KR20140021985A - Oral pharaceutical formulations of esomeprazole in the form of mups (multi unit pellets system) tablets - Google Patents
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Abstract
본 발명은 에소메프라졸 경구 투여에 적합한 약학 조성물 및 최소 압착력으로도 적정한 경도를 가진 다중단위 펠릿 시스템(MUPS) 형태의 태블릿을 수득하기 위한 제조방법에 대해 기술한다. 본 발명은 특히, 위내 환경에 대해 내성을 갖고 또한 물을 이용하여 과립화한 태블릿 부형제와 함께 압착시켜 조제한, 에소메프라졸 마그네슘 이수화물 함유 미세과립을 형성함으로써 제조된 약학 조성물에 관한 것이며, 이때 가해진 압착력은 안정하고 위내 환경에 대한 내성을 갖는 제형을 수득하기 위한 통상의 강도보다 적은 힘이고 상기 제형은 적절한 경도와 마손도(friability)를 갖는 MUPS 태블릿 형태이다.The present invention describes a pharmaceutical composition suitable for oral administration of esomeprazole and a method of preparation for obtaining a tablet in the form of a multi-unit pellet system (MUPS) with moderate hardness even with minimal compressive force. The present invention relates in particular to pharmaceutical compositions prepared by forming esomeprazole magnesium dihydrate-containing microgranules, prepared by pressing together with tablet excipients which are resistant to the gastric environment and granulated with water, wherein The compressive force applied is less than conventional strength to obtain a formulation that is stable and resistant to the gastric environment and the formulation is in the form of a MUPS tablet with adequate hardness and friability.
Description
본 발명은 약학 조성물의 제형 분야, 특히, 에소메프라졸 경구 투여용 다중단위 펠릿 시스템(MUPS) 형태의 태블릿과 그의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to the field of formulation of pharmaceutical compositions, in particular to tablets in the form of multi-unit pellet systems (MUPS) for oral administration of esomeprazole, and methods for their preparation.
에소메프라졸은 양성자 펌프 억제제 (PPI) 종류에 속하며; 비교적 근래에 발견된 것으로서, 위산 분비를 감소시켜 각종 위장병을 치료하는데 높은 효과를 보이는 것으로 확인된 활성성분을 함유하는 약물이다.Esomeprazole belongs to the class of proton pump inhibitors (PPIs); It has been found relatively recently and is a drug containing an active ingredient which has been found to reduce gastric acid secretion and show high effect in treating various gastrointestinal diseases.
이들은 일반적으로 내성이 우수하고, 비교적 짧은 혈장 반감기를 갖는 반면 위벽의 세포로부터의 염산 생성을 조절하는 효소 H+/K+ ATPase의 비가역적 억제를 통해 긴 작용시간을 갖는 약물이다.These are drugs that are generally well tolerated and have a relatively short plasma half-life, while having a long action time through irreversible inhibition of the enzyme H + / K + ATPase, which regulates the production of hydrochloric acid from cells of the gastric wall.
경구 투여에 적합한 에소메프라졸 제형의 조제시, 장에 흡수되나 산성 환경에서 쉽게 분해되는 활성 성분을 안정화해야 하는 문제가 있다.When preparing an esomeprazole formulation suitable for oral administration, there is a problem of stabilizing an active ingredient that is absorbed in the intestine but easily degrades in an acidic environment.
위내 환경에서 약제품의 불활성화를 방지하거나 제형의 안정화를 확보하기 위하여 종래의 문헌은 알칼리성 물질을 첨가하거나 및/또는 "불활성" 코팅층을 펠릿에 도포하는 방법, 또한 하나 이상의 장용성 코팅막을 형성하는 방법 등을 다수 언급하고 있다.In order to prevent inactivation of a drug product in the gastrointestinal environment or to ensure stabilization of a dosage form, the prior art document describes a method of adding an alkaline substance and / or applying an "inert" coating layer to pellets, and also forming one or more enteric coating films. And many more.
종래의 기술에 따른 장용피(enteric coating) 태블릿은 위내 체류시간이 길어 때로는 예기치않은 문제점을 야기하기도 하는데, 예컨대, 장기간 위내 체류 및 장용피의 미세여과 탓에 활성성분을 파괴할 위험이 커진다.Enteric coating tablets according to the prior art have a long residence time in the stomach, which sometimes leads to unexpected problems, for example, the risk of destroying the active ingredient due to long-term gastric retention and microfiltration of the enteric coating increases.
이와 대조적으로, 다중단위 펠릿 시스템(MUPS) 형태의 태블릿이나 캡슐의 경우, 태블릿이나 캡슐이 붕해되어 0.5 내지 2.0mm 직경의 장용피 펠릿을 방출하므로 위내 체류시간이 짧으며, 따라서 정지없이 위를 통과한다.In contrast, in the case of tablets or capsules in the form of a multi-unit pellet system (MUPS), the tablet or capsule disintegrates and releases enteric shell pellets with a diameter of 0.5 to 2.0 mm, thus shortening the intragastric residence time and thus passing through the stomach without stopping. do.
태블릿 압착 단계에서, 태블릿 취급에 적합한 경도를 얻으려면 일반적으로 약 10 내지 12 kN의 힘을 가해야 한다; 그러나, 이러한 소량의 힘도 펠릿의 장용피를 약 10% 정도 파괴할 수 있으며, 따라서 이와 유사한 정도의 제품 분해율을 야기한다.In the tablet pressing step, a force of about 10 to 12 kN should generally be applied to obtain a hardness suitable for handling tablets; However, even this small amount of force can destroy the enteric skin of the pellet by about 10%, thus causing a similar degree of product degradation.
상술한 과제를 달성하기 위하여는 특정의 펠릿 제형을 사용하거나 압착시 펠릿의 장용피가 파손되지 않도록 최소의 압착력을 가해야 하므로, 충분한 경도를 얻을 수 없다는 위험을 수반하게 된다. WO96/01623은 상술한 압착 관련 문제점을 해소하기 위해, 장용피 중량 대비 20 내지 50 중량(wt.)%의 가소제가 함유된 장용피로 펠릿을 피복한 에소메프라졸 함유 MUPS형 태블릿을 기술한다. 이러한 다량의 가소제는 압착시 펠릿이 인가된 압력에 대해 기계적 내성을 갖도록 해주는 것으로 예컨대. 펠릿의 장용 특성을 보존할 수 있다.In order to achieve the above-mentioned problem, a specific compressive formulation must be used or a minimum compressive force must be applied so that the enteric skin of the pellet is not damaged when compressed, so that the hardness is not obtained. WO96 / 01623 describes an Esomeprazole-containing MUPS-type tablet coated with pellets with enteric fatigue containing 20 to 50 wt.% (Wt.)% Of plasticizer relative to the enteric skin weight in order to solve the above compression related problems. Such large amounts of plasticizers allow the pellets to have mechanical resistance to applied pressure upon compression, for example. The enteric properties of the pellets can be preserved.
에소메프라졸 마그네슘 이수화물 함유의 MUPS형 약학 제형을 제조하는 방법에 대한 다수의 특허기술이 존재하며, 이들은 기본적으로 펠릿 제조 공정에 따라 분류할 수 있다: 일부 특허기술은 활성 성분의 계층화로 초기 코어를 제조하는 방법을 소개하고, 또한 어떤 특허는 압출법 및 구형 과립화 공정에 따라 초기 코어를 제조하는 방법에 대한 것이다. 이렇게 형성된 코어는 활성 성분을 보호하기 위해 천연 고분자를 이용하여 분리하고 각종 필름을 이용하여 위내 환경에 대해 내성을 갖도록 처리된다. 다수의 특허 중에서, 태블릿이 아닌 캡슐을 다룬 것이지만 WO 2006/002077 A2 및 WO 2005/034924 A1을 예로 들어 설명하기로 한다. 상술한 특허에서 활성 성분은 바람직하게는 알칼리성 재료와 혼합하여 이들 활성 성분을 산성 물질 및 환경으로부터 보호한다. 상기 코어는 고점도 탓에 저용해도를 갖는 천연 고분자를 가하여 격리한다; 따라서, 희석액을 사용할 필요가 있으며 이는 코팅시간 연장으로 이어지고 필름의 실제 접착력 탓에 더욱 악화된다. 사용 농도는 2 내지 5% 이어야 하며 그렇지 않으면 점도가 더욱 커져 용액 분무가 불가능해진다.There are a number of patents on the preparation of MUPS type pharmaceutical formulations containing esomeprazole magnesium dihydrate, which can basically be categorized according to the pellet preparation process: some patents are initially based on the stratification of the active ingredient. A method of making cores is introduced, and some patents also relate to methods of making initial cores according to extrusion and spherical granulation processes. The core thus formed is separated using natural polymers to protect the active ingredient and treated with various films to be resistant to the gastric environment. Of the many patents, the description relates to capsules, not tablets, but to WO 2006/002077 A2 and WO 2005/034924 A1 as examples. In the above patents the active ingredients are preferably mixed with alkaline materials to protect these active ingredients from acidic substances and the environment. The core is isolated by adding a natural polymer having low solubility due to its high viscosity; Thus, it is necessary to use diluents, which leads to an extension of the coating time and is further exacerbated by the actual adhesion of the film. The concentration used should be 2 to 5%, otherwise the viscosity will be higher and solution spraying will be impossible.
이 분야에서 상술한 문제를 극복하려는 수많은 연구에도 불구하고, 현재까지 제시된 어떤 용액도 이러한 과제를 완전히 만족하지 못하는 것으로 확인되었으며 따라서, 상술한 문제를 해결할 수 있는 약학 제형 및 이를 제조하는 방법을 제공하는 것에 대한 관심이 높다.In spite of numerous studies attempting to overcome the above-mentioned problems in this field, none of the solutions presented to date have been found to completely satisfy this problem, and thus provide a pharmaceutical formulation and a method of preparing the same that can solve the above-mentioned problems. Interest in things is high.
태블릿 부형제의 습윤 과립체와 함께 에소메프라졸을 함유하는 장용성 미세과립을, 일반적으로 태블릿 제조에 이용되는 것보다 훨씬 낮은 압력으로 압착하면, 후속의 필름 코팅 및 포장 공정에 적합한 경도 및 마손도의 MUPS형 태블릿을 수득할 수 있다는 놀라운 사실을 발견하였다.Enteric microgranules containing esomeprazole together with the wet granules of tablet excipients, when pressed at a much lower pressure than those typically used for tablet manufacture, can be used to achieve hardness and friability suitable for subsequent film coating and packaging processes. The surprising fact that a MUPS-type tablet can be obtained was found.
본 발명은 따라서, 에소메프라졸을 함유한 다중단위 펠릿 시스템(MUPS)형 태블릿을 제조하는 방법을 통해 상술한 문제점을 해결하며, 이 방법은 다음과 같은 단계들을 포함한다. 즉:The present invention thus solves the above-mentioned problems through a method of manufacturing a multi-unit pellet system (MUPS) type tablet containing esomeprazole, which method comprises the following steps. In other words:
(i) 에소메프라졸을 함유한 장용성 미세과립(펠릿)을 제조하고;(i) preparing enteric microgranules (pellets) containing esomeprazole;
(ii) 물을 이용하여 불활성 태블릿 부형제를 과립화하여 수분 함량이 부형제 대비 6 내지 15 중량%인 습윤 과립체를 수득하고 이때의 부형제는 셀룰로오스를 포함하며;(ii) granulating the inert tablet excipient with water to obtain a wet granule having a water content of 6 to 15% by weight relative to the excipient, wherein the excipient comprises cellulose;
(iii) 상기의 (i)단계에서 수득한 장용성 미세과립 및 (ii)단계에서 수득한 습윤 과립체를 포함하는 혼합물을 조제하고; 또한(iii) preparing a mixture comprising the enteric microgranules obtained in step (i) and the wet granules obtained in step (ii); Also
(iv) 상기의 (iii)단계에서 수득한 혼합물을 윤활 펀치를 이용하여 1.8 내지 2.5 kN의 압착력으로 압착한다.(iv) The mixture obtained in step (iii) above is compressed with a compression force of 1.8 to 2.5 kN using a lubrication punch.
과립화된 부형제는 사전 건조처리 없이 수득시의 습윤 상태로, 앞서 조제된 장용피 펠릿과 혼합한다. 본 발명이 현재 시판 중인 에소메프라졸 마그네슘 이수화물 함유의 다른 MUPS형 약학 제형과 구별되는 점은, 훨씬 낮은 압착력을 이용함으로써 펠릿의 장용피가 손상되지 않는다는 것이다. 실제로, 수득된 태블릿은 유체와 접촉시 붕해되어 여기에 함유된 보호 과립자를 방출한다. 상술한 방법으로 얻은 태블릿에 0.1 M HCl 수용액에서의 방출 시험을 행한 경우, 바람직한 실시형태에서, 상기 태블릿에 함유된 0.3 중량% 미만의 에소메프라졸이 2시간 이내에 방출하는 것으로 관찰되었다. 이는 장용성 미세과립이 그 특성을 보존하고 압착시 손상되지 않음을 입증하는 것이다. The granulated excipient is mixed with previously prepared enteric pellets in the wet state obtained without predrying. The distinction between the present invention and other commercially available MUPS type pharmaceutical formulations containing esomeprazole magnesium dihydrate is that the enteric coating of the pellets is not damaged by using much lower compressive forces. In fact, the tablets obtained disintegrate upon contact with the fluid and release the protective granules contained therein. When the tablet obtained by the above-described method was subjected to a release test in 0.1 M HCl aqueous solution, in a preferred embodiment, less than 0.3% by weight of esomeprazole contained in the tablet was observed to be released within 2 hours. This demonstrates that enteric microgranules retain their properties and are not damaged upon compression.
태블릿 부형제 습윤 과립체에 존재하는 약 10%의 수분 함량은 놀랍게도 고경도 및 저마손도의 태블릿을 수득할 수 있는 한편 약 2 kN에 해당하는 소압착력의 인가를 가능하게 해준다. 상술한 방법으로 얻은 태블릿은 적절한 경도 (약 15 kp)와 또한 통상의 필름 코팅 및 포장 등의 후속 단계를 수용할 수 있는 마손도를 갖는다.The moisture content of about 10% present in the tablet excipient wet granules surprisingly yields tablets of high hardness and low wear, while allowing the application of a small compressive force of about 2 kN. Tablets obtained by the methods described above have an appropriate hardness (about 15 kp) and also wear and tear to accommodate subsequent steps such as conventional film coating and packaging.
다음, 태블릿은 수성 매질에서 통상의 필름 코팅용 부형제로 코팅할 수 있다. 필름 코팅시 태블릿은 태블릿 부형제의 과립화 단계에서 첨가한 물을 상실한다. 최종 제작된 태블릿은 필름 코팅 공정의 종료시 경도가 더욱 증가하는 놀라운 결과를 나타냈다.The tablet may then be coated with excipients for conventional film coatings in aqueous media. During film coating the tablet loses the water added in the granulation step of the tablet excipient. The final tablet produced surprising results with further increase in hardness at the end of the film coating process.
한 측면에서, 본 발명은 또한 특히 간편하게 조제된 에소메프라졸을 함유하는 장용성 미세과립에 관한 것으로, 특별히 높은 기계적 강도를 갖지 않고 또한 압축시 고압이 적용되지 않는 경우라도, 상술한 방법에 더욱 유리하게 사용될 수 있으며, 상기 각각의 미세과립은:In one aspect, the present invention also relates in particular to enteric microgranules containing conveniently prepared esomeprazole, which is particularly advantageous in the above-described method, even if it does not have a particularly high mechanical strength and no high pressure is applied during compression. And each of the microgranules is:
(a) 불활성 코어;(a) an inert core;
(b) 상기 불활성 코어에 도포된 에소메프라졸 함유층;(b) an esomeprazole-containing layer applied to the inert core;
(c) 상기 층(b)에 도포된 만니톨로 구성된 격리층; 및(c) an isolation layer composed of mannitol applied to said layer (b); And
(d) 위 내성막으로 구성된 외부 코팅층을 포함하고,(d) an outer coating layer composed of a gastric resistant film,
상기 미세과립은 바람직하게 500 내지 800 ㎛의 평균 직경을 가지며, 상기 에소메프라졸 함유층(b)은 알칼리성 물질을 함유하지 않고, 상기 코팅층(d)은 또한 가소제를 함유하나 그 양은 무수 압착시 장용 특성을 보존하기에 충분한 기계적 강도를 상기 코팅층에 부여하지는 않는 정도인 것을 특징으로 한다. The microgranules preferably have an average diameter of 500 to 800 μm, the esomeprazole-containing layer (b) does not contain an alkaline substance, and the coating layer (d) also contains a plasticizer, but the amount thereof is enteric when dry. It is characterized in that it does not impart sufficient mechanical strength to the coating layer to preserve its properties.
격리층(c)은 만니톨로 구성되며 수용액에 단순 첨가함으로써 매우 빠른 시간안에 또한 우수한 수율로 펠릿을 제조할 수 있게 해준다. 상술한 종래의 특허 기술에서 이용된 천연 고분자에 대한 동일한 작업 조건에서, 제조시간이 약 5배가량 단축된다.The isolation layer (c) consists of mannitol and by simple addition to aqueous solutions it is possible to produce pellets in a very fast time and with good yields. Under the same operating conditions for the natural polymers used in the above-mentioned conventional patented technology, the manufacturing time is reduced by about five times.
본 발명의 방법에 따른 MUPS형 태블릿 제조에서와 마찬가지로, 상술한 미세과립은 이들 미세과립이 충전된 캡슐 제조에도 사용할 수 있다. As in the manufacture of the MUPS-type tablet according to the method of the present invention, the above-described microgranules can also be used for the production of capsules filled with these microgranules.
여기서, "태블릿 부형제"는 각종 약전에 공지 및 언급된 것으로 일반적으로 활성 성분이나 이를 함유한 과립에 첨가하여 이들의 태블릿 압착성을 도와주는 불활성 첨가제이며, 특히, MUPS형 태블릿 제조시 붕해형 태블릿 부형제를 사용한다. 이러한 부형제로서 예를 들면, 미세결정성 셀룰로오스, 카르복시메틸 전분, 크로스카멜로스, 크로스포비돈, 프리젤라틴화 전분 등이 있다. Here, the "tablet excipient" is known and mentioned in various pharmacopoeia and is generally an inert additive that helps to compress the tablet by adding to the active ingredient or granules containing the same, in particular, disintegrating tablet excipients in the manufacture of MUPS-type tablets Use Examples of such excipients include microcrystalline cellulose, carboxymethyl starch, croscarmellose, crospovidone, pregelatinized starch and the like.
바람직하게는, 본 발명의 목적에 있어서, 에소메프라졸은 에소메프라졸 마그네슘 이수화물이다.Preferably, for the purposes of the present invention, esomeprazole is esomeprazole magnesium dihydrate.
바람직하게는, 본 발명에 따른 펠릿은 약 500 내지 800 ㎛의 평균 직경을 갖는다.Preferably, the pellets according to the invention have an average diameter of about 500 to 800 μm.
본 발명에 따른 펠릿은 유동탑 기술로 조제한다. 바람직하게, 활성 성분 함유층은 통상의 부형제 바람직하게는 폴리소르베이트, 포비돈 혹은 PEG 및 이들의 혼합물을 더 포함한다. 활성 성분 함유층은 알칼리성 물질을 함유하지 않는다.The pellets according to the invention are prepared by fluid column technology. Preferably, the active ingredient containing layer further comprises conventional excipients, preferably polysorbate, povidone or PEG and mixtures thereof. The active ingredient-containing layer does not contain an alkaline substance.
활성 성분 함유층은 이 층의 구성요소로 이루어진 수성 현탁액을 이용하여 불활성 (천연) 코어에 도포하며, 상기 활성 성분은 15 내지 25 중량%, 더 바람직하게는, 약 20 중량%의 양으로 함유되어 있다. 상술한 수성 현탁액에서, 활성 성분은 당해 분야에 공지된 것보다 더 많은 양으로 함유되며 현탁액은 6 내지 10 중량% 활성 성분의 농도로써 이용된다. 현재, 수성 현탁액을 20℃ 이하의 온도, 바람직하게는, 10 내지 20℃의 온도에서 조제 및 유지할 경우, 더 높은 농도 (최고 15 내지 25 중량%)로도 공정을 실행할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 실제로, 현탁액을 상기 온도에서 균질화 함으로써, 겔화를 방지하고 분무 공정을 실행할 수 있다.The active ingredient containing layer is applied to an inert (natural) core using an aqueous suspension consisting of the components of this layer, the active ingredient being contained in an amount of 15 to 25% by weight, more preferably about 20% by weight. . In the above-mentioned aqueous suspensions, the active ingredient is contained in an amount greater than that known in the art and the suspension is used at a concentration of 6 to 10% by weight active ingredient. At present, it has been found that the process can be carried out at higher concentrations (up to 15 to 25% by weight) if the aqueous suspension is prepared and maintained at a temperature of 20 ° C. or lower, preferably 10 to 20 ° C. In fact, by homogenizing the suspension at this temperature, it is possible to prevent gelation and to carry out the spraying process.
만니톨로 된 격리층은 바람직하게는 물에 만니톨을 녹인 50 중량% 이하, 더 바람직하게는 10 내지 30 중량% 농도의 용액을 이용하여 유동탑 기술로 도포한다. 상기 만니톨 용액은 바람직하게는 pH 9 내지 10이며 이러한 pH 값은 바람직하게는 1N NaOH 용액을 첨가하여 조제한다.The isolation layer of mannitol is preferably applied by fluidized bed technique using a solution of up to 50% by weight, more preferably 10 to 30% by weight, of mannitol dissolved in water. The mannitol solution is preferably pH 9 to 10 and this pH value is preferably prepared by adding 1N NaOH solution.
본 발명에 따른 펠릿은 각종 약전에 언급 및 공지된 필름을 목적에 적합하게 이용함으로써 위내 환경에 대한 내성을 갖는다. 이들 중에는, 바람직하게는 다음과 같은 물질을 사용할 수 있다: 에우드라짓 L100-55, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 등이다. 장용피는 또한 기타의 일반적인 부형제를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트, 트리에틸 시트레이트, 탈크, 파라핀 및 이들의 혼합물 등이 있다. 그러나, 포함된 가소제는 장용성 고분자에 대해 25 중량% 이하의 양으로 존재한다. 상술한 가소제의 양은 무수 압착시`펠릿이 필요로 하는 기계적 강도을 얻기에 충분치 않다. 그러나, 펠릿은 본 발명의 방법에 따라 태블릿 부형제 습윤 과립체를 이용하여 압착처리시 보존된다.The pellets according to the invention are resistant to the gastric environment by using the films mentioned and known in the various pharmacopoeias suitably for the purpose. Among them, preferably the following materials can be used: Eudragit L100-55, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose succinate, polyvinyl acetate and the like. Enteric skin may also include other common excipients, such as glyceryl monostearate, triethyl citrate, talc, paraffin and mixtures thereof. However, the included plasticizer is present in an amount of up to 25% by weight relative to the enteric polymer. The amount of plasticizer described above is not sufficient to obtain the mechanical strength required by the pellets during dry compression. However, the pellets are preserved in the compression treatment using tablet excipient wet granules according to the method of the present invention.
본 발명에 따른 펠릿이나 기타 당해 분야에 공지된 물질 중 선택된 것을 태블릿 부형제와 혼합한 뒤 압착한다. 본 발명의 목적을 달성하기 위하여는 본 발명에 따른 미세과립을 사용하는 것이 편리하며 이는, 중성 혹은 약알칼리성 pH에서 원하는 장용 특성 및 방출성을 유지하면서 조제하기 더욱 용이한 때문이다. Selected pellets according to the invention or other materials known in the art are mixed with tablet excipients and then pressed. In order to achieve the object of the present invention, it is convenient to use the microgranules according to the present invention, because it is easier to prepare while maintaining the desired enteric properties and release properties at neutral or weakly alkaline pH.
바람직하게, 과립형 태블릿 부형제는 셀룰로오스를 포함하며 더 바람직하게는 일반식 H[CH(OH)]nH의 알디톨을 추가로 포함하며 이때의 n은 5 내지 12이다. 상기 태블릿 부형제는 셀룰로오스 또는 셀룰로오스와 또한 n이 5 내지 12인 일반식 H[CH(OH)]nH의 알디톨, 바람직하게는, 만니톨, 락티톨, 이소멜트, 말티톨, 소르비톨 또는 자일리톨 중에서 선택된 것의 혼합물로 구성되는 것이 유리하다. 상술한 셀룰로오스+알디톨의 혼합물은 바람직하게는 70 내지 90 중량%의 셀룰로오스 및 나머지로서 10 내지 30 중량%의 알디톨을 포함한다. 상술한 셀룰로오스+알디톨 혼합물은 바람직하게는 동시-분무 건조 공정에 따라 수득한다. Preferably, the granular tablet excipient comprises cellulose and more preferably further comprises alditol of the general formula H [CH (OH)] n H, wherein n is 5 to 12. The tablet excipient may be selected from the group consisting of cellulose or cellulose and also alditol of the general formula H [CH (OH)] n H, wherein n is 5 to 12, preferably mannitol, lactitol, isomelt, maltitol, sorbitol or xylitol. It is advantageous to consist of a mixture. The mixture of cellulose + alditol described above preferably comprises 70 to 90% by weight of cellulose and 10 to 30% by weight of altitol as the remainder. The above-described cellulose + altitol mixture is preferably obtained according to the co-spray drying process.
본 발명에 따른 방법에서, 태블릿 부형제는 물을 첨가시 과립화하여 수분 함량이 7 내지 13%, 더 바람직하게는, 9 내지 11% (부형제의 중량 기준)인 습윤 과립체를 형성한다. 수분 함량은 건조시의 중량 손실을 검사하여 산출하였다. 태블릿 부형제 과립체 조제시 이용된 물은 바람직하게는 사전에 pH 3 내지 5로, 바람직하게는, 염산을 이용하여 산성화한다.In the process according to the invention, the tablet excipient is granulated upon addition of water to form wet granules having a moisture content of 7 to 13%, more preferably 9 to 11% (by weight of excipient). The moisture content was calculated by examining the weight loss upon drying. The water used in the preparation of tablet excipient granules is preferably acidified beforehand to pH 3 to 5, preferably with hydrochloric acid.
습윤 과립체는 사전 제조된 장용피 펠릿과 건조 공정 없이 혼합한다. 수득한 혼합물을 원하는 형상 및 용량의 태블릿을 제공하기 위해 설치한 종래의 태블릿 프레스를 이용하여 압착한다. 압착시 펀치를 윤활시켜야 한다. 그러므로 바람직하게는, 윤활제 자동 분배기가 탑재된 태블릿 제조기를 사용한다. 윤활제는 바람직하게는 푸마르산 스테아릴나트륨, 스테아릴산, 스테아릴산 마그네슘, 탈크, 정제 실리카, 카올린 등에서 선택한다. 펀치 윤활처리에 이용하는 윤활제의 양은 태블릿 혼합물 총량의 0.2 내지 3 중량%이다.The wet granules are mixed with pre-made enteric shell pellets without a drying process. The resulting mixture is compressed using a conventional tablet press set up to provide a tablet of desired shape and capacity. When crimped, the punch should be lubricated. Therefore, preferably, a tablet maker equipped with an automatic lubricant dispenser is used. The lubricant is preferably selected from sodium stearyl fumarate, stearyl acid, magnesium stearyl acid, talc, purified silica, kaolin and the like. The amount of lubricant used for punch lubrication is 0.2 to 3% by weight of the total amount of the tablet mixture.
바람직하게는, 장용피 펠릿을 윤활제 존재하에서 태블릿 부형제 습윤 과립체와 혼합하며 이때의 윤활제는 바람직하게는 펀치 윤활처리에 이용하는 것과 동일하다. 다음, 윤활제의 일부는 바람직하게는 펀치에 직접 도포하고 또한 일부는 펠릿 및 태블릿 부형제와 혼합한다. 바람직하게는 윤활처리된 펀치 상의 태블릿 혼합물은 다음과 같은 중량 백분율 조성비를 갖는다:Preferably, the enteric skin pellets are mixed with the tablet excipient wet granules in the presence of a lubricant wherein the lubricant is preferably the same as that used for punch lubrication. Next, part of the lubricant is preferably applied directly to the punch and part of it is mixed with pellets and tablet excipients. Preferably the tablet mixture on the lubricated punch has the following weight percentage composition ratio:
장용성 펠릿 20 내지 40%Enteric pellets 20-40%
부형제 습윤 과립체 60 내지 80%Excipient Wet Granules 60-80%
윤활제 0 내지 3%Lubricant 0-3%
보다 바람직하게는, 상기 혼합물은 다음을 포함한다:More preferably, the mixture comprises:
장용성 펠릿 25 내지 35%Enteric pellets 25-35%
부형제 습윤 과립체 65 내지 75%Excipient Wet Granules 65-75%
윤활제 0.2 내지 3%.Lubricant 0.2 to 3%.
본 발명은 더욱 확실히 이해할 수 있도록 본 발명에 따른 제형의 예 및 그 제조 방법을 다음과 같이 기술한다.In order that the present invention may be more clearly understood, examples of formulations according to the present invention and methods of making the same are described as follows.
용량:Volume: 태블릿 1정당 43.38 43.38 per tablet mgmg 의 of 에소메프라졸Esomeprazole 마 hemp 그네슘Magnesium 이수화물 ( Dihydrate ( 에소메프라졸Esomeprazole 기준 40 Standard 40 mgmg 에 해당함)Corresponds to
실시예Example 1 One
자연 물질을 Wurster 삽입기가 장착된 유동탑에 넣고 에소메프라졸, 폴리소르베이트 80, 포비돈 PEG 및 정제수를 아래와 같은 양으로 함유한 현탁액을 분무 개시한다:The natural material is placed in a fluidized bed equipped with a Wurster inserter and sprayed with a suspension containing Esomeprazole, Polysorbate 80, Povidone PEG and purified water in the following amounts:
에소메프라졸 마그네슘 이수화물 2800 g 20 내지 32%Esomeprazole Magnesium Dihydrate 2800 g 20 to 32%
폴리소르베이트 80 160 g 1.16%Polysorbate 80 160 g 1.16%
포비돈 320 g 2.32%Povidone 320 g 2.32%
PEG 20 g 0.14%PEG 20 g 0.14%
정제수 10480 g 76.06%Purified water 10480 g 76.06%
뉴트랄 60 (천연물질) 1600 gNeutral 60 (Natural) 1600 g
공정 조건:Process condition:
공기 유입온도: 90℃Air Inlet Temperature: 90 ℃
공기 유출온도: 40 내지 50℃Air outlet temperature: 40 to 50 ℃
코어 온도: 40 내지 50℃Core temperature: 40-50 ℃
활성 성분을 함유한 상술한 현탁액은 20 ℃`이하의 온도로 유지되어야 하며 그렇지 않으면 균질화 과정에서 가열되어 겔화를 야기하고 분무 작업이 불가능하게 된다는 사실을 확인하였다.It has been found that the above-mentioned suspension containing the active ingredient should be maintained at a temperature of 20 ° C. or less, or otherwise heated during the homogenization process, causing gelation and making spraying impossible.
상술한 현탁액을 모두 분무한 후, 동일한 유동탑에서 펠릿을 건조한다.After spraying all of the above suspensions, the pellets are dried in the same fluidized bed.
건조 종료시 수득된 펠릿은 650 마이크론 직경의 홀을 가진 스크린이 장착된 진동 스크린에 통과시킨다.The pellet obtained at the end of drying is passed through a vibrating screen equipped with a screen having holes of 650 micron diameter.
다음, 이들 펠릿을 Wurster 삽입기가 탑재된 유동탑에서 만니톨 수용액으로 코팅하며 이 수용액의 양은 다음과 같다:These pellets are then coated with an aqueous mannitol solution in a fluidized bed equipped with a Wurster inserter, the amount of which is as follows:
만니톨 480 g 20%Mannitol 480 g 20%
정제수 1920 g 80%Purified water 1920 g 80%
수산화나트륨 1N 용액의 pH를 9 내지 10으로 조절하기에 충분한 양Sufficient to adjust the pH of the sodium hydroxide 1N solution to 9 to 10
펠릿 4800 g4800 g of pellet
공정 조건:Process condition:
공기 유입온도: 70℃Air Inlet Temperature: 70 ℃
공기 유출온도: 40 내지 45℃Air outlet temperature: 40 to 45 ℃
코어의 온도: 40 내지 45℃Temperature of core: 40-45 ° C
다음, 이들 펠릿은 Wurster 삽입기가 장착된 유동탑에서 다음과 같은 조성으로 에우드라짓 L100-55 수용액으로 추가 코팅한다:These pellets are then further coated with a solution of Eudragit L100-55 in a fluidized column equipped with a Wurster inserter with the following composition:
에우드라짓 L100-55 6114 g 19.86%Eudragit L100-55 6114 g 19.86%
글리세릴 모노스테아레이트 105 g 0.34%Glyceryl Monostearate 105 g 0.34%
트리에틸 시트레이트 1420 g 4.61%Triethyl citrate 1420 g 4.61%
탈크 276 g 0.90%Talc 276 g 0.90%
파라핀 86.4 g 0.28%Paraffin 86.4 g 0.28%
폴리소르베이트 80 34.5 g 0.11%Polysorbate 80 34.5 g 0.11%
물 22757 g 73.9%Water 22757 g 73.9%
펠릿 5000 gPellets 5000 g
공정 조건:Process condition:
공기 유입온도: 45℃Air Inlet Temperature: 45 ℃
공기 유출온도: 25 내지 30℃Air outlet temperature: 25 to 30 ℃
코어의 온도: 25 내지 30℃Temperature of core: 25-30 ℃
상기 장용피 펠릿을 분석한 결과는 다음과 같다:The results of analyzing the enteric shell pellets are as follows:
에소메프라졸 마그네슘 이수화물의 역가 204.9 mg/gTiter of Esomeprazole Magnesium Dihydrate 204.9 mg / g
HCl 0.1에서 처음 2시간 내의 방출 0.5%0.5% release in the first 2 hours in HCl 0.1
pH 6.8에서 추후 45분 이내의 방출 101.1%Release within 45 minutes at pH 6.8 101.1%
실시예Example 2 2
실시예 1의 펠릿 일부를 다음의 양으로 셀룰로오스+만니톨 (Avicel사의 상품명 HFE-102으로 시판, 미세결정성 셀룰로오스와 만니톨의 함량이 각각 83 중량% 및 17 중량%인 공동분무 건조 혼합물)과 혼합한다:A portion of the pellet of Example 1 is mixed with cellulose + mannitol (co-spray dry mixture commercially available under the trade name HFE-102 from Avicel, 83 wt% and 17 wt% of microcrystalline cellulose and 17 wt%, respectively). :
장용피 펠릿 4234 g 30.25%Enteric Pellets 4234 g 30.25%
셀룰로오스+만니톨 9696 g 69.25%Cellulose + mannitol 9696 g 69.25%
푸마르산 스테아릴 나트륨 70 g 0.5%Stearyl fumarate sodium 70 g 0.5%
적절히 설정된 태블릿 제조기로 43.38 mg 용량의 에소메프라졸 마그네슘 이수화물을 함유한 태블릿을 형성하며, 이의 평균 중량은 700 mg/태블릿이고 또한 4.5 kN 상당의 압착력을 인가함으로써 11 kp의 경도를 얻는다.With a properly set tablet maker, tablets containing 43.38 mg dose of esomeprazole magnesium dihydrate are formed, the average weight of which is 700 mg / tablet and a hardness of 11 kp is obtained by applying a compaction force equivalent to 4.5 kN.
상술한 태블릿은 다음의 방출 프로파일을 갖는다:The tablet described above has the following release profiles:
HCl 0.1에서 처음 2시간 내의 방출: 13.3%Release in first 2 hours at HCl 0.1: 13.3%
pH 6.8에서 추후 45분 내의 방출: 수행되지 않음Release within 45 minutes at pH 6.8: Not performed
실시예Example 3 3
셀룰로오스+만니톨 (아비셀 HFE-102)의 일부를, 염산을 이용하여 pH4로 산성화시킨 물로 이 분말을 적셔, 자동화 팬에서 과립화하며 이때의 양은 다음과 같다:A portion of cellulose + mannitol (Avicel HFE-102) was moistened with water, acidified to pH 4 with hydrochloric acid, and granulated in an automated pan with the following amounts:
셀룰로오스+만니톨 10000 g10000 g of cellulose + mannitol
물 250 g250 g of water
건조시의 중량 손실에 대해 상기 화합물을 검사하면, 셀룰로오스+만니톨의 본래 상태에서는 약 5%이며 건조시의 중량 손실 시험에서 약 2.6%의 결과를 보인다.Examination of the compound for weight loss upon drying yields about 5% in the original state of cellulose + mannitol and about 2.6% in the weight loss test during drying.
이때 실시예 1의 펠릿 일부를 셀룰로오스+만니톨 과립과 다음의 양으로 혼합한다:A portion of the pellets of Example 1 are then mixed with cellulose + mannitol granules in the following amounts:
장용피 펠릿 4234 g 29.24%Enteric Blood Pellets 4234 g 29.24%
셀룰로오스+만니톨 과립 5% (w/w) 10180 g 70.28%Cellulose + mannitol granules 5% (w / w) 10 180 g 70.28%
푸마르산 스테아릴 나트륨 70 g 0.48%Sodium stearyl fumarate 70 g 0.48%
펀치에 윤활제를 공급하는 자동 분배기가 장착된 태블릿 제조기를 이용하여 43.38 mg 용량의 에소메프라졸 마그네슘 이수화물을 함유한 태블릿을 조제하며, 이의 평균 중량은 724 mg/태블릿이고 3.5 kN 상당의 압착력에 대해 16 kp의 경도를 갖는다.A tablet maker equipped with an automatic dispenser for lubricating the punches was used to prepare a tablet containing 43.38 mg of Esomeprazole Magnesium Dihydrate, with an average weight of 724 mg / tablet and a compression force of 3.5 kN. Has a hardness of 16 kp.
상술한 태블릿은 자동 팬에서 건조한다.The tablet described above is dried in an automatic pan.
이들 태블릿은 다음과 같은 방출 양상을 보인다:These tablets exhibit the following release patterns:
HCl 0.1에서 처음 2시간 이내의 방출: 12.3%Release within first 2 hours at HCl 0.1: 12.3%
pH 6.8에서 추후 45분 이내의 방출: 수행되지 않음Release within 45 minutes at pH 6.8: Not performed
실시예Example 4 4
셀룰로오스+만니톨 (아비셀 HFE-102)의 일부를, 염산을 이용하여 pH4로 산성화시킨 물로 이 분말을 적셔, 자동화 팬에서 과립화하며 이때의 양은 다음과 같다:A portion of cellulose + mannitol (Avicel HFE-102) was moistened with water, acidified to pH 4 with hydrochloric acid, and granulated in an automated pan with the following amounts:
셀룰로오스+만니톨 10000 g10000 g of cellulose + mannitol
정제수 800 g800 g of purified water
건조시의 중량 손실에 대해 상기 화합물을 검사하면, 약 10%의 결과를 보인다.Examination of the compound for weight loss upon drying yields results of about 10%.
이때 실시예 1의 펠릿 일부를 셀룰로오스+만니톨 과립과 다음의 양으로 혼합한다:A portion of the pellets of Example 1 are then mixed with cellulose + mannitol granules in the following amounts:
장용피 펠릿 4234 g 28.28%Enteric Pellets 4234 g 28.28%
셀룰로오스+만니톨 과립 10% (w/w) 10665 g 71.26%Cellulose + mannitol granules 10% (w / w) 10 665 g 71.26%
푸마르산 스테아릴 나트륨 70 g 0.48%Sodium stearyl fumarate 70 g 0.48%
실시예 3에 설명한 바와 같이 적절히 설정한 태블릿 제조기를 이용하여 43.38 mg 용량의 에소메프라졸 마그네슘 이수화물을 함유한 태블릿을 조제하며, 이의 평균 중량은 748 mg/태블릿이고 3.5 kN 상당의 압착력을 인가함으로써 20 kp의 경도를 얻는다.A tablet containing 43.38 mg dose of esomeprazole magnesium dihydrate was prepared using a tablet maker properly set up as described in Example 3, and its average weight was 748 mg / tablet and 3.5 kN equivalent compressive force was applied. Thereby obtaining a hardness of 20 kp.
상술한 태블릿은 자동 팬에서 건조한다.The tablet described above is dried in an automatic pan.
이들 태블릿은 다음과 같은 방출 프로파일을 보인다:These tablets show the following emission profiles:
HCl 0.1에서 처음 2시간 이내의 방출: 0.3%Emissions within the first 2 hours at 0.1 HCl: 0.3%
pH 6.8에서 추후 45분 이내의 방출: 102.1%Release within 45 minutes at pH 6.8: 102.1%
실시예Example 5 5
실시예 4에서 조제한 태블릿을 자동 팬에 넣고 이를 다음의 조성비로서 착색 현탁액으로 코팅한다:The tablet prepared in Example 4 is placed in an automatic pan and coated with a colored suspension with the following composition ratio:
HPMC 5 cps 202.3 g 5%HPMC 5 cps 202.3 g 5%
PEG 4000 26.3 g 0.65%PEG 4000 26.3 g 0.65%
탈크 177.8 g 4.39%Talc 177.8 g 4.39%
이산화 티타늄 101.2 g 2.5%Titanium Dioxide 101.2 g 2.5%
산화철(적색) 5.14 g 0.13%Iron oxide (red) 5.14 g 0.13%
산화철(황색) 1.3 g 0.03%Iron oxide (yellow) 1.3 g 0.03%
정제수 202.3 g 5%Purified water 202.3 g 5%
에탄올 3330 g 82.3%Ethanol 3330 g 82.3%
태블릿 12000 gTablet 12000 g
공정 조건:Process condition:
공기 유입온도: 50℃Air Inlet Temperature: 50 ℃
공기 유출온도: 25 내지 30℃Air outlet temperature: 25 to 30 ℃
코어의 온도: 25 내지 30℃Temperature of core: 25-30 ℃
25 mg/태블릿의 중량 증가에 도달할 때까지 이 현탁액을 태블릿에 분무한다. 소정의 평균 중량에 도달하면 자동 팬에서 태블릿을 건조한다. The suspension is sprayed on the tablet until a weight increase of 25 mg / tablet is reached. When the average weight is reached, the tablet is dried in an automatic pan.
이 태블릿은 다음과 같은 방출 양상을 보인다:The tablet exhibits the following release patterns:
HCl 0.1에서 처음 2시간 이내의 방출: 1.4%Release within first 2 hours at HCl 0.1: 1.4%
pH 6.8에서 추후 45분 이내의 방출: 100.5%Release within 45 minutes at pH 6.8: 100.5%
실시예Example 6 6
Wurster 삽입기가 장착된 유동탑에 천연 물질을 담고, 에소메프라졸, 폴리소르베이트 80, 포비돈, PEG 및 정제수를 아래와 같은 양으로 함유한 현탁액 (20℃에서 제조 및 유지된)을 분무 개시한다:A fluidized tower equipped with a Wurster inserter starts spraying a suspension (prepared and maintained at 20 ° C.) containing natural material and containing Esomeprazole, Polysorbate 80, Povidone, PEG and purified water in the following amounts:
에소메프라졸 마그네슘 이수화물 2800 g 20.32%Esomeprazole Magnesium Dihydrate 2800 g 20.32%
폴리소르베이트 80 160 g 1.16%Polysorbate 80 160 g 1.16%
포비돈 320 g 2.32%Povidone 320 g 2.32%
PEG 20 g 0.14%PEG 20 g 0.14%
물 10480 g 76.06%10 480 g of water 76.06%
뉴트랄 60 (천연물질) 1600 gNeutral 60 (Natural) 1600 g
공정 조건:Process condition:
공기 유입온도: 90℃Air Inlet Temperature: 90 ℃
공기 유출온도: 40 내지 50℃Air outlet temperature: 40 to 50 ℃
코어의 온도: 40 내지 50℃Temperature of core: 40-50 ℃
상술한 현탁액을 모두 분무한 후, 같은 유동탑에서 펠릿을 건조한다.After spraying all of the above suspensions, the pellets are dried in the same fluidized bed.
건조 종료후 수득한 펠릿을 650 마이크론의 직경을 가진 홀이 있는 스크린이 장착된 진동 스크린에 강제 통과시킨다.The pellets obtained after the end of drying are forced through a vibrating screen equipped with a screen with holes having a diameter of 650 microns.
다음, 이들 펠릿을 Wurster 삽입기가 장착된 유동탑에서 다음의 양으로 만니톨계 수용액으로 코팅한다:These pellets are then coated with mannitol-based aqueous solution in the following amounts in a fluidized bed equipped with a Wurster inserter:
만니톨 480 g 20%Mannitol 480 g 20%
정제수 1920 g 80%Purified water 1920 g 80%
수산화나트륨 1N 용액의 pH값을 9 내지 10으로 조정하기에 충분한 양Sufficient amount to adjust the pH value of the sodium hydroxide 1N solution to 9 to 10
펠릿 4800 g4800 g of pellet
공정 조건:Process condition:
공기 유입온도: 70℃Air Inlet Temperature: 70 ℃
공기 유출온도: 40 내지 45℃Air outlet temperature: 40 to 45 ℃
코어의 온도: 40 내지 45℃Temperature of core: 40-45 ° C
다음, 이들 펠릿을 Wurster 삽입기가 장착된 유동탑에서 다음의 조성으로서 에우드라짓 L100-55 수용액으로 추가 코팅한다:These pellets are then further coated with an aqueous solution of Eudragit L100-55 with the following composition in a fluidized bed equipped with a Wurster inserter:
에우드라짓 L100-55 6114 g 19.86%Eudragit L100-55 6114 g 19.86%
글리세릴 모노스테아레이트 105 g 0.34%Glyceryl Monostearate 105 g 0.34%
트리에틸 시트레이트 1420 g 4.61%Triethyl citrate 1420 g 4.61%
탈크 276 g 0.90%Talc 276 g 0.90%
파라핀 86.4 g 0.28%Paraffin 86.4 g 0.28%
폴리소르베이트 80 34.5 g 0.11%Polysorbate 80 34.5 g 0.11%
정제수 22757 g 73.90%Purified water 22757 g 73.90%
펠릿 5000 gPellets 5000 g
공정 조건:Process condition:
공기 유입온도: 45℃Air Inlet Temperature: 45 ℃
공기 유출온도: 25 내지 30℃Air outlet temperature: 25 to 30 ℃
코어의 온도: 25 내지 30℃Temperature of core: 25-30 ℃
이들 장용피 펠릿의 분석에서 다음과 같은 결과를 확인하였다:The analysis of these enteric shell pellets confirmed the following results:
에소메프라졸 마그네슘 이수화물의 역가 202.1 mg/gTiter of Esomeprazole Magnesium Dihydrate 202.1 mg / g
HCl 0.1에서 처음 2시간 이내의 방출 0.3%0.3% emission in the first 2 hours in HCl 0.1
pH 6.8에서 추후 45분 이내의 방출 102.7%102.7% release within 45 minutes at pH 6.8
실시예Example 7 7
실시예 6의 펠릿 일부를 다음의 양으로 미세결정성 셀룰로오스와 혼합한다:A portion of the pellet of Example 6 is mixed with microcrystalline cellulose in the following amounts:
장용피 펠릿 4293 g 30.66%Enteric Skin Pellets 4293 g 30.66%
미세결정성 셀룰로오스 9637 g 68.84%Microcrystalline Cellulose 9637 g 68.84%
푸마르산 스테아릴 나트륨 70 g 0.5%Stearyl fumarate sodium 70 g 0.5%
적절히 설정한 태블릿 제조기를 이용하여 43.38 mg 용량의 에소메프라졸 마그네슘 이수화물을 함유한 태블릿을 조제하며, 이의 평균 중량은 700 mg/태블릿이고 5.0 kN 상당의 압착력을 인가함으로써 10 kp의 경도를 얻는다.A tablet containing 43.38 mg dose of esomeprazole magnesium dihydrate is prepared using an appropriately set tablet maker, the average weight of which is 700 mg / tablet and a hardness of 10 kp is obtained by applying a pressing force equivalent to 5.0 kN. .
이들 태블릿은 다음과 같은 방출 프로파일을 보인다:These tablets show the following emission profiles:
HCl 0.1에서 처음 2시간 이내의 방출: 15.6%Release within first 2 hours at HCl 0.1: 15.6%
pH 6.8에서 추후 45분 이내의 방출: 수행되지 않음Release within 45 minutes at pH 6.8: Not performed
실시예Example 8 8
미세결정성 셀룰로오스 일부를, 염산을 이용하여 pH4로 산성화시킨 물로 이분말을 적셔, 자동화 팬에서 과립화하며 이때의 양은 다음과 같다:A portion of the microcrystalline cellulose is moistened with water, acidified to pH 4 with hydrochloric acid, and granulated in an automated pan, with the following amounts:
미세결정성 셀룰로오스 10000 g10000 g of microcrystalline cellulose
정제수 150 g150 g of purified water
상기 화합물에 대해 건조시 중량 손실을 검사함에 있어, 측정된 결과는 미세결정성 셀룰로오스 본래 자체가 약 5%이므로 건조시의 중량 손실 시험시 약 3.4%의 결과를 나타낸다.In examining the weight loss upon drying for the compound, the measured result shows about 3.4% when testing the weight loss upon drying as the microcrystalline cellulose in itself is about 5%.
이때, 실시예 6의 펠릿 일부를 다음의 양으로 미세결정성 셀룰로오스 과립과 혼합한다:At this time, a portion of the pellet of Example 6 is mixed with the microcrystalline cellulose granules in the following amount:
장용피 펠릿 4293 g 29.64%Enteric Pellets 4293 g 29.64%
미세결정성 셀룰로오스 과립 5% (w/w) 10120 g 69.88%Microcrystalline Cellulose Granules 5% (w / w) 10 120 g 69.88%
푸마르산 스테아릴 나트륨 70 g 0.48%Sodium stearyl fumarate 70 g 0.48%
펀치에 윤활제를 공급할 자동 분배기가 장착된 적절한 태블릿 제조기를 이용하여 43.38 mg 용량의 에소메프라졸 마그네슘 이수화물을 함유한 태블릿을 형성하며, 이의 평균 중량은 724 mg/태블릿이고 3.5 kN 상당의 압착력에 의해 14 kb의 경도를 갖는다.Using a suitable tablet maker equipped with an automatic dispenser to lubricate the punches, tablets containing 43.38 mg of Esomeprazole Magnesium Dihydrate are formed, with an average weight of 724 mg / tablet and a compression force equivalent to 3.5 kN. It has a hardness of 14 kb.
상술한 태블릿을 자동 팬에서 건조한다:The tablet described above is dried in an automatic pan:
이들 태블릿은 다음과 같은 방출 양상을 보인다:These tablets exhibit the following release patterns:
HCl 0.1에서 처음 2시간 이내의 방출 14.6%14.6% release within the first 2 hours in HCl 0.1
pH 6.8에서 추후 45분 이내의 방출 수행되지 않음Release within 45 minutes afterwards at pH 6.8
실시예Example 9 9
미세결정성 셀룰로오스의 일부는, 바람직하게는 염산을 이용하여 pH 4로 산성화한 물로 이 분말을 적셔, 자동 팬에서 과립화하며 이때의 양은 다음과 같다:A portion of the microcrystalline cellulose is moistened with water, preferably acidified to pH 4 with hydrochloric acid, and granulated in an automatic pan with the following amounts:
미세결정성 셀룰로오스 10000 g10000 g of microcrystalline cellulose
정제수 650 g650 g of purified water
상기 화합물에 대해 건조시 중량 손실을 검사한 결과 약 10% 이다.The weight loss upon drying of the compound is about 10%.
이때, 실시예 6의 펠릿의 일부를 다음의 양으로서 미세결정성 셀룰로오스 과립과 혼합한다:At this time, a portion of the pellet of Example 6 is mixed with the microcrystalline cellulose granules in the following amount:
장용피 펠릿 4293 g 28.69%Enteric Pellets 4293 g 28.69%
미세결정성 셀룰로오스 과립 10% (w/w) 10600 g 70.84%Microcrystalline Cellulose Granules 10% (w / w) 10600 g 70.84%
푸마르산 스테아릴 나트륨 70 g 0.47%Sodium stearyl fumarate 70 g 0.47%
펀치에 윤활제를 공급하는 자동 분배기가 장착된 태블릿 제조기를 이용하여 43.38 mg 용량의 에소메프라졸 마그네슘 이수화물을 함유한 태블릿을 형성하며, 이의 평균 중량은 748 mg/태블릿이고 2.0 kN 상당의 압착력에 의해 16 kb의 경도를 갖는다.Using a tablet maker equipped with an automatic dispenser to lubricate the punch, tablets containing 43.38 mg of Esomeprazole Magnesium Dihydrate were formed, with an average weight of 748 mg / tablet and a compressive force of 2.0 kN equivalent. It has a hardness of 16 kb.
상술한 태블릿은 자동 팬에서 건조한다.The tablet described above is dried in an automatic pan.
이들 태블릿은 다음의 방출 양상을 보인다:These tablets exhibit the following release patterns:
HCl 0.1에서 처음 2시간 이내의 방출 2.4%2.4% release within the first 2 hours in HCl 0.1
pH 6.8에서 추후 45분 이내의 방출 96.1%Release within 45 minutes at pH 6.8 96.1%
실시예Example 10 10
실시예 9에서 제조한 태블릿을 자동 팬에 넣고 다음의 조성비로 착색 현탁액으로 코팅한다:The tablet prepared in Example 9 was placed in an automatic pan and coated with a colored suspension at the following composition ratio:
HPMC 5 cps 202.3 g 5%HPMC 5 cps 202.3 g 5%
PEG 4000 26.3 g 0.65%PEG 4000 26.3 g 0.65%
탈크 177.8 g 4.39%Talc 177.8 g 4.39%
이산화 티타늄 101.2 g 2.50%Titanium Dioxide 101.2 g 2.50%
산화철(적색) 5.14 g 0.13%Iron oxide (red) 5.14 g 0.13%
산화철(황색) 1.3 g 0.03%Iron oxide (yellow) 1.3 g 0.03%
정제수 202.3 g 5%Purified water 202.3 g 5%
에탄올 3330 g 82.30%Ethanol 3330 g 82.30%
태블릿 12000 gTablet 12000 g
공정 조건:Process condition:
공기 유입온도: 50℃Air Inlet Temperature: 50 ℃
공기 유출온도: 25 내지 30℃Air outlet temperature: 25 to 30 ℃
코어의 온도: 25 내지 30℃Temperature of core: 25-30 ℃
중량 증가가 25 mg/태블릿에 달할 때까지 태블릿에 상기 현탁액을 분무한다. 소정의 평균 중량에 도달하면 자동 팬에서 태블릿을 건조한다.The suspension is sprayed on the tablet until the weight gain reaches 25 mg / tablet. When the average weight is reached, the tablet is dried in an automatic pan.
이들 태블릿은 다음의 방출 양상을 보인다:These tablets exhibit the following release patterns:
HCl 0.1에서 처음 2시간 이내의 방출 2.5%2.5% release within the first 2 hours in HCl 0.1
pH 6.8에서 추후 45분 이내의 방출 98.4%Release within 45 minutes at pH 6.8 98.4%
용량: 태블릿당 21.69 Capacity: 21.69 per tablet mgmg 의 of 에소메프라졸Esomeprazole 마그네슘 이수화물 ( Magnesium dihydrate ( 에소메프라졸Esomeprazole 기준 20 Standard 20 mgmg 에 해당함)Corresponds to
실시예Example 11 11
Wurster 삽입기가 장착된 유동탑에 천연 물질을 담고, 에소메프라졸, 폴리소르베이트 80, 포비돈, PEG 및 정제수를 아래와 같은 양으로 함유한 현탁액 (20℃에서 제조 및 유지된)을 분무 개시한다:A fluidized tower equipped with a Wurster inserter starts spraying a suspension (prepared and maintained at 20 ° C.) containing natural material and containing Esomeprazole, Polysorbate 80, Povidone, PEG and purified water in the following amounts:
에소메프라졸 마그네슘 이수화물 2800 g 20.32%Esomeprazole Magnesium Dihydrate 2800 g 20.32%
폴리소르베이트 80 160 g 1.16%Polysorbate 80 160 g 1.16%
포비돈 320 g 2.32%Povidone 320 g 2.32%
PEG 20 g 0.14%PEG 20 g 0.14%
물 10480 g 76.06%10 480 g of water 76.06%
뉴트랄 60 (천연물질) 1600 gNeutral 60 (Natural) 1600 g
공정 조건:Process condition:
공기 유입온도: 90℃Air Inlet Temperature: 90 ℃
공기 유출온도: 40 내지 50℃Air outlet temperature: 40 to 50 ℃
코어의 온도: 40 내지 50℃Temperature of core: 40-50 ℃
상술한 현탁액을 모두 분무한 후, 같은 유동탑에서 펠릿을 건조한다.After spraying all of the above suspensions, the pellets are dried in the same fluidized bed.
건조 종료후 수득한 펠릿을 650 마이크론의 직경을 가진 홀이 있는 스크린이 장착된 진동 스크린에 강제 통과시킨다.The pellets obtained after the end of drying are forced through a vibrating screen equipped with a screen with holes having a diameter of 650 microns.
다음, 이들 펠릿을 Wurster 삽입기가 장착된 유동탑에서 다음의 양으로 만니톨계 수용액으로 코팅한다:These pellets are then coated with mannitol-based aqueous solution in the following amounts in a fluidized bed equipped with a Wurster inserter:
만니톨 480 g 20%Mannitol 480 g 20%
정제수 1920 g 80%Purified water 1920 g 80%
수산화나트륨 1N 용액의 pH값을 9 내지 10으로 조정하기에 충분한 양Sufficient amount to adjust the pH value of the sodium hydroxide 1N solution to 9 to 10
펠릿 4800 g4800 g of pellet
공정 조건:Process condition:
공기 유입온도: 70℃Air Inlet Temperature: 70 ℃
공기 유출온도: 40 내지 45℃Air outlet temperature: 40 to 45 ℃
코어의 온도: 40 내지 45℃Temperature of core: 40-45 ° C
다음, 이들 펠릿을 Wurster 삽입기가 장착된 유동탑에서 다음의 조성으로 에우드라짓 L100-55 수용액으로 추가 코팅한다:These pellets are then further coated with an aqueous solution of Eudragit L100-55 with the following composition in a fluidized bed equipped with a Wurster inserter:
에우드라짓 L100-55 6114 g 19.86%Eudragit L100-55 6114 g 19.86%
글리세릴 모노스테아레이트 105 g 0.34%Glyceryl Monostearate 105 g 0.34%
트리에틸 시트레이트 1420 g 4.61%Triethyl citrate 1420 g 4.61%
탈크 276 g 0.90%Talc 276 g 0.90%
파라핀 86.4 g 0.28%Paraffin 86.4 g 0.28%
폴리소르베이트 80 34.5 g 0.11%Polysorbate 80 34.5 g 0.11%
정제수 22757 g 73.90%Purified water 22757 g 73.90%
펠릿 5000 gPellets 5000 g
공정 조건:Process condition:
공기 유입온도: 45℃Air Inlet Temperature: 45 ℃
공기 유출온도: 25 내지 30℃Air outlet temperature: 25 to 30 ℃
코어의 온도: 25 내지 30℃Temperature of core: 25-30 ℃
이들 장용피 펠릿의 분석에서 다음과 같은 결과를 확인하였다:The analysis of these enteric shell pellets confirmed the following results:
에소메프라졸 마그네슘 이수화물의 역가 199.6 mg/gTiter of Esomeprazole Magnesium Dihydrate 199.6 mg / g
HCl 0.1에서 처음 2시간 이내의 방출 0.2%0.2% release within the first 2 hours in HCl 0.1
pH 6.8에서 추후 45분 이내의 방출 99.8%Release within 45 minutes at pH 6.8 99.8%
실시예Example 12 12
실시예 11의 펠릿 일부를 다음의 양으로 셀룰로오스+만니톨(아비셀 HFE-102))과 혼합한다:A portion of the pellet of Example 11 is mixed with cellulose + mannitol (Avisel HFE-102) in the following amount:
장용피 펠릿 4346 g 31.04%Enteric Pellets 4346 g 31.04%
셀룰로오스+만니톨 9584 g 68.46%Cellulose + mannitol 9584 g 68.46%
푸마르산 스테아릴 나트륨 70 g 0.5%Stearyl fumarate sodium 70 g 0.5%
적절히 설정한 태블릿 제조기를 이용하여 21.69 mg 용량의 에소메프라졸 마그네슘 이수화물을 함유한 태블릿을 조제하며, 이의 평균 중량은 350 mg/태블릿이고 5.0 kN 상당의 압착력을 인가함으로써 7 kp의 경도를 얻는다.A tablet containing 21.69 mg dose of Esomeprazole Magnesium Dihydrate is prepared using a properly set tablet maker, the average weight of which is 350 mg / tablet and a hardness of 7 kp is obtained by applying a pressing force equivalent to 5.0 kN. .
이들 태블릿은 다음과 같은 방출 양상을 보인다:These tablets exhibit the following release patterns:
HCl 0.1에서 처음 2시간 이내의 방출: 11.6%Release within first 2 hours at HCl 0.1: 11.6%
pH 6.8에서 추후 45분 이내의 방출: 수행되지 않음Release within 45 minutes at pH 6.8: Not performed
실시예Example 13 13
셀룰로오스+만니톨(아비셀 HFE-102) 일부를, 염산을 이용하여 pH4로 산성화시킨 물로 이 분말을 적셔, 자동화 팬에서 과립화하며 이때의 양은 다음과 같다:A portion of cellulose + mannitol (Avicel HFE-102) was moistened with water, acidified to pH 4 with hydrochloric acid, and granulated in an automated pan with the following amounts:
셀룰로오스+만니톨 10000 g10000 g of cellulose + mannitol
물 250 g250 g of water
상기 화합물에 대해 건조시 중량 손실을 검사함에 있어, 측정된 결과는 셀룰로오스+만니톨 본래 자체가 약 5%이므로 건조시의 중량 손실 시험시 약 2.6%의 결과를 나타낸다.In examining the weight loss upon drying of the compound, the measured result shows about 2.6% when testing the weight loss upon drying as the original cellulose + mannitol itself is about 5%.
이때, 실시예 11의 펠릿 일부를 다음의 양으로 셀룰로오스+만니톨 과립과 혼합한다:At this time, a portion of the pellet of Example 11 is mixed with cellulose + mannitol granules in the following amounts:
장용피 펠릿 4346 g 30.02%Enteric Peel Pellets 4346 g 30.02%
셀룰로오스+만니톨 과립 5% (w/w) 10062 g 69.50%Cellulose + Mannitol Granules 5% (w / w) 10062 g 69.50%
푸마르산 스테아릴 나트륨 70 g 0.48%Sodium stearyl fumarate 70 g 0.48%
태블릿 제조기를 이용하여 21.69 mg 용량의 에소메프라졸 마그네슘 이수화물을 함유한 태블릿을 조제하며, 이의 평균 중량은 362 mg/태블릿이고 3.0 kN 상당의 압착력을 인가함으로써 15 kp의 경도를 얻는다.A tablet maker is used to prepare tablets containing 21.69 mg dose of Esomeprazole Magnesium Dihydrate, the average weight of which is 362 mg / tablet and a hardness of 15 kp is obtained by applying a compressive force equivalent to 3.0 kN.
상술한 태블릿을 자동 팬에서 건조한다.The tablet described above is dried in an automatic pan.
이들 태블릿은 다음과 같은 방출 양상을 보인다:These tablets exhibit the following release patterns:
HCl 0.1에서 처음 2시간 이내의 방출: 7.6%Release within first 2 hours at HCl 0.1: 7.6%
pH 6.8에서 추후 45분 이내의 방출: 수행되지 않음Release within 45 minutes at pH 6.8: Not performed
실시예Example 14 14
셀룰로오스+만니톨(아비셀 HFE-102) 일부를, 염산을 이용하여 pH4로 산성화시킨 물로 이 분말을 적셔, 자동화 팬에서 과립화하며 이때의 양은 다음과 같다:A portion of cellulose + mannitol (Avicel HFE-102) was moistened with water, acidified to pH 4 with hydrochloric acid, and granulated in an automated pan with the following amounts:
셀룰로오스+만니톨 10000 g10000 g of cellulose + mannitol
정제수 800 g800 g of purified water
상기 화합물에 대해 건조시 중량 손실을 검사함에 있어, 측정된 결과는 약 10%이다.In checking the weight loss upon drying for the compound, the measured result is about 10%.
이때, 실시예 11의 펠릿 일부를 다음의 양으로 셀룰로오스+만니톨 과립과 혼합한다:At this time, a portion of the pellet of Example 11 is mixed with cellulose + mannitol granules in the following amounts:
장용피 펠릿 4346 g 29.05%Enteric Pellets 4346 g 29.05%
셀룰로오스+만니톨 과립 10% (w/w) 10542 g 70.48%Cellulose + mannitol granules 10% (w / w) 10 542 g 70.48%
푸마르산 스테아릴 나트륨 70 g 0.47%Sodium stearyl fumarate 70 g 0.47%
펀치에 윤활제를 공급하는 자동 분배기가 장착된 태블릿 제조기를 이용하여 43.38 mg 용량의 에소메프라졸 마그네슘 이수화물을 함유한 태블릿을 조제하며, 이의 평균 중량은 374 mg/태블릿이고 2.3 kN 상당의 압착력을 인가함으로써 25 kp의 경도를 얻는다.A tablet maker equipped with an automatic dispenser for lubricating the punch was used to prepare a tablet containing 43.38 mg of esomeprazole magnesium dihydrate, with an average weight of 374 mg / tablet and a compressive force of 2.3 kN. The application gives a hardness of 25 kp.
상술한 태블릿을 자동 팬에서 건조한다.The tablet described above is dried in an automatic pan.
이들 태블릿은 다음의 방출 양상을 보인다:These tablets exhibit the following release patterns:
HCl 0.1에서 처음 2시간 이내의 방출 0.4%0.4% release within the first 2 hours in HCl 0.1
pH 6.8에서 추후 45분 이내의 방출 100.7%100.7% of release within 45 minutes at pH 6.8
실시예Example 15 15
실시예 14에서 조제한 태블릿을 자동 팬에 넣고 이를 다음의 조성비로서 착색 현탁액으로 코팅한다:The tablet prepared in Example 14 is placed in an automatic pan and coated with a colored suspension with the following composition ratio:
HPMC 5 cps 202.3 g 5%HPMC 5 cps 202.3 g 5%
PEG 4000 26.3 g 0.65%PEG 4000 26.3 g 0.65%
탈크 177.8 g 4.39%Talc 177.8 g 4.39%
이산화 티타늄 101.2 g 2.5%Titanium Dioxide 101.2 g 2.5%
산화철(적) 5.14 g 0.13%Iron oxide (red) 5.14 g 0.13%
산화철(황) 1.3 g 0.03%Iron oxide (sulfur) 1.3 g 0.03%
정제수 202.3 g 5%Purified water 202.3 g 5%
에탄올 3330 g 82.3%Ethanol 3330 g 82.3%
태블릿 12000 gTablet 12000 g
공정 조건:Process condition:
공기 유입온도: 50℃Air Inlet Temperature: 50 ℃
공기 유출온도: 25 내지 30℃Air outlet temperature: 25 to 30 ℃
코어의 온도: 25 내지 30℃Temperature of core: 25-30 ℃
12.5 mg/태블릿의 중량 증가에 도달할 때까지 이 현탁액을 태블릿에 분무한다. 소정의 평균 중량에 도달하면 자동 팬에서 태블릿을 건조한다. Spray this suspension onto the tablet until a weight gain of 12.5 mg / tablet is reached. When the average weight is reached, the tablet is dried in an automatic pan.
이 태블릿은 다음과 같은 방출 양상을 보인다:The tablet exhibits the following release patterns:
HCl 0.1에서 처음 2시간 이내의 방출: 0.6%Emissions within the first 2 hours at HCl 0.1: 0.6%
pH 6.8에서 추후 45분 이내의 방출: 100.1%Release within 45 minutes at pH 6.8: 100.1%
실시예Example 16 16
Wurster 삽입기가 장착된 유동탑에 천연 물질을 담고, 에소메프라졸, 폴리소르베이트 80, 포비돈, PEG 및 정제수를 아래와 같은 양으로 함유한 현탁액 (20℃에서 제조 및 유지된)을 분무 개시한다:A fluidized tower equipped with a Wurster inserter starts spraying a suspension (prepared and maintained at 20 ° C.) containing natural material and containing Esomeprazole, Polysorbate 80, Povidone, PEG and purified water in the following amounts:
에소메프라졸 마그네슘 이수화물 2800 g 20.32%Esomeprazole Magnesium Dihydrate 2800 g 20.32%
폴리소르베이트 80 160 g 1.16%Polysorbate 80 160 g 1.16%
포비돈 320 g 2.32%Povidone 320 g 2.32%
PEG 20 g 0.14%PEG 20 g 0.14%
물 10480 g 76.06%10 480 g of water 76.06%
뉴트랄 60 (천연물질) 1600 gNeutral 60 (Natural) 1600 g
공정 조건:Process condition:
공기 유입온도: 90℃Air Inlet Temperature: 90 ℃
공기 유출온도: 40 내지 50℃Air outlet temperature: 40 to 50 ℃
코어의 온도: 40 내지 50℃Temperature of core: 40-50 ℃
상술한 현탁액을 모두 분무한 후, 같은 유동탑에서 펠릿을 건조한다.After spraying all of the above suspensions, the pellets are dried in the same fluidized bed.
건조 종료후 수득한 펠릿을 650 마이크론의 직경을 가진 홀이 있는 스크린이 장착된 진동 스크린에 강제 통과시킨다.The pellets obtained after the end of drying are forced through a vibrating screen equipped with a screen with holes having a diameter of 650 microns.
다음, 이들 펠릿을 Wurster 삽입기가 장착된 유동탑에서 다음의 양으로 만니톨계 수용액으로 코팅한다:These pellets are then coated with mannitol-based aqueous solution in the following amounts in a fluidized bed equipped with a Wurster inserter:
만니톨 480 g 20%Mannitol 480 g 20%
정제수 1920 g 80%Purified water 1920 g 80%
수산화나트륨 1N 용액의 pH값을 9 내지 10으로 조정하기에 충분한 양Sufficient amount to adjust the pH value of the sodium hydroxide 1N solution to 9 to 10
펠릿 4800 g4800 g of pellet
공정 조건:Process condition:
공기 유입온도: 70℃Air Inlet Temperature: 70 ℃
공기 유출온도: 40 내지 45℃Air outlet temperature: 40 to 45 ℃
코어의 온도: 40 내지 45℃Temperature of core: 40-45 ° C
다음, 이들 펠릿을 Wurster 삽입기가 장착된 유동탑에서 다음의 조성으로 된 에우드라짓 L100-55 수용액으로 추가 코팅한다:These pellets are then further coated with an aqueous solution of Eudragit L100-55 with the following composition in a fluidized bed equipped with a Wurster inserter:
에우드라짓 L100-55 6114 g 19.86%Eudragit L100-55 6114 g 19.86%
글리세릴 모노스테아레이트 105 g 0.34%Glyceryl Monostearate 105 g 0.34%
트리에틸 시트레이트 1420 g 4.61%Triethyl citrate 1420 g 4.61%
탈크 276 g 0.90%Talc 276 g 0.90%
파라핀 86.4 g 0.28%Paraffin 86.4 g 0.28%
폴리소르베이트 80 34.5 g 0.11%Polysorbate 80 34.5 g 0.11%
물 22757 g 73.9%Water 22757 g 73.9%
펠릿 5000 gPellets 5000 g
공정 조건:Process condition:
공기 유입온도: 45℃Air Inlet Temperature: 45 ℃
공기 유출온도: 25 내지 30℃Air outlet temperature: 25 to 30 ℃
코어의 온도: 25 내지 30℃Temperature of core: 25-30 ℃
장용피 펠릿을 분석한 결과는 다음과 같다:The results of analyzing the enteric shell pellets are as follows:
에소메프라졸 마그네슘 이수화물의 역가 201.7 mg/gTiter of Esomeprazole Magnesium Dihydrate 201.7 mg / g
HCl 0.1에서 처음 2시간 내의 방출 0.3%0.3% release in the first 2 hours in HCl 0.1
pH 6.8에서 추후 45분 이내의 방출 101.7%101.7% release within 45 minutes at pH 6.8
실시예Example 17 17
실시예 16의 펠릿 일부를 다음의 양으로 미세결정성 셀룰로오스와 혼합한다:A portion of the pellet of Example 16 is mixed with microcrystalline cellulose in the following amounts:
장용피 펠릿 4301 g 30.72%Enteric Skin Pellets 4301 g 30.72%
미세결정성 셀룰로오스 9629 g 68.78%Microcrystalline Cellulose 9629 g 68.78%
푸마르산 스테아릴 나트륨 70 g 0.5%Stearyl fumarate sodium 70 g 0.5%
적절히 설정된 태블릿 제조기로 21.69 mg 용량의 에소메프라졸 마그네슘 이수화물을 함유한 태블릿을 형성하며, 이의 평균 중량은 350 mg/태블릿이고 또한 5.0 kN 상당의 압착력을 인가함으로써 5 kp의 경도를 얻는다.With a properly set tablet maker, tablets containing 21.69 mg dose of esomeprazole magnesium dihydrate are formed, the average weight of which is 350 mg / tablet and a hardness of 5 kp is obtained by applying a pressing force equivalent to 5.0 kN.
상술한 태블릿은 다음의 방출 양상을 보인다:The tablet described above exhibits the following release aspect:
HCl 0.1에서 처음 2시간 내의 방출: 12.6%Release in first 2 hours at HCl 0.1: 12.6%
pH 6.8에서 추후 45분 내의 방출: 수행되지 않음Release within 45 minutes at pH 6.8: Not performed
실시예Example 18 18
미세결정성 셀룰로오스의 일부를, 염산을 이용하여 pH4로 산성화시킨 물로 이 분말을 적셔, 자동화 팬에서 과립화하며 이때의 양은 다음과 같다:A portion of the microcrystalline cellulose was moistened with water, acidified to pH 4 with hydrochloric acid, and granulated in an automated pan with the following amounts:
미세결정성 셀룰로오스 10000 g10000 g of microcrystalline cellulose
정제수 150 g150 g of purified water
상기 화합물에 대해 건조시 중량 손실을 검사함에 있어, 측정된 결과는 미세결정성 셀룰로오스 본래 자체가 약 5%이므로 건조시의 중량 손실 시험시 약 3.4%의 결과를 나타낸다.In examining the weight loss upon drying for the compound, the measured result shows about 3.4% when testing the weight loss upon drying as the microcrystalline cellulose in itself is about 5%.
이때, 실시예 16의 펠릿 일부를 다음의 양으로 미세결정성 셀룰로오스 과립과 혼합한다:At this time, a portion of the pellet of Example 16 is mixed with the microcrystalline cellulose granules in the following amount:
장용피 펠릿 4301 g 29.7%Enteric Skin Pellets 4301 g 29.7%
미세결정성 셀룰로오스 과립 5% (w/w) 10110 g 69.82%Microcrystalline Cellulose Granules 5% (w / w) 10 110 g 69.82%
푸마르산 스테아릴 나트륨 70 g 0.48%Sodium stearyl fumarate 70 g 0.48%
펀치에 윤활제를 공급하는 자동 분배기가 장착된 태블릿 제조기를 이용하여 21.69 mg 용량의 에소메프라졸 마그네슘 이수화물을 함유한 태블릿을 조제하며, 이의 평균 중량은 362 mg/태블릿이고 3.5 kN 상당의 압착력을 인가함으로써 13 kp의 경도를 얻는다.A tablet maker equipped with an automatic dispenser for lubricating the punches was used to prepare a tablet containing 21.69 mg of Esomeprazole Magnesium Dihydrate, with an average weight of 362 mg / tablet and a compressive force of 3.5 kN. The application gives a hardness of 13 kp.
상술한 태블릿을 자동 팬에서 건조한다.The tablet described above is dried in an automatic pan.
이들 태블릿은 다음과 같은 방출 양상을 보인다:These tablets exhibit the following release patterns:
HCl 0.1에서 처음 2시간 이내의 방출: 10.6%Release within first 2 hours at HCl 0.1: 10.6%
pH 6.8에서 추후 45분 이내의 방출: 수행되지 않음Release within 45 minutes at pH 6.8: Not performed
실시예Example 19 19
미세결정성 셀룰로오스의 일부를, 염산을 이용하여 pH4로 산성화시킨 물로 이 분말을 적셔, 자동화 팬에서 과립화하며 이때의 양은 다음과 같다:A portion of the microcrystalline cellulose was moistened with water, acidified to pH 4 with hydrochloric acid, and granulated in an automated pan with the following amounts:
미세결정성 셀룰로오스 10000 g10000 g of microcrystalline cellulose
정제수 650 g650 g of purified water
상기 화합물에 대해 건조시 중량 손실을 검사함에 있어, 측정된 결과는 약 10%의 결과를 나타낸다.In checking the weight loss upon drying for the compound, the measured result shows a result of about 10%.
이때, 실시예 16의 펠릿 일부를 다음의 양으로 미세결정성 셀룰로오스 과립과 혼합한다:At this time, a portion of the pellet of Example 16 is mixed with the microcrystalline cellulose granules in the following amount:
장용피 펠릿 4301 g 29.7%Enteric Skin Pellets 4301 g 29.7%
셀룰로오스+미세결정성 과립 10% (w/w) 10592 g 80.79%Cellulose + Microcrystalline Granules 10% (w / w) 10592 g 80.79%
푸마르산 스테아릴 나트륨 70 g 0.47%Sodium stearyl fumarate 70 g 0.47%
펀치에 윤활제를 공급하는 자동 분배기가 장착된 태블릿 제조기를 이용하여 21.69 mg 용량의 에소메프라졸 마그네슘 이수화물을 함유한 태블릿을 조제하며, 이의 평균 중량은 748 mg/태블릿이고 2.3 kN 상당의 압착력을 인가함으로써 20 kp의 경도를 얻는다.A tablet maker equipped with an automatic dispenser for lubricating the punch was used to prepare a tablet containing 21.69 mg of esomeprazole magnesium dihydrate, with an average weight of 748 mg / tablet and a compressive force of 2.3 kN. A hardness of 20 kp is obtained by applying.
상술한 태블릿을 자동 팬에서 건조한다.The tablet described above is dried in an automatic pan.
이들 태블릿은 다음과 같은 방출 양상을 보인다:These tablets exhibit the following release patterns:
HCl 0.1에서 처음 2시간 이내의 방출: 2.5%Release within first 2 hours at HCl 0.1: 2.5%
pH 6.8에서 추후 45분 이내의 방출: 97.1%Release within 45 minutes at pH 6.8: 97.1%
실시예Example 20 20
실시예 19에서 조제한 태블릿을 자동 팬에 넣고 이를 다음의 조성비로서 착색 현탁액으로 코팅한다:The tablet prepared in Example 19 is placed in an automatic pan and coated with a colored suspension with the following composition ratio:
HPMC 5 cps 202.3 g 5%HPMC 5 cps 202.3 g 5%
PEG 4000 26.3 g 0.65%PEG 4000 26.3 g 0.65%
탈크 177.8 g 4.39%Talc 177.8 g 4.39%
이산화 티타늄 101.2 g 2.5%Titanium Dioxide 101.2 g 2.5%
산화철(적색) 5.14 g 0.13%Iron oxide (red) 5.14 g 0.13%
산화철(황색) 1.3 g 0.03%Iron oxide (yellow) 1.3 g 0.03%
정제수 202.3 g 5%Purified water 202.3 g 5%
에탄올 3330 g 82.3%Ethanol 3330 g 82.3%
태블릿 12000 gTablet 12000 g
공정 조건:Process condition:
공기 유입온도: 50℃Air Inlet Temperature: 50 ℃
공기 유출온도: 25 내지 30℃Air outlet temperature: 25 to 30 ℃
코어의 온도: 25 내지 30℃Temperature of core: 25-30 ℃
12.5 mg/태블릿의 중량 증가에 도달할 때까지 이 현탁액을 태블릿에 분무한다. 소정의 평균 중량에 도달하면 자동 팬에서 태블릿을 건조한다. Spray this suspension onto the tablet until a weight gain of 12.5 mg / tablet is reached. When the average weight is reached, the tablet is dried in an automatic pan.
이 태블릿은 다음과 같은 방출 양상을 보인다:The tablet exhibits the following release patterns:
HCl 0.1에서 처음 2시간 이내의 방출: 2.6%Release within first 2 hours at HCl 0.1: 2.6%
pH 6.8에서 추후 45분 이내의 방출: 97.9%Release within 45 minutes at pH 6.8: 97.9%
주:week:
SSF = 푸마르산 스테아릴 나트륨SSF = stearyl fumarate sodium
셀룰로오스 + 만니톨/물 = 물로 과립화한 셀룰로오스 + 만니톨Cellulose + mannitol / water = cellulose + mannitol granulated with water
미세결정성 셀룰로오스/물 = 물로 과립화한 미세결정성 셀룰로오스Microcrystalline cellulose / water = microcrystalline cellulose granulated with water
주:week:
SSF = 푸마르산 스테아릴 나트륨SSF = stearyl fumarate sodium
셀룰로오스 + 만니톨/물 = 물로 과립화한 셀룰로오스 + 만니톨Cellulose + mannitol / water = cellulose + mannitol granulated with water
미세결정성 셀룰로오스/물 = 물로 과립화한 미세결정성 셀룰로오스Microcrystalline cellulose / water = microcrystalline cellulose granulated with water
태블릿 경도는 Erweka 경도계 TBH 225 TD 모델을 이용하여 평가했다.Tablet hardness was evaluated using an Erweka durometer TBH 225 TD model.
검토:Review:
상기 실시예로부터, 에소메프라졸 장용피 펠릿과 미세결정성 셀룰로오스(셀룰로오스 + 만니톨 혹은 미세결정성 셀룰로오스 단독) 자체를 그대로 압착하는 경우 장용피 펠릿은 압착시 일부 붕해하여 장용피를 손상시키는 것을 유추할 수 있다.From the above examples, when the Esomeprazole enteric skin pellets and microcrystalline cellulose (cellulose + mannitol or microcrystalline cellulose alone) are pressed as they are, the enteric skin pellets are partially disintegrated when pressed and injured the enteric skin. can do.
또한 상기 실시예로부터, 물로 과립화한 셀룰로오스를 에소메프라졸 장용피 펠릿과 압착하는 경우, 셀룰로오스 + 만니톨을 물로 적셔 사용할 때 압착시의 파괴 정도가 거의 제로에 가깝게 감소한다 (건조시 중량 손실이 약 10%에 해당함).In addition, from the above examples, when cellulose granulated with water is compressed with esomeprazole enteric shell pellets, the degree of breakage during pressing decreases to almost zero when cellulose + mannitol is wetted with water (weight loss during drying About 10%).
상술한 내용은 두 종류 용량의 태블릿에 모두 적용된다.
The above description applies to both types of tablets.
Claims (10)
(i) 에소메프라졸을 함유한 장용피 미세과립(펠릿)을 제조하고;
(ii) 물을 이용하여 태블릿 부형제를 과립화하여 수분 함량이 부형제 대비 6 내지 15 중량%인 습윤 과립체를 수득하고 이때의 부형제는 셀룰로오스를 포함하며;
(iii) 상기의 (i)단계에서 수득한 장용피 미세과립 및 (ii)단계에서 수득한 습윤 과립체를 포함하는 혼합물을 조제하고; 또한
(iv) 상기의 (iii)단계에서 수득한 혼합물을 윤활 펀치를 이용하여 1.8 내지 2.5 kN의 압착력으로 압착하여 태블릿화 하는 단계들을 포함하는 제조방법.A method for preparing a MUPS tablet containing esomeprazole, which comprises:
(i) preparing enteric-coated microgranules (pellets) containing esomeprazole;
(ii) granulating the tablet excipient with water to obtain a wet granule having a water content of 6 to 15% by weight relative to the excipient, wherein the excipient comprises cellulose;
(iii) preparing a mixture comprising the enteric skin microgranules obtained in step (i) and the wet granules obtained in step (ii); Also
(iv) compressing the mixture obtained in step (iii) with a compressive force of 1.8 to 2.5 kN using a lubricating punch to tablet into a tablet.
상기 부형제는 일반식 H[CH(OH)]nH을 갖는 알디톨을 더 포함하고 이 식의 n은 5 내지 12의 범위인 것인 제조방법.The method of claim 1,
Wherein said excipient further comprises alditol having the general formula H [CH (OH)] n H, wherein n is in the range of 5-12.
상기 부형제는 셀룰로오스로 구성되거나 또는 상기 부형제는 셀룰로오스 및 일반식 H[CH(OH)]nH을 갖는 알디톨의 혼합물로 구성되며 이 식의 n은 5 내지 12의 범위인 것인 제조방법.3. The method of claim 2,
Wherein said excipient is comprised of cellulose or said excipient is comprised of a mixture of cellulose and alditol having the general formula H [CH (OH)] n H, wherein n is in the range of 5-12.
상기 단계(iii)에서 얻은 혼합물은 다음과 같은 중량 백분율 조성을 나타내는 것인 제조방법:
- 장용피 펠릿 20 내지 40%
- 부형제 습윤 과립체 60 내지 80%
- 윤활제 0.2 내지 3%The method according to any one of claims 1 to 3,
The mixture obtained in step (iii) shows a weight percentage composition as follows:
Enteric shell pellets 20-40%
Excipient wet granules 60-80%
Lubricant 0.2 to 3%
상기 미세과립은:
(a) 불활성 코어;
(b) 상기 불활성 코어에 도포된 에소메프라졸 함유층;
(c) 상기 층(b)에 도포된 만니톨로 구성된 격리층; 및
(d) 장용피 막으로 구성된 외부 코팅층을 포함하고,
상기 에소메프라졸 함유층(b)은 알칼리성 물질을 함유하지 않는 것인, 제조방법. The method according to any one of claims 1 to 4,
The microgranules are:
(a) an inert core;
(b) an esomeprazole-containing layer applied to the inert core;
(c) an isolation layer composed of mannitol applied to said layer (b); And
(d) an outer coating layer composed of an enteric coating,
The method of claim 1, wherein the esomeprazole-containing layer (b) does not contain an alkaline substance.
태블릿 제조후 필름 캐스팅이 수행되는 것인 제조방법.The method according to any one of claims 1 to 5,
The film casting is performed after the tablet manufacturing method.
(a) 불활성 코어;
(b) 상기 불활성 코어에 도포된 에소메프라졸 함유층;
(c) 상기 층(b)에 도포된 만니톨로 구성된 격리층; 및
(d) 장용피 막으로 구성된 외부 코팅층을 포함하고,
상기 에소메프라졸 함유층(b)은 알칼리성 물질을 함유하지 않는 것인, 미세과립Enteric-coated microgranules containing esomeprazole, which are:
(a) an inert core;
(b) an esomeprazole-containing layer applied to the inert core;
(c) an isolation layer composed of mannitol applied to said layer (b); And
(d) an outer coating layer composed of an enteric coating,
The esomeprazole-containing layer (b) does not contain an alkaline substance, fine granules
MUPS tablet for oral administration of esomeprazole, wherein the tablet comprises as a tablet excipient a mixture of cellulose or cellulose and alditol having the general formula H [CH (OH)] n H, wherein n is from 5 to 12 The tablet that is in the range of.
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