이다. 향정신제의 예에는 피라세탐, 프라미라세탐, 옥시라세탐 및 아니라세탐이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
혈액 뇌 장벽 촉진제
일부 예에서, PAK 억제제는 임의로 혈액 뇌 장벽 촉진제와 조합 투여된다. 특정 실시양태에서, PAK 억제제의 수송을 촉진하는 제제는 PAK 억제제와 공유 결합된다. 일부 예에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 친유성 담체와의 공유 결합 또는 친유성 담체와의 복합 제형에 의해 변형된다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 친유성 담체, 예컨대 DHA, 또는 지방산에 공유 결합된다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 합성 저밀도 지질단백질 입자에 공유 결합된다. 일부 예에서, 담체계는 본원에 기재된 PAK 억제제가 혈액 뇌 장벽을 거쳐 통과하는 것을 촉진시키며, 비제한적으로 약물 화학종의 혈액 뇌 장벽을 통한 전달을 위한 디히드로피리딘 피리디늄염 담체 산화환원계의 사용을 포함한다. 일부 예에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 친유성 포스포네이트 유도체와 커플링된다. 특정 예에서, 본원에 기재된 PAK 억제제는 PEG-올리고머/중합체 또는 아프로티닌 유도체 및 유사체와 콘쥬게이트 결합된다. 일부 예에서, 혈액 뇌 장벽을 통한 본원에 기재된 PAK 억제제의 유입 증가는, 본원에 기재된 PAK 억제제를 변형시킴으로써 (예를 들어, 화합물 상에 하전된 기의 개수를 감소 또는 증가시킴으로써), 또한 혈액 뇌 장벽 수송체에 대한 친화도를 향상시킴으로써 달성된다. 특정 예에서, PAK 억제제는 혈액 뇌 장벽을 통한 유출을 감소 또는 억제시키는 제제, 예를 들어 P-당단백질 펌프 (PGP) 매개된 유출 억제제 (예를 들어, 시클로스포린, SCH66336 (로나파르닙, 쉐링(Schering)))와 함께 공동-투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은, 예를 들어 미국 특허 제5,863,532호, 제6,191,169호, 제6,248,549호 및 제6,498,163호; 미국 특허 출원 제200200045564호, 제20020086390호, 제20020106690호, 제20020142325호, 제20030124107호, 제20030166623호, 제20040091992호, 제20040102623호, 제20040208880호, 제200500203114호, 제20050037965호, 제20050080002호 및 제 20050233965호, 제20060088897호; 유럽 특허 공보 제1492871호; PCT 특허 공보 WO 9902701호; PCT 특허 공보 WO 2008/047307호; 문헌 [Kumar et al., (2006), Nat. Rev. Cancer, 6:459]; 및 [Eswaran et al., (2007), Structure, 15:201-213] (이들 문헌에 개시된 키나제 억제제 및/또는 PAK 억제제에 관한 개시내용에 대해서 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 화합물과 임의로 조합 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은, 비제한적으로 BMS-387032; SNS-032; CHI4-258; TKI-258; EKB-569; JNJ-7706621; PKC-412; 스타우로스포린; SU-14813; 수니티닙; N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙), VX-680; MK-0457; 이들의 조합; 또는 이들의 염, 전구약물을 비롯한 화합물과 임의로 조합 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 하기의 아미노산 서열과 약 80% 내지 약 100% 동일한 아미노산 서열, 예를 들어 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 80% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드와 임의로 조합 투여된다:
상기 서열은, 예를 들어 문헌 [Zhao et al., (1998)]에 개시된 PAK1 폴리펩티드의 PAK 자가억제 도메인 (PAD) 폴리펩티드 아미노산 83-149에 상응한다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 상기 기재된 PAD 아미노산 서열을 포함하는 융합 단백질이다. 일부 실시양태에서, 세포 투과를 촉진하기 위해서, 상기 융합 폴리펩티드 (예를 들어, N-말단 또는 C-말단)는 다염기성 단백질 운반 도메인 (PTD) 아미노산 서열, 예를 들어 RKKRRQRR; YARAAARQARA; THRLPRRRRRR; 또는 GGRRARRRRRR을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 뇌로의 재흡수를 향상시키기 위해, 상기 융합 폴리펩티드는 미국 특허 출원 제11/245,546호에 개시된 인간 인슐린 수용체 항체를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은, 예를 들어 문헌 [Zhao et al., (2006), Nat Neurosci, 9(2):234-242]에 개시된 하기의 아미노산 서열과 60% 이상 내지 100%, 예를 들어 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 60% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 억제제와 임의로 조합 투여된다: PPVIAPREHTKSVYTRS. 일부 실시양태에서, 상기 펩티드 서열은 상기 기재된 PTD 아미노산 서열을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 FMRP1 단백질 (진뱅크 등록번호 Q06787)과 80% 이상 내지 100%, 예를 들어 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 80% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드와 임의로 조합 투여되는데, 여기서 상기 폴리펩티드는 PAK (예를 들어, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5 및/또는 PAK6)와 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 FMRP1 단백질 (진뱅크 등록번호 Q06787)과 80% 이상 내지 100%, 예를 들어 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 80% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드와 임의로 조합 투여되는데, 여기서 상기 폴리펩티드는 제I 그룹 PAK, 예컨대 PAK1 (예를 들어, 문헌 [Hayashi et al., (2007), Proc Natl Acad Sci USA, 104(27):11489-11494] 참조)과 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 인간 FMRP1 단백질의 아미노산 207-425 서열 (즉, KH1 및 KH2 도메인 포함)과 80% 이상 내지 100%, 예를 들어 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 80% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 가지는 인간 FMRP1 단백의 단편을 포함하는 폴리펩티드와 임의로 조합 투여되는데, 여기서 폴리펩티드는 PAK1과 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 헌팅틴 (htt) 단백질 (진뱅크 등록번호 NP 002102, gi 90903231)의 5개 이상, 10개 이상, 20개 이상, 30개 이상, 40개 이상, 50개 이상, 60개 이상, 70개 이상, 80개 이상, 90개 이상 인접한 아미노산과 80% 이상 내지 100%, 예를 들어 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 80% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드와 임의로 조합 투여되는데, 여기서 상기 폴리펩티드는 제I 그룹 PAK (예를 들어, PAK1, PAK2 및/또는 PAK3)와 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 헌팅틴 (htt) 단백질 (진뱅크 등록번호 NP 002102, gi 90903231)의 적어도 일부와 80% 이상 내지 100%, 예를 들어 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 80% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드와 임의로 조합 투여되는데, 여기서 상기 폴리펩티드는 PAK1과 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 htt 유전자의 엑손 1에 의해 코딩되는 서열의 바깥쪽 (즉, 폴리 글루타메이트 도메인을 함유하지 않는 단편)인 인간 헌팅틴 단백질의 5개 이상, 10개 이상, 20개 이상, 30개 이상, 40개 이상, 50개 이상, 60개 이상, 70개 이상, 80개 이상, 90개 이상, 또는 100개 이상 인접한 아미노산의 서열과 80% 이상 내지 100%, 예를 들어 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 80% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 가지는 인간 헌팅틴 단백질의 단편을 포함하는 폴리펩티드와 임의로 조합 투여되는데, 여기서 상기 폴리펩티드는 PAK와 결합한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 htt 유전자의 엑손 1에 의해 코딩되는 서열의 바깥쪽 (즉, 폴리 글루타메이트 도메인을 함유하지 않는 단편)인 인간 헌팅틴 단백질의 서열과 80% 이상 동일한 아미노산 서열을 가지는 인간 헌팅틴 단백질의 단편을 포함하는 폴리펩티드와 임의로 조합 투여되는데, 여기서 상기 폴리펩티드는 PAK1과 결합한다.
p21
활성화
키나제의
상류 조절자
특정 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 PAK의 신호 전달 경로 상류에서 작용하는 분자 (PAK의 상류 조절자)의 활성에 영향을 주는 간접적인 PAK 조절인자 (예를 들어, 간접적인 PAK 억제제)와 임의로 조합 투여된다. PAK의 상류 이펙터에는 TrkB 수용체; NMDA 수용체; EphB 수용체; 아데노신 수용체; 에스트로겐 수용체; 인테그린; FMRP; Rho-패밀리 GTPase, 예컨대 Cdc42, Rac (예컨대, 비제한적으로 Rac1 및 Rac2), CDK5, PI3 키나제, NCK, PDK1, EKT, GRB2, Chp, TC10, Tcl 및 Wrch-1; 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 ("GEF"), 예컨대 비제한적으로 GEFT, GEF의 Dbl 패밀리의 구성원, p21-활성화 키나제 상호 교환 인자 (PIX), DEF6, 지지민 1, Vav1, Vav2, Dbs, DOCK180 패밀리의 구성원, 칼리린-7 및 Tiam1; G 단백질-커플링 수용체 키나제-상호작용 단백질 1 (GIT1), CIB1, 필라민 A, Etk/Bmx 및 스핑고신이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
NMDA 수용체의 조절인자에는 1-아미노아다만탄, 덱스트로메토르판, 덱스트로르판, 이보가인, 케타민, 아산화질소, 펜시클리딘, 릴루졸, 틸레타민, 메만틴, 네라멕산, 디조실핀, 압티가넬, 레마시마이드, 7-클로로키누레네이트, DCKA (5,7-디클로로키누렌산), 키누렌산, 1-아미노시클로프로판카르복실산 (ACPC), AP7 (2-아미노-7-포스포노헵탄산), APV (R-2-아미노-5-포스포노펜타노에이트), CPPene (3-[(R)-2-카르복시피페라진-4-일]-프로프-2-에닐-1-포스폰산); (+)-(1S, 2S)-1-(4-히드록시-페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올; (1S, 2S)-1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-2-(4-히드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올; (3R, 4S)-3-(4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일-)-크로만-4,7-디올; (1R*, 2R*)-1-(4-히드록시-3-메틸페닐)-2-(4-(4-플루오로-페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)-프로판-1-올-메실레이트; 및/또는 이들의 조합이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
에스트로겐 수용체의 조절인자에는 미국 특허 제7,279,499호 및 문헌 [Parker et al., Bioorg. & Med. Chem. Ltrs. 16: 4652-4656 (2006)] (이들은 각각 이러한 개시내용에 대해서 본원에 참고로 포함됨)에 개시된, PPT (4,4',4"-(4-프로필-[1H]-피라졸-1,3,5-트리일)트리스페놀); SKF-82958 (6-클로로-7,8-디히드록시-3-알릴-1-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀); 에스트로겐; 에스트라디올; 에스트라디올 유도체, 예컨대 비제한적으로 17-b 에스트라디올, 에스트론, 에스트리올, ERβ-131, 파이토에스트로겐, MK 101 (바이오노보(bioNovo)); VG-1010 (바이오노보); DPN (디아릴프로피올리트릴); ERB-041; WAY-202196; WAY-214156; 제니스테인; 에스트로겐; 에스트라디올; 에스트라디올 유도체, 예컨대 비제한적으로 17-β 에스트라디올, 에스트론, 에스트리올, 벤조피란 및 트리아졸로-테트라히드로플루오레논이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
TrkB의 조절인자에는 예를 들어, BDNF 및 GDNF를 비롯한 신경영양성 인자가 포함된다. EphB의 조절인자에는 WO/2006081418호 및 미국 특허 출원 공보 제20080300245호 (이러한 개시내용에 대해서 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 XL647 (엑셀렉시스), EphB 조절인자 화합물 등이 포함된다.
인테그린의 조절인자에는 예를 들어, 문헌 [J. Med. Chem., 2002, 45 (16), pp. 3451-3457] (이러한 개시내용에 대해서 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 ATN-161, PF-04605412, MEDI-522, 볼로식시맙, 나탈리주맙, Ro 27-2771, Ro 27-2441, 에타라시주맙, CNTO-95, JSM6427, 실렌지타이드, R411 (로슈(Roche)), EMD 121974, 인테그린 길항제 화합물 등이 포함된다.
아데노신 수용체 조절인자에는 예를 들어, 테오필린, 8-시클로펜틸-1,3-디메틸크산틴 (CPX), 8-시클로펜틸-1,3-디프로필크산틴 (DPCPX), 8-페닐-1,3-디프로필크산틴, PSB 36, 이스트라데필린, SCH-58261, SCH-442,416, ZM-241,385, CVT-6883, MRS-1706, MRS-1754, PSB-603, PSB-0788, PSB-1115, MRS-1191, MRS-1220, MRS-1334, MRS-1523, MRS-3777, MRE3008F20, PSB-10, PSB-11, VUF-5574, N6-시클로펜틸아데노신, CCPA, 2'-MeCCPA, GR 79236, SDZ WAG 99, ATL-146e, CGS-21680, 레가데노손, 5'-N-에틸카르복사미도아데노신, BAY 60-6583, LUF-5835, LUF-5845, 2-(1-헥시닐)-N-메틸아데노신, CF-101 (IB-MECA), 2-Cl-IB-MECA, CP-532,903, MRS-3558, 로수바스타틴, KW-3902, SLV320, 메플로퀸, 레가데노손 등이 포함된다.
일부 실시양태에서, PAK 수준을 감소시키는 화합물은 PAK 전사 또는 번역을 감소시키거나 RNA 또는 단백질 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, PAK 수준을 감소시키는 화합물은 PAK의 상류 이펙터이다. 일부 실시양태에서, 세포에서의 Rho 패밀리 GTPase Chp 및 cdc42의 활성형의 외인성 발현은, PAK의 활성도를 증가시키는 동시에, PAK 단백질의 턴오버(turnover)를 증가시켜 세포 내에서 그 수준을 상당히 낮춘다 (문헌 [Hubsman et al., (2007) Biochem. J. 404: 487-497]). PAK 제거제는 하나 이상의 Rho 패밀리 GTPase 및/또는 Rho 패밀리 GTPase의 활성을 조절하는 하나 이상의 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF) (여기서, Rho 패밀리 GTPase 및/또는 GEF의 과발현으로 세포내 PAK 단백질의 수준이 더 낮아짐)의 발현을 증가시키는 제제를 포함한다. 또한, PAK 제거제는 Rho 패밀리 GTPase의 효능제 뿐만 아니라, Rho 패밀리 GTPase를 활성화하는 GTP 교환 인자의 효능제, 예컨대 비제한적으로 Rho 패밀리 GTPase를 활성화하는 GEF의 Dbl 패밀리의 효능제를 포함한다.
Rho 패밀리 GTPase의 과발현은 임의로 세포 내로 핵산 발현 구축물을 도입함으로써, 또는 GTPase를 코딩하는 내인성 유전자의 전사를 유도하는 화합물을 투여함으로써 달성된다. 일부 실시양태에서, Rho 패밀리 GTPase는 Rac (예를 들어, Rac1, Rac2, 또는 Rac3), cdc42, Chp, TC10, Tcl, 또는 Wrnch-1이다. 예를 들어, Rho 패밀리 GTPase는 Rac1, Rac2, Rac3, 또는 cdc42를 포함한다. 세포 내로 도입된 Rho 패밀리 GTPase를 코딩하는 유전자는 임의로 유전자의 돌연변이형, 예를 들어 보다 활성인 형태 (예를 들어, 구성적으로 활성인 형태, 문헌 [Hubsman et al., (2007) Biochem. J. 404: 487-497])를 코딩한다. 일부 실시양태에서, PAK 제거제는 예를 들어, Rho 패밀리 GTPase를 코딩하는 핵산이며, 여기서 Rho 패밀리 GTPase는 구성적 또는 유도성 프로모터로부터 발현된다. 일부 실시양태에서, PAK 수준은 Rho 패밀리 GTPase를 코딩하는 내인성 유전자의 발현을 직접적으로 또는 간접적으로 향상시키는 화합물에 의해 감소된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 PAK 제거제와 임의로 조합 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 PAK의 상류 이펙터의 활성화 또는 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 감소시키는 화합물과 임의로 조합 투여된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 작은 Rho 패밀리 GTPase, 예컨대 Rac 및 cdc42의 GTPase 활성을 억제하는 화합물은 PAK 키나제의 활성화를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, PAK 활성화를 감소시키는 화합물은 세포내 cdc42 활성화, 막과 GTP에 대한 결합을 억제하는 세크라민이다 (문헌 [Pelish et al., (2005) Nat. Chem. Biol. 2: 39-46]). 일부 실시양태에서, PAK 활성화는 하류 이펙터와의 구아닌 뉴클레오티드 회합 및 관계에 대한 체결에의 결합을 방지함으로써, Rac1, Rac1b, Rac2 및 Rac3 기능을 억제하는 소분자인 EHT 1864에 의해 감소된다 (문헌 [Shutes et al., (2007) J. Biol. Chem. 49: 35666-35678]). 일부 실시양태에서, PAK 활성화는 또한 Rac1에 직접적으로 결합하여 Rac-특이적 RhoGEF에 의해 그 활성화를 방지하는 NSC23766 소분자에 감소한다 (문헌 [Gao et al., (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101: 7618-7623]). 일부 실시양태에서, PAK 활성화는 또한 여러 가지 조직과 세포 유형에서 매트릭스 금속단백분해효소와 카텝신 D에 의한 23 kDa 프로락틴 호르몬의 분해로부터 생성된 프로락틴의 16 kDa 단편 (16k PRL)에 의해 감소한다. 16k PRL은 상처와 같은 세포 자극에 반응하여 Rac1 활성화를 감소시킴으로써 Ras-Tiam1-Rac1-Pak1 신호 전달 경로를 하향 조절한다 (문헌 [Lee et al., (2007) Cancer Res 67:11045-11053]). 일부 실시양태에서, PAK 활성화는 NMDA 및/또는 AMPA 수용체의 억제에 의해 감소한다. AMPA 수용체 조절인자의 예에는 케타민, MK801, CNQX (6-시아노-7-니트로퀴녹살린-2,3-디온); NBQX (2,3-디히드록시-6-니트로-7-술파모일-벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온); DNQX (6,7-디니트로퀴녹살린-2,3-디온); 키누렌산; 2,3-디히드록시-6-니트로-7-술파모일벤조-[f]퀴녹살린; PCP 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, PAK 활성화는 TrkB 활성화의 억제에 의해 감소한다. 일부 실시양태에서, PAK 활성화는 TrkB의 BDNF 활성화 억제에 의해 감소한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 BDNF에 대한 항체와 임의로 조합 투여된다. 일부 실시양태에서, PAK 활성화는 TrkB 수용체; NMDA 수용체; EphB 수용체; 아데노신 수용체; 에스트로겐 수용체; 인테그린; Rho 패밀리 GTPase, 예컨대 Cdc42, Rac (예컨대, 비제한적으로 Rac1 및 Rac2), CDK5, PI3 키나제, NCK, PDK1, EKT, GRB2, Chp, TC10, Tcl 및 Wrch-1; 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 ("GEF"), 예컨대 비제한적으로 GEFT, GEF의 Dbl 패밀리의 구성원, p21-활성화 키나제 상호 교환 인자 (PIX), DEF6, 지지민 1, Vav1, Vav2, Dbs, DOCK180 패밀리의 구성원, 칼리린-7 및 Tiam1; G 단백질-커플링 수용체 키나제-상호작용 단백질 1 (GIT1), CIB1, 필라민 A, Etk/Bmx 및/또는 FMRP에 대한 결합 및/또는 스핑고신의 억제에 의해 감소한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 세포내 PAK 수준을 감소시키는 화합물, 예를 들어 Rho 패밀리 GTPase의 활성 상태를 촉진시키는 것으로서 구아닌 교환 인자 (GEF)의 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 증가시키는 화합물, 예컨대 비제한적으로 Rac 또는 cdc42와 같은 Rho 패밀리 GTPase를 활성화하는 GEF의 효능제와 임의로 조합 투여된다. GEF의 활성화는 TrkB, NMDA, 또는 EphB 수용체를 활성화하는 화합물에 의해 이루어질 수 있다.
일부 실시양태에서, PAK 제거제는 Rho 패밀리 GTPase를 활성화하는 GEF를 코딩하는 핵산이며, 여기서 상기 GEF는 구성적 또는 유도성 프로모터로부터 발현된다. 일부 실시양태에서, 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF), 예컨대 비제한적으로 Rho 패밀리 GTPase를 활성화하는 GEF는 세포에서 과발현되어 하나 이상의 Rho 패밀리 GTPase의 활성화 수준을 증가시킴으로써, 세포의 PAK 수준을 더욱 감소시킨다. GEF에는 예를 들어, GTPase의 Dbl 패밀리의 구성원, 예컨대 비제한적으로 GEFT, PIX (예를 들어, 알파PIX, 베타PIX), DEF6, 지지민 1, Vav1, Vav2, Dbs, DOCK180 패밀리의 구성원, hPEM-2, FLJ00018, 칼리린, Tiam1, STEF, DOCK2, DOCK6, DOCK7, DOCK9, Asf, EhGEF3, 또는 GEF-1이 포함된다. 일부 실시양태에서, PAK 수준은 또한 GEF를 코딩하는 내인성 유전자의 발현을 직접적으로 또는 간접적으로 향상시키는 화합물에 의해서도 감소한다. 일부 실시양태에서, 세포 내에 도입된 핵산 구축물로부터 발현된 GEF는 돌연변이 GEF, 예를 들어 야생형에 비해 향상된 활성을 가지는 돌연변이이다.
제거제는 임의로 GEF로서 작용하여 cdc42 뉴클레오티드 교환을 촉진하는 세균 독소, 예컨대 살모넬라 티핀무리움(Salmonella typhinmurium) 독소 SpoE이다 (문헌 [Buchwald et al., (2002) EMBO J. 21: 3286-3295]; [Schlumberger et al., (2003) J. Biological Chem. 278: 27149-27159]). SopE와 같은 독소, 상기 독소의 5개 이상, 10개 이상, 20개 이상, 30개 이상, 40개 이상, 50개 이상, 60개 이상, 70개 이상, 80개 이상, 90개 이상, 또는 100개 이상의 인접한 아미노산 서열과 80% 이상 내지 100%, 예를 들어, 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 80% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 가지는 그의 단편, 또는 펩티드 또는 폴리펩티드도 또한 PAK 활성의 하류 조절자로서 임의로 사용된다. 상기 독소는 세포 내로 도입된 핵산 구축물로부터 세포 내에서 임의로 생성된다.
PAK
의 상류 조절자의
조절인자
일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 PAK의 상류 조절자의 조절인자와 임의로 조합 투여된다. 일부 실시양태에서, PAK의 상류 조절자의 조절인자는 간접적인 PAK 억제제이다. 특정 예에서, PAK의 상류 조절자의 조절인자는 PDK1의 조절인자이다. 일부 예에서, PDK1의 조절인자는 PDK1의 활성을 감소 또는 억제시킨다. 일부 예에서, PDK1 억제제는 안티센스 화합물이다 (예를 들어, 미국 특허 제6,124,272호에 개시된 임의의 PDK1 억제제로, 이러한 PDK1 억제제는 본원에 참고로 포함됨). 일부 예에서, PDK1 억제제는, 예를 들어 미국 특허 제7,344,870호 및 제7,041,687호에 개시된 화합물이다 (이러한 PDK1 억제제들은 본원에 참고로 포함됨). 일부 실시 양태에서, 간접적인 PAK 억제제는 PI3 키나제의 조절인자이다. 일부 예에서, PI3 키나제의 조절인자는 PI3 키나제 억제제이다. 일부 예에서, PI3 키나제 억제제는 안티센스 화합물이다 (예를 들어, WO 2001/018023호에 개시된 임의의 PI3 키나제 억제제로, 이러한 PI3 키나제 억제제는 본원에 참고로 포함됨). 일부 예에서, PI3 키나제의 억제제는 3-모르폴리노-5-페닐나프탈렌-1(4H)-온 (LY294002), 또는 LY294002의 펩티드계 공유 콘쥬게이트 (예를 들어, SF1126, 세마포어 파마슈티컬즈(Semaphore pharmaceuticals))이다. 특정 실시양태에서, 간접적인 PAK 억제제는 Cdc42의 조절인자이다. 특정 실시양태에서, Cdc42의 조절인자는 Cdc42의 억제제이다. 특정 실시양태에서, Cdc42 억제제는 안티센스 화합물이다 (예를 들어, 미국 특허 제6,410,323호에 개시된 임의의 Cdc42 억제제로, 이러한 Cdc42 억제제는 본원에 참고로 포함됨). 일부 예에서, 간접적인 PAK 억제제는 GRB2의 조절인자이다. 일부 예에서, GRB2의 조절인자는 GRB2의 억제제이다. 일부 예에서, GRB2 억제제는, 예를 들어 미국 특허 제7,229,960호에 개시된 GRB2 억제제이다 (이러한 GRB2 억제제는 본원에 참고로 포함됨). 특정 실시양태에서, 간접적인 PAK 억제제는 NCK의 조절인자이다. 특정 실시양태에서, 간접적인 PAK 억제제는 ETK의 조절인자이다. 일부 예에서, ETK의 조절인자는 ETK의 억제제이다. 일부 예에서, ETK 억제제는, 예를 들어 α-시아노-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시)티오신나미드 (AG 879) 화합물이다.
일부 실시양태에서, 간접적인 PAK 억제제는 PAK의 전사 및/또는 번역을 감소시키는 작용을 한다. 일부 실시양태에서, 간접적인 PAK 억제제는 PAK의 전사 및/또는 번역을 감소시킨다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, PAK 전사 또는 번역의 조절은 PAK 전사 또는 번역의 특이적 억제제 또는 비특이적 억제제의 투여를 통해 발생한다. 일부 실시양태에서, PAK 유전자의 상류 영역, 즉 PAK mRNA의 5' UTR에 결합하는 단백질 또는 비단백질 인자에 대하여, 전사 및 번역 분석법을 이용하여 전사 또는 번역에 대한 이들의 영향을 분석한다 (예를 들어, 문헌 [Baker, et al., (2003) J. Biol. Chem. 278: 17876-17884]; [Jiang et al., (2006) J. Chromatography A 1133: 83-94]; [Novoa et al., (1997) Biochemistry 36: 7802-7809]; [Brandi et al., (2007) Methods Enzymol. 431: 229-267] 참조). PAK 억제제는 전사 또는 번역 수준을 감소시키는 DNA 또는 RNA 결합 단백질, 또는 그러한 인자들, 또는 이들의 변형체를 포함한다. 다른 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 PAK의 전사 또는 번역을 유리하게 조절하는 단백질 또는 다른 화합물의 변형된 형태 (예를 들어, 돌연변이 형태 또는 화학적으로 변형된 형태)의 제제와 임의로 조합 투여되는데, 여기서 상기 변형된 형태는 PAK의 전사 또는 번역을 감소시킨다. 또 다른 실시양태에서, 전사 또는 번역 억제제는 PAK의 전사 또는 번역을 유리하게 조절하는 단백질 또는 화합물의 길항제이거나, 또는 전사 또는 번역을 억제하는 단백질의 효능제이다.
전사 개시 부위의 상류 이외의 유전자 영역 및 5' UTR 이외의 mRNA 영역 (예컨대, 비제한적으로 유전자의 3' 영역, 또는 mRNA의 3' UTR 내부 영역, 또는 유전자 또는 mRNA의 인트론 서열 내부의 영역)은 또한 전사, 번역, mRNA 가공, mRNA 수송 및 mRNA 안정성의 이펙터가 결합하는 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 억제제가 PAK mRNA의 수송 또는 가공을 방해하거나, 또는 PAK mRNA의 반감기를 감소시킴으로써 PAK 단백질의 발현을 감소시키도록, mRNA 가공, 수송 또는 턴오버에 영향을 주는 내인성 단백질과 상동성인 폴리펩티드, 또는 mRNA 가공, 수송 또는 턴오버에 영향을 주는 하나 이상의 단백질의 길항제 또는 효능제인 내인성 단백질과 상동성인 폴리펩티드를 포함하는 제거제와 임의로 조합 투여된다. 일부 실시양태에서, PAK 제거제는 PAK mRNA의 수송 또는 가공을 간섭하거나, 또는 PAK mRNA의 반감기를 감소시킨다.
예를 들어, PAK 제거제는, 예를 들어 mRNA 및/또는 단백질 안정성에 직접적으로 영향을 줌으로써, PAK 이소형의 RNA 및/또는 단백질 반감기를 감소시킨다. 특정 실시양태에서, PAK 제거제는 PAK mRNA 및/또는 단백질로 하여금 뉴클레아제, 프로테아제 및/또는 프로테아좀에 보다 접근가능하고/하거나 보다 민감하도록 해준다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 PAK mRNA의 가공 작업을 저감시켜 PAK 활성을 감소시키는 제제와 임의로 조합 투여된다. 예를 들어, PAK 제거제는 전구-mRNA 스플라이싱, 5' 말단 형성 (예를 들어, 캡핑), 3' 말단 가공 (예를 들어, 분해 및/또는 폴리아데닐화), 핵외유출 및/또는 세포질 내의 번역 기구 및/또는 리보좀과의 결합의 수준에서 작용한다. 일부 실시양태에서, PAK 제거제는 PAK mRNA 및/또는 단백질의 수준, PAK mRNA 및/또는 단백질의 반감기를, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 또는 실질적으로 100% 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 제거제는 하나 이상의 PAK 이소형 RNA를 향하는 하나 이상의 RNAi 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 하나 이상의 PAK 이소형 RNA를 향하는 하나 이상의 리보자임을 포함하는 제제와 임의로 조합 투여된다. RNAi 구축물, 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 리보자임의 설계, 합성 및 용도에 관한 내용은, 예를 들어 문헌 [Dykxhoorn et al., (2003) Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 4: 457-467]; [Hannon et al., (2004) Nature 431: 371-378]; [Sarver et al., (1990) Science 247: 1222-1225]; [Been et al., (1986) Cell 47: 207-216]에서 찾아볼 수 있다. 일부 실시양태에서, 삼중 나선 구조를 유도하는 핵산 구축물도 PAK 유전자의 전사를 억제하기 위해 세포 내로 도입된다 (문헌 [Helene (1991) Anticancer Drug Des. 6:569-584]).
예를 들어, 제거제는 일부 실시양태에서 RNAi 분자를 생산해 내는 RNAi 분자 또는 핵산 구축물이다. RNAi 분자는 이중 가닥 구조의 각 말단에 2-3개의 뉴클레오티드 단일 가닥 오버행을 가지는 적어도 약 17개의 염기로 된 이중 가닥 RNA를 포함하는데, 여기서 이중 가닥 RNA의 한 가닥은 하향 조절이 바람직한 표적 PAK RNA 분자에 실질적으로 상보적이다. "실질적으로 상보적"이란 이중 가닥 영역 내의 하나 이상의 뉴클레오티드가 반대편 가닥 뉴클레오티드와 상보적이지 않다는 것을 의미한다. 미스매치의 허용도는, 표적 RNA 또는 단백질을 하향 조절하는 그 역량을 기초로 개개의 RNAi 구조에 대해 평가할 수 있다. 일부 실시양태에서, RNAi는 하나 이상의 짧은 헤어핀 RNA ("shRNA")로서, 또는 하나 이상의 shRNA로 전사되는 하나 이상의 DNA 구축물로서 세포 내로 도입되는데, 여기서 상기 shRNA는 세포 내에서 가공 처리되어 하나 이상의 RNAi 분자를 생산하게 된다.
삼중 나선 구조를 생성하기 위한 siRNA, shRNA, 안티센스 RNA, 리보자임, 또는 핵산의 발현을 위한 핵산 구축물은 RNA 분자로서 또는 재조합 DNA 구축물로서 도입될 수 있다. 유전자 발현을 감소시키기 위한 DNA 구축물은, 목적하는 RAN 분자가 공지된 방법을 사용하여 포유동물 세포에서 전사 활성인 프로모터, 예를 들어 SV40 프로모터, 인간 시토메갈로바이러스 초기 유도(immediate-early) 프로모터 (CMV 프로모터), 또는 pol III 및/또는 pol II 프로모터로부터 세포 내에서 발현되도록 설계될 수 있다. 어떤 목적에서는, 바이러스 또는 플라스미드 기반의 핵산 구축물을 사용하는 것이 바람직하다. 바이러스 구축물에는 레트로바이러스 구축물, 렌티바이러스 구축물, 또는 폭스 바이러스 기반의 구축물, 단순 헤르페스 바이러스 기반의 구축물, 아데노바이러스 기반의 구축물, 또는 아데노-연관 바이러스 (AAV) 기반의 구축물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 PAK의 활성을 감소시키는 폴리펩티드와 임의로 조합 투여된다. PAK의 단백질 및 펩티드 억제제는 임의로 PAK의 천연 기질, 예를 들어 마이오신 경쇄 키나제 (MLCK), 조절성 마이오신 경쇄 (R-MLC), 마이오신 I 중쇄, 마이오신 II 중쇄, 마이오신 VI, 칼데스몬, 데스민, Op18/스타스민, 머린, 필라민 A, LIM 키나제 (LIMK), 코르탁틴, 코필린, Ras, Raf, Mek, p47(phox), BAD, 카스파제 3, 에스트로겐 및/또는 프로게스테론 수용체, NET1, Gαz, 포스포글리세레이트 뮤타제-B, RhoGDI, 프로락틴, p41Arc, 코르탁틴 및/또는 오로라-A를 기반으로 한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 PAK 자체의 서열, 예를 들어 PAK 분자가 호모이량체 상태인 경우에 파트너 PAK 분자의 촉매 도메인과 결합하는 PAK 단백질의 N-말단 부분의 자가 억제 도메인 서열을 기반으로 하는 제제와 임의로 조합 투여된다 (문헌 [Zhao et al., (1998) Mol. Cell Biol. 18:2153-2163]; [Knaus et al., (1998) J. Biol. Chem. 273: 21512-21518]; [Hofman et al., (2004) J. Cell Sci. 117: 4343-4354]). 일부 실시양태에서, PAK의 폴리펩티드 억제제는 펩티드 모방체를 포함하는데, 여기서 상기 펩티드는 PAK의 천연 결합 파트너 또는 기질과 유사한 결합 특성을 보유한다.
일부 실시양태에서, PAK 단백질 수준을 하향 조절하는 화합물이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 PAK의 상류 조절자 또는 하류 표적의 활성을 활성화하거나 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 PAK의 단백질 수준을 하향 조절한다. 일부 예에서, 본원에 기재된 화합물은 세포 내에서 PAK의 양을 감소시킴으로써 하나 이상의 CNS 장애와 관련된 증상을 경감시킨다. 일부 실시양태에서 세포 내의 PAK 단백질 수준을 감소시키는 화합물은 세포 내에서 PAK의 활성을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, PAK 단백질 수준을 감소시키는 화합물은 세포내 PAK 활성에 대해 실질적인 영향을 주지 않는다. 일부 실시양태에서, 세포내 PAK 활성을 증가시키는 화합물은 세포 내의 PAK 단백질 수준을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 세포 내의 PAK 단백질의 양을 감소시키는 화합물은 PAK의 상류 이펙터 또는 하류 조절자의 활성을 조절함으로써, PAK의 전사 및/또는 번역의 감소시키거나, PAK mRNA 또는 단백질의 턴오버 속도를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, PAK 발현 또는 PAK 수준은 PAK의 구조, 화학적 변형, 결합 상태, 또는 PAK 자체의 활성을 기반으로 한 피드백 조절에 의해 영향을 받는다. 일부 실시양태에서, PAK 발현 또는 PAK 수준은 PAK 신호 전달 경로에 직접적으로 또는 간접적으로 작용하는 분자의 구조, 화학적 변형, 결합 상태, 또는 활성을 기반으로 한 피드백 조절에 의해 영향을 받는다. 본원에서 사용된 "결합 상태"란 PAK, PAK의 상류 조절자, 또는 PAK의 하류 이펙터가 단량체 상태로 있거나, 또는 이들끼리 올리고머 복합체를 이루는 것, 또는 다른 폴리펩티드나 분자와 결합하고 있는 것 중 어느 하나 또는 이들의 조합을 말한다. 예를 들어, PAK의 하류 표적은 PAK로 인산화되는 경우에, 일부 실시양태에서 직접 또는 간접적으로 PAK 발현을 하향 조절하거나, 또는 PAK mRNA 또는 단백질의 반감기를 감소시킨다. PAK의 하류 표적에는 마이오신 경쇄 키나제 (MLCK), 조절성 마이오신 경쇄 (R-MLC), 마이오신 I 중쇄, 마이오신 II 중쇄, 마이오신 VI, 칼데스몬, 데스민, Op18/스타스민, 머린, 필라민 A, LIM 키나제 (LIMK), Ras, Raf, Mek, p47phox, BAD, 카스파제 3, 에스트로겐 및/또는 프로게스테론 수용체, NET1, Gαz, 포스포글리세레이트 뮤타제-B, RhoGDI, 프로락틴, p41Arc, 코르탁틴 및/또는 오로라-A가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. PAK 수준의 하향 조절자는 인산화된 상태의 PAK의 하류 표적 또는 그의 단편 및 과인산화된 상태의 PAK의 하류 표적 또는 그의 단편을 포함한다.
PAK의 하류 표적의 단편은 하류 조절자의 5개 이상, 10개 이상, 20개 이상, 30개 이상, 40개 이상, 50개 이상, 60개 이상, 70개 이상, 80개 이상, 90개 이상, 또는 100개 이상의 인접한 아미노산의 서열과 80% 이상 내지 100%, 예를 들어 85%, 90%, 92%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 약 80% 내지 약 100% 사이의 임의의 다른 퍼센트로 동일한 아미노산 서열을 가지는 임의의 단편을 포함하며, 여기서 PAK의 하류 표적의 단편은 PAK mRNA 또는 단백질의 발현을 하향 조절하거나, PAK mRNA 또는 단백질의 턴오버를 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, PAK의 하향 조절자의 단편은 PAK에 의해 인식되는 인산화 부위를 포함하는 서열을 포함하며, 여기서 상기 부위는 인산화된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I-XV의 화합물은 PAK의 수준을 감소시키는 화합물, 예컨대 PAK의 하류 표적의 탈인산화를 억제하는 펩티드, 폴리펩티드, 또는 소분자와 임의로 조합 투여되어, 상기 하류 표적의 인산화는 PAK 수준의 하향 조절을 초래하는 수준으로 유지된다.
일부 실시양태에서, PAK 활성은 PAK의 상류 조절자 및/또는 하류 표적의 활성화 및/또는 억제를 통해 감소되거나 억제된다. 일부 실시양태에서, PAK의 단백질 발현은 하향 조절된다. 일부 실시양태에서, 세포 내의 PAK의 양은 감소한다. 일부 실시양태에서, 세포내 PAK 단백질 수준을 감소시키는 화합물은 또한 세포내 PAK의 활성을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, PAK 단백질 수준을 감소시키는 화합물은 세포내 PAK 활성을 감소시키지는 않는다. 일부 실시양태에서, 세포내 PAK 활성을 증가시키는 화합물은 세포내 PAK 단백질 수준을 감소시킨다.
일부 예에서, 화학식 I-XV의 화합물은 바이러스 발현 벡터, 예를 들어 AAV 벡터, 렌티바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 또는 HSV 벡터 투여에 의해 개체의 하나 이상의 뇌 영역에 전달된 폴리펩티드와 임의로 조합 투여된다. 치료 단백질의 전달을 위한 다양한 바이러스 벡터들에 관해서는, 예를 들어 미국 특허 제7,244,423호, 제6,780,409호, 제5,661,033호에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 발현될 PAK 억제제 폴리펩티드는 유도성 프로모터 (예를 들어, tet-작동자를 함유하는 프로모터)의 제어하에 있다. 유도성 바이러스 발현 벡터에는 예를 들어, 미국 특허 제6,953,575호에 개시된 것들이 포함된다. PAK 억제제 폴리펩티드의 유도성 발현은 개체에 투여되는 유도제 (예를 들어, 테트라사이클린)의 용량을 변화시킴으로써, PAK 억제제 폴리펩티드 발현을 엄격하게 조절하면서도 가역적으로 증가시킬 수 있다.
항암제
대상체가 세포 증식성 장애 (예를 들어, 암)를 앓고 있거나 앓게 될 위험이 있을 경우에, 일부 실시양태에서, 대상체는 하나 이상의 항암 요법(들)과 임의로 조합된 화학식 I-VIII의 화합물로 치료된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 항암 요법(들)은 수술, 화학요법, 방사선 요법, 광역학 요법, 유전자 요법 또는 면역요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항암 요법은 암 또는 그의 일부가 대상체로부터 물리적으로 제거되는 수술을 포함한다. 일부 예에서, 질환 유형, 단계 및 개체의 연령 및 상태가 어떤 유형의 수술이 시술가능한지를 결정할 것이다. 일부 예에서, 항암 요법은 화학요법을 포함한다. 일부 예에서, 화학요법은 암 세포를 사멸시키는 약물을 사용한다. 일부 예에서, 이러한 약물은 급속히 분열하는 세포를 표적으로 하며 세포의 이러한 분열을 억제시키고자 한다. 일부 실시양태에서, 항암 요법은 방사선 요법을 포함한다. 일부 예에서, 방사선 요법은 암 세포를 파괴하고 종양을 수축시키는 고에너지 x선을 사용한다. 일부 예에서, 방사선은 체외 방사선원으로부터 유래한다 (예를 들어, 외부 방사선). 다른 예에서, 방사선은 얇은 플라스틱관을 통해 암세포에 또는 그 주변에 직접적으로 삽입되는 방사능 물질로부터 유래한다 (예를 들어, 내부 또는 이식 방사선). 일부 실시양태에서, 항암 요법은 광역학 요법을 포함한다. 일부 예에서, 광역학 요법은 광에너지를 사용함으로써 암 세포를 파괴하고, 또한 수술과 조합될 경우에 효과적일 수 있다. 일부 예에서, 항암 요법은 유전자 요법을 포함한다. 이 접근법은 건강한 세포를 파괴하기 보다는, 표적 종양에 대한 처치를 허용한다. 일부 실시양태에서, 항암 요법은 면역요법을 포함한다. 면역요법 (생물학적 요법)은 암 세포와 싸우기 위해 신체 자체의 면역계를 사용하여 암을 치료한다. 이 요법에는 또 다른 명칭이 종종 적용된다: 생체 반응 조절 물질 (BRM).
PAK 억제제를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 신경섬유종증 (NF)과 연관있는 종양의 치료 방법이 본원에 기재된다. 또한, 2종 이상의 제제를 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 적어도 제제가 PAK 억제제인, 대상체에서의 신경섬유종증 (NF)과 연관있는 종양의 치료 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 신경섬유종증은 제1형 신경섬유종증이다. 일부 실시양태에서, 신경섬유종증은 제2형 신경섬유종증이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 제제는 항암제이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 mTOR 억제제, VEGF 억제제이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 라파마이신 또는 에베롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 AZD2171, AZD6244 황산수소염, 베바시주맙, PTC299, 피르페니돈, 소라페닙, 시롤리무스, 이미퀴모드, 라파티닙, 닐로티닙, 수니티닙, 수니티닙 말레이트, AMN107, PEG-인트론, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 제제는 신경섬유종증 치료제이다. 일부 예에서, 신경섬유종증 치료제는 로바스타틴이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 양성자 요법을 실시하는 것을 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 광역학 요법제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 광역학 요법제는 LS11을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 방사선 요법을 실시하는 것을 추가로 포함한다.
PAK 억제제를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 중피종의 치료 방법이 본원에 기재된다. 또한, 2종 이상의 제제를 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 1종 이상의 제제가 PAK 억제제인, 대상체에서의 중피종의 치료 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 중피종은 악성 중피종이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 제제는 항암제이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 에베롤리무스, 시스플라틴, 이마티닙 메실레이트, 페메트렉시드, 에를로티닙, 베바시주맙, 다사티닙, ZD1839, 세막사닙, 게피티닙, 겜시타빈, 아미포스틴, 나트륨 티오술페이트, 미토마이신 C, 빈블라스틴 술페이트, 비노렐빈 타르트레이트, 간시클로비르, 랄티트렉시드, 카르보플라틴, 독소루비신, 온코나제, 보린스타트, 보르테조밉, 파조파닙, 카페시타빈, 바탈라닙, 릴로투무맙, 트라벡테딘, GC1008, 졸레드론산, PF-03446962, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 펜토스타틴, 시클포스파미드 및 SS1P를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 옥살리플라틴 및 겜시타빈을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 카르보플라틴을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 발프로에이트 및 독소루비신을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
PAK 억제제를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 수막종의 치료 방법이 본원에 기재된다. 또한, 2종 이상의 제제를 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 1종 이상의 제제가 PAK 억제제인, 대상체에서의 수막종의 치료 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 수막종은 재발성이거나 수술이 불가능한 수막종이다. 일부 실시양태에서, 수막종은 난치성 수막종이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 제제는 항암제이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 수니티닙, 수니티닙 말레이트, SOM230C, SOM230B, 히드록수레아, 바탈리닙, 베라파밀, 이마티닙 메실레이트, 에베롤리무스, 베바시주맙, 파노비노스타트, 에를로티닙, 에를로티닙 히드로클로라이드, 게피티닙, 피오글리타존, 이포스파미드, 라파티닙, 에티노스타트, 익사베필론, 토포테칸 히드로클로라이드, 엔자스타우린 히드로클로라이드, 나트륨 페닐부티레이트, 테모졸로미드, 카르보플라틴, 탈라보스타트 메실레이트, 탈로트렉신, 부술판, 세막시닙, 필그라스팀, 페그필그라스팀, 트라벡테딘, O6-벤질구아닌, 테모졸로미드, ABT-751, 로미뎁신, AZD2171, 탈리도미드, 크리조티닙, 이스핀십, 실렌지티드 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 방사선 요법을 실시하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방사선 요법은 탄소 이온 방사선요법, 양성자 방사선, 양성자 빔 방사선 요법, 또는 강도-조절 방사선 요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 정위 방사선수술을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 히드록시우레아 및 베라파밀을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 에베롤리무스 및 베바시주맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
PAK 억제제를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 신경교종의 치료 방법이 본원에 기재된다. 또한, 2종 이상의 제제를 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 1종 이상의 제제가 PAK 억제제인, 대상체에서의 신경교종의 치료 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 신경교종은 악성 신경교종이다. 일부 실시양태에서, 신경교종은 악성도가 높은 신경교종 또는 천막위 악성도가 높은 신경교종이다. 일부 실시양태에서, 신경교종은 미만성 내인성 뇌교 신경교종이다. 일부 실시양태에서, 신경교종은 재발성 신경교종이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 제제는 항암제이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 테모졸로미드, 베바시주맙, 이리토테칸, 탈라스포르핀 나트륨, 에를로티닙 히드로클로라이드, 실렌지티드, 크레노라닙, 날트렉손, IL13-PE38QQR, AZD6244, XL765, AZD8055, 131-I-TM-601, ANG1005, 반데타닙, 에베롤리무스, 발프로산, PEG-인터페론 알파-2B, 2B3-101, 리트노아비르, 로피나비르, 카르보플라틴, 디클로로아세테이트, 탈로미드, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 방사선 요법을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 베바시주맙, 글리백(Gleevac)®, 에베롤리무스, 또는 이들의 임의의 조합을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방사선 요법은 강도 조절 방사선 요법 (IMRT), 정위 방사선수술 (SRS), 수술중 방사선 요법 (IORT), 영상 추적 방사선 요법 (IGRT)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 면역요법 또는 표적 요법을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 백신 요법을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 백신 요법은 DCVax®-L을 포함한다.
PAK 억제제를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 슈반초종의 치료 방법이 본원에 기재된다. 또한, 2종 이상의 제제를 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 1종 이상의 제제가 PAK 억제제인, 대상체에서의 슈반초종의 치료 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 제제는 항암제이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 베바시주맙, 에베롤리무스, RAD001, 라파티닙, 닐로티닙, 아피니토르(Afinitor)®, 파조파닙, 이포스파미드, 다사티닙, 소라페닙, 다카바진, 에를로티닙, 에를로티닙 히드로클로라이드, 이마티닙 메실레이트, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 겜시타빈 및 도세탁셀을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 방사선 요법을 추가로 포함한다. 일부 예에서, 방사선 요법은 정위 방사선요법, 분할 양성자 방사선요법으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 양성자 요법 또는 수술을 추가로 포함한다.
PAK 억제제를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 폐암의 치료 방법이 본원에 기재된다. 또한, 2종 이상의 제제를 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 NSCLC 중 적어도 하나가 진행성 NSCLC인, 대상체에서의 폐암의 치료 방법이 본원에 기재된다. 다른 실시양태에서, 폐암은 SCLC이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 제제는 항암제이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 시스플라틴, 겜시타빈, 페메트렉시드, 도세탁셀, 비노렐빈, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항암제는 엔도스타, 보리노스타트, 니모투주맙, 카르보플라틴, 마파투무맙, 파클리탁셀, BIBW2992, ISIS EIF4E, 피지투무맙, 에를로티닙, 카바지탁셀-XRP6258, GRN1005, 파니투무맙, AMG 706, 다사티닙, 에피루비신, NRX194204, 반데타닙, ARQ197, 라카닉스(Lacanix)™, 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 방사선 요법, 기관지내 요법, 수술, 화학요법, 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방사선 요법은 정형화 방사선 요법, 양성자 방사선 요법, 외부 빔 방사선에 의한 열적 절제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 기관지내 요법은 광역학 요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 백신 요법을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 백신 요법은 재조합 인간 rEGF-P64K/몬타니드 백신을 포함한다.
대상체가 세포 증식성 장애 (예를 들어, 형질 세포 골수종, 신경교종, 중피종, 신경섬유종증, 슈반초종, 유방암, NSCLC, SCLC, 난소암, 두경부암, 및 식도 편평세포 암)를 앓고 있거나 세포 증식성 장애를 앓을 위험이 있을 경우에, 일부 실시양태에서, 대상체는 하나 이상의 다른 항암제와 임의로 조합된 화학식 I-XV의 화합물로 처치된다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 항암제는 아폽토시스 촉진제가다. 항암제의 예에는 하기의 것들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: 고시폴, 제나센스, 폴리페놀 E, 클로로푸신, 올 트랜스-레티노산 (ATRA), 브리오스타틴, 종양 괴사 인자-관련 아폽토시스-유도 리간드 (TRAIL), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 올 트랜스-레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포시드, 겜시타빈, 이마티닙 (글리백®), 겔다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-디메톡시겔다나마이신 (17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스트주맙, BAY 11-7082, PKC412, 또는 PD184352, 탁솔™ (미세소관 형성을 증강 및 안정화시키는 활성을 가지는 항암 약물로서 "파클리탁셀"이라고도 함), 및 탁솔™의 유사체, 예컨대 탁소텔™. 일반적인 구조 특징으로서 탁산 기본 골격을 가지는 화합물은 또한 안정화된 미세소관으로 인해 G2-M 기에서 세포를 정지시키는 능력을 갖는 것으로 확인되었고, 또한 일부 실시양태에서는 본원에 기재된 화합물과 함께 암을 치료하는 데에 유용하다.
화학식 I-XV의 화합물과 함께 사용되는 항암제의 추가 예에는 미토겐-활성화 단백질 키나제 신호 전달의 억제제, 예를 들어 U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY43-9006, 보르트만닌 또는 LY294002; Syk 억제제; mTOR 억제제; 및 항체 (예를 들어, 리툭산)가 포함된다.
비가역적인 Btk 억제제 화합물과 함께 사용될 수 있는 기타 항암제에는 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 히드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스루킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스펄린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비잔트렌 히드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 술페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카베티머; 카르보플라틴; 카무스틴; 카루비신 히드로클로라이드; 카젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 클라드리빈; 크리스네이톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카바진; 도노루비신 히드로클로라이드; 데시타빈; 덱소마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 독소루비신; 독소루비신 히드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로니틴 히드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 어불로졸; 에소루비신 히드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 히드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 히드로클로라이드; 히드록시우레아; 이다루비신 히드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 인터루킨 II (재조합 인터루킨 II 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴; 이리노테칸 히드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 루프롤리드 아세테이트; 리아로졸 히드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로소잔트론 히드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 히드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 델렌게스트롤 아세테이트; 멜파란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이드 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미토잔트론 히드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오마플라틴; 옥시수란; 페가스파가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 술페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 히드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카바진 히드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 히드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핀골; 사핀골 히드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파포세이트 나트륨; 스파소마이신; 스피로게르마늄 히드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 설로페너; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가퍼; 텔로잔트론 히드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 튜불로졸 히드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 버테포르핀; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 빈피딘 술페이트; 빈글리시네이트 술페이트; 빈루로신 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이드; 빈졸리딘 술페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 히드로클로라이드가 포함된다.
일부 실시양태에서 화학식 I-XV의 화합물과 함께 사용되는 다른 항암제에는 20-에피-1,25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀빈; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스루킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관 형성 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안트라렐릭스; 항-등쪽화 결정 형성 단백질-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1); 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항신생물약; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조절인자; 아폽토시스 조절자; 아퓨린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타 알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비잔트렌; 비사지리디닐스퍼민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캠프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 억제제; 카젤레신; 카세인 키나제 억제제(ICOS); 카스타노스퍼민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로른; 클로로퀴녹살린 술폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 컴브레타스타틴 A4; 컴브레타스타틴 유사체; 코나제닌; 크람베시딘 816; 크리스네이톨; 크립토파이신 8; 크립토파이신 A 유도체; 큐라신 A; 시클로펜탄트라퀴논; 시클로플라탐; 사이페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포 용해 인자; 시토스타틴; 다클릭시맵; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스퍼민; 디히드로-5-아자시티딘; 9-디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로미틴; 엘레멘; 에미테퍼; 에피루비신; 에프리스테라이드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 효능제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그라스팀; 프마스테라이드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로도노루니신 히드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 겔라티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타치온 억제제; 헵설팜; 헤레귤린; 헥사메틸렌 비사세타미드; 하이퍼리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역 자극성 펩티드; 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 효능제; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구안; 요도독소루비신; 이포미아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할라이드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 술페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 루프롤리드 + 에스트로겐 + 프로게스테론; 루프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친지성 이당류 펩티드; 친지성 백금 화합물; 리소클리나미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로소잔트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루토테칸; 루테티움 텍사피린; 리소필린; 용해성 펩티드; 메이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 기질 메탈로프로티나제 억제제; 메노가릴; 머바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미스매칭된 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유 아세포 성장 인자-사포린; 미토잔트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 모노클로날 항체, 인간 융모막 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A + 미오박테리아 세포벽 sk; 모피다몰; 다중 약물 내성 유전자 억제제; 다중 종양 저해제 1계 요법제; 머스타드 항암제; 미카페록시드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손 + 펜타조신; 나파빈; 나프터핀; 나토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다제; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 조정제; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 투여용 시토킨 유도제; 오마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥소노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 팔미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파가제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이드 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카핀 히드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성 인자 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A계 면역 조정제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 미세 조류; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 퍼퓨린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸레리 접합체; raf 길항제; 랄티트렉시드; 라모세트론; ras 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 데메틸화 레텔립틴; 레늄 Re186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; R.sub.11 레티나미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로머티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루목실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사코피톨 A; 사그라모스팀; Sdi1 유사제; 세무스틴; 노화 유래 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 신호 전달 조정제; 단일 사슬 항원 결합 단백질; 시조푸란; 소부족산; 나트륨 보로캡테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소너민; 스파포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 억제제; 줄기 세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 설피노신; 초고활성 혈관 활성 장내 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가퍼; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 유사제; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 효능제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오퍼퓨린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 전능 줄기 세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 유베니멕스; 비뇨 생식동-유래 성장 억제 인자; 유로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 버테포르핀; 비노렐빈; 빈잘틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머가 포함된다.
추가의 실시양태에서 화학식 I-XV의 화합물과 함께 사용되는 또 다른 항암제에는 알킬화제, 항대사물질, 천연 생성물 또는 호르몬, 예를 들어 질소 머스타드(예를 들어, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부실 등), 알킬 술포네이트 (예를 들어, 부술판), 니트로소우레아 (예를 들어, 카무스틴, 로무스틴 등), 또는 트리아진 (데카바진 등)이 포함된다. 항대사물질의 예에는 엽산 유사체 (예를 들어, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체 (예를 들어, 시타라빈), 퓨린 유사체 (예를 들어, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
화학식 I-XV의 화합물과 함께 유용한 천연 생성물의 예에는 빈카 알칼로이드 (예를 들어, 빈블라스틴 또는 빈크리스틴), 에피포도필로톡신 (예를 들어, 에토포시드), 항생제 (예를 들어, 도노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소 (예를 들어, L-아스파라기나제), 또는 생체 반응 조절 물질 (예를 들어, 인터페론 α)이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
추가의 실시양태에서 화학식 I-XV의 화합물과 함께 사용되는 알킬화제의 예에는 질소 머스타드 (예를 들어, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부실 또는 멜파란 등), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (예를 들어, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 술포네이트 (예를 들어, 부술판), 니트로소우레아 (예를 들어, 카무스틴, 로무스틴, 세무스틴 또는 스트렙토조신 등), 또는 트리아진 (데카바진 등)이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 항대사물질의 예에는 엽산 유사체 (예를 들어, 메토트렉세이트) 또는 피리미딘 유사체 (예를 들어, 플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈), 퓨린 유사체 (예를 들어, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
화학식 I-XV의 화합물과 함께 유용한 호르몬 및 길항제의 예에는 아드레노코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴 (예를 들어, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐 (예를 들어, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜), 안드로겐 (예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐 (예를 들어, 플루타미드), 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체 (예를 들어, 루프롤리드)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 암의 치료 또는 예방 방법 및 이를 위한 조성물에 사용될 수 있는 다른 제제에는 백금 배위 결합 착물 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보블라틴), 안트라센디온 (예를 들어, 미토잔트론), 치환 우레아 (예를 들어, 히드록시우레아), 메틸 히드라진 유도체 (예를 들어, 프로카바진), 아드레노코르티칼 저해제 (예를 들어, 미토탄, 아미노글루테티미드)가 포함된다.
안정화된 미세소관으로 인해 G2-M 기에서 세포를 정지시킴으로써 작용하며, 또한 다른 실시양태에서 화학식 I-XV의 화합물과 함께 사용되는 항암제의 예에는 비제한적으로 하기의 시판 중인 약물 및 개발 중인 약물이 포함된다: 에르불로졸 (R-55104라고도 알려져 있음), 돌라스타틴 10 (DLS-10 및 NSC-376128이라고도 알려져 있음), 미보불린 이세티오네이트 (CI-980이라고도 알려져 있음), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코더몰리드 (NVP-XX-A-296이라고도 알려져 있음), ABT-751 (어보트(Abbott), E-7010이라고도 알려져 있음), 알토리르틴 (예를 들어, 알토리르틴 A 및 알토리르틴 C), 스폰지스타틴 (예를 들어, 스폰지스타틴 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴 6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8 및 스폰지스타틴 9), 세마도틴 히드로클로라이드 (LU-103793 및 NSC-D-669356이라고도 알려져 있음), 에포틸론 (예를 들어, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C (데속시에포틸론 A 또는 dEpoA라고도 알려져 있음), 에포틸론 D (KOS-862, dEpoB 및 데속시에포틸론 B라고도 알려져 있음), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥사이드, 에포틸론 A N-옥사이드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B (BMS-310705라고도 알려져 있음), 21-히드록시에포틸론 D (데속시에포틸론 F 및 dEpoF라고도 알려져 있음), 26-플루오로에포틸론, 오리스타틴 PE (NSC-654663이라고도 알려져 있음), 소블리도틴 (TZT-1027이라고도 알려져 있음), LS-4559-P (파마시아(Pharmacia), LS-4577이라고도 알려져 있음), LS-4578 (파마시아, LS-477-P라고도 알려져 있음), LS-4477 (파마시아), LS-4559 (파마시아), RPR-112378 (아벤티스(Aventis)), 빈크리스틴 술페이트, DZ-3358 (다이이치(Daiichi)), FR-182877 (후지사와(Fujisawa), WS-9885B라고도 알려져 있음), GS-164 (타케다 (Takeda)), GS-198 (타케다), KAR-2 (헝가리 과학원), BSF-223651 (바스프(BASF), ILX-651 및 LU-223651이라고도 알려져 있음), SAH-49960 (릴리(Lilly)/노바티스(Novartis)), SDZ-268970 (릴리/노바티스), AM-97 (알마드(Armad)/쿄와 하꼬(Kyowa Hakko)), AM-132 (알마드), AM-138 (알마드/쿄와 하꼬), IDN-5005 (인데나), 크립토피신 52 (LY-355703이라고도 알려져 있음), AC-7739 (아지노모토(Ajinomoto), AVE-8063A 및 CS-39.HCl이라고도 알려져 있음), AC-7700 (아지노모토, AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl 및 RPR-258062A이라고도 알려져 있음), 비틸레부아미드, 튜불리신 A, 카나덴솔, 센타우레이딘 (NSC-106969라고도 알려져 있음), T-138067 (툴라릭(Tularik), T-67, TL-138067 및 TI-138067이라고도 알려져 있음), 코브라-1 (파커 휴지스 인스티튜트(Parker Hughes Institute), DDE-261 및 WHI-261이라고도 알려져 있음), H10 (캔서스 주립 대학), H16 (캔서스 주립 대학), 온코시딘 A1 (BTO-956 및 DIME라고도 알려져 있음), DDE-313 (파커 휴지스 인스티튜트), 피지아놀리드 B. 롤리말리드, SPA-2 (파커 휴지스 인스티튜트), SPA-1 (파커 휴지스 인스티튜트, SPIKET-P라고도 알려져 있음), 3-IAABU (사이토스켈레톤/마운트 시나이 의과 대학, MF-569라고도 알려져 있음), 나르코신 (NSC-5366이라고도 알려져 있음), 나스카핀, D-24851 (아스타 메디카(Asta Medica)), A-105972 (아보트(Abbott)), 헤미아스털린, 3-BAABU (사이토스켈레톤/마운트 시아나 의과 대학, MF-191이라고도 알려져 있음), TMPN (아리조나 주립 대학), 바나도센 아세틸아세토네이트, T-138026 (툴라릭(Tularik)), 몬사트롤, 이나노신 (NSC-698666이라고도 알려져 있음), 3-1AABE (사이토스켈레톤/마운트 시나이 의과 대학), A-204197 (아보트), T-607 (투이아릭(Tuiarik), T-900607이라고도 알려져 있음), RPR-115781 (아벤티스), 엘루테로빈스 (예를 들어, 데스메틸엘루테로빈, 데사에틸엘루테로빈, 이소엘루테로빈 A 및 Z-엘루테로빈), 카리바에오시드, 카리바에올린, 할리콘드린 B, D-64131 (아스타 메디카), D-68144 (아스타 메디카), 디아조나미드 A, A-293620 (아보트), NPI-2350 (네레우스(Nereus)), 타칼로놀리드 A, TUB-245 (아벤티스), A-259754 (아보트), 디오조스타틴, (-)-페닐라히스틴 (NSCL-96F037이라고도 알려져 있음), D-68838 (아스타 메디카), D-68836 (아스타 메디카), 미오세베린 B, D-43411 (젠타리스(Zentaris), D-81862라고도 알려져 있음), A-289099 (아보트), A-318315 (아보트), HTI-286 (SPA-110이라고도 알려져 있음, 트리플루오로아세테이트 염) (와이어쓰(Wyeth)), D-82317 (젠타리스), D-82318 (젠타리스), SC-12983 (NCI), 레스베라스타틴 포스페이트 나트륨, BPR-OY-007 (미국 국립 보건원) 및 SSR-250411 (사노피(Sanofi)).
1종 이상의 PAK 억제제 및 제2 치료제의 임의의 조합은 본원에 기재된 임의의 방법과 상용성을 갖는다. 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물은 또한 임의로 치료될 상태에 대한 치료 지수에 따라서 선택된 다른 치료용 시약과 함께 사용된다. 일반적으로, 본원에 기재된 조성물 및 조합 요법이 이용되는 실시양태에서는 다른 제제가 동일한 제약 조성물 중에 포함되어 투여될 필요는 없으며, 상이한 물리적 특징 및 화학적 특징으로 인해 임의로 상이한 경로로 투여되기도 한다. 일반적으로, 초기 투여가 확립된 프로토콜에 따라서 행해지며, 그 후에, 관찰된 효과에 기초하여 투여량, 투여 모드 및 투여 시간이 후속적으로 수정된다.
특정 예에서, 본원에 기재된 1종 이상의 PAK 억제제 조성물을, 또 다른 치료제와 함께 투여하는 것이 적절하다. 단지 예를 들자면, 본원에 기재된 PAK 억제제 조성물 중 하나를 투여하였을 때 환자가 겪는 부작용 중 하나가 구역이라면, 항구토제를 초기 치료제와 함께 투여하는 것이 적절하다. 또는, 단지 예를 들자면, PAK 억제제의 치료 효능은 아주반트를 투여함으로써 증강된다 (즉, 아주반트 단독으로는 치료 이점이 최소이지만, 또 다른 치료제와 함께라면 환자에 대한 전반적인 치료 이점이 증가함). 또는, 단지 예를 들자면, PAK 억제제를, 역시 치료 이점을 가지는 또 다른 치료제 (치료 방식도 포함)와 함께 투여하면 환자가 겪는 이익이 증가한다. 임의의 경우에, 치료될 질환, 장애 또는 상태와 상관없이, 환자가 겪는 전반적인 이점은 단순히 2종의 치료제의 부가이거나, 또는 환자가 상승적 이점을 겪게 된다.
약물이 조합 치료에 사용될 때 치료 유효 투여량은 다양하다. 실험을 통해 약물 및 다른 제제의 치료 유효 투여량을 결정하는 적합한 방법에는, 예를 들어 규칙적 투여 방법, 즉 독성 부작용을 최소화하기 위해 보다 빈번하게 저용량을 제공하는 것이 포함된다. 조합 치료는 환자의 임상 관리를 보조하기 위해 다양한 시점에서 개시 및 종결되는 주기적 치료를 추가로 포함한다.
임의의 경우에, 다수의 치료제 (본원에 기재된 PAK 억제제 중 하나)는 임의의 순서로 또는 동시에 투여된다. 동시에 투여되면, 다수의 치료제는 임의로 단일 일체형으로 또는 복수 개의 형태로 제공된다 (단지 예를 들자면, 단일 환제로서 또는 2개의 별개의 환제로서). 일부 실시양태에서, 치료제 중 어느 하나는 다중 투여로 제공되거나, 둘다 다중 투여로 제공된다. 동시 투여되지 않으면, 다중 투여 사이의 간격은 임의로 0주 초과 내지 4주 미만으로 다양하다. 뿐만 아니라, 조합 방법, 조성물 및 제제는 2종의 제제만이 사용되는 것에 제한되지 않으며; 다수의 치료제를 조합 사용하는 것도 구현할 수 있다.
본원에 기재된 조합 요법을 구성하는 제약 제제는 임의로 실질적으로 동시 투여될 조합 투여형 또는 별도의 투여형이다. 조합 요법을 구성하는 제약 제제는 또한 임의로 2단계 투여법이라고 불리는 방식으로 투여되는 치료용 화합물과 순차적으로 투여된다. 2단계 투여 방식은 임의로 활성제의 순차적 투여 또는 별도의 활성제의 간격을 둔 투여를 요구한다. 다중 투여 단계 사이의 시간 간격은 각각의 제약 제제의 특성, 예컨대 제약 제제의 효능, 용해도, 생체이용률, 혈장 중 반감기 및 반응속도 프로파일에 따라 수분 내지 수시간에 이른다. 표적 분자 농도의 서캐디안(circadian) 변화를 임의로 사용하여 최적의 투여 간격을 결정한다.
뿐만 아니라, PAK 억제제는 임의로 환자에 부가적 또는 상승적 이점을 제공하는 절차와 함께 사용된다. 단지 예를 들자면, 환자는 본원에 기재된 방법에서 치료학적 및/또는 예방항적 이점을 발견할 것으로 예상되고, 여기서 PAK 억제제의 제약 조성물 및/또는 다른 치료제와의 조합은 개체가 특정 질환 또는 상태와 상관되어 있는 돌연변이 유전자의 보유자인지를 결정하는 유전자 테스트와 조합된다.
PAK 억제제 및 추가 요법(들)은 질환 또는 상태가 발생하기 전, 발생하였을 때 또는 발생한 후에 임의로 투여되고, 일부 실시양태에서 PAK 억제제를 함유하는 조성물을 투여하는 시점은 다양하다. 그러므로, 예를 들어, PAK 억제제는 질환 또는 상태가 발생하는 것을 예방하기 위해서, 상태 또는 질환이 발병하는 경향이 있는 개체에 예방제로서 사용되며, 이러한 개체에 연속 투여된다. PAK 억제제 및 조성물은 임의로 증상이 발생한 동안에 또는 증상이 개시된 후 가능한 한 빨리 개체에 투여된다. 화합물의 투여는 임의로 증상이 개시된지 처음 48시간 이내에 개시되며, 바람직하게는 증상이 개시된지 처음 48시간 이내에, 보다 바람직하게는 증상이 개시된지 처음 6시간 이내에, 또한 가장 바람직하게는 증상이 개시된지 3시간 이내에 개시된다. 초기 투여는 임의로 임의의 실용적인 경로를 통해, 예컨대 정맥 주사, 볼루스(bolus) 주사, 5분 내지 약 5시간에 걸친 주입, 환제, 캡슐제, 경피 패치, 협측 전달 등, 또는 이들의 조합을 통해 이루어진다. PAK 억제제는 임의로 질환 또는 상태의 개시가 발견되었거나 의심된 후에 실시가능한 한 빨리, 질환을 치료하는데 필요한 시간, 예를 들어 약 1개월 내지 약 3개월 동안 투여된다. 치료 기간은 임의로 각각의 개체에 따라서 달라지며, 그 후에 이 기간은 공지된 기준에 따라서 결정된다. 예를 들어, PAK 억제제 또는 이 PAK 억제제를 함유하는 제제는 2주 이상, 바람직하게는 약 1개월 내지 약 5년, 또한 보다 바람직하게는 약 1개월 내지 약 3년 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물의 구체적인 선택은 주치의의 진단 및 개체의 상태에 관한 이들의 판단 및 적절한 치료 프로토콜에 따라 달라진다. 화합물은 임의로 질환, 장애 또는 상태의 특성, 개체의 상태, 및 사용된 화합물의 실제 선택에 따라, 함께 (예를 들어, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜을 수행하는 중에), 또는 순차적으로 투여된다. 특정 예에서, 치료 프로토콜 중의 투여 순서, 및 각각의 치료제 투여의 반복 횟수는 개체의 치료될 질환 및 상태의 평가에 기초하여 결정된다.
일부 실시양태에서, 약물이 조합 치료에 사용될 경우에 치료 유효 투여량은 다양하다. 조합 치료 방법에 사용할 약물과 다른 제제의 치료 유효 투여량을 실험에 의해 결정하는 방법은 문헌에 개시되어 있다.
본원에 기재된 조합 요법의 일부 실시양태에서, 공동-투여된 화합물의 투여량은 함께 사용된 약물의 종류, 사용된 특정 약물, 치료될 질환 또는 상태 등에 따라 달라진다. 뿐만 아니라, 본원에 제공된 화합물이 하나 이상의 생물학적 활성제와 함께 투여될 때, 이 화합물은 임의로 생물학적 활성제(들)와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 특정 예에서, 순차적으로 투여된다면, 주치의는 본원에 기재된 치료용 화합물이 추가의 치료제와 조합되는 적절한 순서를 결정할 것이다.
다수의 치료제 (그 중 적어도 하나는 본원에 기재된 치료용 화합물임)는 임의의 순서로 또는 동시에 임의로 투여된다. 동시 투여되면, 다수의 치료제는 임의로 단일 일체형으로 또는 복수 개의 형태로 제공된다 (단지 예를 들자면, 단일 환제로서 또는 2개의 별개의 환제로서). 특정 예에서, 치료제 중 어느 하나는 임의로 다중 투여로 제공된다. 다른 예에서는, 둘다 임의로 다중 투여로 제공된다. 동시 투여되지 않으면, 다중 투여 사이의 간격은 임의의 적합한 간격, 예를 들어 0주 초과 내지 4주 미만이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애의 증상을 역전시키거나 완화시키기 위해서 추가 치료제가 사용되며, 이때 본원에 기재된 치료제 (예를 들어, 화학식 I-XV의 화합물 중 어느 하나)가 후속적으로 투여된다. 뿐만 아니라, 조합 방법, 조성물 및 제제는 2종의 제제만을 사용하는 것으로 제한되지 않으며; 다수의 치료제 (본원에 기재된 2종 이상의 화합물 포함)를 조합하여 사용하는 것도 구현할 수 있다.
특정 실시양태에서, 경감되어야 하는 상태(들)를 치료, 예방 또는 완화시키기 위한 투여 방식은 다양한 인자에 따라서 변형된다. 이러한 인자에는 개체가 앓고 있는 장애, 및 개체의 연령, 체중, 성별, 식단 및 의학적 상태가 포함된다. 그러므로, 다양한 실시양태에서, 실제로 적용된 투여 방식은 다양하며, 본원에 제시한 투여 방식과 차이가 있다.
제약 조성물 및 투여 방법의 예
특정 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에 기재된 임의의 화합물 (예를 들어, 화학식 I-XV의 화합물)을 포함하는 조성물이 본원에서 제공된다.
제약 조성물은 활성 화합물이 제약학적으로 사용되는 제제로 가공되는 것을 용이하게 하는 하나 이상의 생리학상 허용되는 담체, 예를 들어 부형제 및 보조제를 사용하여 제형화된다. 적절한 제형화는 선택한 투여 경로에 따라 달라진다. 제약 조성물에 관한 개요는, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Ea hston, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; [Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, 1999)]에서 찾아볼 수 있다.
1종 이상의 PAK 억제제 및 제약상 허용되는 희석제(들), 부형제(들) 또는 담체(들)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공된다. 뿐만 아니라, PAK 억제제는 임의로 조합 요법에서와 같이, 다른 활성 성분과 혼합되어 제약 조성물로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 다른 의학 제제 또는 제약 제제, 담체, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 형성 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 포함한다. 뿐만 아니라, 제약 조성물은 또한 다른 치료학적으로 유용한 물질을 함유하기도 한다.
본원에서 사용된 제약 조성물은 PAK 억제제와 다른 화학 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제 및/또는 부형제의 혼합물을 말한다. 제약 조성물은 PAK 억제제가 유기체에 투여되는 것을 용이하게 한다. 본원에서 제공된 치료 방법을 수행하거나 용도를 적용함에 있어서, 치료 유효량의 PAK 억제제가 치료될 상태, 질환 또는 장애를 갖는 포유동물에 제약 조성물의 형태로 투여된다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 치료 유효량은 상태의 중증도 및 단계, 개체의 연령 및 관련 건강 상태, 사용된 PAK 억제제의 효능 및 다른 인자에 따라 달라진다. PAK 억제제는 임의로, 단독으로 또는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 함께 사용된다.
본원에 기재된 제약 제형은 임의로 복수의 투여 경로, 예를 들어 비제한적으로 경구, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내), 비강내, 협측, 국소, 직장 또는 경피 투여 경로에 의해 개체에 투여된다. 단지 예를 들자면, 실시예 26a는 비경구용 제형에 관하여 기술하고 있으며, 실시예 26f는 직장용 제형에 관하여 기술하고 있다. 본원에 기재된 제약 제형은 수성 액체 분산물, 자가-유화 분산물, 고용체, 리포좀 분산물, 에어로졸, 고체 투여형, 분말, 속방성 제형, 제어 방출 제제, 급속 용융 제제, 정제, 캡슐제, 환제, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 박동성 방출 제제, 다입자형 제제 및 속방성 제제와 제어 방출 제제의 혼합물을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
제약 조성물은 활성 성분으로서, 유리산 또는 유리 염기 형태, 또는 제약상 허용되는 염 형태의 1종 이상의 PAK 억제제를 포함할 것이다. 뿐만 아니라, 본원에 기재된 방법 및 제약 조성물은 동일한 유형의 활성을 가지는 PAK 억제제의 N-옥시드, 결정질 형태 (다형체라고도 함), 및 활성 대사물질을 포함한다. 일부 상황에서, PAK 억제제는 호변이성질체로서 존재한다. 모든 호변이성질체는 본원에 제시된 화합물의 범주 내에 포함된다. 또한, PAK 억제제는 제약상 허용되는 용매, 예를 들어 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태로 존재한다. 본원에 제시된 PAK 억제제의 용매화된 형태는 또한 본원에 기재된 것으로 간주한다.
"담체 물질"은 약제 중에 일반적으로 사용되는 부형제를 포함하며, 본원에 기재된 화합물, 예컨대 PAK 억제제와의 상용성, 및 바람직한 투여형의 방출 프로파일 특성을 기초하여 선택되어야 한다. 예시적인 담체 물질에는, 예를 들어 결합제, 현탁제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제, 희석제 등이 포함된다.
더욱이, 본원에 기재된 제약 조성물로서, PAK 억제제를 포함하는 제약 조성물은 임의의 적합한 투여형, 예를 들어 비제한적으로 치료될 환자의 경구 섭취용 수성 경구 분산물, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁물 등, 고체 경구 투여형, 에어로졸, 제어 방출 제형, 급속 용융 제형, 기포성 제형, 동결 건조 제형, 정제, 분말, 환제, 당의정, 캡슐제, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 박동성 방출 제형, 다입자형 제형, 및 속방성 제형 제어 방출 제형의 혼합물로 제형화된다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제를 포함하는 제형은 고체 약물 분산물이다. 고체 분산물은 용융 (또는 융합), 용매 또는 용융-용매 방법에 의해 제조된 고체 상태의 비활성 담체 또는 매트릭스 중의 하나 이상의 활성 성분의 분산물이다 (문헌 [Chiou and Riegelman, Journal of Pharmaceutical Sciences, 60, 1281 (1971)]). 고체 희석제 중의 하나 이상의 활성제의 분산물은 기계적 혼합을 수행하지 않고서도 달성된다. 고체 분산물을 고체 상태 분산물이라고도 한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 화합물 (예를 들어, 화학식 I-XV의 화합물)은 분무 건조 분산물 (SDD)로서 제형화된다. SDD는 중합체 매트릭스 중의 약물의 단일상 비결정 분자 분산물이다. 이는 용매 (예를 들어, 아세톤, 메탄올 등) 중에 약물과 중합체를 용해시키고, 이 용액을 분무 건조함으로써 제조된 고용체이다. 용매는 액적으로부터 급속 증발하고, 이는 중합체 및 약물 혼합물을 급속히 고화시켜 약물을 비결정 형태로 비결정 분자 분산물로서 트랩핑(trapping)한다. 일부 실시양태에서, 이러한 비결정형 분산물은 캡슐에 충전되고/충전되거나, 경구용 재구성 분말로 구성된다. 약물을 포함하는 SDD의 용해도는 약물의 결정질 형태 또는 약물의 비-SDD 비결정 형태의 용해도보다 크다. 본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 본원에 기재된 적절한 투여형으로 구성된 SDD로서 투여된다.
경구용 제약 제제는 임의로, 필요에 따라 정제 또는 당의정 코어를 수득하는 적합한 보조제를 첨가한 후에, 하나 이상의 고체 부형제와 PAK 억제제를 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하여, 과립 혼합물을 가공함으로써 수득된다. 적합한 부형제에는, 예를 들어 충전제, 예컨대 당, 예를 들어 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨; 셀룰로스 제제, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트래거칸트, 메틸셀룰로스, 미세 결정질 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스; 또는 기타 물질, 예컨대 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는 포비돈) 또는 칼슘 포스페이트가 포함된다. 필요에 따라, 붕해제, 예컨대 가교 크로스카멜로즈 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 아가 또는 알긴산, 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨이 첨가된다.
당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이를 위하여, 일반적으로 농축 당 용액이 사용되고, 이는 임의로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유한다. 염료 또는 안료가 임의로 활성 화합물 투여형의 상이한 조합의 특징을 나타내거나 또는 식별하기 위하여 정제 또는 당의정 코팅에 첨가된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 고체 투여형은 정제 (예를 들어, 현탁 정제, 급속 용융 정제, 씹어먹는 정제, 급속 붕해 정제, 기포성 정제 또는 캐플릿), 환제, 분말 (예를 들어, 멸균 포장된 분말, 분배가능 분말 또는 기포성 분말), 캡슐제 (예를 들어, 연질 또는 경질 캡슐제, 예를 들어 동물성 젤라틴 또는 식물성 HPMC로 제조된 캡슐제, 또는 "스프링클 캡슐제(sprinkle capsule)"), 고체 분산물, 고용체, 생체흡수성 투여형, 제어 방출 제형, 박동성 방출 투여형, 다입자형 투여형, 펠릿, 과립 또는 에어로졸의 형태이다. 예를 들어, 실시예 26b는 캡슐제인 고체 투여 제형에 관하여 기술하고 있다. 다른 실시양태에서, 제약 제형은 분말의 형태를 가진다. 또 다른 실시양태에서, 제약 제형은 정제, 예를 들어 비제한적으로 급속 용융 정제의 형태를 갖는다. 뿐만 아니라, PAK 억제제의 제약 제형은 임의로 단일 캡슐제 또는 다수의 캡슐제 투여형으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 제약 제형은 2개, 또는 3개, 또는 4개의 캡슐제 또는 정제로서 투여된다.
또 다른 측면에서, 투여형은 미세 캡슐화된 제형을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 다른 상용성 물질이 미세 캡슐화 물질에 존재한다. 그러한 물질의 예에는 pH 조절제, 침식 촉진제, 소포제, 항산화제, 향미제 및 담체 물질, 예컨대 결합제, 현탁제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제 및 희석제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
PAK 억제제를 포함하는 제형의 방출을 지연시키는데 유용한 미세 캡슐화 물질의 예에는 히드록시프로필 셀룰로스 에테르 (HPC), 예컨대 클루셀(Klucel)® 또는 니쏘 HPC (Nisso HPC), 저급 치환 히드록시프로필 셀룰로스 에테르 (L-HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 에테르 (HPMC), 예컨대 세피필름-LC(Seppifilm-LC), 파마코트(Pharmacoat)®, 메톨로즈 SR(Metolose SR), 메토셀(Methocel)®-E, 오파드라이 YS(Opadry YS), 프리마플로(PrimaFlo), 베네셀 MP824(Benecel MP824) 및 베네셀 MP843, 메틸셀룰로스 중합체, 예컨대 메토셀®-A, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트 아코트 (HF-LS, HF-LG, HF-MS) 및 메톨로즈®, 에틸셀룰로스 (EC) 및 이들의 혼합물, 예컨대 E461, 에토셀(Ethocel)®, 아쿠아론(Aqualon)®-EC, 슈릴리즈(Surelease)®, 폴리비닐 알콜 (PVA), 예컨대 오파드라이 AMB, 히드록시에틸셀룰로스, 예컨대 나트로졸(Natrosol)®, 카르복시메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스 (CMC)의 염, 예컨대 아쿠알론®-CMC, 폴리비닐 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 예컨대 콜리코트 IR(Kollicoat IR)®, 모노글리세라이드 (마이베롤(Myverol)), 트리글리세라이드 (KLX), 폴리에틸렌 글리콜, 변형 식용 전분, 아크릴 중합체, 및 아크릴 중합체와 셀룰로스 에테르의 혼합물, 예컨대 유드라지트(Eudragit)® EPO, 유드라지트® L30D-55, 유드라지트® FS 30D, 유드라지트® L100-55, 유드라지트® L100, 유드라지트® S100, 유드라지트® RD100, 유드라지트® E100, 유드라지트® L12.5, 유드라지트® S12.5, 유드라지트® NE30D 및 유드라지트® NE 40D, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 세피필름, 예컨대 HPMC와 스테아르산의 혼합물, 시클로덱스트린 및 이들 물질의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
PAK 억제제를 포함하는 본원에 기재된 제형을 비롯하여 경구용 제약 고체 투여형은 또한 임의로 PAK 억제제를 제어 방출하도록 제형화된다. 제어 방출이란, 장기간에 걸쳐서 바람직한 프로파일에 따라 PAK 억제제가 혼입된 투여형으로부터 이 PAK 억제제가 방출되는 것을 말한다. 제어 방출 프로파일에는, 예를 들어 지속 방출, 연장 방출, 박동성 방출 및 지연 방출 프로파일이 포함된다. 속방성 조성물과는 대조적으로, 제어 방출 조성물은 소정의 프로파일에 따라서 장기간에 걸쳐 개체에 제제를 전달할 수 있다. 이와 같은 방출 속도는 장시간 동안 제제를 치료 유효 수준으로 제공하는데, 이로써 통상의 급속 방출 투여형과 비교하였을 때, 부작용은 최소화하면서 약리학적 반응이 장기간 동안 제공된다. 이와 같은 장기간의 반응은 상응하는, 단기 작용하는 속방성 제제로는 얻을 수 없었던 고유의 이점을 다수 제공한다.
다른 실시양태에서, PAK 억제제를 포함하는 본원에 기재된 제형은 박동성 투여형을 사용하여 전달된다. 박동성 투여형은 제어된 지연 시간을 거친 후 소정의 시간이 경과하였을 때 또는 특정 부위에 하나 이상의 속방성 박동을 제공할 수 있다. PAK 억제제를 포함하는 본원에 기재된 제형을 비롯하여 박동성 투여형은 임의로, 미국 특허 제5,011,692호, 제5,017,381호, 제5,229,135호 및 제5,840,329호에 개시된 것들을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는 다양한 박동성 제형을 사용하여 투여된다. 본 발명의 제형과 함께 사용하기에 적합한 다른 박동성 방출 투여형은, 예를 들어 미국 특허 제4,871,549호, 제5,260,068호, 제5,260,069호, 제5,508,040호, 제5,567,441호 및 제5,837,284호에 개시된 것들을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
경구 투여용 액체 제형 투여형은 임의로, 제약상 허용되는 수성 경구용 분산물, 에멀젼, 용액, 엘릭시르, 겔 및 시럽을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는 군으로부터 선택되는 수성 현탁물이다. 예를 들어, 문헌 [Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002)]을 참조한다. PAK 억제제에 더하여, 액체 투여형은 임의로 하기와 같은 첨가제를 포함한다: (a) 붕해제; (b) 분산제; (c) 습윤제; (d) 하나 이상의 보존제, (e) 증점제, (f) 하나 이상의 감미제, 및 (g) 하나 이상의 향미제. 일부 실시양태에서, 수성 분산물은 결정-형성 억제제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 제형은 자가-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS)이다. 에멀젼은 하나의 비혼화성 상과 다른 상의 분산물으로서, 일반적으로는 액적의 형태를 가진다. 일반적으로, 에멀젼은 격렬한 기계적 분산에 의해 생성된다. 에멀젼 또는 마이크로에멀젼과는 대조적으로, SEDDS는 어떠한 외부의 기계적 분산이나 교반이 행해지지 않고도 과량의 물에 첨가될 때 자발적으로 에멀젼을 형성한다. 단지 가볍게 혼합하기만 하면 생성되는 SEDDS의 장점은 용액 전체에 액적을 분포시킨다는 점이다. 부가적으로, 물이나 수성 상은 임의로 투여 직전에 첨가되는데, 이로써 불안정하거나 소수성인 활성 성분의 안정성이 보장된다. 그러므로, SEDDS는 소수성 활성 성분의 경구 전달 및 비경구 전달에 효과적인 전달 시스템을 제공한다. 일부 실시양태에서, SEDDS는 소수성 활성 성분의 생체이용률을 개선한다. 자가-유화 투여형을 제조하는 방법에는, 예를 들어 미국 특허 제5,858,401호, 제6,667,048호 및 제6,960,563호에 개시된 것들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
적합한 비강내 제형에는, 예를 들어 미국 특허 제4,476,116호, 제5,116,817호 및 제6,391,452호에 개시된 것들이 포함된다. 비강 투여형은 일반적으로 활성 성분 이외에 다량의 물을 함유한다. 다른 성분, 예컨대 pH 조정제, 유화제 또는 분산제, 보존제, 계면활성제, 겔 형성제 또는 완충제, 및 다른 안정화제 및 가용화제가 임의로 소량 존재한다.
흡입을 통한 투여에 있어서, PAK 억제제는 임의로 에어로졸, 미스트 또는 분말의 형태이다. 본원에 기재된 제약 조성물은 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하는, 가압 팩 또는 분무기로부터 제공되는 에어로졸 스프레이의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양만큼 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정된다. PAK 억제제와 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하는 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위하여, 예를 들어 젤라틴과 같은 캡슐 및 카트리지가 제형화된다. 예를 들어, 실시예 26e는 흡입용 제형에 관하여 기술하고 있다.
PAK 억제제를 포함하는 협측 제형에는 미국 특허 제4,229,447호, 제4,596,795호, 제4,755,386호 및 제5,739,136호에 개시된 것들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 뿐만 아니라, 본원에 기재된 협측 투여형은 임의로 협측 점막에 투여형을 부착시키는데 사용되는 생체침식성 (가수분해성) 중합체 담체를 추가로 포함한다. 협측 투여형은 소정의 기간에 걸쳐서 서서히 침식되도록 제조되는데, 여기서 PAK 억제제의 전달은 본질적으로 전체 기간 동안에 제공된다. 협측 약물 전달은 약물의 경구 투여시 발생하는 단점, 예를 들어 느린 흡수성, 위장관 내에 존재하는 체액에 의해 활성제가 분해되는 것 및/또는 간에서 일어나는 1차 통과 불활성화를 피한다. 생체침식성 (가수분해성) 중합체 담체는 일반적으로 협측 점막의 축축한 표면에 부착되는 친수성 (수용성 및 수팽윤성) 중합체를 포함한다. 본원에서 유용한 중합체 담체의 예에는 아크릴산 중합체, 및 예를 들어 "카르보머"라고도 알려져 있는 공중합체 (비.에프. 굿리치(B.F. Goodrich)에서 입수가능한 카르보폴(Carbopol)®)가 포함된다. 본원에 기재된 협측 투여형에 혼입될 수도 있는 다른 성분에는 붕해제, 희석제, 결합제, 윤활제, 향미제, 착색제, 보존제 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 협측 투여 또는 설하 투여에 있어서, 조성물은 임의로 통상의 방식으로 제형화된 정제, 로진즈 또는 겔의 형태를 가진다. 예를 들어, 실시예 26c 및 26d는 설하용 제형에 관하여 기술하고 있다.
PAK 억제제의 경피 제형은 예를 들어, 미국 특허 제3,598,122호, 제3,598,123호, 제3,710,795호, 제3,731,683호, 제3,742,951호, 제3,814,097호, 제3,921,636호, 제3,972,995호, 제3,993,072호, 제3,993,073호, 제3,996,934호, 제4,031,894호, 제4,060,084호, 제4,069,307호, 제4,077,407호, 제4,201,211호, 제4,230,105호, 제4,292,299호, 제4,292,303호, 제5,336,168호, 제5,665,378호, 제5,837,280호, 제5,869,090호, 제6,923,983호, 제6,929,801호 및 제6,946,144호에 개시된 것들에 의하여 투여된다. 예를 들어, 실시예 26g는 국소 제형에 관하여 기술하고 있다.
본원에 기재된 경피 제형은 3종 이상의 성분을 포함한다: (1) PAK 억제제의 제형; (2) 침투 촉진제; 및 (3) 수성 아주반트. 뿐만 아니라, 경피 제형은 비제한적으로 겔화제, 크림 및 연고 베이스 등과 같은 성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 경피 제형은 흡수를 증진하고 피부로부터 경피 제형이 제거되는 것을 방지하는 직물 또는 부직물 백킹 물질을 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 경피 제형은 피부로의 확산을 촉진하도록 포화 또는 과포화 상태를 유지한다.
일부 실시양태에서, PAK 억제제를 경피 투여하는데 적합한 제형은 경피 전달 장치 및 경피 전달 패치를 사용하며, 중합체 또는 접착제 중에 용해 및/또는 분산된 친유성 에멀젼 또는 완충 수용액이다. 이와 같은 패치는 임의로 제약 제제의 연속 전달, 박동성 전달 또는 필요에 따른 전달용으로 구조화된다. 또한, PAK 억제제의 경피 전달은 임의로 이온영동 패치 등에 의해 달성된다. 뿐만 아니라, 경피 패치는 PAK 억제제의 제어 전달을 제공한다. 흡수 속도는 임의로 속도-제어 막을 사용하거나 PAK 억제제를 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 트랩핑시킴으로써 늦어진다. 역으로, 흡수를 증가시키기 위해서 흡수 촉진제가 사용된다. 흡수 촉진제 또는 담체는 피부를 관통하는 것을 보조하기 위해 흡수가능한 제약상 허용되는 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 임의로 담체와 함께 PAK 억제제를 함유하는 저장소, 임의로 PAK 억제제를 장기간에 걸쳐서 제어된 소정의 속도로 투여 대상의 피부에 전달하는 속도 제어 장벽, 및 장치를 피부에 고정하는 수단을 포함하는 반창고의 형태이다.
근육내, 피하 또는 정맥 주사에 적합한 PAK 억제제를 포함하는 제형은 생리학상 허용되는 멸균 수용액 또는 비수성 용액, 분산물, 현탁물 또는 에멀젼, 및 멸균 주사 용액 또는 분산물로 재구성될 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예에는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌-글리콜, 글리세롤, 크레모포 등), 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일 (예컨대, 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트가 포함된다. 유동성은, 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴을 사용함으로써, 분산물의 경우에는 필요한 입도를 유지함으로써, 또한 계면활성제를 사용함으로써 적절하게 유지된다. 피하 주사에 적합한 제형은 또한 임의의 첨가제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유한다.
정맥 주사의 경우, PAK 억제제는 임의로 수용액, 바람직하게는 생리학상 상용성인 완충액, 예컨대 행크 용액(Hank's solution), 링거 용액(Ringer's solution) 또는 생리 식염수 완충액 중의 수용액으로 제형화된다. 경점막 투여의 경우에, 투과될 장벽에 적절한 투과제가 제형 중에 사용된다. 다른 비경구 주사의 경우에, 적절한 제형은 수성 또는 비수성 용액을 포함하며, 바람직하게는 생리학상 상용성인 완충제 또는 부형제도 함께 포함한다.
비경구 주입은 임의로 볼루스 주사 또는 연속 주입을 포함한다. 주사용 제형은 임의로 단위 투여형, 예를 들어 앰플 또는 복수 투여용 용기의 형태로서 제공되며, 이 경우 보존제가 포함되기도 한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 멸균 현탁물, 용액 또는 에멀젼으로서 비경구 주입에 적합한 형태를 가지며, 제형화 제제, 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유한다. 비경구 투여용 제약 제형은 수용성 형태인 PAK 억제제의 수용액을 포함한다. 부가적으로, PAK 억제제의 현탁물은 임의로 적절한 유성 주사 현탁물로서 제조된다.
일부 실시양태에서, PAK 억제제는 국소 투여되며 다양한 국소 투여가능한 조성물, 예컨대 용액, 현탁물, 로션, 겔, 페이스트, 약용 스틱(medicated stick), 밤(balm), 크림 또는 연고로 제형화된다. 이러한 제약 조성물은 임의로 가용화제, 안정화제, 긴장성 증강제, 완충제 및 보존제를 함유한다.
PAK 억제제는 또한 임의로, 통상의 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드, 및 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, PEG 등을 함유하는, 직장용 조성물, 예컨대 관장제, 직장용 겔, 직장용 발포체, 직장용 에어로졸, 좌제, 젤리형 좌제 또는 정체성 관장제로 제형화된다. 조성물이 좌제 형태를 가지는 경우, 저 용융점 왁스, 예컨대 비제한적으로 코코아 버터와 임의로 조합된 지방산 글리세라이드의 혼합물이 처음에 용융된다.
투여 방법 및 치료 방식의 예
PAK 억제제는 증상의 완화로부터 적어도 부분적으로 이점을 제공할, CNS 장애의 예방학적 및/또는 치료학적 처치를 위한 의약의 제조에 임의로 사용된다. 또한, 그러한 치료를 필요로 하는 개체에서의 본원에 기재된 질환 또는 상태를 치료하는 방법은 치료 유효량으로 본원에 기재된 1종 이상의 PAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 N-옥시드, 제약학적으로 활성인 대사물질, 제약상 허용되는 전구약물 또는 제약상 허용되는 용매화물을 함유하는 제약 조성물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
환자의 상태가 개선되지 않을 경우에는, 의사의 재량에 따라, 환자의 질환 또는 상태의 증상을 완화시키거나 제어 또는 제한하기 위해서 PAK 억제제가 임의로 만성적으로, 즉 장시간 동안 (예를 들어, 환자의 일생 동안) 투여된다.
환자의 상태가 개선될 경우에는, 의사의 재량에 따라, PAK 억제제가 임의로 연속 투여되거나; 또는 투여될 약물의 용량을 일시적으로 줄이거나, 또는 약물의 투여를 임의의 시간 동안 일시적으로 중단한다 (즉, "휴약기"). 휴약기의 기간은 임의로 2일 내지 1년에서, 단지 예를 들자면 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일 또는 365일로 다양하다. 휴약기 동안의 용량 감소는 10%-100%, 단지 예를 들자면 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%이다.
일단 환자의 상태가 개선되면, 필요에 따라서 유지 용량이 투여된다. 후속적으로, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘다는 증상에 따라서, 질환, 장애 또는 상태가 개선된 상태로 유지되는 수준으로 감소하게 된다. 일부 실시양태에서, 환자는 증상이 재발하는 때에는 장기적으로 간헐적 치료를 받아야 한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 정확한 투여량으로 단일 투여하기에 적합한 단위 투여형이다. 단위 투여형의 경우에, 제형은 적절한 양의 1종 이상의 PAK 억제제를 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 일부 실시양태에서, 단위 투여형은 독립된 양의 제형을 함유하는 패키지의 형태를 가진다. 비제한적 예에는 포장된 정제 또는 캡슐제, 및 바이알 또는 앰플에 포장된 분말이 있다. 일부 실시양태에서, 수성 현탁 조성물은 단일 투여용 재밀봉 불가 용기에 포장된다. 별법으로, 복수 투여용 재밀봉 가능 용기가 사용되는데, 이 경우에 조성물에 보존제를 포함시키는 것이 전형적이다. 단지 예를 들자면, 비경구 주입용 제형은, 비제한적으로 앰플 또는 복수 투여용 용기를 포함하는 단위 투여형으로 제공되며, 이 경우 보존제가 첨가된다.
PAK 억제제에 대하여 적절한 1일 투여량은 체중 1 ㎏ 당 약 0.01 내지 약 2.5 ㎎이다. 큰 몸체의 포유동물, 예를 들어 비제한적으로 인간에 있어서 지정된 1일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1000 ㎎이며, 편리하게는 분할 투여되거나 (예를 들어, 비제한적으로 1일에 4회 이하) 또는 연장 방출형으로서 투여된다. 경구 투여용으로서 적합한 단위 투여형은 활성 성분 약 1 내지 약 500 ㎎, 활성 성분 약 1 내지 약 250 ㎎, 또는 활성 성분 약 1 내지 약 100 ㎎을 포함한다. 개체 치료 방식과 관련하여 변수가 여러 가지이고, 이러한 권장 수치로부터 크게 벗어나는 일은 흔치 않으므로, 상기 범위는 단지 제안하기 위한 것이다. 임의로, 이러한 투여량은 사용된 PAK 억제제의 활성, 치료될 질환 또는 상태, 투여 모드, 개체의 필요요건, 치료될 질환 또는 상태의 증증도 및 전문의의 판단으로 제한되지 않는 다수의 변수에 따라 변경된다.
이와 같은 치료 방식의 독성 및 치료 효능은 임의로 세포 배양물 또는 실험 동물에서, 예를 들어 비제한적으로 LD50 (개체 군집의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50 (개체 군집의 50%에 치료 유효 용량)을 측정함으로써 평가된다. 독성과 치료 효과 사이의 용량비는 치료 지수로서, LD50과 ED50의 비율로 나타낸다. 치료 지수가 큰 PAK 억제제가 바람직하다. 세포 배양 분석법 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 임의로 인간에 사용할 투여량의 범위를 정하는 데에 사용된다. 이와 같은 PAK 억제제의 투여량은 바람직하게는 독성이 최소인 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 임의로, 투여량은 사용한 투여형 및 이용한 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 달라진다.
PAK
억제제의 동정 및 특성 규명을 위한 분석법
소분자 PAK 억제제는 임의로, 예를 들어 문헌 [Yu et al., (2001), J Biochem (Tokyo); 129(2):243-251]; [Rininsland et al., (2005), BMC Biotechnol, 5:16]; 및 [Allen et al., (2006), ACS Chem Biol; 1(6):371-376]에 개시된 고효율 시험관내 분석법 또는 세포 분석법에서 동정된다. 본원에 기재된 방법에 적합한 PAK 억제제는 천연 공급원 (예를 들어, 식물 추출물) 및 합성 공급원을 비롯하여 다양한 공급원으로부터 입수할 수 있다. 예를 들어, 후보 PAK 억제제는 조합 라이브러리, 즉 다수의 화학적 "빌딩 블록(building block)"의 조합에 의한 화학적 합성 또는 생물학적 합성에 의해 생성된 다양한 화학 화합물의 집합체로부터 분리된다. 예를 들어, 선형 조합 화학 라이브러리, 예컨대 폴리펩티드 라이브러리는, 아미노산이라고 불리는 화학적 빌딩 블록 세트를 소정의 화합물 길이 (즉, 폴리펩티드 화합물 중 아미노산의 개수)에 대해 가능한 모든 방식으로 조합하여 형성된다. 수백만개의 화학 화합물이, 필요에 따라서, 화학적 빌딩 블록을 이와 같이 조합적으로 혼합함으로써 합성될 수 있다. 이론적으로, 100개의 호환성 화학적 빌딩 블록을 체계적으로 조합하여 혼합하면, 1억개의 4량체 화합물 또는 100억개의 5량체 화합물이 합성된다. 문헌 [Gallop et al., (1994), J. Med. Chem. 37(9), 1233]을 참조한다. 라이브러리의 각각의 구성원은 단독으로 존재할 수 있고/있거나 혼합물 (예를 들어, "압축 라이브러리(compressed library)")의 일부일 수 있다. 라이브러리는 정제된 화합물을 포함할 수 있고/있거나 "오염된" 것 (즉, 다량의 불순물을 함유하는 것)일 수 있다. 조합 화학 라이브러리의 제조 및 스크리닝은 문헌으로 확립된 방법이다. 문헌 [Cabilly, ed., Methods in Molecular Biology, Humana Press, Totowa, NJ, (1998)]을 참조한다. 조합 화학 라이브러리는, 예를 들어 문헌 [Hobbs et al., (1993), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90, 6909]에 개시된 다이버소머(diversomer), 예컨대 히단토인, 벤조디아제핀 및 디펩티드; 문헌 [Chen et al., (1994), J. Amer. Chem. Soc., 116: 2661]에 개시된 소형 화합물 라이브러리의 유사 유기 합성체; 문헌 [Cho, et al., (1993), Science 261, 1303]에 개시된 올리고카바메이트; 문헌 [Campbell et al., (1994), J. Org. Chem., 59: 658]에 개시된 펩티딜 포스포네이트; 및 예를 들어 티아졸리디논 및 메타티아자논 (미국 특허 제5,549,974호), 피롤리딘 (미국 특허 제5,525,735호 및 제5,519,134호), 벤조디아제핀 (미국 특허 제5,288,514호)을 함유하는 소형 유기 분자 라이브러리를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 뿐만 아니라, 다수의 조합 라이브러리가, 예를 들어 컴제넥스(ComGenex) (미국 뉴저지주 프린스톤); 아시넥스(Asinex) (러시아 모스크바); 트리포스 인코포레이션(Tripos, Inc.) (미국 미주리주 세인트루이스); 켐스타 리미티드(ChemStar, Ltd.) (러시아 모스크바); 3D 파마슈티컬스 (미국 펜실베이니아주 엑스톤); 및 마텍 바이오사이언시스(Martek Biosciences) (미국 메릴랜드주 컬럼비아 소재)로부터 시판되고 있다.
조합 라이브러리 제조용 장치도 시판되고 있다 (예를 들어, 357 MPS, 390 MPS (어드밴스드 켐 테크(Advanced Chem Tech); 미국 켄터키주 루이스빌); 심포니(Symphony) (라이닌(Rainin); 미국 메사츄세츠주 워번); 433A (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems); 미국 캘리포니아주 포스터 시티); 및 9050 플러스 (밀리포어(Millipore); 미국 메사츄세츠주 베드포드) 참조). 용액상 화학법용 로봇 시스템도 다수 개발되었다. 이와 같은 시스템은, 타케다 케미컬 인더스트리스, 리미티드(Takeda Chemical Industries, LTD.; 일본 오사카)에 의해 개발된 자동화 합성 장치, 및 로봇 팔을 사용하는 다수의 로봇 시스템 (자이메이트 II(Zymate II))과 같은 자동화 워크스테이션을 포함한다. 상기 장치는 임의로 본원에 기재된 방법에 적합한 소분자 PAK 억제제에 의해 수행되는 수동 합성 작업을 모의하는, PAK 억제제의 동정 및 특성 규명용 조합 라이브러리를 만드는 데에 사용된다. 상기 장치는 임의로 본원에 기재된 방법에 적합한 소분자 PAK 억제제를 동정 및 특성 규명하는 데에 사용된다. 본원에서 논의된 다수의 실시양태에서, PAK 억제제, PAK 결합 분자 및 PAK 제거제는 폴리펩티드 또는 단백질 (여기서, 폴리펩티드는 2개 이상의 아미노산을 포함함)인 것으로 기재된다. 이와 같은 실시양태에서, 본 발명자들은 또한 PAK 억제제, 결합 분자 및 제거제가 폴리펩티드 기반의 펩티드 모방체를 포함하며, 여기서 펩티드 모방체는 PAK 또는 그의 조절자의 결합 특성 또는 기질 상호작용 특성을 복제함으로써 PAK 또는 그의 상류 또는 하류 조절자와 상호작용한다고 보고 있다. 핵산 앱타머 또한 펩티드 또는 핵산 이외의 소분자와 같이, PAK 억제제, 결합 분자 및 제거제인 것으로 고려된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 소분자 PAK 결합 파트너, 억제제 또는 제거제, 또는 PAK 조절인자 또는 표적의 소분자 효능제 또는 길항제는, "합리적 약물 설계"에 따라서, PAK 또는 그의 조절인자 또는 표적의 구조, 및 상호작용 분자와의 결합 상호작용을 분석한 결과에 기초하여 설계되거나 선택된다 (예를 들어, 문헌 [Jacobsen et al., (2004) Molecular Interventions 4:337-347]; [Shi et al., (2007) Bioorg. Med. Chem. Lett. 17:6744-6749] 참조).
예를 들어 후보 억제제의 존재하에 PAK의 시헌관내 키나제 활성을 분석함으로써, 잠재적인 PAK 억제제의 동정이 이루어진다. 이와 같은 분석법에서, 재조합 수단에 의해 생성된 PAK 및/또는 특징적인 PAK 단편은 방사능 표지된 포스페이트를 함유하는 포스페이트 공여체 (예를 들어, ATP)의 존재하에 기질과 접촉하게 되고, PAK-의존성 혼입이 이루어졌는지 여부가 확인된다. "기질"은 PAK에 의해 촉매화되는 반응에서 공여 분자, 예컨대 ATP로부터 유래하는 γ-포스페이트 기를 수용할 수 있는 적합한 히드록실 잔기를 함유하는 임의의 물질을 포함한다. 기질은 PAK의 내인성 기질, 즉 천연 발생 PAK에 의해 비변형 세포에서 인산화되는 천연 발생 물질, 또는 생리적 조건에서는 PAK에 의해 정상적으로 인산화되지 않지만, 이용된 조건에서는 인산화될 수 있는 임의의 다른 물질일 수 있다. 기질은 단백질 또는 펩티드일 수 있으며, 인산화 반응은 기질의 세린 및/또는 트레오닌 잔기 상에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 이와 같은 분석법에서 일반적으로 사용되는 특정 기질에는 히스톤 단백질 및 미엘린 염기성 단백질이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, PAK 억제제는 IMAP® 기술을 사용하여 동정된다.
기질의 PAK 의존성 인산화의 검출은 방사능 표지된 포스페이트가 혼입된 양을 측정하는 것 이외의 다수의 방법에 의해 정량화될 수 있다. 예를 들어, 포스페이트 기가 혼입되면 기질의 이화학적 특성, 예컨대 전기영동 이동성, 크로마토그래피 특성, 흡광성, 형광성 및 인광성에 영향을 미칠 수 있다. 별법으로, 인산화된 형태의 기질을 인산화되지 않은 형태의 기질과 선택적으로 구별함으로써 항체가 PAK 키나제 활성에 대한 지표로서 작용할 수 있도록 하는, 모노클로날 항체 또는 폴리클로날 항체가 생성될 수 있다.
고효율 PAK 키나제 분석법은, 예를 들어 미세역가 플레이트에서 수행될 수 있는데, 각각의 웰은 PAK 키나제 또는 그의 활성 단편, 각각의 웰에 공유 결합된 기질, P32 방사능 표지된 ATP 및 잠재적인 PAK 억제제 후보 물질을 함유한다. 조합 라이브러리 화합물의 스크리닝의 규모가 클 때 사용할 미세역가 플레이트는 96 웰 또는 1536 웰을 함유할 수 있다. 인산화 반응이 종결된 후, 플레이트를 세척하여 결합되어 있는 기질을 남긴다. 그 다음, 플레이트를 방사선 자동 사진 촬영 또는 항체 검출을 통해 포스페이트 기에 대하여 검출한다. 후보 PAK 억제제는 PAK 포스포트랜스퍼라제 단독의 활성과 비교하여, 이 억제제가 기질에 대한 PAK 포스포트랜스퍼라제 활성도를 감소시키는 능력을 통해 동정한다.
또한, 예를 들어 PAK의 촉매 부위, 예컨대 ATP 결합 부위 및/또는 기질 결합 부위에 대한 시헌관내 경쟁적 결합 분석법을 통해, 잠재적인 PAK 억제제를 동정할 수 있다. ATP 결합 부위에 대한 결합 분석법에 있어서, ATP 결합 부위에 대한 친화도가 높은 공지된 단백질 키나제 억제제, 예컨대 스타우로스포린을 사용한다. 스타우로스포린을 고정한 다음, 형광 표지하거나, 방사능 표지하거나, 또는 검출을 가능하게 하는 임의의 수단을 적용할 수 있다. 표지된 스타우로스포린은 잠재적인 PAK 억제제 후보 물질과 함께 재조합 발현된 PAK 단백질 또는 그의 단편에 도입된다. 후보 물질은 PAK 단백질과의 결합에 대해, 고정된 스타우로스포린과 농도-의존적 방식으로 경쟁하는 능력에 대해 테스트된다. PAK와 결합한 스타우로스포린의 양은 PAK에 대한 후보 억제제의 친화도와 반비례한다. 잠재적인 억제제는 PAK와 스타우로스포린 간의 정량화가능한 결합을 감소시킬 것이다. 예를 들어, 문헌 [Fabian et al., (2005) Nat. Biotech., 23:329]을 참조한다. 이러한 PAK의 ATP 결합 부위에 대한 경쟁적 결합 분석법으로부터 동정한 후보 물질은, 추후 PAK 특이성을 가지는 다른 키나제에 대한 선택성에 대해 추가로 스크리닝될 것이다.
또한, 예를 들어 억제제 후보 물질의 존재하에 PAK 활성의 세포내 분석법을 통해, 잠재적인 PAK 억제제를 동정할 수 있다. 다양한 세포주 및 조직, 예를 들어 이러한 목적으로 사용하기 위해 특별히 조작된 세포가 사용될 수 있다. 억제제 후보 물질의 세포내 스크리닝은 PAK 활성의 하류 효과를 모니터함으로써 PAK 활성을 분석할 수 있다. 이와 같은 효과는 주변 액틴 미소 돌출사의 형성 및/또는 이와 연관있는 스트레스 섬유의 소실 및 다른 세포 반응, 예컨대 성장, 성장 정지, 분화 또는 아폽토시스를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [Zhao et al., (1998) Mol. Cell. Biol. 18:2153]을 참조한다. 예를 들어 PAK 효모 분석법에서, 효모 세포는 글루코스 배지에서 정상적으로 성장한다. 그러나, 갈락토스에 노출되면, 세포내 PAK 발현이 유도되며, 이에 따라서 효모 세포가 사멸하게 된다. PAK 활성을 억제하는 후보 화합물은 효모 세포가 PAK 활성화로 인해 사멸하는 것을 막는 능력에 의해 동정된다.
별법으로, PAK의 하류 표적의 PAK-매개 인산화는, 우선 다양한 세포주 또는 조직을 PAK 억제제 후보 물질로 처리한 후, 세포를 용해시키고 나서, PAK 매개 사건을 검출함으로써 세포 기반 분석법을 통하여 관찰될 수 있다. 본 실험에 사용된 세포주는 이와 같은 목적으로 사용하기 위해 특별히 조작된 세포를 포함할 수 있다. PAK 매개 사건은 하류 PAK 매개인자의 PAK 매개 인산화를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다. 예를 들어, 하류 PAK 매개인자의 인산화는 인산화된 PAK 매개인자는 특이적으로 인지하되, 인산화되지 않은 형태의 PAK 매개인자는 인지하지 않는 항체를 사용하여 검출할 수 있다. 이와 같은 항체에 관하여는 문헌에 개시되어 있으며, 키나제 스크리닝 캠패인에서 널리 사용되고 있다. 일부 예에서, EGF 또는 스핑고신으로 자극된 HeLa 세포를 처리하여 하류 PAK 신호 전달 사건을 검출한 후에 포스포 LIMK 항체를 사용한다.
또한, 예를 들어 특정 결손을 가지거나 후보 물질이 유기체내 상이한 세포에 도달하고/하거나 그 세포에 영향을 미치는 능력을 측정하는데 사용될 수 있는 마커를 운반하도록 조작된 트랜스제닉 동물을 비롯한 동물 모델을 사용하는 것을 포함하는 생체내 분석법에 의해, 잠재적인 PAK 억제제를 동정할 수 있다. 예를 들어, DISC1 녹아웃 마우스는 시냅스 가소성 및 다수의 수상 돌기의 거동에 있어서의 결손, 및 길고 미성숙한 수상 돌기의 풍부성을 가진다. 그러므로, PAK 억제제의 동정은 DISC1 녹아웃 마우스에 후보 물질을 투여하고, PAK 억제에 대한 판독으로서 시냅스 가소성 및 거동에 있어서의 결손이 역전되었는지를 관찰하는 것을 포함할 수 있다.
예를 들어, 취약 X 정신 지체 1 (FMR1) 녹아웃 마우스는 시냅스 가소성 및 다수의 수상 돌기의 거동에 있어서의 결손, 및 길고 미성숙한 수상 돌기의 풍부성을 가진다. 예를 들어, 문헌 [Comery et al., (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:5401-04]을 참조한다. PAK는 FMR1 유전자의 하류 이펙터이므로, 결손이 내인성 PAK 활성을 억제하는 PAK의 우성 음성 이식 유전자를 사용하면 역전된다. 문헌 [Hayashi et al., (2007) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104:11489-94]을 참조한다. 그러므로, PAK 억제제의 동정은 후보 물질을 FMR1 녹아웃 마우스에 투여하고, PAK 억제에 대한 판독으로서 시냅스 가소성 및 거동에 있어서의 결손이 역전되는지를 관찰하는 것을 포함할 수 있다.
예를 들어, 알츠하이머병에 적합한 동물 모델은 인간 돌연변이 유전자의 이식 유전자, 예를 들어 APP의 "스웨덴식(swedish)" 돌연변이의 이식 유전자 (APPswe), 가족성/조기 발병 AD에서 발견되는 프레세닐린 1 및 프레세닐린 2의 돌연변이 형태를 발현하는 이식 유전자를 가지는 동물 모델 또는 녹인(knock-in) 동물 모델이다. 그러므로, PAK 억제제의 동정은 녹인 동물에 후보 물질을 투여하고, PAK 억제에 대한 판독으로서 시냅스 가소성 및 거동에 있어서 결손이 역전되는지를 관찰하는 것을 포함할 수 있다.
동물에 후보 물질을 투여하는 것은 임의의 임상 경로 또는 비임상 경로, 예를 들어 비제한적으로 경구, 비강, 협측 및/또는 국소 투여를 통해 이루어진다. 부가적으로 또는 대안적으로, 투여는 기관내 점적, 기관지 점적, 피내, 피하, 근육내, 복막내, 흡입 및/또는 정맥 주사일 수 있다.
수상 돌기의 형태 변화는 적합한 방법, 예를 들어 3D 및/또는 4D 실시간 인터랙티브 영상 촬영 및 가시화를 통하여 검출된다. 일부 예에서, 이마리스 슈트(Imaris suite) 제품 (비트플레인 사이언티픽 솔루션스(Bitplane Scientific Solutions)에서 시판)이 공초점 및 광계 현미경 데이터로부터 얻어지는 3D 및 4D 현미경 데이터세트의 가시화, 세그멘테이션 및 분석을 위한 기능성을 제공한다.
실시예
하기 구체적인 실시예는 단지 예시로서, 나머지 개시내용을 어떤 식으로든 제한하지 않는 것으로 해석되어야 한다.
모든 합성 화학법은 실시예에서 달리 언급하지 않는 한, 표준 실험실 유리제품에서 수행하였다. 시판 시약은 입수한 그대로 사용하였다. 분석용 LC/MS는 다파장 검출기를 갖는 에질런트(Agilent) 1200 시스템 및 에질런트 6140 단일 사중극자 질량 분광계에서, 양성 및 음성 이온 스캔을 교대로 하여 수행하였다. 체류 시간은 추출 220 nm 크로마토그램으로부터 측정하였다. 1H NMR은 브루커(Bruker) DRX-400 (400 MHz)에서 수행하였다. 마이크로파 반응은 바이오티지 이니시에이터(Biotage Initiator)에서, 가열 시간 및 압력을 제어하는 장착 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 수소화 반응은 달리 특정되지 않는 한, H-큐브에서 시판되는 촉매 카트리지를 사용하여 수행하였다. 실리카겔 크로마토그래피는 수동으로 수행하였다.
정제용 HPLC는 워터스(Waters) 1525/2487에서 수행하고, UV 검출은 220 nm에서 수동 수집하였다.
분석용 LC/MS 방법 A:
HPLC 컬럼: 조르박스(Zorbax) SB-C18, 3.5 ㎛, 2.1 mm x 30 mm, 40℃에서 유지.
HPLC 구배: 0.4 mL/분, 0.1분 동안 95:5:0.1 물:아세토니트릴:포름산, 이어서 3.9분 동안 5:95:0.1 물:아세토니트릴:포름산, 0.5분 동안 유지.
분석용 LC/MS 방법 B:
HPLC 컬럼: 키네텍스(Kinetex), 2.6 ㎛, C18, 50 x 2.1 mm, 40℃에서 유지.
HPLC 구배: 1.0 mL/분, 2.5분 동안 95:5:0.1 물:아세토니트릴:포름산 → 5:95:0.1 물:아세토니트릴:포름산, 0.5분 동안 유지.
분석용 LC/MS 방법 C는 API 165 단일 사중극자 질량 분광계가 부착된 시마즈(Shimadzu) 시스템에서 수행하였다. 체류 시간은 220 nm 크로마토그램으로부터 측정하였다.
HPLC 컬럼: 페노메넥스(Phenomenex), C18, 2.5 ㎛, 20 x 2 mm, 25℃에서 유지.
HPLC 구배: 0.5 mL/분, 2.9분 동안 95:5:0.02 물:아세토니트릴:CF3COOH → 5:95:0.02 물:아세토니트릴:CF3COOH, 0.9분 동안 유지.
분석용 LC/MS 방법 D는 다파장 검출기를 갖는 에질런트 1200 시스템 및 에질런트 6110 단일 사중극자 질량 분광계에서 수행하였다 (양성 또는 음성 이온 스캔 (AS/F)). 체류 시간은 220 nm 크로마토그램으로부터 측정하였다.
분석용 LC/MS 방법 E는 다파장 검출기를 갖는 에질런트 1100 시스템 및 에질런트 G1946A 단일 사중극자 질량 분광계에서 수행하였다 (양성 또는 음성 이온 스캔 (AX)). 체류 시간은 220 nm 크로마토그램으로부터 측정하였다.
분석용 LC/MS 방법 F는 다파장 검출기를 갖는 에질런트 1100 시스템 및 에질런트 G1946A 단일 사중극자 질량 분광계에서 수행하였다 (양성 또는 음성 이온 스캔 (I/E/W)). 체류 시간은 220 nm 크로마토그램으로부터 측정하였다.
분석용 LC/MS 방법 G는 다파장 검출기를 갖는 에질런트 1200 시스템 및 에질런트 6110 단일 사중극자 질량 분광계에서 수행하였다 (교대로 양성 및 음성 이온 스캔 (AN/B)). 체류 시간은 220 nm 크로마토그램으로부터 측정하였다.
분석용 LC/MS 방법 H는 다파장 검출기를 갖는 에질런트 1200 시스템 및 에질런트 G1956A 단일 사중극자 질량 분광계에서 수행하였다 (양성 또는 음성 이온 스캔 (N)). 체류 시간은 220 nm 크로마토그램으로부터 측정하였다.
분석용 LC/MS 방법 J는 다파장 검출기를 갖는 에질런트 1100 시스템 및 에질런트 G1946D 단일 사중극자 질량 분광계에서 수행하였다 (양성 또는 음성 이온 스캔 (AY)). 체류 시간은 220 nm 크로마토그램으로부터 측정하였다.
정제용 HPLC 방법 A: 정제용 HPLC는 워터스 1525/2487에서 수행하고, UV 검출은 220 nm에서 수동 수집하였다.
HPLC 컬럼: 조르박스 SB-C18 21.2 x 100 mm.
HPLC 구배: 20 mL/분, 95:5:0.1 물:메탄올:포름산 → 5:95:0.1 물:메탄올:포름산; 구배 유형은 각각의 분리에 대하여 최적화되었다.
정제용 HPLC 방법 B:
HPLC 컬럼: 리프로실-퍼(Reprosil-Pur) C18-AQ 250 x 20 mm.
HPLC 구배: 25 mL/분, 25:75:0.02 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산 → 100:0:0.02 아세토니트릴:물:트리플루오로아세트산; 구배 유형은 각각의 분리에 대하여 최적화되었다.
실시예
1: 6-(2-
클로로
-4-[1,3,4]
옥사디아졸
-2-일-
페닐
)-8-에틸-2-[4-(4-
메틸
-피페라진-1-일)-
페닐아미노
]-8H-
피리도[2,3-d]피리미딘
-7-온 (8)의 합성
중간체 화합물의 제조:
중간체 1: 6-브로모-8-에틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (3)의 합성.
단계 1: 6-
브로모
-2-(
메틸티오
)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (2)의 합성
무수 디메틸포름아미드 (25 mL) 중의 2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (1, 1.00 g, 5.18 mmol)의 용액에, N-브로모숙신이미드 (0.99 g, 5.59 mmol)를 나누어 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 고체를 온수 (1 x 20 mL)로 분쇄하고, 여과하고, 이소프로판올로 세척하여, 표제 화합물을 담황색 고체 (0.68 g, 2.50 mmol, 48%)로서 제공하였다.
단계 2: 6-
브로모
-8-에틸-2-(
메틸티오
)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (3)의 합성
무수 디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 NaH (60%, 0.15 g, 3.75 mmol)의 현탁물에, 6-브로모-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (2, 0.68 g, 2.50 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응물을 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 브로마이드 (0.22 mL, 0.32 g, 2.93 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (10 g)에 붓고, 백색 침전물을 수집하여, 6-브로모-8-에틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (3, 0.57 g, 1.90 mmol, 76%)을 제공하였다. ESMS m/z 300 (M+H)+. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
6-(2-
클로로
-4-[1,3,4]
옥사디아졸
-2-일-
페닐
)-8-에틸-2-[4-(4-
메틸
-피페라진-1-일)-
페닐아미노
]-8H-
피리도[2,3-d]피리미딘
-7-온 (8)의 합성
단계 3: 6-
브로모
-8-에틸-2-
메탄술피닐
-8H-
피리도[2,3-d]피리미딘
-7-온 (4)의 합성
디클로로메탄 (40 mL) 중의 6-브로모-8-에틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (3, 0.96 g, 3.19 mmol)의 용액에, 디클로로메탄 (10 mL) 중의 3-클로로퍼벤조산 (77%, 0.68 g, 3.04 mmol)을 0-5℃에서 첨가하고, 혼합물을 0-5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 나트륨 비카르보네이트 용액 (1 x 20 mL) 및 물 (1 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 표제 화합물을 담황색 고체 (0.98 g, 3.10 mmol, 97%)로서 수득하였다. ESMS m/z 316 (M+H)+.
단계 4: 6-
브로모
-8-에틸-2-[4-(4-
메틸
-피페라진-1-일)-
페닐아미노
]-8H-
피리도[2,3-d]피리미딘
-7-온 (5)의 합성
6-브로모-8-에틸-2-메탄술피닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (4, 600 mg, 1.90 mmol) 및 4-(4-메틸피페라지노)아닐린 (363 mg, 1.90 mmol)을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄:메탄올 (100:3 → 100:5)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물 (340 mg, 0.77 mmol, 40%)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 5: 3-
클로로
-4-{8-에틸-2-[4-(4-
메틸
-피페라진-1-일)-
페닐아미노
]-7-옥소-7,8-
디히드로피리도[2,3-d]피리미딘
-6-일}벤조산
메틸
에스테르 (6)의 합성
6-브로모-8-에틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (5, 110 mg, 0.25 mmol), 2-클로로-4-(메톡시카르보닐)벤젠 보론산 (58 mg, 0.27 mmol), K3PO4 (58 mg, 0.27 mmol) 및 PdCl2(dppf) (20 mg, 0.02 mmol)를 디메틸포름아미드와 물의 탈기된 혼합물 (20:1, 4.5 mL) 중에서 아르곤하에 혼합하였다. 생성 현탁물을 마이크로파 반응기에서 30분 동안 140℃에서 조사하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (95:5)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물 (78 mg, 0.15 mmol, 60%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 3-
클로로
-4-{8-에틸-2-[4-(4-
메틸
-피페라진-1-일)-
페닐아미노
]-7-옥소-7,8-
디히드로
-
피리도[2,3-d]피리미딘
-6-일}-벤조산
히드라지드
(7)의 합성
에탄올 (4 mL) 및 히드라진 수화물 (1 mL)의 혼합물 중의 3-클로로-4-{8-에틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일}벤조산 메틸 에스테르 (6, 77 mg, 0.14 mmol)를 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 황색 침전물을 수집하고, 2-프로판올 및 디에틸 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (40 mg, 0.08 mmol, 57%)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 7: 6-(2-
클로로
-4-[1,3,4]
옥사디아졸
-2-일-
페닐
)-8-에틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-
페닐아미노
]-8H-
피리도[2,3-d]피리미딘
-7-온 (8)의 합성
3-클로로-4-{8-에틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-일}벤조산 히드라지드 (7, 30 mg, 0.06 mmol)를 트리에틸 오르토포르메이트 (5 mL)에 현탁시키고, 여기에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 휘발물질을 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (1 x 20 mL)에 녹이고, 10% 수산화나트륨 용액 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (95:5)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물 (18 mg, 0.03 mmol, 50%)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예
2: 6-[2-
클로로
-4-(티오펜-2-일)
페닐
]-8-에틸-2-(4-(4-
메틸피페라진
-1-일)
페닐아미노
)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (13)의 합성
중간체 화합물의 제조:
중간체 2: 에틸 4-
브로모
-2-
클로로페닐아세테이트
(19)의 합성
단계 1: (4-
브로모
-2-
클로로페닐
)메탄올 (15)의 합성
4-브로모-2-클로로벤조산 (14, 92.0 g, 0.39 mol)을 건조 테트라히드로푸란 (920 mL)에 용해시키고, -15℃로 냉각시켰다. 이소부티릴 클로로포르메이트 (51.0 mL, 0.39 mol), 이어서 N-메틸모르폴린 (43.5 mL, 0.39 mol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 10분 동안 -15℃에서 교반하고, -25℃로 냉각시키고, 침전된 N-메틸모르폴린 히드로클로라이드 염을 여과하였다. 여과물을 -5℃로 가온하고, 물 (190 mL) 중의 나트륨 보로히드라이드 (22.19 g, 0.586 mol)의 용액을, 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 혼합물에 적가하였다. 1시간 동안 0℃에서 교반한 후에, 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 물 (500 mL) 및 디클로로메탄 (450 mL)으로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (150 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 물 (150 mL)로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성물 (86.1 g, 0.39 mol, 99%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4-
브로모
-1-
브로모메틸
-2-클로로벤젠 (16)의 합성
인 트리브로마이드 (40.5 mL, 0.431 mol)를 디클로로에탄 (430 mL) 중의 (4-브로모-2-클로로페닐)-메탄올 (15, 86.1 g, 0.386 mol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 상기 온도에서 교반한 후에, 0.5시간 동안 10℃에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수산화나트륨 용액 (600 mL, 2 N)을 적가하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 디클로로에탄 (200 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 물 (200 mL)로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 조질 생성물 (91 g)을 감압하에 (7 mmHg) 증류시켜, 4-브로모-1-브로모메틸-2-클로로벤젠 (62.5 g, 0.22 mol, 57%)을 무색 오일로서 제공하였다.
단계 3: (4-
브로모
-2-
클로로페닐
)
아세토니트릴
(17)의 합성
디클로로에탄 (522 mL) 및 물 (480 mL) 중의 4-브로모-1-브로모메틸-2-클로로벤젠 (16, 62.5 g, 0.22 mol)의 교반 용액에, 테트라부틸암모늄 클로라이드 (5.05 g), 이어서 물 (523 mL) 중의 칼륨 시아나이드 (43.2 g, 75.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로에탄 (100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 물 (100 mL)로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물 (52 g)을 감압하에 (1 mmHg) 증류시켜, (4-브로모-2-클로로페닐)-아세토니트릴 (45.5 g, 0.220 mol, 90%)을 제공하였다.
단계 4: (4-
브로모
-2-
클로로페닐
)아세트산 (18)의 합성
(4-브로모-2-클로로페닐)아세토니트릴 (17, 45.5 g, 0.22 mol)을 수산화나트륨 용액 (8.2%) 675 mL에 첨가하고, 환류에서 4시간 동안 가열하였다. 균질 용액을 실온으로 냉각시키고, 진한 염산 (117 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (500, 200 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 물 (100 mL)로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 목탄 (4.5 g)으로 처리하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산 (200 mL)으로 분쇄하고, 고체를 수집하여, (4-브로모-2-클로로페닐)-아세트산 (44.6 g, 0.18 mol, 81%)을 백색 결정질 고체로서 제공하였다. 
단계 5: (4-
브로모
-2-
클로로페닐
)아세트산 에틸 에스테르 (19)의 합성
(4-브로모-2-클로로페닐)-아세트산 (18, 44.03 g, 0.18 mol)을 메탄올 (440 mL)에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 (44.0 mL, 0.61 mol)를 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔에 녹이고 증발시켰다 (2 x 100 mL). 조질 유성 생성물을 디클로로메탄 (300 mL)에 용해시키고, 물 (2 x 100 mL)로 세척하고, 유기 용액을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 고진공 (0.2 mmHg) 실온에서 건조시켜 표제 화합물을 제공하고, 이를 연황색 저융점 결정질 고체 (45.5 g, 0.16 mol, 93%)로 고체화하였다.
6-[2-
클로로
-4-(티오펜-2-일)
페닐
]-8-에틸-2-(4-(4-
메틸피페라진
-1-일)
페닐아미노
)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (13)의 합성
단계 1: 6-(4-
브로모
-2-
클로로페닐
)-8-에틸-2-(
메틸티오
)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (10)의 합성
무수 디메틸아세트아미드 (10 mL) 중의 4-에틸아미노-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드 (9, 1.00 g, 5.07 mmol)의 용액에, 에틸 4-브로모-2-클로로페닐아세테이트 (1.70 g, 6.12 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (3.30 g, 10.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 오렌지색 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 헥산:에틸 아세테이트 구배 (1:0 → 4:1)를 사용하여 텔레다인-이스코(Teledyne-Isco)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.30 g, 0.73 mmol, 14%)로서 제공하였다.
단계 2: 6-(4-
브로모
-2-
클로로페닐
)-8-에틸-2-(
메틸술피닐
)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (11)의 합성
디클로로메탄 (20 mL) 중의 6-(4-브로모-2-클로로페닐)-8-에틸-2-(메틸티오)-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (10, 1.30 g, 3.16 mmol)의 용액에, 디클로로메탄 (5 mL) 중의 3-클로로퍼벤조산 (77%, 0.57 g, 2.54 mmol)의 용액을 0-5℃에서 적가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 비카르보네이트 용액 (2 x 20 mL) 및 물 (10 mL)로 세척하고, 유기층을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 디클로로메탄:에틸 아세테이트 (5:1 → 5:2 → 2:1 → 1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.96 g, 2.25 mmol, 71%)로서 제공하였다. ESMS m/z 426 (M+H)+.
단계 3: 6-(4-
브로모
-2-
클로로페닐
)-8-에틸-2-(4-(4-
메틸피페라진
-1-일)-
페닐아미노
)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (12)의 합성
6-(4-브로모-2-클로로페닐)-8-에틸-2-(메틸술피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (11, 0.60 g, 1.41 mmol) 및 4-(4-메틸피페라지노)아닐린 (0.27 g, 1.41 mmol)을 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)에 녹이고, 10% NaOH (1 x 25 mL)로, 이어서 물 (1 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 클로로포름:메탄올 (100:3)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물을 황색 고체 (0.32 g, 0.58 mmol, 41%)로서 제공하였다.
단계 4: 6-[2-
클로로
-4-(티오펜-2-일)
페닐
]-8-에틸-2-(4-(4-
메틸피페라진
-1-일)
페닐아미노
)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (13)의 합성
6-(4-브로모-2-클로로페닐)-8-에틸-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (12, 50 mg, 0.09 mmol), 티오펜-2-보론산 (35 mg, 0.27 mmol), K3PO4 (57 mg, 0.27 mmol) 및 PdCl2(dppf) (7 mg, 0.01 mmol)를 고체로서 혼합하고 아르곤하에 두었다. 아르곤을 디메틸포름아미드:물의 혼합물 (20:1, 2.0 mL)을 통해 20분 동안 버블링시켰다. 용매를 고체에 첨가하고, 현탁물을 마이크로파 조사하에 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 조질 생성물을 디클로로메탄:메탄올 (100:3)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 환류 아세토니트릴로 분쇄하여, 표제 화합물을 황색 고체 (48 mg, 0.09 mmol, 100%)로서 제공하였다.
단계 4': 6-[2-
클로로
-4-(티오펜-2-일)
페닐
]-8-에틸-2-(4-(4-
메틸피페라진
-1-일)
페닐아미노
)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
히드로클로라이드
(13)의 합성
6-(4-브로모-2-클로로페닐)-8-에틸-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (12, 666 mg, 1.2 mmol), 티오펜-2-보론산 (192 mg, 1.5 mmol), NaHCO3 (504 mg, 6 mmol), Pd(PPh3)4 (50 mg), 디옥산 (30 mL) 및 물 (6 mL)을 마이크로파 반응 튜브에 넣고, 아르곤으로 플러싱하였다. 반응물을 마이크로파에 의해 140℃에서 1.5시간 동안 가열하고, LC/MS에 의해 모니터하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 고체를 클로로포름 (100 mL)으로 추출하였다. 고체를 제거하고, 여과물을 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (CHCl3 + 5% MeOH)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (82 mg, 5%)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS m/z 557 (M+H)+, Rt 1.84분.
디옥산 중의 염화수소 과량을 클로로포름 중의 유리 염기의 용액에 첨가함으로써 히드로클로라이드 염을 정량적 수율로 제조하였다. LCMS m/z 557 (M+H)+; Rt 1.84분.
실시예
3-4b:
단계 1에서 적절한 아릴아세트산 에스테르를 사용하고, 단계 3에서 아닐린을 사용하여 실시예 2의 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다. 아닐린 상에 2급 아민을 함유하는 실시예는 적절한 Boc 보호 아미노아닐린을 사용하여 합성하였고, 최종 단계에서 용기 용매 중의 염화수소의 용액으로 처리하여, 보통 히드로클로라이드 염으로서 단리된 실시예 화합물을 제조하였다. 이러한 방식으로, 실시예 3은 메틸 2-[5-메틸-2-(n-tert-부톡시카르보닐피페리딘)-1,3-티아졸-4-일]아세테이트 및 4-(4-메틸피페라지노)아닐린을 사용하여 제조하였다. 실시예 4a 및 실시예 4b는 실시예 3으로부터, 각각 환원성 메틸화 및 아세트산 무수물 처리에 의해 제조하였다.
실시예
5-9:
중간체 화합물의 제조:
2-(4-아미노-
페닐
)-모르폴린-4-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르 (25)의 합성
단계 1: 2-(4-니트로-
페닐
)-
옥시란
(21)의 합성
메탄올 (800 mL) 중의 4-니트로페나실 브로마이드 (20, 80 g, 0.33 mol)의 빙냉 교반 현탁물에, 나트륨 보로히드라이드 (13.64 g, 0.36 mol)를 소량씩 나누어 첨가하였다. 2시간 동안 0-5℃에서 교반한 후에, 칼륨 카르보네이트 (45.20 g, 0.33 mol)를 동일한 온도에서 소량씩 나누어 첨가하였다. 현탁물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 염수 (600 mL)로 희석시키고, 디에틸 에테르 (600 mL, 500 mL)로 추출하고, 합친 유기층을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 표제 화합물 (54.87 g, 0.33 mmol, 100%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-(2-히드록시-
에틸아미노
)-1-(4-니트로-
페닐
)-에탄올 (22)의 합성
에탄올아민 (500 mL) 중의 2-(4-니트로-페닐)-옥시란 (21, 24.1 g, 0.15 mol)의 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 물 (200 mL) 사이에서 분별하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (4 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 분쇄하고, 수집하여, 표제 화합물 22 (19.80 g, 0.09 mmol, 60%)을 백색 고체로서 제공하였다. 
단계 3: (2-
히드록시에틸
)-[2-히드록시-2-(4-니트로-
페닐
)-에틸]-
카르밤산
tert
-부틸 에스테르 (23)의 합성
디클로로메탄 (80 mL) 중의 2-(2-히드록시-에틸아미노)-1-(4-니트로-페닐)-에탄올 (10.00 g, 44.2 mmol)에, 트리에틸아민 (6.15 mL, 4.46 g, 44.2 mmol), 이어서 디클로로메탄 (20 mL)에 용해된 디-tert -부틸 디카르보네이트 (9.65 g, 44.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 물 (50 mL)로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 역추출하였다. 합친 유기층을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하고 수집하였다. 표제 화합물 (12.04 g, 36.9 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 
단계 4: 2-(4-니트로-
페닐
)-모르폴린-4-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르 (24)의 합성
톨루엔 (80 mL) 중의 (2-히드록시에틸)-[2-히드록시-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (23, 5.50 g, 16.8 mmol) 및 트리페닐포스핀 (5.17 g, 19.7 mmol)의 빙냉 교반 혼합물에, 트리에틸아민 (6.15 mL, 4.46 g, 44.2 mmol), 이어서 톨루엔 (30 mL) 중의 디-tert-부틸아조디카르복실레이트 (3.10 mL, 19.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 물 (50 mL)로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 역추출하였다. 합친 유기층을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하고 수집하였다. 표제 화합물 (3.56 g, 11.5 mmol, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 2-(4-아미노-
페닐
)-모르폴린-4-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르 (25)의 합성
메탄올 중의 2-(4-니트로-페닐)-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (24, 20 mg, 0.064 mmol) 및 Pd/C (5%, 2 mg)의 혼합물을 수소하에 24시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 증발시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (14 mg, 0.050 mmol, 78%)로서 제공하였다.
2-(4-
아미노페닐
)-
티오모르폴린
-S,S-
디옥시드
-4-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르 (31)의 합성.
단계 1: [2-니트로-1-(4-
니트로페닐
)-
에틸술파닐
]-아세트산
메틸
에스테르 (27)의 합성
테트라히드로푸란 (80 mL) 중의 1-니트로-4-(2-니트로-비닐)-벤젠 (26, 5.26 g, 27.09 mmol) 및 트리에틸아민 (4.45 ml, 31 mmol)의 빙냉 교반 용액에, 머캅토아세트산 메틸 에스테르 (2.75 mL, 30.7 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3분 동안 교반하고, c.HCl (3.55 mL)을 첨가하였다. 침전된 트리에틸아민 HCl 염을 펄라이트(Perlite)를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL)에 녹이고, 1 M HCl (20 mL), 물 (2 x 20 mL)로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 표제 화합물 (27)을 분홍색 저융점 결정질 물질 (8.11 g, 27 mmol, 99%)로서 수득하였다. 
단계 2: 6-(4-
니트로페닐
)-
티오모르폴린
-3-온 (28)의 합성
아세트산 (240 mL)을 72℃로 가열한 후에, Zn (25.38 g, 388 mmol) 및 [2-니트로-1-(4-니트로페닐)-에틸술파닐]-아세트산 메틸 에스테르 (27, 3.00 g, 10.00 mmol)를 한번에 첨가하였다. 잘 교반한 현탁물을 환류에서 0.5시간 동안 가열하고, 활성탄을 통해 여과하고, 증발시켰다. 디클로로메탄 (50 mL), 물 (30 mL) 및 10% 수성 NaOH (50 mL)를 첨가하였다. 현탁물을 펄라이트를 통해 여과하고, 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 물 (10 mL)로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름 (10 mL)으로 분쇄하고, 고체를 수집하고, 클로로포름 (2 mL)으로 세척하여, 표제 생성물 (0.225 g, 1.08 mmol, 11%)을 수득하였다. 
단계 3: 6-(4-
니트로페닐
)-
티오모르폴린
(29)의 합성
무수 테트라히드로푸란 (6.7 mL) 중의 6-(4-니트로페닐)-티오모르폴린-3-온 (28, 0.26 g, 1.25 mmol)의 용액에, 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.16 g, 4.27 mmol)를 여러번 나누어 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. Na2SO4 x 10 H2O (2.00 g)를, 착물이 분해될 때까지 소량씩 나누어 첨가하였다. 현탁물을 여과하고, 고체를 테트라히드로푸란 (2 x 3 mL)으로 세척하고, 합친 여과물을 증발시켰다. 표제 화합물을 점성 오일 (0.25 g, 1.26 mmol, 100%)로서 수득하였다. 
단계 4: 2-(4-
아미노페닐
)-
티오모르폴린
-4-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르 (30)의 합성
무수 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 중의 6-(4-니트로페닐)-티오모르폴린 29 (0.25 g, 1.26 mmol)에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.25 g, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 증발 후에, 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (4:1 → 3:1 → 2:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물 (30)을 백색 결정질 고체 (0.13 g, 0.42 mmol, 33%)로서 수득하였다.
단계 5: 2-(4-
아미노페닐
)-
티오모르폴린
-S,S-
디옥시드
-4-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르 (31)의 합성
디클로로메탄 (10 mL) 중의 2-(4-아미노-페닐)-티오모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (30, 150 mg, 0.51 mmol)의 용액에, 디클로로메탄 (11 mL) 중의 3-클로로퍼벤조산 (77%, 258 g, 1.15 mmol)의 용액을 0-5℃에서 첨가하고, 혼합물을 0-5℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 나트륨 비카르보네이트 (20 mL)로 세척하고, 유기층을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (100:2)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물 (31)을 담황색 고체 (120 mg, 0.37 mmol, 72%)로서 수득하였다. 
실시예
5-9:
단계 1에서 적절한 아릴아세트산 에스테르를 사용하고 단계 3에서 아닐린을 사용하여 실시예 2의 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다. 아닐린 상에 2급 아민을 함유하는 실시예는 적절한 Boc 보호 아미노아닐린을 사용하여 합성하였고, 최종 단계에서 소량을 용기 용매 중의 염화수소의 용액으로 처리하여, 일반적으로 히드로클로라이드 염으로서 단리되는 실시예 화합물을 제조하였다.
실시예
10: 6-(4-
브로모
-2-
클로로페닐
)-8-에틸-2-[4-(4-
메틸
-
티오모르폴린
-2일)-
페닐아미노
]-8H-
피리도[2,3-d]피리미딘
-7-온
히드로클로라이드
(32)의 합성
디클로로메탄 (1 mL) 중의 6-(4-브로모-2-클로로페닐)-8-에틸-2-(4-티오모르폴린-2-일-페닐아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 디히드로클로라이드 (40 mg, 0.06 mmol)의 현탁액에, 트리에틸아민 (18 μL, 12.9 mg, 0.13 mmol), 벤조트리아졸 (8 mg, 0.07 mmol) 및 포름알데히드 (37%, 5.7 μL, 0.08 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (4.5 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석시키고, 나트륨 비카르보네이트 용액 (10%, 10 mL)으로 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄 (5 x 5 mL)으로 역추출하고, 합친 유기층을 물 (10 mL)로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 조질 생성물을 디클로로메탄:2-프로판올 (100:5)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체 (6.8 mg, 0.01 mmol, 17%)를 제공하였다. 유리 염기를 디클로로메탄 (3 mL)에 용해시키고, HCl/디에틸 에테르 (0.445 M, 27 μl, 0.01 mmol)로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하고, 증발시켜, 표제 화합물 (32)을 고체 (7.7 mg, 0.01 mmol, 100%)로서 제공하였다.
실시예
11: 6-(4-
브로모
-2-
클로로페닐
)-8-에틸-2-(4-(4-
메틸티오모르폴린
-2-일)
페닐아미노
)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
실시예 6의 화합물로 출발하여 실시예 10의 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
실시예
12-39:
단계 1에서 적절한 아릴아세트산 에스테르를 사용하고, 단계 3에서 아닐린을 사용하고, 단계 4에서 보론산 또는 에스테르를 사용하여 실시예 2의 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다. 아닐린 상에 2급 아민을 함유하는 실시예는 적절한 Boc 보호 아미노아닐린을 사용하여 합성하였고, 최종 단계에서 유기 용매 중의 염화수소의 용액으로 처리하여, 일반적으로 히드로클로라이드 염으로서 단리되는 실시예 화합물을 제조하였다. 6-(4-브로모-2-클로로페닐)-8-에틸-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (12)과 시클로프로필보론산의 반응에 의해, 분리되어 실시예 13 및 14를 제공하는 생성물의 혼합물을 생성하였다.
실시예
40: 6-(2-
클로로
-4-(1H-
피라졸
-4-일)
페닐
)-8-에틸-2-(4-(4-
메틸피페라진
-1-일)
페닐아미노
)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (33)의 합성
중간체 화합물의 제조:
단계 1: 6-(4-
브로모
-2-
클로로페닐
)-8-에틸-2-(
메틸티오
)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (10)의 합성
화합물 9 (115.1 g, 583.3 mmol) 및 메틸 2-(4-브로모-2-클로로페닐)아세테이트 (19, 160.1 g, 641.7 mmol, 1.1 eq)를 건조 DMF 1000 mL 중의 K2CO3 (241.5 g, 1.75 mol, 3 eq.)의 현탁물에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 아르곤하에 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 2 L에 부었다. 생성물을 2시간에 걸쳐서 실온에서 정지하여 침전시켰다. 고체를 여과하고, 고온 EtOH로 세척하였다. CHCl3 - EtOH (419 g, 93%)로부터의 재결정화 후에, 생성물 (10)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 6-(4-
브로모
-2-
클로로페닐
)-8-에틸-2-(
메틸술피닐
)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (11)의 합성
디클로로메탄 (600 mL) 중의 10 (110.0 g, 267.8 mmol)의 용액에, 디클로로메탄 (400 mL) 중의 3-클로로퍼벤조산 (70%, 66.04 g, 267.8 mmol)의 용액을 0-5℃에서 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 비카르보네이트 용액 (2 x 200 mL) 및 물 (200 mL)로 세척하고, 유기층을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 화합물 11을 갈색 고체로서 수득하여 정제 없이 사용하였다 (108.6 g, 95%).
단계 3:
아미노화의
일반적인 절차
상응하는 아닐린 (34a-p, 1.2 mmol) 및 술폭시드 (11, 1.0 mmol)를 클로로포름 (10 mL)에 용해시켰다. 그 후에, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 균질 반응 혼합물을 120℃ 오일조에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각된 잔류물을 MeOH/Et2O에 현탁시키고, 고체를 여과하고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표적 화합물 (35a-p)을 제공하였다.
단계 4:
스즈끼
(
Suzuki
) 커플링의 일반적인 절차
아르곤하에 디옥산 (50 mL) 중의 브로마이드 (35a-p, 1.0 mmol) 및 적절한 아릴-보론산 (1.2 mmol)의 용액에, 물 (25 mL) 중의 Na2CO3 (5.0 mmol)의 용액 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (5% mol.)을 격렬한 교반하에 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 18시간 동안 가열하였다. 생성 혼합물을 증발 건조시키고, 고체를 클로로포름 (3 x 50 ml)으로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4에 의해 건조시키고, 진공에서 농축시킨 다음, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. i-PrOH/CHCl3으로부터의 재결정화로 목적하는 화합물을 유리 염기로서 제공하였다. 6 N HCl (10 mL)을 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 증발시키고, 진공 오븐에서 60℃에서 건조시켜, 최종 화합물 (36a-p)을 제공하였다.
아닐린 중간체 (34a-p)의 일반적인 절차:
4-(피페라진-1-일)아닐린 (34a-h):
단계 1: 4-(4-
니트로페닐
)피페라진
상응하는 4-니트로-클로로벤젠 (37) 및 적절한 피페라진 (2 eq)의 혼합물을 140℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 수중의 K2CO3의 포화 용액에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다.
단계 2: 4-(피페라진-1-일)아닐린
EtOH 중의 아민 (38) 및 N2H4-H2O (5 eq)의 혼합물에, Ni/Ra (0.07 eq)을 첨가하였다. 현탁물을 50℃에서 밤새 가열하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 EtOH로 추가 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 진공하에 건조시켜, 피페라진 (34a-h)을 제공하였다.
3-(4-
아미노페닐
)
피롤리딘
(34i-j):
단계 1-2: 3-(4-(
디벤질아미노
)
페닐
)-2,5-
디히드로
-1H-피롤 (41)
-85℃로 냉각된, 무수 THF 1000 mL 중의 N,N-디벤질-4-브로모아닐린 (39, 49 g, 0.14 mol)의 용액에, n-BuLi 헥산 용액 (2.5 M, 0.17 mol, 1.2 eq.) 70 ml를 아르곤 분위기하에 20분 동안 교반하면서 적가하였다. 교반을 -85℃에서 30분 동안 계속하였다. 그 후에, t-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 용액을 1시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 가온하였다. 생성된 황색 용액을 물 500 mL로 희석시키고, 1 M HCl 150 mL를 이용하여 pH 6-7로 중성화하였다. 유기층을 분리하고, 수성상을 EtOAc 500 ml로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고 증발시켰다. 생성된 갈색빛 슬러리를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 41 (13 g, 수율 20%)을 제공하였다.
단계 3: 3-(4-
아미노페닐
)
피롤리딘
(34i)
아민 (41, 13 g, 0.03 mol)을 에탄올 (100 mL) 및 물 (20 mL)에 용해시켰다. 10% Pd/탄소 (2.0 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 기체하에 (30 atm) 밤새 교반하였다. 여과 및 증발 후에 수득된 조질 생성물을 실리카겔 상에서 정제하여, 34i (2.9g, 수율 37%)를 제공하였다.
단계 1에서 N,N-디벤질-4-브로모-3-플루오로아닐린을 사용하여 34i의 합성에서 약술된 방법에 따라 34j를 합성하였다.
3-(4-
아미노페닐
)피페리딘 (34 k-p):
3-(4-아미노페닐)피페리딘 (34k-p)을 3-(4-아미노페닐)피롤리딘 (34i-j)에 대하여 기재된 2단계 절차로 제조하여, 피페리딘 (34k-p)을 제공하였다.
실시예
40-82
단계 1에서 적절한 아릴아세트산 에스테르를 사용하고, 단계 3에서 적절한 아닐린을 사용하고, 단계 4에서 적절한 보론산을 사용하여 실시예 40의 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다. 아닐린 상에 2급 아민을 함유하는 실시예는 단계 3에서 적절한 Boc 보호 아미노아닐린을 사용하여 합성하였고, 최종 단계에서 유기 용매 중의 트리플루오로아세트산의 용액 또는 6 N 염산으로 처리하여 Boc 보호기를 제거한 후에, 칼륨 카르보네이트 수용액으로 세척함으로써 유리 염기로서 단리하여 실시예 화합물 40-82를 제조하였고, 이들은 보통 유리 염기로서 단리되거나 히드로클로라이드 염으로 추가로 전환된다.
실시예
83: 6-[2-
클로로
-4-(5-
메틸티아졸
-2-일)
페닐
]-8-에틸-2-(4-(4-
메틸피페라진
-1-일)
페닐아미노
)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (46)의 합성
6-(4-브로모-2-클로로페닐)-8-에틸-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (12, 194 mg, 0.35 mmol), 5-메틸-2-(트리부틸스탄닐)-티아졸 (171 mg, 0.44 mmol), Pd(PPh3)4 (50 mg) 및 톨루엔 (15 mL)을 마이크로파 튜브에 넣고, 아르곤으로 플러싱하였다. 반응물을 마이크로파에 의해 140℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 고체를 클로로포름 (100 mL)으로 추출하였다. 고체를 제거하고, 여과물을 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (CHCl3/5% MeOH)에 의해 정제하여, 화합물 46 (17 mg, 8%)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예
84-85:
적절한 헤테로아릴스탄난을 사용하여 실시예 83의 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다. 최종 화합물을 염화수소 용액으로 처리하여, 실시예 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예
86-95:
실시예 86-95의 화합물을 실시예 40에 기재된 방법에 따라 단계 1-3 및 하기에 기재된 최종 단계에서 제조하였다.
아르곤 분위기하에 톨루엔 (50 ml) 중의 적절한 아릴 브로마이드 (1.0 mmol)의 용액에, 각각의 트리부틸주석-아릴 (1.1 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (5% mol.)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 12-24시간 동안 가열하고, 생성 혼합물을 증발 건조시키고, 클로로포름 (50 ml)에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. i-PrOH/CHCl3으로부터의 재결정화에 의해 화합물을 유리 염기로서 제공하였다. 6 N HCl (10 ml)을 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 증발시키고, 진공 오븐에서 60℃에서 건조시켜, 실시예 86-95의 생성물을 히드로클로라이드 염으로서 제공하였다.
실시예
86-95:
단계 1에서 적절한 아릴아세트산 에스테르를 사용하고, 단계 3에서 적절한 아닐린을 사용하고, 상기 실시예에서 나타낸 단계에서 적절한 아릴 스탄난을 사용하여 실시예 40의 방법에 따라 실시예 86-95를 제조하였다. 아닐린 상에 2급 아민을 함유하는 실시예는 단계 3에서 적절한 Boc 보호 아미노아닐린을 사용하여 합성하였고, 최종 단계에서 유기 용매 중의 트리플루오로아세트산의 용액 또는 6 N 염산으로 처리하여 Boc 보호기를 제거한 후에, 칼륨 카르보네이트 수용액으로 세척함으로써 유리 염기로서 단리하여, 유리 염기로서 단리되거나 히드로클로라이드 염으로 추가로 전환되는 실시예 화합물을 제조하였다.
실시예
96-101:
실시예 96-101의 화합물을 실시예 40에 기재된 방법에 따라 단계 1-3 및 하기에 기재된 최종 단계에서 제조하였다.
아르곤하에 DMA (20 ml) 중의 브로마이드 (0.98 mmol)의 현탁물에, 티아졸 (1.47 mmol), 칼륨 아세테이트 (1.47 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (5% mol.)을 연속적으로 첨가하였다. 반응물 가압 용기에서 12시간 동안 120℃에서 수행하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물 (50 ml)을 잔류물에 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. i-PrOH/CHCl3으로부터의 재결정화에 의해 표적 화합물을 유리 염기로서 제공하였다. 6 N HCl (10 ml)을 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 증발시키고, 진공 오븐에서 60℃에서 건조시켜, 실시예 96-101에 나타낸 화합물을 HCl 염으로서 제공하였다.
실시예
102: 6-[2,2']비티오
페닐
-5-일-8-에틸-2-[4-(4-
메틸
-피페라진-1-일)-
페닐아미노
]-8H-
피리도[2,3-d]피리미딘
-7-온 (49)의 합성
단계 1: 8-에틸-2-[4-(4-
메틸
-피페라진-1-일)-
페닐아미노
]-7-옥소-7,8-
디히드로
-
피리도[2,3-d]피리미딘
-6-
보론산
(48)의 합성
6-브로모-8-에틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (47, 100 mg, 0.22 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (63 mg, 0.25 mmol), 칼륨 아세테이트 (66 mg, 0.68 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (16 mg, 0.02 mmol)를 탈기된 톨루엔 (3 mL) 중에서 아르곤하에 혼합하였다. 생성 현탁물을 마이크로파 반응기에서 30분 동안 120℃에서 조사하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올:트리에틸아민 (4:1:0 → 1:1:0 → 0:95:5)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 조질 생성물을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 물 (5 mL)로 세척하고, 유기층을 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 표제 화합물 (48, 15 mg, 0.04 mmol, 18%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 6-[2,2']비티오
페닐
-5-일-8-에틸-2-[4-(4-
메틸
-피페라진-1-일)-
페닐아미노
]-8H-
피리도[2,3-d]피리미딘
-7-온 (49)의 합성
8-에틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]-피리미딘-6-보론산 (48, 71 mg, 0.17 mmol), 5-브로모-2,2'-비티오펜 (47 mg, 0.19 mmol), 나트륨 카르보네이트 (55 mg, 0.52 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.02 mmol)를 디메톡시에탄:물의 탈기된 혼합물 (10:1, 3 mL) 중에서 아르곤하에 혼합하였다. 생성 현탁물을 마이크로파 반응기에서 60분 동안 120℃에서 조사하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올 (100:5)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수집된 생성물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 분쇄하여 수집하였다. 표제 화합물 (49, 30 mg, 0.057 mmol, 33%)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예
103-110:
단계 2에서 적절한 헤테로아릴 브로마이드를 사용하여 실시예 102의 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다. 아닐린 상에 2급 아민을 함유하는 실시예를 적절한 Boc 보호 아미노아닐린을 사용하여 합성하였고, 최종 단계에서 유기 용매 중의 염화수소의 용액으로 처리하여, 보통 히드로클로라이드 염으로서 단리되는 실시예 화합물을 제조하였다.
실시예
111: 6-(2-
클로로
-4-(1H-
테트라졸
-5-일)
페닐
)-8-에틸-2-(4-(4-
메틸피페라진
-1-일)
페닐아미노
)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (51)의 합성
단계 1: 3-
클로로
-4-(8-에틸-2-(4-(4-
메틸피페라진
-1-일)
페닐아미노
)-7-옥소-7,8-
디히드로피리도[2,3-d]피리
미딘-6-일)
벤조니트릴
(50)의 합성
화합물 12 (6 g, 10.83 mmol)를 아르곤하에 교반하면서 디메틸포름아미드 50 mL에 용해시켰다. 그 후에, 아연 시아나이드 636 mg (5.42 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (dppf) 1.21 g (2.17 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3) 1.12 g (1.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 아르곤하에 15시간 동안 가열하였다. 반응 매체를 물 200 mL에 붓고, 고체 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 고체를 클로로포름 50 mL 및 MeOH 50 mL의 혼합물에 분산시키고, 셀라이트(R)를 통해 여과하였다. 그 후에, 유기 용액을 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOH로부터 결정화하여, 50 (4.52 g, 83%)을 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 6-(2-
클로로
-4-(1H-
테트라졸
-5-일)
페닐
)-8-에틸-2-(4-(4-
메틸피페라진
-1-일)
페닐아미노
)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (51)
DMF 1 mL 중의 화합물 50 (100 mg, 0.2 mmol) 및 나트륨 아지드 (90 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 5 mL로 희석시켰다. 고체 침전물을 여과하고 건조시켰다. 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (51, 41 mg, 75%)을 제공하였다.
실시예
112: 3-
클로로
-4-8-에틸-2-[4-(4-
피페라지노
)
아닐리노
]-7-옥소-7,8-디히드로피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일-
N
1
-히드록시-1-
벤젠카르복스이미드아미드
(53)
단계 1: 3-
클로로
-4-(8-에틸-2-(4-(4-
메틸피페라진
-1-일)
페닐아미노
)-7-옥소-7,8-디
히드로피리도[2,3-d]피리
미딘-6-일)-N-
히드록시벤즈이미드아미드
(52)
EtOH 200 mL 중의 화합물 50 (9.12 mmol), NH2OH*HCl (23 mmol) 및 Na2CO3 (2.4 g, 23 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체 침전물을 여과하고, EtOH 및 H2O로 세척하였다. 고체를 건조시켜 52를 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 즉시 사용되었다.
단계 2: 에틸 3-(3-
클로로
-4-(8-에틸-2-(4-(4-
메틸피페라진
-1-일)
페닐아미노
)-7-옥소-7,8-
디히드로피리도[2,3-d]피리미딘
-6-일)
페닐
)-1,2,4-
옥사디아졸
-5-
카르복실레이트
(53)
피리딘 2 mL 중의 화합물 52 (150 mg, 0.28 mmol) 및 54 (76 mg, 0.56 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 고체 침전물을 여과하고, EtOH, H2O로 세척하고, 건조시켰다. 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 53을 TFA 염 (15 mg, 8%)으로서 제공하였다.
실시예
113: 6-(2-
클로로
-4-(5-(
트리플루오로메틸
)-1,2,4-
옥사디아졸
-3-일)페닐)-8-에틸-2-(4-(4-
메틸피페라진
-1-일)
페닐아미노
)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (56)
피리딘 2 mL 중의 화합물 52 (170 mg, 0.32 mmol) 및 55 (334 mg, 1.59 mmol)의 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 고체 침전물을 여과하고, EtOH, H2O로 세척하고, 건조시켰다. 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 화합물을 염산을 사용하여 그의 HCl로 전환시켜, 생성물 (56, 40 mg, 수율 20%)을 제공하였다.
실시예
114-117:
적절한 산 무수물을 사용하여 실시예 113의 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다. 아닐린 상에 2급 아민을 함유하는 실시예를 적절한 Boc 보호 아미노아닐린을 사용하여 합성하였고, 최종 단계에서 유기 용매 중의 염화수소의 용액으로 처리하여, 보통 히드로클로라이드 염으로서 단리되는 실시예 화합물을 제조하였다.
실시예
118: 6-(2-
클로로
-4-(5-
메틸
-1,2,4-
옥사디아졸
-3-일)
페닐
)-8-에틸-2-(4-(4-메
틸피
페라진-1-일)
페닐아미노
)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (61)
단계 1: (3-
클로로
-4-[8-에틸-2-(
메틸술파닐
)-7-옥소-7,8-
디히드로피리도[2,3-d]피리미딘
-6-일]
벤조니트릴
) (57)
무수 DMF 300 mL 중의 화합물 10 (20 g, 48.8 mmol), 아연 시아나이드 (3.4 g, 28.9 mmol), Pd2dba3 (5 g, 4.8 mmol) 및 dppf (5.4 g, 9.7 mmol)의 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 비활성 분위기하에 가열하였다. 용매를 감압하에 농축시키고, 혼합물을 물 1000 mL로 희석시켰다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 건조시키고, CH2Cl2 50 mL에 현탁시키고, 30분 동안 교반하였다. 여과 후에, 고체를 Et2O로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (57, 11 g, 64%)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: (3-
클로로
-4-[8-에틸-2-(
메틸술파닐
)-7-옥소-7,8-
디히드로피리도[2,3-d]피리미딘
-6-일]-
N
1
-히드록시-1-
벤젠카르복스이미드아미드
) (58)
t-BuOK (17.3 g, 154 mmol)를, DMSO 150 mL 중의 NH2OH HCl (16.3 g, 154 mmol)의 용액에 5℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 화합물 57 (11 g, 30.8 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 3-5시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에, 용액을 물 800 mL에 첨가하였다. 백색 고체 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물 (58, 11.3 g, 94%)을 제공하였다.
단계 3: (6-[2-
클로로
-4-(5-
메틸
-1,2,4-
옥사디아졸
-3-일)
페닐
]-8-에틸-2-(
메틸술파닐
)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온) (59)
화합물 58 (5 g, 12.8 mmol)을 피리딘 50 mL에 용해시키고, 5-10℃로 냉각시켰다. 아세틸 클로라이드 (1.2 g, 15.3 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압하에 농축시키고, 물 및 EtOAc를 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시킨 후에, 진공에서 증발시켰다. 표제 화합물 (59)을 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3)에 의해 정제하였다 (3.9 g, 74%).
단계 4: (6-[2-
클로로
-4-(5-
메틸
-1,2,4-
옥사디아졸
-3-일)
페닐
]-8-에틸-2-(
메틸술피닐
)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온) (60)
m-클로로퍼벤조산 (2.68 g, 13.5 mmol, 87%)을 주의하여 5℃에서 CH2Cl2 100 mL 중의 화합물 59 (5.4 g, 13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. K2CO3의 포화 용액 100 mL를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시킨 후에, 진공에서 증발시켜, 표제 화합물 (60, 5.5 g, 98%)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 5: (6-[2-
클로로
-4-(5-
메틸
-1,2,4-
옥사디아졸
-3-일)
페닐
]-8-에틸-2-[4-(4-메
틸피
페라지노)
아닐리노
]피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온) (61)
화합물 59 (9.2 g, 21.4 mmol) 및 4-(4-메틸피페라지노)아닐린 (6.1, 32.1 mmol)의 혼합물을 140℃에서 10-12시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 EtOH 및 Et2O로 세척하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 재결정화를 EtOH/CHCl3으로부터 달성하였다. 그 후에, 유리 염기를 20% HCl (aq)에 용해시키고, 증발 건조시켜, 표제 화합물 (61, 11.2 g, 수율 74%)을 제공하였다.
실시예
119-127:
단계 5에서 적절한 아닐린을 사용하여 실시예 118의 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다. 아닐린 상에 2급 아민을 함유하는 실시예는 적절한 Boc 보호 아미노아닐린을 사용하여 합성하였고, 최종 단계에서 유기 용매 중의 염화수소의 용액으로 처리하여, 보통 히드로클로라이드 염으로서 단리되는 실시예 화합물을 제조하였다.
실시예
128: 6-(2-
클로로
-4-(2-
메틸티아졸
-5-일)
페닐
)-8-에틸-2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)
페닐아미노
)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (64)
단계 1: 6-(2-
클로로
-4-(2-
메틸티아졸
-5-일)
페닐
)-8-에틸-2-(
메틸티오
)피리도[
2,3-d]피리미딘
-7(8H)-온 (62)
브로마이드 (10, 20.5 g, 50 mmol), 2-메틸티아졸 (6.45 g, 65 mmol, 1.3 eq), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (2.9 g, 2.5 mmol, 5 mol%) 및 칼륨 아세테이트 (7.4 g, 75 mmol, 1.5 eq.)를, 탈기된 무수 디메틸아세트아미드 150 ml를 함유하고 자기 교반기를 갖는 바이알에 넣었다. 바이알을 기밀 폐쇄하고, 교반하면서 110℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 클로로포름으로 세척하고, 합친 유기 용액을 증발 건조시켰다. 생성 고체를 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 (EtOAc:헥산-20:80 → 50:50의 구배 용리), 62 (10.9 g, 51%)를 제공하였다.
단계 2: 6-(2-
클로로
-4-(2-
메틸티아졸
-5-일)
페닐
)-8-에틸-2-(
메틸술피닐
)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (63)
술피드 (62, 7.7 g, 18 mmol)를 무수 CH2Cl2 50 ml에 용해시키고, -5℃로 냉각시켰다. 그 후에, 70% MCPBA (4.90 g, 20 mmol, 1.1 eq) 용액을 교반하면서, 온도가 0℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온한 후에, 추가로 1시간 동안 교반하였다 (TLC-모니터). 생성된 오렌지색 용액을 포화 수성 NaHCO3 (50 ml), 물 (50 ml)로 2회 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 목적하는 화합물 63을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피 후에 수득하였다 (4.1 g, 수율 51%).
단계 3: 6-(2-
클로로
-4-(2-
메틸티아졸
-5-일)
페닐
)-8-에틸-2-(4-(1-
에틸피페리딘
-4-일)
페닐아미노
)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (64)
6-[2-클로로-4-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]-8-에틸-2-(메틸술피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (63, 0.25 g, 0.56 mmol) 및 4-(1-에틸-4-피페리딜)아닐린 (0.14 g, 0.67 mmol)의 혼합물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 균질 고체를 100-120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 조질 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디에틸에테르로 세척하여, 목적하는 화합물 64 (85 mg, 수율 26%)를 제공하였다.
실시예
129-132:
단계 3에서 적절한 아닐린을 사용하여 실시예 128의 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다. 아닐린 상에 2급 아민을 함유하는 실시예를 적절한 Boc 보호 아미노아닐린을 사용하여 합성하였고, 최종 단계에서 유기 용매 중의 염화수소의 용액 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하여, 실시예 화합물을 그의 각각의 염으로서 제조하거나, 또는 포화 나트륨 비카르보네이트 용액으로 세척하여 최종 화합물을 유리 염기로서 제공하였다.
실시예
133: 2-
아닐리노
-6-[2-
클로로
-4-(3-
피리딜
)
페닐
]-8-
에틸피리도[2,3-d]피리미딘
-7(8H)-온 (66)
6-[2-클로로-4-(3-피리딜)페닐]-8-에틸-2-(메틸술피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (65, 1 g, 2.35 mmol) 및 아닐린 (0.58 g, 2.8 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 플래시 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH (19:1)), 이어서 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 목적하는 화합물 66 (11 mg, 2%)을 제공하였다.
실시예
134: 4-(3-
클로로
-4-(8-
메틸
-2-(4-(1-
메틸피페리딘
-4-일)
페닐아미노
)-7-옥소-7,8-
디히드로피리도[2,3-d]피리미딘
-6-일)
페닐
)-N-
메틸피콜린아미드
(74)의 합성.
중간체의 합성:
중간체 75: 메틸 2-(2-클로로-4-(2-(메틸카르바모일)피리딘-4-일)페닐)아세테이트의 합성
단계 1: 4-
브로모
-N-
메틸피콜린아미드
(78)의 합성
DMF (200 mL) 중의 4-브로모피콜린산 (15 g, 75 mmol), 메탄아민 히드로클로라이드 (15 g, 75 mmol), HOBt (10 g, 75 mmol), EDCI (21 g, 75 mmol) 및 Et3N (41.5 mL, 300 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성 혼합물을 여과하여, 78을 고체로서 16 g 제공하였고, 이는 다음 단계에 그대로 사용되었다. 
단계 2: [2-
클로로
-4-(2-
메틸카르바모일
-피리딘-4-일)-
페닐
]-아세트산
메틸
에스테르 (75)의 합성
KOAc (19 g, 194 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (5% mol.)를, N2하에 톨루엔 (200 ml), THF (200 ml) 및 물 (50 ml) 중의 4-브로모-N-메틸피콜린아미드 (16 g, 75 mmol) 및 메틸 2-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트 (25 g, 82 mmol)의 용액에 격렬하게 교반하면서 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 18시간 동안 가열하였다. 생성 혼합물을 증발 건조시키고, 고체를 DCM (3 x 50 ml)으로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4에 의해 건조시키고, 진공에서 농축시키고, PE:에틸 아세테이트 (1:1)로 용리하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 75 (11 g, 47%)를 유백색 고체로서 제공하였다. 
중간체 76: 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아민의 합성
단계 1: 4-(4-
니트로페닐
)피리딘 (82)의 합성
Pd(dppf)Cl2 200 mg을, 디옥산:H2O (3:1, 40 mL) 중의 피리딘-4-일보론산 (2.46 g, 20 mmol), 1-브로모-4-니트로벤젠 (4.42 g, 22 mmol), 및 K2CO3 (8.28 g, 60 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 N2하 80℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM 50 mL로 희석시키고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/에틸 아세테이트, 10:1-3:1)에 의해 정제하여, 82 (3.64 g, 91%)를 백색 고체로서 제공하였다. 
단계 2: (83)의 합성
아세톤 10 mL 중의 4-(4-니트로페닐)피리딘 (1.0 g, 5 mmol) 및 MeI (3.55 g, 25 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 저온 아세톤으로 세척하고, 진공에서 건조시켜, 83 (1.56 g, 91%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 1-
메틸
-4-(4-니트로-
페닐
)-1,2,3,6-
테트라히드로
-피리딘 (84)의 합성
MeOH 20 ml 중의 83 (1.56 g, 4.56 mmol)의 현탁물에 NaBH4 (0.52 g, 13.68 mmol)를 나누어 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 40 mL로 처리하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 1 N HCl 20 mL에 용해시키고, MTBE (2 x 20 mL)로 세척하였다. 그 후에, 수성상을 포화 수성 Na2CO3으로 희석시키고, DCM (3 x 30 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, 84 (850 mg, 85%)를 담황색 고체로서 제공하였다. 
단계 4: 4-(1-
메틸
-피페리딘-4-일)-
페닐아민
(76)의 합성
MeOH 30 mL 중의 1-메틸-4-(4-니트로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 ( 850 mg, 3.88 mmol) 및 Pd/C 0.4 g의 혼합물을 18시간 동안 50 psi의 H2 기체하에 두었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜, 76 (690 mg, 94%)을 백색 고체로서 제공하였다.
4-(3-클로로-4-(8-메틸-2-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐아미노)-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N-메틸피콜린아미드 (74)의 합성
단계 1: 에틸 2,4-
디옥소헥사히드로피리미딘
-5-
카르복실레이트
(68)의 합성
피리딘 (5 mL)을, SOCl2 250 mL 중의 2,4-디옥소헥사히드로피리미딘-5-카르복실산 (1, 50 g, 0.32 mmol)의 혼합물에 15-25℃에서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 온도를 16시간 동안 75℃로 상승시켰다. 혼합물을 증발시켜 담황색 고체를 제공하였다. 건조 EtOH (500 mL)를 서서히 첨가한 후에, 혼합물을 환류에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음조에서 0℃로 냉각시킨 후에, 여과하여, 68을 백색 고체 (46.3 g, 79%)로서 제공하였다.
단계 2: 에틸 2,4-
디클로로피리미딘
-5-
카르복실레이트
(69)
POCl3 126 mL 중의 에틸 2,4-디옥소헥사히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (2, 46.3 g, 0.251 mol)의 혼합물에, N,N-디에틸아닐린 (52.4 g, 0.351 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 105℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 붓고, 여과하여, 담황색 고체를 제공하였다. 고체를 DCM 100 mL에 용해시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 69를 황색 고체로서 41.6 g 제공하였다 (69%).
단계 3: 에틸 2-
클로로
-4-(
메틸아미노
) 피리미딘-5-
카르복실레이트
(70)
THF 중의 메틸아민 (2 N, 19.2 mL)을, 건조 DCM 100 mL 중의 에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (3, 8.5 g, 38.4 mmol) 및 Et3N (5.36 mL, 38.4 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (30 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜, 70 (8.4 g)을 제공하였다. 
단계 4: (2-
클로로
-4-(
메틸아미노
) 피리미딘-5-일)메탄올 (71)
에틸 2-클로로-4-(메틸아미노) 피리미딘-5-카르복실레이트 (70, 8.3 g, 38.6 mmol)의 용액을, 건조 THF 100 mL 중의 LiAlH4 (2.2 g, 57.9 mmol)의 혼합물에 0-5℃에서 적가하였다. 혼합물을 0-5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (132 uL), 1 N NaOH (132 uL) 및 물 (132 uL)로 순차적으로 켄칭시켰다. 그 후에, 반응 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜, 조질 물질 71 (5.7 g)을 제공하였다. 
단계 5: 2-
클로로
-4-(
메틸아미노
) 피리미딘-5-
카르브알데히드
(72)
MnO2 (14.3 g, 164 mmol)를, 건조 THF 800 mL 중의 (2-클로로-4-(메틸아미노) 피리미딘-5-일)메탄올 (71, 5.7 g, 32.8 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 최종 혼합물을 여과하고, 증발 건조시켜, 조질 생성물을 제공하였다. 조질 물질을 실리카겔 컬럼 (PE:에틸 아세테이트 = 12:1)에 의해 정제하여, 72를 백색 고체 (1.8 g, 32%)로서 제공하였다.
단계 6: 4-(3-
클로로
-4-(2-
클로로
-8-
메틸
-7-옥소-7,8-
디히드로피리도[2,3-d]피리미딘
-6-일)
페닐
)-N-
메틸피콜린아미드
(73)
2-클로로-4-(메틸아미노)피리미딘-5-카르브알데히드 (72, 300 mg, 1.75 mmol), 메틸 2-(2-클로로-4-(2-(메틸카르바모일)피리딘-4-일)페닐)아세테이트 (75, 482 mg, 1.75 mmol) 및 DBU (38 ul, 0.15 eq ~ 0.5 eq)의 혼합물을 DMSO 5 mL 중에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 여과하고, 건조시켜, 73 (250 mg)을 제공하였다. 
단계 7: 4-(3-
클로로
-4-(2-
클로로
-8-
메틸
-7-옥소-7,8-
디히드로피리도[2,3-d]피리미딘
-6-일)
페닐
)-N-
메틸피콜린아미드
(74)
DMSO 3 mL 중의 4-(1-메틸피페리딘-4-일)아닐린 (65 mg, 0.34 mmol) 및 TFA (76 ul, 1.02 mmol)의 혼합물을 5분 동안 교반한 후에, 4-(3-클로로-4-(2-클로로-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)-N-메틸피콜린아미드 (150 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 직접 정제하여, 74 (79 mg, 37%)를 제공하였고, 이는 HCl 염으로서 단리되었다.
실시예
135-205:
실시예 134의 방법을 사용하여 실시예 135-205의 하기 화합물을 제조하였다. 일반적인 경로가 하기에 기재되어 있다. 제1 단계에서, 적절한 알데히드 A를 적절한 페닐 아세테이트 B와 축합시켜 클로로피리미딘 C를 제공하였다. 최종 단계에서, 중간체 C를 적절한 아닐린 D와 반응시켜 최종 화합물 E를 제공하였다.
아닐린 중간체:
아닐린 중간체는 중간체 74의 합성에서 약술된 경로를 사용하여 합성하거나, 또는 하기에 기재된 경로의 절차 중 하나를 사용하여 합성하였다.
중간체 92: 4-(1-에틸피페리딘-4-일)-3-플루오로아닐린의 합성
단계 1: 4-(2-
플루오로
-4-
니트로페닐
)피리딘 (86)의 합성
디옥산/H2O (400 mL, 3:1) 중의 화합물 85 (50 g, 227 mmol, 1.05 eq), 피리딘-4-일보론산 (26.6 g, 216 mmol), Pd(dppf)Cl2 (11.3 g, 10.8 mmol, 5 mol%) 및 K2CO3 (89.6 g, 649 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 질소하에 교반하였다. 그 후에, 용액을 농축시키고, EtOAc 200 mL를 첨가하고, 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (40 ml)로 세척한 후에, 유기층을 H2O (4 x 60 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 86을 갈색 고체로서 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용되었다 (47.2 g, 95%). 
단계 2:
4-(2-
플루오로
-4-
니트로페닐
)피리딘 (86)의 합성
아세톤 (200 mL) 중의 화합물 86 (8 g, 36.7 mmol)의 용액에 CH3I (15.64 g, 110.1 mmol)를 첨가하였고, 이것을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 아세톤 (20 mL)으로 세척하고, 건조시켜, 87을 황색 고체 (8.5 g, 64%)로서 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
단계 3:
4-(2-
플루오로
-4-
니트로페닐
)-1-
메틸
-1,2,3,6-
테트라히드로피리딘
(88)의 합성
NaBH4 (2.56 g, 71.03 mmol, 3.0 eq)를 MeOH (60 ml) 중의 화합물 87 (8.5 g, 23.61 mmol)의 용액에 0℃에서 5분 동안 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시킨 후에, H2O (300 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM (4 x 20 mL)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 88을 암적색 오일로서 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용되었다 (4.5 g, 82%).
단계 4: 3-
플루오로
-4-(1-
메틸피페리딘
-4-일)아닐린 (89)의 합성
메탄올 (100 mL) 중의 화합물 88 (4.5 g, 19.07 mmol) 및 10% Pd/C (1 g)의 혼합물을 40 psi의 H2하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜, 89를 담황색 고체로서 제공하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (4.5 g, 99%).
단계 5:
화합물 (90)의 합성
EtI (15.64 g, 110.1 mmol)에 CH3CN (200 mL) 중의 화합물 86 (8 g, 36.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성 혼합물을 환류에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시킨 후에, DCM 100 ml를 첨가하고, H2O (5 x 20 mL)로 추출하고, 합친 수성층을 DCM (6 x 20 mL)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 90을 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다 (6.0 g, 44%,).
단계 6:
에틸-4-(2-
플루오로
-4-
니트로페닐
)-1,2,3,6-
테트라히드로피리딘
(91)의 합성
NaBH4 (1.74 g, 48.26 mmol, 3.0 eq)를 MeOH (60 mL) 중의 화합물 90 (6.0 g, 16.01 mmol)의 용액에 0℃에서 5분 동안 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시킨 후에, H2O (300 mL)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 DCM (4 x 20 ml)으로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 91을 암적색 오일로서 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용되었다 (2.8 g, 70%).
단계 7: 4-(1-
에틸피페리딘
-4-일)-3-
플루오로아닐린
(92)의 합성
메탄올 (100 mL) 중의 화합물 91 (2.8 g, 11.2 mmol) 및 10% Pd/C (1 g)의 혼합물을 40 psi의 H2하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜, 92를 담황색 고체 (2.5 g, 수율 89%)로서 제공하였다.
중간체 102: 4-(옥타히드로인돌리진-7-일)아닐린의 합성
단계 1:
디에틸
7-
옥소옥타히드로인돌리진
6,8-
디카르복실레이트
(95)의 합성
화합물 93 (100 g, 0.625 mol), 에탄올 800 mL 및 헬리안틴 (메틸 오렌지) 0.15 g (0.45 mmol)을 혼합하였다. 교반 혼합물에, 묽은 염산 (2.74 M) 225 mL를 서서히 첨가한 후에, 포름알데히드 용액 45.8 ml (0.625 mol), 화합물 94 124.8 g (0.625 mol) 및 에탄올 150 mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 약 500 mL까지 농축시켰다. 혼합물을 얼음조에서 냉각시킨 후에, 1 N NaOH (625 mL)를 첨가하여 유성 고체의 분리를 초래하였다. 수성상을 분리하고, 잔류물을 에테르 (250 mL)에서 분쇄하였다. 30분 후에, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에테르 (2 x 60 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜, 95를 담황색 고체 (110 g, 62%)로서 제공하였다. 
단계 2:
헥사히드로인돌리진
-7(1H)-온 (96)의 합성
6 M HCl 1000 mL 중의 화합물 95 110 g (0.389 mol)의 용액을 오일조에서, 아연 분말 1 g과 함께 4시간 동안 환류시켰다. 교반 용액을 얼음조에서 냉각시키고, 수성 20% 암모니아를 서서히 첨가하여 중성화하였다. 용액을 CHCl3 (6 x 60 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 감압하에 110-120℃에서 증류시켜, 96을 무색 오일 (18 g, 33%)로서 제공하였다.
단계 3:
1,2,3,5,8,8a,-
헥사히드로인돌리진
-7-일-
트리플루오로메탄술포네이트
(98)의 합성
LiHMDS (THF 중의 1 M, 155 mL)를 THF (500 mL) 중의 화합물 96 (18.0 g, 129 mmol) 및 화합물 5d (51 g, 142.4 mmol)의 용액에 -78℃에서 N2하에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물을 20시간 동안 실온으로 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 (4 ml)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시키고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜, 98을 갈색 오일 (35 g, 100%)로서 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. 
단계 4: 4-(1,2,3,5,8,8a-
헥사히드로인돌리진
-7-일)아닐린 (100/101)의 합성
디옥산/H2O (400 mL, 3:1) 중의 화합물 98 (35 g, 129.2 mmol), 99 (33.6 g, 194 mmol), Pd(dppf)Cl2 (6.7 g, 6.46 mmol, 5 mol%) 및 Na2CO3 (27.4 g, 258.4 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, DCM (200 mL)으로 희석시키고, 여과하였다. 잔류물을 DCM (40 mL)으로 세척한 후에, 유기층을 1 N HCl (60 mL)로 산성화하였다. 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 수성층을 1 N 수성 NaOH로 중성화하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 100/101을 이성질체의 혼합물 (10 g, 36%)로서 제공하였다.
단계 5:
4-(
옥타히드로인돌리진
-7-일)아닐린 (102)의 합성
메탄올 (100 mL) 중의 화합물 100/101 (5 g, 23.15 mmol) 및 10% Pd/C (1 g)의 혼합물을 40 psi의 H2하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 잔류물을 여과하고, 여과물을 농축시켜, 102를 담황색 고체 (5 g, 100%)로서 제공하였다. LCMS m/z 217 (M+1)+.
중간체 106 및 109: tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (106) 및 4-(1-이소프로필피페리딘-4-일)아닐린 (109)의 합성
단계 1:
4-
트리플루오로메탄술포닐옥시
-3,6-
디히드로
-2H-피리딘-1-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르 (104)의 합성
LiHMDS (1 M, 301 mL, 0.301 mol)를 N2하에 THF (건조, 1 L) 중의 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (50 g, 0.251 mol), 및 n,n-비스(트리플루오로메틸술포닐) 아닐린 (88.72 g, 0.276 mol)의 용액에 -78℃에서 1시간 동안 서서히 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 16시간에 걸쳐서 서서히 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을, 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 포화 수성 NH4Cl 용액 (1 L)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후에, 유기층을 분리하였다. 수성층을 MTBE (2 x 300 mL)로 추출하였다. 모든 유기층을 합쳐서, 염수 (2 x 1 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 40℃ 미만의 저온에서 농축시켜, 목적하는 조질 생성물 104 (84g)를 제공하였다. 
단계 2:
4-(4-아미노-
페닐
)-3,6-
디히드로
-2H-피리딘-1-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르 (105)의 합성
디옥산/H2O (v:v = 3:1, 1000 mL) 중의 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (104, 84 g, 0.251 mol)의 용액에, 4-아미노페닐보론산 히드로클로라이드 (46 g, 0.266 mol), K2CO3 (103 g, 0.753 mol), 및 Pd(dppf)Cl2 (12 g)를 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 80-90℃에서 N2하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 (300 mL)로 세척하였다. 모든 여과물을 합쳐서, 물 (500 mL)로 희석시키고, 감압하에 농축시킨 후에, DCM (5 x 300 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합쳐서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 20:1 → 10:1)에 의해 정제하여, 화합물 105 35 g을 제공하였다 (51%). 
단계 3:
4-(4-
벤질옥시카르보닐아미노
-
페닐
)-3,6-
디히드로
-2H-피리딘-1-카르복실산
tert
-부틸 에스테르 (106)의 합성
톨루엔 (200 mL) 중의 4-(4-아미노-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (10 g, 36.5 mmol)의 용액에, 물 (100 mL) 중의 NaOH (2.2 g, 54.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, CbzCl (6.2 g, 36.5 mmol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합쳐서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 목적하는 화합물 106 (14.89 g, 96%)을 제공하였다. 
단계 4: [4-(1,2,3,6-
테트라히드로
-피리딘-4-일)-
페닐
]-
카르밤산
벤질 에스테르 (107)의 합성
TFA/DCM (v:v=1:4, 500 mL) 중의 4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (28.7 g, 0.07 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, pH를 5 M NaOH에 의해 pH 8-9로 조정하였다. 혼합물을 DCM/MeOH (v:v=10:1, 200 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 합쳐서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 목적하는 화합물 107 (21.6 g, 93%)을 제공하였다. 
단계 5:
[4-(1-이소프로필-1,2,3,6-
테트라히드로
-피리딘-4-일)-
페닐
]-
카르밤
산 벤질 에스테르 (108)의 합성
MeCN (50 mL) 중의 [4-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-페닐]-카르밤산 벤질 에스테르 (4.5 g, 14.46 mmol), K2CO3 (3 g, 21.9 mmol)의 용액에 2-아이오도-프로판 (2.5 g, 14.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열한 후에, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켜, 조질 생성물을 제공하였다. 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc=10:1 → 1:1)에 의해 정제하여, 목적하는 화합물 108 (2.5 g, 50%)을 제고하였다. 
단계 6:
4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-
페닐아민
(109)의 합성
MeOH (200 mL) 중의 [4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-페닐]-카르밤산 벤질 에스테르 (2.5 g, 7.14 mmol)의 용액에 Pd/C (0.5 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 평균 압력 40 psi의 H2하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜, 목적하는 화합물 109 (1.4 g, 90%)를 제공하였다. 
중간체 112: 4-(2-(디메틸아미노)에틸)아닐린의 합성
단계 1:
N,N-디메틸-2-(4-
니트로페닐
)
에탄아민
(111)의 합성
1-(2-브로모에틸)-4-니트로벤젠 (9.2 g, 40 mmol), 디메틸아민히드로클로라이드 (6.52 g, 80 mmol) 및 K2CO3 (11g, 2 eq)의 혼합물을 MeOH 100 mL 중에서 3시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 컬럼 (PE:에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여, 표적 111을 황색 오일로서 5.5 g 제공하였다 (71%). 화합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 2:
4-(2-(디메틸아미노)에틸)아닐린 (112)의 합성
N,N-디메틸-2-(4-니트로페닐)에탄아민 (111, 5.5 g, 0.028 mol) 및 Pd/C 1 g의 혼합물을 MeOH 500 mL 중에서 45 psi의 H2하에 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하여 112를 백색 고체 (4 g, 86%)로서 제공하였다.
중간체 115: 4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)아닐린의 합성
단계 1:
1-(4-
니트로페네틸
)
피롤리딘
(114)의 합성
1-(2-브로모에틸)-4-니트로벤젠 (2 g, 8.69 mmol) 및 피롤리딘 (1.85 g, 26.08 mmol)의 혼합물을 MeOH 20 mL 중에서 3시간 동안 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여, 114를 황색 오일로서 1.9 g 제공하였다 (99%).
단계 2:
4-(2-(
피롤리딘
-1-일)에틸)아닐린 (115)의 합성
1-(4-니트로페네틸)피롤리딘 (114, 1.9 g, 8.64 mmol) 및 Pd/C 500 mg의 혼합물을 MeOH 100 mL 중에서 45 psi의 H2하에 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하여, 115를 백색 고체 (1.6 g, 98%)로서 제공하였다.
중간체 118: 4-(2-모르폴리노에틸)아닐린의 합성
단계 1:
4-(4-
니트로페네틸
)모르폴린 (117)의 합성
1-(2-브로모에틸)-4-니트로벤젠 (2 g, 8.69 mmol) 및 모르폴린 (2.27 g, 26.08 mmol)의 혼합물을 MeOH 20 mL 중에서 18시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여, 117을 황색 오일 (2 g, 98%)로서 제공하였다.
단계 2:
4-(2-
모르폴리노에틸
)아닐린 (118)의 합성
4-(4-니트로페네틸)모르폴린 (117, 2 g, 8.46 mmol) 및 Pd/C 500 mg의 혼합물을 MeOH 100 mL 중에서 45 psi의 H2하에 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하여, 118을 백색 고체 (1.9 g, 정량적 수율)를 제공하였다.
페닐
아세테이트 유도체의 추가
실시예
:
페닐아세테이트 유사체를 중간체 75의 합성에 대하여 약술된 방법을 사용하여 합성하였다. 추가 실시예가 중간체 75e의 실시예에서 약술되었다.
중간체 75e: 메틸 2-(2-플루오로-4-(2-메틸피리딘-3-일) 페닐) 아세테이트의 합성
단계 1:
4-
브로모
-1-(
브로모메틸
)-2-
플루오로벤젠
(75b)의 합성
CCl4 (50 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로-1-메틸벤젠 (6 g, 31.75 mmol)의 용액에 NBS (6.22 g, 34.94 mmol) 및 BPO (384 mg, 1.59 mmol)를 질소하에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 75b (9 g)를 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. 
단계 2:
2-(4-
브로모
-2-
플루오로페닐
)
아세토니트릴
(75c)의 합성
DCM (50 mL) 및 H2O (50 mL) 중의 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (9 g, 조질)의 용액에 KCN (6.56 g, 100.74 mmol) 및 TBAB (1 g)를 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 75c (7 g)를 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. 
단계 3:
메틸
2-(4-
브로모
-2-
플루오로페닐
) 아세테이트 (75d)의 합성
MeOH (50 mL) 중의 2-(4-브로모-2-플루오로페닐) 아세토니트릴 (7 g, 조질)의 용액에 SOCl2 (35 mL)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 물로 세척하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 석유 에테르 중의 0-10% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 생성물 (5 g, 68%)을 제공하였다. 
단계 4:
메틸
2-(2-
플루오로
-4-(2-
메틸피리딘
-3-일)
페닐
) 아세테이트 (75e)의 합성
톨루엔/THF/H2O (15 mL, v/v/v=2/2/1) 중의 메틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐) 아세테이트 (1 g, 4.05 mmol)의 용액에 2-메틸피리딘-3-일보론산 (870 mg, 3.97 mmol), AcOK (790 mg, 8.05 mmol) 및 PdCl2(dppf) (222 mg, 0.31 mmol)를 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 물로 세척하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 석유 에테르 중의 0-10% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 생성물 (0.9 g, 86%)을 제공하였다. 
추가 알데히드 중간체:
중간체 121: 2-클로로-4-(에틸아미노)피리미딘-5-카르브알데히드의 합성
단계 1:
에틸 2-
클로로
-4-(
에틸아미노
)피리미딘-5-
카르복실레이트
(119)의 합성
에틸아민 (10.2 g, 0.226 mol)에 DCM (500 mL) 중의 에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (50 g, 0.226 mol) 및 Et3N (22.9 g, 0.226 mol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트가 소진될 때까지 -30℃로 가온하였다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 119를 백색 고체 (50 g)로서 제공하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 
단계 2:
(2-
클로로
-4-(
에틸아미노
)피리미딘-5-일)메탄올 (120)의 합성
무수 THF (400 mL) 중의 LiAlH4 (12.39 g, 0.326 mol)의 현탁물을 0℃로 냉각시켰다. 상기 현탁물에 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, 무수 THF (100 mL) 중의 에틸 2-클로로-4-(에틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트 (50 g)의 용액을 적가하였다. 반응물을 5-10℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜, 120을 백색 고체 (35 g)로서 제공하였다. 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. 
단계 3:
2-
클로로
-4-(
에틸아미노
)피리미딘-5-
카르브알데히드
(121)의 합성
MnO2 (175 g)를 THF (400 mL) 중의 (2-클로로-4-(에틸아미노)피리미딘-5-일)메탄올 (35 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시킨 후에, 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (PE:에틸 아세테이트=10:1)에 의해 정제하여, 121 (22 g)을 제공하였다. 
실시예
135-217:
적절한 아닐린 D, 적절한 알데히드 A 및 적절한 페닐아세테이트 중간체 B를 사용하여 실시예 134의 방법에 따라 하기 표에 약술된 화합물을 합성하였다.
실시예
218-235:
적절한 아닐린 D, 적절한 알데히드 A 및 적절한 페닐아세트산 아세테이트 중간체 B를 사용하여 실시예 134의 일반적인 방법에 따라 하기에 약술된 화합물을 합성하였다. 페닐 아세테이트 중간체의 일부 실시예가 하기에 약술되었다.
중간체 125: 메틸 2-(2-클로로-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)아세테이트의 합성
단계 1:
메틸
2-(2-
클로로
-4-
시아노페닐
)아세테이트 (123)의 합성
디옥산 (250 mL) 중의 메틸 2-(4-브로모-2-클로로페닐)아세테이트 (20 g, 75.90 mmol)의 용액에 Zn(CN)2 (6.68 g, 56.89 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (4.39 g, 3.80 mmol)를 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 물로 세척하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 석유 에테르 중의 0-5% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 123 (13 g, 82%)을 제공하였다. 
단계 2:
메틸
2-(2-
클로로
-4-(N-
히드록시카르바미미도일
)
페닐
)아세테이트 (124)의 합성
MeOH (150 mL) 중의 메틸 2-(2-클로로-4-시아노페닐)아세테이트 (10 g, 47.70 mmol)의 용액에 NH2OH.HCl (6.63 g, 95.41 mmol) 및 NaHCO3 (12 g, 142.86 mmol)를 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 세척하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 124 (7 g)를 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. 
단계 3:
메틸
2-(2-
클로로
-4-(5-
메틸
-1,2,4-
옥사디아졸
-3-일)
페닐
)아세테이트 (125)의 합성
Ac2O (50 mL) 중의 메틸 2-(2-클로로-4-(N-히드록시카르바미미도일)페닐)아세테이트 (7 g, 28.85 mmol)의 용액을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 수성물질을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추가로 추출하였다. 합친 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 석유 에테르 중의 0-10% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 생성물 125 (5.7 g, 74%)를 제공하였다. 
중간체 129: 메틸 2-(2-플루오로-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)아세테이트의 합성
단계 1:
메틸
2-(4-
시아노
-2-
플루오로페닐
)아세테이트 (127)의 합성
디옥산 (50 mL) 중의 메틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세테이트 (4 g, 16.19 mmol)의 용액에 Zn(CN)2 (1.90 g, 16.18 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (935 mg, 0.81 mmol)를 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 물로 세척하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 석유 에테르 중의 0-5% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 생성물 127 (1.5 g, 48%)을 제공하였다. 
단계 2:
메틸
2-(2-
플루오로
-4-(N-
히드록시카르바미미도일
)
페닐
)아세테이트 (128)의 합성
MeOH (15 mL) 중의 메틸 2-(4-시아노-2-플루오로페닐)아세테이트 (1.5 g, 7.77 mmol)의 용액에 NH2OH.HCl (1.10 g, 15.83 mmol) 및 NaHCO3 (2.0 g, 23.81 mmol)를 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 세척하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 목적하는 생성물 (1.5 g)을 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. 
단계 3:
메틸
2-(2-
플루오로
-4-(5-
메틸
-1,2,4-
옥사디아졸
-3-일)
페닐
)아세테이트 (129)의 합성
Ac2O (20 mL) 중의 메틸 2-(2-플루오로-4-(N-히드록시카르바미미도일)페닐)아세테이트 (1.5 g, 6.63 mmol)의 용액을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 물로 세척하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 석유 에테르 중의 0-5% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 생성물 (1.4 g, 84%)을 제공하였다. 
중간체 138: [2-메틸-4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르의 합성
단계 1:
4-
브로모
-2-
메틸
-벤조산
메틸
에스테르 (131)의 합성
4-브로모-2-메틸벤조산 (1h, 10 g)을 SOCl2 (20 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, MeOH (20 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 화합물 131을 연한-오렌지색 오일 (10.7 g)로서 제공하였다. 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
단계 2:
(4-
브로모
-2-
메틸
-
페닐
)-메탄올 (132)의 합성
DCM 중의 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트 (131, 10.64 g)의 용액에 LiAlH4 (3.8 g)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (40 mL)을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, (4-브로모-2-메틸-페닐)-메탄올 (132)을 연한-오렌지색 오일 (3.9 g)로서 제공하였다. 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다. 
단계 3:
4-
브로모
-1-
브로모메틸
-2-
메틸
-벤젠 (133)의 합성
DCM 중의 (4-브로모-2-메틸페닐)메탄올 (132, 4 g)의 용액에 PBr3 (5.42 g)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. DCM을 첨가하고, pH가 약 7이 될 때까지 물 및 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-메틸벤젠 (133)을 갈색 오일 (3.8 g)로서 제공하였다. 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
단계 4:
(4-
브로모
-2-
메틸
-
페닐
)-
아세토니트릴
(134)의 합성
DCM과 물의 혼합물 중의 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-메틸벤젠 (133, 3.8)의 용액에 TBAB 및 KCN (2.94 g)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. DCM을 첨가하고, 혼합물을 물 및 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, 2-(4-브로모-2-메틸페닐)아세토니트릴 (134)을 갈색 고체 (2.9 g)로서 제공하였다. 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다. 
단계 5:
(4-
브로모
-2-
메틸
-
페닐
)-아세트산
메틸
에스테르 (135)의 합성
MeOH 중의 2-(4-브로모-2-메틸페닐)아세토니트릴 (134, 2.9 g)의 용액에 SOCl2 (5 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. DCM을 첨가하고, pH가 약 7이 될 때까지 물, 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 및 감압하에 농축시켜, (4-브로모-2-메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (135)를 갈색 오일 (1.9 g, 58%)로서 제공하였다. 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다. 
단계 6:
(4-
시아노
-2-
메틸
-
페닐
)-아세트산
메틸
에스테르 (136)의 합성
1,4-디옥산 중의 (4-브로모-2-메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (135, 3.0)의 용액에 ZnCN (1.73 g) 및 Pd(PPh3)4 (2.89 g)를 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 농축 후에, 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (4-시아노-2-메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (136, 1.39 g, 60%)를 제공하였다. 
단계 7:
[4-(N-
히드록시카르바미미도일
)-2-
메틸
-
페닐
]-아세트산
메틸
에스테르 (137)의 합성
EtOH 중의 (4-시아노-2-메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (136, 1.39 g) 및 NaHCO3의 용액에 NH2OH.HCl (1.85 g)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, [4-(N-히드록시카르바미미도일)-2-메틸-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (137)를 갈색 고체 (1.45 g, 89%)로서 제공하였다. 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
단계 8:
[2-
메틸
-4-(5-
메틸
-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일)-
페닐
]-아세트산
메틸
에스테르 (138)의 합성
[4-(N-히드록시카르바미미도일)-2-메틸-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (137, 1.45 g)를 Ac2O (5 mL)에 용해시켰다. 용액을 12시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜, [2-메틸-4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (138)를 백색 고체 (1.27 g, 79%)로서 제공하였다. 
실시예
218-235:
실시예
236-241:
적절한 아닐린 D, 적절한 알데히드 A 및 적절한 페닐아세트산 아세테이트 중간체 B를 사용하여 실시예 134의 일반적인 방법에 따라 하기에 약술된 화합물을 합성하였다. 페닐 아세테이트 중간체의 일부 실시예가 하기에 약술되었다.
중간체 143: (2'-메틸-[2,3']비피리디닐-5-일)-아세트산 메틸 에스테르
단계 1:
2-
브로모
-5-
브로모메틸
-피리딘 (140)의 합성
CCl4 (200 mL) 중의 2-브로모-5-메틸-피리딘 (20 g, 116.96 mmol)의 용액에 NBS (21.56 g, 122.80 mmol) 및 BPO (0.4 g, 1%)를 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켜, 목적하는 조질 화합물을 제공하였고, 이는 다음 단계에 그대로 사용되었다. 
단계 2:
(6-
브로모
-피리딘-3-일)-
아세토니트릴
(141)의 합성
DCM/물 (v:v = 1:2, 300 mL) 중의 2-브로모-5-브로모메틸-피리딘 (140, 29.4 g, 116.96 mmol) 및 KCN (22 g, 350.88 mmol)의 혼합물에 TBAB (3.77 g, 11.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석시키고, 층을 분리하였다. 수성층을 DCM (3 x 200 mL)으로 추출하고, 유기층을 합쳐서, 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조질 생성물을 제공하였다. 조질 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10:1 → 5:1)에 의해 정제하여, 목적하는 화합물 141 (12.2 g, 53%)을 제공하였다. 
단계 3:
(6-
브로모
-피리딘-3-일)-아세트산
메틸
에스테르 (142)의 합성
MeOH (50 mL) 중의 (6-브로모-피리딘-3-일)-아세토니트릴 (141, 12.2 g, 62.24 mmol)의 용액에 SOCl2 (11.2 mL, 155.6 mmol)를 10분 동안 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 농축 건조시키고, 물 (150 mL)로 희석시키고, DCM (3 x 200 mL)으로 처리하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조질 생성물을 제공하였다. 조질 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10:1 → 5:1)에 의해 정제하여, 목적하는 화합물 (12 g, 84%)을 제공하였다. 
단계 4:
(2'-
메틸
-[2,3']비피리
디닐
-5-일)-아세트산
메틸
에스테르 (143)의 합성
톨루엔/THF/물 (v:v:v = 2:2:1, 10 mL) 중의 (6-브로모-피리딘-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 (142, 500 mg 2.17 mmol), 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (570 mg, 2.60 mmol) 및 Cs2CO3 (2.12 g, 6.51 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (100 mg)를 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 물 (10 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조질 생성물을 제공하였고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10:1 → 5:1 → 2:1)에 의해 정제하여, 목적하는 화합물 143 (306 mg, 76%)을 제공하였다. 
중간체 149: 메틸 2-(2'-메틸-3,3'-비피리딘-6-일)아세테이트의 합성
단계 1:
5-
브로모
-2-(
브로모메틸
)피리딘 (145)의 합성
CCl4 (700 ml) 중의 5-브로모-2-메틸피리딘 (50 g, 292.4 mmol), BPO (7.0 g,29 mmol) 및 2-브로모시클로펜탄-1,3-디온 (56.8 g, 319 mmol)의 용액을 N2하에 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜, 145 (49.6 g)를 제공하였다. 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다. 
단계 2:
2-(5-
브로모피리딘
-2-일)
아세토니트릴
(146)의 합성
DCM/H2O (750 ml) 중의 5-브로모-2-(브로모메틸)피리딘 (49.6 g, 197.6 mmol), KCN (38.7 g, 595.4 mmol) 및 TBAB (4.5 g, 14.0 mmol)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (100 ml)로 희석시키고, DCM (3 x 70 ml)으로 추출하였다. 모든 유기층을 합쳐서, 염수 (2 x 50 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 후에, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 146 (26.2 g, 수율 68%)을 제공하였다. 
단계 3:
메틸
2-(5-
브로모피리딘
-2-일)아세테이트 (147)의 합성
무수 MeOH (150 ml) 중의 2-(5-브로모피리딘-2-일) 아세토니트릴 (26.2 g, 135.0 mmol) 및 SOCl2 (100 ml)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 그 후에, 조질 혼합물을 H2O (100 ml)로 희석시키고, pH를 포화 수성 NaHCO3를 이용하여 7.0-8.0으로 조정하였다. 합친 유기층을 염수 (2 x 50 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조질 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 생성물 (17.6 g, 수율 57%)을 제공하였다.
단계 4:
메틸
2-(5-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보롤란
-2-일)피리딘-2-일)아세테이트 (148)의 합성
화합물 메틸 2-(5-브로모피리딘-2-일)아세테이트 (1 g, 4.35 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.33 g, 5.22 mmol), KOAc (850 mg, 8.7 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (100 mg)의 혼합물을, 건조 디옥산 15 mL 중에서 N2하에 18시간 동안 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 물 (20 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 148 (1.2 g)을 제공하였다. 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다. 
단계 5:
메틸
2-(2'-
메틸
-3,3'-비피리
딘
-6-일)아세테이트 (149)의 합성
톨루엔/THF/H2O (2:2:1, 20 ml) 중의 메틸 2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세테이트 (1.2 g, 4.6 mmol), KOAc (354 mg, 3.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (100 mg, 0.14 mmol)의 용액을 100℃에서 15시간 동안 N2하에 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (30 ml)로 희석시키고, DCM (2 x 30 ml)으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수 (2 x 20 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 149 (500 mg, 58%)를 제공하였다. 
중간체 151: 메틸 2-(5-(2-메틸티아졸-5-일)피리딘-2-일)아세테이트의 합성
메틸
2-(5-(2-
메틸티아졸
-5-일)피리딘-2-일)아세테이트 (151)의 합성
건조 디옥산 (6.0 ml) 중의 메틸 2-(5-브로모피리딘-2-일)아세테이트 (147, 460 mg, 2.0 mmol), CsF (25 mg, 0.16 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0.027 mmol)의 용액을 N2하에 120℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 ml)로 희석시키고, DCM (2 x 20 ml)으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수 (2 x 20 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 생성물 151 (250 mg, 50%)을 제공하였다. 
중간체 153: [6-(2-메틸-티아졸-5-일)-피리딘-3-일]-아세트산 메틸 에스테르의 합성
단계 1:
2-
메틸
-5-
트리부틸스탄나닐
-티아졸 (150)의 합성
N-부틸리튬 (5.2 mL, 13 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중의 2-메틸-티아졸 (1 g, 10 mmol)의 용액에 10분 동안에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 N2하에 교반하였다. 혼합물을 무수 THF (10 mL) 중의 트리부틸주석 클로라이드 (3.91 g, 12 mmol)의 용액으로 10분 동안 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 N2하에 교반하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온으로 가온하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 150을 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다 (3.6 g).
단계 2:
[6-(2-
메틸
-티아졸-5-일)-피리딘-3-일]-아세트산
메틸
에스테르 (153)의 합성
무수 디옥산 (20 mL) 중의 2-메틸-5-트리부틸스탄나닐-티아졸 (2.54 g, 6.52 mmol), (6-브로모-피리딘-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 (142, 1 g, 4.35 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4 (100 mg)를 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 N2하에 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/에틸 아세테이트=10:1 → 5:1)에 의해 정제하여, 153 (229 mg, 21%)을 제공하였다. 
중간체 156: [6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피리딘-3-일]-아세트산 메틸 에스테르의 합성
단계 1:
(6-
시아노
-피리딘-3-일)-아세트산
메틸
에스테르 (154)의 합성
무수 DMF (20 mL) 중의 (6-브로모-피리딘-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 (2 g, 8.7 mmol), Zn(CN)2 (1.01 g, 8.7 mmol) 및 Zn (57 mg, 0.87 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (200 mg) 및 Pd2(dba)3 (200 mg)를 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합쳐서, 물 (3 x 50 mL), 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/에틸 아세테이트=10:1-3:1)에 의해 정제하여, 154 (1.08 g, 70%)를 제공하였다. 
단계 2:
[6-(N-
히드록시카르바미미도일
)-피리딘-3-일]-아세트산
메틸
에스테르 (155)의 합성
MeOH (10 mL) 중의 (6-시아노-피리딘-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 (1.08 g, 6.165 mmol) 및 NH2OH 히드로클로라이드 염 (857 mg, 12.33 mmol)의 용액에 NaHCO3 (1.036 g, 12.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 조질 생성물을 물 (20 mL)로 희석시키고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 155 (1.29 g, 84%)를 제공하였다. 
단계 3:
[6-(5-
메틸
-[1,2,4]
옥사디아졸
-3-일)-피리딘-3-일]-아세트산
메틸
에스테르 (156)의 합성
Ac2O (5 mL) 중의 [6-(N-히드록시카르바미미도일)-피리딘-3-일]-아세트산 메틸 에스테르 (500 mg, 2.39 mmol)의 용액을 16시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 Ac2O를 제거하고, EtOAc (10 mL)로 희석시키고, NaHCO3 (3 x 10 mL), 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 156 (557 mg)을 제공하였다. 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다. 
적절한 아닐린 D, 적절한 알데히드 A 및 적절한 페닐아세트산 아세테이트 중간체 B를 사용하여 실시예 134의 일반적인 방법에 따라 하기 표에 약술된 화합물을 합성하였다.
실시예
244-254:
적절한 아닐린 D, 적절한 알데히드 A 및 적절한 페닐아세트산 아세테이트 중간체 B를 사용하여 실시예 134의 일반적인 방법에 따라 하기에 약술된 화합물을 합성하였다. 페닐 아세테이트 중간체의 일부 실시예가 하기에 약술되었다.
중간체 157: 메틸 2-(2-클로로-4-(2-메틸티아졸-5-일)페닐)아세테이트의 합성
메틸
2-(2-
클로로
-4-(2-
메틸티아졸
-5-일)
페닐
)아세테이트 (157)의 합성
DMA (50 mL) 중의 메틸 2-(4-브로모-2-클로로페닐) 아세테이트 (5 g, 18.98 mmol)의 용액에 2-메틸티아졸 (2.82 g, 28.44 mmol), AcOK (2.79 g, 28.43 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.10 g, 0.95 mmol)를 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반한 후에, 여과하였다. 여과물을 물로 세척하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 층을 염수 (5 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 157 (4.3 g, 80%)을 제공하였다. 
중간체 158: 메틸 2-(2-클로로-4-(2-메틸티아졸-5-일)페닐)아세테이트의 합성
메틸
2-(2-
클로로
-4-(2-
메틸옥사졸
-5-일)
페닐
)아세테이트 (158)의 합성
DMA (20 mL) 중의 메틸 2-(4-브로모-2-클로로페닐)아세테이트 (2.12 g, 8.02 mmol, 1.0 eq), 2-메틸옥사졸 (1.0 g, 1.5 eq), AcOK (1.18 g, 2.0eq), Pd(PPh3)4 (463 mg, 0.05 eq)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 N2하에 교반하였다. 냉각 후에, 물 (200 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:에틸 아세테이트=10:1)에 의해 정제하여, 158 (900 mg, 42%)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예
255-275:
실시예 134에 약술된 일반적인 절차를 사용하여 실시예 255-275의 화합물을 합성하였다. 이들 경우에, 최종 단계에서, 적절한 Boc 보호 아닐린 (1 eq)을 DMSO 중에서 클로로피리미딘 중간체 (1 eq)와 반응시키고, 100-120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 조질 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 직접 정제하여 순수한 Boc 보호 화합물을 제공하였다. 단리 후에, Boc 보호 피페리딘을 산성 조건을 사용하여 탈보호시켜, 증발 건조 후에 최종 화합물을 제공하였다. 일부 경우에는, 화합물을 염기성 용액으로 세척하여 유리 염기를 제공하였다.
적절한 boc-보호 아닐린 D, 적절한 알데히드 A 및 적절한 페닐아세트산 아세테이트 중간체 B를 사용하여 실시예 134의 일반적인 방법을 사용하여 하기 표에 약술된 화합물을 합성하였다.
Boc
보호 아닐린의
합성예
중간체 159: 4-(4-아미노-페닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
4-(4-아미노-
페닐
)-피페리딘-1-
카르복실산
tert
-부틸 에스테르 (159)의 합성
MeOH (1 L) 중의 4-(4-아미노-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (33 g, 0.12 mol)의 용액에 Pd/C (5 g)를 Ar하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 H2 분위기하에 (40 psi) 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜, 목적하는 화합물 159 (32.3 g, 97%)를 제공하였다. 
나머지 boc-보호 아닐린도 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예
276-283:
단계 3에서 적절한 아닐린을 사용하고 단계 4에서 적절한 보론산을 사용하여 실시예 40에 약술된 절차에 따라 실시예 276-283의 화합물을 합성하였다. 피페리딘 상에 2급 아민을 갖는 실시예에서, 적절한 Boc-보호 아미노아닐린을 사용하고, 최종 단계에서 Boc 보호기를 산성 조건하에 제거하였다.
실시예
284: 8-에틸-6-(2-
플루오로
-4-(2-
메틸피리딘
-3-일)
페닐
)-2-(4-(1-
메틸피페리딘
-4-일)
페닐아미노
)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
중간체 164: 메틸 2-(2-플루오로-4-(2-메틸피리딘-3-일)페닐)아세테이트의 합성
단계 1:
4-
브로모
-1-(
브로모메틸
)-2-
플루오로벤젠
(161)의 합성
CCl4 (50 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로-1-메틸벤젠 (6 g, 31.75 mmol)의 용액에 NBS (6.22 g, 34.94 mmol) 및 BPO (384 mg, 1.59 mmol)를 질소하에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 161 (9 g)을 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. 
단계 2:
2-(4-
브로모
-2-
플루오로페닐
)
아세토니트릴
(162)의 합성
DCM (50 mL) 및 H2O (50 mL) 중의 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (9 g, 조질)의 용액에 KCN (6.56 g, 100.74 mmol) 및 TBAB (1 g)를 첨가하고, 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 162 (7 g)를 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. 
단계 3:
메틸
2-(4-
브로모
-2-
플루오로페닐
) 아세테이트 (163)의 합성
MeOH (50 mL) 중의 2-(4-브로모-2-플루오로페닐) 아세토니트릴 (7 g, 조질)의 용액에 SOCl2 (35 mL)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 물로 세척하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 석유 에테르 중의 0-10% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 163 (5 g, 68%)을 제공하였다. 
단계 4:
메틸
2-(2-
플루오로
-4-(2-
메틸피리딘
-3-일)
페닐
)아세테이트 (164)의 합성
톨루엔/THF/H2O (15 mL, v/v/v=2/2/1) 중의 메틸 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세테이트 (1 g, 4.05 mmol)의 용액에 2-메틸피리딘-3-일보론산 (870 mg, 3.97 mmol), AcOK (790 mg, 8.05 mmol) 및 PdCl2(dppf) (222 mg, 0.31 mmol)를 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 물로 세척하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 석유 에테르 중의 0-10% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 생성물 (0.9 g, 86%)을 제공하였다. 
실시예 284는 페닐아세테이트 중간체 (164)를 이용하여 실시예 134의 절차에 따라 합성하였다.
실시예
285: 6-(2-
클로로
-5-
메틸
-4-(피리딘-3-일)
페닐
)-8-에틸-2-(4-(1-
메틸피페리딘
-4-일)
페닐아미노
)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 합성
중간체 172: 메틸 2-(2-클로로-5-메틸-4-(피리딘-3-일) 페닐) 아세테이트의 합성
단계 1:
1-
브로모
-2-
클로로
-5-
메틸
-4-니트로벤젠 (166)의 합성
진한 H2SO4 (200 mL) 중의 2-브로모-1-클로로-4-메틸벤젠 (24 g, 0.117 mol, 1 eq)의 용액을 0-5℃로 냉각시켰다. 진한 H2SO4 (13 ml) 중의 질산 (5 mL, 1.48 g/ml, 0.117 mol)을 혼합물에 서서히 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 200 g에 붓고, DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 조질 물질 166을 제공하였고, 이는 에탄올 (200 ml)로부터의 재결정화에 의해 166을 담황색 고체 (24 g, 83%)로서 제공하였다.
단계 2:
1-알릴-2-
클로로
-5-
메틸
-4-니트로벤젠 (167)의 합성
건조 디옥산 (100 ml) 중의 1-브로모-2-클로로-5-메틸-4-니트로벤젠 (6.4 g 25.6 mmol), 알릴SnBu3 (11.17 g, 33.3 mmol), Pd(PPh3)4 (2.9 g, 2.56 mmol)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표적 물질을 DCM에 용해시키고, 포화 수성 CsF로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 167 (5 g, 93%)을 제공하였다.
단계 3:
2-(2-
클로로
-5-
메틸
-4-
니트로페닐
) 아세트산 (168)의 합성
H2O (200-400 mL) 중의 NaIO4 (39 g, 5.0 eq)의 용액을 에틸 아세테이트 (200 mL) 중의 화합물 1-알릴-2-클로로-5-메틸-4-니트로벤젠 (7.8 g, 36.86 mmol, 1.0 eq), RuCl3.H2O (390 mg, 2.24 mol%), Bu4NI (1.37 g, 3.69 mmol)의 용액에 0℃에서 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1-2시간 동안 교반하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 1 N HCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 168 (7.8 g)을 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용되었다.
단계 4:
메틸
2-(2-
클로로
-5-
메틸
-4-
니트로페닐
) 아세테이트 (169)의 합성
SOCl2 (150 ml) 중의 2-(2-클로로-5-메틸-4-니트로페닐) 아세트산 (7.8 g, 34 mmol, 1.0 eq)의 용액을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:에틸 아세테이트=30:1)에 의해 정제하여, 169 (5.3 g, 64%)를 제공하였다.
단계 5:
메틸
2-(4-아미노-2-
클로로
-5-
메틸페닐
) 아세테이트 (170)의 합성
NaBH4 (2.35 g, 3.0 eq)를 나누어 MeOH(150 mL) 중의 메틸 2-(2-클로로-5-메틸-4-니트로페닐)아세테이트 (5.3 g, 21.8 mmol, 1.0 eq) 및 NiCl2.6H2O (10.4 g, 2.0 eq)의 용액에 0℃에서 10분 동안 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, H2O (300 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 DCM (4 x 20 mL)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:에틸 아세테이트=10:1)에 의해 정제하여, 170 (3 g, 65%)을 제공하였다. 
단계 6:
메틸
2-(4-
브로모
-2-
클로로
-5-
메틸페닐
) 아세테이트 (171)의 합성
CH3CN (50 mL) 중의 메틸 2-(4-아미노-2-클로로-5-메틸페닐)아세테이트 (2.0 g, 4.68 mmol, 1.0 eq), t-BuONO (580 mg, 1.2 eq), p-TsOH (972 mg, 1.2 eq), TBAB (3.0 g, 2.0 eq)의 용액에, CuBr (14.4 mg, 1 mol%)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3-4시간 동안 교반한 후에, 농축시켰다. 혼합물을 DCM (30 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (8 x 20 mL), H2O (2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 171 (2.2 g)을 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용되었다.
단계 7:
메틸
2-(2-
클로로
-5-
메틸
-4-(피리딘-3-일)
페닐
) 아세테이트 (172)의 합성
톨루엔/THF/H2O (5 mL, 2:2:1) 중의 메틸 2-(4-브로모-2-클로로-5-메틸페닐) 아세테이트 (280 mg, 1 mmol, 1.0 eq), 피리딘-3-일보론산 (140 mg, 1.2 eq), K2CO3 (276 mg, 2.0 eq), 및 Pd(dppf)Cl2의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 N2하에 교반하였다. 물 (30 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:에틸 아세테이트=10:1)에 의해 정제하여, 172 (210 mg, 76%)를 백색 고체로서 제공하였다. 
실시예 285는 페닐아세테이트 중간체 (172)를 이용하여 실시예 134의 절차에 따라 합성하였다.
실시예
286-288:
중간체 182: 메틸 2-(2-클로로-5-(디메틸아미노)-4-(피리딘-3-일) 페닐) 아세테이트의 합성
단계 1:
메틸
4-
브로모
-2-
클로로벤조에이트
(174)의 합성
SOCl2 (500 mL) 중의 화합물 4-브로모-2-클로로벤조산 (50 g, 212 mmol, 1.0 eq)의 용액을 100℃로 4시간 동안 가열한 후에, 농축 건조시켰다. 잔류물을 저온 메탄올 (500 mL)에 용해시키고, 15분 동안 교반하였다. 조질 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:에틸 아세테이트=30:1)에 의해 정제하여, 174 (5.3 g, 64%)를 제공하였다.
단계 2:
메틸
4-
브로모
-2-
클로로
-5-
니트로벤조에이트
(175)의 합성
진한 H2SO4 (3 mL) 중의 질산 (0.86 mL, 1.48 g/ml, 20.04 mmol)을 진한 H2SO4 (50 mL) 중의 메틸 4-브로모-2-클로로벤조에이트 (5 g, 20.04 mmol, 1 eq)의 혼합물에 0-5℃에서 서서히 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 빙수 100 g에 붓고, DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 175 (3.2 g)를 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용되었다.
단계 3:
메틸
5-아미노-4-
브로모
-2-
클로로벤조에이트
(176)의 합성
MeOH (50 mL) 중의 메틸 4-브로모-2-클로로-5-니트로벤조에이트 (2.2 g, 7.47 mmol, 1.0 eq) 및 NiCl2.6H2O (3.55 g, 2.0 eq.)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 NaBH4 (807 mg, 3.0 eq)를 나누어 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl, 이어서 H2O 100 mL로 켄칭시켰다. 혼합물을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:에틸 아세테이트=10:1)에 의해 정제하여 176 (1.8 g, 91%)을 제공하였다.
단계 4:
메틸
4-
브로모
-2-
클로로
-5-(디메틸아미노)
벤조에이트
(177)의 합성
HCOOH (10 mL) 중의 메틸 5-아미노-4-브로모-2-클로로벤조에이트 (900 mg, 3.4 mmol) 및 HCHO (10 mL)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. DCM (20 mL)을 첨가하고, pH를 포화 수성 Na2CO3를 이용하여 pH = 8로 조정하였다. 수용액을 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:에틸 아세테이트=20:1)에 의해 정제하여 177 (600 mg, 60%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
단계 5:
(4-
브로모
-2-
클로로
-5-(디메틸아미노)
페닐
) 메탄올 (178)의 합성
LiAlH4 (182 mg, 1.0 eq)를 나누어 건조 THF (20 mL) 중의 메틸 4-브로모-2-클로로-5-(디메틸아미노)벤조에이트 (1.4 g, 4.9 mmol, 1.0 eq)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0-10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 1.4 mL, 15% 수성 NaOH 1.4 mL 및 물 4.2 mL로 켄칭시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용액을 농축시켜 178 (1.4 g)을 회백색 고체로서 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. 
단계 6:
2-
브로모
-5-(
브로모메틸
)-4-
클로로
-N,N-디메틸아닐린 (179)의 합성
PBr3 (1.23 g, 1.0 eq, 431 uL, d = 2.852 g/ml)를 건조 DCM (20 mL) 중의 (4-브로모-2-클로로-5-(디메틸아미노) 페닐) 메탄올 (1.2 g, 4.54 mmol, 1.0 eq)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜, 179 (1.4 g)를 회백색 고체로서 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용되었다.
단계 7:
2-(4-
브로모
-2-
클로로
-5-(디메틸아미노)
페닐
)
아세토니트릴
(180)의 합성
DCM/H2O (30 mL, 1:2) 중의 2-브로모-5-(브로모메틸)-4-클로로-N,N-디메틸아닐린 (1.2 g, 3.6 mmol, 1.0 eq), KCN (700 mg, 3.0 eq), TBAB (200 mg, 0.1 eq)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. H2O (10 mL)를 상기 혼합물에 첨가하고, DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:에틸 아세테이트=15:1)에 의해 정제하여, 180 (900 mg, 90%)을 제공하였다.
단계 8:
메틸
2-(4-
브로모
-2-
클로로
-5-(디메틸아미노)
페닐
) 아세테이트 (181)의 합성
SOCl2 (10 mL)를 MeOH (20 mL) 중의 화합물 2-(4-브로모-2-클로로-5-(디메틸아미노) 페닐) 아세토니트릴 (1 g, 3.66 mmol, 1.0 eq)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM (20 mL)에 용해시키고, H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:에틸 아세테이트=15:1)에 의해 정제하여 181 (500 mg, 45%)을 제공하였다.
단계 9:
메틸
2-(2-
클로로
-5-(디메틸아미노)-4-(피리딘-3-일)
페닐
) 아세테이트 (182)의 합성
톨루엔/THF/H2O (10 mL, 2:2:1) 중의 메틸 2-(4-브로모-2-클로로-5-(디메틸아미노) 페닐) 아세테이트 (450 mg, 1.46 mmol, 1.0 eq), 피리딘-3-일보론산 (215.5 mg, 1.2 eq), K2CO3 (405 mg, 2.0 eq), Pd(dppf)Cl2 (200 mg, 0.2 eq)의 용액을 90℃에서 3-4시간 동안 N2하에 교반하였다. 물 (30 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:에틸 아세테이트=10:1)에 의해 정제하여, 182 (400 mg, 89%)를 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 286은 페닐아세테이트 중간체 (182)를 이용하여 실시예 134의 절차에 따라 합성하였다. 실시예 287-288은 적절한 페닐아세테이트 중간체 (182)를 이용하여 실시예 134의 절차에 따라 제조하였다.
실시예
289-292:
중간체 186: 메틸 2-(4-브로모-2-클로로-5-플루오로페닐)아세테이트의 합성
단계 1:
1-
브로모
-4-(
브로모메틸
)-5-
클로로
-2-
플루오로벤젠
(184)의 합성
CCl4 (120 mL) 중의 1-브로모-5-클로로-2-플루오로-4-메틸벤젠 (14 g, 63.06 mmol)의 용액에 NBS (12.2 g, 69.37 mmol) 및 BPO (762 mg, 3.15 mmol)를 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 세척하고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 199 (16 g, 조질)를 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. 
단계 2:
2-(4-
브로모
-2-
클로로
-5-
플루오로페닐
)
아세토니트릴
(185)의 합성
DCM (100 mL) 및 H2O (100 mL) 중의 1-브로모-4-(브로모메틸)-5-클로로-2-플루오로벤젠 (16 g, 조질)의 용액에 KCN (12.3 g, 189.18 mmol) 및 TBAB (2.0 g)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 세척하고, DCM (2 x 500 mL)으로 추출하였다. 합친 층을 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 200 (7 g, 조질)을 제공하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
단계 3:
메틸
2-(4-
브로모
-2-
클로로
-5-
플루오로페닐
)아세테이트 (186)의 합성
MeOH (50 mL) 중의 2-(4-브로모-2-클로로-5-플루오로페닐)아세토니트릴 (7 g, 조질)의 용액에 빙수조에서 SOCl2 (35 mL)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물로 세척하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 층을 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 석유 에테르 중의 0-10% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 생성물 5 g을 제공하였다. 
생물학적
실시예
실시예
293:
시험관내
PAK
억제 분석법
분석법 조건
화합물을 웰에서 1% DMSO (최종) 중에서 스크리닝하였다. 10 포인트 적정을 위해, 3배 단계 희석을 수행하였다.
모든 펩티드/키나제 혼합물은 적절한 키나제 완충액 중에서 2X 작업 농도로 희석시켰다.
키나제
특이적 분석법 조건:
PAK1
2X PAK1/Ser/Thr 19 혼합물을 50 mM HEPES (pH 7.5), 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA 중에서 제조하였다. 최종 10 μL의 키나제 반응물은 50 mM HEPES (pH 7.5), 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA 중의 2.71 - 30.8 ng의 PAK1 및 2 μM의 Ser/Thr 19로 이루어진다. 1시간의 키나제 반응 인큐베이션 후에, 1:128 희석된 전개 시약(Development Reagent) A 5 μL를 첨가하였다.
PAK2
(
PAK65
)
2X PAK2 (PAK65)/Ser/Thr 20 혼합물을 50 mM HEPES (pH 7.5), 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA 중에서 제조하였다. 최종 10 μL의 키나제 반응물은 50 mM HEPES (pH 7.5), 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA 중의 0.29 - 6 ng의 PAK2 (PAK65) 및 2 μM의 Ser/Thr 20으로 이루어진다. 1시간의 키나제 반응 인큐베이션 후에, 1:256 희석된 전개 시약 A 5 μL를 첨가하였다.
PAK3
2X PAK3/Ser/Thr 20 혼합물을 50 mM HEPES (pH 7.5), 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA 중에서 제조하였다. 최종 10 μL의 키나제 반응물은 50 mM HEPES (pH 7.5), 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA 중의 2.25 - 22 ng의 PAK3 및 2 μM의 Ser/Thr 20으로 이루어진다. 1시간의 키나제 반응 인큐베이션 후에, 1:256 희석된 전개 시약 A 5 μL를 첨가하였다.
PAK4
2X PAK4/Ser/Thr 20 혼합물을 50 mM HEPES (pH 7.5), 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA 중에서 제조하였다. 최종 10 μL의 키나제 반응물은 50 mM HEPES (pH 7.5), 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA 중의 0.1 - 0.75 ng의 PAK4 및 2 μM의 Ser/Thr 20으로 이루어진다. 1시간의 키나제 반응 인큐베이션 후에, 1:256 희석된 전개 시약 A 5 μL를 첨가하였다.
분석법 대조군
하기 대조군을 각각의 키나제에 대하여 준비하였고 키나제와 동일한 플레이트에 두었다.
0% 인산화 대조군 (100% 억제 대조군)
ATP를 함유하지 않으므로 키나제 활성을 나타내지 않는 0% 인산화 대조군 (100% 억제 대조군)에 의해 최고 방출비를 결정하였다. 상기 대조군은 전개 반응에서 100% 분해된 펩티드를 초래하였다.
100% 인산화 대조군
펩티드 기질과 동일한 서열의 인공적으로 인산화된 펩티드로 이루어진, 100% 인산화 대조군을 인산화 (%)의 계산을 가능하게 하도록 설계하였다. 상기 대조군은 전개 반응에서 매우 낮은 비율로 분해된 펩티드를 초래하였다. 0% 인산화 및 100% 인산화 대조군은 특정 반응 웰에서 달성된 인산화 (%) 계산이 가능하도록 한다. 대조군 웰은 키나제 억제제를 포함하지 않는다.
0% 억제 대조군
활성 키나제를 함유하는 0% 억제 대조군에 의해 스크린에서의 최저 방출비를 결정하였다. 상기 대조군은 키나제 반응에서 10-50%* 인산화된 펩티드를 생성하도록 설계되었다.
공지 억제제
공지된 억제제 대조군 표준 곡선 (10 포인트 적정)을 키나제와 동일한 플레이트에서 각각의 키나제에 대하여 만들어, 키나제가 사전에 결정된 예상 IC50 범위 내에서 억제됨을 보장하였다.
하기 대조군을 분석할 테스트 화합물의 각각의 농도에 대하여 준비하였다.
전개 반응 간섭
ATP를 함유하지 않는 테스트 화합물 대조군 웰을 0% 인산화 대조군 (테스트 화합물을 함유하지 않음)과 비교함으로써 전개 반응 간섭을 결정하였다. 비간섭 화합물에 대한 예상값은 100%여야 한다. 90% 내지 110%에 있지 않는 값은 플래깅(flagged)하였다.
테스트 화합물 형광 간섭
키나제/펩티드 혼합물을 함유하지 않는 테스트 화합물 대조군 웰 (제로 펩티드 대조군)을 0% 억제 대조군과 비교함으로써 테스트 화합물 형광 간섭을 결정하였다. 비형광 화합물에 대한 예상값은 0%여야 한다. 20% 초과의 값은 플래깅하였다.
분석법 프로토콜
바코드 표시된 코닝(Corning), 저용량 NBS, 블랙 384-웰 플레이트 (코닝 Cat. #3676)
1. 하기 용액을 384-웰 플레이트의 웰에 첨가한다:
4X 테스트 화합물 2.5 μL 또는 (100X 테스트 화합물 100 nL + 키나제 완충액 2.4 μL)
2X 펩티드/키나제 (PAK) 혼합물 5 μL
4X ATP 용액 2.5 μL
2. 플레이트를 30초간 흔든다.
3. PAK 키나제 반응을 실온에서 60분 동안 인큐베이션한다.
4. 전개 시약 용액 5 μL를 각각의 웰에 첨가한다.
5. 플레이트를 30초간 흔든다.
6. 전개 반응을 60분 동안 인큐베이션한다.
7. 형광 플레이트 판독기를 사용하여 형광을 측정한다.
8. 형광 데이터를 분석한다.
데이터 분석
데이터 포인트의 각각의 세트에 대하여 하기 수학식을 사용한다:
FI = 형광 강도
C100% = 100% Phos. 대조군의 평균 쿠마린 방출 신호
C0% = 0% Phos. 대조군의 평균 쿠마린 방출 신호
F100% = 100% Phos. 대조군의 평균 플루오레세인 방출 신호
F0% = 0% Phos. 대조군의 평균 플루오레세인 방출 신호
DRI = 전개 반응 간섭
TCFI = 테스트 화합물 형광 간섭
그래프 소프트웨어
셀렉트스트린(SelectScreen)® 키나제 프로파일링 서비스는 IDBS의 XLfit를 사용한다. 용량 반응 곡선은 모델 번호 205 (S자형 용량-반응 모델)의 맞춤 곡선이다. 곡선의 아래 부분이 -20% 내지 20% 억제에 맞지 않다면, 0% 억제로 설정한다. 곡선의 윗 부분이 70% 내지 130% 억제에 맞지 않다면, 100% 억제로 설정한다.
키나제 ATP Km Bin 및 유효 억제제의 표
하기 표는 각각의 키나제에 대한 명세 및 데이터를 제공한다. 각각의 키나제에 대한 공지된 억제제의 대표적인 IC50 값을 ATP Km app에 가장 근접한 ATP bin에서 결정하였다.
<표: PAK 억제 IC50>
실시예
294: 동물 모델에서의 본원에 기재된
PAK
억제제 화합물의 투여에 의한 정신분열증의 치료
정싱분열증의 우성-음성 DISC1 마우스 모델에서, PAK 억제제가 정신분열증의 행동에 관한 증상 및 해부학적 증상 (즉, 마우스 유사 모델의 증상)을 완화시키는 능력을 테스트하였다 (문헌 [Hikida et al., (2007), Proc Natl Acad Sci USA, 104(36):14501-14506]).
C57BL6 계통 백그라운드를 가지는 40마리의 DISC1 마우스 (5-8월령)를 처치군 (1 mg/kg의 본원에 기재된 화합물, 위관 영양 투여) 및 위약군 (생리 식염수 중의 0.1% DMSO)으로 나누어, 오픈 필드 테스트(open field test), 선행자극 억제 테스트(prepulse inhibition test), 및 사료 제약시 행동 테스트(hidden food behavioral test)에서 행동 차이를 분석하였고, 이때 각 유형의 테스트 사이에 약 1주의 간격을 두었다. 오픈 필드 테스트에서, 각각의 마우스를 새로 마련한 오픈 필드 박스 (40 cm X 40 cm; 샌디에이고 인스트루먼츠(San Diego Instruments); 미국 캘리포니아주 샌디에이고)에 2시간 동안 방치하여 두었다. 주변 지역과 중앙 지역에서의 수평 및 수직 운동 활성을 적외선 움직임 감지 모니터 (샌디에이고 인스트루먼츠)에 의해 자동 기록하였다. 1회 쉰 경우를 "카운트(count)"로서 기록하였다. 이 행동 테스트에서, 전체 활동도가 위약군에 비해 처치군에서 상당히 감소한 것은 치료 효과가 있을 수 있음을 나타낸다.
사료 제약 테스트에서는, 24시간 동안 마우스에 사료를 주지 않았다. 새로운 우리에 5분 동안 순응시킨 후에, 우리에 깔아둔 짚 아래에 사료 펠릿을 숨겨두었다. 마우스가 사료 펠릿을 발견하는 데에 걸리는 시간을 최장 10분에 도달할 때까지 측정하였다. 이 행동 테스트에서, 사료 펠릿을 발견하는 시간이 위약군에 비해 처치군에서 상당히 단축된 것은 성공적인 치료 효과의 지표이다.
선행자극 억제 테스트에서는, 청각성 놀람 반응 및 선행자극 억제 반응을 자극 챔버 (샌디에이고 인스트루먼츠)에서 측정하였다. 각각의 마우스를 의사 무작위 방식으로 부여된 7개의 트레일(trail) 유형의 6개 세트로 나누었다: 단독-자극 처리(pulse-alone trial), 선행자극-자극 처리, 및 무자극 처리. 사용된 자극은 120 dB이고, 선행자극은 74 dB이었다. 선행자극 억제 반응이 위약군에 비해 처치군에서 상당히 증가한 것은 성공적인 치료 효과의 지표이다.
강제 수영 테스트(forced swim test)에서는, 절반을 실온의 물로 채운 대형 플라스틱 실린더에 각각의 마우스를 넣었다. 테스트 시간은 6분이고, 그 동안에 수영/부동 시간을 기록하였다. 이 행동 테스트에서, 부동성이 위약군에 비해 처치군에서 상당히 감소한 것은 성공적인 치료 효과의 지표이다.
본원에 기재된 화합물이 뇌 형태를 변형시키는 능력을 평가하기 위해, MRI 연구를 DISC1-DN 마우스의 위약-처치군 및 처치군에 대하여 수행하였다. 생체내 MRI 실험을 11.7T 브루커 바이오스펙(Bruker Biospec) 소동물(small animal) 촬영 시스템에서 수행하였다. 이중 네비게이션 에코가 적용되는 3차원 고속-스핀 에코(fast-spin echo), 확산 강조 (DW) 촬영 시퀀스를 사용하여 측뇌실 부피 대 전체 뇌 부피의 비율을 평가하였다. 위약군에서 관찰된 비율에 비해 처치군에서 상기 비율이 감소한 것은 성공적인 치료 효과의 지표이다.
통계학적 분석. 통계학적 분석은 ANOVA 또는 반복 ANOVA에 의해 수행하였다. 군들 간의 차이는 p < 0.05일 때 유의한 것으로 간주되었다.
실시예
295 본원에 기재된
PAK
억제제 화합물로 처치된 더블
트랜스제닉
GFP-M/DN-DISC1 마우스에서의 수상 돌기 가소성의
생체내
모니터
하기 실험을 통해, 본원에 기재된 화합물 또는 위약으로 처치된 더블 트랜스제닉 GFP-M/DN-DISC1 마우스에서, 수상 돌기 가소성을 2광자 레이저 주사 현미경 (TPLSM)으로 생체내에서 직접 모니터하였다. 대뇌피질층의 5개 뉴런의 서브세트에서 GFP를 발현하는 마우스 (C57BL/6) (문헌 [Feng et al., 2000, Neuron 28:41-51]에 개시된 트랜스제닉 라인 GFP-M)를 DN-DISC1 C57BL/6 DN-DISC1 마우스 (문헌 [Hikida et al., (2007), Proc Natl Acad Sci USA, 104(36):14501-14506])와 교배시켜 이형접합성 트랜스제닉 마우스를 생산하고, 그 후에 이 마우스를 교배시켜, 본 연구에서 사용할 동형접합성 더블 트랜스제닉 GFPM/DN-DISC1 마우스를 생산한였다.
28-61일령의 GFP-M/DN-DISC1 동물을 아버틴 (16 μl/체중 g; 시그마(Sigma); 미국 미주리주 세인트루이스)을 사용하여 마취시켰다. 두개골을 노출시켜, 에탄올로 스크러빙 소독하였다. 입체정위 좌표에 기초하여 1차 시각, 체성감각, 청각, 및 운동 대뇌 피질을 식별하고, 트레이서(tracer) 주입을 통해 이들의 위치를 확인하였다 (하기 참조).
P40에 장기 촬영 실험을 개시하였다. 문헌 [Grutzendler et al., (2002), Nature, 420:812-816]에 개시된 바와 같이, 두개골을 촬영 부위에 대하여 단층 촬영하였다. 소형 금속 막대를 두개골에 고정하였다. 그 후에, 촬영하는 동안의 안정성을 위해 금속 막대를 현미경 단에 직접 연결되어 있는 플레이트로 끼워넣었다. 금속 막대는 또한 각각의 촬영 세션 동안에 머리의 각도와 위치를 유지할 수 있게 한다. 촬영 세션이 종료될 때, 동물을 봉합하여 우리에 다시 넣었다. 사전에 P40에서 촬영한 30마리의 동물을, 이어서 1% 당 용액 (1일 1회 위관 영양 투여)을 투여받는 대조군 및 0.1% DMSO 중의 본원에 기재된 화합물 (위관 영양 투여, 1 mg/kg, 1일 1회)을 투여받는 처치군으로 나누었다. 후속 촬영 세션 (P45, P50, P55, 또는 P70) 동안에, 동물을 재마취시켜 두개골을 다시 단층 촬영하였다. 일반적으로 이러한 기간 동안에 안정하게 유지되는, 혈관 패턴 및 전체 수상 돌기 패턴에 기초하여 동일한 촬영 부위를 찾아냈다.
마지막 촬영 세션이 종료될 때, 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 594에 커플링된 콜레라 독소 서브유닛 B를 촬영 부위와 인접한 곳에 주입하여, 고정 이후에 촬영 세포 및 대뇌피질 부위의 식별을 용이하게 하였다. 마우스의 심장을 관통하여 관류시키고 파라포름알데히드로 고정하고, 두정면을 절개하여 촬영한 세포의 위치를 확인하였다. 그 후에, 절편을 완충액 중에 고정하고, 커버슬립을 덮고, 밀봉하였다. 플루오뷰(Fluoview) 공초점 현미경 (올림푸스 옵티컬(Olympus Optical); 미국 뉴욕주 멜빌)을 사용하여 영상을 수집하였다.
생체내 2광자 촬영을 위해, 2광자 레이저 주사 현미경을 문헌 [Majewska et al., (2000), Pfluegers Arch, 441:398-408]에 개시된 바와 같이 사용하였다. 현미경은 변형된 플루오뷰 공초점 주사 헤드 (올림푸스 옵티컬) 및 10 W 고상원(solid-state source) (밀레니아(Millenia); 스펙트라-피직스(Spectra-Physics))에 의해 펌핑되어 80 MHz 및 920 nm의 파장에서 100 fs 펄스를 제공하는 티탄/황 레이저 (츠나미(Tsunami); 스펙트라-피직스, 미국 캘리포니아주 멘로 파크)로 이루어진다. 형광은 전계 검출 모드로 광전자 증배관 (HC125-02; 하마마츠(Hamamatsu); 일본 시즈오까)을 사용하여 검출한다. 개두술에 의해 시각 피질은 초기에 전계 형광 조사하에 식별되고, 천부 수상 돌기가 존재하는 부위는 20x, 0.95 렌즈 개구율 (IR2; 올림푸스 옵티컬)을 사용하여 식별된다. 또한, 2광자 촬영에 의해 수상 돌기가 디지털 줌 (7-10x)하에 식별되고, 대뇌 표면 아래의 50-200㎛의 돌기가 연구된다. 영상 수집은 플루오뷰 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 운동성 측정을 위해, 0.5-1 ㎛ 간격의 Z 스택(stack)을 2시간 동안 5분 마다 수집하였다. 시냅스 턴오버 실험을 위해, 수상 돌기 및 축삭의 Z 스택을 P40에서 수집한 후에, 다시 P50 또는 P70에서 수집하였다. 1-3층에 위치하는 수상 돌기 및 축삭이 연구된다. 5층 및 6층 뉴런이 본 연구에서 사용된 마우스에서 표지되지만, 5층 뉴런만이 대뇌 표면과 가까운 최정단 수상 돌기를 내보내므로, 데이터는 5층 뉴런의 정단 다발상의 수상 돌기 및 천부 대뇌피질 층에 존재하는 축삭으로부터 얻어질 것이다.
영상을 맷랩 (Matlab; 매트웍스(MathWorks), 미국 메사츄세츠주 나틱)으로 보내고, 여기서 영상은 영상 상태를 개선하고 시간별로 정렬하기 위한 맞춤 알고리즘을 사용하여 프로세싱되었다. 운동성 측정을 위해 (문헌 [Majewska et al., (2003), Proc Natl Acad Sci USA, 100:16024-16029] 참조), 수상 돌기를 5 내지 30개의 각각의 영상을 함유하는 2차원 투영에 기초하여 분석하고; 따라서 z 차원의 운동성은 분석되지 않는다. 돌기 운동성은 단위 시간 당 길이의 평균 변화 (마이크로미터/분)로서 정의한다. 길이는 돌출부의 기부에서부터 첨단부까지를 측정한다. 돌기의 위치는 각각의 촬영일마다 비교하였다. 그의 이전 위치로부터 측방으로 0.5 ㎛를 넘게 이동한 수상 돌기는 상이한 수상 돌기로 간주한다. 안정한 돌기에 대한 값은 촬영 2일째에 존재하는 원래 수상 돌기 군집의 백분율로서 정의한다. 모든 촬영 세션에서 높은 신호 대 노이즈 비율을 나타내는 부위만을 분석 대상으로 간주할 것이다. 분석은 동물의 연령 및 감각 대뇌피질 부위와 관련하여 맹검 상태로 수행하였다. 그 후에, 돌기 운동성 (예를 들어, 수상 돌기 턴오버), 형태, 및 밀도를 대조군과 처치군 사이에 비교하였다. 본원에 기재된 화합물에 의한 처치는 미처치 대조군 동물에서 관찰되는 것에 비해 결손이 있는 돌기 형태를 구조할 것으로 예상된다.
실시예
296 동물 모델에서의 본원에 기재된
PAK
억제제 화합물의 투여에 의한 임상 우울증의 치료
임상 우울증의 래트 후각 망울 제거 (OBX) 모델 (예를 들어, 문헌 [van Riezen et al., (1990), Pharmacol Ther, 47(1):21-34]; 및 [Jarosik et al., (2007), Exp Neurol, 204(1):20-28] 참조)을 사용하여, 본원에 기재된 화합물에 의한 임상 우울증의 치료를 평가하였다. 하기에 기재된 바와 같이, 동물의 처치군 및 미처치군에서 수상 돌기 밀도 및 형태를 비교하였다. OBX 동물의의 PAK 억제제 처치는 미처치 OBX 동물에서 관찰되는 것에 비해 증가한 돌기 밀도를 초래할 것으로 예상된다.
모든 실험은 실험실 동물 취급에 관한 NIH 기준을 엄격하게 준수하면서 수행하였다. 본 연구에서는 문헌 [van Riezen et al., 상동]에 기술된 바와 같이, 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트 (230-280 g) 수컷 성체 48마리를 사용하였는데, 이 래트들을 4마리씩 나누어 (2마리는 가장 수술용, 2마리는 OBX용) 수용시켰고, 사료와 물을 마음대로 먹도록 조성한 환경에 두었다. 실험 동물의 절반 (n = 24)을 대상으로 양측 후각 망울 제거 (OBX)를 수행하였으며, 나머지 절반 (n = 24)을 대상으로는 가장 수술(sham surgery)을 수행하였다. 수술을 마친 다음, 행동 테스트 전 2주 동안 동물들을 회복시켰다. 이 과정은 1) 수술 후 감소한 동물의 체중을 회복시키고, 2) 깊지 않은 수술 부위를 완전히 치유시키며, 또한 3) 수술 후 처음 2주 동안 "망울 제거 증후군"이 발생하도록 하기 위해서 필요하다.
수술 후 2주 경과시, OBX 및 가장 수술 동물을 4가지의 실험 조건 중 하나로 다시 나누었다. OBX 동물군 하나에 식염수 (각각의 수술 조건에 대하여 n = 6) 또는 본원에 기재된 화합물 (1 ㎎/㎏; 위관 영양 투여) (각각의 수술 조건에 대하여 n = 6)을 매일 주사 투여하였다. 이 군들을 포함시켜, 본원에 기재된 화합물 (PAK 억제제)을 장기 투여하였을 때의 후각 망울 제거 동물에 대한 영향을 관찰하였다 (수술 후 2주 동안 회복 + 2주 동안 PAK 억제제 처치). 매일 동시에 각 동물의 서식 우리에서 약물 또는 대조군 용액을 투여하였다. OBX 및 가장 수술을 받은 동물들로 이루어진 군에는 2주 동안 어떠한 처치도 하지 않았고, 이 군을 미처리 대조군으로 정하였다. 이 군들을 대상으로는 수상 돌기 밀도에 대한 OBX의 영향이 (수술 후 4주 동안) 지속적으로 관찰되는지를 분석할 필요가 있었다. 수술 후 약물 처치를 받은 동물을, 마지막 주사 후 24시간 경과시에 안락사시켰다.
실험 절차를 마쳤을 때, 나트륨 펜토바비탈 (60 ㎎/㎏)로 깊이 마취시키고, 동물의 심장을 관통하여 4% 포름알데히드 (0.1 M 나트륨 포스페이트 완충액 중, pH = 7.4)를 관류시켰다. 고정 후, 뇌를 적출하여 이를 밤새 (파라-포름알데히드로부터 새로 해중합한) 4% 포름알데히드 중에 넣어두었다. 그 다음, 뇌를 바이브라톰을 사용하여 100 ㎛의 두께로 절편화하고, 전술한 방법을 변형한 프로토콜에 따라서 골지 함침(Golgi impregnation)용으로 준비해 두었다 (Izzo et al., 1987). 요약하면, 조직 절편을 30분 동안 1% OsO4 중에 후고정시킨 다음, 이를 0.1 M 포스페이트 완충액으로 세정하였다 (3 × 15분). 절편을 3.5% K2Cr2O7 용액에 90분 동안 부동시키고, 이를 "샌드위치" 조립체 형태로 2개의 현미경 슬라이드 사이에 끼워넣은 다음, 신속히 1% AgNO3 용액 중에 침지시켰다. 그 다음 날, 절편을 ddH2O로 헹구고, 70% 및 100% 에탄올 중에 탈수화시켜, 히스토클리어(Histoclear)™로 세정한 다음, 이를 DPX와 함께 현미경 슬라이드 상에 얹어놓았다.
수상 돌기가 차지하고 있는 각각의 초평면에서 관찰할 수 있는 모든 수상 돌기를 포함하는 1250X 카메라 루시다 영상을 통해 수상 돌기의 개수를 세었다. 이들이 완전히 침지되었는지 (CA1: 분자 공상층으로 확장된 1차 정단 수상 돌기 및 지향층으로 확장된 두개 기부 수상 돌기; CA3: 분자 공상층으로 확장된 1차 정단 수상 돌기 및 지향층으로 확장된 두개 기부 수상 돌기; 치상회; 분자층 내 1차 수상 돌기로부터 확장된 2차 수상 돌기), 온전한 상태인지, 또한 혈관이 존재하지 않는 절편 부위에 존재하는지, 침전되었는지 또한/또는 기타 결함이 발생하였는지에 대해서만 세포를 분석하였다. CA1 및 CA3 부위의 방사층 내에 존재하는 1차 정단 수상 돌기로부터 확장된, 2차 경사 수상 돌기 경로의 전체 길이 (50-100 ㎛)를 따라서 수상 돌기의 개수를 세었다. CA1 및 CA3에서, 2차 수상 돌기는, 3차 딸 분지를 제외한 1차 정단 수상 돌기로부터 직접 뻗어나온 분지로서 정의된다. 뿐만 아니라, 치상회 내 과립 세포의 2차 수상 돌기의 길이 방향으로 수상 돌기의 개수를 세어, 영향이 CA1 및 CA3에 제한되는지를 평가하였다. 치상회에서는, 분자층 외부의 3분의 2를 차지하는 글루타메이트성 내비 도입 구역 내 2차 수상 돌기를 분석하였다. 각각의 실험 동물에 대해서 해마의 각소구역 (CA1, CA3 및 치상회) 내 약 20개의 수상 돌기 분절 (뇌 반구당 10개; 길이 50-100 ㎛)을 관찰하였다. 처치 조건은 세포 동정, 수상 돌기 계수, 수상 돌기 길이 분석 및 후속 데이터 분석의 전과정을 통해 규정하였다. 변수 분석과 터키 사후 쌍별 비교를 사용하여 실험군 사이의 차이를 평가하였다.
수상 돌기 밀도에 상당한 변화가 관찰될 때, 카메라 루시다 영상과 짜이츠(Zeiss) CLSM 측정 프로그램을 사용하여 2차 수상 돌기의 개수와 길이를 정량화하였다. 이와 같은 분석은, 수상 돌기 자체가 형성되거나 상실되지 않고, 수상 돌기 길이가 증가 또는 감소함으로 인해 수상 돌기 밀도에 분명한 변화가 생길 수 있기 때문에 필요하다. 헬륨-네온 633 레이저와 짜이츠 410 공초점 레이저 주사 현미경을 사용하여 현미경 사진을 얻었다.
실시예
297 동물 모델에서의 본원에 기재된
PAK
억제제 화합물의 투여에 의한 간질의 치료
파상풍 독소 래트 간질 모델을 사용하여, 본원에 기재된 화합물에 의한 간질의 치료를 평가하였다.
10일령의 위스타(Wistar) 래트 새끼 (할란 스프라그 돌리, 미국 인디애나주 인디애나폴리스)에 케타민 및 자일라진 (각각 33 및 1.5 ㎎/㎏)을 복막내 주사하여 마취시켰다. 필요하다면, 이 래트에 메톡시플루란 (메토판(Metofane))을 흡입시켜 보충하였다. 20 또는 40 nl의 멸균 식염수 중에 파상풍 독소 2.5 또는 5 ng을 용해시켜, 주사할 파상풍 독소액을 제조하였다. 그 다음, 파상풍 독소액을 본원에 기재된 화합물 용액과 함께 우측 해마에 공동 주사하였다.
파상풍 독소와 본원에 기재된 화합물을 주사하기 위해서, 래트 새끼들을 입체정위 두부 고정 장치(새끼용)에 고정한 후, 두부 중앙선을 따라서 절개하고, 드릴로 두개골에 작은 구멍을 뚫었다. 주사용 입체정위 좌표는 다음과 같다: 전후방 좌표, -2.1 ㎜; 내외측 좌표, 브레그마로부터 3.0 ㎜; 및 등배 좌표, 경막 표면에서부터 -2.95 ㎜. 독소와 본원에 기재된 화합물을 서서히 주사하였다 (4 nl/분). 주사 후, 15분 동안 바늘을 주사 자리에 남겨 두어, 바늘 자국이 사라지지 않도록 하였다. 주사하는 동안, 가열 (전기에 의한 조절) 금속판을 사용하여 래트 새끼들의 체온을 유지시켰다. 멸균 식염수를 입체정위 주사한 한배 새끼 또는 미처치 래트를 대조군으로서 사용하였다.
파상풍 독소/테스트 화합물을 주사한 후 연속해서 10일에 걸쳐 발작 행동이 일어나는 빈도를 모니터하였다 (1 hr/일). 발작 종류와 지속 기간에 점수를 매겼다. 와일드 러닝(wild running) 발작 현상이 가장 쉽게 식별된다.
10일째의 발작 점수를 매긴 후, 동물의 심장을 관통하여 관류시키고, CA3 영역의 수상 돌기의 개수를 세어 전술한 바와 같이 분석하였다.
2개의 독립 평균을 비교하기 위한 t 검정을 사용하여, 처치 래트 대 미처치 래트에서 발작이 일어난 횟수를 비교하고, 또한 실험 래트 및 대조군 래트에서 수상 돌기 및 축삭 아버(arbor)를 비교하였다. 데이터가 정규 분포하지 않을 경우, 만-휘트니 U 검정(Mann-Whitney U test)을 사용하였다. 시그마 스타트(Sigma Stat)를 사용하여 모든 통계학적 검정을 수행하였다. 본원에 기재된 화합물을 처치하면 발작의 빈도 및 중증도를 경감시킬 것으로 예상된다.
실시예
298 동물 모델에서의
PAK
억제제의 투여에 의한 경도 인지 장애의 치료
경도 인지 장애의 Tg2576 마우스 모델에서, 화학식 I-XV의 화합물이 경도 인지 장애 증상 (즉, 마우스 유사 모델의 증상)의 진행을 지연시키거나 정지시키는 능력을 테스트하였다 (문헌 [Young et al., (2009), Neurobiology of Aging, 30:1430-1443]).
32마리의 Tg2576 수컷 마우스 (3-4월령)와 이 마우스의 야생형 한배 새끼 (n = 8)를 처치군 (1 ㎎/㎏, 위관 영양 투여), 위약군 (생리 식염수 중 0.1% DMSO) 및 야생형으로 나누고, 마우스 냄새 스팬 임무 테스트 장치(mouse odor span task apparatus)를 사용하여 냄새 인지 기억과 후각 구별 기억에 있어서의 행동상의 차이를 분석하였다 (문헌 [Young et al., (2007), Neuropharmacology 52:3634-645]).
각각의 마우스 냄새 스팬 임무 테스트에서는, 높은 곳에 위치하고 있으며, 위치 지표로서 숫자가 적혀 있는 목재 플랫폼(61 ㎝ x 61㎝) 위에 마우스를 올려 놓았다. 숫자 1-24 중 각각의 모서리에 1, 7, 13 및 19를 적어 두었고, 그 사이의 숫자 5개는 모서리가 존재하는 위치 사이에 고르게 나누어 적었다. 다음과 같은 냄새들을 적용하였다: 올스파이스, 오향분, 시나몬, 육두구, 고수, 호로파, 생강, 파프리카, 백리향, 파슬리, 딜, 오레가노, 세이지, 민트, 로즈마리, 양파 분말, 캐러웨이 종자, 셀러리 염, 코코아, 커피 분말 (맥스웰 하우스(Maxwell House)®) 및 잉글리시 브랙퍼스트 티(English breakfast tea)(트위닝스(Twinnings)®). 특정 냄새가 나는 향신료 3 g을 목재칩 100 g 및 분쇄 사료 펠릿 (노이예스 프리시젼 펠릿츠(Noyes Precision Pellets); 영국 랭캐스터) 18개에 가하여, 모든 향신 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 백색 도자기 보울 (직경 5.5 ㎝, 높이 3.5 ㎝; 피셔(Fisher); 영국 로보로)에 넣고, 알파벳 문자(A-v)로 표시하여 냄새를 구별하였다.
마우스를 각각의 냄새가 나는 장치에 넣은 후, 테스트 프로토콜에 따라서 냄새 스팬 임무 테스트에 순응시켰다. 순응은 다음과 같이 수행하였다: 스팬 0: 보울에 냄새 물질을 담고, 이 보울을 선택된 위치에 존재하는 플랫폼 위에 놓아 두는데; 이 경우, 마우스를 넣고 (항상 실험자의 좌측을 향하고 있는; 16번 위치) 타이머로를 작동시켰다. 동물이 사료 펠릿 (보상물)을 찾기 위해 보울을 파는 동작을 할 때 타이머를 멈추었으며, 마우스로 하여금 상기 보울의 냄새를 기억하도록 하였다. 상기 보상물을 섭취하고 나서, 마우스를 꺼내어 플랫폼 아래에 위치하는 투명 펄스펙스(Perspex) 우리에 넣은 후, 다시 새로운 보울 및 위치를 선택하고, 보울에 냄새 물질을 담아 적절한 곳에 두었다. 첫 번째 보울 (더 이상 냄새 물질을 담고 있지 않은 보울)을 새 위치로 옮겨놓았다. 스팬 1: 마우스를 다시 플랫폼에 두고 나서 타이머를 다시 작동시키는데, 이 경우 마우스는 새로 준비한 보울만 바닥을 팠다. 보울 2개 중 어느 하나를 팔때 타이머를 멈추었으며, 마우스가 선택을 올바르게 하였을 경우, 마우스를 투명 우리로 되돌려보내기 전, 마우스에 보상물을 섭취할 시간을 주었다. 본 스팬의 정확도가 주목되는데, 일단 비매칭 규칙이 생기면, 이는 단지 마우스가 2가지 냄새를 구별하는 능력을 가진다는 것을 의미하는 것이었다. 스팬 2: 이어서, 제3의 보울 (냄새 물질을 담고 있는 보울)을 지정 위치에 존재하는 플랫폼에 두고 나서, 이미 샘플링한 2개의 보울을 필요에 따라서 재배치하였다. 적절치 않은 반응을 보이면 (이미 샘플링한 보울을 파는 행동을 나타내면), 3개의 보울을 무작위로 재배치하고, 적절한 반응을 보일 때까지 스팬을 반복하였다. 이후, 모두 적절한 반응을 보이면서 스팬 21 (22개 보울)이 완료되거나 마우스가 플랫폼에서 10분을 지체할 때까지 스팬 번호를 늘려갔다. 임의의 부적절한 반응을 보이면 해당 스팬을 반복할 것인데, 이때 보울 전부를 무작위로 재배치하였다.
실패하기 전에 마우스가 기억하는 냄새 물질 (보울)의 개수를, 해당 세션에 대한 마우스의 스팬 길이로 간주하였다. 완료된 스팬의 총 개수는 또한 세션 당 실패 및 정확도%로서 기록하였다 [(완료 스팬/완료 스팬 + 실패)×100]. 각각의 대상체의 평균 스팬 반응시간 (적절한 총 반응시간/완료 스팬)도 계산하였는데, 이때 마우스가 임무를 수행하는 데에 유사한 정도의 시간이 걸림을 보장하도록 첫 번째 샘플에 대한 시간 (스팬 0을 완료하는데 소모되는 반응시간)을 기록하였다. 3개 스팬마다 (스팬 2, 5, 8 및 11) 보울을 무작위로 선택하여, 동일하지만 이전에 샘플링하지 않은, 냄새 물질이 담긴 보울로 교체하였는데, 이는 어떠한 냄새 마킹 전략도 숨기지 못할 것이다. 뿐만 아니라, 각각의 세션 사이에 테이블을 에탄올로 닦아냈다. 수행 능력 수준이 안정하게 될 때까지 마우스를 계속해서 훈련시키고, 이후 연속해서 4일간 수행 능력을 평가하였다.
4개월, 8개월 및 12개월에 냄새 스팬 임무 테스트를 수행하여, Tg2576 마우스에서 경도 인지 장애의 진행을 평가하였다. 본 테스트에서, 위약군에 비해 (또한/또는 야생형군에 비해) 테스트 화합물 군에서 스팬 길이가 상당히 증가하거나, 정확도%가 상당히 증가하거나, 또는 실험 기간 동안에 세션 당 실패가 상당히 감소한 것 (예를 들어, 4개월 결과 vs. 8개월 결과, 4개월 결과 vs. 8개월 결과)은, 성공적인 치료 효과의 지표이다.
통계학적 분석. ANOVA 또는 반복 ANOVA에 의해 통계학적 분석을 수행하였다. 군들 간의 차이는 p < 0.05일 때 유의한 것으로 간주되었다.
실시예
299 동물 모델에서의
PAK
억제제의 투여에 의한 경도 인지 장애의 치료
알츠하이머병의 Mo/Hu APP695swe 마우스 모델에서, 화학식 I-V의 화합물이 경도 인지 장애의 행동에 관한 증상과 해부학적 증상 (즉, 마우스 유사 모델의 증상)이 진행되는 것을 지연시키거나 정지시키는 능력을 테스트하였다 (문헌 [Knafo et al., (2007), Cerebral Cortex Advance Access, July 28, 2008]).
40마리의 Mo/Hu APP695swe 마우스 (3월령)를 처치군 (1 ㎎/㎏, 위관 영양 투여) 및 위약군 (생리 식염수 중 0.1% DMSO)으로 나누어, 오픈 필드 테스트, 선행자극 억제 테스트, 및 사료 제약시 행동 테스트를 통해 기억력 차이를 분석하였고, 이때 각 유형의 테스트 사이에 약 1주의 간격을 두었다. 오픈 필드 테스트, 선행자극 억제 테스트, 및 사료 제약시 행동 테스트를 3개월, 6개월, 9개월 및 12개월에 수행하여, APP695swe 마우스에서의 인지 장애의 진행을 평가하였다.
오픈 필드 테스트에서, 각각의 마우스를 새로 마련한 오픈 필드 박스 (40 cm X 40 cm; 샌디에이고 인스트루먼츠; 미국 캘리포니아주 샌디에이고)에 2시간 동안 방치하여 두었다. 주변 지역과 중앙 지역에서의 수평 및 수직 운동 활성을 적외선 움직임 감지 모니터 (샌디에이고 인스트루먼츠)에 의해 자동 기록하였다. 1회 쉰 경우를 "카운트"로서 기록하였다. 이 행동 테스트에서, 테스트 기간 동안에 전체 활동도가 위약군에 비해 테스트군에서 상당히 감소한 것은 치료 효과가 있을 수 있음을 나타낸다.
사료 제약 테스트에서는, 24시간 동안 마우스에 사료를 주지 않았다. 새로운 우리에 5분 동안 순응시킨 후에, 우리에 깔아둔 짚 아래에 사료 펠릿을 숨겨두었다. 마우스가 사료 펠릿을 발견하는 데에 걸리는 시간을 최장 10분에 도달할 때까지 측정하였다. 이 행동 테스트에서, 테스트 기간 동안에 사료 펠릿을 발견하는 시간이 위약군에 비해 테스트군에서 상당히 단축된 것은 성공적인 치료 효과의 지표이다.
수중 미로 찾기 테스트(Morris Water Maze test)에서는, 출구 플랫폼이 있는 풀에 마우스를 넣었다. 풀에 마우스를 풀어넣었을 때, 마우스는 출구를 찾아서 풀 주변을 헤엄치며 돌아다녔는데, 그 동안에 다양한 파라미터, 예를 들어 풀의 일 사분면에서 소비하는 시간, 플랫폼에 도달하는데 걸리는 시간(반응시간) 및 헤엄친 총 거리를 기록하였다. 동물이 플랫폼을 빠르게 찾아내는 능력 및 후속 실험 (플랫폼이 동일한 위치에 있음)에서 이 플랫폼의 위치를 더 빨리 파악하는 능력을 기록하였다. 테스트 기간 동안에 수행 능력이 떨어지는 정도가 위약군에 비해 테스트군에서 상당히 감소한 것은 성공적인 치료 효과의 지표이다.
방사형 미로 학습 테스트(radial arm maze test)에서 마우스의 공간 학습 능력 및 기억력을 평가하였다. 마우스를, 8개의 팔(arm)이 동일한 간격으로 이격되어 있는 장치에 넣었고, 각각의 팔 길이는 약 4 피트이고, 모든 팔은 작은 원형 중앙 플랫폼으로부터 방사상으로 뻗어있다. 사료는 각 팔의 끝 부분에 놓아두었다. 장치 설계는, 각각의 팔 끝 부분에 사료가 있는지를 확인한 다음, 마우스가 또 다른 선택을 하기 전에 항상 중앙 플랫폼으로 반드시 되돌아오도록 만들었다. 마우스가 팔 위의 위치를 기억하는 능력을 측정하여, 기억력과 공간 학습 능력에 대해 평가하였다. 테스트 기간 동안에 수행 능력이 떨어지는 정도가 위약군에 비해 테스트군에서 상당히 감소한 것은 성공적인 치료 효과의 지표이다.
T형 미로는 해마와 전뇌의 기능을 평가하기 위해서 공간 인지 기억력을 테스트하도록 설계되었다. "장소 비매칭 지연 테스트(delayed non-match to place test)" 또는 "지연 교번 테스트(delayed alternation test)"에서는, 실험마다 2회씩 미로를 찾아가도록 하였다. 첫 번째 또는 샘플 미로 찾기에서는, 마우스를 T형 미로의 출발 팔에 두고, 목표 팔에 들어가도록 하였다. 이후, 특정 지연 기간 동안 마우스를 미로에서 꺼내 두었다. 지연 기간이 경과한 후, 마우스가 다시 미로를 찾아가도록 하였다. 마우스가 이동하게 될 팔의 선택을, 다수의 기준, 예를 들어 자발적 교번, 단서 보상(cued reward) 또는 선호도 표시에 따라서 점수를 매겼다. 본 실험에서 적용한 기준에 기초하여, T형 미로를 사용하여 학습 능력과 기억력, 자극 또는 보상에 대한 선호도, 또는 자발적 교번 행동을 테스트할 수 있었다. 테스트 기간 동안에 수행 능력이 떨어지는 정도가 위약군에 비해 테스트군에서 상당히 감소한 것은 성공적인 치료 효과의 지표이다.
선행자극 억제 테스트에서는, 청각성 놀람 반응 및 선행자극 억제 반응을 자극 챔버 (샌디에이고 인스트루먼츠)에서 측정하였다. 각각의 마우스를 의사 무작위 방식으로 부여된 7개의 트레일 유형의 6개 세트로 나누었다: 단독-자극 처리, 선행자극-자극 처리, 및 무자극 처리. 사용된 자극은 120 dB이고, 선행자극은 74 dB이었다. 테스트 기간 동안에 선행자극 억제 반응이 감퇴하는 정도가 위약군에 비해 테스트군에서 상당히 감소한 것은 성공적인 치료 효과의 지표이다.
강제 수영 테스트에서는, 절반을 실온의 물로 채운 대형 플라스틱 실린더에 각각의 마우스를 넣었다. 테스트 시간은 6분이고, 그 동안에 수영/부동 시간을 기록하였다. 이 행동 테스트에서, 테스트 기간 동안에 부동성이 감퇴하는 정도가 위약군에 비해 테스트군에서 상당히 감소한 것은 성공적인 치료 효과의 지표이다.
테스트 화합물이 뇌 형태를 변형시키는 능력을 평가하기 위해, MRI 연구를 Mo/Hu APP695swe 마우스의 위약-처치군 및 테스트 화합물-처치군에 대하여 수행하였다. 생체내 MRI 실험을 11.7T 브루커 바이오스펙 소동물 촬영 시스템에서 수행하였다. 이중 네비게이션 에코가 적용되는 3차원 고속-스핀 에코, 확산 강조 (DW) 촬영 시퀀스를 사용하여 측뇌실 부피 대 전체 뇌 부피의 비율을 평가하였다. 위약군에서 관찰된 비율에 비해 테스트 화합물-처치군에서 상기 비율이 감소한 것은 성공적인 치료 효과의 지표이다.
통계학적 분석. 통계학적 분석은 ANOVA 또는 반복 ANOVA에 의해 수행하였다. 군들 간의 차이는 p < 0.05일 때 유의한 것으로 간주되었다.
실시예
300 동물 모델에서의
PAK
억제제의 투여에 의한 자폐증의 치료
FMR1 KO 마우스 모델에서, 본원에 기재된 화학식 I-XV의 화합물 (PAK 억제제)이 자폐증 증상 (즉, 마우스 유사 모델의 증상)을 완화시키거나, 증상의 중증도를 감소시키거나, 또는 증상의 진행을 억제하는 능력을 테스트하였다.
24마리의 FMR1 KO 수컷 마우스 (2월령)를 제1 처치군 (n = 6) 및 제2 처치군 (n = 6) (본원에 기재된 화학식 I-V의 화합물을 1 ㎎/㎏씩 위관 영양 투여), 위약군 (제3군) (n = 6) (생리 식염수 중 0.1% DMSO) 및 야생형 (제4군) (n = 6)으로 나누어, 오픈 필드 테스트를 사용하여 행동상의 차이를 분석하였다.
오픈 필드 테스트. 표준 방법에 따라서, 제1군-제4군에 속하는 마우스를 대상으로 오픈 필드 테스트를 수행하였다. 각각의 마우스를 버사맥스(VersaMax) 활동도 모니터 챔버 (어쿠스캔 인스트루먼츠(Accuscan Instruments))에서 60분 동안 움직이게 하였다. 오픈 필드에서의 활동도는 광빔 중단점에 의해 측정하였으며, 버사맥스 소프트웨어로 분석하였다. 마우스가 동일한 빔 (또는 빔 세트)을 반복적으로 중단시킬 때의 전형성을 기록하였다. 전형성 카운트는 전형적 활동도를 보이는 기간 동안에 빔을 중단시키는 횟수이다.
FMR1 KO 마우스는 야생형 마우스에 비해 3가지의 비정상 행동을 나타내는 것으로 알려져 있다 (문헌 [Peier et., 2000, Hum. Mol. Genet., 9:1145]): (i) 과잉 행동 (야생형보다 장거리를 오랜 기간 동안 이동하였음); (ii) 전형성 (야생형보다 행동을 더 많이 반복하였음); 및 (iii) 불안감 저하 (필드의 중앙에 야생형보다 오랜 기간 동안 머물렀으며, 필드의 구석에는 야생형보다 짧은 기간 동안 머물렀음).
제1 처치군 및 제2 처치군의 FMR1 마우스는 (i) 과잉 행동; (ii) 전형성; 및 (iii) 불안감 저하 (오픈 필드 테스트에서 평가)를, 야생형 대조군 (제4군)과 거의 동일한 정도로 나타내는 반면에, 제3군의 FMR1 마우스는 비정상 행동을 나타낼 것으로 예상된다. 이는 본원에 기재된 화학식 I-XV의 화합물인 PAK 억제제로 FMR1 KO 마우스를 처치하면, 야생형 수준에 비해 활동도, 반복 행동 및 불안감이 회복된다는 것을 나타낸다.
통계학적 분석. ANOVA 또는 반복 ANOVA에 의해 통계학적 분석을 수행하였다. 군들 간의 차이는 p < 0.05일 때 유의한 것으로 간주되었다.
실시예
301 동물 모델에서의
PAK
억제제의 투여에 의한 자폐증의 치료
자폐 증후군의 BTBR T1tfJ 마우스 모델에서, 본원에 기재된 화학식 I-XV의 화합물 (PAK 억제제)이 자폐증의 행동상의 증상 (즉, 마우스 유사 모델의 증상)의 진행을 지연시키거나 정지시키는 능력을 테스트하였다 (문헌 [McFarlane et al., Genes, brain and behavior (2007)]).
BTBR T1tfJ는 사회적 상호작용 및 사교적 접근에 있어서 잘 모사된 결함, 초음파에 의해 발생하는 소리에 대하여 일반적이지 않은 반응 패턴, 및 셀프-그루밍(self-grooming)을 반복적으로 자주 행하는 행동을 비롯한, 자폐증의 3가지 진단학적 증상 모두와 유사한 행동학적 표현형을 강하게 나타내는 동계 교배 마우스 계통이다.
20마리의 BTBR T1tfJ 수컷 마우스 (2월령)를 제1 처치군 (n = 5) 및 제2 처치군 (n = 5) (본원에 기재된 화학식 I-V의 화합물을 1㎎/㎏씩 위관 영양 투여), 위약군 (제3군) (n = 5) (생리 식염수 중 0.1% DMSO) 및 야생형 (제4군) (n = 5)으로 나누어, 하기에 기재된 사회성 테스트 및 셀프-그루밍 테스트를 통해 행동학적 차이를 분석하였다.
사회성 테스트. 전술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 자동화 3-챔버 장치에서 사교적 접근 행동을 테스트하였다 (Moy et al., 2004; Nadler et al., 2004; Crawley et al., 2007; McFarlane et al., 2007; Moy et al., 2007). 요약하면, 상기 장치는 투명한 폴리카르보네이트로 제작한 직사각형의 3-챔버 박스이다. 2개의 분할벽에 내장 조립된 출입구는 측면 챔버에의 접근을 가능하게 한다. 챔버에 들어있는 동물과 이 동물들이 머무르는 시간을, 출입구에 매립한 광전지를 통해 자동 정량 측정하였다. 상기 장치를 실험마다 70% 에탄올 및 물로 세정하였다.
"이방 개체(stranger)"로서 사용될 동물은 수컷 129Sv/1mJ 및 AJ 마우스 (8-14주령)이었다 (잭슨 레보레토리(The Jackson Laboratory); 미국 메인주 바 하버). 실험을 개시하기 전, 이방 개체를 장치와 와이어 컵 밀폐부에 순응시켰다 (연속해서 3일간 매일 10분씩). 사회성 테스트 전 20분 동안 대상체 마우스를 장치에 순응시킬 수 있었는데, 이때 중앙 챔버의 경우에는 10분 동안 문을 닫아 두었으며, 나머지 빈 구역의 경우에는 추가로 10분 동안 문을 열어두었다. 이후 대상체를 짧게 중앙 챔버에 감금하였는데, 그 동안에 측면 챔버 중 어느 하나 내부로 새로운 물체 (뒤집힌 와이어 컵, 갤럭시 컵(Galaxy Cup))를 집어넣었다. 동일한 와이어 컵에 갇혀있던 이방 개체 마우스를 다른 측면 챔버에 넣었다. 컵 내부에 있던 납으로 된 추로 고정한 바로 세워둔 플라스틱 음용 컵을, 뒤집힌 와이어 컵 각각의 상부에 쌓아서, 대상체가 와이어 컵의 상부에 기어올라가는 것을 막았다. 새로운 물체와 이방 개체 마우스의 위치는, 실험마다 좌측 챔버 및 우측 챔버 사이를 넘나들며 존재하도록 하였다. 두 개의 자극을 적용시킨 후, 문을 동시에 다시 열어서, 대상체가 10분 동안 챔버 3개 모두에 접근가능하도록 하였다. 측정될 척도로서는 각 챔버에 머무른 시간, 각 컵의 냄새를 맡는데 소요된 시간, 및 챔버에 들어간 횟수를 포함한다. 유전자형을 알지 못하는 관찰자가 스톱워치를 사용하여 냄새를 맡는데 소요된 시간의 점수를 매겼다.
셀프-그루밍. 본 테스트는 전술한 바와 같이 수행하였다 (McFarlane et al., 2007). 각각의 대상체를 청결한 표준 마우스 우리에 개별적으로 집어넣어서, 10분 동안 이 우리에 순응시켰다. 이와 같이 순응기간을 거친 후, 대상체를 10분 더 관찰하였는데, 이 시간 동안에 테스트 우리로부터 약 2 미터 떨어진 곳에 앉아있는 실험자가 셀프-그루밍에 소요하는 누적 시간의 점수를 매겼다. 소음처리된 스톱워치를 사용하여 10분 동안의 테스트 세션 동안에 그루밍에 소요한 누적 시간의 점수를 매겼다.
제1 처치군 및 제2 처치군에 속하는 BTBR T1tfJ 마우스는 (i) 사회성 및 (ii) 셀프-그루밍을, 야생형 대조군 (제4군)과 거의 동일한 정도로 나타낼 것이고, 반면에 제3군의 BTBR T1tfJ 마우스는 비정상 행동을 나타낼 것으로 예상된다. 이는 본원에 기재된 화학식 I-XV의 화합물인 PAK 억제제로 BTBR T1tfJ 마우스를 처치하면, 감소하였던 사회성과 셀프-그루밍 반복 행동이 야생형 수준으로 회복된다는 것을 나타낸다.
통계학적 분석. ANOVA 또는 반복 ANOVA에 의해 통계학적 분석을 수행하였다. 군들 간의 차이는 p < 0.05일 때 유의한 것으로 간주되었다.
실시예
302 동물 모델에서의
PAK
억제제의 투여에 의한 제1형
신경섬유종증과
연관있는 학습 장애의 치료
제1형 신경섬유종증 (NF1)은 인간에서 학습 장애를 일으키는 가장 일반적인 단일 유전자 장애의 하나이다. Nf1 유전자의 이종 접합성 삭제 돌연변이 (Nf1+/-)를 가지는 마우스에서는 NF1과 연관있는 학습 장애의 중요한 특징이 나타난다.
유전자 변형된 상이한 마우스를 생산하는 방법은 문헌 [Johnson, L.K-r. et al., Genes Dev. 11, 2468-81 (1997)]; [Jacks, T. et al., Nature Genet. 7, 353-61 (1994)]; 및 [Umanoff, H., Edelmann, W., Pellicer, A. & Kucherlapati, R., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 1709-13 (1995)]에 개시되어 있다.
수중 미로 찾기 실험: 수중 미로 찾기 실험 프로토콜에 관하여는 문헌 [Costa, R.M. et al., Nature Genet. 27, 399-405 (2001)]에 개시되어 있다. 마우스를 대상으로 1일 2회씩 실험을 실시하였는데 (실험간 간격 30초), 훈련 7일째가 끝날 때 프로브(probe) 실험을 실시하였다 (60초). 프로브 실험에서, WT 마우스는 Nf1+/- 동물에 비해 훈련 사분면에 머무르는 시간이 훨씬 더 길었다. PAK 억제제 테스트 화합물을 멸균 식염수에 용해시키고, 수일 동안 매일 주사하였다 (통상의 투여 방식은 2-5일의 투여임). 마지막으로 투여하고 나서 2 내지 8시간 경과시 수중 미로 찾기 실험을 수행하였다.
전기생리학: 장 전위에 있어서, 120 NaCl, 3.5 KCl, 2.5 CaCl2, 1.3 Mg2SO4, 1.25 NaH2PO4, 26 NaHCO3 및 10 D-글루코스 (30℃) (95% O2 및 5% CO2로 포화) (단위: mM)를 함유하는 인공 뇌척수액 (ACSF)으로 관류한 (2 ml/분) 침수 기록 챔버에서 해마 횡단 슬라이스 (두께 400 ㎛)로 실험을 수행하여 그 결과를 기록하였다. LTP 실험에 있어서는, CA1 샤퍼(Schaffer) 부수적/접합부 구심성 신경에서 별도의 경로 (대조군 및 강직 경련을 일으킨 경로)를 통하여 EPSP를 교호 도출하였는데, 이때 2개의 자극 전극 (Pt/Ir 기록 전극으로부터 약 300 ㎜ 떨어져 존재함)을 사용하여 100 μs 테스트 펄스를 가하였다. 자극 전극 2개에 의한 자극 강도는 60 μA로 설정하였다. 10분간의 기준 자극 강도 적용 기간 후에, HFS 또는 TBS 프로토콜에 따라서 하나의 경로를 통해 LTP를 유도하였다. 강화의 정도를 기준 EPSP 경사도에 대한 백분율로서 계산하였다.
Nf1+/- 마우스에서의 억제를 알아내기 위하여, 전세포 (맹검 기술) 브리지 모드 기록 장치 (액소클램프 2B(Axoclamp 2B), 액손 인스트루먼츠(Axon Instruments))를 이용하여 CA1 추상 뉴런으로부터의 IPSP를 측정하였다. 샤퍼 부수적/접합부 구심성 신경에 자극 전극을 배치하여 상이한 자극 강도를 적용시켜 (10 내지 100 μA, 10 μA씩 변화를 줌) IPSP를 도출하였다. 자극 강도 당 각 뉴런에 대하여 평균낸 5가지 경우의 IPSP를 이용하여 IPSP 진폭을 측정하였다. 세포내 용액은 다음과 같은 성분들을 함유하였다 (단위: mM): 135 칼륨 글루코네이트, 5 HEPES, 2 Mg2 + -ATP, 5 MgCl2, 0.3 GTP, 0.05 EGTA. 단시냅스에서 IPSP를 도출하기 위하여, AP5와 CNQX (10 μM)가 ACSF에 존재하였다.
통계학적 분석: 수중 미로 찾기로부터 수집한 데이터를 반복-측정 ANOVA로 분석하였다. 상이한 유전자형을 가지는 동물에 대하여 훈련 사분면에 머무르는 시간 %을 단일 인자 ANOVA를 사용하여 분석하고; 적절할 경우, 유전자형 간의 사후 비교를 수행하였다. 쌍별 t-검정을 이용하는 계획 비교법을 통하여 근사치 데이터를 분석하였다. 유도 후 30-40분 경과시 평균 LTP 수치에 대해서 단일 인자 ANOVA를 수행하여 LTP를 분석하였다. ANOVA로 억제 및 입력-출력 곡선을 분석하였으며, 적절할 경우 사후 비교를 수행하였다.
실시예
303 임상 실험: 본원에 기재된
PAK
억제제 화합물을 사용하는 정신분열증의 치료
하기 인간 대상의 임상 실험을 수행하여, 정신분열증의 치료에 있어서의 PAK 억제제 화합물의 안전성 및 효능을 평가하였다.
DSM-IV에 관한 체계적 임상 면담(Structured Clinical Interview for DSM-IV) ("SCID"; 문헌 [First et al., (1995), Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders, Patient Edition (SCID-P), version 2, New York State Psychiatric Institute, Biometrics Research, New York])에 의하여 정신분열증으로 진단받은 환자들을, 협력센터를 통해 지역사회 정신 건강 팀으로부터 60명 모집하였다.
환자가 본 연구에 적합한 것으로 생각되고 연구 참여에 관심을 보일 경우, 스크리닝을 위한 내원 예약을 하고, 스크리닝을 수행하기 전에 연구에 관하여 전반적인 설명을 해주었다. 포함을 위해서는, 모든 환자가 하기 기준을 충족시켜야 한다: (i) 18 내지 60세의 연령, (ii) 비전형적 항정신병제 (리스페리돈, 올란자핀, 쿠에티아핀)를 꾸준히 받고 있으며, 또한 정신병 증상이 여전히 나타남 (즉, 지난 6주 동안에 복용하고 있는 약제의 종류/용량의 변화가 없으며, 항정신병 약제를 바꿀 가능성이 낮음), (iii) 불법 약물에 대한 요검사에서 음성이고, 여성 환자의 경우 임신 테스트에서 음성임, (iv) 경구용 약제를 협조적으로 섭취할 수 있으며, 반복적인 인지 테스트를 받을 의향이 있음, (v) 서면 사전 동의서를 제공할 수 있음, (vi) 국립 성인 읽기능력 평가(National Adult Reading)에서 40회 이하의 오류를 범할 정도의 읽기 능력 (Nelson et al., (1991)), 및 (vii) 캘리포니아 언어 학습 테스트(California Verbal Learning Test)에서 연령 및 교육 수준에 기초한 기대 수행 능력보다 1 내지 2의 표준 편차 (S.D.) 정도로 낮음 (Delis et al., 1987). 또한, 하기 기준은 부적합 환자를 정의하는 데에 사용된다: (i) 공존하는 DSM-IV 진단, (ii) 현재 벤조디아제핀 또는 항우울제 치료를 받고 있음, (iii) 직계 가족에게 신경변성 장애 (예를 들어, AD, 파킨슨병, 헌팅톤병, 다발성 경화증) 가족력이 있음, (iv) 지난 몇 년간 DSM-IV 약물 의존성의 이력 또는 지난 몇 개월간 약물 남용의 이력이 있음, (v) 생애 외상으로 인해서 1시간 이상 동안 의식을 잃은 일생의 이력이 있음, (vi) 연구를 시작하기 전 6주 이내에 또 다른 약물 개발 실험에 참여한 적이 있음, (vii) 최근 (지난 3개월 이내) 자살 시도 또는 폭력적인 행동을 보인 이력이 있음, 및 (viii) 현재, 제어불가능한 발작 장애, 활동성 소화 궤양, 중증 및 불안정성 심혈관계 질환 및/또는 급성 중증 불안정성 천식의 진단을 받음. 연구 절차는 임상 실험 심사 위원회에 의해 승인을 받았다. 연구에 참여하는 모든 환자는 서면 사전 동의서를 제공해야 한다.
스크리닝을 통하여 사전 동의서를 제공한 환자로서 적합한 환자를 선별하고 나서, 환자들을 대상으로 1주 동안 단일-맹검 위약 실험을 수행하였다. 위약 (기준치) 실험 1주 후에, 모든 환자들을 대상으로 종합 인지 테스트 배터리를 완료하고 임상 평가를 수행한 다음, 이중-맹검 프로토콜에 무작위 배정하여, 이어지는 24주 동안, 샘플 환자 중 절반에게는 본원에 기재된 화합물 캡슐제를 제공하였고, 나머지 절반 환자들에게는 위약을 제공하였다. 12주 및 24주에, 인지 평가 및 임상 평가를 재수행하였다.
처치군에 배정된 환자들에게, 처음 2주간은 1일 2회씩 1.5 ㎎을, 이어지는 2주 동안에 1일 2회씩 3 ㎎을, 이어지는 2주 동안에 1일 2회씩 4.5 ㎎의 용량을 공급하고, 이후 나머지 기간 동안에는 1일 2회씩 6 ㎎을 공급할 것이고, 12주의 인지 평가를 할 때 모든 환자는 최고 용량에 이르렀다. 위약군에는 아스코르브산 (100 ㎎)을 함유하는 동일해 보이는 캡슐제를 공급하였다.
인지력 테스트를 시작한지 4일 이내에, 3가지 모든 경우에 대해서 양성 및 음성 증후군 척도 (Positive and Negative Syndrome Scale; PANSS) (문헌 [Kay et al., (1987), Schizophr Res, 13:261-276])를 이용하여 증상의 등급을 매겼다. 또한, 테스트를 시작한지 4일 이내에 비정상적 불수의 운동 척도 (Abnormal Involuntary Movement Scale; AIMS) (문헌 [Guy, (1976), ECCDEU Assessment Manual for Psychopharmacology (revised), DHEW Publication No. (ADM) National Institutes of Mental Health, Rockville, MD, pages 76-338])를 이용하여 부작용에 대해서도 평가하였다. 환자와의 면담을 녹화한 비디오테이프에 기초하여 전형적 케이스를 평가하여 PANSS에 대한 평가자 간의 신뢰도를 6개월 간격으로 분석하였다.
인지 배터리는 실행 기능, 언어 구사 능력, 언어 및 공간 작업 기억, 집중력 및 정신운동 속도의 척도를 포함한다. 배터리는 동일한 규정 순서에 따라서 3가지 경우 모두에서 모든 환자에게 적용된다 (예를 들어, MATRICS 인지 배터리, BACS 점수 및 위스콘신 카드 분류 테스트에서의 수행 능력). 항상 최고 수행 능력을 얻기 위하여, 필요에 따라서 환자들에게 휴식을 허용하였다. 테스트를 수행한 다음, 환자군 소속을 모르고 어떤 식으로도 환자의 치료 계획에 관여하지 않는 숙련된 심리학자가 점수를 매겼다.
연구 목적이 본원에 기재된 화합물의 인지 효과를 관찰하기 위한 것임을 환자들에게 알려주었다. 환자들은 계획된 인지 테스트 전 적어도 24시간 동안 금주할 것을 요구받았다.
독립적인 샘플 I-테스트를 통하여 기준치로부터 구한 인구 통계학적 변수, 임상학적 변수 및 인지 변수를 기반으로 처치군 및 위약군에 속하는 환자들을 비교하였다.
2 (처치, 위약) x 3 (시간: 기준 시간, 12주, 24주) 분산 분석법 (ANOVA)을 통하여, 양성 증상, 음성 증상, 일반 정신병리학 점수, 총 PANSS 점수, 및 AIMS 점수에 대한 테스트 화합물의 효과를 분석하였다 (개별 분석).
우선, 분산성을 위해, 즉 정규성을 보장하기 위해, 모든 인지 변수를 조사하였다. 그 후에, 시간이 경과함에 따른 테스트 화합물의 인지 효과를, 각각의 변수에 대해서 별도로 수행된 처치 x 시간 ANOVA에 의해 평가하는데, 여기서 시간은 개체의 내부 요인에 의한 변수이고, 처치는 개체들 사이의 요인에 의한 변수이며, 이후에는 적절한 경우라면, 사후 평균 비교를 수행하였다. 이후, 각각의 변수에 대해 연산된 변화 점수 (12주 데이터 - 기준치 데이터, 24주 데이터 - 기준치 데이터)에 대해서 개별적으로 수행한 ANOVA를 이용하여 모든 인지 효과를 재평가하였다. 효과의 유의성을 검정하기 위한 알파 수준은 p = 0.05였다.
실시예
304 임상 실험:
PAK1
/
PAK3
억제제를 사용하는 간질의 치료
본 실험은 간질 진단을 받은 유증상 환자에 대한 경구 PAK1/PAK3 억제제의 24주 연구이다. 본 실험은 간질 초기 요법으로서 PAK1/PAK3 억제제의 투여, 내약성, 효능 및 안전성을 평가하기 위한 개방 표지, 단일군(single-arm) 연구이다. 총 30명의 대상체가 본 연구에 등록할 것이다.
연구 유형: 개입형
1차 결과 측정:
연구 개시 전 3개월 동안에 1 내지 3회의 발작을 보고한 환자와 3회 초과의 발작을 보고한 환자 사이에, 지난 28일의 처치 동안의 PAK1/PAK3 억제제의 평균 안정화 용량의 비교.
2차 결과 측정:
다른 환자 특징의 용량에 대한 영향; 발작이 일어나지 않은 대상체 비율; 용량이 안정화되는데 소요된 시간; 발작 빈도의 감소.
포함 기준:
간질이 새로 발병하였거나 간질이 재발한 대상체로서, 부분-개시 발작 또는 원발성 전신성 강직-간대 발작을 특징으로 하는 대상체; 연구 개시 전 3개월 이내에 발작이 1회 이상 발생한 대상체; 예전에 간질 치료를 받은 적이 없는 대상체, 예전에 간질 치료를 받은 대상체, 또는 현재 간질 약제를 복용하고 있는 대상체 (간질약은 6주 미만의 기간 동안만 복용해야 함).
배제 기준:
현재로서 6주 초과의 기간 동안 간질 약제를 복용하고 있는 대상체; 활동성 간질환을 앓고 있는 대상체.
실험 설계:
환자를 2개의 군, 즉 위약군과 PAK1/PAK3 억제제 군으로 나누었다. 처음에는 1일 50 ㎎씩 투여하고, 6주가 끝날 때에는 PAK1/PAK3 억제제가 1일 최고 400 ㎎이 되도록, 개별화된 최적 용량으로 적정하여 환자에게 정제를 투여하였다. 24주 동안에 환자는 정제를 1일 2회씩 (아침 및 저녁) 경구 복용할 것이다. 이와 같은 계획에 변화를 주려면, 관찰자에 의해 행해진 환자의 임상 상태에 관한 위험-이점 평가, 예를 들어 내약성 또는 발작을 제어하기에 충분한 안정 용량에 도달하였는지에 기초할 것이다.
6주에 걸친 기간 동안에 매주 환자가 방문하게 하여 환자를 평가하였다. ANOVA에 의해 군들을 비교하였다. 독립 샘플 t-검정에 의해 단일 변수 차이를 분석하였다. 피어슨(Pearson) 계수를 사용하여 발작 빈도와 약제 용량 간의 관계를 분석하였다.
실시예
305 임상 실험:
PAK
억제제를 사용하는 알츠하이머병의 치료
하기 인간 대상 임상 실험을 수행하여, 알츠하이머병의 치료에 있어서의 본원에 기재된 PAK 억제제의 효능 및 안전성을 평가하였다. 연구 목적은, PAK 억제제의 투여가 1년의 연구 기간 동안에 질환의 진행을 지연시키는 효과를 가지는지에 대한 예비 평가를 제공하는 것이다.
간이 정신 상태 검사 점수와 임상 면담에 따라서 알츠하이머병 중기인 것으로 진단받은, 55 내지 80세의 환자 60명을 협력센터를 통해 병원으로부터 모집하였다.
환자가 연구에 적합한 것으로 생각되고 연구 참여에 관심을 보일 경우, 스크리닝을 위한 내원 예약을 하고, 스크리닝을 수행하기 전에 연구에 관하여 전반적인 설명을 해주었다. 포함을 위해서는, 모든 환자가 하기 기준을 충족시켜야 한다: (i) 알츠하이머병 진단을 받음, (ii) 본 연구에 필요한 내원에 모두 참여할 수 있는 연구 파트너, (iii) 불법 약물에 대한 요검사에서 음성임, (iv) 경구 약제를 협조적으로 섭취할 수 있으며 반복적인 인지 테스트를 받을 의향이 있음, (v) 서면 사전 동의서를 제공할 수 있음. 배제 기준은 하기를 포함한다: (i) 알츠하이머병 이외의 유의한 신경학적 질환, (ii) 유의한 우울증 또는 기타 정신 장애, (iii) 불안정한 의학적 상태. 연구 절차는 임상 실험 심사 위원회에 의해 승인을 받았다. 연구에 참여하는 모든 환자는 서면 사전 동의서를 제공해야 한다.
스크리닝을 통하여 사전 동의서를 제공한 환자로서 적합한 환자를 선별하고 나서, 환자들을 대상으로 1주 동안 단일-맹검 위약 실험을 수행하였다. 위약 (기준치) 실험 1주 후에, 모든 환자들을 대상으로 종합 인지 테스트 배터리를 완료하고 임상 평가를 수행한 다음, 이중-맹검 프로토콜에 무작위 배정하여, 이어지는 52주 동안, 샘플 환자 중 절반에게는 테스트 화합물 캡슐제를 제공하였고, 나머지 절반 환자들에게는 위약을 제공하였다. 12주, 26주 및 52주에, 인지 평가 및 임상 평가를 재수행하였다.
테스트 화합물군에 배정된 환자들에게 12주 동안 점점 증가하는 용량으로 1일 2회씩 용량을 제공할 것이다. 모든 환자에 대한 인지 평가는 최고 용량에 이르렀을 때 실행한다. 위약군에는 아스코르브산 (100 ㎎)을 함유하는 동일해 보이는 캡슐제를 제공할 것이다.
인지 배터리는 실행 기능, 언어 구사 능력, 언어 및 공간 작업 기억, 집중력 및 정신운동 속도의 측정을 포함한다. 배터리는 동일한 규정 순서에 따라서 3가지 경우 모두에서 모든 환자에게 적용된다 (예를 들어, 간이 정신 상태 검사 (MMSE), MATRICS 인지 배터리, BACS 점수 및 알츠하이머병 평가 척도-인지 영역평가 척도 (ADAS-Cog)). 항상 최고 수행 능력을 얻기 위하여, 필요에 따라서 환자들에게 휴식을 허용하였다. 테스트를 수행한 다음, 환자군 소속을 모르고 어떤 식으로도 환자의 치료 계획에 관여하지 않는 숙련된 심리학자가 점수를 매겼다. 알츠하이머병 환자의 일상생활 수행능력(ADCS-ADL) 또한 기록하였다.
연구 목적이 테스트 화합물의 인지 효과를 관찰하기 위한 것임을 환자들에게 알려주었다. 환자들은 계획된 인지 테스트 전 적어도 24시간 동안 금주할 것을 요구받았다.
독립적인 샘플 I-테스트를 통하여 기준치로부터 구한 인구 통계학적 변수, 임상학적 변수 및 인지 변수를 기반으로 테스트 화합물군 및 위약군에 속하는 환자들을 비교하였다.
2 (처치: 테스트 화합물, 위약) x 3 (시간: 기준 시간, 12주, 26주, 52주) 분산 분석법 (ANOVA)을 통하여, 신경심리 테스트 배터리 및 신경행동 정신 검사 (NPI)에 대한 테스트 화합물의 효과를 분석하였다 (개별 분석).
우선, 분산성을 위해, 즉 정규성을 보장하기 위해, 모든 인지 변수를 조사하였다. 그 후에, 시간이 경과함에 따른 테스트 화합물의 인지 효과를, 각각의 변수에 대해서 별도로 수행된 처치 x 시간 ANOVA에 의해 평가하는데, 여기서 시간은 개체의 내부 요인에 의한 변수이고, 처치는 개체들 사이의 요인에 의한 변수이며, 이후에는 적절한 경우라면, 사후 평균 비교를 수행하였다. 이후, 각각의 변수에 대해 연산된 변화 점수 (12주 데이터 - 기준치 데이터, 26주, 52주 데이터 - 기준치 데이터)에 대해서 개별적으로 수행한 ANOVA를 이용하여 모든 인지 효과를 재평가하였다. 효과의 유의성을 검정하기 위한 알파 수준은 p = 0.05였다.
1차 결과 측정은 (ADAS-Cog) 점수가 개선되었는지 여부이다. 2차 결과 측정은 (MMSE) 점수와 (ADCS-ADL)이 개선되었는지 여부이다.
실시예
306 임상 실험:
PAK
억제제를 사용하는 경도 인지 장애의 치료
하기 인간을 대상으로 하는 임상 실험을 수행하여, 경도 인지 장애의 치료에 있어서의 화학식 I-XV의 구조를 갖는 PAK 억제제의 효능 및 안전성을 분석하였다. 연구 목적은 PAK 억제제의 투여가 1년의 연구 기간 동안에 질환의 진행을 지연시키는 효과를 가지는지를 예비 평가하는 것이다.
간이 정신 상태 검사 점수 (MMSE 점수 21-24)와 임상 면담에 따라서 경도 인지 장애인 것으로 진단받은, 45 내지 80세의 환자 60명을 협력센터를 통해 병원으로부터 모집하였다.
환자가 연구에 적합한 것으로 생각되고 연구 참여에 관심을 보일 경우, 스크리닝을 위한 내원 예약을 하고, 스크리닝을 수행하기 전에 연구에 관하여 전반적인 설명을 해주었다. 포함을 위해서는, 모든 환자가 하기 기준을 충족시켜야 한다: (i) 경도 인지 장애 진단을 받음, (ii) 본 연구에 필요한 내원에 모두 참여할 수 있는 연구 파트너, (iii) 불법 약물에 대한 요검사에서 음성임, (iv) 경구 약제를 협조적으로 섭취할 수 있으며 반복적인 인지 테스트를 받을 의향이 있음, (v) 서면 사전 동의서를 제공할 수 있음. 배제 기준은 하기를 포함한다: (i) 유의한 신경학적 질환 및/또는 치매 (알츠하이머병 포함), (ii) 유의한 우울증 또는 기타 정신 장애, (iii) 불안정한 의학적 상태. 연구 절차는 임상 실험 심사 위원회에 의해 승인을 받았다. 연구에 참여하는 모든 환자는 서면 사전 동의서를 제공해야 한다.
스크리닝을 통하여 사전 동의서를 제공한 환자로서 적합한 환자를 선별하고 나서, 환자들을 대상으로 1주 동안 단일-맹검 위약 실험을 수행하였다. 위약 (기준치) 실험 1주 후에, 모든 환자들을 대상으로 종합 인지 테스트 배터리를 완료하고 임상 평가를 수행한 다음, 이중-맹검 프로토콜에 무작위 배정하여, 이어지는 52주 동안, 샘플 환자 중 절반에게는 테스트 화합물 캡슐제를 제공하였고, 나머지 절반 환자들에게는 위약을 제공하였다. 12주, 26주 및 52주에, 인지 평가 및 임상 평가를 재수행하였다.
테스트 화합물군에 배정된 환자들에게 처음 2주간은 1일 2회씩 1.5 mg을, 이어지는 2주 동안에 1일 2회씩 3 mg을, 이어지는 2주 동안에 1일 2회씩 4.5 mg의 용량을 제공한 다음, 나머지 기간 동안에는 1일 2회씩 6 mg을 제공할 것이고, 그에 따라 12주의 인지 평가를 할 때는 모든 환자가 최고 용량에 이르렀다. 위약군에는 아스코르브산 (100 ㎎)을 함유하는 동일해 보이는 캡슐제를 제공할 것이다.
인지 배터리는 실행 기능, 언어 구사 능력, 언어 및 공간 작업 기억, 집중력 및 정신운동 속도의 측정을 포함한다. 배터리는 동일한 규정 순서에 따라서 3가지 경우 모두에서 모든 환자에게 적용된다 (예를 들어, 간이 정신 상태 검사 (MMSE), 웩슬러(Wechsler) 지능 척도, 웩슬러 기억 척도, 치매 평가 척도 (DRS) 또는 청각적 언어 학습 테스트 (AVLT)). 항상 최고 수행 능력을 얻기 위하여, 필요에 따라서 환자들에게 휴식을 허용하였다. 테스트를 수행한 다음, 환자군 소속을 모르고 어떤 식으로도 환자의 치료 계획에 관여하지 않는 숙련된 심리학자가 점수를 매겼다.
연구 목적이 화학식 I-XV의 화합물의 인지 효과를 관찰하기 위한 것임을 환자들에게 알려주었다. 환자들은 계획된 인지 테스트 전 적어도 24시간 동안 금주할 것을 요구받았다.
독립적인 샘플 I-테스트를 통하여 기준치로부터 구한 인구 통계학적 변수, 임상학적 변수 및 인지 변수를 기반으로 테스트 화합물군 및 위약군에 속하는 환자들을 비교하였다.
2 (처치: 테스트 화합물, 위약) x 3 (시간: 기준 시간, 12주, 26주, 52주) 분산 분석법 (ANOVA)을 통하여, 신경심리 테스트 배터리 및 신경행동 정신 검사 (NPI)에 대한 테스트 화합물의 효과를 분석하였다 (개별 분석).
우선, 분산성을 위해, 즉 정규성을 보장하기 위해, 모든 인지 변수를 조사하였다. 그 후에, 시간이 경과함에 따른 테스트 화합물(들)의 인지 효과를, 각각의 변수에 대해서 별도로 수행된 처치 x 시간 ANOVA에 의해 평가하는데, 여기서 시간은 개체의 내부 요인에 의한 변수이고, 처치는 개체들 사이의 요인에 의한 변수이며, 이후에 적절한 경우라면, 사후 평균 비교를 수행하였다. 이후, 각각의 변수에 대해 연산된 변화 점수 (12주 데이터 - 기준치 데이터, 26주, 52주 데이터 - 기준치 데이터)에 대해서 개별적으로 수행한 ANOVA를 이용하여 모든 인지 효과를 재평가하였다. 효과의 유의성을 검정하기 위한 알파 수준은 p = 0.05였다.
1차 결과 측정은 MMSE 점수가 개선되었는지 여부이다. 2차 결과 측정은 DRS 점수와 AVLT 점수가 개선되었는지 여부이다.
실시예
307 임상 실험: 화학식 I-
XV
의 화합물을 사용하는
기억상실성
경도 인지 장애의 치료
본 실험은 기억상실성 경도 인지 장애 진단을 받은 유증상 환자에 대한 화학식 I-XV의 구조를 갖는 경구 억제제의 40주, 무작위, 이중 맹검, 평행군으로 설계된 연구이다. 본 예비 연구의 목적은, 인지력 결핍에 대한 화학식 I-XV의 구조를 갖는 억제제의 효과를 예비 평가하고, 또한 억제제로 치료한 기억상실성 경도 인지 장애 환자와 도네페질로 치료한 기억상실성 경도 인지 장애 환자 사이에 효과의 차이가 있는지를 알아내기 위한 것이다. 총 30명의 대상체가 연구에 등록할 것이다.
연구 유형: 개입형
연구 설계: 처치, 무작위, 이중 맹검 (대상체, 관찰자), 적극적 통제, 평행 배정, 효능 연구
1차 결과 측정:
인지렵 결핍에 대한 화학식 I-XV의 구조를 갖는 억제제의 투여, 및 억제제로 치료한 기억상실성 경도 인지 장애 환자와 도네페질 치료한 기억상실성 경도 인지 장애 환자 사이의 차이에 대한 예비 평가를 제공하기 위한 것. 간이 정신 상태 검사(MMSE), 치매 평가 척도 (DRS) 또는 청각적 언어 학습 테스트 (AVLT) 점수가 개선되었는지 여부가 본 연구의 1차 결과 측정이다.
2차 결과 측정:
화학식 I-XV의 구조를 갖는 억제제가 기억상실성 경도 인지 장애의 인지력 결핍을 치료하는 효능이, 도네페질이 기억상실성 경도 인지 장애의 인지력 결핍을 치료하는 효능과 비교하여 거의 동일한지 아니면 더 우수한지 여부를 측정하기 위한 것.
포함 기준:
55-80세의 남성 및 여성 대상체. 기억상실성 경도 인지 장애 진단을 받은 대상체. 이전 12개월 이내에 CT 스캔 또는 MRI 스캔을 받은 대상체로서, 이는 기억상실성 경도 인지 장애의 가능성이 있다는 진단과 양립됨. 치매와 관련하여 무증상 대상체. 21-24의 MMSE 점수.
배제 기준:
유의한 신경학적 질환, 예를 들어 알츠하이머병, 뇌종양, 헌팅톤병, 피킨슨병, 정상 뇌압 수두증 또는 기타 질환. 치매에 대한 또 다른 병인론 (혈청중 B12, 엽산, 갑상선 기능, 전해질, 매독 혈청)에 초점을 맞춘 비정상 실험실 테스트. 평가를 방해할 수 있는 근골격 질환. 약물의 용량과 치료될 상태가 30일 이상의 기간 동안 안정적이지 않고, 연구 기간 중 안정적으로 유지될 것으로 예상되지 않으며, 약물도 치료될 상태도 모두 연구의 종점을 방해할 것으로 예상되지 않을 때, 무작위 배정 전 14일 이내에 임의의 약물을 투여한 경우.
실험 설계
환자들을 2개의 군, 즉 도네페질 군과 PAK1/PAK3 억제제 군으로 나누었다. 각각의 환자에게 매일 2회씩 도네페질 또는 PAK1/PAK3 억제제를 투여하였다. 40주 동안 환자 상태를 모니터하였는데, 실험 세션은 4주 기준이었다.
약 3시간 지속되는 각각의 실험 세션 동안에 대상체를 의자에 앉혔다. 우측 단모지 외전 (APB) 근육과 첫 번째 손바닥 뼈-지관절 전반에 존재하는 힘줄-복부 배열에 1회용 디스크 전극을 장착하여, 이 APB 근육의 표면 근전도 (EMG)를 기록하였다. 컴퓨터 스크린을 통해 EMG를 모니터하였으며, 이때 얻은 신호는 증폭시킨 후 오프-라인 분석을 위해 실험실 컴퓨터에 저장하여 두었다. APB 근육상 최적 위치에 마그스팀(Magstim) 200 자극기를 장착하여 경두개 자기 자극 (TMS)을 가하였다. 근위에 위치하는 캐소드로 얻어지는 정전류 방형파 펄스를 이용하는 자극 블록으로 우측 정중 신경에 전기 자극을 주었다. 전달된 자극의 강도는 감각 역치의 300%에 해당하였다.
쌍 연합 자극(Paired Associative Stimulation; PAS)을 가하기 전과 후에, 대뇌 피질 흥분성과 대뇌 피질 억제를 측정하였다. PAS는, 대측성 M1에 있어서 단일 펄스 경두개 자기 자극 (TMS)과 쌍을 이루는, 우측 정중 신경에 전달된 전기 자극으로 이루어져 있는데, 여기서 정중 신경 자극은 TMS에 선행하였다 (자극간 간격 25 ms). TMS와 전기 자극 쌍은 30분에 걸쳐 0.1 hz로 전달되었다 (총 180쌍 전달). 대뇌 피질 흥분성은 모터에 의해 발생한 전위 (MEP) 크기 (기준치에서 평균 MEP 진폭이 1 mV인 피크-대-피크 반응을 초래하는 충분한 자극 강도로서 정의함 (자극 강도 SI1mV))를 이용하여 측정하였다. 대뇌 피질 억제는 대뇌 피질 침묵기 (CSP)를 이용하여 측정하였다. CSP 지속 기간은 MEP 발생시로부터 자발적 EMG 활동으로 회복되기까지의 시간이다.
40주간, 환자들로 하여금 매주 방문하게 하여 평가하였다. 군들은 ANOVA를 사용하여 비교하였다. 독립 샘플 t-검정에 의해 단일 변수 차이를 분석하였다. 피어슨 계수를 사용하여 인지와 약물 용량 간의 관계를 분석하였다. 방문시마다 전반적 임상 인상 (CGI) 점수, 간이 정신 상태 검사 (MMSE)에서의 수행 능력, 치매 평가 척도 (DRS), 보스톤 이름대기 테스트(Boston Naming Test), 스트룹 아동 색상-단어 테스트(Stroop Color Word Test), 선 잇기 테스트(Trail Making Test) 또는 청각적 언어 학습 테스트 (AVLT)로 점수를 매겼다. 방문시마다 환자를 대상으로 임상의와의 면담을 토대로 한 인상의 변화(Clinician's Interview-Based Impression of Change)도 기록하였다.
실시예
308 임상 실험:
PAK
억제제에 의한 자폐증의 치료
하기 인간을 대상으로 한 임상 실험을 수행하여, 자폐 스펙트럼 장애의 치료에 있어서의 본원에 기재된 화학식 I-XV의 PAK 억제제 화합물의 안전성 및 효능을 분석하였다. 연구 목적은, (본원에 기재된 화학식 I-XV의) PAK 억제제를 투여하였을 때, 3개월의 연구 기간 동안에 하나 이상의 행동학적 증상 연관 자폐 스펙트럼 장애를 완화시키거나, 이의 진행을 억제하거나, 또는 중증도를 감소시키는 효과에 대한 예비 평가를 제공하는 것이다. 언어 및/또는 행동 패턴에 있어서의 전반적 기능의 임상학적 관찰 결과에 대해서도 평가하였다.
평균 연령 9세이고, ASD에 대한 DSM-IV 기준을 충족하는 24명의 환자 (남아 20명, 여아 4명)를, 3개월 이하의 기간 동안 본원에 기재된 화학식 I-XV의 화합물로 치료하였다. 실험군에 배정된 환자에게, 처음 2주 동안에는 1일 2회씩 1.5 ㎎을, 그 다음 2주 동안에 1일 2회씩 3 ㎎을, 그 다음 2주 동안에 1일 2회씩 4.5 ㎎을 투여하였으며, 그후 나머지 기간에는 1일 2회씩 6 ㎎을 투여할 것이고, 12주의 행동 평가를 할 때는 모든 환자가 최고 용량에 이르렀다.
부모가 관찰한 결과와 임상학적 외관을 바탕으로 언어 및 행동이 개선되었는지 여부에 대해 평가하는 전반적인 임상학적 개선 척도를 사용하여 환자를 평가하였다. 개선된 상태는 하기와 같이 평가하였다: 중간 정도 → 유의한 정도, 미약한 정도 → 중간 정도 또는 개선되지 않음.
3개월 이상까지의 기간 동안 24명의 환자들을 본원에 기재된 화학식 I-XV의 화합물로 치료한 후에, 환자 24명 중 20명의 부모로부터 환자의 상태가 하나 이상의 다음 카테고리에서 개선되었다는 보고를 받았다: 주의력, 운동 계획, 언어 기능 (수용적 및 표현적), 및 자기-자극 행동.
실시예
309 제1형
신경섬유종증
(
NF1
) 개체에서의 화학식 I-
XV
의 화합물의 안전성을 평가하기 위한 임상 실험
목적: 제1형 신경섬유종증 (NF1)은 3500명의 개체 중 약 1명꼴로 발병하는 유전 장애이다. NF1 환자의 절반은 상태를 부모로부터 물려받으며, 나머지 절반은 상태가 새로이 발병한다. NF1의 징후는 매우 가변적이고, 통상적으로 다수의 기관계에 발병한다. 더욱 일반적인 증상 중 몇몇 예는 양성 신경섬유종, 밀크커피반점, 리쉬 결절 (안구 홍채 상의 황갈색 반점)을 포함한다. 일부 NF1 환자는 또한 더욱 중증의 연관 상태, 예컨대 시각 경로 종양 (신경교종) 또는 골 굽힘(bending) 및 만곡(curving)을 나타내기도 한다. 신경인지력 결핍 및 특정 학습 장애가 NF1 환자의 약 30 내지 50%에서 발생하고, 이는 일부 관찰자와 환자들에 의해 질환의 가장 문제가 되는 특징인 것으로 간주된다. 가장 일반적으로는, 시각 지각 능력, 운동 협응력, 표현적 및 수용적 언어, 및 그대로의 단기 기억 및 주의력을 필요로 하는 실행 기능에 있어서 결함이 있다고 한다. NF1 환자는 또한 장애가 발병하지 않은 건강한 성인과 비교하여 평균 IQ 점수가 약간 떨어졌다.
인지력 결핍은 제1형 신경섬유종증 (NF1)의 널리 인식되어 있는 특징이지만, 이 결함의 정확한 원인은 아직 밝혀지지 않고 있다.
NF1 환자에 있어서 화학식 I-XV의 화합물의 무작위 배정, 이중-맹검, 위약-통제 실험. 참가자에게 화학식 I-XV의 화합물 또는 위약을 무작위로 공급하여 약 14주 동안 처치하였는데, 신경인지력 테스트 수행에서 안전성 및 임의의 효능을 평가하기 위해 기본 검사와 추적 검사를 수행하였다.
연구 유형: 개입형
설계: 위약 대조군; 종점 분류: 안전성 및 효능 연구
1차 결과 측정: 비언어 학습 [시간 = 14주]
2차 결과 측정: 주의력 [시간 = 14주]; 약제의 내약성 [시간 = 14주]
추정 등록: 50건
자격 조건: 10세 내지 45세; 연구에 적합한 성별: 남성 및 여성
포함 기준:
a. NIH 기준에 따라서 NF1 진단을 받음
b. 10세 내지 45세의 연령
c. 동시 이환 신경학적 장애 (예를 들어, 간질, 뇌염)의 징후가 없음
d. 자가-평가, 전문의로부터 얻은 부수적 정보, 또는 미국 국립 콜레스테롤 교육 프로그램 (NCEP, JAMA 2001)에 따른 조기 의료 처치, 미국 심장학 학회 (ACC) 및 미국 심장 협회 (AHA)에 의해 승인된 가이드라인을 바탕으로 판단하였을 때, 고콜레스테롤혈증을 앓은 적이 없음
e. 정신 지체가 아님 (즉, 70 초과의 IQ)
f. 중증이며 습관성인 알콜 또는 약물 남용 또는 의존성에 대한 징후가 없음
g. 사고, 언어 및 구어 장애, 및 언어 능력에 관한 연구 척도를 무효화시키지 않기 위해, 영어에 대해 충분히 문화 변용되었으며 능통함.
배제 기준:
h. 동시 이환 신경학적 상태
i. 중증 약물 또는 알콜 남용
j. 영어에 능통하지 않음
실시예
310 본원에 기재된 화합물을 사용하는 제2형
신경섬유종증의
치료에 대한 임상 실험
목적: 본 실험의 목적은 제2형 신경섬유종증 환자에 있어서 본원에 기재된 화합물의 효능, 안전성, 내약성, 생물학적 활성, 및 약동학을 평가하는 것이다.
1차 결과 측정:
종양 반응 (완전 및 부분)
2차 결과 측정:
환자에서의 청력 반응 (≥ 10 dB)
안전성
부피측정 평가를 포함할 수 있음 (MRI)
자격 조건 : 18세 이상의 환자, NF2 진단을 받음, 전정 슈반초종에 걸림
기준
a. 포함 기준:
1. NF2 진단을 확인받은, 18세 이상
2. 수술이 용이하지 않거나 영구적 합병증의 위험이 높아 수술이 거부된 전정 슈반초종
3. 진행성 및 유의한 청력 감퇴
설계
28일 주기로 환자에게 투약하고, 질환 진행이나 허용되지 않는 독성이 없을 경우에 28일마다 주기를 반복하였다.
제1 주기 및 제2 주기 이후, 그 이후에는 2주기마다 반응을 평가하였다.
자격 조건이 적합한 환자는 질환이 진행되거나 허용되지 않는 독성이 나타날 때까지 처치를 계속한다.
실시예
311 다양한 암 세포주에서의 화학식 I의 화합물의 성장 억제
방법론: 60종의 세포주 (CCRF-CEM, HL-60(TB), K-562, MOLT-4, RPMI-8226, SR, A549, EKVX, HOP-62, HOP-92, NCI-H226, NCI-H23, NCI-H322M, NCI-H460, NCI-H522, COLO 205, HCC-2998, HCT-116, HCT-15, HT29, KM12, SW-620, SF-268, SF-295, SF-539, SNB-19, SNB-75, U251, LOX IMV1, MALME-3M, M14, SK-MEL-2, SK-MEL-28, SK-MEL-5, UACC-257, UACC-62, IGR-OV1, OVCAR-3, OVCAR-4, OVCAR-5, OVCAR-8, SK-OV-3, 786-0, A498, ACHN, CAKI-1, RXF 393, SN12C, TK-10, UO-31, PC-3, DU-145, MCF7, NCI/ADR-RES, MDA-MB-231, HS 578T, MDA-MB-435, MDA-MB-468, BT-549, 및 T-47D)를 10% FBS가 함유된 RPMI-1640 배지에서 성장시켰다. DMSO 중의 테스트 화합물의 스톡 용액을 제조하였다. RPM-1640 배지에서, 각각의 화합물의 농도를 약 0.001 μM 내지 약 20 μM로 만들었다. 테스트 화합물을 50 μL의 세포와 배지를 함유하는 웰에 첨가하였다. 셀타이터-글로 (CellTiter-Glo; CTG) 분석법을 0 시간 플레이트에서 수행하여 0 시간 카운트를 얻었다. 세포를 테스트 화합물에 72시간 동안 노출시켰다. 노출 기간 후에, 플레이트를 CTG를 사용하여 분석하였다. 시너지(Synergy)에 발광도를 기록하였다. 본원에 기재된 테스트 화합물은 다양한 세포주에서 약 1 μM 미만의 GI50을 나타냈다.
실시예
312 동물 모델에서의 본원에 기재된
PAK
억제제 화합물의 투여에 의한
슈반초종의
치료
NF2 단백질은 산발적 슈반초종의 대략 100%에서 존재하지 않는다. 따라서, NF2 결핍-슈반초종 마우스 모델을 생산하여, 본원에 기재된 PAK 억제제 화합물을 사용하는 산발적 슈반초종의 치료를 평가하는 데에 사용하였다.
뮤린 Nf2-/- 세포는 다양한 수단으로 생산할 수 있다. 예를 들어, Nf2를 표적으로 하는 shRNA 또는 siRNA를 투여하고, 그에 의해 Nf2 유전자를 파괴함으로써 NF2-/- 세포를 생산할 수 있다. 또 다른 예를 들면, Cre 재조합효소를 사용하여 NF2-/- 세포를 생산할 수 있다.
Nf2-/- SC4 세포를 Cre 재조합효소를 사용하여 생산할 수 있다. 배아 SC4 세포의 순수한 군집을 Nf 2loxP / loxP - 마우스로부터 약 13.5일의 배아일에 단리하였다. 그 후에, 세포를 시험관내에서 아데노바이러스 발현 Cre 재조합효소로 감염시켜, Nf2 유전자의 엑손을 절단하고, 그에 의해 Nf2 유전자좌를 파괴하였다. 세포를 누드 마우스에 옆구리의 피하 공간에 주입하고, 생성된 종양을 회수하여 해리시켰다. 생성된 단일-세포 현탁물을 배양액에 넣어 제1 "계통"을 생산하였다. Nf2-/- SC4 세포를 100 ng/mL의 재조합 인간 뉴레귤린-β1 (페프로테크(PeproTech)) 및 5 μmol/L의 포스콜린 (인비트로겐(Invitrogen))이 보충된 DMEM 중에 유지하였다.
Nf2-/- 세포 (예를 들어, Nf2-/- SC4 대조군 세포)에 pLuc-mCherry를 갖는 렌티바이러스로 형질도입하고, FACS에 의해 분류하였다. 세포 (2 x 105 또는 5 x 104)를 NOD/SCID 마우스 (6-8주령)의 좌골 신경초에 신경내 주입에 의해 이식하여 슈반초종을 유발시켰다. Nf2-/- 세포를 주입한 마우스를 비히클 대조군 또는 본원에 기재된 PAK 억제제 화합물로 처치하였다. 종양 진행을 IVIS-200 시스템으로 제조사의 지침에 따라 생물발광 촬영술 (BLI)에 의해 주마다 모니터하였다. 마우스를 안락사시키고, 비히클 대조군 처치 마우스 및 PAK 억제제 처치 마우스로부터의 종양을 측정하였다. 도 5에 도시된 바와 같이, PAK 억제제 처치 마우스 (예를 들어, 실시예 84에 기재된 PAK 억제제 화합물)의 평균 종양 중량은 비히클 대조군 처치 마우스의 평균 종양 중량보다 작았다. 이들 데이터는 슈반초종의 치료에 있어서의 PAK 억제제의 효능을 분명히 보여준다.
실시예
313 본원에 기재된
PAK
억제제 화합물의 투여에 의한 다양한
NF2
결핍 세포의 성장 억제
NF2 결핍 세포주를 적절한 배지에서 배양하였다. 충분한 세포가 증식하였으면, 모든 부착 계통의 플레이트에는 50 μL의 총 부피로 웰마다 5,000 내지 10,000개 세포 (세포주에 따라 달라짐)를 시딩하고, 모든 현탁 계통의 플레이트에는 50 μL의 총 부피로 웰마다 10,000 내지 20,000개 세포 (세포주에 따라 달라짐)를 시딩하였다. 플레이트를 가습 세포 배양 인큐베이터에 밤새 넣어두어 부착 세포가 부착되도록 하였다.
DMSO 중의 각각의 PAK 억제제 화합물의 10 mM 스톡을 제조하였다. 각각의 PAK 억제제 화합물의 1% DMSO 2X 스톡 용액을 제공하도록 배지로 희석을 수행하였다.
모든 PAK 억제제 화합물 2X 스톡 50 μL를 50 μL의 세포와 배지를 이미 함유하고 있는 적절한 웰에 첨가하여, 세포를 요구되는 화합물의 최종 농도에 노출시켰다. 배지 50 μL를 배지 및 세포 대조군 웰에 첨가하고 혼합물 50 μL를 비히클 대조군 웰에 첨가하였다. 약물 노출과 동시에, CTG 분석법 (셀타이터-글로 분석법)을 0 시간 플레이트에서 수행하여 0 시간 카운트를 얻었다. 세포를 PAK 억제제 화합물 또는 DMSO 대조군에 72시간 동안 노출시켰다. 72시간의 노출 기간 후에, 모든 나머지 플레이트를 CTG를 사용하여 분석하였다.
72시간의 노출 기간이 종료될 때, 플레이트를 CTG 분석법을 위해 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 꺼내어, 벤치에 30분 동안 실온에서 두었다. CTG 시약 100 μL를 각각의 웰에 첨가하고, 2분 동안 혼합한 후에, 추가로 10분간 실온에서 인큐베이션하였다. 각각의 웰에 대하여 발광도를 측정하였다.
성장 억제%를 하기 수학식을 사용하여 계산하였다:
(성장% = (샘플 값 - T0Ave)/(Max -T0Ave)*100)
Nf2-/- SC4 세포를 DMSO 대조군 또는 실시예 33 및 84에 기재된 PAK 억제제 화합물 (1 uM 농도, 72시간)로 처리하였다. 도 4에 도시된 바와 같이, 실시예 33 및 84에 기재된 PAK 억제제 화합물로 처리된 세포는 DMSO 대조군 처리 세포와 비교하여 세포수의 감소를 보였다.
NF2-/- 슈반초종 세포를 DMSO 대조군 또는 실시예 101, 122, 또는 190에 기재된 PAK 억제제 화합물 (1 uM 농도)로 처리하였다. 도 6에 도시된 바와 같이, PAK 억제제 화합물로 처리된 세포는 DMSO 대조군 처리 세포와 비교하여 세포수의 감소를 보였다.
NF2-/- 중피종 세포 (예를 들어, NCI-H226 세포)를 실시예 33, 84, 또는 122에 기재된 PAK 억제제 화합물의 다양한 농도로 처리하였다. 도 7에 도시된 바와 같이, PAK 억제제 화합물의 농도가 증가함에 따라 (0 μM-30 μM), 세포의 성장 (%)은 감소하였다.
이들 데이터는 PAK 억제제 화합물이 NF2 결핍 세포에서 세포 증식을 억제함을 분명히 보여준다.
실시예
314 본원에 기재된
PAK
억제제 화합물의 투여에 의한 다양한 PAK1 증폭 세포의 성장 억제
PAK1 증폭 세포주를 적절한 배지에서 배양하였다. 충분한 세포가 증식하였으면, 모든 부착 계통의 플레이트에는 50 μL의 총 부피로 웰마다 5,000 내지 10,000개 세포 (세포주에 따라 달라짐)를 시딩하고, 모든 현탁 계통의 플레이트에는 50 μL의 총 부피로 웰마다 10,000 내지 20,000개 세포 (세포주에 따라 달라짐)를 시딩하였다. 플레이트를 가습 세포 배양 인큐베이터에 밤새 넣어두어 부착 세포가 부착되도록 하였다.
PAK1 증폭 세포주를 적절한 배지에서 배양하였다. 충분한 세포가 증식하였으면, 모든 부착 계통의 플레이트에는 50 μL의 총 부피로 웰마다 5,000 내지 10,000개 세포 (세포주에 따라 달라짐)를 시딩하고, 모든 현탁 계통의 플레이트에는 50 μL의 총 부피로 웰마다 10,000 내지 20,000개 세포 (세포주에 따라 달라짐)를 시딩하였다. 플레이트를 가습 세포 배양 인큐베이터에 밤새 넣어두어 부착 세포가 부착되도록 하였다.
DMSO 중의 각각의 PAK 억제제 화합물의 10 mM 스톡을 제조하였다. 각각의 PAK 억제제 화합물의 1% DMSO 2X 스톡 용액을 제공하도록 배지로 희석을 수행하였다.
모든 PAK 억제제 화합물 2X 스톡 50 μL를 50 μL의 세포와 배지를 이미 함유하고 있는 적절한 웰에 첨가하여, 세포를 요구되는 화합물의 최종 농도에 노출시켰다. 배지 50 μL를 배지 및 세포 대조군 웰에 첨가하고 혼합물 50 μL를 비히클 대조군 웰에 첨가하였다. 약물 노출과 동시에, CTG 분석법 (셀타이터-글로 분석법)을 0 시간 플레이트에서 수행하여 0 시간 카운트를 얻었다. 세포를 PAK 억제제 화합물 또는 DMSO 대조군에 72시간 동안 노출시켰다. 72시간의 노출 기간 후에, 모든 나머지 플레이트를 CTG를 사용하여 분석하였다.
72시간의 노출 기간이 종료될 때, 플레이트를 CTG 분석법을 위해 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 꺼내어, 벤치에 30분 동안 실온에 두었다. CTG 시약 100 μL를 각각의 웰에 첨가하고, 2분 동안 혼합한 후에, 추가로 10분간 실온에서 인큐베이션하였다. 각각의 웰에 대하여 발광도를 측정하였다.
성장 억제%를 하기 수학식을 사용하여 계산하였다:
(성장% = (샘플 값 - T0Ave)/(Max -T0Ave)*100)
PAK1 증폭 NSCLC 세포 (예를 들어, EBC-1 세포, NCI-H520 세포, SK-MES-1 세포)를 실시예 33, 84, 또는 122에 기재된 PAK 억제제 화합물의 다양한 농도 (0 μM-30 μM)와 접촉시켰다. 도 8 (EBC-1 세포), 9 (NCI-H520 세포), 및 10 (SK-MES-1 세포)에 도시된 바와 같이, PAK 억제제 화합물의 농도가 증가함에 따라, 성장 (%)은 감소하였다.
이들 데이터는 본원에 기재된 PAK 억제제가 PAK1 증폭 NSCLC 세포에서 세포 증식을 억제함을 분명히 보여준다.
실시예
315
NF2
-/-
암 동물 모델의 생산
다수의 종양은 NF2 유전자의 발현 또는 활성의 감소 또는 감퇴를 특징으로 한다. 따라서, NF2-/- 암 동물 모델의 생산은 NF2 유전자의 발현 또는 활성의 감소 또는 감퇴를 특징으로 하는 종양 또는 암의 치료에 있어서의 PAK 억제제 화합물을 분석하고 평가하는 데에 유용할 수 있다.
NF2-/- 세포 (예를 들어, Nf2-/- SC4 대조군 세포)에 pLuc-mCherry를 갖는 렌티바이러스로 형질도입하고 FACS에 의해 분류하였다. 세포 (2 x 105 또는 5 x 104)를 NOD/SCID 마우스 (6-8주령)의 좌골 신경초에 신경내 주입에 의해 이식하였다. 종양 진행을 IVIS-200 시스템으로 제조사의 지침에 따라 생물발광 촬영술 (BLI)에 의해 매주 모니터하였다.
좌골 신경 종양이 적절한 생물발광 강도를 발생시키면 (이식후 대략 7일), 종양을 본원에 기재된 PAK 억제제 화합물로 처리하였다.
다양한 시점에서, 치료 효능을 측정하였다. 치료 효능은 당업계에 널리 공지된 다양한 방법으로 측정할 수 있다. 예를 들어, 종양 크기 및/또는 중량의 측정을 사용하여 치료 효능을 평가하였다. 종양 크기를 측정하는 방법에는 전신 촬영술 또는 캘리퍼(caliper)의 사용이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
실시예
316
이마티닙
-내성 만성 골수성 백혈병 (
CML
)
환자에서의
본원에 기재된 화합물의 안전성 평가를 위한 임상 실험
목적: 본 실험의 목적은 하기 상태 중 하나에 있는 환자에서의 본원에 기재된 화합물의 효능, 안전성, 내약성, 생물학적 활성 및 약동학을 평가하는 것이다.
이마티닙의 치료 실패: 이마티닙-내성 또는 비내약성 CML - 만성기 (CP)
이마티닙-내성 또는 비내약성 CML - 가속기 (AP)
이마티닙-내성 또는 비내약성 CML - 급성기 (BC)
1차 결과 측정:
경구 1일 1회 및 1일 2회 용량으로 이마티닙-내성 CML 성인 환자에게 투여할 경우, 단일 제제로서의 본원에 기재된 화합물의 최고 내약성 용량 (MTD) 및 용량-제한 독성 (DLT)을 측정하기 위함.
혈청에서, 또한 샘플이 입수가능한 경우에는 종양 세포 및 정상 조혈모세포에서, 본원에 기재된 화합물의 약동학 프로파일 특성을 규명하기 위함.
이마티닙-내성 또는 비내약성 CML-BC, 이마티닙-내성 또는 비내약성 CML-AP 및 이마티닙-내성 또는 비내약성 CML-CP 환자에서, 본원에 기재된 화합물의 효능과 안전성을 평가하기 위함.
2차 결과 측정:
골수 및/또는 혈액으로부터 얻은 악성 세포에서 치료가 행해지는 동안 및 치료가 끝난 후 변화를 평가하기 위함.
본원에 기재된 화합물의 군집 약동학을 평가하기 위함.
약물 대사, CML 및 약물 경로와 관련된 유전자에 일어난 각각의 유전자 변이가 본원에 기재된 화합물에 대하여 차별적 반응을 제공하는지 여부를 관찰하기 위함.
본원에 기재된 화합물에 대한 치료 반응과 연관되거나 CML의 중증도 또는 진행과 상관있는 종양 세포에서의 유전자 발현 패턴을 동정하기 위함.
자격 조건: 18세 이상의 모든 성별
기준
a. 포함 기준:
i. 주요 포함 기준은 하기를 포함함:
1. 급성기 CML, 급성기에 있는 있지 않은 것으로 정의되는 가속기 CML, 또는 급성기나 가속기에 있지 않은 것으로 정의되는 만성기 CML 환자로서, *매일 600 ㎎ 이상의 이마티닙을 투여하는 치료 동안 진행성 질환이 진행된 환자, 또는 *임의 용량을 투여하는 이마티닙 치료가 진행되고 있는 CML 환자로서, 진행성 질환이 진행되고 있으며, 이마티닙 내성을 유발시킬 것으로 생각되는 유전자 돌연변이가 발생한 환자, 또는 *이마티닙에 대해 비내약성으로 발전한 환자
2. 시험용 티로신 키나제 억제제로 치료를 받았거나, 아니면 이마티닙-내성 또는 비내약성의 정의에 부합하는 CML 환자가 적합함
3. 임의의 연구 절차를 수행하기 전에 서면 사전 동의서를 제공한 환자
b. 배제 기준:
i. 심장 기능 손상
ii. 중증/만성 또는 제어불가 의학적 상태 (예를 들어, 비제한적으로 당뇨병, 감염, GI 장애, CNS 침습, 간과 신장의 질환)를 나타내는 환자
iii. 임의의 약제 (예를 들어, 비제한적으로 와파린, 화학요법제, 조혈모세포 콜로니-자극 성장 인자, 심전도 테스트 결과에 영향을 미칠 수 있는 약제, 기타 시험용 약물)를 예전에 복용한 적이 있거나 현재 복용중인 환자
iv. 임신중이거나 수유중인 여성
v. 현재 임상학적으로 유의하거나, 현재 능동적인 개입을 요하는, 또 다른 원발성 악성 종양의 병력이 있는 환자
vi. 프로토콜에 순응할 의향이 없는 환자
vii. 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염에 관하여 공지의 진단을 받은 환자
설계:
28일 주기로 환자에게 투약하고, 질환 진행이나 허용되지 않는 독성이 없을 경우에 28일마다 주기를 반복하였다.
제1 주기 및 제2 주기 이후, 그 이후에는 2주기마다 반응을 평가하였다.
자격 조건이 적합한 환자는 질환이 진행되거나 허용되지 않는 독성이 나타날 때까지 처치를 계속한다.
실시예
317 이전 타목시펜 치료에 반응하지 않았던
환자에서의
본원에 기재된 화합물 및 타목시펜의 임상 연구
목적: 본 실험의 목적은 이전 타목시펜 치료에 반응하지 않았던 환자에서의 본원에 기재된 화합물 및 타목시펜의 효능, 안전성, 내약성, 생물학적 활성 및 약동학을 평가하는 것이다.
1차 결과 측정:
종양 반응 (완전 및 부분)
2차 결과 측정:
진행되기까지의 시간; 전체 생존률; 안전성
ER-Ser1 18, ER-Ser305의 종양 조직에서 인산화의 변화
자격 조건: 폐경기 여성
기준
a. 포함 기준:
1. 타목시펜 치료시에 재발 또는 진행이 공식화되었고 PAK1 과발현 및/또는 핵 국소화가 나타난 후의 ER 양성 국소 진행성 또는 전이성 유방암을 앓고 있는 폐경기 여성
2. 타목시펜 치료 동안에 또는 그의 종료 후 12개월 이내에 재발함
3. 국소 진행성 또는 전이성 유방암에 대하여 타목시펜으로 치료하는 동안에 진행됨
4. PAK1 과발현 및/또는 핵 국소화
실시예
318 제약 조성물
실시예
318a:
비경구용
조성물
주사 투여에 적합한 비경구용 제약 조성물을 제조하기 위하여, 화학식 I-XV의 화합물의 수용성 염 100 ㎎을 DMSO에 용해시킨 후에, 0.9% 멸균 식염수 10 mL와 혼합하였다. 혼합물을 주사 투여에 적합한 투여 유닛 형태에 혼입하였다.
실시예
318b: 경구용 조성물
경구 전달용 제약 조성물을 제조하기 위하여, 화학식 I-XV의 화합물 100 ㎎을 전분 750 ㎎과 혼합하였다. 혼합물을 경구 투여 유닛, 예를 들어 경구 투여에 적합한 경질 젤라틴 캡슐에 혼입하였다.
실시예
318c:
설하용
(경질
로진즈
) 조성물
협측 전달용 제약 조성물, 예컨대 경질 로진즈를 제조하기 위하여, 화학식 I-XV의 화합물 100 ㎎을, 라이트 콘 시럽 1.6 mL, 증류수 2.4 mL, 및 민트 추출물 0.42 mL와 혼합된 분당 420 ㎎과 혼합하였다. 혼합물을 부드럽게 블렌딩하고 몰드에 부어 협측 투여에 적당한 로진즈를 성형하였다.
실시예
318d: 급속-
붕해
설하용
정제
화학식 I-XV의 화합물 48.5 중량%, 미세결정질 셀룰로스 (KG-802) 44.5 중량%, 저급 치환 히드록시프로필 셀룰로스 (50 ㎛) 5 중량% 및 스테아르산마그네슘 2 중량%를 혼합하여, 급속-붕해 설하용 정제를 제조하였다. 정제는 직접 타정법으로 제조하였다 (문헌 [AAPS PharmSciTech. 2006:7(2):E41]). 타정된 정제의 총 중량은 150 ㎎으로 유지하였다. 제형은 소정량의 화학식 I-XV의 화합물과 미세결정질 셀룰로스 (MCC)의 전량 및 저급 치환 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC) 양의 3분의 2를, 3차원 수동식 믹서 (인버시나(Inversina)®, 바이오엔지니어링 아게(Bioengineering AG); 스위스)를 사용하여 4.5분 동안 혼합하여 제조하였다. 스테아르산마그네슘 (MS) 전부와 L-HPC 양의 나머지 3분의 1을 혼합 과정을 마치기 전 30초 동안 첨가하였다.
실시예
318e: 흡입용 조성물
흡입 전달용 제약 조성물을 제조하기 위하여, 화학식 I-XV의 화합물 20 ㎎을 무수 시트르산 50 ㎎ 및 0.9% 염화나트륨 용액 100 mL와 혼합하였다. 혼합물을 흡입 투여에 적합한 흡입 전달 유닛, 예컨대 분무기에 혼입하였다.
실시예
318f: 직장용 겔 조성물
직장 전달용 제약 조성물을 제조하기 위하여, 화학식 I-XV의 화합물 100 ㎎을, 메틸셀룰로스 2.5 g (1500 mPa), 메틸파라펜 100 ㎎, 글리세린 5 g, 및 정제수 100 mL와 혼합하였다. 이후, 생성된 겔 혼합물을 직장 투여에 적합한 직장 전달 유닛, 예컨대 시린지에 혼입하였다.
실시예
318g: 국소용 겔 조성물
국소용 겔 제약 조성물을 제조하기 위하여, 화학식 I-XV의 화합물 100 ㎎을, 히드록시프로필 셀룰로스 1.75 g, 프로필렌 글리콜 10 mL, 이소프로필 미리스테이트 10 mL 및 정제 알콜 USP 100 mL와 혼합하였다. 이후, 생성된 겔 혼합물을 국소 투여에 적합한 용기, 예컨대 튜브에 혼입하였다.
실시예
318h: 안과 용액 조성물
안과 용액 제약 조성물을 제조하기 위하여, 화학식 I-XV의 화합물 100 ㎎을, 정제수 100 mL 중의 NaCl 0.9 g과 혼합한 후, 이를 0.2 마이크로미터 필터로 여과하였다. 이후, 생성된 등장성 용액을 안과적 투여에 적합한 안과적 전달 유닛, 예컨대 점안액 용기에 혼입하였다.
실시예
318i: 비강 스프레이 용액
비강 스프레이 제약 용액을 제조하기 위하여, 화학식 I-XV의 화합물 10 g을, 0.05 M 포스페이트 완충액 (pH 4.4) 30 mL와 혼합하였다. 용액을, 한번 적용할 때마다 100 ㎕씩 스프레이 전달하도록 설계된 비강 투여 장치에 넣었다.
본 개시내용의 일부 실시양태가 본원에서 제시되었고 기재되었지만, 이러한 실시양태는 단지 예시로서 제공된 것이다. 하기 특허청구범위가 본 개시내용의 번주를 한정하고 그러한 특허청구범위 및 그의 등가물의 범주에 포함된 방법 및 구조는 본원에 포함시키고자 한다.
Claims (128)
- 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 N-옥시드.
<화학식 I>
식 중,
R7은이고;
여기서, 고리 T는 아릴, 또는 헤테로아릴 고리이고;
R3은 치환 또는 비치환된 시클로알킬, R3의 탄소 원자를 통해 고리 T에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 R3의 탄소 원자를 통해 고리 T에 부착된 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
Q는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR8, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
R8은 H 또는 R9이고;
R9는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, -OR10, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
r은 0 내지 8이고;
s는 0 내지 4이다. - 제1항에 있어서, R3이 치환 또는 비치환된 시클로알킬인 화합물.
- 제2항에 있어서, 시클로알킬이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, 고리 T가 헤테로아릴 고리인 화합물.
- 제4항에 있어서, 고리 T가 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 1-옥사-2,3-디아졸, 1-옥사-2,4-디아졸, 1-옥사-2,5-디아졸, 1-옥사-3,4-디아졸, 1-티아-2,3-디아졸, 1-티아-2,4-디아졸, 1-티아-2,5-디아졸, 1-티아-3,4-디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 및 피라진으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제5항에 있어서, R3이 C-연결된 헤테로시클로알킬인 화합물.
- 제5항에 있어서, R3이 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로아릴인 화합물.
- 제7항에 있어서, R3이 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 1-옥사-2,3-디아졸, 1-옥사-2,4-디아졸, 1-옥사-2,5-디아졸, 1-옥사-3,4-디아졸, 1-티아-2,3-디아졸, 1-티아-2,4-디아졸, 1-티아-2,5-디아졸, 1-티아-3,4-디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 및 피라진으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 고리 T가 아릴 고리인 화합물.
- 제9항에 있어서, 고리 T가 페닐 고리인 화합물.
- 제10항에 있어서, R3이 C-연결된 헤테로시클로알킬인 화합물.
- 제10항에 있어서, R3이 치환 또는 비치환된 C-연결된 헤테로아릴인 화합물.
- 제12항에 있어서, R3이 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 1-옥사-2,3-디아졸, 1-옥사-2,4-디아졸, 1-옥사-2,5-디아졸, 1-옥사-3,4-디아졸, 1-티아-2,3-디아졸, 1-티아-2,4-디아졸, 1-티아-2,5-디아졸, 1-티아-3,4-디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 및 피라진으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제8항 또는 제13항에 있어서, 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물.
<화학식 II>
- 제8항 또는 제13항에 있어서, 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물.
<화학식 III>
식 중, s1은 0 내지 3이다. - 제13항에 있어서, 하기 화학식 IV의 구조를 갖는 화합물.
<화학식 IV>
- 제13항에 있어서, 하기 화학식 V의 구조를 갖는 화합물.
<화학식 V>
- 제13항에 있어서, 하기 화학식 Va의 구조를 갖는 화합물.
<화학식 Va>
- 제13항에 있어서, 하기 화학식 Vb의 구조를 갖는 화합물.
<화학식 Vb>
- 제8항 또는 제13항에 있어서, r이 0 내지 7이고,이
인 화합물.
- 제20항에 있어서, R5가 할로겐, -CN, -OH, 치환 또는 비치환된 알킬, -OR10, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬인 화합물.
- 제20항에 있어서, 하나 이상의 R5가 -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬인 화합물.
- 제20항에 있어서, 하나 이상의 R5가 -N(R10)2, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬인 화합물.
- 제20항에 있어서, 하나 이상의 R5가 치환 또는 비치환된 피페라진, 치환 또는 비치환된 피페리딘, 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 또는 치환 또는 비치환된 모르폴린인 화합물.
- 제20항에 있어서, 하나 이상의 R5가 -OR10인 화합물.
- 제8항, 제13항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -OCF3, -OCF3, -OCF2H, -CF3, -SR8, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 알콕시인 화합물.
- 제8항, 제13항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, s가 0인 화합물.
- 제8항, 제13항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬인 화합물.
- 제8항, 제13항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬인 화합물.
- 제8항, 제13항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬알킬인 화합물.
- 제8항, 제13항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
- 제8항, 제13항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬인 화합물.
- 하기로부터 선택된 화합물.
- 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드.
식 중,
R1은 R1의 탄소 원자를 통해 페닐기에 부착되고 하나 이상의 R4로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴기이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCF2H, -CF3, -SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -OR10, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
R2는이고;
R6은 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
R7은 치환 또는 비치환된 알킬-N(R8)2이고;
R8은 H 또는 R9이고;
R9는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
R3은 치환 또는 비치환된 알킬이다. - 제34항에 있어서, R1이 R1의 탄소 원자를 통해 페닐기에 부착된 5원 헤테로아릴기인 화합물.
- 제34항에 있어서, R1이 R1의 탄소 원자를 통해 페닐기에 부착된 6원 헤테로아릴기인 화합물.
- 제35항 또는 제36항에 있어서, R1이 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCF2H, -CF3, SR8, -S(=O)R9, -S(=O)2R9, -NR10S(=O)2R9, -S(=O)2N(R10)2, -OR10, -C(=O)R8, -OC(=O)R9, -CO2R10, -N(R10)2, -C(=O)N(R10)2, -NR10C(=O)R10, -NR10C(=O)OR10, -NR10C(=O)N(R10)2, 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택된 하나 이상의 R4로 치환된 것인 화합물.
- 제37항에 있어서, 하나 이상의 R4가 C1-C6알킬기인 화합물.
- 제38항에 있어서, C1-C6알킬기가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 또는 tert-부틸인 화합물.
- 제34항에 있어서, R2가이고, 여기서 R6은 H, 또는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-프로필, 또는 tert-부틸로부터 선택된 C1-C6알킬인 화합물.
- 제40항에 있어서, R6이 H인 화합물.
- 제40항에 있어서, R6이 메틸인 화합물.
- 제40항에 있어서, R6이 에틸인 화합물.
- 제40항에 있어서, R6이 이소-프로필인 화합물.
- 제40항에 있어서, m이 0이고, n이 0인 화합물.
- 제40항에 있어서, R5가 할로겐이고, n이 0인 화합물.
- 제46항에 있어서, R5가 플루오린인 화합물.
- 제34항에 있어서, R3이 메틸인 화합물.
- 제34항에 있어서, R3이 에틸인 화합물.
- 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드.
식 중,
R1은로부터 선택되고;
R2는로부터 선택되고;
R3은 메틸 또는 에틸이다. - 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 결합제를 포함하는 제약 조성물.
- p21-활성화 키나제를, 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드, 또는 제51항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, p21-활성화 키나제의 활성을 억제하거나 또는 부분적으로 억제하는 방법.
- 제52항에 있어서, p21-활성화 키나제를 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제51항의 조성물과 생체내에서 접촉시키는 것인 방법.
- 제52항에 있어서, p21-활성화 키나제를 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제51항의 조성물과 시험관내에서 접촉시키는 것인 방법.
- 제52항에 있어서, p21-활성화 키나제가 PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5, 또는 PAK6인 방법.
- 제52항에 있어서, p21-활성화 키나제가 제I 그룹 p21-활성화 키나제인 방법.
- 제52항에 있어서, 치료 유효량의 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제51항의 조성물의 투여가 1종 이상의 제I 그룹 p21-활성화 키나제를 실질적으로 완전히 억제하는 것인 방법.
- 제52항에 있어서, 치료 유효량의 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제51항의 조성물의 투여가 1종 이상의 제I 그룹 p21-활성화 키나제를 부분적으로 억제하는 것인 방법.
- 제52항에 있어서, 치료 유효량의 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제51항의 조성물의 투여가 수상 돌기 형태 또는 시냅스 기능을 조절하는 것인 방법.
- 제52항에 있어서, 치료 유효량의 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제51항의 조성물의 투여가 수상 돌기 밀도를 조절하는 것인 방법.
- 제52항에 있어서, 치료 유효량의 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제51항의 조성물의 투여가 수상 돌기 길이를 조절하는 것인 방법.
- 제52항에 있어서, 치료 유효량의 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제51항의 조성물의 투여가 수상 돌기 목 직경을 조절하는 것인 방법.
- 제52항에 있어서, 치료 유효량의 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제51항의 조성물의 투여가 수상 돌기 머리 직경을 조절하는 것인 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드, 또는 제51항의 조성물을 CNS 장애의 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 CNS 장애의 치료 방법.
- 제64항에 있어서, CNS 장애가 신경정신병성, 신경변성 또는 신경발달성 장애인 방법.
- 제64항 또는 제65항에 있어서, CNS 장애가 정신분열증, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 자폐증, 자폐 스펙트럼 장애, 양극성 장애, 및 우울증인 방법.
- 제66항에 있어서, 자폐 스펙트럼 장애가 취약 X 증후군(Fragile X syndrome), 레트 증후군(Rett's syndrome), 아스퍼거 증후군(Asperger's syndrome), 및 안젤만 증후군(Angelman syndrome)으로부터 선택된 것인 방법.
- 제64항에 있어서, 치료 유효량의 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제51항의 조성물의 투여가 CNS 장애와 연관된 이상 시냅스 가소성을 정상화하거나 또는 부분적으로 정상화하는 것인 방법.
- 제64항에 있어서, 치료 유효량의 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제51항의 조성물의 투여가 CNS 장애와 연관된 이상 장기 우울증 (LTD)을 정상화하거나 또는 부분적으로 정상화하는 것인 방법.
- 제64항에 있어서, 치료 유효량의 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제51항의 조성물의 투여가 CNS 장애와 연관된 이상 장기 강화 (LTP)를 정상화하거나 또는 부분적으로 정상화하는 것인 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드, 또는 제51항의 조성물을 암을 앓고 있는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 암을 앓고 있는 대상체의 치료 방법.
- 제71항에 있어서, 암이 난소암, 유방암, 결장직장암, 뇌암, 만성 골수성 백혈병, 신세포 암종, 위암, 백혈병, 폐암, 흑색종, 전립선암, T-세포 림프종, 간세포암, 방광암, 신장암, 교모세포종, 중피종, 신경종, 수막종, 신경모세포종, 수모세포종, 말초 악성 신경초 종양, 상의세포종, 두개인두종, 성상세포종, 배세포종, 신경교종, 혼합 신경교종, 맥락총 종양, 핍지교종, 말초 신경외배엽 종양, 원시 신경외배엽 종양 (PNET), CNS 림프종, 뇌하수체 선종, 슈반초종, 두경부암, 및 식도암으로부터 선택된 것인 방법.
- 제71항에 있어서, 암이 NSCLC, SCLC, 및 중피종으로부터 선택된 것인 방법.
- 제71항에 있어서, 암이 난소암인 방법.
- 제72항에 있어서, 신장암이 신세포 암종인 방법.
- 제72항에 있어서, 암이 슈반초종인 방법.
- 제76항에 있어서, 슈반초종이 양측성 전정 슈반초종인 방법.
- 제72항에 있어서, 암이 두경부암인 방법.
- 제72항에 있어서, 암이 식도암인 방법.
- 제79항에 있어서, 식도암이 식도 편평세포 암인 방법.
- 제72항에 있어서, 암이 유방암인 방법.
- 제72항에 있어서, 암이 결장직장암인 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드, 또는 제51항의 조성물을 신경계 암을 앓고 있는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 신경계 암을 앓고 있는 대상체의 치료 방법.
- 제83항에 있어서, 신경계 암이 말초 신경계 암인 방법.
- 제83항에 있어서, 신경계 암이 중추 신경계 암인 방법.
- 제85항에 있어서, 중추 신경계 암이 제1형 신경섬유종증 또는 제2형 신경섬유종증과 연관있는 종양인 방법.
- 제86항에 있어서, 제1형 신경섬유종증 또는 제2형 신경섬유종증과 연관있는 종양이 신경섬유종, 시신경교종, 악성 말초 신경초 종양, 슈반초종, 상의세포종, 또는 수막종인 방법.
- 제87항에 있어서, 슈반초종이 양측성 전정 슈반초종인 방법.
- 제71항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 재발성 암인 방법.
- 제71항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 난치성 암인 방법.
- 제71항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 악성 암인 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드, 또는 제51항의 조성물을 비-악성 종양을 갖는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 비-악성 종양을 갖는 대상체의 치료 방법.
- 제92항에 있어서, 비-악성 종양이 신경섬유종인 방법.
- 제71항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제94항에 있어서, 제2 치료제가 항암제인 방법.
- 제95항에 있어서, 항암제가 아폽토시스 촉진제 또는 키나제 억제제인 방법.
- 제96항에 있어서, 아폽토시스 촉진제가 아폽토시스 단백질 억제제 (IAP)의 길항제인 방법.
- 제97항에 있어서, IAP 단백질의 길항제가 BV6 또는 G-416인 방법.
- 제98항에 있어서, 키나제 억제제가 수용체 티로신 키나제 (RTK) 억제제, 비-수용체 티로신 키나제 (비-RTK) 억제제, 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제인 방법.
- 제99항에 있어서, 키나제 억제제가 EGFR 억제제, PDGFR 억제제, FGFR 억제제, VEGFR 억제제, 및 HGFR 억제제를 포함하는 군으로부터 선택된 RTK 억제제인 방법.
- 제100항에 있어서, RTK 억제제가 아파티닙, 라파티닙, 네라티닙, 에를로티닙, 네라티닙, 반데타닙, 및 게피티닙을 포함하는 군으로부터 선택된 EGFR 억제제인 방법.
- 제100항에 있어서, RTK 억제제가 악시티닙, 파조파닙, 소라페닙 및 MP470을 포함하는 군으로부터 선택된 PDGFR 억제제인 방법.
- 제100항에 있어서, RTK 억제제가 포나티닙, AZD4547, PD173074, TKI-258, 및 SU5402를 포함하는 군으로부터 선택된 FGFR 억제제인 방법.
- 제100항에 있어서, RTK 억제제가 악시티닙, AZD2171, 파조파닙, 레고라페닙, 세막사닙, 소라페닙, 티보자닙, 포레티닙, 및 반데타닙을 포함하는 군으로부터 선택된 VEGFR 억제제인 방법.
- 제100항에 있어서, RTK 억제제가 PHA-665752, 크리조티닙, PF-02341066, K252a, SU11274, ARQ197, 포레티닙, SGX523, 및 MP470을 포함하는 군으로부터 선택된 HGFR 억제제인 방법.
- 제96항에 있어서, 키나제 억제제가 MAPK 억제제인 방법.
- 제106항에 있어서, MAPK 억제제가 RAF 억제제, MEK 억제제, ERK 억제제, 또는 이들의 임의의 조합인 방법.
- 제106항에 있어서, MAPK 억제제가 VX-702, JIP-1(153-163), VX-745, LY2228820, 비노렐빈, 및 BIRB796을 포함하는 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제106항에 있어서, MAPK 억제제가 소라페닙, GDC-0879, 및 BIX 02189를 포함하는 군으로부터 선택된 ERK 억제제인 방법.
- 제106항에 있어서, MAPK 억제제가 AZD6244, CI-1040, PD0325901, RDEA119, UO126-EtOH, PD98059, AS703026, PD318088, AZD8330, TAK-733, 및 GSK1120212를 포함하는 군으로부터 선택된 MEK 억제제인 방법.
- 제106항에 있어서, MAPK 억제제가 RAF265, GDC-0879, PLX-4720, 레고라페닙, PLX4032, SB590885, 및 ZM336372를 포함하는 군으로부터 선택된 RAF 억제제인 방법.
- 제96항에 있어서, 키나제 억제제가 라파마이신, CCI-779, 에베롤리무스, NVP-BEZ235, PI-103, 템시롤리무스, AZD8055, KU-0063794, PF-04691502, CH132799, RG7422, 팔로미드 529, PP242, XL765, GSK1059615, PKI-587, WAY-600, WYE-687, WYE-125132, 및 WYE-354를 포함하는 군으로부터 선택된 PI3K/AKT/mTOR 억제제인 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드, 또는 제51항의 조성물을 신경섬유종증의 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 신경섬유종증의 치료 방법.
- 제113항에 있어서, 신경섬유종증이 제1형 신경섬유종증 또는 제2형 신경섬유종증인 방법.
- 제113항에 있어서, 신경섬유종증의 치료가 신경섬유종증과 연관있는 증상의 완화를 포함하는 것인 방법.
- 제115항에 있어서, 신경섬유종증과 연관있는 증상이 제1형 신경섬유종증 또는 제2형 신경섬유종증과 연관있는 증상인 방법.
- 제116항에 있어서, 제1형 신경섬유종증과 연관있는 증상이 인지 장애를 포함하는 것인 방법.
- 제116항에 있어서, 제2형 신경섬유종증과 연관있는 증상이 장애가 있는 청력, 단어 재인, 음정감, 이명, 균형감, 시력, 또는 신경 압박으로부터 초래되는 병적 상태를 포함하는 것인 방법.
- 제24항에 있어서, 하나 이상의 R5가 치환 또는 비치환된 피페라진인 화합물.
- 제119항에 있어서, 피페라진이 C1-C6알킬로 치환된 것인 화합물.
- 제24항에 있어서, 하나 이상의 R5가 치환 또는 비치환된 피페리딘인 화합물.
- 제121항에 있어서, 피페리딘이 C1-C6알킬로 치환된 것인 화합물.
- 제24항에 있어서, 하나 이상의 R5가 치환 또는 비치환된 피롤리딘인 화합물.
- 제123항에 있어서, 피롤리딘이 C1-C6알킬로 치환된 것인 화합물.
- 제24항에 있어서, 하나 이상의 R5가 치환 또는 비치환된 모르폴린인 화합물.
- 제125항에 있어서, 모르폴린이 C1-C6알킬로 치환된 것인 화합물.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드, 또는 제51항의 조성물을 중피종을 앓고 있는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 중피종을 앓고 있는 대상체의 치료 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥시드, 또는 제51항의 조성물을 교모세포종을 앓고 있는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 교모세포종을 앓고 있는 대상체의 치료 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161473683P | 2011-04-08 | 2011-04-08 | |
| US61/473,683 | 2011-04-08 | ||
| PCT/US2012/032803 WO2013043232A2 (en) | 2011-04-08 | 2012-04-09 | 8-ethyl-6-(aryl)pyrido [2,3-d]pyrimidin-7(8h) -ones for the treatment of nervous system disorders and cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20140040715A true KR20140040715A (ko) | 2014-04-03 |
Family
ID=47915065
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020137029538A KR20140040715A (ko) | 2011-04-08 | 2012-04-09 | 신경계 장애 및 암의 치료를 위한 8-에틸-6-(아릴)피리도[2,3-ｄ]피리미딘-7(8ｈ)-온 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20140163026A1 (ko) |
| EP (1) | EP2694504A4 (ko) |
| JP (1) | JP2014513079A (ko) |
| KR (1) | KR20140040715A (ko) |
| CN (1) | CN103596951A (ko) |
| AR (1) | AR085958A1 (ko) |
| AU (1) | AU2012313399A1 (ko) |
| BR (1) | BR112013025798A2 (ko) |
| CA (1) | CA2832309A1 (ko) |
| IL (1) | IL228681A0 (ko) |
| MX (1) | MX2013011518A (ko) |
| RU (1) | RU2013149800A (ko) |
| TW (1) | TW201300385A (ko) |
| WO (1) | WO2013043232A2 (ko) |
| ZA (1) | ZA201307296B (ko) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020235973A1 (ko) * | 2019-05-22 | 2020-11-26 | 주식회사 보로노이 | 암의 예방 및/또는 치료를 위한 피롤로-피리딘 유도체 화합물의 신규 용도 |
| WO2022196927A1 (ko) * | 2021-03-15 | 2022-09-22 | (주)피알지에스앤텍 | 신경섬유종증 2형 증후군 예방 또는 치료용 조성물 |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9365634B2 (en) | 2007-05-29 | 2016-06-14 | Angiochem Inc. | Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues |
| EP2346906A4 (en) | 2008-10-15 | 2013-04-24 | Angiochem Inc | CONJUGATES FROM GLP-1 AGONISTS AND THEIR USE |
| US8674095B2 (en) | 2008-12-19 | 2014-03-18 | Afraxis Holdings, Inc. | Compounds for treating neuropsychiatric conditions |
| US8491927B2 (en) * | 2009-12-02 | 2013-07-23 | Nimble Epitech, Llc | Pharmaceutical composition containing a hypomethylating agent and a histone deacetylase inhibitor |
| EP2580214A4 (en) | 2010-06-09 | 2013-12-04 | Afraxis Holdings Inc | 8- (SULFONYLARYL) PYRIDO [2,3-D] PYRIMIDIN-7 (8H) -ONES FOR THE TREATMENT OF CNS DISORDERS |
| BR112015026702A2 (pt) * | 2013-04-21 | 2018-02-06 | Yeda Res And Developmente Co Ltd | métodos de extermínio de células senescentes |
| WO2015105484A1 (en) * | 2014-01-08 | 2015-07-16 | Duke University | Methods and compositions for treating cancer through inhibition of pi3k |
| CN113018300A (zh) * | 2014-07-09 | 2021-06-25 | 爱普制药有限责任公司 | 用于治疗神经病症的方法 |
| US9828373B2 (en) | 2014-07-26 | 2017-11-28 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | 2-amino-pyrido[2,3-D]pyrimidin-7(8H)-one derivatives as CDK inhibitors and uses thereof |
| CN105330699B (zh) * | 2014-08-13 | 2018-12-04 | 山东汇睿迪生物技术有限公司 | 一种含磷吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其应用 |
| US10143684B1 (en) * | 2014-09-23 | 2018-12-04 | University Of Massachusetts | Aberrant sonic hedgehog signaling in neuropsychiatric disorders |
| TWI511868B (zh) * | 2014-10-27 | 2015-12-11 | Nat Univ Tsing Hua | A Method for Instantaneous Measurement of Local Permeability Coefficient of Injection Molding |
| CN104402872B (zh) * | 2014-11-14 | 2016-08-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种结晶除杂方法 |
| DK3307326T3 (da) | 2015-06-15 | 2020-10-19 | Angiochem Inc | Fremgangsmåder til behandling af leptomeningeal karcinomatose |
| CA2991628C (en) | 2015-07-16 | 2020-04-07 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | A novel approach for treatment of cancer using immunomodulation |
| UA124804C2 (uk) * | 2016-08-15 | 2021-11-24 | Пфайзер Інк. | Піридопіримідинонові інгібітори cdk2/4/6 |
| JP7023080B2 (ja) * | 2016-10-31 | 2022-02-21 | 東ソー株式会社 | 芳香族化合物の製造方法 |
| CN106588644B (zh) * | 2016-11-16 | 2019-03-29 | 杭州师范大学 | 一种羧酸酯类化合物的合成方法 |
| CA3048376A1 (en) | 2016-12-27 | 2018-07-05 | Riken | Bmp-signal-inhibiting compound |
| EP3571200B8 (en) | 2017-01-17 | 2022-08-03 | HepaRegeniX GmbH | Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death |
| CN110914267B (zh) * | 2017-07-19 | 2022-07-12 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 嘧啶并吡啶酮或者吡啶并吡啶酮类化合物及其应用 |
| AU2019338992B2 (en) * | 2018-09-14 | 2022-01-20 | Abbisko Therapeutics Co., Ltd. | FGFR inhibitor, preparation method therefor and application thereof |
| KR20210151051A (ko) * | 2019-02-14 | 2021-12-13 | 브리진 바이오사이언시스, 인코포레이티드 | 암 치료를 위한 fgfr 억제제 |
| RU2711613C1 (ru) * | 2019-07-29 | 2020-01-17 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Новое n-сульфаниламидное производное пиримидин-4(1н)-она, обладающее церебропротекторной активностью для лечения хронической травматической энцефалопатии |
| CN111056990B (zh) * | 2019-12-16 | 2022-06-17 | 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 | 一种合成1-叔丁氧羰基-4-(4-羧基苯基)哌啶的制备方法 |
| CN112480109B (zh) * | 2020-11-16 | 2022-04-01 | 浙江大学 | 吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮类衍生物及其用途 |
| US11912668B2 (en) | 2020-11-18 | 2024-02-27 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | GCN2 and perk kinase inhibitors and methods of use thereof |
| RU2763899C1 (ru) * | 2021-03-26 | 2022-01-11 | федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации | Натриевая соль 4-{ 2-[2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-винил]-6-этил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил} -бензсульфамида, обладающая противоопухолевым действием |
| CN114853753B (zh) * | 2021-04-20 | 2023-05-09 | 四川大学 | 吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物及其在制备FGFR抑制剂中的用途 |
| CN114952441B (zh) * | 2022-06-15 | 2023-10-13 | 无锡市明鑫数控磨床有限公司 | 一种风电trb轴承立式磨削加工工艺 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL117923A (en) * | 1995-05-03 | 2000-06-01 | Warner Lambert Co | Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds |
| US5945422A (en) * | 1997-02-05 | 1999-08-31 | Warner-Lambert Company | N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines |
| CN100420687C (zh) * | 2002-12-20 | 2008-09-24 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为选择性kdr和fgfr抑制剂的吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物 |
| RS52953B (en) * | 2005-10-07 | 2014-02-28 | Exelixis Inc. | PYRIDOPINIDINONSKI INHIBITORI PI3 KALFA |
| CN101535308A (zh) * | 2006-11-09 | 2009-09-16 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为激酶抑制剂的取代的6-苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮衍生物及其使用方法 |
| US8674095B2 (en) * | 2008-12-19 | 2014-03-18 | Afraxis Holdings, Inc. | Compounds for treating neuropsychiatric conditions |
| WO2011009097A2 (en) * | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Afraxis, Inc. | Methods for treating schizophrenia |
| AU2010303218A1 (en) * | 2009-10-09 | 2012-05-10 | Afraxis Holdings, Inc. | 8-ethyl-6-(aryl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-ones for the treatment of CNS disorders |
| US20130225575A1 (en) * | 2010-06-16 | 2013-08-29 | Afraxis, Inc. | Methods for treating neurological conditions |
-
2012
- 2012-04-09 BR BR112013025798A patent/BR112013025798A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-04-09 AR ARP120101217A patent/AR085958A1/es unknown
- 2012-04-09 EP EP12834216.9A patent/EP2694504A4/en not_active Ceased
- 2012-04-09 WO PCT/US2012/032803 patent/WO2013043232A2/en active Application Filing
- 2012-04-09 RU RU2013149800/04A patent/RU2013149800A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-04-09 TW TW101112563A patent/TW201300385A/zh unknown
- 2012-04-09 CN CN201280027839.3A patent/CN103596951A/zh active Pending
- 2012-04-09 KR KR1020137029538A patent/KR20140040715A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-04-09 US US14/110,670 patent/US20140163026A1/en not_active Abandoned
- 2012-04-09 MX MX2013011518A patent/MX2013011518A/es not_active Application Discontinuation
- 2012-04-09 AU AU2012313399A patent/AU2012313399A1/en not_active Abandoned
- 2012-04-09 JP JP2014504076A patent/JP2014513079A/ja active Pending
- 2012-04-09 CA CA2832309A patent/CA2832309A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-09-30 ZA ZA2013/07296A patent/ZA201307296B/en unknown
- 2013-10-02 IL IL228681A patent/IL228681A0/en unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020235973A1 (ko) * | 2019-05-22 | 2020-11-26 | 주식회사 보로노이 | 암의 예방 및/또는 치료를 위한 피롤로-피리딘 유도체 화합물의 신규 용도 |
| WO2022196927A1 (ko) * | 2021-03-15 | 2022-09-22 | (주)피알지에스앤텍 | 신경섬유종증 2형 증후군 예방 또는 치료용 조성물 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103596951A (zh) | 2014-02-19 |
| BR112013025798A2 (pt) | 2016-12-20 |
| JP2014513079A (ja) | 2014-05-29 |
| IL228681A0 (en) | 2013-12-31 |
| EP2694504A2 (en) | 2014-02-12 |
| MX2013011518A (es) | 2014-06-04 |
| EP2694504A4 (en) | 2014-08-27 |
| WO2013043232A8 (en) | 2013-09-12 |
| WO2013043232A2 (en) | 2013-03-28 |
| US20140163026A1 (en) | 2014-06-12 |
| AR085958A1 (es) | 2013-11-06 |
| CA2832309A1 (en) | 2013-03-28 |
| AU2012313399A8 (en) | 2013-08-01 |
| TW201300385A (zh) | 2013-01-01 |
| ZA201307296B (en) | 2014-12-23 |
| AU2012313399A1 (en) | 2013-05-09 |
| RU2013149800A (ru) | 2015-05-20 |
| WO2013043232A3 (en) | 2013-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20140040715A (ko) | 신경계 장애 및 암의 치료를 위한 8-에틸-6-(아릴)피리도[2,3-ｄ]피리미딘-7(8ｈ)-온 | |
| KR20120104200A (ko) | Ｃｎｓ 장애의 치료를 위한 8에틸6(아릴）피리도［2,3ｄ］피리미딘7（8ｈ）온 | |
| US20130116263A1 (en) | Pak inhibitors for the treatment of cell proliferative disorders | |
| JP6553629B2 (ja) | 線維芽細胞増殖因子受容体阻害剤としてのキノロン誘導体 | |
| JP6695353B2 (ja) | Ｆｇｆｒ４阻害剤としてのホルミル化ｎ−複素環式誘導体 | |
| CN102647904A (zh) | 新型三环蛋白激酶调节剂 | |
| JP2019070012A (ja) | Ｔｏｒキナーゼ阻害剤組み合わせ療法を使用して癌を治療する方法 | |
| EP2580216A2 (en) | 8-(sulfonylbenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones for the treatment of cns disorders | |
| EP2580214A2 (en) | 6-(sulfonylaryl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones for the treatment of cns disorders | |
| EP2580215A2 (en) | 8-(2'-heterocycyl)pyrido[2.3-d]pyrimidin-7(8h)-ones for the treatment of cns disorders | |
| EP2580217A2 (en) | 6-(ethynyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones for the treatment of cns disorders | |
| CN108779073A (zh) | 用于治疗癌症的组合物和方法 | |
| TW202220981A (zh) | 用於伊卡洛斯(ikaros)或愛露斯(aiolos)介導之病症之有利療法 | |
| US20130158043A1 (en) | Pak inhibitors for the treatment of cancer | |
| CA3213359A1 (en) | Alk-5 inhibitors and uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |