KR20140026330A - 설폰아마이드 화합물, 그리고 그의 제조 방법 및 이용 방법 - Google Patents

설폰아마이드 화합물, 그리고 그의 제조 방법 및 이용 방법 Download PDF

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KR20140026330A
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alkoxy
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로버트 잘러
헤이즐 조안 다이크
토마스 데이비드 팰린
수잔 메리 크램프
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자프겐 인크.
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Abstract

본 발명은 설폰아마이드 화합물들 및 비만과 같은 의료적 장애의 치료에 있어서의 이들의 용도를 제공한다. 약학적 조성물 및 다양한 설폰 화합물을 제조하는 방법들이 제공된다. 상기 화합물들은 메티오닐 아미노펩티다제 2에 대한 활성을 가지는 것으로 상정된다.
[화학식 I]

Description

설폰아마이드 화합물, 그리고 그의 제조 방법 및 이용 방법{SULPHONAMIDE COMPOUNDS AND METHODS OF MAKING AND USING SAME}
에련 출원에 관한 교차 참조
본 출원은 미국 특허 가출원 제61/392,108호(출원일: 2010년 10월 12일) 및 미국 특허 출원번호 제61/420,050호(출원일: 2010년 12월 6일)의 우선권을 주장하며, 이들 기초 출원은 모두 참조로서 본 명세서에 그들의 전문이 병합된다.
전 세계적으로 11억 이상의 사람들이 과체중인 것으로 보고되어 있다. 비만은 미국에서만 9000만 이상의 사람들이 발병하고 있는 것으로 추정된다. 20세 이상의 미국 인구의 25%가 임상적으로 비만인 것으로 간주된다. 과체중 또는 비만은 문제점들(예를 들어, 이동의 제한, 극장 또는 비행기 좌석과 같은 좁은 공간에서의 불편함, 사회적 어려움 등)을 나타내면서, 이들 병태, 특히 임상적 비만은 건강의 다른 양상, 즉, 과체중 또는 비만과 관련되고, 이에 의해 악화되거나, 또는 촉진되는 질환 및 다른 부정적인 건강 상태에 영향을 미친다. 미국에서는 비만-관련 병태들로 인하여 연간 300,000명 이상이 사망하고 있는 것으로 추정되고 있다(O'Brien et al. Amer J Surgery (2002) 184:4S-8S; 및 Hill et al. (1998) Science, 280: 1371).
과체중 또는 비만을 위한 치유적인 치료법은 없다. 과체중 또는 비만 환자를 치료하기 위한 전통적인 약물요법, 예를 들어, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 노르아드레날린 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 장내 리파제 억제제, 또는 수술요법, 예를 들어, 위절제술 또는 위장 밴드술이 최소의 단기간 이익 또는 상당한 재발률을 제공하는 것으로 보여지며, 환자에게 해로운 부작용들도 추가로 보여지고 있다.
MetAP2는 글라이세르알데하이드-3-포스페이트 데하이드로게나제와 같은 특정의 새롭게 해독된 단백질들로부터 아미노말단 메티오닌 잔기를 효소적으로 제거함으로써 적어도 부분적으로 기능하는 단백질을 암호화한다(Warder et al. (2008) J Proteome Res 7:4807). MetAP2 유전자의 증가된 발현은 각종 형태의 암과 역사적으로 관련되어 왔다. MetAP2의 효소 활성을 억제하는 분자들은, 각종 종양 종류(Wang et al. (2003) Cancer Res. 63:7861) 및 미포자충증, 리슈만편모충증 및 말라리아 등과 같은 전염병(Zhang et al. (2002) J. Biomed. Sci. 9:34)의 치료에 있어서 그들의 유용성에 대해서 확인되고, 발견되어 왔다. 특히, 비만 및 비만-당뇨 동물에서 MetAP2 활성의 억제는, 부분적으로는 지방의 산화를 증가시킴으로써, 또 부분적으로는 식품의 소모를 감소시킴으로써 체중을 감소시킨다(Rupnick et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99: 10730).
이러한 MetAP2 억제제는 (예를 들어, 인슐린 내성을 개선시킴으로써, 간 지질 함량을 감소시킴으로써 및 심장 부하를 감소시킴으로써) 제2형 당뇨병, 지방간 및 심혈관 질환을 비롯한 과도한 지방과다 및 지방과다와 관련된 병태들을 앓는 환자들에게도 유용할 수 있다. 따라서, MetAP2를 조절할 수 있는 화합물은 비만 및 관련 질환뿐만 아니라 MetAP2 조절제 치료에 호의적으로 반응하는 다른 질병을 치료하는 것을 다루는데 필요하다.
본 발명은, 예를 들어, MetAP2의 조절자일 수 있는 화합물 및 이들의 약물 제제로서의 용도, 이들의 제조방법, 및 이들을 활성 성분으로서 단독으로 또는 다른 제제들과 조합하여 함유하는 약제학적 조성물을 제공할 뿐만 아니라, 인간과 같은 온혈동물에게 MetAP2 활성의 억제에 있어서 이용하기 위한 약물로서의 그들의 용도 및 약물의 제제에서의 그들의 용도를 제공한다. 특히, 본 발명은 비만, 제2형 당뇨병 및 다른 비만-관련 병태들을 치료하는데 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한, 적어도 1종의 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물도 제공된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 에스터 또는 전구체(prodrug)가 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
식 중, R1, R2, R3, X, R7, R4, R6, R5, A, n, m은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서의 특징들 및 기타 상세한 설명은 이하에 보다 상세히 설명될 것이다. 본 발명을 추가로 설명하기 전에, 명세서, 실시예 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 특정 용어들을 여기에 모아둔다. 이들 정의는 본 명세서의 나머지 부분을 감안하여 읽혀져야 하며, 당해 분야에서 통상의 기술을 가진 자(이하, "당업자"라 약칭함)에 의해 이해되어야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 같은 의미를 가진다.
정의들
"치료하는"은 병태, 질환, 장애 등의 개선을 가져오는, 임의의 효과들, 예컨대, 경감, 감소, 조절 또는 제거를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "알케닐"이라는 용어는, 예를 들어, 본 명세서에서 각각 C2-C6알케닐 및 C3-C4알케닐로 지칭되는, 2 내지 6개 또는 3 내지 4개의 탄소원자의 직쇄형 또는 분지쇄형 기와 같은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중결합을 지닌 불포화 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소를 지칭한다. 예시적인 알케닐기는 비닐, 알릴, 뷰테닐, 펜테닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "알콕시"라는 용어는 산소에 부착된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기(알킬-O-)를 지칭한다. 예시적인 알콕시기는, 본 명세서에서 각각 C1-C6알콕시 및 C2-C6알콕시로 지칭되는, 1 내지 6개 또는 2 내지 6개의 탄소원자의 알킬기를 지닌 기들을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 예시적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "알케닐옥시"라는 용어는 산소에 부착된 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐기(알케닐-O)를 지칭한다. 예시적인 알케닐옥시기는, 예를 들어, 본 명세서에서 C3-C6알케닐옥시라고 지칭되는, 3 내지 6개의 탄소원자의 알케닐기를 지닌 기들을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 예시적인 "알케닐옥시"기는 알릴옥시, 뷰테닐옥시 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "알키닐옥시"라는 용어는 산소에 부착된 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐기(알키닐-O)를 지칭한다. 예시적인 알키닐옥시기는 프로피닐옥시를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "알킬"이라는 용어는, 본 명세서에서 각각 C1-C6알킬, C1-C4알킬 및 C1-C3알킬로 지칭되는, 1 내지 6개, 1 내지 4개 또는 1 내지 3개의 탄소원자의 직쇄형 또는 분지쇄형 기와 같은 포화 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소를 지칭한다. 예시적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-뷰틸, 3-메틸-1-뷰틸, 3-메틸-2-뷰틸, 2,2-다이메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-다이메틸-1-뷰틸, 3,3-다이메틸-1-뷰틸, 2-에틸-1-뷰틸, 뷰틸, 아이소뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "알키닐"이라는 용어는, 본 명세서에서, 각각 C2-C6알키닐 및 C3-C6알키닐로 지칭되는, 2 내지 6개 또는 3 내지 6개의 탄소원자의 직쇄형 또는 분지쇄형 기와 같은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 지닌 불포화 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소를 지칭한다. 예시적인 알키닐기는 에티닐, 프로피닐, 뷰티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "브리지형 사이클로알킬"(bridged cycloalkyl)이라는 용어는 CH2 또는 CH2CH2기에 의해 2개의 비-인접 원자들이 결합된 단환식 4- 내지 7-원 사이클로알킬기로 정의된다. "브리지형 사이클로알킬"은 1개 이상의 페닐, 부분적으로 불포화 또는 포화된 고리에 융합될 수 있다. 브리지형 카보사이클릭기의 예는, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[2.2.2]옥텐 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "카보닐"이라는 용어는 라디칼 -C(O)-를 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "사이아노"라는 용어는 라디칼 -CN을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "사이클로알콕시"라는 용어는 산소에 부착된 사이클로알킬기(사이클로알킬-O-)를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "사이클로알킬"이라는 용어는, 예컨대, "C3-6사이클로알킬" 또는 "C4-6사이클로알킬"로 지칭되고, 사이클로알칸으로부터 유도되는, 예를 들어, 3 내지 6 또는 4 내지 6개의 탄소의 단환식 포화 또는 부분 불포화 탄화수소기를 지칭한다. 예시적인 사이클로알킬기는, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 사이클로펜탄, 사이클로부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로펜탄을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "헤테로아릴"이라는 용어는, 질소, 산소 및 황 등과 같은, 1개 이상의 헤테로원자, 예를 들어, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 단환식 방향족 4 내지 6원 고리계를 지칭한다. 가능한 경우, 상기 헤테로아릴 고리는 탄소 또는 질소를 통해 인접한 라디칼에 결합될 수 있다. 예시적인 헤테로아릴 고리는, 퓨란, 티오펜, 피롤, 티아졸, 옥사졸, 아이소티아졸, 아이소옥사졸, 이미다졸, 피라졸, 트라이아졸, 피리딘 및 피리미딘을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭기"라는 용어는 당 분야에 인지되어 있으며, 고리 구조가 1 내지 3개의 헤테로원자, 예를 들어, 질소, 산소 및 황을 포함하는 포화 또는 부분 불포화 4- 내지 7-원 고리구조를 지칭한다. 헤테로사이클은 1개 이상의 페닐, 부분 불포화 또는 포화 고리에 융합될 수 있다. 헤테로사이클릴기의 예는, 피롤리딘, 피페리딘, 몰폴린, 티오몰폴린 및 피페라진을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "브리지형 헤테로사이클릴"이라는 용어는 2개의 비-인접 원자가 CH2 또는 CH2CH2기에 의해 결합되는 포화 또는 부분 불포화 단환식 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릴기를 지칭한다. "브리지형 헤테로사이클"은 1개 이상의 페닐, 부분 불포화 또는 포화 고리에 융합될 수 있다. 브리지형 헤테로사이클릭기의 예는, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사바이사이클로[2.2.2]헵탄, 2-옥사바이사이클로[2.2.2]헵텐 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "헤테로사이클릴알콕시"라는 용어는 헤테로사이클릴-알킬-O-기를 지칭한다.
"헤테로사이클릴옥시알킬"이라는 용어는 헤테로사이클릴-O-알킬-기를 지칭한다.
"헤테로사이클릴옥시"는 헤테로사이클릴-O-기를 지칭한다. "헤테로아릴옥시"라는 용어는 헤테로아릴-O-기를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "하이드록시" 및 "하이드록실"이라는 용어는 라디칼 -OH를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "옥소"라는 용어는 라디칼 =O를 지칭한다.
"약제학적으로 또는 약물학적으로 허용가능한"이라는 용어는, 동물 또는 인간에게 필요에 따라 투여될 때 역반응, 알러지반응 또는 다른 부작용을 일으키지 않는 분자 성분 및 조성물을 포함한다. 인간에게 투여하기 위해서는, 제제가 생물학 표준의 FDA 사무국에 의해 요구되는 무균도, 발열성, 일반적인 안전성 및 순도 표준을 충족시켜야 한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "약제학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용가능한 부형제"라는 용어는 약제학적 투여에 적합한 모든 용매, 분산매질, 코팅제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 지칭한다. 약제학적으로 활성인 물질을 위해 이러한 매질 및 제제를 사용하는 것은 당 분야에 잘 알려져 있다. 본 조성물은 또한, 보충적인, 추가적인 또는 개선된 치료기능을 제공하는 기타 활성 화합물을 함유할 수도 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "약제학적 조성물"이라는 용어는 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체들과 함께 조제된 본 명세서에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 화합물을 포함하는 조성물을 지칭한다.
"개인", "환자" 또는 "대상체"는 서로 호환가능하게 사용되며, 포유동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 및 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 동물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 인간과 같은 포유동물에 투여될 수 있지만, 수의학적 치료를 받을 필요가 있는 동물, 예를 들어, 가축(예컨대, 개, 고양이 등), 농장동물(예컨대, 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험실 동물(예컨대, 쥐, 마우스, 기니 피그 등)과 같은 다른 포유동물에게도 투여될 수 있다. 본 발명의 방법으로 치료되는 포유동물은 비만 치료 또는 체중감소를 원하는 포유동물이 바람직하다. "조절"은 길항작용(예컨대, 억제), 효현작용, 부분적 길항작용 및/또는 부분적 효현작용을 포함한다.
본 발명의 명세서에서, "치료적으로 유효한 양"이라는 용어는 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 계통, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발할 대상 화합물의 양을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 질환을 치료하기 위해 치료적으로 유효한 양으로 투여된다. 대안적으로, 화합물의 치료적으로 유효한 양은, 체중 감소를 일으키는 양과 같이, 원하는 치료적 및/또는 예방적 효과를 달성하는데 요구되는 정량이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "약제학적으로 허용가능한 염(들)"이라는 용어는 본 발명의 조성물에 사용된 화합물 내에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 지칭한다. 본래 염기성인 본 발명의 조성물 내에 포함되는 화합물은 다양한 무기 및 유기 산으로 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 상기 염기성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은, 예컨대, 말레에이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 나이트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 사이트레이트, 타트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트))염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌, 약물학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염과 같이, 비-독성 산 부가염을 형성하는 산이다. 본래 산성인 본 발명의 조성물에 포함되는 화합물은 다양한 약리학적으로 허용가능한 양이온을 갖는 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는, 알칼리금속 또는 알칼리토금속염, 및 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨 및 철 염을 포함한다. 염기성 또는 산성 성분을 포함하는 본 발명의 조성물 내에 포함되는 화합물은 다양한 아미노산에 의해 약제학적으로 허용가능한 염들을 형성할 수도 있다. 본 발명의 화합물은 산성 및 염기성 기; 예를 들어, 1개의 아미노기 및 1개의 카복실산기를 둘 모두 포함할 수 있다. 이러한 경우, 화합물은 산 부가 염, 양성이온 또는 염기 염으로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 카이럴 중심 및/또는 이중결합을 포함할 수 있으며, 따라서 기하학적 입체이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체와 같은 입체이성질체로서 존재한다. 본 명세서에 사용될 때 "입체이성질체"라는 용어는 모든 기하학적 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로 구성된다. 상기 화합물들은 입체이성질체 생성성(stereogenic) 탄소원자 주위의 치환체들의 입체형태에 따라서, 기호 "R" 또는 "S"로 표기될 수 있다. 본 발명은 이들 화합물 및 이들의 혼합물의 다양한 입체이성질체를 포함한다. 입체이성질체는 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한다. 거울상 이성질체들 또는 부분입체 이성질체들의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 표기되지만, 당업자라면 구조가 카이럴 중심을 함축적으로 의미하고 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 카이럴 중심 및/또는 이중결합을 포함할 수 있으며, 따라서, 기하학적 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 존재한다. 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체는 입체이성질체 생성성 탄소원자 주위의 치환체들의 입체형태에 따라서, 기호 "(+)", "(-)", "R", 또는 "S"로 표기되지만, 당업자라면 구조가 카이럴 중심을 함축적으로 의미함을 인지할 것이다. 탄소-탄소 이중결합 주위의 치환체들의 배열 또는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리 주위의 치환체들의 배열로부터 얻어지는 기하학적 이성질체는 본 발명의 화합물 내에 존재할 수도 있다. 기호
Figure pct00002
는 본 명세서에 설명된 바와 같은 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 하나의 결합을 나타낸다. 탄소-탄소 이중결합 주위의 치환체들은 "Z" 또는 "E" 입체형태인 것으로 표기되며, 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 이중결합을 표시하는 구조들은 "E " 및 "Z" 이성질체의 둘 모두를 포함한다. 탄소-탄소 이중결합 주위의 치환체들은 대안적으로 "시스" 또는 "트랜스"로서 지칭될 수 있으며, 여기서 "시스"는 이중결합의 같은 쪽 상의 치환체를 나타내고, "트랜스"는 이중결합의 반대쪽 상의 치환체를 나타낸다. 카보사이클릭 고리 주위의 치환체의 배열은 또한, "시스" 또는 "트랜스"로 표기될 수도 있다. 용어 "시스"는 고리의 평면의 같은 쪽 상의 치환체를 나타내고, 용어 "트랜스"는 고리의 평면의 반대쪽 상의 치환체를 나타낸다. 치환체가 고리의 평면의 같은 쪽과 반대 쪽의 양쪽 모두 상에 배치되어 있는 화합물들의 혼합물은 "시스/트랜스"로 표기된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "입체이성질체"라는 용어는 모든 기하학적 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로 구성된다. 본 발명은 상기 화합물 및 이들의 혼합물의 다양한 입체이성질체를 포함한다.
본 발명의 화합물의 개별의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체는 비대칭 또는 입체이성질체 생성성 중심을 포함하는 상업적으로 입수가능한 개시물질들로부터, 또는 라세미 혼합물의 제조 후 당업자에게 충분히 공지된 재용해 방법들에 의해 제조될 수 있다. 이들 재용해 방법은 (1) 카이럴 보조물에 대한 거울상 이성질체의 혼합물의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체 이성질체의 결과 혼합물의 분리 및 보조물질로부터 광학적으로 순수한 생성물의 유리, (2) 광학적으로 활성인 분할제를 사용한 염 형성, (3) 카이럴 액체 크로마토그래피 컬럼 상에서 광학적 거울상 이성질체의 혼합물의 직접적인 분리 또는 (4) 입체선택적 화학적 또는 효소적 반응제제를 사용한 반응속도론적 분할로 예시된다. 라세미 혼합물은 카이럴 용매 중에서 화합물을 결정화하거나, 또는 카이럴-상 기체 크로마토그래피와 같은 충분히 공지된 방법에 의해 그들의 성분 거울상 이성질체로 분할될 수도 있다. 새로운 입체 중심의 형성 동안 또는 이전부터 존재했던 입체 중심의 변환 동안 단일 반응물질이 입체이성질체의 다른 혼합물을 형성하는 입체선택적 합성법, 화학적 또는 효소적 반응은 당 분야에 충분히 공지되어 있다. 입체선택적 합성법은 거울상 이성질체- 및 부분입체 선택적 변환의 둘 모두를 포함한다. 이에 대해서는, 예를 들어, 문헌[Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009]을 참조할 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매에 의해 용해된 형태뿐만 아니라 용해되지 않은 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명이 용매화된 형태와 용매화되지 않은 형태의 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 일 실시형태에서, 화합물은 무정형이다. 일 실시형태에서, 화합물은 단일 다형체이다. 다른 실시형태에서, 화합물은 결정성 형태로 되어 있다.
본 발명은, 본래 통상적으로 발현되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 지닌 원자에 의해 1개 이상의 원자들이 치환되는 것을 제외하고, 상기 인용된 것들과 동일한 본 발명의 동위원소 표지된 화합물도 포함한다. 본 발명의 화합물에 내포될 수 있는 동위원소의 예는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl 등을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 듀테륨으로 치환된 1개 이상의 H 원자를 지닐 수 있다.
소정 동위원소-표지된 개시된 화합물(예컨대, 3H 및 14C에 의해 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석법에 사용가능하다. 삼중수소화(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소들은 그들의 제조용이성 및 검출가능성에 대하여 특히 바람직하다. 또한, 듀테륨(즉, 2H)과 같은 무거운 동위원소에 의한 치환은 보다 커다란 대사 안정성으로 인해 얻어지는 소정의 치료적 이점들(예컨대, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 조건 감소)을 제공할 수 있음로, 일부 환경에서는 바람직할 수도 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물들은, 예컨대, 비-동위원소 표지된 반응물질을 동위원소로 표지된 반응물질로 치환함으로써, 본 명세서의 실시예에 개시된 것과 유사한 이하의 절차에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
"전구체"라는 용어는 개시된 화합물을 생성하기 위해 생체내에서 변형되는 화합물 또는 그 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 지칭한다. 변환은 다양한 위치(예컨대, 장 내강 내에서, 또는 창자, 혈액 또는 간의 통과 시에) 다양한 기전(예컨대, 에스터라제, 아미다제, 포스파타제, 산화적 및/또는 환원적 대사에 의해) 일어날 수 있다. 전구체는 당 분야에 잘 알려져 있다(예컨대, 문헌[Rautio, Kumpulainen, et al, Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255] 참조). 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 카복실산 작용기를 함유한다면, 전구체는, 산 기의 수소원자를, 4 내지 9개의 탄소원자를 지닌 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소원자를 지닌 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 지닌 알콕시카보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 지닌 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 지닌 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 지닌 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 지닌 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-뷰티로락톤-4-일, 다이-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예컨대, β-다이메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-다이(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 몰폴리노(C2-C3)알킬 등과 같은 기로 치환함으로써 형성된 에스터를 포함할 수 있다.
마찬가지로, 본 발명의 화합물이 알코올 작용기를 함유한다면, 전구체는, 알코올기의 수소 원자를, (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸 (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실(여기에서, 각 α-아미노아실기는, 자연발생 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글라이코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실기를 제거하여 얻은 라디칼) 등과 같은 기로 치환하여 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물이 아민 작용기를 포함한다면, 전구체는, 예를 들어, 아마이드 또는 카바메이트, N-아실옥시알킬 유도체, (옥소다이옥솔레닐)메틸 유도체, N-만니히(Mannich) 염기, 이민 또는 에니민의 형성에 의해 형성될 수 있다. 또한, 2차 아민은 생활성 1차 아민을 생성하기 위해 대사적으로 분할될 수 있거나, 또는 3차 아민은 생활성 1차 또는 2차 아민을 생성하기 위해 대사적으로 분할될 수 있다. 이에 대해서는, 예를 들어, 문헌[Simplicio, et al., Molecules 2008, 13, 519] 및 그의 참조문헌을 참조할 수 있다.
I. 설폰아마이드 화합물
소정의 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 에스터 및 전구체를 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00003
식 중, X는 S, O 또는 NR8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, 사이아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, RcRd-N-C(O)-, 페닐, 페닐-C1-6알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6알킬-, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴-C1-6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 상기 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택된 1, 2 혹은 3개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6원 고리이고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 Ra로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며; 상기 헤테로사이클릴은 Rb로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 4 내지 7원 고리이고, 상기 헤테로사이클릴이 -NH 모이어티를 함유한다면, 그 질소는 1개 이상의 기 Rf로 선택적으로 치환될 수 있으며; C1-6알킬 , C1-6알콕시, C2-6알케닐, C3-6사이클로알킬 및 C2-6알키닐은 할로겐, RcRdN-, C1-4알콕시 및 사이아노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 할로겐, 사이아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, RcRd-N-C(O)-C1-6알킬, 페닐, 페닐-C1-6알킬-, 페닐-C1-6알콕시-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6알킬-, 헤테로아릴-C1-6알콕시-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-6알콕시 및 헤테로사이클릴-C1-6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 상기 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택된 1, 2 혹은 3개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6원 고리이고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 Ra로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며; 상기 헤테로사이클릴은 Rb로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 4 내지 7원 고리이고, 상기 헤테로사이클릴이 -NH 모이어티를 함유한다면, 그 질소는 1개 이상의 기 Rf로 선택적으로 치환될 수 있으며; C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, C3-6사이클로알킬 및 C2-6알키닐은 할로겐, 하이드록실, RcRdN-, C1-4알콕시 및 사이아노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
R1과 R2는 이들에 부착되는 탄소들과 함께 결합되어 O, NRf 또는 S(O)r(여기서 r은 0, 1 또는 2임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기를 선택적으로 지니는 5 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고, 형성된 5 내지 7원 고리는 1개 이상의 기 Re에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환되며, 형성된 고리는 CH2, -(CH2)2-, 시스-CH=CH-, NRf; -O- 또는 -CH2NRf-로부터 선택된 모이어티에 의해 선택적으로 브리지될 수 있으며;
R3은 수소 또는 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 C1-6알킬은 할로겐, 하이드록실, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬 또는 RcRdN-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
R4는 할로겐, 사이아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시 및 RfRgN-으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, C3-6사이클로알킬 및 C2-6알키닐은 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R5는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬C1-6알킬-, C1-6알킬-S(O)w-(여기서 w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬-N(Rc)-카보닐, C1-6알킬-카보닐-N(Rc)-, C1-6알킬-N(Rc)-카보닐-N(Rc)- 및 C1-6알킬- N(Rc)-로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, C3-6사이클로알킬 및 C2-6알키닐은 할로겐, 하이드록실, RcRdN-, C1-4알콕시, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 사이아노, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며; 페닐 또는 헤테로아릴은 Ra로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클릴은 Rb로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 4 내지 7원 고리이고, 상기 헤테로사이클릴이 -NH 모이어티를 함유한다면, 그 질소는 1개 이상의 기 Rf로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6알키닐 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R6과 R7은 이들에 부착되는 탄소와 함께, N(Rc), O 또는 S(O)p로부터 선택된 하나의 원자 혹은 기를 선택적으로 지닐 수 있는 사이클로프로필 고리 혹은 4 내지 6원 고리를 형성하며; 상기 고리는 1개 이상의 C1-6알킬 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고; C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6알키닐 및 C3-6사이클로알킬은 할로겐, 하이드록실, RcRdN-, C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며;
A는 페닐, S, N 또는 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6원 헤테로아릴, C3-C6사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클, 브리지형 6 내지 10원 헤테로사이클 및 브리지형 6 내지 10원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 고리이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이며;
R8은 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6사이클로알킬 및 C3-6알키닐은 할로겐, 하이드록실, RcRdN-, C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬 및 C1-6알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
Ra는 각 경우에 대해서 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 사이아노, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, RcRdN카보닐, RcRdN-, RcRdN-카보닐-C1-6알킬, RcRdN-카보닐-N(Rc)-; RcRdN-SO2-, RcRdN-SO2-N(Rc)-; 및 C1-6알킬-카보닐-N(Rc)-로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 C1-6알킬, C2-6알콕실 및 C3-6사이클로알킬은 할로겐, 하이드록실, RcRdN-, C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬 및 C1-6알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며;
Rb는 각 경우에 대해서 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 사이아노, 옥소, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 C1-6알킬 및 C1-6알콕시는 할로겐, 하이드록실, C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬 및 C1-6알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
Rc 및 Rd는 각 경우에 대해서 독립적으로 수소, 또는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Rc와 Rd는, 이들이 함께 존재할 경우, 이들에 부착되는 질소와 함께, Rb로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며;
Re는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬이고;
Rf는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알킬카보닐 또는 C1-6알킬서포닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 C1-6알킬은 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있다.
예를 들어, A는 페닐 또는 피리디닐일 수 있다. 다른 실시형태에서, A는, 예를 들어, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐 혹은 바이사이클로[2.2.2]옥타닐 등과 같은 브리지형 사이클로알킬, 예를 들어, 바이사이클로[2.2.1]헵탄 등과 같은 브리지형 헤테로사이클릴 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄 및/또는 이하와 같이 도시된 브리지형 알킬일 수 있다:
Figure pct00004
.
일부 실시형태에서, X는 S 또는 NR8일 수 있고, 예를 들어, X는 S일 수 있다.
소정의 실시형태에서, R3은 H이다.
R5는, 소정의 실시형태에서, 수소, C1-6알콕시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬C1-6알킬-, C1-6알킬-S(O)w-(여기서, w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬-N(Rc)-카보닐, C1-6알킬-카보닐-N(Rc)-, C1-6알킬-N(Rc)-카보닐-N(Rc)- 및 C1-6알킬-N(Rc)-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되, 여기서 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, C3-6사이클로알킬 및 C2-6알키닐은 RcRdN-로 선택적으로 치환될 수 있다.
R1은, 소정의 실시형태에서, C1-6알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. R2는, 소정의 실시형태에서, H, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되, 여기서 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시는 할로겐 및 RcRdN-로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, X는 S이고, R1과 R2는 이들에 부착된 고리와 함께 이하로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티를 형성할 수 있다:
Figure pct00005
식 중, 부착점은 화학식 I과 관련된다.
다른 실시형태에서, R1과 R2는 이들에 부착된 고리와 함께 결합하여 이하로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티를 형성한다:
Figure pct00006
식 중, Re 및 Rf는 위에서 정의되어 있다.
소정의 실시형태에서, m은 0이거나, n은 0이거나, 또는 m과 n은 둘 모두 0이다.
예를 들어, 일 실시형태에서, 화학식 I은 하기 화학식 Ia로 표시될 수 있고, 식 중, X, R1, R2, R3 및 R5는 위에서 정의되어 있다:
[화학식 Ia]
Figure pct00007
.
상정된 헤테로아릴은, 일부 실시형태에서, O, N 및 S로부터 선택된 1개 혹은 2개의 헤테로원자를 지니는 5원 헤테로아릴을 포함하고, 예를 들어, 퓨릴, 티에닐, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 예컨대, 3-퓨릴 또는 5-아이소옥사졸릴일 수 있다.
본 명세서에서는, 이하로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 화합물이 제공된다: 2-벤젠설포닐아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-(4-플루오로벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노벤조(b)티오펜-3-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노-5-에틸-4-메틸티오펜-3-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노-4,7-다이하이드로-5H-티에노[2,3-c]피란-3-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노-5-페닐티오펜-3-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노-4-메틸-5-페닐티오펜-3-카복실산, 2-벤질설포닐아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-(2-클로로벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노-5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-(2-메틸벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노-6,7-다이하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-3-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노-3,4-다이하이드로-2H-티에노[2,3-b]피란-5-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-3-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노-5-(테트라하이드로피란-4-일)티오펜-3-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노-5-에틸-4-아이소프로필티오펜-3-카복실산, 2-(2-트라이플루오로메틸벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-(사이클로헥산설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-(2-메톡시벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-(3-메톡시벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-(4-플루오로-2-메틸벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노-5-(퓨란-3-일)-4-메틸티오펜-3-카복실산, 2-(2-에틸벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)벤젠설포닐아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복실산, 2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-(3-클로로벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[[b]티오펜-3-카복실산, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 입체이성질체.
본 명세서에 기재된 화합물을 제조하는 절차는 반응식 1 내지 2를 참조하여 이하에 제공된다. 이하에 기재된 반응에 있어서, 반응에 원치않는 참여를 피하기 위해, 반응성 작용기(예컨대, 하이드록시, 아미노, 티오 또는 카복시기)를 보호할 필요가 있다. 이러한 기의 혼입 및, 이들을 도입하고 제거하는데 필요한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. (예를 들어, 문헌[Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1999)] 참조). 탈보호 단계는, 본 명세서에 개시된 바와 같이, 보호기의 제거가 화학식 I의 화합물을 부여하도록 합성에 있어서 최종 단계일 수 있다. 이하의 반응에서 이용되는 출발 물질은 구입되거나, 또는 화학적 문헌에 기재된 방법에 의해, 또는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여, 그의 적응에 의해 제조될 수 있다. 단계들이 수행되는 순서는 도입되는 기, 및 사용된 시약에 따라 다양할 수 있지만, 이는 당업자에게 명백할 것이다.
X가 S인 화학식 I의 화합물의 합성 전략은, 반응식 1에 표시된 바와 같이, 일반적으로 이하에 예시된 바와 같은 다양한 방식으로 달성될 수 있는, 티오펜 유도체를 형성하는 단계를 포함한다. 그 후 화학식 I의 화합물은 중간생성물로부터 임의의 보호기의 제거에 의해 제조될 수 있다. 합성 방법 중의 특정 단계들은 이하에 보다 상세히 설명된다.
[반응식 1]
Figure pct00008
반응식 1의 단계 (i)에서, 황, 메탄올, 에탄올 혹은 아이소프로판올 등과 같은 적절한 용매 중의 다이에틸아민 혹은 몰폴린 등과 같은 2차 아민 그리고 실온 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도가 표시된 중간생성물을 제조하기 위하여 이용된다.
대안적으로, 반응식 1의 단계 (ii)는 전형적으로 벤젠 혹은 톨루엔 등과 같은 용매 중에서, 예컨대, 해당 용매의 환류 온도에서 물의 딘 스타크 제거(Dean and Stark removal)와 함께 아세트산 혹은 톨루엔 설폰산 등과 같은 산의 존재를 포함한다. 대안적으로, 이 반응은 탈수를 촉진하기 위하여 촉매의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응식 1의 단계 (iii)에서, 황, 메탄올, 에탄올 혹은 아이소프로판올 등과 같은 알코올 용매 중의 다이에틸아민, 몰폴린 등과 같은 2차 아민, 및 실온 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도가 이용된다.
반응식 1의 단계 (iv)는 전형적으로 실온 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 선택적으로 다이클로로메탄 혹은 톨루엔 등과 같은 용매 중에서 피리딘, 트라이에틸아민 혹은 N,N-다이-아이소프로필-N-에틸아민 등과 같은 유기 염기의 존재 하에 ASO2Cl의 이용을 포함한다.
100℃ 내지 180℃ 사이의 온도에서 마이크로파 중에서 또는 실온 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 물과 다이옥산 혹은 THF 등과 같은 적절한 혼화성 용매의 혼합물 중 수산화리튬 혹은 수산화나트륨 등의 무기 수산화물이 반응식 1의 단계 (v)에서 이용될 수 있다. 이 단계는 임의의 나머지 보호기의 제거에 의해(예를 들어, 에스터의 카복실산으로의 가수분해에 의해) 본 명세서에 개시된 화합물을 부여할 수 있다.
대안적으로 X가 S인 화학식 I의 화합물들은 반응식 2에 표시된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00009
반응식 2의 단계 (i)에서, 적절하게 치환된 티오펜 중간생성물이 브롬화된다. 브롬화는 0℃ 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 클로로포름 혹은 다이클로로메탄 등과 같은 용매 중 N-브로모숙신이미드 혹은 브롬 등과 같은 시약을 이용한 처리에 의해 수행될 수 있다.
반응식 2의 단계 (ii)는 전형적으로 실온 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 선택적으로 다이클로로메탄 혹은 톨루엔 등과 같은 용매 중 피리딘, 트라이에틸아민 혹은 N,N-다이-아이소프로필-N-에틸아민 등과 같은 유기 염기의 존재 하에 ASO2Cl의 이용을 포함한다.
반응식 2의 단계 (iii)에서, 탄소-탄소 결합은, 100℃ 내지 160℃의 온도에서 10분 내지 2시간 동안 마이크로파 중에서의 조사에 의해 또는 실온 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 수성 다이옥산 혹은 수성 테트라하이드로퓨란 등과 같은 적절한 용매 중 탄산칼륨 혹은 탄산세슘 등과 같은 염기의 존재 하에, 팔라듐 클로라이드 dppf, 테트라키스-트라이페닐포스핀 팔라듐(0) 혹은 비스-팔라듐 트리스(다이벤질리덴아세톤) 등의 팔라듐 촉매의 존재 하에 브로모 중간생성물과 보론산 혹은 보로네이트 에스터 등의 유기금속 시약과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 유기보란, 보로네이트 및 보론산을 브로모티오펜에 결합시키기 위한 적절한 시약 및 조건의 광범위한 범위는 당업자에게 공지되어 있다. [Miyaura, Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Suzuki, Modern Arene Chemistry (2002), 53-106.]
대안적으로, 탄소-탄소 결합은, 100℃ 내지 160℃의 온도에서 10분 내지 2시간 동안 마이크로파 중에서의 조사에 의해 또는 대안적으로 실온 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 다이옥산, 다이메톡시에탄 혹은 테트라하이드로퓨란 등과 같은 적절한 용매 중에서 팔라듐 클로라이드 dppf 부가물 등과 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에 브로모 중간생성물과 적절한 스탄난(stannane)과의 반응에 의해 형성될 수 있다. 스탄단을 브로모티오펜에 결합시키기 위한 적절한 시약 및 조건의 광범위한 범위는 당업자에게 공지되어 있다. [Smith, March, March's Advanced Organic Chemistry, 5 th Edition, Wiley: New York, 2001, pp.931-932; De Souza, Current Organic Synthesis (2006), 3(3), 313-326.]
대안적으로, 탄소-탄소 결합은, 100℃ 내지 160℃의 온도에서 10분 내지 2시간 동안 마이크로파 중에서의 조사에 의해 또는 80℃ 내지 120℃의 온도에서 팔라듐 촉매(예를 들어, 테트라키스-트라이페닐포스핀 팔라듐(0)) 등과 같은 촉매 및 트라이뷰틸아민 혹은 아세트산칼륨 등과 같은 염기 혹은 염의 존재 하에 브로모 중간생성물과 알켄(아크릴레이트 등)과의 반응에 의해 형성될 수 있다. 알켄을 브로모티오펜에 결합시키기 위한 적절한 시약 및 조건의 광범위한 범위는 당업자에게 공지되어 있다. [Smith, March, March's Advanced Organic Chemistry, 5 th Edition, Wiley: New York, 2001, pp.930-931].
대안적으로, 탄소-탄소 결합은, 100℃ 내지 160℃의 온도에서 10분 내지 2시간 동안 마이크로파 중에서의 조사에 의해 또는 실온 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 다이옥산 혹은 테트라하이드로퓨란 등과 같은 적절한 용매 중에서 팔라듐 촉매(예를 들어, 테트라키스-트라이페닐포스핀 팔라듐(0)) 등과 같은 촉매 및 염기 혹은 염(트라이뷰틸아민 혹은 아세트산칼륨) 의 존재 하에 브로모 중간생성물과 유기아연 시간과의 반응에 의해 형성될 수 있다. 유기아연 시약을 브로모티오펜에 결합시키기 위한 적절한 시약 및 조건의 광범위한 범위는 당업자에게 공지되어 있다. [Smith, March, March's Advanced Organic Chemistry, 5 th Edition, Wiley: New York, 2001, pp.540-541].
반응식 2의 단계 (iii)에서 형성된 탄소-탄소 결합은, 대안적으로 100℃ 내지 160℃의 온도에서 10분 내지 2시간 동안 마이크로파 중에서의 조사에 의해, 또는 실온 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 테트라하이드로퓨란 혹은 다이메틸포름아마이드 등과 같은 용매 중에서, 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0) 등과 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에 선택적으로 트라이에틸아민 혹은 아세트산칼륨 등과 같은 염기 혹은 염의 존재 하에 선택적으로 요오드화구리(I) 등과 같은 추가의 구리 촉매의 존재 하에 브로모 중간생성물과 말단 알킨과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 알킨을 브로모티오펜과 결합시키기 위한 적절한 시약 및 조건의 광범위한 범위는 당업자에게 공지되어 있다. [예를 들어, 문헌[Chinchilla, Najera, Chemical Reviews (2007), 107(3), 874-922] 참조].
100℃ 내지 180℃ 사이의 온도에서 마이크로파 중에서 또는 실온 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 물과 다이옥산 혹은 THF 등과 같은 적절한 혼화성 용매의 혼합물 중 수산화리튬 혹은 수산화나트륨 등과 같은 무기 수산화물이 반응식 2의 단계 (iv)에서 이용될 수 있다. 이 단계는 임의의 나머지 보호기의 제거에 의해 (예를 들어, 에스터의 카복실산으로의 가수분해에 의해) 본 명세서에 개시된 화합물을 부여할 수 있다.
대안적으로, X가 NR8인 화학식 I의 화합물들은 하기 반응식 3에 따라서 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00010
반응식 3의 단계 (i)에서, α-할로케톤은 사이아노아세트산 에스터와 반응하고, 적절하게 치환된 아민은 30℃ 내지 100℃의 온도에서 다이클로로메탄 또는 클로로포름 등과 같은 용매 중에서 가열되어 도시된 피롤 중간생성물을 부여할 수 있다.
반응식 3의 단계 (ii)는 전형적으로 실온 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 선택적으로 다이클로로메탄 혹은 톨루엔 등과 같은 용매 중 피리딘, 트라이에틸아민 혹은 N,N-다이-아이소프로필-N-에틸아민 등과 같은 유기 염기의 존재 하에 ASO2Cl의 이용을 포함한다.
100℃ 내지 180℃ 사이의 온도에서 마이크로파 중에서 또는 실온 내지 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 물과 다이옥산 혹은 THF 등과 같은 적절한 혼화성 용매의 혼합물 중 수산화리튬 혹은 수산화나트륨 등과 같은 무기 수산화물이 반응식 3의 단계 (iii)에서 이용될 수 있다. 이 단계는 임의의 나머지 보호기의 제거에 의해 (예를 들어, 에스터의 카복실산으로의 가수분해에 의해) 본 명세서에 개시된 화합물을 부여할 수 있다.
대안적으로 단계 (iii)은, 다이클로로메탄 혹은 다이옥산 등과 같은 용매 중에서 트라이플루오로아세트산 혹은 염화수소산 등과 같은 산에 의한 에스터의 처리에 의해 수행되어 화학식 I의 화합물을 부여할 수 있다.
당업자라면, 예를 들어, 본 명세서에 개시된 합성 반응식이 본 명세서에 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물에 도달하는데 이용될 수 있다는 것이 이해될 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00011
.
화학식 I의 화합물들, 또는 상기 반응식 중에 기재된 중간생성물들 중 어느 하나는, 당업자에게 공지된 하나 이상의 표준 합성방법을 이용해서 추가로 유도체화될 수 있다. 이러한 방법은 치환, 산화 또는 환원반응을 포함할 수 있다. 이들 방법은 또한 적절한 작용기들을 변형, 도입 또는 제거함으로써, 화학식 I의 화합물 또는 임의의 선행하는 중간생성물을 얻거나 또는 변형시키는데 사용될 수도 있다. 특정의 치환 접근법은, 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 티오아실화, 할로겐화, 설포닐화, 나이트로화, 포르밀화, 가수분해 및 결합 절차를 포함한다. 이들 절차는 모분자 상에 작용기를 도입하기 위해(예컨대, 방향족 고리의 나이트로화 혹은 설포닐화), 또는 두 분자를 함께 결합시키기 위해(예컨대, 카복실산에 아민을 결합하여 아마이드를 제공하거나; 또는 2개의 헤테로사이클 사이에 탄소-탄소 결합을 형성하기 위해) 사용될 수 있다. 예를 들어, 알코올 또는 페놀기는, 포스핀(예컨대, 트라이페닐포스핀) 및 탈수화제(예컨대, 다이에틸-, 다이아이소프로필- 혹은 다이메틸아조다이카르복실레이트)의 존재 하에서, 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란) 중에서 페놀을 알코올과 결합시킴으로써 에터기로 전환될 수 있다. 대안적으로, 에터기는 적절한 염기(예컨대, 수소화나트륨)를 사용하여 알코올의 양성자 제거를 행한 후, 알킬화제(예컨대, 알킬 할라이드 혹은 알킬설포네이트)를 첨가함으로써 제조될 수 있다.
다른 예에서, 1차 또는 2차 아민은 환원적 알킬화 공정을 이용해서 알킬화될 수 있다. 예를 들어, 아민은 용매(예컨대, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 다이클로로메탄) 또는 알코올(예를 들어, 에탄올) 중에서, 그리고, 필요한 경우, 산(예컨대, 아세트산)의 존재 하에, 알데하이드 및 보로하이드라이드(예컨대, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 혹은 나트륨 사이아노보로하이드라이드)로 처리될 수 있다.
다른 예에서, 하이드록시기(페놀성 OH기 포함)는, 당업자에게 공지된 조건을 이용하여, 할로겐 원자 또는 설포닐옥시기(예컨대, 알킬설포닐옥시, 예를 들어, 트라이플루오로메틸설포닐옥시 혹은 아릴설포닐, 예를 들어, p-톨루엔설포닐옥시)와 같은 이탈기로 전환될 수 있다. 예를 들어, 지방족 알코올은 할로겐화 탄화수소(예컨대, 다이클로로메탄) 중에서 티오닐 클로라이드와 반응하여, 대응하는 알킬클로라이드를 제공할 수 있다. 염기(예컨대, 트라이에틸아민)도 또한 반응에 사용될 수 있다.
다른 예에서, 에스터기는 에스터기의 성질에 따른 산- 또는 염기-촉매된 가수분해에 의해 대응하는 카복실산으로 전환될 수 있다. 산 촉매된 가수분해는 유기 또는 무기 산(예컨대, 수성 용매 중에서 트라이플루오로아세트산, 또는 다이옥산과 같은 용매 중에서 염산화수소산과 같은 무기 산)에 의한 처리에 의해 달성될 수 있다. 염기 촉매된 가수분해는 수성 알코올(예를 들어, 메탄올) 중에서 알칼리 금속 수산화물(예컨대, 수산화 리튬)에 의한 처리에 의해 달성될 수 있다.
다른 예에서, 화합물 중의 방향족 할로겐 치환체는 선택적으로 낮은 온도(예컨대, -78℃)에서, 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란) 중에서 염기(예컨대, 리튬 염기, 예를 들어, n-뷰틸 혹은 t-뷰틸 리튬)에 의한 처리에 의해 할로겐-금속 교환되고, 이어서 친전자체로 반응중지되어(quenched) 원하는 치환체를 도입할 수 있다. 이와 같이 해서, 예를 들어, 포르밀기는 친전자체로서 다이메틸포름아마이드를 이용하여 도입될 수 있다. 방향족 할로겐 치환체는 카복실산, 에스터, 사이아노 혹은 아미노 치환체와 같은 기들을 도입하기 위해 팔라듐 촉매된 반응이 실시될 수 있다.
특정 산화 접근법은 탈수소화 및 방향족화, 탈카복실화 및 특정 작용기에의 산소의 첨가를 포함한다. 예를 들어, 알데하이드기는 당업자에게 잘 알려진 조건을 이용하여 대응하는 알코올의 산화에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 알코올은 용매(예컨대, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 다이클로로메탄) 중에서, 산화제(예컨대, 데스 마틴(Dess-Martin) 시약)에 의해 처리될 수 있다. 옥살릴 클로라이드 및 활성량의 다이메틸설폭사이드에 의한 처리 및 아민(예컨대, 트라이에틸아민)의 첨가에 의한 후속의 반응중지 등과 같은 대안적인 산화 조건이 이용될 수 있다. 이러한 반응은 적당한 용매(예컨대, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 다이클로로메탄) 중에서 및 적당한 조건(예컨대, 실온 이하, 예를 들어, -78℃로 냉각시킨 후, 실온으로 가온) 하에서 수행될 수 있다. 다른 예에서, 황 원자는 대략 주위 온도에서 비활성 용매(예컨대, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 다이클로로메탄) 중에서 산화제(예컨대, 퍼옥시산, 예를 들어, 3-클로로퍼옥시벤조산)를 사용하여 대응하는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다.
특정 환원 접근법은 특정 작용기로부터 산소 원자를 제거하는 것, 및 방향족 고리를 포함하는 불포화 화합물의 포화(또는 부분 포화)를 포함한다. 예를 들어, 1차 알코올은 금속 수소화물(예컨대, 메탄올 등의 용매 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 나트륨 보로하이드라이드)을 사용하여 환원에 의해 대응하는 에스터 또는 알데하이드로부터 생성될 수 있다. 대안적으로, -OH기는 금속 수소화물(예컨대, 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드)을 사용하여 환원에 의해 대응하는 카복실산으로부터 생성될 수 있다. 다른 예에서, 나이트로기는 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란 등의 에터, 또는 메탄올 등의 알코올) 중에서 금속 촉매(예컨대, 탄소 등의 고체 지지체 상의 팔라듐)의 존재 하 촉매적 수소화에 의해, 또는 산(예컨대, 염산)의 존재 하에 금속(예컨대, 주석 또는 철)을 사용한 화학적 환원에 의해 아민으로 환원될 수 있다. 또 다른 예에서, 아민은, 예를 들어, 금속 촉매(예컨대, 탄소 등의 고체 지지체 상의 팔라듐), 또는 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란) 중의 라니 니켈의 존재 하에, 그리고 실온 이하로(예컨대, -78℃로)의 냉각, 또는 가열(예를 들어, 환류 하에) 등과 같은 적당한 조건 하에서, 나이트릴의 환원에 의해, 예를 들어, 촉매적 수소화에 의해 얻어질 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염은, 종래의 절차를 이용하여, 적당한 용매, 또는 용매 혼합물(예컨대, 다이에틸에터 등의 에터, 또는 에탄올 등의 알코올, 또는 수성 용매) 중에서 화학식 I의 화합물을 적당한 산 또는 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염은 종래의 이온-교환 크로마토그래피 절차를 이용한 처리에 의해 다른 염에 대하여 교환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 특정 거울상 이성질체를 얻고자 할 경우에는, 이것은 거울상 이성질체를 분할하기 위한 적당한 종래 과정을 이용함으로써 거울상 이성질체의 대응 혼합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 부분입체 이성질체 유도체(예컨대, 염)는 일반 화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체의 혼합물(라세미체) 및 적당한 카이럴 화합물(예컨대, 카이럴 염기)의 반응에 의해 생성될 수 있다. 그 후, 부분입체 이성질체는 임의의 종래의 수단(예컨대, 재결정화) 및 회수된 원하는 거울상 이성질체(예컨대, 부분입체 이성질체가 염인 경우, 산에 의한 처리에 의해)에 의해 분리될 수 있다. 대안적으로, 에스터들의 라세미 혼합물은 다양한 생촉매(biocatalyst)를 사용한 동적 가수분해에 의해 분해될 수 있다(예컨대, 문헌[Patel Stereoselective Biocatalysts, Marcel Decker; New York 2000] 참조).
다른 분해 과정에서, 화학식 I의 화합물의 라세미체는 카이럴 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 분리될 수 있다. 대안적으로, 특정 거울상 이성질체는 전술한 과정들 중 하나에서 적당한 카이럴 중간생성물을 이용함으로써 얻어질 수 있다. 본 발명의 특정 기하학적 이성질체를 얻고자 할 경우에는, 크로마토그래피, 재결정화 및 기타 종래의 분리 절차도 중간생성물 또는 최종 생성물과 함께 이용될 수 있다.
II. 방법들
본 발명의 다른 양상은 MetAP2의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 본 명세서에 기재된 화합물에 상기 수용체를 노출시키는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법들 중 하나 이상에 의해 사용되는 화합물은 화학식 I의 화합물과 같은, 본 명세서에 기술된 포괄적인, 하위의(subgeneric), 또는 특정 화합물들 중 하나이다. MetAP2를 조절하거나 또는 억제하는 본 명세서에 기재된 화합물의 능력은 당 분야에 공지된 방법 및/또는 본 명세서에 기재된 방법에 의해 평가될 수 있다. 본 발명의 다른 양상은 환자에서 MetAP2의 발현 또는 활성과 관련된 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 상정되는 방법은, 예를 들어, 환자내 혈관신생을 감소시키기에 불충분한 양으로 개시된 화합물을 투여함으로써, 환자 내에 티오레독신 생산을 증가시키고 대상체 내에 항-비만 프로세스의 다기관 자극을 유도하는데 효과적인 세포내 MetAP2의 억제를 확립하기에 충분한 양으로 개시된 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은 유효량의 개시된 화합물을 투여함으로써 환자의 비만을 치료 및/또는 경감시키는 방법을 제공한다. 또, 체중 감소를 필요로 하는 환자에게서 체중 감소를 유도하는 방법도 제공한다.
기타 상정되는 치료방법은 대상체에게 본 명세서에 개시된 화합물을 투여함으로써, 비만-관련 병태 또는 동반질병(co-morbidy)을 치료 또는 경감시키는 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에서는 치료를 필요로 하는 환자의 제2형 당뇨병을 치료하는 방법이 상정된다.
예시적인 동반질병은 심장 장애, 내분비 장애, 호흡기 장애, 간 장애, 골격 장애, 정신 장애, 대사 장애 및 생식 장애를 포함한다.
예시적인 심장 장애는 고혈압, 이상지질혈증, 허혈성 심장질환, 심근병증, 심근경색, 뇌졸중, 정맥 혈전색전성 질환 및 폐고혈압을 포함한다. 예시적인 내분비 장애는 제2형 당뇨병 및 성인의 잠복성 자가면역 당뇨병을 포함한다. 예시적인 호흡기 장애는 비만-저환기 증후군, 천식 및 폐쇄성 수면 무호흡증을 포함한다. 예시적인 간 장애는 비알코올성 지방간 질환을 포함한다. 예시적인 골격 장애는 등 통증 및 체중지지 관절의 골관절염을 포함한다. 예시적인 대사 장애는 프라더-윌리 증후군(Prader-Willi Syndrome) 및 다낭성 난소 증후군을 포함한다. 예시적인 생식 장애는 성기능 장애, 발기 부전, 불임, 산과적 합병증 및 태아 이상을 포함한다. 예시적인 정신 장애는 체중-관련 우울증 및 불안감을 포함한다.
특히, 소정의 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 같은, 본 발명의 화합물의치료적으로 유효한 양을, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 의료적 징후를 치료하는 방법을 제공한다.
비만 또는 "과체중"에 대한 기준은 무지방 체질량(lean body mass)에 비례하여 과량의 지방을 의미한다. 과잉 지방 축적은 지방조직 세포들의 수(과형성)뿐만 아니라 크기(비대증)의 증가와 연관된다. 비만은 절대 중량, 체중:키 비율, 피하지방 분포, 및 사회적 및 심미적 표준의 관점에서 다양하게 측정된다. 체지방의 통상적인 척도는 체질량지수(Body Mass Index: BMI)이다. BMI는 키(m)의 제곱에 대한 체중(kg)의 비율을 의미한다. 체질량지수는 식: 체중(㎏)/키2(㎡)(SI) 또는 703 × 체중(lb)/키2(in2)(US)를 사용하여 정확하게 계산될 수 있다.
미연방 질병통제 예방센터(Centers for Disease Control and Prevention: CDC)에 따르면, 과체중 성인은 25 ㎏/㎡ 내지 29.9 ㎏/㎡의 BMI를 가지며, 비만 성인은 30 ㎏/㎡ 이상의 BMI를 가진다. 40 ㎏/㎡ 이상의 BMI는 병적 비만 또는 고도 비만의 지표이다. 비만은 또한, 남성에 대해서 약 102㎝ 및 여성에 대해서 약 88㎝의 허리둘레를 갖는 환자를 의미하기도 한다. 어린이에 대해서는, 과체중 및 비만의 정의가 체지방에 대한 연령 및 성별의 효과를 고려한다. 유전적 배경을 달리하는 환자는 상기 일반적인 가이드라인과는 상이한 수준서 고려된 "비만"을 고려할 수 있다.
본 발명의 화합물은 좌심실 비대의 위험을 감소시키는 것과 같은, 비만의 2차 성과의 위험을 감소시키는데 유용하다. 비만은 아니지만, 예컨대, 약 25 내지 30㎏/㎡의 BMI를 지니지만 과체중인 환자와 같이, 비만의 위험이 있는 환자를 치료하는 방법이 또한 상정된다. 소정의 실시형태에서, 환자는 인간이다.
BMI는 과다 지방질이 다른 신체부분에서 선택적으로 발생할 수 있고, 지방조직의 발생이, 일부 신체 부분에서, 그와 다른 신체 부분보다 오히려 건강상 보다 위험할 수 있다는 사실을 고려하고 있지 않다. 예를 들어, 전형적으로 "사과 형상" 체형과 연관된 "중심성 비만"(central obesity)은 특히 복부지방 및 내장지방을 포함한 복부부위에서의 과다 지방에 기인하며, 특히 엉덩이에서의 과다 지방에 기인하는 "서양배 형상" 체형과 전형적으로 관련된 "말초성 비만"보다 높은 동반질병 위험을 내재한다. 허리/엉덩이 둘레 비율(waist/hip circumference ratio: WHR)의 비율의 측정은 중심성 비만의 지표로서 사용될 수 있다. 중심성 비만을 나타내는 최소 WHR은 다양하게 설정되어 왔으며, 중심성 비만 성인은, 전형적으로, 여성인 경우 약 0.85 이상, 남성인 경우 약 0.9 이상의 WHR을 지닌다.
무지방 체질량에 대한 과다 지방 조직의 비율을 고려하여 환자가 과체중인지 비만인지 결정하는 방법은 환자의 신체 조성을 얻는 단계를 포함한다. 신체 조성은 복부 부위, 견갑하 부위, 팔, 궁둥이 및 허벅지와 같이, 신체 상의 여러 부위에서 피하지방의 두께를 측정함으로써 얻어질 수 있다. 그 후, 이들 측정치는 약 4% 포인트의 오차 한계로 전체 체지방을 추정하는데 사용된다. 다른 방법은 생체전기저항 분석법(bioelectrical impedance analysis: BIA)이며, 이는 체지방을 추정하기 위해 신체를 통한 전류의 저항을 사용한다. 다른 방법은 신체 부력을 측정하기 위해 큰 물탱크를 사용하는 것이다. 체지방이 증가하면, 부력이 커지는 반면, 근육량이 커질수록 줄어드는 경향이 있을 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 대상체가 과체중인지 비만인지와 관련하여 적어도 하나의 생물지표(biomarker)의 수준을 측정하는 단계 및 대상체에서 목표 수준을 달성하기 위해 개시된 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 과체중 또는 비만 대상체를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 예시적인 생물지표는, 체중, 체질량지수(BMI), 허리/엉덩이 비율(Waist/Hip ratio: WHR), 플라즈마 아디포카인, 및 이들의 둘 이상의 조합을 포함한다.
소정의 실시형태에서, 상기 방법들 중 하나 이상에 의해 사용된 화합물은, 화학식 I의 화합물과 같이, 본 명세서에 개시된 포괄적인, 하위속의, 또는 특정의 화합물들 중 하나이다.
본 발명의 화합물은 최적의 약제학적 효능을 제공할 용량으로 이러한 치료를 필요로 하는 환자(동물 및 인간)에게 투여될 수 있다. 특정 용도로 사용하기 위해 필요로 되는 용량은, 선택된 특정 화합물 또는 조성물에 의할 뿐만 아니라, 투여경로, 치료 중인 병태의 성질, 환자의 연령 및 상태, 환자에 의해 수행 중인 동시투여 약물 혹은 특정 식이, 및 당업자가 인지할 다른 인자들에 의해 환자별로 다양할 것임이 이해될 것이지만, 궁극적으로는 적절한 투약량은 담당 의사의 재량에 따른다. 위에서 주지된 임상적 병태 및 질환을 치료하기 위하여, 본 발명의 화합물은 종래의 무독성 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 및 부형제를 함유하는 투약 단위 제형을 경구로, 피하로, 국소적으로, 비경구적으로, 흡입 스프레이에 의해, 또는 직장으로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥 혹은 근육 주사 또는 주입 기술을 포함할 수 있다.
치료는 필요에 따라 길거나 짧은 기간 동안 계속될 수 있다. 조성물은, 예를 들어, 하루당 1 내지 4회 또는 그 이상의 처방으로 투여될 수 있다. 적당한 치료 기간은, 예를 들어, 적어도 약 1주일 이상, 적어도 약 2주일 이상, 적어도 약 1개월 이상, 적어도 약 6개월 이상, 적어도 약 1년 이상, 또는 무기한으로 될 수 있다. 치료 기간은 원하는 결과, 예를 들어, 체중 감소 목표가 달성될 때 종결될 수 있다. 치료 투약 계획은 체중을 감소시키기에 충분한 용량이 투여되는 기간인 교정 기간을 포함할 수 있으며, 예컨대, 체중을 증가시키기에 충분한 과잉 용량이 투여되는 유지 기간이 뒤따를 수 있다. 적당한 유지 용량은 본 명세서에 제공된 용량 범위의 하한부에서 발견되기 쉽지만, 정확한 유지 투여량은 본 명세서의 기재내용에 기초하여 과도한 실험 없이 당업자에 의해 개별적인 대상체에 대하여 쉽게 성립될 수 있다. 유지 용량은 식이 및 운동, 우회술 또는 절제술과 같은 비만치료수술, 또는 다른 약물학적 제제를 이용한 치료법을 포함하는, 다른 수단에 의해 이미 체중이 조절되었던 환자의 체중을 유지하기 위해 사용될 수 있다.
III. 약제학적 조성물 및 키트
본 발명의 다른 양상은 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 조제된(즉, 제형화된) 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 조제된 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이들 제형은 경구로, 직장으로, 국소적으로, 구강으로, 비경구로(예컨대, 피하, 근육내, 피부내 또는 정맥내), 직장으로, 질 또는 에어로졸 투여를 위해 적당한 것들을 포함하지만, 임의의 주어진 경우 가장 적당한 투약 형태는 치료되는 질환의 정도 및 중증도, 그리고 이용되는 특정 화합물의 성질에 따라 다를 것이다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 단위 용량으로 조제될 수 있고/있거나 경구용 또는 피하 주사를 위해 조제될 수 있다.
본 발명의 예시적인 약제학적 조성물은 외부, 장용 또는 비경구 용도에 적당한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와의 혼합물에, 약제학적 제제의 형태, 예를 들어, 본 발명의 1종 이상의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 고체, 반고체 또는 액체 형태로 이용될 수 있다. 활성 성분은 예를 들어 정제, 펠릿, 캡슐, 좌약, 용액, 에멀전, 현탁액 및 다른 용도에 적합한 형태를 위해 통상의 무독성의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 배합될 수 있다. 활성 목적 화합물은 질환의 과정 또는 병태에 따른 목적으로 하는 효과를 내기에 충분한 양으로 약제학적 조성물 내에 포함된다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위하여, 주요 활성 성분은 약제학적 담체, 예컨대, 종래의 정제 성분, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 솔비톨, 탤크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 검 및, 다른 약제학적 희석제, 예컨대, 물과 혼합되어, 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체의 조제전 조성물, 또는 이의 무독성의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 상기 조제전 조성물이 균질하다면, 정제, 환제, 캡슐과 같은 동일하게 유효한 단위 투약 형태로 조성물이 쉽게 더욱 분할될 수 있도록 활성 성분이 조성물 전체에 균일하게 분산되는 것을 의미한다.
경구 투여를 위한 고체 투약 형태(캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)에 있어서, 본 발명의 조성물은 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체들, 예를 들어, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 하기 중 어느 하나와 함께 혼합된다: (1) 충전제 또는 확장제, 예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결착제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 습윤제, 예를 들어, 글라이세롤; (4) 붕해제, 예를 들어, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제, 예를 들어, 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 에를 들어, 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들어, 아세틸 알코올 및 글라이세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예를 들어, 탤크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글라이콜, 라우릴황산나트륨, 및 이들의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 조성물은 완충제도 또한 포함할 수 있다. 유사한 종류의 고체 조성물은 고분자량 폴리에틸렌 글라이콜 등뿐만 아니라 락토스 또는 유당으로서 상기 부형제를 사용하여, 연질 및 경질-충전성 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수도 있다.
정제는 선택적으로, 1종 이상의 보조 성분들로 압착 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압착 정제는 결착제(예컨대, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 비활성 희석제, 방부제, 분해제(예컨대, 나트륨 전분 글라이콜레이트 또는 가교된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 표면-활성 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 비활성 액체 희석제에 의해 습윤화된 본 발명의 조성물의 혼합물을 적당한 기계로 성형하여 제조될 수 있다. 정제, 및 다른 고체 투약 형태, 예를 들어, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 코팅제 및 쉘, 예를 들어, 약제학적-조제 분야에 충분히 공지된 장용 코팅 및 다른 코팅에 의해 선택적으로 작성 또는 제조될 수 있다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 약제학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매의 용액 및 현탁액, 또는 이들의 혼합물, 및 분말을 포함한다. 경구투여용 액체 투약 형태는 약제학적으로 허용가능한 에멀전, 마이크로에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 본 발명의 조성물에 부가해서, 액체 투약 형태는 당 분야에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글라이콜, 1,3-뷰틸렌 글라이콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 발아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글라이세롤, 테트라하이드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글라이콜 및 솔비탄의 지방산 에스터, 사이클로덱스트린 및 이들의 혼합물을 함유한다.
현탁액은, 본 발명의 조성물에 부가하여, 예를 들어, 에톡실화 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스터, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트래거캔트, 및 이들의 혼합물로서 현탁제를 함유할 수 있다.
직장 및 질 투여를 위한 제형은, 본 발명의 조성물을, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글라이콜을 포함하는 1종 이상의 적당한 무자극 부형제 또는 담체, 좌약 왁스 또는 살리실레이트와 혼합하여 제조될 수 있고, 실온에서 고체이지만, 체온에서는 액체로 되므로, 체강 내에서 녹아 활성제를 방출할, 좌약으로서 재현될 수 있다.
본 발명의 조성물을 경피(transdermal) 투여하기 위한 투약 형태는, 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은, 멸균 조건 하에서, 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 필요로 될 수 있는 임의의 방부제, 버퍼 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 발명의 조성물 외에, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래커캔트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글라이콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탤크 및 산화아연 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 본 발명의 조성물 외에, 락토스, 탤크, 규산, 수산화 알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아마이드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로하이드카본과 같은 통상적인 추진제, 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환 탄화수소를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 화합물은 대안적으로 에어로졸에 의해 투여될 수 있다. 이는 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포좀 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 수행된다. 비-수성(예컨대, 플루오로카본 추진제) 현탁액이 사용될 수 있었다. 음파 분무기는 전단하기 위하여 제제의 노출을 최소화하여, 본 발명의 조성물 내에 함유된 화합물을 분해시킬 수 있기 때문에 사용될 수 있다. 보통, 수성 에어로졸은 종래의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 안정화제와 함께, 본 발명의 조성물의 수용액 또는 현탁액을 배합함으로써 제조된다. 담체 및 안정화제는 특정 본 발명의 특정 조성물의 요건에 따라 다양하지만, 전형적으로 비이온성 계면활성제(트윈스(Tweens), 플루로닉스(Pluronics) 또는 폴리에틸렌 글라이콜), 혈청알부민과 같은 무독성 단백질, 솔비탄 에스터, 올레산, 레시틴, 아미노산, 예를 들어, 글라이신, 버퍼, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조된다.
비경구 투여에 적당한 본 발명의 약제학적 조성물은 1종 이상의 약제학적으로-허용가능한 멸균 등장성 수용액 및 비-수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀전 또는, 사용하기 직전에 멸균주사용 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있고 제형이 수용체 또는 현탁제 또는 농후제의 혈액에 의해 등장성이 되도록 하는 용질, 세균발육 억제제, 버퍼, 산화방지제를 함유할 수 있는 멸균 분말과 조합하여 본 발명의 조성물을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 적당한 수성 및 비수성 담체의 예는, 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글라이세롤, 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜 등) 및 이들의 적당한 혼합물, 식물성 오일, 예를 들어, 올리브유 및 주사용 유기 에스터, 예를 들어, 에틸 올레이트 및 사이클로덱스트린을 포함한다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅물질을 사용함으로써, 분산의 경우 요구되는 입자크기를 유지함으로써, 및 계면활성제를 사용함으로써, 적당한 유동성이 유지될 수 있다.
다른 양상에서, 본 발명은 장용 물질로서의 개시된 화합물; 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 장용 약제학적 제형을 제공한다. 장용 물질은 위의 산성 환경에서 실질적으로 불용성이고, 특정 pH의 장액에 우선적으로 가용성인 폴리머를 의미한다. 소장은 위와 대장 사이의 위장관(장(gut))의 일부이며, 십이지장, 공장 및 회장을 포함한다. 십이지장의 pH는 약 5.5이며, 공장의 pH는 약 6.5이고, 말단 회장의 pH는 약 7.5이다. 따라서, 장용 물질은, 예를 들어, 약 5.0, 약 5.2, 약 5.4, 약 5.6, 약 5.8, 약 6.0, 약 6.2, 약 6.4, 약 6.6, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.2, 약 8.4, 약 8.6, 약 8.8, 약 9.0, 약 9.2, 약 9.4, 약 9.6, 약 9.8 또는 약 10.0의 pH까지 용해되지 않는다. 예시적인 장용 물질은, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 헥사하이드로프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 말레에이트, 셀룰로스 아세테이트 뷰티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 메틸메타크릴산와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트와 메타크릴산의 공중합체, 메틸비닐 에터와 말레산 무수물의 공중합체(Gantrez ES 시리즈), 에틸 메틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-클로로트라이메틸암모늄 에틸 아크릴레이트 공중합체, 제인, 셸락 및 코펄 콜로포륨(colloporium)과 같은 천연 수지, 및 여러 상업용으로 입수가능한 장용 분산 시스템(예컨대, 유드라지트(Eudragit) L30D55, 유드라지트 FS30D, 유드라지트 L100, 유드라지트 S100, 콜리코트(Kollicoat) EMM30D, 에스타크릴(Estacryl) 30D, 코아테릭(Coateric) 및 아쿠아테릭(Aquateric))을 포함한다. 상기 물질들의 용해도는 각각 공지되어 있거나, 또는 시험관내에서 쉽게 검출가능하다. 위에 기재된 것들은 가능한 물질들의 목록이지만, 당업자라면 개시된 이점과 함께 이것이 포괄적이지 않고, 본 발명의 목적을 충족시키는 다른 장용 물질들이 있음을 인지할 것이다.
유리하게는, 본 발명은 또한 체중 감소를 필요로 하는 소비자에 의해 사용하기 위한 키트를 제공한다. 이러한 키트는 상기 기재된 것들과 같은 적당한 투약 형태, 및 염증을, 조정, 감소 또는 예방하기 위하여 상기 투약 형태를 사용하는 방법을 설명한 설명서를 포함한다. 상기 설명서는 당업자에게 공지된 투여방법에 따른 투약 형태를 소비자 또는 의료인에게 안내할 것이다. 이러한 키트는 단일 또는 다중 키트 단위로 포장 및 판매되는 것이 유리할 수 있었다. 상기 키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 잘 알려져 있으며, 약제학적 단위 투약 형태(정제, 캡슐 등)를 포장하기 위해 널리 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 재료의 호일로 덮인 비교적 단단한 물질의 시트로 구성되어 있다. 포장 공정 동안, 플라스틱 호일내에 오목한 부분들이 형성된다. 오목한 부분들은 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 및 형태를 지닌다. 다음에, 정제 또는 캡슐은 오목한 부분에 위치되며, 비교적 단단한 재료의 시트는 오목한 부분들이 형성되는 방향과 반대인 호일의 면에서 플라스틱 호일에 대항하여 밀봉된다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이의 오목한 부분에 밀봉된다. 바람직하게는, 시트의 강도는, 오목한 부분들 상에 압력을 수동으로 가하여, 오목한 곳의 시트에서 입구가 열림으로써, 블리스터 팩으로부터 정제 또는 캡슐이 제거될 수 있도록 한다. 정제 또는 캡슐은 이어서 상기 입구를 통해 제거될 수 있다.
이와 같이 명시된 정제 또는 캡슐이 섭취되어야 하는 처방 일수에 숫자를 대응시키도록 정제 또는 캡슐 다음에 숫자 형태로 키트 상에 메모리 보조기구를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 메모리 보조기구의 다른 예는, 예컨대, "첫째주, 월요일, 화요일, ...등...둘째주, 월요일, 화요일, ...." 등과 같이, 카드 상에 인쇄된 캘린더이다. 메모리 보조기구의 다른 변형예는 쉽게 분명해질 것이다. "1일 용량"은 주어진 날에 복용되는 단일 정제 또는 캡슐, 또는 여러 환제 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 제1화합물의 1일 용량은 1개의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있는 반면, 제2화합물의 1일 투여량은 여러 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있거나, 그 반대일 수도 있다. 메모리 보조기구는 이를 반영해야 한다.
또한, 제2활성제, 또는 제2활성제의 투여단계를 포함하는 방법 및 조성물들이 상정된다. 예를 들어, 과체중 또는 비만에 부가하여, 대상체 또는 환자는 과체중-관련 또는 비만-관련 동반질병, 즉, 과체중 또는 비만에 의해 악화되거나, 또는 촉진되는 질환 및 다른 부작용 건강 병태를 추가로 지닐 수 있다. 본 명세서에서는, 개시된 화합물을, 상기 과체중-관련 및 비만-관련 질환을 치료하는 것으로 이미 판명된 적어도 1종의 다른 제제와 병용하는 것도 상정된다.
예를 들어, 제2형 당뇨병은 비만과 관련되어 있다. 장애 및 요절과 같은 제2형 당뇨병의 특정 합병증은 지속된 체중감소에 의해 예방, 경감 또는 제거될 수 있다(Astrup, A. Pub Health Nutr (2001) 4:499-5 15). 제2형 당뇨병을 치료하기 위해 투여되는 제제는 설포닐유레아(예컨대, 클로르프로파마이드, 글리피자이드, 글라이뷰라이드(Glyburide), 글라이메피라이드(Glimepiride)); 메글라이티나이드(meglitinides)(예컨대, 레파글리나이드(Repaglinide) 및 나테글리나이드(Nateglinide)); 비구아나이드(biguanides)(예컨대, 메트포르민(Metformin)); 티아졸리디네디온(로시글리타존(Rosiglitazone), 트로글리타존(Troglitazone) 및 피오글리타존(Pioglitazone)); 다이펩타이딜펩티다제(dipeptidylpeptidase)-4 억제제(예컨대, 시타글립틴(Sitagliptin), 빌다글립틴(Vildagliptin) 및 삭사글립틴(Saxagliptin)); 글루카곤-유사 펩타이드-1 모방물(예컨대, 엑세나타이드(Exenatide) 및 리라글루타이드(Liraglutide)); 및 α-글루코시다제 억제제(예컨대, 아카보스(Acarbose) 및 미글라이톨(Miglitol))를 포함한다.
심장 장애 및 병태, 예를 들어, 고혈압, 이상지질혈증, 허혈성 심장질환, 심근병증, 심근 경색증, 뇌졸중, 정맥 혈전색전성 질환 및 폐고혈압이 과체중 또는 비만과 관련되어 있다. 예를 들어, 고혈압은 과량의 지방조직이 신장에 작용하는 물질을 분비하여 고혈압을 일으키기 때문에, 비만과 연관되어 있다. 또한, 비만에 의해, (과량의 지방 조직 때문에) 생성되는 인슐린의 양이 점점 높아지고, 이러한 과량의 인슐린이 혈압을 높인다. 고혈압의 주요 치료 옵션은 체중 감소이다. 고혈압을 치료하기 위해 투여되는 제제는 클로르탈리돈(Chlorthalidone); 하이드로클로로티아자이드(Hydrochlorothiazide); 인다파마이드(Indapamide), 메톨라존(Metolazone); 루프 이뇨제(loop diuretics)(예컨대, 부페타나이드(Bumetanide), 에타크린산(Ethacrynic acid), 푸로세마이드(Furosemide), 라식스(Lasix), 토르세마이드(Torsemide)); 칼륨-보존성 이뇨제(예컨대, 염산 아밀로라이드(Amiloride Hydrochloride), 벤자밀(benzamil), 스피로노락톤(Spironolactone) 및 트리암테렌(Triamterene)); 말초 제제(peripheral agent)(예컨대, 레서핀(Reserpine)); 중추성 알파-작용물질(예컨대, 클로니딘 염산염(Clonidine Hydrochloride), 아세트산 구아나벤즈(Guanabenz Acetate), 구안파신 염산염(Guanfacine Hydrochloride) 및 메틸도파(Methyldopa)); 알파-차단제(alpha-blocker)(예컨대, 메실산 독사조신(Doxazosin Mesylate), 염산 프라조신(Prazosin Hydrochloride) 및 염산 테라조신(Terazosin Hydrochloride); 베타-차단제(beta-blocker)(예컨대, 아세부톨롤(Acebutolol), 아테놀롤(Atenolol), 베탁솔롤(Betaxolol), 퓨마르산 바이소프롤롤(Bisoprolol fumarate), 염산 카테올롤(Carteolol Hydrochloride), 타르트산 메토프롤롤(Metoprolol tartrate), 숙신산 메토프롤롤(Metoprolol Succinate), 나도롤(Nadolol), 황산 펜부톨롤(Penbutolol sulfate), 핀돌롤(Pindolol), 염산 프로프라놀롤(Propranolol Hydrochloride) 및 말레산 티몰롤(Timolol Maleate)); 조합된 알파- 및 베타-차단제(예컨대, 카르베딜롤(Carvedilol) 및 염산 라베타롤(Labetalol Hydrochloride)); 직접 혈관확장제(direct vasodilators)(예컨대, 염산 하이드랄라진(Hydralazine hydrochloride) 및 미녹시딜(Minoxidil)); 칼슘 길항제(예컨대, 염산 딜티아젬(Diltiazem Hydrochloride) 및 염산 베라파밀(Verapamil Hydrochloride)); 다이하이드로피리딘(예컨대, 베실산 암로디핀(Amlodipine besylate), 펠로디핀(Felodipine), 이스라디핀(Isradipine), 니카르디핀(Nicardipine), 니페디핀(Nifedipine) 및 니솔디핀(Nisoldipine)); ACE 억제제(염산 베나제프릴(benazepril Hydrochloride), 캅토프릴(Captopril), 말레산 에날라프릴(Enalapril Maleate), 포시노프릴 나트륨(Fosinopril sodium), 리시노프릴(Lisinopril), 모엑시프릴(Moexipril), 염산 퀴나프릴(Quinapril Hydrochloride), 라미프릴(Ramipril), 트란돌라프릴(Trandolapril)); 안지오텐신(Angiotensin) II 수용체 차단제(예컨대, 로자탄 칼륨(Losartan potassium), 발사르탄(Valsartan) 및 이베사탄(Irbesartan)); 레닌(Renin) 억제제(예컨대, 알리스키렌(Aliskiren)); 및 이들의 조합을 포함한다. 이들 화합물은 당 분야에 공지된 약물요법 및 투약량으로 투여된다.
문헌[Carr et al., The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2004) Vol. 89, No. 6 2601-2607]에는 과체중 또는 비만과 이상지질혈증 사이의 연관성이 개시되어 있다. 이상지질혈증은 전형적으로 스타틴류로 치료된다. 스타틴, HMG-CoA 환원효소 억제제는, 환자내 콜레스테롤의 생성을 늦추고/늦추거나 동맥에서 콜레스테롤 축적을 제거한다. 스타틴은 메바스타틴(mevastatin), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 심바스타틴(simvastatin), 벨로스타틴(velostatin), 다이하이드로콤팍틴(dihydrocompactin), 플루바스타틴(fluvastatin), 아토바스타틴(atorvastatin), 달바스타틴(dalvastatin), 카바스타틴(carvastatin), 크릴바스타틴(crilvastatin), 베바스타틴(bevastatin), 세프바스타틴(cefvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin) 및 글렌바스타틴(glenvastatin)을 포함한다. 이들 화합물은 당 분야에 공지된 약물요법 및 투약량으로 투여된다. 문헌[Eckel(Circulation (1997) 96:3248-3250)]에는 과체중 또는 비만과 허혈성 심장질환 사이의 관계가 개시되어 있다. 허혈성 심장질환을 치료하기 위해 투여되는 제제는 스타틴, 나이트레이트(예컨대, 아이소소바이드 다이나이트레이트 및 아이소소바이드 모노나이트레이트), 베타-차단제 및 칼슘 채널 길항제를 포함한다. 이들 화합물은 당 분야에 공지된 약물요법 및 투약량으로 투여된다.
문헌[Wong et al., Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine (2007) 4:436-443]에는 과체중 또는 비만과 심근병증 사이의 관계가 개시되어 있다. 심근병증을 치료하기 위해 투여되는 제제는 심근수축 촉진제(예컨대, 디곡신(Digoxin)), 이뇨제(예컨대, 푸로세마이드(Furosemide)), ACE 억제제, 칼슘 길항제, 항부정맥제(예컨대, 소톨롤(Sotolol), 아미오다론(Amiodarone) 및 디소피라마이드(Disopyramide) 및 베타-차단제를 포함한다. 이들 화합물은 당 분야에 공지된 약물요법 및 투약량으로 투여된다. 문헌[Yusef et al., Lancet (2005) 366(9497): 1640-1649]에는 과체중 또는 비만과 심근경색의 관계가 개시되어 있다. 심근경색을 치료하기 위해 투여되는 제제는 ACE 억제제, 혈관신생 II 수용체 차단제, 직접 혈관확장제, 베타 차단제, 항부정맥제 및 혈전용해제(예컨대, 알테플라제(Alteplase), 레타플라제(Retaplase), 테넥테플라제(Tenecteplase), 아니스트레플라제(Anistreplase) 및 유로키나제(Urokinase))를 포함한다. 이들 화합물은 당 분야에 공지된 요법 및 투약량으로 투여된다.
문헌[Suk et al., Stroke (2003) 34: 1586-1592]에는 과체중 또는 비만과 뇌졸중 사이의 관계가 개시되어 있다. 뇌졸중을 치료하기 위해 투여되는 제제는 항혈소판제(예컨대, 아스피린, 클로피도그렐(Clopidogrel), 디피리다몰(Dipyridamole) 및 티클로피딘(Ticlopidine)), 항응고제(예컨대, 헤파린(Heparin)) 및 혈전용해제를 포함한다. 문헌[Stein et al., The American Journal of Medicine (2005) 18(9):978-980]에는 과체중 또는 비만과 정맥 혈전색전성 질환 사이의 관계가 개시되어 있다. 정맥 혈전색전성 질환을 치료하기 위해 투여되는 제제는 항혈소판제, 항응고제 및 혈전용해제를 포함한다. 문헌[Sztrymf et al., Rev Pneumol Clin (2002) 58(2): 104-10]에는 과체중 또는 비만과 폐고혈압 사이의 관계가 개시되어 있다. 폐고혈압을 치료하기 위해 투여되는 제제들로는 심근수축 촉진제, 항응고제, 이뇨제, 칼륨(예컨대, K-dur), 혈관확장제(예컨대, 니페디핀(Nifedipine) 및 딜티아젬(Diltiazem)), 보센탄(Bosentan), 에포프로스테놀(Epoprostenol) 및 실데나필(Sildenafil)을 포함한다. 호흡기 장애 및 병태, 예를 들어, 비만-저환기 증후군, 천식 및 폐쇄성 수면 무호흡증은 과체중 또는 비만과 연관되어 있다. 문헌[Elamin, Chest (2004) 125: 1972-1974]에는 과체중 또는 비만과 천식 사이의 관계가 개시되어 있다. 천식을 치료하기 위해 투여되는 제제는 기관지확장제, 항-염증제, 류코트리엔 차단제 및 항-Ige 제제를 포함한다. 특정 천식 제제는 자피를루카스트(Zafirlukast), 플루니솔라이드(Flunisolide), 트리암시놀론(Triamcinolone), 베클로메타손(Beclomethasone), 터부탈린(Terbutaline), 플루티카손(Fluticasone), 포모테롤(Formoterol), 베클로메타손(Beclomethasone), 살메테롤(Salmeterol), 테오필린(Theophylline) 및 조페넥스(Xopenex)를 포함한다.
문헌[Kessler et al., Eur Respir J (1996) 9:787-794]에는 과체중 또는 비만과 폐색성 수면 무호흡증 사이의 관계가 개시되어 있다. 수면 무호흡증을 치료하기 위해 투여되는 제제는 모다피닐(Modafinil) 및 암페타민(amphetamines)을 포함한다.
간 장애 및 병태, 예를 들어, 비알코올성 지방간 질환은 과체중 또는 비만과 연관되어 있다. 문헌[Tolman et al., Ther Clin Risk Manag (2007) 6: 1153-1163]에는 과체중 또는 비만과 비알코올성 지방간 질병 사이의 관계가 개시되어 있다. 비알코올성 지방간 질병을 치료하기 위해 투여되는 제제는 항산화제(예컨대, 바이타민 E 및 C), 인슐린 감작제(메트포민(Metformin), 피오글리타존(Pioglitazone), 로시글리타존(Rosiglitazone) 및 베타인(Betaine)), 간보호제 및 지질 강하제(lipid-lowering agent)를 포함한다.
골격 장애 및 병태, 예를 들어, 요통 및 체중-지지 관절의 골관절염이 과체중 또는 비만과 연관되어 있으며, 문헌[van Saase, J Rheumatol (1988) 15(7): 1152-1158]에는 과체중 또는 비만 및 체중-지지 관절의 골관절염 사이의 관계가 개시되어 있다. 체중-지지 관절의 골관절염을 치료하기 위해 투여되는 제제는 아세타미노펜(Acetaminophen), 비-스테로이드성 항-염증제(non-steroidal anti-inflammatory agents)(예컨대, 이부프로펜(Ibuprofen), 에토돌락(Etodolac), 옥사프로진(Oxaprozin), 나프록센(Naproxen), 디클로페낙(Diclofenac) 및 나부메톤(Nabumetone)), COX-2 억제제(예컨대, 셀렉콕시브(Celecoxib)), 스테로이드(steroids), 보충제(예컨대, 글루코사민 및 콘드로이틴 설페이트) 및 인공관절액을 포함한다.
대사 장애 및 병태, 예를 들어, 프레이더-윌리(Prader-Willi) 증후군 및 다낭성 난소 증후군은 과체중 또는 비만과 관련되어 있다. 문헌[Cassidy (Journal of Medical Genetics (1997) 34:917-923)]에는 과체중 또는 비만과 프레이더-윌리 증후군 사이의 관계가 개시되어 있다. 프레이더-윌리 증후군을 치료하기 위해 투여되는 제제는 인간성장호르몬(HGH), 소마트로핀 및 체중감량제(예컨대, 올리스테트(Orlistat), 시부트라민(Sibutramine), 메트암페타민(Methamphetamine), 아이오나민(Ionamin), 펜터민(Phentermine), 부프로피온(Bupropion), 다이에틸프로피온(Diethylpropion), 펜디메트라진(Phendimetrazine), 벤즈페터민(Benzphetermine) 및 토파막스(Topamax))를 포함한다.
문헌[Hoeger, Obstetrics 및 Gynecology Clinics of North America (2001) 28(1):85-97]에는 과체중 또는 비만과 다낭성 난소 증후군 사이의 관계가 개시되어 있다. 다낭성 난소 증후군을 치료하기 위해 투여되는 제제는 인슐린-감작제, 합성 에스트로겐과 프로게스테론의 조합, 스피로노락톤(Spironolactone), 에플로르니틴(Eflornithine) 및 클로미펜(Clomiphene)을 포함한다. 생식 장애 및 병태, 예를 들어, 성기능 장애, 발기부전, 불임, 산과적 합병증 및 태아 이상은 과체중 또는 비만과 관련되어 있다. 문헌[Larsen et al., Int J Obes (Lond) (2007) 8: 1189-1198]에는 과체중 또는 비만과 성기능 장애의 관계가 개시되어 있다. 문헌[Chung et al., Eur Urol (1999) 36(1):68-70]에는 과체중 또는 비만 및 발기부전 사이의 관계가 개시되어 있다. 발기부전을 치료하기 위해 투여되는 제제는 포스포디에스터라제 억제제(예컨대, 타달라필(Tadalafil), 실데나필 사이트레이트(Sildenafil citrate) 및 바데나필(Vardenafil)), 프로스타글란딘(prostaglandin) E 유사체(예컨대, 알프로스타딜(Alprostadil)), 알칼로이드(alkaloids)(예컨대, 요힘빈(Yohimbine)) 및 테스토스테론(testosterone)을 포함한다. 문헌[Pasquali et al., Hum Reprod (1997) 1 :82-87]에는 과체중 또는 비만 및 불임과의 관계가 개시되어 있다. 불임을 치료하기 위해 투여되는 제제는 클로미펜(Clomiphene), 클로미펜 사이트레이트(Clomiphene citrate), 브로모크립틴(bromocriptine), 고나도트로핀-방출 호르몬(Gonadotropin-releasing Hormone)(GnRH), GnRH 작용제, GnRH 길항제, 타목시펜(Tamoxifen)/놀바덱스(nolvadex), 고나도트로핀(gonadotropin), 인간 융모성 성선자극호르몬(Human Chorionic Gonadotropin, HCG), 폐경여성 성선자극호르몬(Human Menopausal Gonadotropin, HmG), 프로게스테론, 재조합 난포자극 호르몬(FSH), 우로폴리트로핀(Urofollitropin), 헤파린(Heparin), 폴리트로핀 알파(Follitropin alfa) 및 폴리트로핀 베타(Follitropin beta)를 포함한다.
문헌[Weiss et al., American Journal of Obstetrics 및 Gynecology (2004) 190(4): 1091-1097]에는 과체중 또는 비만과 산과적 합병증 사이의 관계가 개시되어 있다. 산과적 합병증을 치료하기 위해 투여되는 제제는 부피바카인(Bupivacaine) 염산염, 디노프로스톤(Dinoprostone) PGE2, 메페리딘(Meperidine) HCl, 페로-폴릭(Ferro-folic)-500/아이버렛-폴릭(iberet-folic)-500, 메페리딘(Meperidine), 말레산 메틸레르고노바인(Methylergonovine maleate), 로피바카인(Ropivacaine) HCl, 날부핀(Nalbuphine) HCl, 옥시모르폰(oxymorphone) HCl, 옥시토신(Oxytocin), 디노프로스톤(Dinoprostone), 리토드린(Ritodrine), 스코폴아민(Scopolamine) 하이드로브로마이드, 서펜타닐(Sufentanil) 사이트레이트 및 옥시토식(Oxytocic)이 포함된다.
정신과 장애 및 병태, 예를 들어, 체중-관련 우울증 및 불안은 과체중 또는 비만과 연관되어 있다. 문헌[Dixson et al., Arch Intern Med (2003) 163:2058-2065]에는 과체중 또는 비만 및 우울증 사이의 관계가 개시되어 있다. 우울증을 치료하기 위해 투여되는 제제는 세로토닌 재흡수 억제제(예컨대, 플루옥세틴(Fluoxetine), 에스시탈로프람(Escitalopram), 시탈로프람(Citalopram), 파록세틴(Paroxetine), 서트랄린(Sertraline) 및 벤러펙신(Venlafaxine)); 삼환계 항우울제(예컨대, 아미트리프틸린(Amitriptyline), 아목사핀(Amoxapine), 클로미프라민(Clomipramine), 데시프라민(Desipramine), 도술레핀(Dosulepin) 염산염, 독세핀(Doxepin), 이미프라핀(Imipramine), 이프린돌(Iprindole), 로페프라민(Lofepramine), 노트리프틸린(Nortriptyline), 오피프라몰(Opipramol), 프로트리프틸린(Protriptyline) 및 트리미프라민(Trimipramine)); 모노아민 옥시다제 억제제(예컨대, 아이소카복사지드(isocarboxazid), 모클로베마이드(Moclobemide), 페넬진(Phenelzine), 트라닐시프로민(Tranylcypromine), 셀레길린(Selegiline), 라사길린(Rasagiline), 니알라마이드(Nialamide), 이프로니아지드(Iproniazid), 이프로클로자이드(Iproclozide), 톨록사톤(Toloxatone), 리네졸리드(Linezolid), 디에놀리드 카바파이론 데스메톡시안고닌(Dienolide kavapyrone desmethoxyangonin) 및 덱스트로암페타민(Dextroamphetamine)); 정신자극제(예컨대, 암페타민(Amphetamine), 메트암페타민(Methamphetamine), 메틸페니데이트(Methylphenidate) 및 아레콜린(Arecoline)); 항정신병 약(예컨대, 부티로페논(Butyrophenones), 페노티아진(Phenothiazines), 티옥산텐(Thioxanthenes), 클로자핀(Clozapine), 올란자핀(Olanzapine), 리스페리돈(Risperidone), 퀘티아핀(Quetiapine), 지프라시돈(Ziprasidone), 아미설프라이드(Amisulpride), 팔리페리돈(Paliperidone), 심비악스(Symbyax), 테트라베나진(Tetrabenazine) 및 칸나비디올(Cannabidiol)); 및 기분 안정제(예컨대, 탄산리튬, 발프로산, 디발프로엑스(Divalproex) 나트륨, 발르로산나트륨, 라모트리긴(Lamotrigine), 카바마제핀(Carbamazepine), 가바펜틴(Gabapentin), 옥스카바제핀(Oxcarbazepine) 및 토피라메이트(Topiramate))를 포함한다.
문헌[Simon et al., Archives of General Psychiatry (2006) 63(7):824-830]에는 과체중 또는 비만 및 불안 사이의 관계가 개시되어 있다. 불안을 치료하기 위해 투여되는 제제는 세로토닌 재흡수 억제제, 기분 안정제, 벤조디아제핀(예컨대, 알프라졸람(Alprazolam), 클로나제팜(Clonazepam), 디아제팜(Diazepam) 및 로라제팜(Lorazepam)), 삼환계 항우울제, 모노아민 옥시다제 억제제 및 베타-차단제를 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 환자에게 체중감소를 용이하게 하고, 유지하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 환자에게 체중감소를 야기하기에 효과적인 양의 개시된 화합물을 환자에게 투여하는 단계; 및 환자의 감소된 체중을 유지하기 위해 치료적으로 유효한 양의 다른 체중감소를 투여하는 단계를 포함한다. 체중감소 제제들로는 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제; 노르아드레날린 재흡수 억제제; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제; 및 소장내 리파제 억제제가 포함된다. 특정 체중감소 제제들로는 오를리스타트(orlistat), 시부트라민(sibutramine), 메트암페타민(methamphetamine), 아이오나민(ionamin), 펜터민(phentermine), 부프로피온(bupropion), 다이에틸프로피온(diethylpropion), 펜디메트라진(phendimetrazine), 벤즈페터민(benzphetermine), 브로모크립틴(bromocriptine), 로르카세린(lorcaserin), 토피라메이트(topiramate), 또는 그렐린 작용을 차단하거나, 다이아실글라이세롤 아실전이효소 1(DGAT1) 활성을 억제하고, 스테아로일 CoA 불포화효소 1(SCD1) 활성을 억제하거나, 뉴로펩타이드 Y 수용체 1 기능을 억제하거나, 뉴로펩타이드 Y 수용체 2 또는 4 기능을 활성화시키거나, 또는 나트륨-글루코스 코트랜스포터 1 또는 2의 활성을 억제함으로써 식품 흡수를 조절하는데 작용하는 제제들이 포함된다. 이들 화합물은 당 분야에 공지된 약물요법 및 투약량으로 투여된다.
실시예
본 명세서에 개시된 화합물들은 본 명세서에 포함된 내용들 및 당 분야에 공지된 합성 과정들에 기초하여 여러 방식으로 제조될 수 있다. 하기 합성 방법들의 설명에서, 달리 지시되지 않는 한, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 워크업(workup) 절차들을 포함한, 모든 제안된 반응조건이 반응을 위한 조건표준이 되도록 선택될 수 있음을 이해한다. 분자의 여러 부분 상에 존재 하는 작용기가 제안된 시약 및 반응들과 호환되어야 함은 유기합성 분야의 기술자라면 이해하고 있다. 반응 조건들과 호환되지 않는 치환체들은 당업자에게 분명할 것이며, 따라서 대안의 방법들이 지시된다. 실시예를 위한 출발 물질들은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 공지된 물질들로부터 표준 방법들에 의해 용이하게 제조된다.
본 명세서에서 "중간생성물"로 확인되는 화합물들 중 적어도 일부는 본 발명의 화합물인 것으로 상정된다.
1H NMR 스펙트럼은, 예를 들어, 화합물을 위한 트리플 공명 5㎜ 프로브를 구비한 바리안 유나이티 이노바(Varian Unity Inova)(400㎒) 분광기, 및 중간체 화합물을 위한 브루커 아반스(Bruker Avance) DRX(400㎒) 분광기 또는 브루커 아반스 DPX(300㎒) 분광기를 사용하여 주위 온도에서 기록되었다. 화학적 시프트는 테트라메틸실란에 대해서, ppm으로 표시된다. 하기 약어들이 사용되었다: br = 브로드 신호, s = 단일항, d = 이중항, dd = 더블 이중항, ddd = 더블 더블 이중항, dt = 더블 삼중항, tt = 트리플 삼중항, t = 삼중항, q = 사중항, m = 다중항.
체류 시간(r/t) 및 관련 질량 이온을 측정하기 위한 질량 분광기(LCMS) 실험은 하기 방법들을 이용하여 수행되었다:
방법 A: 히긴스 클리페우스(Higgins Clipeus) C18 5 ㎛ 100×3.0㎜ 컬럼 및 2 ㎖/분 유속을 이용하는 양성 이온 전자분무 및 단일파장 UV 254㎚ 검출에 의해, 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) LCT 분광기 상에서 실험들을 수행하였다. 초기 용매 시스템은 처음 1분 동안 0.1% 포름산 함유 95% 물(용매 A) 및 0.1% 포름산 함유 5% 아세토나이트릴(용매 B), 이후 다음 14분 동안 5% 이하의 용매 A 및 95% 용매 B의 구배였다. 최종 용매 시스템은 추가 2분간 일정하게 유지되었다.
방법 B: 히긴스 클리페우스 C18 5 ㎛ 100×3.0㎜ 컬럼 및 1㎖/분 유속을 이용하는 양성 이온 및 음성 이온모드 전자분무 및 단일파장 UV 254㎚ 검출에 의해, 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ2000 4중극 질량 분광기 상에서 실험들을 수행하였다. 초기 용매 시스템은 처음 1분 동안 0.1% 포름산 함유 85% 물(용매 A) 및 0.1% 포름산 함유 15% 메탄올(용매 B), 이후 다음 12분 동안 5% 이하의 용매 A 및 95% 용매 B의 구배였다. 최종 용매 시스템은 추가 7분간 일정하게 유지되었다.
방법 C: PDA UV 검출기를 갖춘 워터스 억콰이어티(Waters Acquity) UPLS 시스템에 결합된 워터스 마이크로매스 ZQ2000 4중극 질량 분광기 상에서 실험들을 수행하였다. 분광기는 어콰이어티(Acquity) BEH C18 1.7㎛ 또는 액콰이어티 BEH 쉴드(Shield) RP18 1.7㎛ 및 0.4 ㎖/분 유속을 이용하는 양성 이온 및 음성 이온모드 및 단일파장 UV 254㎚ 검출에서 동작하는 전자분무원을 가진다. 초기 용매 시스템은 처음 0.4분 동안 0.1% 포름산 함유 95% 물(용매 A) 및 0.1% 포름산 함유 5% 아세토나이트릴(용매 B), 이후 다음 6분 동안 5% 이하의 용매 A 및 95% 용매 B의 구배였다. 최종 용매 시스템은 추가 0.8분간 일정하게 유지되었다.
방법 D: DAD UV 검출기를 갖춘 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) HP 1100 LC 시스템에 결합된 워터스 마이크로 트리플(Waters Micro triple) 4중극 질량 분광기 상에서 실험을 수행하였다. 분광기는 히긴스 클리페우스 C18 100×3.0㎜ 컬럼 및 1㎖/분 유속을 이용하는 양성 이온 및 음성 이온모드 및 DAD/ELS 검출에서 동작하는 전자분무원을 가진다. 용매 시스템은 처음 1분 동안 0.1% 포름산 함유 85% 물(용매 A) 및 0.1% 포름산 함유 15% 메탄올(용매 B), 이후 다음 12분 동안 5% 이하의 용매 A 및 95% 용매 B의 구배였다. 최종 용매 시스템은 추가 7분간 일정하게 유지되었다.
방법 E: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18(2) 30×4.6㎜ 컬럼 및 2㎖/분 유속을 이용하는 양성 이온 및 음성 이온모드 전자분무 및 ELS/다이오드 어레이 검출에 의해, 마이크로매스(Micromass) 플랫폼 LC 분광기 상에서 실험들을 수행하였다. 용매 시스템은 처음 0.50분 동안 0.1% 포름산 함유 95% 물(용매 A) 및 0.1% 포름산 함유 5% 메탄올(용매 B), 이후 다음 4분 동안 5% 이하의 용매 A 및 95% 용매 B의 구배였다. 최종 용매 시스템은 추가 0.50분간 일정하게 유지되었다.
방법 F: 페노메넥스 루나 C18(2) 30×4.6㎜ 컬럼 및 2 ㎖/분 유속 또는 균등물을 이용한 양성 이온 및 음성 이온 모드 및 ELS/다이오드 어레이 검출에서 동작하는 전자분무원에 의해, 워터스 ZMD 4중극 질량 분광기 상에서 실험을 수행하였다. 용매 시스템은 처음 0.50분 동안 0.1% 포름산 함유 95% 물(용매 A) 및 0.1% 포름산 함유 5% 메탄올(용매 B), 이후 다음 4분 동안 5% 이하의 용매 A 및 95% 용매 B의 구배였다. 최종 용매 시스템은 추가 1분간 일정하게 유지되었다.
마이크로파 실험은 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator)(상표명)를 사용하여 수행되며, 이는 단일-모드 공명기 및 동적 필드 튜닝을 사용하며, 둘다 재생 및 제어를 제공한다. 40 내지 250℃의 온도가 달성될 수 있으며, 20bar 이하의 압력에 도달될 수 있다. 0.5 내지 2.0㎖, 2.0 내지 5.0㎖ 및 5.0 내지 20㎖의 세 종류의 바이알이 본 프로세서에 사용가능하다.
분취식 HPLC 정제는 제네시스(Genesis)제 C18-역상 컬럼(C18) 또는 페노메넥스(Phenomenex)제 C6-페닐 컬럼(C6 페닐)(각각 100×22.5㎜ 내부 직경, 입자크기 7㎛, 230 또는 254㎚에서 UV 검출, 유속 5 내지 15 ㎖/분을 지님)을 사용해서, 분당 18㎖의 유속으로 0.1% 포름산을 함유하는 100-0 내지 0-100% 물/아세토나이트릴 또는 물/메탄올의 구배로 용리시켜 실시되었다. 요구 생성물을 함유하는 프랙션(LCMS 분석에 의해 확인됨)을 풀링(pooling)하고, 유기 분획을 증발에 의해 제거하고 나서, 남은 수성 프랙션을 냉동건조시켜, 최종 생성물을 제공하였다.
컬럼 크로마토그래피를 필요로 하는 화합물들은 터치 로직 컨트롤(Touch Logic Control)(상표명)을 구비한 바이오타지(Biotage) SP1(상표명) 플래시 정제(Flash Purification) 시스템 또는 프리-팩형 실리카 겔 아이소루트(등록상표) SPE 카트리지, 바이오타지(Biotage) SNAP 카트리지 또는 레디셉(Redisep)(등록상표) Rf 카트리지를 각각 구비한 콤비플래시 콤패니언(Combiflash Companion)(등록상표)을 사용하여 수동으로 또는 완전 자동으로 정제하였다.
약어들: THF: 테트라하이드로퓨란; DMF: N,N-다이메틸포름아마이드; DCM: 다이클로로메탄; Dppf: 다이페닐포스피노 페로센; AIBN: 아조-비스-(아이소뷰티로나이트릴) IMS: 공업적 메틸화 스피리트(95%) 에탄올).
화합물은 아이시스드로우(ISISdraw)의 오토넘(Autonom) 2000을 이용해서 명명하였다.
실시예 1
2-벤젠설포닐아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산
Figure pct00012
건조 THF(5㎖) 중 칼륨 트라이메틸실라노에이트(0.141g)의 용액을 건조 THF(5㎖) 중 에틸 2-벤젠설포닐아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 1, 0.076g)의 냉각된 용액에 첨가하였다. 얻어진 탁한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 더욱 칼륨 트라이메틸실라노에이트(0.076g)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 총 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 60℃에서 총 48시간 동안 교반하고 가열하였다. 얻어진 혼합물을 물로 희석시키고 진한 염화수소산의 첨가에 의해 pH 1로 산성화시키고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 후 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에터와 함께 분쇄하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시켜 2-벤젠설포닐아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산(0.034g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 12.0-10.8 (br s, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.65 (m, 4H).
LCMS (방법 B): r/t 11.45 (M+H) 338, (M+Na) 360, (M-H) 336.
실시예 2
2-(4-플루오로벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산
Figure pct00013
다이옥산과 물의 혼합물(2:1, 6㎖) 중 에틸 2-(4-플루오로벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 2, 0.12g) 및 수산화리튬 1수화물(0.036g)의 혼합물의 용액을 2개의 2 내지 5㎖ 마이크로파 바이알 간에 나누고, 각 바이알의 내용물을 교반하고, 마이크로파 중에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 이들 두 배취(batch)를 합하고, 물로 희석하고 나서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수상을 염화수소산(1M)의 첨가에 의해 pH 1로 산성화시키고, 얻어진 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하고 나서, 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 후 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 메탄올과 DCM(2.5%)의 혼합물로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 고체를 얻었고, 이것을 DCM과 함께 분쇄하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여 2-(4-플루오로벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산(0.024g)을 밝은 오렌지색 고체로서 수득하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 11.5-10.5 (br s, 1H), 7.9 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 1.7 (m, 4H).
LCMS (방법 D): r/t 11.82 (M+Na) 378.
실시예 3
2-벤젠설포닐아미노벤조(b)티오펜-3-카복실산
에틸 2-벤젠설포닐아미노벤조(b)티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 3)로부터 출발하여, 실시예 2와 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00014
NMR (DMSO-d6) δ 8.2 (d, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.35 (t, 1H), 7.25 (t, 1H)
LCMS (방법 D): r/t 11.22 (M+Na) 356
실시예 4
2-벤젠설포닐아미노-5-에틸-4-메틸티오펜-3-카복실산
메틸 2-벤젠설포닐아미노-5-에틸-4-메틸티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 5)로부터 출발하여, 실시예 2와 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00015
NMR (DMSO-d6) δ 11.3-10.0 (br s, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.55 (t, 2H), 2.6 (q, 2H), 2.2 (s, 3H), 0.9 (t, 3H).
LCMS (방법 D): r/t 10.98 (M+Na) 348.
실시예 5
2-벤젠설포닐아미노-4,7-다이하이드로-5H-티에노[2,3-c]피란-3-카복실산
에틸 2-벤젠설포닐아미노-4,7-다이하이드로-5H-티에노[2,3-c]피란-3-카복실레이트(중간생성물 6)로부터 출발하여, 실시예 2와 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00016
NMR (DMSO-d6) δ 10.8 (br s, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.7 (t, 1H), 7.6 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.8 (t, 2H), 2.7 (t, 2H)
LCMS (방법 D): r/t 9.21 (M+H) 340
실시예 6
2-벤젠설포닐아미노-5-페닐티오펜-3-카복실산
에틸 2-벤젠설포닐아미노-5-페닐티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 8)로부터 출발하여, 실시예 2와 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00017
NMR (DMSO-d6) δ 10.5 (br s, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.7 (t, 1H), 7.6 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.4 (t, 2H), 7.3 (t, 1H)
LCMS (방법 D): r/t 11.90 (M+H) 360
실시예 7
2-벤젠설포닐아미노-4-메틸-5-페닐티오펜-3-카복실산
메틸 2-벤젠설포닐아미노-4-메틸-5-페닐티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 9)로부터 출발하여, 실시예 2와 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00018
NMR (DMSO-d6) δ 11.5-10.5 (br s, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.7 (t, 1H), 7.6 (t, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.4 (m, 3H), 2.2 (s, 3H)
LCMS (방법 D): r/t 12.15 (M+H) 374, (M+Na) 396
실시예 8
2-페닐메탄설포닐아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산
에틸 2-페닐메탄설포닐아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 10)로부터 출발하여, 실시예 2와 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00019
NMR (DMSO-d6) δ 10.6 (br s, 1H), 7.4-7.3 (m, 5H), 4.55 (s, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.65 (m, 4H).
LCMS (방법 D): r/t 11.73 (M+Na) 374.
실시예 9
2-(2-클로로벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산
에틸 2-(2-클로로벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 11)로부터 출발하여, 실시예 2와 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00020
NMR (DMSO-d6) δ 11.5 (br s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 1.65 (m, 4H).
LCMS (방법 D): r/t 11.91 (M+H) 372.
실시예 10
2-벤젠설포닐아미노-5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산
에틸 2-벤젠설포닐아미노-5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 12)로부터 출발하여, 실시예 2와 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00021
NMR (DMSO-d6) δ 11.15 (br s, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 2.5 (t, 2H), 2.4 (m, 2H), 1.5 (t, 2H), 1.9 (s, 6H).
LCMS (방법 D): r/t 12.37 (M+H) 366.
실시예 11
2-(2-메틸벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산
에틸 2-(2-메틸벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 13)로부터 출발하여, 실시예 2와 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00022
NMR (DMSO-d6) δ 10.5 (br s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 2.5 (m, 2H), 1.75 (m, 4H).
LCMS (방법 D): r/t 4.19 (M+Na) 374.
실시예 12
2-벤젠설포닐아미노-6,7-다이하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-3-카복실산
메틸 2-벤젠설포닐아미노-6,7-다이하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-3-카복실레이트 및 메틸 2-[비스-(벤젠설포닐)아미노]-6,7-다이하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-3-카복실레이트(중간생성물 14)의 혼합물로부터 출발하여, 실시예 2와 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00023
NMR (DMSO-d6) δ 11.4-10.4 (br s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.6 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.8 (t, 2H), 2.65 (t, 2H)
LCMS (방법 D): r/t 9.36 (M+Na) 362.
실시예 13
2-벤젠설포닐아미노-3,4-다이하이드로-2H-티에노[2,3-b]피란-5-카복실산
메틸 2-벤젠설포닐아미노-3,4-다이하이드로-2H-티에노[2,3-b]피란-5-카복실레이트(중간생성물 15)로부터 출발하여, 실시예 2와 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00024
NMR (DMSO-d6) δ 7.8 (d, 2H), 7.7 (t, 1H), 7.6 (t, 2H), 4.15 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.85 (m, 2H)
LCMS (방법 D): r/t 10.19 (M+Na) 362
실시예 14
2-벤젠설포닐아미노-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산
에틸 2-벤젠설포닐아미노-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 18)로부터 출발하여, 실시예 2와 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00025
NMR (DMSO-d6) δ 11.25 (br s, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.3 (m, 1H), 1.0 (d, 3H).
LCMS (방법 D): r/t 12.07 (M+Na) 374.
실시예 15
2-벤젠설포닐아미노-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산
에틸 2-벤젠설포닐아미노-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 19)로부터 출발하여, 실시예 2와 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00026
NMR (DMSO-d6) δ 11.05 (br s, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.0 (d, 3H).
LCMS (방법 D): r/t 12.20 (M+H) 352.
실시예 16
2-벤젠설포닐아미노-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산
에틸 2-벤젠설포닐아미노-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 20)로부터 출발하여, 실시예 2와 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00027
NMR (DMSO-d6) δ 11.05 (br s, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.4 (t, 2H), 0.9 (s, 6H).
LCMS (방법 D): r/t 12.48 (M+H) 366.
실시예 17
2-벤젠설포닐아미노-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00028
tert-뷰틸 2-벤젠설포닐아미노-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-3-카복실레이트(중간생성물 21, 0.3g)을 0℃에서 다이옥산(4M, 3.8㎖) 중의 HCl에 첨가하였다. 냉욕을 제거하고 혼합물을 실온까지 가온시키고 나서, 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고 나서, 건조(MgSO4) 후 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 DCM(15㎖)과 함께 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 회수하고, 뜨거운 에틸 아세테이트(3㎖)와 함께 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시켜 2-벤젠설포닐아미노-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-3-카복실산(0.017g)을 백색 고체로서 수득하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 11.2 (br s, 2H), 7.65-7.6 (m, 3H), 7.55 (t, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.5 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.65 (m, 4H)
LCMS (방법 D): r/t 9.04 (M+Na) 357.
실시예 18
2-벤젠설포닐아미노-5-(테트라하이드로피란-4-일)티오펜-3-카복실산
에틸 2-벤젠설포닐아미노-5-(테트라하이드로피란-4-일)티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 23)로부터 출발하여, 실시예 2와 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00029
NMR (DMSO-d6) δ 10.6 (br s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.7 (t, 1H), 7.6 (t, 2H), 6.75 (s, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 1.5 (m, 2H).
LCMS (방법 D): r/t 9.69 (M-H) 366.
실시예 19
2-벤젠설포닐아미노-5-에틸-4-아이소프로필티오펜-3-카복실산
메틸 2-벤젠설포닐아미노-5-에틸-4-아이소프로필티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 24)로부터 출발하여, 실시예 2와 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00030
NMR (DMSO-d6) δ 10.8-10.2 (br s, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.7 (t, 1H), 7.6 (t, 2H), 3.3 (m, 1H), 2.7 (q, 2H), 1.2 (d, 6H), 1.1 (t, 3H)
LCMS (방법 D): r/t 11.64 (M+Na) 376
실시예 20
2-(2-트라이플루오로메틸벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산
Figure pct00031
다이옥산(1㎖)과 물(1㎖) 중 에틸 2-(2-트라이플루오로메틸벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 27, 0.194g)의 용액에 수산화리튬 1수화물(0.188g)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 그 후, 이 혼합물을 60℃까지 1시간 동안 가온시키고, 최종적으로 마이크로파 중에서 160℃에서 15분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 휘발물 성분을 감압 하에 제거하였다. 잔류 용액을 염화수소산 수용액(1M)으로 산성화시키고, 0.1% 포름산을 함유하는 물과 메탄올의 혼합물과 40 내지 95% 구배로 용리시키는 분취용 HPLC(C18)에 의해 직접 정제시켜 2-(2-트라이플루오로메틸벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산(0.015g)을 백색 고체로서 수득하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 12.0 (br s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 1.65 (m, 4H).
LCMS (방법 D): r/t 11.95 (M+H) 406.
실시예 21
2-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산
에틸 2-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 28)로부터 출발하여, 실시예 2와 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00032
NMR (DMSO-d6) δ 11.55 (br s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.5-7.4 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 1.65 (m, 4H).
LCMS (방법 D): r/t 11.47 (M+H) 356.
실시예 22
2-(사이클로헥산설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산
에틸 2-(사이클로헥산설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 29)로부터 출발하여, 실시예 2와 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00033
NMR (DMSO-d6) δ 2.9 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.9-1.65 (m, 6H), 1.6 (m, 2H), 1.4-1.0 (m, 6H).
LCMS (방법 D): r/t 12.38 (M+Na) 366.
실시예 23
2-(2-메톡시벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산
에틸 2-(2-메톡시벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 30)로부터 출발하여, 실시예 2와 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00034
NMR (DMSO-d6) δ 11.2 (br s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.25 (m 1H), 7.1 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 1.65 (m, 4H).
LCMS (방법 D): r/t 11.60 (M+H) 368.
실시예 24
2-(3-메톡시벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산
에틸 2-(3-메톡시벤젠설포닐아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 31)로부터 출발하여, 실시예 2와 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00035
NMR (DMSO-d6) δ 11.05 (br s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.55 (m, 4H), 1.7 (m, 4H).
LCMS (방법 D): r/t 11.78 (M+H) 368.
실시예 25
2-(4-플루오로-2-메틸벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산
에틸 2-(4-플루오로-2-메틸벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-3-카복실레이트와 에틸 2-[비스-(4-플루오로-2-메틸-벤젠설포닐)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 32)의 2:1 혼합물로부터 출발하여, 실시예 2와 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00036
NMR (DMSO-d6) δ 11.35 (br s, 1H), 7.9 (dd, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.25 (dt, 1H), 2.6 (m, 5H), 2.5 (m, 2H), 1.65 (m, 4H).
LCMS (방법 D): r/t 12.43 (M+H) 370.
실시예 26
2-벤젠설포닐아미노-5-(퓨란-3-일)-4-메틸티오펜-3-카복실산
에틸 2-벤젠설포닐아미노-5-(퓨란-3-일)-4-메틸티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 33)로부터 출발하여, 실시예 20과 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00037
NMR (DMSO-d6) δ 11.6 (br s, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.65 (tt, 1H), 7.55 (m, 2H), 6.65 (dd, 1H), 2.25 (s, 3H).
LCMS (방법 D): r/t 11.20 (M+H) 364.
실시예 27
2-(2-에틸벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산
에틸 2-(2-에틸벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 36)로부터 출발하여, 실시예 2와 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00038
NMR (DMSO-d6) δ 11.35 (br s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.6 (dt, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.4 (dt, 1H), 3.0 (q, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.2 (t, 3H).
LCMS (방법 D): r/t 12.46 (M+H) 366.
실시예 28
2-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)벤젠설포닐아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산
에틸 2-[2-((1Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-엔-1-일)벤젠설포닐아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 40 M1, 0.083g)로부터 출발하여, 실시예 2와 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00039
NMR (DMSO-d6): δ 14.2 (br s, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.5-7.4 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 5.8 (m, 1H), 3.75 (br s, 2H), 2.9 (br s, 4H), 2.6 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 1.6 (m, 4H), 0.95 (t, 6H).
LCMS (방법 C): r/t 3.87 (M+H) 449.
실시예 29
2-벤젠설포닐아미노-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복실산
에틸 2-벤젠설포닐아미노-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 43)로부터 출발하여, 실시예 2와 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00040
NMR (DMSO-d6) δ 10.6 (br s, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.6 (t, 2H), 2.75 (m, 4H), 2.25 (m, 2H)
LCMS (방법 C): r/t 4.68 (M+H) 324
실시예 30
2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산
메틸 2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 44)로부터 출발하여, 실시예 2와 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00041
NMR (DMSO-d6) δ 11.05 (br s, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 2.5 (m, 4H), 1.65 (m, 4H).
LCMS (방법 C): r/t 5.38 (M+H) 372/374.
실시예 31
2-(3-클로로벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[[b]티오펜-3-카복실산
메틸 2-(3-클로로벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 45)로부터 출발하여, 실시예 2와 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00042
NMR (DMSO-d6) δ 11.15 (br s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 2.6 (m, 4H), 1.7 (m, 4H).
LCMS (방법 C): r/t 5.36 (M+H) 372/374.
중간생성물 1
에틸 2-벤젠설포닐아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트
Figure pct00043
에틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(0.113g)를 피리딘(5㎖) 중 벤젠설포닐 클로라이드(0.097g)의 용액에 첨가하고, 얻어진 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화수소산(1M), 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 후 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 펜탄(5%)의 혼합물로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 에틸 2-벤젠설포닐아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(0.076g)를 담황색 고체로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ 10.45 (br s, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (t, 2H), 4.25 (q, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.7 (m, 4H), 1.3 (t, 3H).
중간생성물 2
에틸 2-(4-플루오로벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트
에틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트 및 4-플루오로벤젠-설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 중간생성물 1과 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00044
NMR (CDCl3) δ 10.45 (br s, 1H), 7.9 (m, 2H), 7.15 (t, 2H), 4.25 (q, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 1.75 (m, 4H), 1.35 (t, 3H).
중간생성물 3
에틸 2-벤젠설포닐아미노벤조(b)티오펜-3-카복실레이트
Figure pct00045
다이옥산(6㎖)과 물(3㎖) 중 에틸 2-[비스-(벤젠설포닐)아미노]벤조(b)티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 4, 0.173g) 및 수산화리튬 1수화물(0.043g)의 혼합물을 교반하고, 60℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석시키고, 염화수소산(1M)의 첨가에 의해 산성화시켰다. 이어서, 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고 나서, 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 후 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 펜탄(5-10%)의 혼합물로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 에틸 2-벤젠설포닐아미노벤조(b)티오펜-3-카복실레이트(0.075g)를 백색 고체로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ 11.0 (br s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.4 (t, 1H), 7.3 (d, 1H), 4.45 (q, 2H), 1.45 (t, 3H)
중간생성물 4
에틸 2-[비스-(벤젠설포닐)아미노]벤조(b)티오펜-3-카복실레이트
Figure pct00046
피리딘(7㎖) 중의 에틸 2-아미노벤조(b)티오펜-3-카복실레이트(0.165g) 및 벤젠설포닐 클로라이드(0.53g)의 혼합물을 교반하고, 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 추가로 벤젠설포닐 클로라이드(0.53g)를 첨가하고, 이 혼합물을 교반하고 나서, 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 간에 분액시켰다. 수충을 에틸 아세테이트로 더욱 추출하고, 유기층을 합하여 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 후 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 펜탄(5-10%)의 혼합물로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 에틸 2-[비스-(벤젠설포닐)아미노]벤조(b)티오펜-3-카복실레이트(0.173g)를 무색 오일로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ 8.5 (m, 1H), 8.05 (d, 4H), 7.8 (m, 1H), 7.7 (t, 2H), 7.6 (t, 4H), 7.5 (m, 2H), 3.8 (q, 2H), 1.15 (t, 3H)
중간생성물 5
메틸 2-벤젠설포닐아미노-5-에틸-4-메틸티오펜-3-카복실레이트
메틸 2-아미노-5-에틸-4-메틸티오펜-3-카복실레이트 및 벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 중간생성물 1과 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00047
NMR (CDCl3) δ 10.3 (br s, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.6 (q, 2H), 2.25 (s. 3H), 0.95 (t, 3H).
중간생성물 6
에틸 2-벤젠설포닐아미노-4,7-다이하이드로-5H-티에노[2,3-c]피란-3-카복실레이트
에틸 2-아미노-4,7-다이하이드로-5H-티에노[2,3-c]피란-3-카복실레이트(중간생성물 7) 및 벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 중간생성물 1과 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00048
NMR (DMSO-d6) δ 10.45 (br s, 1H), 7.8-7.5 (m, 5H), 4.55 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 3.75 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 1.15 (t, 3H).
중간생성물 7
에틸 2-아미노-4,7-다이하이드로-5H-티에노[2,3-c]피란-3-카복실레이트
Figure pct00049
에틸 사이아노아세테이트(2.48g)를 IMS(30㎖) 중 테트라하이드로피란-4-온(2.14g) 및 황(0.76g)의 현탁액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 교반하고, 50℃까지 가열하였다. 몰폴린(5.2㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고 나서, 실온에서 하룻밤 정치시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고 냉 IMS로 세척하고 나서 진공 하에 건조시켜 에틸 2-아미노-4,7-다이하이드로-5H-티에노[2,3-c]피란-3-카복실레이트(1.76g)를 백색 고체로서 수득하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 7.2 (br s, 2H), 4.4 (t, 2H), 4.1 (q, 2H), 3.75 (t, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.2 (t, 3H).
중간생성물 8
에틸 2-벤젠설포닐아미노-5-페닐티오펜-3-카복실레이트
에틸 2-아미노-5-페닐티오펜-3-카복실레이트 및 벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 중간생성물 1과 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00050
LCMS (방법 E): r/t 4.85 (M+H) 388
중간생성물 9
메틸 2-벤젠설포닐아미노-4-메틸-5-페닐티오펜-3-카복실레이트
메틸 2-아미노-4-메틸-5-페닐티오펜-3-카복실레이트 및 벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 중간생성물 1과 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00051
NMR (CDCl3) δ 10.6 (br s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)
중간생성물 10
에틸 2-페닐메탄설포닐아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트
에틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트 및 페닐메탄설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 중간생성물 1과 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00052
NMR (CDCl3) δ 10.0 (br s, 1H), 7.4-7.25 (m, 5H), 4.4 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.3 (t, 3H).
LCMS (방법 F): r/t 4.79 (M+Na) 402.
중간생성물 11
에틸 2-(2-클로로벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트
에틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트 및 2-클로로벤젠-설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 중간생성물 1과 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00053
NMR (CDCl3) δ 11.05 (br s, 1H), 8.2 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 4.3 (q, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.7 (m, 4H), 1.35 (t, 3H).
LCMS (방법 F): r/t 4.90 (M+Na) 422.
중간생성물 12
에틸 5,5-다이메틸-2-벤젠설포닐아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트
에틸 2-아미노-5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(문헌[Pinkerton et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 3562-3569]에 따라 제조됨) 및 벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 중간생성물 1과 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00054
NMR (CDCl3) δ 10.45 (br s, 1H), 7.9 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 4.25 (q, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 1.5 (t, 2H), 1.3 (t, 3H), 0.95 (s, 6H).
LCMS (방법 F): r/t 4.91 (M-H) 392.
중간생성물 13
에틸 2-(2-메틸벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트
에틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트 및 2-메틸벤젠-설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 중간생성물 1과 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00055
NMR (CDCl3) δ 10.75 (br s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.45 (dt, 1H), 7.3 (m, 2H), 4.3 (q, 2H), 2.7 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.7 (m, 4H), 1.35 (t, 3H).
LCMS (방법 F): r/t 4.99 (M-H) 378.
중간생성물 14
메틸 2-벤젠설포닐아미노-6,7-다이하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-3-카복실레이트와 메틸 2-[비스-(벤젠설포닐)아미노]-6,7-다이하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-3-카복실레이트의 2:1 혼합물
메틸 2-아미노-6,7-다이하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-3-카복실레이트(중간생성물 16) 및 벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 중간생성물 1과 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00056
NMR (CDCl3) A: δ 10.3 (s, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.5 (t, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.7 (t, 2H)
B: δ 8.0 (d, 4H), 7.9 (d, 4H), 7.6 (t, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.0 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.9 (t, 2H)
NMR에 의한 A:B의 비: 대략 2:1
중간생성물 15
메틸 2-벤젠설포닐아미노-3,4-다이하이드로-2H-티에노[2,3-b]피란-5-카복실레이트
메틸 2-아미노-3,4-다이하이드로-2H-티에노[2,3-b]피란-5-카복실레이트(중간생성물 17)로부터 출발하여, 중간생성물 1과 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00057
NMR (CDCl3) δ 10.0 (br s, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.6 (t, 2H), 1.95 (m, 2H)
중간생성물 16 및 17
메틸 2-아미노-6,7-다이하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-3-카복실레이트(중간생성물 16) 및 메틸 2-아미노-3,4-다이하이드로-2H-티에노[2,3-b]피란-5-카복실레이트(중간생성물 17)
Figure pct00058
메탄올(15㎖) 중 다이하이드로피란-3-온(1.0g)과 메틸 사이아노아세테이트(1.09g)의 교반 혼합물에 황(0.352g)을 첨가하였다. 이어서, 몰폴린(1.4㎖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 교반·가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 나서, 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 후 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜 메틸 2-아미노-3,4-다이하이드로-2H-티에노[2,3-b]피란-5-카복실레이트(중간생성물 17)(1.2g)를 회백색 고체로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ 6.0-5.0 (br s, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 2.0 (m, 2H)
메탄올 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 간에 분액하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 후 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을, 에틸 아세테이트와 펜탄(2.5-25%)의 혼합물로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 두 성분을 얻었다. 첫번째 성분은 추가의 0.145g의 메틸 2-아미노-3,4-다이하이드로-2H-티에노[2,3-b]피란-5-카복실레이트였다. 두번째 성분은 메틸 2-아미노-6,7-다이하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-3-카복실레이트(중간생성물 16)(0.09g)를 백색 고체로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) 6.1.-5.9 (br s, 2H), 4.7 (s, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.6 (m, 2H)
중간생성물 18
에틸 5-메틸-2-벤젠설포닐아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트
에틸 2-아미노-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(문헌 [Pinkerton et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 3562-3569]에 따라 제조됨) 및 벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 중간생성물 1과 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00059
NMR (CDCl3) δ 10.4 (br s, 1H), 7.9 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 4.25 (q, 2H), 2.85 (dd, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.3 (t, 3H), 1.05 (d, 3H).
LCMS (방법 F): r/t 4.89 (M+Na) 402.
중간생성물 19
에틸 6-메틸-2-벤젠설포닐아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트
에틸 2-아미노-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(문헌 [Pinkerton et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 3562-3569]에 따라 제조됨) 및 벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 중간생성물 1과 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00060
NMR (CDCl3) δ 10.45 (br s, 1H), 7.9 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 4.25 (q, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.35 (t, 3H), 1.3 (m, 1H), 1.05 (d, 3H).
LCMS (방법 F): r/t 4.92 (M+Na) 402.
중간생성물 20
에틸 6,6-다이메틸-2-벤젠설포닐아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트
에틸 2-아미노-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(문헌[Pinkerton et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 3562-3569]에 따라 제조됨) 및 벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 중간생성물 1과 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00061
NMR (CDCl3) δ 10.45 (br s, 1H), 8.4 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 4.25 (q, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.45 (t, 2H), 1.3 (t, 3H), 1.0 (s, 6H).
LCMS (방법 F): r/t 4.93 (M+Na) 416.
중간생성물 21
tert-뷰틸 벤젠설포닐아미노-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-3-카복실레이트
Figure pct00062
DCM(25㎖) 중 tert-뷰틸 사이아노아세테이트(3.0㎖), 2-클로로사이클로헥사논(4.18g) 및 메틸아민(40% 수용액, 16.3㎖)의 혼합물을, 휘발물이 제거될 때까지 90℃에서 교반·가열하면서 증류시켰다. 잔류물을 톨루엔(100㎖)으로톨루엔(100㎖)으로 용액을 물(3×20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 피리딘(70㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액을 0℃까지 냉각시키고, 벤젠설포닐 클로라이드(4.0㎖)를 적가하였다. 냉욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을, 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산(0-10%)의 혼합물로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 2-벤젠설포닐아미노-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-3-카복실레이트(2.63g)를 백색 고체로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ 8.2 (br s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.5 (dt, 1H), 7.45 (dt, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.6 (t, 2H), 2.5 (t, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.25 (s, 9H).
LCMS (방법 E): r/t 4.63 (M+Na) 413.
중간생성물 22
에틸 2-벤젠설포닐아미노-5-(테트라하이드로피란-4-일)티오펜-3-카복실레이트
에틸 2-아미노-5-(테트라하이드로피란-4-일)티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 23) 및 벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 중간생성물 1과 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00063
LCMS (방법 E): r/t 4.33 (M+Na) 418
중간생성물 23
에틸 2-아미노-5-(테트라하이드로피란-4-일)티오펜-3-카복실레이트
(테트라하이드로피란-4-일)아세트알데하이드, 황 및 에틸 사이아노아세테이트로부터 출발하여, 중간생성물 7과 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00064
NMR (DMSO-d6) δ 7.05 (s, 2H), 6.5 (s, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.5-1.4 (m, 2H), 1.2 (t, 3H).
중간생성물 24
메틸 2-벤젠설포닐아미노-5-에틸-4-아이소프로필티오펜-3-카복실레이트
메틸 2-아미노-5-에틸-4-아이소프로필티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 25) 및 벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 중간생성물 1과 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00065
NMR (CDCl3) δ 9.9 (br s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.4 (m, 1H), 2.75 (q, 2H), 1.25 (t, 3H), 1.2 (d, 6H)
중간생성물 25
메틸 2-아미노-5-에틸-4-아이소프로필티오펜-3-카복실레이트
Figure pct00066
메탄올(5㎖) 중 메틸 2-사이아노-3-프로필-4-메틸펜트-2-에노에이트(E 및 Z 이성질체들의 혼합물, 중간생성물 26, 0.975g), 황(0.18g) 및 다이에틸아민(0.57㎖)의 혼합물을 60℃에서 7시간 동안 교반·가열하였다. 이 혼합물을 물 속에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고 나서, 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 후 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 펜탄(1-3%)의 혼합물로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 2-아미노-5-에틸-4-아이소프로필티오펜-3-카복실레이트(0.265g)를 무색 오일로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ 3.8 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 2.65 (q, 2H), 1.25 (d, 6H), 1.15 (t, 3H)
중간생성물 26
메틸 2-사이아노-3-프로필-4-메틸펜트-2-에노에이트(E 및 Z 이성질체들의 혼합물)
Figure pct00067
톨루엔(10㎖) 중 메틸 사이아노아세테이트(1.98g), 2-메틸헥산-3-온(3.76g), 암모늄 아세테이트(0.196g) 및 빙초산(0.288㎖)의 혼합물을 교반하고, 6시간 동안 딘 스타크 장치를 이용해서 물의 제거와 함께 환류 하에 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고 나서, 건조(MgSO4) 후 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을, 에틸 아세테이트와 펜탄(2%)의 혼합물로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 2-사이아노-3-프로필-4-메틸펜트-2-에노에이트(E 및 Z 이성질체들의 혼합물로서)(2.11g)를 무색 오일로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ 4.1 (m, 0.4H), 3.85 (s, 3H), 3.3 (m, 0.6H), 2.55 (m, 1.2H), 2.45 (m, 0.8H), 1.65 (m, 0.8H), 1.5 (m, 1.2H), 1.15 (d, 3.6H), 1.1 (d, 2.4H), 1.05 (2t, 3H)
중간생성물 27
에틸 2-(2-트라이플루오로메틸벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]-티오펜-3-카복실레이트
Figure pct00068
실온에서 피리딘(1.7㎖) 중 에틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(0.150g)의 용액에 2-트라이플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드(0.195g)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 64시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물를 에틸 아세테이트와 사이클로헥산(0-20%)의 혼합물로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 직접 정제시켜 에틸 2-(2-트라이플루오로메틸벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(0.194g)를 백색 고체로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ 10.85 (br s, 1H), 8.3 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.7 (dt, 2H), 4.3 (q, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.35 (t, 3H).
LCMS (방법 E): r/t 4.87 (M+Na) 456.
중간생성물 28
에틸 2-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트
에틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트 및 2-플루오로벤젠-설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 중간생성물 1과 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00069
NMR (CDCl3) δ 10.75 (br s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 4.3 (q, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.35 (t, 3H).
LCMS (방법 F): r/t 4.28 (M-H) 382.
중간생성물 29
에틸 2-(사이클로헥산설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트
에틸-2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트 및 사이클로헥산설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 중간생성물 27과 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00070
NMR (CDCl3) δ 10.2 (br s, 1H), 4.35 (q, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.3-2.1 (m, 4H), 2.0-1.5 (m, 8H), 1.4 (t, 3H), 1.35-1.1 (m, 2H).
LCMS (방법 F): r/t 5.01 (M+Na) 394.
중간생성물 30
에틸 2-(2-메톡시벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트
에틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트 및 2-메톡시벤젠-설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 중간생성물 1과 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00071
NMR (CDCl3) δ 10.95 (br s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.3 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.7 (m, 4H), 1.35 (t, 3H).
LCMS (방법 F): r/t 4.79 (M+Na) 418.
중간생성물 31
에틸 2-(3-메톡시벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트
에틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트 및 3-메톡시벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 중간생성물 1과 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00072
NMR (CDCl3) δ 10.45 (br s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.3 (t, 3H).
LCMS (방법 F): r/t 4.34 (M+Na) 418.
중간생성물 32
에틸 2-(4-플루오로-2-메틸벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트와 에틸 2-[비스-(4-플루오로-2-메틸벤젠설포닐)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트의 2:1 혼합물
에틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트 및 4-플루오로-2-메틸벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 중간생성물 1과 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00073
NMR (CDCl3) A: δ 10.75 (br s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 4.3 (q, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 1.7 (m, 4H), 1.35 (t, 3H).
LCMS (방법 E): r/t 4.95 (M+Na) 420.
NMR (CDCl3) B: δ 8.05 (m, 2H), 7.0 (m, 4H), 3.95 (q, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.5 (s, 6H), 1.8 (m, 4H), 1.15 (t, 3H).
LCMS (방법 E): r/t 4.95 (M+Na) 592.
중간생성물 33
에틸 2-벤젠설포닐아미노-5-(퓨란-3-일)-4-메틸티오펜-3-카복실레이트
Figure pct00074
다이옥산(1.3㎖)과 물(0.33㎖) 중 에틸 2-벤젠설포닐아미노-5-브로모-4-메틸티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 34, 0.134g), 3-퓨란 보론산(0.056g) 및 탄산칼륨(0.114g)의 혼합물을 탈기시키고, 질소 하에 배치하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.019g)을 첨가하고, 이 혼합물을 마이크로파 중에서 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산(0-20%)의 혼합물로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 에틸 2-벤젠설포닐아미노-5-(퓨란-3-일)-4-메틸-티오펜-3-카복실레이트(0.047g)를 백색 고체로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ 10.6 (br s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.5 (m, 4H), 6.5 (m, 1H), 4.3 (q, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.35 (t, 3H).
LCMS (방법 E) r/t 4.64 (M+Na) 414.
중간생성물 34
에틸 2-벤젠설포닐아미노-5-브로모-4-메틸티오펜-3-카복실레이트
에틸 2-아미노-5-브로모-4-메틸티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 35) 및 벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 중간생성물 1과 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00075
LCMS (방법 E) r/t 4.79 (M+H) 403/405.
중간생성물 35
에틸 2-아미노-5-브로모-4-메틸티오펜-3-카복실레이트
Figure pct00076
0℃에서 클로로포름(25㎖) 중 에틸 2-아미노-4-메틸티오펜-3-카복실레이트(1.71g)의 용액에 N-브로모숙신이미드(1.78g)를 조금씩 첨가하였다. 1시간 후, 이 혼합물을 클로로포름(20㎖)으로 희석시키고, 염수와 포화 탄산수소나트륨 수용액의 혼합물(100㎖, 1:1)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산(0-20%)의 혼합물로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 에틸 2-아미노-5-브로모-4-메틸티오펜-3-카복실레이트(1.32g)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ 6.05 (br s, 2H), 4.3 (q, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.35 (t, 3H).
중간생성물 36
에틸 2-(2-에틸벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트
Figure pct00077
진한 염화수소산(1㎖)과 메탄올(3㎖) 중 에틸 2-[N-(2-에틸벤젠설포닐)-N-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 37, 0.107g)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 이 혼합물을 얼음과 포화 탄산수소나트륨 수용액(25㎖)의 혼합물에 적가하고 나서, 에틸 아세테이트(3×15㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(5㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산(0-20%)의 혼합물로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 에틸 2-(2-에틸벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(0.041g)를 백색 고체로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ 10.7 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.5 (dt, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.3 (dt, 1H), 4.3 (q, 2H), 3.1 (q, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.7 (m, 4H), 1.35 (t, 3H), 1.3 (t, 3H).
LCMS (방법 E): r/t 4.99 (M+Na) 416.
중간생성물 37
에틸 2-[N-(2-에틸벤젠설포닐)-N-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트
Figure pct00078
톨루엔(2.5㎖)과 물(0.5㎖) 중 에틸 2-[N-(2-브로모벤젠설포닐)-N-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 38, 0.344g), 트라이에틸보란(0.90㎖, THF 중 1M) 및 인산칼륨(0.276g)의 탈기된 용액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.035g)을 첨가하였다. 이 용기를 밀봉하고 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 물을 분리하여 제거한 후, 얻어진 용액을 건조(MgSO4) 후 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산(0-10%)의 혼합물로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 에틸 2-[N-(2-에틸벤젠설포닐)-N-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(0.107g)를 무색 오일로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.8 (dd, 1H), 7.45 (dt, 1H), 7.25 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.95 (q, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.85 (q, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.25 (t, 3H), 1.2 (t, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.0 (s, 9H).
LCMS (방법 E): r/t 5.26 (M+Na) 546.
중간생성물 38
에틸 2-[N-(2-브로모벤젠설포닐)-N-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트
Figure pct00079
0℃ 질소 하에 무수 THF 중 에틸 2-(2-브로모벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 39, 0.700g)의 용액에 수소화나트륨(오일 중 60% 분산액, 0.081g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고 나서 15분 동안 교반하였다. 그 후, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2-트라이메틸실릴에톡시메틸 클로라이드(0.360㎖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 더욱 64시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물은 포화 수성 염화암모늄(30㎖)의 첨가에 의해 반응중지시키고, 얻어진 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 후 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 사이클로헥산(0-20%)의 혼합물로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 에틸 2-[N-(2-브로모벤젠설포닐)-N-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(0.800g)를 무색 오일로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.9 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 5.4 (s, 2H), 4.0 (q, 2H), 3.75 (m, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.2 (t, 3H), 1.0 (m, 2H), 0.05 (s, 9H).
LCMS (방법 E): r/t 5.15 (M+Na) 596/598.
중간생성물 39
에틸 2-(2-브로모벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트
에틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(2.00g) 및 2-브로모벤젠설포닐 클로라이드(4.50g)로부터 출발하여, 중간생성물 27과 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00080
NMR (DMSO-d6) δ 10.95 (br s, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 4.25 (q, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.5 (t, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.25 (t, 3H).
LCMS (방법 E): r/t 4.91 (M+Na) 466/468.
중간생성물 40
에틸 2-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)벤젠설포닐아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트
에틸 2-{2-N-[2-((Z)-3-다이메틸아미노프로프-1-에닐)벤젠설포닐]-N-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 41)로부터 출발하여, 중간생성물 36과 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00081
NMR (CDCl3) δ 10.75 (br s, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 6.3 (m, 1H), 4.3 (q, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.35 (t, 3H), 1.25 (t, 6H).
LCMS (방법 F): r/t 3.60 (M+H) 477.
중간생성물 41
에틸 2-{2-N-[2-((Z)-3-다이메틸아미노프로프-1-에닐)벤젠설포닐]-N-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트
Figure pct00082
DCM(10㎖) 중의 에틸 2-{2-N-[2-((Z)-3-하이드록시프로프-1-에닐)벤젠설포닐]-N-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 42, 0.397g) 및 N,N-다이아이소프로필-N-에틸아민(0.214g)의 교반된 혼합물을 염/빙욕 중에서 0℃까지 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(0.14g)를 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이에틸아민(0.263g)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온까지 가온시키고 나서, 48시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 메탄올과 다이클로로메탄(0-8%)의 혼합물로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 에틸 2-{2-N-[2-((Z)-3-다이메틸아미노프로프-1-에닐)벤젠설포닐]-N-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(0.323g)를 갈색 오일로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.85 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.2 (s, 2H), 3.95 (q, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 2.95 (br s, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.2 (t, 3H), 1.15 (t, 6H), 0.95 (m, 2H), 0.0 (s, 9H).
LCMS (방법 F): r/t 4.14 (M+H) 607.
중간생성물 42
에틸 2-{2-N-[2-((Z)-3-하이드록시프로프-1-에닐)벤젠설포닐]-N-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트
Figure pct00083
비스-(트라이-tert-뷰틸포스핀)팔라듐(0)(0.66g)을 마이크로파 바이알 내에 넣고, 밀봉, 배기 후 아르곤으로 퍼지시켰다. 무수 톨루엔(6㎖) 중 에틸 2-[N-(2-브로모벤젠설포닐)-N-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(중간생성물 38, 0.732g)의 용액을 첨가하고, 얻어진 적색 용액을 아르곤으로 탈기시키고, 무수 톨루엔(4㎖) 중 (2Z)-3-(트라이뷰틸스탄닐)프로프-2-엔-1-올(문헌[Corey et al, Tetrahedron Letters, 1984, 25, 2411-2512]에 따라 제조됨, 0.53g)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 50℃까지 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 상기 혼합물을 실리카 칼럼 상에 직접 장입하고, 에틸 아세테이트와 사이클로헥산(0 내지 40%)의 혼합물로 용리시키는 크로마토그래피를 실시하여 에틸 2-{2-N-[2-((Z)-3-하이드록시프로프-1-에닐)벤젠설포닐]-N-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸]아미노}-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(0.418g)를 갈색 오일로서 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ.7.8 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.0 (m, 1H), 5.2 (s, 2H), 4.2 (d, 2H), 3.85 (q, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.15 (t, 3H), 0.9 (m, 2H), 0.0 (s, 9H).
LCMS (방법 F): r/t 5.13 (M+Na) 574.
중간생성물 43
에틸 2-벤젠설포닐아미노-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복실레이트
에틸 2-아미노-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복실레이트 및 벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 중간생성물 1과 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00084
LCMS (방법 E): r/t 4.63 (M+H) 352
중간생성물 44
메틸 2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트
메틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트 및 4-클로로벤젠-설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 중간생성물 1과 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00085
NMR (CDCl3) δ 10.45 (br s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.75 (m, 4H).
LCMS (방법 F): r/t 4.39 (M+Na) 408.
중간생성물 45
메틸 2-(3-클로로벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트
메틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실레이트 및 3-클로로벤젠-설포닐클로라이드로부터 출발하여, 중간생성물 1과 마찬가지 방식으로 진행함으로써 제조하였다.
Figure pct00086
NMR (CDCl3) δ 10.45 (br s, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (t, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.75 (m, 4H).
LCMS (방법 F): r/t 4.86 (M+Na) 408.
생물학적 활성
하기 검정법을 이용하여 재조합 인간 MetAP2 활성을 억제할 수 있는 능력에 대하여 화합물들을 시험한다.
Sf9 세포들 내에서 인간 재조합 플래그-MetAP2를 발현시킨 후, 친화도 정제하고, 내인성 활성부위 양이온을 제거하기 위한 EDTA 처리하고, MnCl2에 대하여 투석하여, 분석법에 사용되는 망간 효소를 제조한다. 대략 50,000 RFU 제어활성을 제공하는 정제된 MetAP2의 희석을 이용하여, 0.75mM 메티오닌-알라닌-세린(MAS) 기질 및 50㎍/㎖ 아미노산 옥시다제의 존재 하에 pH 7.5의 100mM NaCl을 함유하는 50mM HEPES 버퍼 중 25℃에서 30분간 분석법을 수행한다. MetAP2에 의한 기질의 분할 및 아미노산 옥시다제에 의한 유리 메티오닌의 산화는, 산화 단계 동안 방출된 H2O2를 검출하는 호스래디쉬 퍼옥시다제(horseradish peroxidase)와 조합하여, 암플렉스 레드(Amplex red)(10-아세틸-3,7-다이하이드록시페녹사진)에 의해 생성된 형광을 이용하여 검출되고 정량화된다. 형광 신호는 멀티웰 형광측정기를 사용하여 검출된다. 버퍼를 분석하기 전에 DMSO 중에 화합물을 희석시켜, 검정 시 최종 DMSO 농도가 1%로 되도록 한다.
IC50은 주어진 화합물이 제어의 50% 억제를 달성하는 농도로서 정의된다. IC50 값은 XL핏 소프트웨어 패키지(XLfit software package)(버전 2.0.5)를 사용하여 계산된다.
본 발명의 화합물은 하기 표에 표시된 바와 같이 본 실시예의 검정에서 활성을 입증하였으며, A는 IC50 < 0.2μM을 나타내고, B는 0.2μM 내지 2μM 사이의 IC50을 나타내며, C는 IC50 > 2μM을 나타낸다.
Figure pct00087
Figure pct00088
참고문헌에 의한 내포
각각의 공보 또는 특허가 특별히 및 각각 참고문헌으로 통합된다면, 이하의 항목들을 포함하는, 본 명세서에서 언급된 모든 공보들 및 특허들은 모든 목적을 위하 참고문헌으로 이후에 전문 통합된다. 모순될 경우, 본 명세서에 정의된 정의들을 포함하여, 본 출원이 제어할 것이다.
균등사항
본 발명의 특정 실시형태들이 논의되어 있지만, 본 명세서는 설명하기 위한 것일 뿐, 제한하기 위한 것은 아니다. 본 발명의 많은 변형예들은 명세서의 관점에서 당업자에게 분명해질 것이다. 본 발명의 전체 범주는 균등물의 전체 범주와 함께 특허청구범위를 그리고 상기 변형예들과 함께 명세서들을 참고하여 결정되어야 한다.
달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위에서 사용된 성분들, 반응 조건들 등의 정량을 표시하는 모든 숫자들은 용어 "약"으로 모든 경우에 변경되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 표시되지 않는 한, 본 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위에 설정된 숫자 변수들은 본 발명에 의해 얻어질 목적으로 하는 특성들에 따라 변화가능한 근사치들이다.
이하는 특허청구범위이다:

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 에스터 및 전구체(prodrug):
    [화학식 I]
    Figure pct00089

    식 중, X는 S, O 또는 NR8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소, 할로겐, 사이아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, RcRd-N-C(O)-, 페닐, 페닐-C1-6알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6알킬-, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴-C1-6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택된 1, 2 혹은 3개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6원 고리이고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 Ra로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며; 상기 헤테로사이클릴은 Rb로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 4 내지 7원 고리이고, 상기 헤테로사이클릴이 -NH 모이어티를 함유한다면, 그 질소는 1개 이상의 기 Rf로 선택적으로 치환될 수 있으며; C1-6알킬 , C1-6알콕시, C2-6알케닐, C3-6사이클로알킬 및 C2-6알키닐은 할로겐, RcRdN-, C1-4알콕시 및 사이아노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R2는 수소, 할로겐, 사이아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, RcRd-N-C(O)-C1-6알킬, 페닐, 페닐-C1-6알킬-, 페닐-C1-6알콕시-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6알킬-, 헤테로아릴-C1-6알콕시-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-6알콕시 및 헤테로사이클릴-C1-6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택된 1, 2 혹은 3개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6원 고리이고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 Ra로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며; 상기 헤테로사이클릴은 Rb로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 4 내지 7원 고리이고, 상기 헤테로사이클릴이 -NH 모이어티를 함유한다면, 그 질소는 1개 이상의 기 Rf로 선택적으로 치환될 수 있으며; C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, C3-6사이클로알킬 및 C2-6알키닐은 할로겐, 하이드록실, RcRdN-, C1-4알콕시 및 사이아노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
    R1과 R2는 이들에 부착되는 탄소들과 함께 결합되어 O, NRf 또는 S(O)r로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기를 선택적으로 지니는 5 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고, r은 0, 1 또는 2이며, 형성된 5 내지 7원 고리는 1개 이상의 기 Re에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환되고, 형성된 고리는 CH2, -(CH2)2-, 시스-CH=CH-, NRf; -O- 또는 -CH2NRf-로부터 선택된 모이어티에 의해 선택적으로 브리지될 수 있으며;
    R3은 수소 또는 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6알킬은 할로겐, 하이드록실, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬 또는 RcRdN-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R4는 할로겐, 사이아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시 및 RfRgN-으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, C3-6사이클로알킬 및 C2-6알키닐은 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R5는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬C1-6알킬-, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬-N(Rc)-카보닐, C1-6알킬-카보닐-N(Rc)-, C1-6알킬-N(Rc)-카보닐-N(Rc)- 및 C1-6알킬-N(Rc)-로 이루어진 군으로부터 선택되되, w는 0, 1 또는 2이고, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, C3-6사이클로알킬 및 C2-6알키닐은 할로겐, 하이드록실, RcRdN-, C1-4알콕시, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 사이아노, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며; 페닐 또는 헤테로아릴은 Ra로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택된 1, 2 혹은 3개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6원 고리이며; 상기 헤테로사이클릴은 Rb로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 4 내지 7원 고리이고, 상기 헤테로사이클릴이 -NH 모이어티를 함유한다면, 그 질소는 1개 이상의 기 Rf로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6알키닐 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R6과 R7은 이들에 부착되는 탄소와 함께, N(Rc), O 또는 S(O)p로부터 선택된 하나의 원자 혹은 기를 선택적으로 지닐 수 있는 사이클로프로필 고리 혹은 4 내지 6원 고리를 형성하며; 상기 고리는 1개 이상의 C1-6알킬 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고; C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6알키닐 및 C3-6사이클로알킬은 할로겐, 하이드록실, RcRdN-, C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    A는 페닐, S, N 또는 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 지니는 5 내지 6원 헤테로아릴, C3-C6사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클, 브리지형 6 내지 10원 헤테로사이클 및 브리지형 6 내지 10원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 고리이고;
    n은 0, 1 또는 2이며;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1 또는 2이며;
    R8은 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6사이클로알킬 및 C3-6알키닐은 할로겐, 하이드록실, RcRdN-, C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬 및 C1-6알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Ra는 각 경우에 대해서 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 사이아노, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, RcRdN카보닐, RcRdN-, RcRdN-카보닐-C1-6알킬, RcRdN-카보닐-N(Rc)-; RcRdN-SO2-, RcRdN-SO2-N(Rc)-; 및 C1-6알킬-카보닐-N(Rc)-로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6알킬, C2-6알콕실 및 C3-6사이클로알킬은 할로겐, 하이드록실, RcRdN-, C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬 및 C1-6알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    Rb는 각 경우에 대해서 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 사이아노, 옥소, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6알킬 및 C1-6알콕시는 할로겐, 하이드록실, C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬 및 C1-6알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Rc 및 Rd는 각 경우에 대해서 독립적으로 수소, 또는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Rc와 Rd는, 이들이 함께 존재할 경우, 이들에 부착되는 질소와 함께, Rb로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 4 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며;
    Re는 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-6알킬이고;
    Rf는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알킬카보닐 또는 C1-6알킬서포닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6알킬은 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, A는 페닐인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A는 피리디닐인 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 S 또는 NR8인 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X는 S인 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H인 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H, C1-6알콕시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬C1-6알킬-, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬-N(Rc)-카보닐, C1-6알킬-카보닐-N(Rc)-, C1-6알킬-N(Rc)-카보닐-N(Rc)- 및 C1-6알킬-N(Rc)-로 이루어진 군으로부터 선택되되, w는 0, 1 또는 2이고, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, C3-6사이클로알킬 및 C2-6알키닐은 RcRdN-으로 선택적으로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-6알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시는 할로겐 및 RcRdN-로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X는 S이고, R1 및 R2는 이들이 부착되는 고리와 함께 결합하여,
    Figure pct00090

    로부터 선택되는 모이어티를 형성하는 것인 화합물.
  11. 화합물 2-벤젠설포닐아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-(4-플루오로벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노벤조(b)티오펜-3-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노-5-에틸-4-메틸티오펜-3-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노-4,7-다이하이드로-5H-티에노[2,3-c]피란-3-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노-5-페닐티오펜-3-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노-4-메틸-5-페닐티오펜-3-카복실산, 2-벤질설포닐아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-(2-클로로벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노-5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-(2-메틸벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노-6,7-다이하이드로-4H-티에노[3,2-c]피란-3-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노-3,4-다이하이드로-2H-티에노[2,3-b]피란-5-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노-6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-3-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노-5-(테트라하이드로피란-4-일)티오펜-3-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노-5-에틸-4-아이소프로필티오펜-3-카복실산, 2-(2-트라이플루오로메틸벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-(2-플루오로벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-(사이클로헥산설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-(2-메톡시벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-(3-메톡시벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-(4-플루오로-2-메틸벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노-5-(퓨란-3-일)-4-메틸티오펜-3-카복실산, 2-(2-에틸벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-[2-((Z)-3-다이에틸아미노프로프-1-에닐)벤젠설포닐아미노]-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-벤젠설포닐아미노-5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-3-카복실산, 2-(4-클로로벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-카복실산, 2-(3-클로로벤젠설포닐아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[[b]티오펜-3-카복실산, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 비만을 치료 및/또는 조절하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  13. 체중을 감소할 필요가 있는 환자에게 체중 감소를 유도하는 방법으로서, 상기 환자에게 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 환자는 인간인 것인 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는, 투여 이전에,약 30㎏/㎡ 이상의 체질량지수를 갖는 것인 방법.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 경구 투여되는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 조성물은 단위 용량으로 조제된 것인 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 조성물은 경구투여용으로 조제된 것인 약제학적 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 상기 조성물은 정맥내 또는 피하 투여용으로 조제된 것인 약제학적 조성물.
  21. 제15항에 있어서, 상기 환자에서 티오레톡신 생성을 증가시키고 또한 대상체에게 항-비만 프로세스의 다기관 자극을 유도하는데 효과적인 세포내 MetAP2의 억제를 확립시키기에 충분한 양으로 상기 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 환자의 혈관신생을 감소시키기에 불충분한 양으로 상기 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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