KR20140033432A - (s)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-(｛4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일｝-아미드)의 다형체 - Google Patents

(s)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-(｛4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일｝-아미드)의 다형체 Download PDF

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이자벨 실비 잘루
코르넬리우스 가우어
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-(4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일)-아미드의 특정한 고체 형태 및 그의 용매화물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 고체 형태를 제조하는 방법, 상기 고체 형태를 포함하는 제약 조성물, 및 질환을 치료하기 위해 상기 고체 형태 및 제약 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-(｛4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일｝-아미드)의 다형체 {POLYMORPHS OF (S)-PYRROLIDINE-1,2-DICARBOXYLIC ACID 2-AMIDE 1-(｛4-METHYL-5-[2-(2,2,2-TRIFLUORO-1,1-DIMETHYL-ETHYL)-PYRIDIN-4-YL]-THIAZOL-2-YL｝-AMIDE)}
본 발명은 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-(4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일)-아미드의 특정한 고체 형태 및 그의 용매화물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 고체 형태를 제조하는 방법, 상기 고체 형태를 포함하는 제약 조성물, 및 질환을 치료하기 위해 상기 고체 형태 및 제약 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
이후 화합물 I로서 지칭되는 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-(4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일)-아미드는
<화학식 I>
Figure pct00001
알파-선택적 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제이다. 화합물 I은 WO 2010/029082에 최초로 기재되었으며, 여기서 그의 유리 염기 형태의 합성이 기재되었다. 약물 물질 및 약물 제품 개발에 사용하기 위한 화합물 I의 추가 고체 형태에 대한 필요성이 존재한다. 화합물 I의 새로운 고체 형태가 용매화물 형태를 비롯한 하나 이상의 다형체 형태로서 제조될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이들 다형체 형태는, 새로운 약리학적 특성을 수득하기 위해 이용될 수 있고 약물 물질 및 약물 제품 개발에서 활용될 수 있는 새로운 물리적 특성을 나타낸다.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물의 결정질 형태, 또는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태의 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태의 염, 또는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태의 염의 용매화물이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 결정질 형태는 다형체 형태 SA, SB , SC 또는 SD를 갖는다.
또 다른 측면에서, 화학식 I의 결정질 화합물을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 제약 조성물의 한 실시양태에서, 화학식 I의 결정질 화합물은 다형체 형태 SA, SB , SC 또는 SD를 갖는다.
또 다른 측면에서, PI3K에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 결정질 화합물, 특히 SA, SB , SC 또는 SD를 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, PI3K에 의해 매개되는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 결정질 화합물, 특히 SA, SB , SC 또는 SD의 용도가 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 양성 또는 악성 종양; 육종; 폐암; 기관지암; 전립선암; 유방암 (산발성 유방암 및 코우덴병 환자 포함); 췌장암; 위장암; 결장암; 직장암; 결장 암종; 결장직장 선종; 갑상선암; 간암; 간내 담관암; 간세포암; 부신암; 위암; 위의 암; 신경교종; 교모세포종; 자궁내막암; 흑색종; 신장암; 신우암; 방광암; 자궁체부암; 자궁경부암; 질암; 난소암; 다발성 골수종; 식도암; 백혈병; 급성 골수 백혈병; 만성 골수 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 뇌암; 뇌 암종; 구강 및 인두암; 후두암; 소장암; 비-호지킨 림프종; 흑색종; 융모성 결장 선종; 신생물; 상피 특징의 신생물; 림프종; 유방 암종; 기저 세포 암종; 편평 세포 암종; 광선 각화증; 고형 종양을 비롯한 종양 질환; 두부 또는 경부 종양; 진성 다혈구혈증; 본태성 혈소판혈증; 골수 화생을 동반한 골수섬유증; 및 발덴 스트룀병으로부터 선택된 암; 뿐만 아니라 진성 다혈구혈증, 본태성 혈소판혈증, 골수 화생을 동반한 골수섬유증, 천식, COPD, ARDS, 뢰플러 증후군, 호산구성 폐렴, 기생충 (특히 후생동물) 침입 (열대성 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (처그-스트라우스 증후군 포함), 호산구성 육아종, 약물-반응에 의해 발생하는 기도에 영향을 미치는 호산구-관련 장애, 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진성 피부염, 경피증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 자가면역 혈액 장애 (예를 들어, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신 홍반성 루푸스, 다발연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 결장염 및 크론병), 내분비 안병증, 그레이브스병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경변증, 포도막염 (전방 및 후방), 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 사구체신염, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부 정맥 혈전증, 졸중, 심근경색, 불안정형 협심증, 혈전색전증, 폐 색전증, 혈전용해 질환, 급성 동맥 허혈, 말초 혈전성 폐쇄, 및 관상 동맥 질환, 재관류 손상, 망막병증, 예컨대 당뇨병성 망막병증 또는 고압 산소-유발 망막병증, 및 상승된 안내압 또는 안구 방수 분비를 특징으로 하는 상태, 예컨대 녹내장의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 결정질 화합물, 특히 다형체 형태 SA, SB , SC 또는 SD를 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 상기 열거된 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 결정질 화합물, 특히 다형체 형태 SA, SB , SC 또는 SD의 용도가 본원에 제공된다.
도 1은 다형체 형태 A의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다. 도 2는 다형체 형태 A의 FT-IR 스펙트럼을 도시한다. 도 3은 다형체 형태 A의 시차 주사 열량측정 온도기록도를 도시한다. 도 4는 다형체 형태 SA의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다. 도 5는 다형체 형태 SB의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다. 도 6은 다형체 형태 SC의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다. 도 7은 다형체 형태 SD의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
다형체 형태 및 특성
본 발명은 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)의 결정질 형태에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 또는 화합물 I로도 지칭되는 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)는 WO 2010/029082에 최초로 기재되었으며, 그 내용은 본원에 참고로 포함된다. 화합물 I은 PI3K (포스파티딜이노시톨 3-키나제)의 억제제이고, 생화학적 검정 뿐만 아니라 세포 검정에서 베타, 델타 및 감마 하위유형에 비해 PI3K 알파에 대해 개선된 선택성을 나타낸다. 따라서, 화합물 I, 및 화합물 I을 포함하는 제약 조성물은 PI3K (특히 PI3K 알파)에 의존적인 질환의 예방, 완화 또는 치료에 사용될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 화합물 I의 유리 염기는 용매화물 형태를 비롯한 하나 이상의 다형체 형태로서 존재하는 결정질 형태일 수 있다. 이들 다형체 형태 (대안적으로 다형체성 형태 또는 결정 형태로서 당업계에 공지됨)는 이들의 X선 분말 회절 패턴, 분광학적, 물리화학적 및 약동학적 특성, 뿐만 아니라 이들의 열역학적 안정성에 대해 상이하다.
여러 이유로 인해 결정질 화합물 I의 다양한 다형체 형태, 그의 용매화물, 그의 염 및 그의 염의 용매화물을 평가하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 별개의 다형체 형태는 결정화시에 별개의 불순물을 혼입할 수 있으며, 즉, 다형체 형태 A에 혼입된 불순물이 또한 다형체 형태 SA, SB, SC 또는 SD에 반드시 혼입되지는 않는다. 따라서, 화합물 I의 별개의 다형체 형태의 반복 제조는 최종적으로 수득된 형태의 순도를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 추가로, 별개의 다형체 형태는 상이한 물리적 특성, 예컨대 융점, 흡습성, 용해도, 유동 특성 또는 열역학 안정성을 나타낼 수 있고, 따라서 별개의 다형체 형태는 주어진 용도 또는 측면, 예를 들어 약물 제조 과정에서, 별개의 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 연고, 현탁액 또는 용액에서, 또는 최적의 약동학적 특성을 갖는 약물 형태의 제조에서 중간체로서의 용도를 위해 가장 적합한 형태의 선택을 허용한다.
따라서, 한 측면에서, 화학식 I의 화합물의 결정질 형태, 또는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태의 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태의 염, 또는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태의 염의 용매화물이 본원에 제공된다.
화학식 I의 화합물은 다형체 형태 A를 가질 수 있다. 다형체 형태 A는 하기를 포함하나 이에 반드시 제한되지는 않는, 분석 측정으로부터 생성된 하나 이상의 특징적인 신호를 참고로 하여 정의될 수 있다: 도 1의 X선 분말 회절 패턴, 도 2의 FT-IR 스펙트럼 또는 도 3의 시차 주사 열량측정 온도기록도. 다형체 형태 A는 또한 하기 특징적인 신호 중 하나 이상을 참고로 하여 정의될 수 있다:
다형체 형태 A는 17.1° +/- 0.3° 및 20.4° +/- 0.3°의 각도에서 도 2-세타로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 A는 4.2° +/- 0.3° 및 21.7° +/- 0.3°의 각도에서 특징적인 피크를 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 A는 18.2° +/- 0.3° 및 20.1° +/- 0.3°의 각도에서 특징적인 피크를 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 A는 17.1° +/- 0.3°, 20.4° +/- 0.3°, 4.2° +/- 0.3°, 21.7° +/- 0.3°, 18.2° +/- 0.3° 및 20.1° +/- 0.3°의 각도에서 특징적인 피크를 나타낸다. 추가 실시양태에서, 다형체 형태 A는 실질적으로 도 1 및 표 1에 따른 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
다형체 형태 A는 약 1693 및 약 1668의 값에서 cm-1 단위로 표현된 특징적인 피크를 갖는 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 A는 약 1599 및 약 1540의 값에서 추가 피크를 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 A는 약 2925 및 2854의 추가 피크를 제외하고는 실질적으로 도 2에 따른 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다. 본 출원의 도 2는 FT-IR 측정에 사용된 누졸(Nujol)® 미네랄 오일 (쉐링-플라우 코포레이션(Schering-Plough Corporation))에 상응하는 약 2925 및 2854에서의 추가 피크를 포함한다.
다형체 형태 A는 약 203의 온도에서 ℃ 단위로 표현된 특징적인 피크를 갖는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 A는 실질적으로 도 3에 따른 시차 주사 열량측정 온도기록도를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 다형체 형태 SA이다. 다형체 형태 SA는 화학식 I의 화합물의 특정한 용매화물이고, 이는 도 4의 X선 분말 회절 패턴을 포함하나 이에 반드시 제한되지는 않는, 분석 측정으로부터 생성된 하나 이상의 특징적인 신호를 참고로 하여 정의될 수 있다. 다형체 형태 SA는 또한 하기의 특징적인 신호 중 하나 이상을 참고로 하여 정의될 수 있다:
한 실시양태에서, 다형체 형태 SA는 16.9° +/- 0.3° 및 17.7° +/- 0.3°의 각도에서 도 2-세타로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 SA는 13.3° +/- 0.3° 및 18.2° +/- 0.3°의 각도에서 도 2-세타로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 SA는 20.3° +/- 0.3° 및 16.5° +/- 0.3°의 각도에서 도 2-세타로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 SA는 16.9° +/- 0.3°, 17.7° +/- 0.3°, 13.3° +/- 0.3°, 18.2° +/- 0.3°, 20.3° +/- 0.3° 및 16.5° +/- 0.3°의 각도에서 도 2-세타로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 추가 실시양태에서, 다형체 형태 SA는 실질적으로 도 4 및 표 2에 따른 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 다형체 형태 SB를 갖는다. 다형체 형태 SB는 화학식 I의 화합물의 또 다른 특정한 용매화물이고, 이는 도 5의 X선 분말 회절 패턴을 포함하나 이에 반드시 제한되지는 않는, 분석 측정으로부터 생성된 하나 이상의 특징적인 신호를 참고로 하여 정의될 수 있다. 다형체 형태 SB는 또한 하기 특징적인 신호 중 하나 이상을 참고로 하여 정의될 수 있다:
한 실시양태에서, 다형체 형태 SB는 13.2° +/- 0.3° 및 18.3° +/- 0.3°의 각도에서 도 2-세타로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 SB는 17.0° +/- 0.3° 및 15.7° +/- 0.3°의 각도에서 도 2-세타로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 SB는 20.4° +/- 0.3° 및 16.4° +/- 0.3°의 각도에서 도 2-세타로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 SB는 13.2° +/- 0.3°, 18.3° +/- 0.3°, 17.0° +/- 0.3°, 15.7° +/- 0.3°, 20.4° +/- 0.3° 및 16.4° +/- 0.3°의 각도에서 도 2-세타로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 추가 실시양태에서, 다형체 형태 SB는 실질적으로 도 5 및 표 3에 따른 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 다형체 형태 SC를 갖는다. 다형체 형태 SC는 화학식 I의 화합물의 또 다른 특정한 용매화물이고, 이는 도 6의 X선 분말 회절 패턴을 포함하나 이에 반드시 제한되지는 않는, 분석 측정으로부터 생성된 하나 이상의 특징적인 신호를 참고로 하여 정의될 수 있다. 다형체 형태 SC는 또한 하기 특징적인 신호 중 하나 이상을 참고로 하여 정의될 수 있다:
한 실시양태에서, 다형체 형태 SC는 17.0° +/- 0.3° 및 18.2° +/- 0.3°의 각도에서 도 2-세타로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 SC는 16.5° +/- 0.3° 및 13.2° +/- 0.3°의 각도에서 도 2-세타로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 SC는 14.5° +/- 0.3° 및 15.6° +/- 0.3°의 각도에서 도 2-세타로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 SC는 17.0° +/- 0.3°, 18.2° +/- 0.3°, 16.5° +/- 0.3°, 13.2° +/- 0.3°, 14.5° +/- 0.3° 및 15.6° +/- 0.3°의 각도에서 도 2-세타로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 추가 실시양태에서, 다형체 형태 SC는 실질적으로 도 6 및 표 4에 따른 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 다형체 형태 SD를 갖는다. 다형체 형태 SD는 화학식 I의 화합물의 또 다른 특정한 용매화물이고, 이는 도 7의 X선 분말 회절 패턴을 포함하나 이에 반드시 제한되지는 않는, 분석 측정으로부터 생성된 하나 이상의 특징적인 신호를 참고로 하여 정의될 수 있다. 다형체 형태 SD는 또한 하기 특징적인 신호 중 하나 이상을 참고로 하여 정의될 수 있다:
한 실시양태에서, 다형체 형태 SD는 9.3° +/- 0.3° 및 3.5° +/- 0.3°의 각도에서 도 2-세타로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 SD는 7.0° +/- 0.3° 및 4.9° +/- 0.3°의 각도에서 도 2-세타로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 SD는 18.1° +/- 0.3° 및 20.8° +/- 0.3°의 각도에서 도 2-세타로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 SD는 9.3° +/- 0.3°, 3.5° +/- 0.3°, 7.0° +/- 0.3°, 4.9° +/- 0.3°, 18.1° +/- 0.3° 및 20.8° +/- 0.3°의 각도에서 도 2-세타로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 추가 실시양태에서, 다형체 형태 SD는 실질적으로 도 7 및 표 5에 따른 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
한 실시양태에서, 다형체 형태 SA, SB , SC 또는 SD는 10 중량% 미만의 총 불순물을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 SA, SB , SC 또는 SD는 5 중량% 미만의 총 불순물을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 SA, SB , SC 또는 SD는 2 중량% 미만의 총 불순물을 함유한다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자와의 분자 착물을 지칭한다. 이러한 용매 분자는 제약 업계에서 통상적으로 사용되는 것이며, 이는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 예를 들어 물, 에탄올 등이다.
제조
상기 논의된 바와 같이, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 고체, 바람직하게는 결정질 형태, 그의 용매화물, 그의 염 및 그의 염의 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다. 특정한 다형체가 형성되는 정확한 조건은 실험적으로 결정될 수 있고, 본원에 기재된 바와 같은 결정화 조건을 비롯한 수많은 방법들이 실시하기에 적합하다.
화학식 I의 화합물의 다형체 형태 A는 (a) 화학식 I의 화합물을 50-90% 수성 아세톤 중에 용해시키는 단계, (b) 물을 첨가하여 더 낮은 용해도를 달성하는 단계 및 (c) 온도를 30℃ 초과로 유지하여 다형체 형태 A를 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 상기 기재된 단계 (a)에서 70% 수성 아세톤 중에 용해시킨다.
방법의 한 실시양태에서, 온도는 30-70℃의 범위이다.
방법의 또 다른 실시양태에서, 온도는 30-60℃의 범위이다.
방법의 또 다른 실시양태에서, 온도는 50-55℃의 범위이다.
방법의 또 다른 실시양태에서, 혼합물은 다형체 형태 A의 하나 이상의 결정으로 시딩된다.
본원에 사용된 용어 "시드"는 화학식 I의 결정질 화합물의 하나 이상의 결정을 기재하는 명사로서 사용될 수 있다. 용어 "시딩하다"는 또한 화학식 I의 결정질 화합물의 상기 하나 이상의 결정을 환경 (예를 들어, 용액, 혼합물, 현탁액 또는 분산액을 포함하나, 이에 제한되지 않음) 내로 도입하여 이에 따라 화학식 I의 결정질 화합물의 추가 결정의 형성을 일으키는 작용을 기재하는 동사로서도 사용될 수 있다.
다형체 형태 SA, SB , SC 및 SD는 본원에서 실시예 4 내지 7에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
치료 방법
본 발명은 또한 PI3K, 특히, 예를 들어 상기 나타낸 바와 같은 PI3Kα의 활성화에 의해 매개되는 상태, 장애 또는 질환의 예방, 완화 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 결정질 화합물, 특히 다형체 형태 SA, SB , SC 또는 SD를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 상기 상태, 장애 또는 질환을 예방, 완화 또는 치료하는 방법을 제공한다.
PI3K 경로는 문헌 [Engelman et al. (J. Clin. Oncol. 28, 2010, 1-10)]에 기재된 바와 같이 암에서 여러 다양한 메카니즘에 의해 활성화된다. 이론에 제한되지는 않지만, PI3K 신호전달 캐스케이드의 억제제는 세포 증식성 질환의 치료에 유용하다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 포유동물, 바람직하게는 인간을 지칭한다.
한 측면에서, PI3K에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 결정질 화합물, 특히 다형체 형태 SA, SB , SC 또는 SD를 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법이 본원에 제공된다.
방법의 한 실시양태에서, PI3K는 PI3Kα이다.
방법의 또 다른 실시양태에서, 장애는 세포 증식성 질환이다.
방법의 또 다른 실시양태에서, 장애는 양성 또는 악성 종양으로부터 선택되거나, 또는 육종, 폐암, 기관지암, 전립선암, 유방암 (산발성 유방암 및 코우덴병 환자 포함), 췌장암, 위장암, 결장암, 직장암, 결장 암종, 결장직장 선종, 갑상선암, 간암, 간내 담관암, 간세포암, 부신암, 위암, 위의 암, 신경교종, 교모세포종, 자궁내막암, 흑색종, 신장암, 신우암, 방광암, 자궁체부암, 자궁경부암, 질암, 난소암, 다발성 골수종, 식도암; 백혈병; 급성 골수 백혈병; 만성 골수 백혈병; 림프구성 백혈병, 골수성 백혈병, 뇌암, 뇌 암종, 구강 및 인두암, 후두암, 소장암, 비-호지킨 림프종, 흑색종, 융모성 결장 선종, 신생물, 상피 특징의 신생물, 림프종, 유방 암종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 광선 각화증, 고형 종양을 비롯한 종양 질환, 두부 또는 경부 종양, 진성 다혈구혈증, 본태성 혈소판혈증, 골수 화생을 동반한 골수섬유증 및 발덴 스트룀병으로부터 선택된 암이다.
방법의 또 다른 실시양태에서, 장애는 진성 다혈구혈증, 본태성 혈소판혈증, 골수 화생을 동반한 골수섬유증, 천식, COPD, ARDS, 뢰플러 증후군, 호산구성 폐렴, 기생충 (특히 후생동물) 침입 (열대성 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (처그-스트라우스 증후군 포함), 호산구성 육아종, 약물-반응에 의해 발생하는 기도에 영향을 미치는 호산구-관련 장애, 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진성 피부염, 경피증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 자가면역 혈액 장애 (예를 들어, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신 홍반성 루푸스, 다발연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 결장염 및 크론병), 내분비 안병증, 그레이브스병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경변증, 포도막염 (전방 및 후방), 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 사구체신염, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부 정맥 혈전증, 졸중, 심근경색, 불안정형 협심증, 혈전색전증, 폐 색전증, 혈전용해 질환, 급성 동맥 허혈, 말초 혈전성 폐쇄, 및 관상 동맥 질환, 재관류 손상, 망막병증, 예컨대 당뇨병성 망막병증 또는 고압 산소-유발 망막병증, 및 상승된 안내압 또는 안구 방수 분비를 특징으로 하는 상태, 예컨대 녹내장으로부터 선택된다.
한 측면에서, 상기 열거된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 결정질 화합물, 특히 다형체 형태 SA, SB , SC 또는 SD를 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 측면에서, 세포 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 다형체 형태 SA, SB , SC 또는 SD를 갖는 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법이 본원에 제공된다. 세포 증식성 질환은 양성 또는 악성 종양으로부터 선택될 수 있거나, 또는 육종, 폐암, 기관지암, 전립선암, 유방암 (산발성 유방암 및 코우덴병 환자 포함), 췌장암, 위장암, 결장암, 직장암, 결장 암종, 결장직장 선종, 갑상선암, 간암, 간내 담관암, 간세포암, 부신암, 위암, 위의 암, 신경교종, 교모세포종, 자궁내막암, 흑색종, 신장암, 신우암, 방광암, 자궁체부암, 자궁경부암, 질암, 난소암, 다발성 골수종, 식도암; 백혈병; 급성 골수 백혈병; 만성 골수 백혈병; 림프구성 백혈병, 골수성 백혈병, 뇌암, 뇌 암종, 구강 및 인두암, 후두암, 소장암, 비-호지킨 림프종, 흑색종, 융모성 결장 선종, 신생물, 상피 특징의 신생물, 림프종, 유방 암종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 광선 각화증, 고형 종양을 비롯한 종양 질환, 두부 또는 경부 종양, 진성 다혈구혈증, 본태성 혈소판혈증, 골수 화생을 동반한 골수섬유증 및 발덴 스트룀병으로부터 선택된 암이다.
또 다른 측면에서, 진성 다혈구혈증, 본태성 혈소판혈증, 골수 화생을 동반한 골수섬유증, 천식, COPD, ARDS, 뢰플러 증후군, 호산구성 폐렴, 기생충 (특히 후생동물) 침입 (열대성 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (처그-스트라우스 증후군 포함), 호산구성 육아종, 약물-반응에 의해 발생하는 기도에 영향을 미치는 호산구-관련 장애, 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진성 피부염, 경피증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 자가면역 혈액 장애 (예를 들어, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신 홍반성 루푸스, 다발연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 결장염 및 크론병), 내분비 안병증, 그레이브스병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경변증, 포도막염 (전방 및 후방), 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 사구체신염, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부 정맥 혈전증, 졸중, 심근경색, 불안정형 협심증, 혈전색전증, 폐 색전증, 혈전용해 질환, 급성 동맥 허혈, 말초 혈전성 폐쇄, 및 관상 동맥 질환, 재관류 손상, 망막병증, 예컨대 당뇨병성 망막병증 또는 고압 산소-유발 망막병증, 및 상승된 안내압 또는 안구 방수 분비를 특징으로 하는 상태, 예컨대 녹내장의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 다형체 형태 SA, SB , SC 또는 SD를 갖는 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법이 본원에 제공된다.
본 발명은 또한 PI3K, 특히 PI3Kα의 활성화에 의해 매개되는 상태, 장애 또는 질환의 예방, 완화 또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 결정질 화합물, 특히 다형체 형태 SA, SB , SC 또는 SD의 용도를 제공한다.
한 측면에서, PI3K에 의해 매개되는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 결정질 화합물, 특히 다형체 형태 SA, SB , SC 또는 SD의 용도가 본원에 제공된다. 용도의 한 실시양태에서, 장애는 세포 증식성 질환, 예컨대 상기 열거된 장애이다. 또 다른 측면에서, 상기 열거된 장애의 치료를 위한 의약 제조에 있어서 화학식 I의 결정질 화합물, 특히 다형체 형태 SA, SB , SC 또는 SD의 용도가 본원에 제공된다.
제약 조성물
본 발명의 화합물은 특히 단백질 키나제-연관 장애, 특히 PI3K-연관 장애, 예를 들어 암을 치료하는데 효과적인 제약 조성물 중의 활성제로서 적합하다. 다양한 실시양태에서의 제약 조성물은 제약 유효량의 화학식 I의 결정질 화합물, 특히 다형체 형태 SA, SB , SC 또는 SD를 다른 제약상 허용되는 부형제, 담체, 충전제, 희석제 등과 함께 갖는다.
화합물의 "제약 유효량" 또는 "제약상 허용되는 양"이라는 표현은 PI3K-연관 장애를 치료 또는 예방, 예를 들어 단백질 키나제-연관 장애, 특히 PI3K-연관 장애 및/또는 본원에 기재된 질환 또는 상태의 다양한 형태적 및 신체적 증상을 예방하는데 필요하거나 충분한 양이다. 한 예에서, 유효량의 본 발명의 화합물은 대상체에서 PI3K-연관 장애를 치료하는데 충분한 양이다. 유효량은 대상체의 크기 및 체중, 질병의 유형, 또는 본 발명의 특정한 화합물과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 선택은 "유효량"을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 당업자는 본원에 함유된 인자들을 연구하여 과도한 실험 없이 본 발명의 화합물의 유효량을 결정할 수 있을 것이다.
투여 요법은 제약 유효량을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 본 발명의 화합물은 PI3K-연관 장애의 발병 전에 또는 발병 후에 대상체에게 투여될 수 있다. 추가로, 여러 분할된 투여량, 뿐만 아니라 교차 투여량은 매일 또는 순차적으로 투여될 수 있거나, 또는 용량은 계속적으로 주입될 수 있거나, 또는 볼루스 주사일 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물(들)의 투여량은 치료적 또는 예방적 상황의 긴박성에 의해 지시된 바와 같이 비례적으로 증가되거나 감소될 수 있다.
비제한적인 실시양태에서, 어구 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) PI3K에 의해 매개되거나, 또는 (ii) PI3K와 연관되거나, 또는 (iii) PI3K의 비정상적 활성을 특징으로 하는 상태 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 개선, 완화, 억제, 예방 및/또는 치료하는데 효과적이거나; 또는 (2) PI3K의 활성을 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 (3) PI3K의 발현을 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "제약 유효량"은, 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여되는 경우에, PI3K의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 PI3K의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
유효량은 대상체의 크기 및 체중, 질병의 유형 또는 특정한 유기 화합물과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 유기 화합물의 선택은 "유효량"을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 당업자는 상기 언급된 인자들을 연구하여 과도한 실험 없이 유기 화합물의 허용되는 유효량을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 상태, 장애 또는 질환의 치료에 사용될 수 있거나, 또는 이들 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 사용 방법은 이들 질환의 치료, 및 이들 질환의 치료를 위한 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 제제의 제조를 포함한다.
표현 "제약 조성물"은 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여하기에 적합한 제제를 포함한다. 본 발명의 화합물이 포유동물, 예를 들어 인간에게 제약으로 투여되는 경우에, 이들은 그 자체로 제공되거나 또는 예를 들어 0.1% 내지 99.9% (보다 바람직하게는, 0.5% 내지 90%)의 활성 성분을 제약상 허용되는 담체와 조합하여 함유하는 제약 조성물로서 제공될 수 있다.
어구 "제약상 허용되는 담체"는 당업계에 공지되어 있고, 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여하는데 적합한 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 포함한다. 담체는, 대상 작용제를 하나의 기관 또는 신체의 일부분으로부터 또 다른 기관 또는 신체의 일부분으로 운반 또는 수송하는데 관여하는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함한다. 각각의 담체는, 제제의 다른 성분과 상용성이고, 환자에게 손상을 주지 않는다는 의미에서 "허용"되어야 한다. 제약상 허용되는 담체로서 기능할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원 무함유 수; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜; 인산염 완충 용액; 및 제약 제제에 사용되는 다른 비-독성의 상용성 물질.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물 중에 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 항산화제의 예는 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; 유용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, α-토코페롤 등; 및 금속 킬레이트화제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.
본 발명의 제제는 경구, 비측, 국소, 협측, 설하, 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것들을 포함한다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 이 양은 100 퍼센트 중 활성 성분 약 1 퍼센트 내지 약 99 퍼센트, 바람직하게는 약 5 퍼센트 내지 약 70 퍼센트, 가장 바람직하게는 약 10 퍼센트 내지 약 30 퍼센트 범위일 것이다.
이들 제제 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물을 담체 및 임의로 하나 이상의 보조 성분과 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 긴밀하게 회합한 다음, 필요에 따라 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐, 카쉐, 환제, 정제, 로젠지 (보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트인 향미 기재를 사용함), 분말, 과립의 형태로, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 파스틸로서 (불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 사용), 및/또는 구강 세정제로서 등으로 존재할 수 있으며, 각각은 예정량의 본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투여 형태 (캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 활성 성분은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 다음 중 임의의 것과 혼합된다: 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; 함습제, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; 용해 지연제, 예컨대 파라핀; 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 및 그의 혼합물; 및 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 제약 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 락토스 또는 유당과 같은 부형제, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형시킴으로써 제조될 수 있다.
정제, 및 본 발명의 제약 조성물의 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 제약 제제화 분야에 널리 공지된 다른 코팅을 갖도록 임의로 스코어링되거나 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어 목적하는 방출 프로파일을 제공하는 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로구체를 사용하여, 내부의 활성 성분의 느린 방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수도 있다. 이들은 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해 또는 멸균화제의 혼입을 통해 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 임의로 유백화제를 함유할 수 있고, 활성 성분(들)만을 또는 바람직하게는 위장관의 특정 부분에서, 임의로 지연 방식으로 방출하는 조성물의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 적절한 경우에, 활성 성분은 또한 하나 이상의 상기 기재된 부형제를 갖는 마이크로캡슐화 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 이외에도, 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 퍼퓸제 및 보존제를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 이외에도 현탁화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물의 제제는 좌제로서 제공될 수 있으며, 이는 본 발명의 하나 이상의 화합물을, 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이고 이에 따라 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체 (예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트 포함)와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
질 투여에 적합한 본 발명의 제제는 또한 적절한 것으로 당업계에 공지된 바와 같이 상기 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에도 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에도 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가로 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로히드로카본 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물의 신체로의 제어 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 또한, 흡수 증진제는 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 유동 속도는, 속도 제어 막을 제공하거나 또는 활성 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
안과용 제제, 안 연고, 분말, 용액 등은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 하나 이상의 화합물을, 하나 이상의 제약상 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합하여 포함하며, 이는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 보조제, 예컨대 보존제, 습윤화제, 유화제 및 분산화제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의해 확실해질 수 있다. 또한, 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물 내에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 제약 형태의 장기간 흡수는, 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해 달성될 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위해 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물 흡수를 둔화시키는 것이 바람직하다. 이는 수용해도가 불량한 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 그때, 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 좌우되며, 용해 속도는 결국 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연 흡수는 약물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
주사가능한 데포 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체 중에서 대상 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성시켜 제조된다. 약물 대 중합체의 비, 및 사용되는 특정한 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도는 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능한 제제는 또한 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼 내에 약물을 포획시킴으로써 제조된다.
본 발명의 제제는 경구로, 비경구로, 국소로 또는 직장으로 제공될 수 있다. 이들은 물론 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 이들은 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 주입, 안 로션, 연고, 좌제 등에 의해, 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여로; 로션 또는 연고에 의해 국소적으로; 좌제에 의해 직장으로 투여된다. 경구 및/또는 IV 투여가 바람직하다.
본원에 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구 투여된"은 통상적으로 주사에 의한 경장 및 국소 투여 이외의 다른 투여 방식을 의미하며, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
본원에 사용된 어구 "전신 투여", "전신 투여된", "말초 투여" 및 "말초 투여된"은 화합물, 약물 또는 다른 물질이 환자의 계내에 들어가서 대사 및 기타 유사 과정에 적용되도록 하는, 중추 신경계로 직접 투여하는 것 이외의 화합물, 약물 또는 다른 물질의 투여를 의미하며, 예를 들어 피하 투여이다.
이들 화합물은 요법을 위해 임의의 적합한 투여 경로에 의해, 예컨대 경구로, 비측으로 (예를 들어 스프레이에 의해서와 같음), 직장으로, 질내로, 비경구로, 뇌조내로 및 국소로 (분말, 연고 또는 점적제에 의해서와 같음), 예컨대 협측으로 및 설하로 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다.
선택된 투여의 경로에 상관없이, 본 발명의 화합물은 당업자들에게 공지된 통상의 방법에 의해 제약상 허용되는 투여 형태로 제제화된다.
본 발명의 제약 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 환자에게 독성이 아니면서 특정한 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 달라질 수 있다.
선택된 투여량 수준은 사용된 본 발명의 특정한 화합물, 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 횟수, 사용된 특정한 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 사용된 특정한 화합물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적인 건강 및 이전의 병력, 및 의학 업계에 널리 공지된 유사 인자들을 비롯한 다양한 인자들에 따라 좌우될 것이다.
당업계의 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정하여 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 제약 조성물 중에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 것보다 더 낮은 수준에서 출발하여 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 생성하는데 효과적인 최저 투여량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 상기 기재된 인자에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 정맥내 및 피하 용량은, 지시된 진통 효과에 대해 사용되는 경우에, 약 0.0001 내지 약 100 mg/kg 체중/일, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 약 50 mg/kg 체중/일, 보다 더 바람직하게는 약 1.0 내지 약 100 mg/kg 체중/일의 범위일 것이다. 유효량은 PI3K-연관 장애를 치료하는 양이다.
원하는 경우에, 활성 화합물의 유효 1일 용량은 임의로 단위 투여 형태로 1일에 걸쳐서 적절한 간격을 두고 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 초과의 하위용량으로 개별 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 상기 화합물을 제약 조성물로서 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제약 조성물은 하나 이상의 약리학적 활성 물질을 포함한다. 따라서, 한 측면에서, 화학식 I의 결정질 화합물을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 다형체 형태 SA 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 SB 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 SC 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 다형체 형태 SD 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 조성물 중 화학식 I의 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 0.1 중량% 미만의 다형체 형태 SA, SB , SC 또는 SD를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 조성물 중 화학식 I의 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 1 중량% 미만의 다형체 형태 SA, SB , SC 또는 SD를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 조성물 중 화학식 I의 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 10.0 중량% 미만의 다형체 형태 SA, SB , SC 또는 SD를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 조성물 중 화학식 I의 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 50.0 중량% 미만의 다형체 형태 SA, SB , SC 또는 SD를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 조성물 중 화학식 I의 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 50.0 중량% 이상의 다형체 형태 SA, SB , SC 또는 SD를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 조성물 중 화학식 I의 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 75.0 중량% 이상의 다형체 형태 SA, SB , SC 또는 SD를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 조성물 중 화학식 I의 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 99.0 중량% 이상의 다형체 형태 SA, SB , SC 또는 SD를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 조성물 중 화학식 I의 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 99.9 중량% 이상의 다형체 형태 SA, SB , SC 또는 SD를 포함한다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 비경구 투여용으로 제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 국소 투여용으로 제제화된다.
키트
본 발명은 또한 질환의 치료를 위해 소비자에 의해 사용하기 위한 키트를 제공한다. 키트는 a) 화학식 I의 결정질 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물; 및 임의로, b) 특정한 질환을 치료하기 위한 제약 조성물을 사용하는 방법을 기재한 지침서를 포함한다. 대표적인 키트는 PI3K 억제제 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 결정질 화합물), 및 PI3K 억제량의 화합물(들)을 투여함으로써 세포 증식성 질환을 치료하기 위한 지시를 포함한 패키지 삽입물 또는 다른 표지를 포함한다.
본원에 사용된 "키트"는 개별 단위 투여 형태를 함유하는 용기, 예컨대 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 용기는 당업계에 공지된 바와 같은 임의의 통상의 형상 또는 형태일 수 있으며, 이는 제약상 허용되는 물질, 예를 들어 종이 또는 카드보드 박스, 유리 또는 플라스틱 병 또는 단지, 재밀봉가능한 백 (예를 들어, 상이한 용기 내로의 배치를 위한 정제의 "리필"을 보유함), 또는 개별 용량을 갖는 블리스터 팩 (치료 계획에 따라 팩을 압출함)으로 제조된다. 사용된 용기는 관련된 정확한 투여형에 따라 좌우될 수 있고, 예를 들어 통상의 카드보드 박스는 일반적으로 액체 현탁액을 보유하는데 사용되지 않을 것이다. 하나 초과의 용기가 단일 패키지에 함께 사용되어 단일 투여 형태로 판매될 수 있다. 예를 들어, 정제는 병에 함유될 수 있으며, 이는 다시 박스 내에 함유된다.
이러한 키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 널리 공지되어 있으며, 제약 단위 투여 형태 (정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 사용된다. 일반적으로, 블리스터 팩은 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질의 호일로 덮인 비교적 강성 물질의 시트로 이루어진다. 포장 과정 동안, 함요부가 플라스틱 호일에 형성된다. 함요부는 포장되는 개별 정제 또는 캡슐의 크기 및 형상을 갖고, 포장되는 다중 정제 및/또는 캡슐을 수용하는 크기 및 형상을 가질 수 있다. 그 다음, 정제 또는 캡슐은 따라서 함요부에 배치되고, 상대적 강성 물질의 시트는 함요부가 형성된 방향으로부터의 맞은편에 있는 호일 면에서 플라스틱 호일에 대해 밀봉된다. 결과로서, 정제 또는 캡슐은 원한다면 플라스틱 호일 및 시트 사이의 함요부에 개별적으로 밀봉되거나 또는 집합적으로 밀봉된다. 바람직하게는, 상기 시트의 강도는 함요부 상에 손으로 압력을 가하여 개구가 함요부 위치의 시트에 형성되도록 함으로써 블리스터 팩으로부터 정제 또는 캡슐이 회수될 수 있도록 하는 정도이다. 이어서, 정제 및 캡슐은 상기 개구를 통해 회수될 수 있다.
본 발명의 예시
반응식 1. (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}의 합성
Figure pct00002
실시예 1: (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}의 합성
트리에틸아민 (1.54 mL, 11.1 mmol, 3 당량)을 아르곤 분위기 하에 DMF (25 mL) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (단계 1.1) (1.26 g, 3.7 mmol) 및 L-프롤린아미드 (0.548 g, 4.8 mmol, 1.3 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, NaHCO3의 포화 용액을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 1:0 → 94:6)에 의해 정제한 다음, Et2O로 연화처리하여 표제 화합물 1.22 g을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00003
단계 1.1: 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드
DCM (50 mL) 중 5-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (단계 1.2) (1 g, 4.05 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.984 g, 6.07 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 환류에서 4시간 동안 교반하고, 냉각되도록 하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 1.26 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00004
단계 1.2: 5-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민
N-[5-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (단계 1.3) (2 g, 7 mmol), HCl의 6N 수용액 (10 mL) 및 EtOH (50 mL)의 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하고, 냉각되도록 하고, NaHCO3의 포화 용액을 첨가하여 켄칭하고, DCM/MeOH (9:1, v/v)로 추출하였다. 유기 상을 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 1:0 → 96:4)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.21 g을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00005
단계 1.3: N-[5-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드
DMF (50 mL) 중 2-아세트아미도-4-메틸티아졸 (1.2 g, 7.7 mmol, 1.1 당량), 탄산세슘 (4.55 g, 14 mmol, 2 당량), 트리-tert-부틸포스피늄 테트라플루오로보레이트 (0.406 g, 1.4 mmol, 0.2 당량), 아세트산팔라듐 (II) (0.15 g, 0.7 mmol, 0.1 당량) 및 4-브로모-2-tert-부틸-피리딘 (단계 1.4) (1.5 g, 7 mmol)의 혼합물을 90℃에서 아르곤 분위기 하에 1.5시간 동안 교반하고, 냉각되도록 하고, NaHCO3의 포화 용액을 첨가하여 켄칭하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 1:0 → 97:3)에 의해 정제하여 표제 화합물 2.02 g을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00006
단계 1.4: 4-브로모-2-tert-부틸-피리딘
2-tert-부틸-1H-피리딘-4-온 (단계 1.5) (4.25 g, 28 mmol) 및 POBr3 (8.88 g, 31 mmol, 1.1 당량)의 혼합물을 120℃로 가열하고, 15분 동안 교반하고, 냉각되도록 하고, NaHCO3의 포화 용액을 첨가하여 켄칭하고, DCM/MeOH (9:1, v/v)로 추출하였다. 유기 상을 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 95:5)에 의해 정제하여 표제 화합물 5.18 g을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00007
단계 1.5: 2-tert-부틸-1H-피리딘-4-온
2-tert-부틸-피란-4-온 (단계 1.6) (5.74 g, 37.7 mmol) 및 수산화암모늄의 30% 수용액 (100 mL)의 혼합물을 1시간 동안 환류에서 교반하고, 냉각되도록 하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (200 mL)로 연화처리하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3aq, 94:5:1 → 92:7:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 4.46 g을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00008
단계 1.6: 2-tert-부틸-피란-4-온
벤젠 (250 mL) 중 5-히드록시-1-메톡시-6,6-디메틸-헵타-1,4-디엔-3-온 (단계 1.7) (6.8 g, 36.9 mmol) 및 TFA (5.65 mL, 74 mmol, 2 당량)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 1:0 → 75:25)에 의해 정제하여 표제 화합물 5.74 g을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00009
단계 1.7: 5-히드록시-1-메톡시-6,6-디메틸-헵타-1,4-디엔-3-온
LiHMDS (THF 중 1M, 100 mL, 2 당량)를 THF (400 mL) 중 4-메톡시-3-부텐-2-온 (10 mL, 100 mmol, 2 당량)의 차가운 (-78℃) 용액에 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (100 mL) 중 피발로일 클로라이드 (6.12 mL, 50 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하고, NH4Cl의 포화 용액을 첨가하여 켄칭하였다. THF를 진공 하에 제거하였다. 농축 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 1:0 → 85:15)에 의해 정제하여 표제 화합물 6.83 g을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00010
반응식 2. (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)의 합성
Figure pct00011
실시예 2: (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)
표제 화합물을 실시예 1에 기재되어 있지만 하기 변형을 갖는 절차와 유사하게 제조하였다. 단계 2.1 (실시예 1의 단계 1.1에 해당함)에서, 반응 혼합물을 환류에서 14시간 동안 교반하였다. 단계 2.2 (실시예 1의 단계 1.2에 해당함)에서, 반응 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하고, 켄칭한 후에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 단계 2.3 (실시예 1의 단계 1.3에 해당함)에서, 반응 혼합물을 120℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 단계 2.4 (실시예 1의 단계 1.4에 해당함)에서, 반응 혼합물을 83℃에서 1시간 동안 교반하고, 켄칭한 후에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 단계 2.5 (실시예 1의 단계 1.5에 해당함)에서, 반응 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하고, 메탄올 중 연화처리는 수행하지 않았다. 단계 2.6 (실시예 1의 단계 1.6에 해당함)에서, 조 생성물을 정제하지 않았다. 단계 2.7 (실시예 1의 단계 1.7에 해당함)에서, 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드를 사용하였다.
표제 화합물:
Figure pct00012
실시예 3: 다형체 형태 A의 제조
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (10.0 g)를 에탄올/물 (85:15 v/v; 75 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 75℃로 가열하였다. 용액을 제2 플라스크 내로 맑게 여과하고, 이어서 제1 플라스크를 에탄올/물 (4:6 v/v; 20 mL)에 이어서 물 (10 mL)로 세척하였다. 맑은 용액을 추가 30분 동안 75℃에서 교반하였다. 이어서, 투명한 용액을 2시간에 걸쳐 2℃로 냉각시키고, 수득된 농후한 현탁액을 추가 1시간 동안 2℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 플라스크 및 필터 케이크를 에탄올/물 (1:1 v/v; 20 mL)에 이어서 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 습윤 필터 케이크를 플라스크에 다시 넣고, 에틸 아세테이트 (75 mL) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 78℃로 가열하고, 1시간 동안 환류 하에 교반하였다. 이 시간 동안, 15 mL 에틸 아세테이트를 증류 제거하였다. 이어서, 혼합물을 2시간에 걸쳐 2℃로 냉각시키고, 현탁액을 추가 1시간 동안 2℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 플라스크 및 필터 케이크를 차가운 에틸 아세테이트 (12 mL)로 세척하였다. 이어서, 필터 케이크를 1-50 mbar 진공 하에 50℃에서 건조시켜 다형체 형태 A (7.3 g)를 수득하였다.
실시예 4: 다형체 형태 SA의 제조
화합물 1의 다형체 형태 A (800 mg)를 물 1.5 g 및 아세톤 3.5 g의 혼합물에 첨가하고, 20℃에서 90시간 동안 바이알에서 지속적으로 교반하였다. 고체 다형체 형태 SA를 여과로 수집하였다. 생성물을 X선 분말 회절측정법에 의해 분석하여 도 4에 도시된 패턴을 생성하였다.
실시예 5: 다형체 형태 SB의 제조
화합물 1의 다형체 형태 A를 24시간 동안 25℃에서 에탄올 또는 에탄올/물 (1:1) 용매 혼합물 중에서 평형화시켰다. 고체 다형체 형태 SB를 여과에 의해 수집하였다. 생성물을 X선 분말 회절측정법에 의해 분석하여 도 5에 도시된 패턴을 생성하였다.
실시예 6: 다형체 형태 SC의 제조
화합물 1의 다형체 형태 A (300 mg)를 이소프로판올 5 g에 첨가하고, 60℃에서 1주일 동안 바이알에서 지속적으로 교반하였다. 고체 다형체 형태 SC를 여과로 수집하였다. 생성물을 X선 분말 회절측정법에 의해 분석하여 도 6에 도시된 패턴을 생성하였다.
실시예 7: 다형체 형태 SD의 제조
화합물 1의 다형체 형태 A를 24시간 동안 25℃에서 테트라히드로푸란 중에서 평형화시켰다. 고체 다형체 형태 SD를 여과에 의해 수집하였다. 생성물을 X선 분말 회절측정법에 의해 분석하여 도 7에 도시된 패턴을 생성하였다.
표
표 1. 도 1의 가장 유의한 피크의 목록 (다형체 형태 A)
Figure pct00013
패턴에서 가장 강한 선은 17.1° 2-세타의 회절 각도에서 관찰되고, 100%의 상대 강도를 갖는다. X선 분말 회절 측정은 CuKα 방사선 공급원; 스텝: 0.017°; 범위: 2.00° - 40.00°; 일정한 스캔 속도: 0.3 s/스텝; 모든 2-세타 값 +/- 0.3°를 갖는 브루커(Bruker) X선 회절계를 이용하여 수득하였다.
표 2. 도 4의 가장 유의한 피크의 목록 (다형체 형태 SA)
Figure pct00014
패턴에서 가장 강한 선은 16.9° 2-세타의 회절 각도에서 관찰되고, 100%의 상대 강도를 갖는다. X선 분말 회절 측정은 CuKα 방사선 공급원; 스텝: 0.017°; 범위: 2.00° - 40.00°; 일정한 스캔 속도: 0.3 s/스텝; 모든 2-세타 값 +/- 0.3°를 갖는 브루커 X선 회절계를 이용하여 수득하였다.
표 3. 도 5의 가장 유의한 피크의 목록 (다형체 형태 SB)
Figure pct00015
패턴의 가장 강한 선은 13.2° 2-세타의 회절 각도에서 관찰되고, 100%의 상대 강도를 갖는다. X선 분말 회절 측정은 CuKα 방사선 공급원; 스텝: 0.017°; 범위: 2.00° - 40.00°; 일정한 스캔 속도: 0.3 s/스텝; 모든 2-세타 값 +/- 0.3°를 갖는 브루커 X선 회절계를 이용하여 수득하였다.
표 4. 도 6의 가장 유의한 피크의 목록 (다형체 형태 SC)
Figure pct00016
패턴의 가장 강한 선은 17.0° 2-세타의 회절 각도에서 관찰되고, 100%의 상대 강도를 갖는다. X선 분말 회절 측정은 CuKα 방사선 공급원; 스텝: 0.017°; 범위: 2.00° - 40.00°; 일정한 스캔 속도: 0.3 s/스텝; 모든 2-세타 값 +/- 0.3°를 갖는 브루커 X선 회절계를 이용하여 수득하였다.
표 5. 도 7의 가장 유의한 피크의 목록 (다형체 형태 SD)
Figure pct00017
패턴의 가장 강한 선은 9.3° 2-세타의 회절 각도에서 관찰되고, 100%의 상대 강도를 갖는다. X선 분말 회절 측정은 CuKα 방사선 공급원; 스텝: 0.017°; 범위: 2.00° - 40.00°; 일정한 스캔 속도: 0.3 s/스텝; 모든 2-세타 값 +/- 0.3°를 갖는 브루커 X선 회절계를 이용하여 수득하였다.
생물학적 활성
화학식 I의 화합물의 생물학적 활성은 WO 2010/029082에 기재되어 있다. 이 화합물은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)에 대한 활성을 증명하였다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물의 결정질 형태, 또는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태의 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태의 염, 또는 화학식 I의 화합물의 결정질 형태의 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00018
  2. 제1항에 있어서, 다형체가 16.9° +/- 0.3° 및 17.7° +/- 0.3°의 각도에서 도 2-세타로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 다형체 형태 SA를 갖는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 다형체 형태 SA가 16.9° +/- 0.3°, 17.7° +/- 0.3°, 13.3° +/- 0.3°, 18.2° +/- 0.3°, 20.3° +/- 0.3° 및 16.5° +/- 0.3°의 각도에서 도 2-세타로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 다형체가 실질적으로 도 4 및 표 2에 따른 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 다형체가 13.2° +/- 0.3° 및 18.3° +/- 0.3°의 각도에서 도 2-세타로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 다형체 형태 SB를 갖는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 다형체 형태 SB가 13.2° +/- 0.3°, 18.3° +/- 0.3°, 17.0° +/- 0.3°, 15.7° +/- 0.3°, 20.4° +/- 0.3° 및 16.4° +/- 0.3°의 각도에서 도 2-세타로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, 다형체가 실질적으로 도 5 및 표 3에 따른 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 다형체가 17.0° +/- 0.3° 및 18.2° +/- 0.3°의 각도에서 도 2-세타로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 다형체 형태 SC를 갖는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 다형체 형태 SC가 17.0° +/- 0.3°, 18.2° +/- 0.3°, 16.5° +/- 0.3°, 13.2° +/- 0.3°, 14.5° +/- 0.3° 및 15.6° +/- 0.3°의 각도에서 도 2-세타로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, 다형체가 실질적으로 도 6 및 표 4에 따른 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 다형체가 9.3° +/- 0.3° 및 3.5° +/- 0.3°의 각도에서 도 2-세타로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 다형체 형태 SD를 갖는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 다형체 형태 SD가 9.3° +/- 0.3°, 3.5° +/- 0.3°, 7.0° +/- 0.3°, 4.9° +/- 0.3°, 18.1° +/- 0.3° 및 20.8° +/- 0.3°의 각도에서 도 2-세타로 표현된 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, 다형체가 실질적으로 도 7 및 표 5에 따른 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 다형체 형태 SA, SB, SC 또는 SD 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  15. PI3K에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법.
  16. 제15항에 있어서, 장애가 세포 증식성 질환인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 장애가 양성 또는 악성 종양; 육종; 폐암; 기관지암; 전립선암; 유방암 (산발성 유방암 및 코우덴병 환자 포함); 췌장암; 위장암; 결장암; 직장암; 결장 암종; 결장직장 선종; 갑상선암; 간암; 간내 담관암; 간세포암; 부신암; 위암; 위의 암; 신경교종; 교모세포종; 자궁내막암; 흑색종; 신장암; 신우암; 방광암; 자궁체부암; 자궁경부암; 질암; 난소암; 다발성 골수종; 식도암; 백혈병; 급성 골수 백혈병; 만성 골수 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 뇌암; 뇌 암종; 구강 및 인두암; 후두암; 소장암; 비-호지킨 림프종; 흑색종; 융모성 결장 선종; 신생물; 상피 특징의 신생물; 림프종; 유방 암종; 기저 세포 암종; 편평 세포 암종; 광선 각화증; 고형 종양을 비롯한 종양 질환; 두부 또는 경부 종양; 진성 다혈구혈증; 본태성 혈소판혈증; 골수 화생을 동반한 골수섬유증; 및 발덴 스트룀병으로부터 선택된 암으로부터 선택된 것인 방법.
  18. PI3K에 의해 매개되는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  19. 제18항에 있어서, 장애가 제17항에 따른 세포 증식성 질환인 용도.
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