KR20140020966A - 간 질환 치료용 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 간 암 성장 억제, 간 기능 개선, 간 섬유증, 간 경화증 그리고 간 염 및 손상된 간 재생 촉진 위한 유효량의 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)과 약학적으로 허용되는 캐리어(carrier) 또는 염(salt)를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)은 아래의 화학식을 가진다.
화학식에서, R₁이 OCH₃이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이며, R₁이 OH이면 R₂는 H 이고 R₃는 H 이며, R₁이 OH 이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이고, R₁이 OH이면 R₂가 OH, R₃가 OH이고 R₄가 3-(α)-OH, 3-(β)-OH, 3-(α)-O-당(sugar) 또는 3-(β)-O-당(sugar)이다.
화학식에서, R₁이 OCH₃이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이며, R₁이 OH이면 R₂는 H 이고 R₃는 H 이며, R₁이 OH 이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이고, R₁이 OH이면 R₂가 OH, R₃가 OH이고 R₄가 3-(α)-OH, 3-(β)-OH, 3-(α)-O-당(sugar) 또는 3-(β)-O-당(sugar)이다.
Description
본 발명은 약학 조성물에 관련된 것으로, 보다 상세하게는, 간암 진행을 지연시키고, 간 기능, 간 섬유증, 간경화증과 간염을 개선하고 손상된 간의 재생을 촉진하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
간세포암(HCC, 간암)은 전 세계의 암 사망원인 가운데 남성에게는 5번째, 여성에게는 8번째의 순위(rank)를 갖는다. 간세포암(HCC)은 초기 단계에서 거의 발견할 수 없다. 그러므로 적절한 치료 시기의 지연이 일반적으로 발생하게 되었다. 임상적으로, 간 절제수술(hepatectomy surgery) 또는 간 이식이 간세포암(HCC) 치료의 가장 좋은 치료 방법이다. 그러나, 대부분의 간세포암(HCC) 환자들이 말기에 진단을 받기 때문에, 단지 15%의 환자들이 간 절제수술(hepatectomy surgery)을 통해 치료될 수 있고, 간절제 수술의 회복율은 5% 미만이다. 게다가, 경도관 동맥 화학색전술(TACE), 고주파 열치료(RFA) 및 방사선 치료를 포함하는 다른 치료 방법도 이용될 수 있다. 그러나, 간세포암의 재발율이 80%를 넘는다. 임상 증상이 있는 환자가 간세포암(HCC) 진단을 받았을 때, 상기 환자의 평균 생존기간은 단지 약 6개월이다. 이 점에서, 간세포암(HCC)의 사망률은 높을 뿐만 아니라 상기 간세포암의 예후(prognosis) 또한 좋지 못하다. 최근에, 예를 들어, 플루러유러실(Fluorouracil), 피라루비신(Pirarubicin), 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 시스플라틴(Cisplatin), 등과 같은 간세포암(HCC)의 일반적인 화학적 약물요법의 효능은 제한적이다. 다양한 키나아제 억제제로서, 새로운 표적 치료제인 넥사바(Nexavarⓡ) (소라페니브(Sorafenib))는 진행 단계의 간세포암(HCC) 또는 초기 간세포암(HCC)에 대하여 승인되었다. 넥사바(Nexavar)는 간세포암(HCC)의 생존을 향상시켰다. 2008년에, 암 치료의 글로벌 마케팅(global marketing) 규모는 531억 미국 달러(Nature Review in Cancer)이고 간암 치료의 마케팅(marketing) 규모는 약 25억 미국달러에 달한다. 그러므로, 간 세포암(HCC) 치료를 위한 새로운 신약의 개발은 병원에서 아직 충족되지 않지 않고 있다.
본 발명은 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)을 약학 조성물(BEL-X)의 유효 성분으로서 적용하여, 간 세포암(HCC) 진행을 억제하거나, 간 기능, 간 섬유증, 간 경화증 및 간염을 개선하고 그리고 손상된 간의 재생을 촉진하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 실시예는 간 세포암(HCC) 진행을 지연시키고, 간 기능, 간 섬유증, 간경화증과 간염을 개선시키고 손상된 간 재생을 촉진시키고 그리고/또는 간 섬유증의 반전(revering)을 위한 약학 조성물을 개시한다. 상기 약학 조성물은 유효량의 프로안토시아니딘(proanthocyanidin); 및 약학적으로 허용 가능한 캐리어(carrier) 또는 염을 포함하고 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)들은 하기 화학식을 갖는다.
상기 화학식에서, R₁이 OCH₃이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이며, R₁이 OH이면 R₂는 H 이고 R₃는 H 이며, R₁이 OH 이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이고, R₁이 OH이면 R₂가 OH, R₃가 OH이고 R₄가 3-(α)-OH, 3-(β)-OH, 3-(α)-O-당(sugar) 또는 3-(β)-O-당(sugar)이다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 약학 조성물(BEL-X)는 (1) 만성 B형 간염 또는 만성 C형 간염 바이러스 감염에 의해 야기되는 간암을 포함하는 다양한 간 질병들의 치료에 적용되는 실험적인 테스트 후에 발견되었다. 약학 조성물(BEL-X)는 단독으로 쓰이거나 또는 다른 다양한 치료 방법을 위한 보조제로 사용되어질 수 있다. 즉, 약학 조성물(BEL-X)는 간 세포암(HCC) 환자의 간 가능을 개선하거나, 간 세포암(HCC)의 진행을 감소시키고, 수술 가능한 비율 및 간 세포암(HCC) 환자의 수술 성공율을 향상시키고, 수술 후 재발율을 감소시키고, 생존율을 증가시키고 간 세포암(HCC)환자의 생존 기간을 증대시킬 수 있고, 뿐만 아니라, 간 세포암(HCC) 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있다. (2) 약학 조성물(BEL-X)는 단독으로 또는 다른 의학적 치료 약과 결합하여 간 섬유증 환자의 치료를 위해 사용될 수 있다. (3) 약학 조성물(BEL-X)는 단독으로 또는 다른 의약적 치료약과 결합하여 지방간 환자의 치료뿐 만 아니라, 간 경화증과 간 세포암(HCC)의 예방을 위한 간 기능의 향상을 위하여 사용될 수 있다.
즉, 본 발명은 아래와 같은 기재 사항들로 개시된다.
1. 간세포암(HCC) 진행을 지연시키기 위한 약학 조성물은 유효량의 프로안토시아니딘(proanthocyanidin); 및 약학적으로 허용 가능한 캐리어(carrier) 또는 염을 포함하고, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)들은 아래의 화학식을 갖는다.
여기서, R₁이 OCH₃이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이며, R₁이 OH이면 R₂는 H 이고 R₃는 H 이며, R₁이 OH 이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이고, R₁이 OH이면 R₂가 OH, R₃가 OH이고 R₄가 3-(α)-OH, 3-(β)-OH, 3-(α)-O-당(sugar) 또는 3-(β)-O-당(sugar)이다.
2. 기재사항 1에 개시된 간 세포암(HCC)의 진행을 지연 시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin) 의 단량체 유닛(unit)이 C4-C8 결합, C4-C6 결합, 또는 C2-O7 결합을 통하여 상호 결합될 수 있다.
3. 기재사항 1에 개시된 간 세포암(HCC)의 진행을 지연시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)이 2 내지 30 범위의 중합도를 가질 수 있다.
4. 기재사항 1에 개시된 간 세포암(HCC)의 진행을 지연시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 C2, C3, 또는 C4에서 R 또는 S의 광학 이성실체(optical isomers)를 포함할 수 있다.
5. 기재사항 1에 개시된 간 세포암(HCC)의 진행을 지연시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 플라보노이드(flavonoid) 화합물을 포함할 수 있다.
6. 기재사항 5에 개시된 간 세포암(HCC)의 진행을 지연시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 플라보노이드(flavonoid) 화합물은 카테킨(catechin), 에피카테킨(epicatechin), 에피아프제테킨(epiafzetechin), 갈로카테킨(gallocatechin), 갈로에피카테친(galloepicatechin), 에피갈로카테킨(epigallocatechin), 갈산염(gallates), 플라보놀(flavonols), 플라반디올(flavandiols), 로이코시아니딘(leucocyanidins) 또는 프로시아니딘(procynidins)을 포함할 수 있다.
7. 기재사항 1에 개시된 간 세포암(HCC)의 진행을 지연시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 플라반-3-올(flavan-3-ol)을 포함할 수 있다.
8. 기재사항 1에 개시된 간 세포암(HCC)의 진행을 지연시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)은 식물로부터 추출될 수 있다.
9. 기재사항 8에 개시된 간 세포암(HCC)의 진행을 지연시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 식물은 철쭉과(Ericacea), 장미과(Rosaceae), 소나무과(Pinaceae), 포도과(Vitaceae) 또는 쐐기풀과(Urticaceae) 식물을 포함할 수 있다.
10. 기재사항 9에 개시된 간 세포암(HCC)의 진행을 지연시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 쐐기풀과 식물은 모시풀(Boehmeria nivea L. Gaud.)을 포함할 수 있다.
11. 간 기능을 개선시키기 위한 약학 조성물은 유효량의 프로안토시아니딘(proanthocyanidin); 및 약학적으로 허용 가능한 캐리어(carrier) 또는 염을 포함하고, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)들은 아래의 화학식을 가진다.
여기서, R₁이 OCH₃이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이며, R₁이 OH이면 R₂는 H 이고 R₃는 H 이며, R₁이 OH 이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이고, R₁이 OH이면 R₂가 OH, R₃가 OH이고 R₄가 3-(α)-OH, 3-(β)-OH, 3-(α)-O-당(sugar) 또는 3-(β)-O-당(sugar)이다.
12. 기재사항 11에 개시된 간 기능을 개선시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin) 의 단량체 유닛(unit)이 C4-C8 결합, C4-C6 결합, 또는 C2-O7 결합을 통하여 상호 결합될 수 있다.
13. 기재사항 11에 개시된 간 기능을 개선시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)이 2 내지 30 범위의 중합도를 가질 수 있다.
14. 기재사항 11에 개시된 간 기능을 개선시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 C2, C3, 또는 C4에서 R 또는 S의 광학 이성실체(optical isomers)를 포함할 수 있다.
15. 기재사항 11에 개시된 간 기능을 개선시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 플라보노이드(flavonoid) 화합물을 포함할 수 있다.
16. 기재사항 15에 개시된 간 기능을 개선시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 플라보노이드(flavonoid) 화합물은 카테킨(catechin), -에피카테킨(epicatechin), 에피아프제테킨(epiafzetechin), 갈로카테킨(gallocatechin), 갈로에피카테친(galloepicatechin), 에피갈로카테킨(epigallocatechin), 갈산염(gallates), 플라보놀(flavonols), 플라반디올(flavandiols), 로이코시아니딘(leucocyanidins) 또는 프로시아니딘(procynidins)을 포함할 수 있다.
17. 기재사항 11에 개시된 간 기능을 개선시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 플라반-3-올(flavan-3-ol)을 포함할 수 있다.
18. 기재사항 11에 개시된 간 기능을 개선시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)은 식물로부터 추출될 수 있다.
19. 기재사항 18에 개시된 간 기능을 개선시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 식물이 철쭉과(Ericacea), 장미과(Rosaceae), 소나무과(Pinaceae), 포도과(Vitaceae) 또는 쐐기풀과(Urticaceae) 식물을 포함할 수 있다.
20. 기재사항 19에 개시된 간 기능을 개선시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 쐐기풀과 식물은 모시풀(Boehmeria nivea L. Gaud.)을 포함할 수 있다.
21. 간 섬유증을 개선시키는 약학 조성물은 유효량의 프로안토시아니딘(proanthocyanidin); 및 약학적으로 허용 가능한 캐리어(carrier) 또는 염을 포함하고, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)들은 아래의 화학식을 갖는다.
여기서, R₁이 OCH₃이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이며, R₁이 OH이면 R₂는 H 이고 R₃는 H 이며, R₁이 OH 이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이고, R₁이 OH이면 R₂가 OH, R₃가 OH이고 R₄가 3-(α)-OH, 3-(β)-OH, 3-(α)-O-당(sugar) 또는 3-(β)-O-당(sugar)이다.
22. 기재사항 21에 개시된 간 섬유증을 개선시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin) 의 단량체 유닛(unit)이 C4-C8 결합, C4-C6 결합, 또는 C2-O7 결합을 통하여 상호 결합된다
23. 기재사항 21에 개시된 간 섬유증을 개선시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)이 2내지 30범위의 중합도를 가질 수 있다.
24. 기재사항 21에 개시된 간 섬유증을 개선시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 C2, C3, 또는 C4에서 R 또는 S의 광학 이성실체(optical isomers)를 포함할 수 있다.
25. 기재사항 21에 개시된 간 섬유증을 개선시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 플라보노이드(flavonoid) 화합물을 포함할 수 있다.
26. 기재사항 25에 개시된 간 섬유증을 개선시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 플라보노이드(flavonoid) 화합물은 카테킨(catechin), 에피카테킨(epicatechin), 에피아프제테킨(epiafzetechin), 갈로카테킨(gallocatechin), 갈로에피카테친(galloepicatechin), 에피갈로카테킨(epigallocatechin), 갈산염(gallates), 플라보놀(flavonols), 플라반디올(flavandiols), 로이코시아니딘(leucocyanidins) 또는 프로시아니딘(procynidins)을 포함할 수 있다.
27. 기재사항 21에 개시된 간 섬유증을 개선시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 플라반-3-올(flavan-3-ol)을 포함할 수 있다.
28. 기재사항 21에 개시된 간 섬유증을 개선시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)은 식물로부터 추출될 수 있다.
29. 기재사항 28에 개시된 간 섬유증을 개선시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 식물이 철쭉과(Ericacea), 장미과(Rosaceae), 소나무과(Pinaceae), 포도과(Vitaceae) 또는 쐐기풀과(Urticaceae) 식물을 포함할 수 있다.
30. 기재사항 29에 개시된 간 섬유증을 개선시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 쐐기풀과 식물은 모시풀(Boehmeria nivea L. Gaud.)을 포함할 수 있다.
31. 간 경화증을 개선시키기 위한 약학 조성물은 유효량의 프로안토시아니딘(proanthocyanidin); 및 약학적으로 허용 가능한 캐리어(carrier) 또는 염을 포함하고, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)들은 아래의 화학식을 갖는다.
여기서, R₁이 OCH₃이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이며, R₁이 OH이면 R₂는 H 이고 R₃는 H 이며, R₁이 OH 이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이고, R₁이 OH이면 R₂가 OH, R₃가 OH이고 R₄가 3-(α)-OH, 3-(β)-OH, 3-(α)-O-당(sugar) 또는 3-(β)-O-당(sugar)이다.
32. 기재사항 31에 개시된 간 경화증을 개선시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 C4-C8 결합, C4-C6 결합, 또는 C2-O7 결합을 통하여 상호 결합될 수 있다.
33. 기재사항 31에 개시된 간 경화증을 개선시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)이 2 내지 30 범위의 중합도를 가질 수 있다.
34. 기재사항 31에 개시된 간 경화증을 개선시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 C2, C3, 또는 C4에서 R 또는 S의 광학 이성실체(optical isomers)를 가질 수 있다.
35. 기재사항 31에 개시된 간 경화증을 개선시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 플라보노이드(flavonoid) 화합물을 포함할 수 있다.
36. 기재사항 35에 개시된 간 경화증을 개선시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 플라보노이드(flavonoid) 화합물은 카테킨(catechin), 에피카테킨(epicatechin), 에피아프제테킨(epiafzetechin), 갈로카테킨(gallocatechin), 갈로에피카테친(galloepicatechin), 에피갈로카테킨(epigallocatechin), 갈산염(gallates), 플라보놀(flavonols), 플라반디올(flavandiols), 로이코시아니딘(leucocyanidins) 또는 프로시아니딘(procynidins)을 포함할 수 있다.
37. 기재사항 31에 개시된 간 경화증을 개선시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 플라반-3-올(flavan-3-ol)을 포함할 수 있다.
38. 기재사항 31에 개시된 간 경화증을 개선시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)은 식물로부터 추출될 수 있다.
39. 기재사항 38에 개시된 간 경화증을 개선시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 식물이 철쭉과(Ericacea), 장미과(Rosaceae), 소나무과(Pinaceae), 포도과(Vitaceae) 또는 쐐기풀과(Urticaceae) 식물을 포함할 수 있다.
40. 기재사항 39에 개시된 간 경화증을 개선시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 쐐기풀과 식물은 모시풀(Boehmeria nivea L. Gaud.)을 포함할 수 있다.
41. 간염을 개선시키는 약학 조성물은 유효량의 프로안토시아니딘(proanthocyanidin); 및 의약적으로 허용되는 것을 특징으로 하는 캐리어(carrier) 또는 염을 포함하고, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)들은 아래의 화학식을 갖는다.
여기서, R₁이 OCH₃이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이며, R₁이 OH이면 R₂는 H 이고 R₃는 H 이며, R₁이 OH 이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이고, R₁이 OH이면 R₂가 OH, R₃가 OH이고 R₄가 3-(α)-OH, 3-(β)-OH, 3-(α)-O-당(sugar) 또는 3-(β)-O-당(sugar)이다.
42. 기재사항 41의 간염을 개선시키는 약학 조성물에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 C4-C8 결합, C4-C6 결합, 또는 C2-O7 결합을 통하여 상호 결합될 수 있다.
43. 기재사항 41의 간염을 개선시키는 약학 조성물에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)이 2 내지 30 범위의 중합도를 가질 수 있다.
44. 기재사항 41의 간염을 개선시키는 약학 조성물에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 C2, C3, 또는 C4에서 R 또는 S의 광학 이성실체(optical isomers)를 포함할 수 있다.
45. 기재사항 41의 간염을 개선시키는 약학 조성물에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 플라보노이드(flavonoid) 화합물을 포함할 수 있다.
46. 기재사항 45의 간염을 개선시키는 약학 조성물에 있어서, 상기 플라보노이드(flavonoid) 화합물은 카테킨(catechin), 에피카테킨(epicatechin), 에피아프제테킨(epiafzetechin), 갈로카테킨(gallocatechin), 갈로에피카테친(galloepicatechin), 에피갈로카테킨(epigallocatechin), 갈산염(gallates), 플라보놀(flavonols), 플라반디올(flavandiols), 로이코시아니딘(leucocyanidins) 또는 프로시아니딘(procynidins)을 포함할 수 있다.
47. 기재사항 41의 간염을 개선시키는 약학 조성물에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 플라반-3-올(flavan-3-ol)을 포함할 수 있다.
48. 기재사항 41의 간염을 개선시키는 약학 조성물에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)은 식물로부터 추출될 수 있다.
49. 기재사항 48의 간염을 개선시키는 약학 조성물에 있어서, 상기 식물이 철쭉과(Ericacea), 장미과(Rosaceae), 소나무과(Pinaceae), 포도과(Vitaceae) 또는 쐐기풀과(Urticaceae) 식물을 포함할 수 있다.
50. 기재사항 49의 간염을 개선시키는 약학 조성물에 있어서, 상기 쐐기풀과 식물은 모시풀(Boehmeria nivea L. Gaud.)을 포함할 수 있다.
51. 손상된 간의 재생을 촉진하기 위한 약학 조성물은 유효량의 프로안토시아니딘(proanthocyanidin); 및 약학적으로 허용 가능한 캐리어(carrier) 또는 염을 포함하고, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)들은 아래의 화학식을 갖는다.
여기서, R₁이 OCH₃이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이며, R₁이 OH이면 R₂는 H 이고 R₃는 H 이며, R₁이 OH 이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이고, R₁이 OH이면 R₂가 OH, R₃가 OH이고 R₄가 3-(α)-OH, 3-(β)-OH, 3-(α)-O-당(sugar) 또는 3-(β)-O-당(sugar)이다.
52. 기재사항 51의 손상된 간의 재생을 촉진하기 위한 약학 조성물은 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 C4-C8 결합, C4-C6 결합, 또는 C2-O7 결합을 통하여 상호 결합될 수 있다.
53. 기재사항 51의 손상된 간의 재생을 촉진하기 위한 약학 조성물은 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)이 2 내지 30 범위의 중합도를 가질 수 있다.
54. 기재사항 51의 손상된 간의 재생을 촉진하기 위한 약학 조성물은 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 C2, C3, 또는 C4에서 R 또는 S의 광학 이성실체(optical isomers)를 포함할 수 있다.
55. 기재사항 51의 손상된 간의 재생을 촉진하기 위한 약학 조성물은 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 플라보노이드(flavonoid) 화합물을 포함할 수 있다.
56. 기재사항 55의 손상된 간의 재생을 촉진하기 위한 약학 조성물은 상기 플라보노이드(flavonoid) 화합물은 카테킨(catechin), 에피카테킨(epicatechin), 에피아프제테킨(epiafzetechin), 갈로카테킨(gallocatechin), 갈로에피카테친(galloepicatechin), 에피갈로카테킨(epigallocatechin), 갈산염(gallates), 플라보놀(flavonols), 플라반디올(flavandiols), 로이코시아니딘(leucocyanidins) 또는 프로시아니딘(procynidins)을 포함할 수 있다.
57. 기재사항 51의 손상된 간의 재생을 촉진하기 위한 약학 조성물은 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 플라반-3-올(flavan-3-ol)을 포함할 수 있다.
58. 기재사항 51의 손상된 간의 재생을 촉진하기 위한 약학 조성물은상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)은 식물로부터 추출될 수 있다.
59. 기재사항 58의 손상된 간의 재생을 촉진하기 위한 약학 조성물은 상기 식물이 철쭉과(Ericacea), 장미과(Rosaceae), 소나무과(Pinaceae), 포도과(Vitaceae) 또는 쐐기풀과(Urticaceae) 식물를 포함할 수 있다.
60. 기재사항 59의 손상된 간의 재생을 촉진하기 위한 약학 조성물은 상기 쐐기풀과 식물은 모시풀(Boehmeria nivea L. Gaud.)를 포함할 수 있다.
61. 간 섬유증의 반전(reversing) 위한 약학 조성물은 유효량의 프로안토시아니딘(proanthocyanidin); 및 약학적으로 허용 가능한 캐리어(carrier) 또는 염을 포함하고, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)들은 아래의 화학식을 갖는다.
여기서, R₁이 OCH₃이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이며, R₁이 OH이면 R₂는 H 이고 R₃는 H 이며, R₁이 OH 이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이고, R₁이 OH이면 R₂가 OH, R₃가 OH이고 R₄가 3-(α)-OH, 3-(β)-OH, 3-(α)-O-당(sugar) 또는 3-(β)-O-당(sugar)이다.
62. 기재사항 61의 간 섬유증의 반전(reversing) 위한 약학 조성물은 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 C4-C8 결합, C4-C6 결합, 또는 C2-O7 결합을 통하여 상호 결합될 수 있다.
63. 기재사항 61의 간 섬유증의 반전(reversing) 위한 약학 조성물은 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)이 2 내지 30 범위의 중합도를 가질 수 있다.
64. 기재사항 61의 간 섬유증의 반전(reversing) 위한 약학 조성물은 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 C2, C3, 또는 C4에서 R 또는 S의 광학 이성실체(optical isomers)를 포함할 수 있다.
65. 기재사항 61의 간 섬유증의 반전(reversing) 위한 약학 조성물은 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 플라보노이드(flavonoid) 화합물을 포함할 수 있다.
66. 기재사항 65의 간 섬유증의 반전(reversing) 위한 약학 조성물은 상기 플라보노이드(flavonoid) 화합물은 카테킨(catechin), 에피카테킨(epicatechin), 에피아프제테킨(epiafzetechin), 갈로카테킨(gallocatechin), 갈로에피카테친(galloepicatechin), 에피갈로카테킨(epigallocatechin), 갈산염(gallates), 플라보놀(flavonols), 플라반디올(flavandiols), 로이코시아니딘(leucocyanidins) 또는 프로시아니딘(procynidins)을 포함할 수 있다.
67. 기재사항 61의 간 섬유증의 반전(reversing) 위한 약학 조성물은 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 플라반-3-올(flavan-3-ol)을 포함할 수 있다.
68. 기재사항 61의 간 섬유증의 반전(reversing) 위한 약학 조성물은 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)은 식물로부터 추출될 수 있다.
69. 기재사항 68의 간 섬유증의 반전(reversing) 위한 약학 조성물은 상기 식물이 철쭉과(Ericacea), 장미과(Rosaceae), 소나무과(Pinaceae), 포도과(Vitaceae) 또는 쐐기풀과(Urticaceae) 식물을 포함할 수 있다.
70. 기재사항 69의 간 섬유증의 반전(reversing) 위한 약학 조성물은 상기 쐐기풀과 식물은 모시풀(Boehmeria nivea L. Gaud.)을 포함할 수 있다.
71. 기재사항 1 내지 70 중 어느 하나의 약학 조성물은 간암 성장 억제, 간 기능 개선, 간 섬유증, 간 경화증 그리고 간염, 손상된 간의 재생 촉진 그리고/또는 간 섬유증의 반전(reversing)을 위하여 약학 조성물 사용될 수 있다.
72. 기재사항 1 내지 70 중 어느 하나의 약학 조성물은 간암 성장 억제, 간 기능 개선, 간 섬유증, 간 경화증 그리고 간염, 손상된 간의 재생 촉진 그리고/또는 간 섬유증의 반전(reversing)을 위한 약학 조성물이다.
상세한 설명은 첨부된 도면을 참조로 아래의 실시예를 통하여 기술될 것이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)을 약학 조성물(BEL-X)의 유효 성분을 포함함으로써, 간 세포암(HCC) 진행을 억제하거나, 간 기능, 간 섬유증, 간 경화증 및 간염을 개선하고 그리고 손상된 간의 재생을 촉진할 수 있다.
첨부된 도면을 참조로 후속하는 상세한 설명 및 실시예를 숙독함으로써 본 발명에 대한 내용을 충분히 이해될 수 있을 것이다.
도 1a 내지 1f는 3-플라반올, 3,4-플라반올, 카테킨(catechin), 및 에피카테킨(epicatechin)을 나타낸 도면들이다.
도 2a 내지 2e는 95%-에탄올 추출된 프로안토시아니딘 모시풀(proanthocyanidin Boehmeria nivea L. Gaud.)의 재정제 후의 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)에 대한 열분해 가스 크로마토그래피 질량 스펙트럼을 나타내는 도면들이다.
도 3은 95%-에탄올 추출된 모시풀(Boehmeria nivea L. Gaud.)의 재정제 후의 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 적외선흡수 스펙트럼(infrared absorption spectrum)을 나타내는 그래프이다.
도 4a 및 도 4b는 95%-에탄올 추출된 모시풀(Boehmeria nivea L. Gaud.)의 재정제 후의 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 고성능 액체 크로마토그래피 (+/-) 질량 스펙트럼을 나타내는 그래프들이다.
도 5a 내지 도 5c는 95%-에탄올 추출된 모시풀(Boehmeria nivea L. Gaud.)의 재정제 후의 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 13C NMR과 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 6a 및 도 6b는 1H NMR 과 13C NMR 의 검출 스펙트럼에 따라, 정제된 프로안토시아니딘(proanthocyanidin) 고분자의 단량체 유닛들이 주로 C4-C8 결합을 통하여 상호 결합되어 있는 C4-C8 결합과 C4-C6 결합을 나타낸다.
도 7a 내지 도 7c는 95%-에탄올 추출된 모시풀(Boehmeria nivea L. Gaud.)의 재정제 후의 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)에 대한 매트릭스 지원 레이저 이탈 이온화 비행시간형 질량 스펙트럼(matrix assisted laser desorption ionization time-of-flight mass spectrums)을 나타내는 그래프들이다.
도 8은 B형 간염 바이러스 X 유전자에 의해 유도된 간 세포암(HCC) 유전자 이식 쥐의 생존율을 통한 본 발명의 약학 조성물(BEL-X)의 효능을 나타내는 그래프이다.
도 9는 간질량/체중 비율에 의하여 예측되며, B형 간염 바이러스 X에 의해 유도된 간 세포암 유전자 이식 쥐에 보유된 간 세포암에 대한 본 발명의 약학 조성물(BEL-X)에 대한 효능을 나타내는 그래프이다.
도 10은 간기능 수치인 ALT에 의하여 예측되며, B형 간염 바이러스 X에 의해 유도된 간 세포암 유전자 이식 쥐의 간 기능에 대한 본 발명의 약학 조성물(BEL-X)에 대한 효능을 나타내는 그래프이다.
도 11은 간기능 수치인 AST에 의하여 예측되며, B형 간염 바이러스 X에 의해 유도된 간 세포암 유전자 이식 쥐의 간 기능에 대한 본 발명의 약학 조성물(BEL-X)에 대한 효능을 나타내는 그래프이다.
도 12는 하이드록시프롤린(hydroxyproline) 함량에 의하여 예측되며, 화학물질 DEN에 의하여 유도된 쥐(rat)의 간 섬유증에 대한 본 발명의 약학 조성물(BEL-X)에 대한 효능을 나타내는 그래프이다.
도 13은 α-SMA 염색 영역(α-SMA staining area)에 의하여 예측되며, 화학물질 DEN에 의하여 유도된 쥐(rat)의 간 섬유증에 대한 본 발명의 약학 조성물(BEL-X)에 대한 효능을 나타내는 그래프이다.
도 14는 하이드록시프롤린(hydroxyproline) 함량에 의하여 예측되며, 화학물질 DEN에 의하여 유도된 쥐(rat)의 간 섬유증에 대한 본 발명의 약학 조성물(BEL-X)에 대한 효능을 나타내는 그래프이다.
도 15 및 도 16은 화학물질 DEN에 의하여 유도된 간 섬유증/간 암을 갖는 쥐의 생존율을 통한 본 발명의 약학 조성물(BEL-X)에 대한 효능을 나타내는 그래프이다.
도 17은 화학물질 DEN에 의해 유도된 간 섬유증을 갖는 쥐의 간 재생을 통한 본 발명의 약학 조성물(BEL-X)에 대한 효능을 나타내는 그래프이다.
도 1a 내지 1f는 3-플라반올, 3,4-플라반올, 카테킨(catechin), 및 에피카테킨(epicatechin)을 나타낸 도면들이다.
도 2a 내지 2e는 95%-에탄올 추출된 프로안토시아니딘 모시풀(proanthocyanidin Boehmeria nivea L. Gaud.)의 재정제 후의 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)에 대한 열분해 가스 크로마토그래피 질량 스펙트럼을 나타내는 도면들이다.
도 3은 95%-에탄올 추출된 모시풀(Boehmeria nivea L. Gaud.)의 재정제 후의 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 적외선흡수 스펙트럼(infrared absorption spectrum)을 나타내는 그래프이다.
도 4a 및 도 4b는 95%-에탄올 추출된 모시풀(Boehmeria nivea L. Gaud.)의 재정제 후의 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 고성능 액체 크로마토그래피 (+/-) 질량 스펙트럼을 나타내는 그래프들이다.
도 5a 내지 도 5c는 95%-에탄올 추출된 모시풀(Boehmeria nivea L. Gaud.)의 재정제 후의 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 13C NMR과 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 6a 및 도 6b는 1H NMR 과 13C NMR 의 검출 스펙트럼에 따라, 정제된 프로안토시아니딘(proanthocyanidin) 고분자의 단량체 유닛들이 주로 C4-C8 결합을 통하여 상호 결합되어 있는 C4-C8 결합과 C4-C6 결합을 나타낸다.
도 7a 내지 도 7c는 95%-에탄올 추출된 모시풀(Boehmeria nivea L. Gaud.)의 재정제 후의 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)에 대한 매트릭스 지원 레이저 이탈 이온화 비행시간형 질량 스펙트럼(matrix assisted laser desorption ionization time-of-flight mass spectrums)을 나타내는 그래프들이다.
도 8은 B형 간염 바이러스 X 유전자에 의해 유도된 간 세포암(HCC) 유전자 이식 쥐의 생존율을 통한 본 발명의 약학 조성물(BEL-X)의 효능을 나타내는 그래프이다.
도 9는 간질량/체중 비율에 의하여 예측되며, B형 간염 바이러스 X에 의해 유도된 간 세포암 유전자 이식 쥐에 보유된 간 세포암에 대한 본 발명의 약학 조성물(BEL-X)에 대한 효능을 나타내는 그래프이다.
도 10은 간기능 수치인 ALT에 의하여 예측되며, B형 간염 바이러스 X에 의해 유도된 간 세포암 유전자 이식 쥐의 간 기능에 대한 본 발명의 약학 조성물(BEL-X)에 대한 효능을 나타내는 그래프이다.
도 11은 간기능 수치인 AST에 의하여 예측되며, B형 간염 바이러스 X에 의해 유도된 간 세포암 유전자 이식 쥐의 간 기능에 대한 본 발명의 약학 조성물(BEL-X)에 대한 효능을 나타내는 그래프이다.
도 12는 하이드록시프롤린(hydroxyproline) 함량에 의하여 예측되며, 화학물질 DEN에 의하여 유도된 쥐(rat)의 간 섬유증에 대한 본 발명의 약학 조성물(BEL-X)에 대한 효능을 나타내는 그래프이다.
도 13은 α-SMA 염색 영역(α-SMA staining area)에 의하여 예측되며, 화학물질 DEN에 의하여 유도된 쥐(rat)의 간 섬유증에 대한 본 발명의 약학 조성물(BEL-X)에 대한 효능을 나타내는 그래프이다.
도 14는 하이드록시프롤린(hydroxyproline) 함량에 의하여 예측되며, 화학물질 DEN에 의하여 유도된 쥐(rat)의 간 섬유증에 대한 본 발명의 약학 조성물(BEL-X)에 대한 효능을 나타내는 그래프이다.
도 15 및 도 16은 화학물질 DEN에 의하여 유도된 간 섬유증/간 암을 갖는 쥐의 생존율을 통한 본 발명의 약학 조성물(BEL-X)에 대한 효능을 나타내는 그래프이다.
도 17은 화학물질 DEN에 의해 유도된 간 섬유증을 갖는 쥐의 간 재생을 통한 본 발명의 약학 조성물(BEL-X)에 대한 효능을 나타내는 그래프이다.
다음의 상세한 설명에 있어서, 여러 가지의 특정한 세부 내용이 본 발명의 실시예에 대한 철저한 이해를 위하여 제공된다. 하지만, 하나 이상의 실시예들이 이들에 대한 상세한 내용 없이 기재될 수 있다. 어떤 경우에는 일반적인 구조 또는 장치가 도면의 단순화를 위하여 개략적으로 도시될 수 있다.
본 발명은 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)을 약학 조성물(BEL-X)의 유효 성분으로서 적용하여, 간 세포암(HCC) 진행을 억제하거나, 간 기능, 간 섬유증, 간 경화증 및 간염을 개선하고 그리고 손상된 간의 재생을 촉진하는 목적을 달성할 수 있도록 한다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 식물로부터 추출된 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)은 간 세포암(HCC) 진행을 억제하고, 간 기능, 간 섬유증, 간 경화증 및 간염을 개선하고 그리고 손상된 간 재생을 촉진시키는 효과를 가질 수 있다. 일 실시예에 있어서, 사용된 식물은 철쭉과, 장미과, 소나무과, 포도과 또는 쐐기풀과를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 모시풀(Boehmeria nivea L. Gaud.)을 포함할 수 있다. 식물의 추출 부분으로는 뿌리, 줄기, 잎 그리고/또는 열매를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 식물이 일반적으로 알려진 방법을 사용하여 추출된다. 일 실시예에 있어서 식물의 건조 뿌리, 줄기, 잎 그리고/또는 과일이 슬라이스(sliced)되거나 갈려질 수 있다(grated). 다음으로, 추출 용매가 사용하여 상기 식물이 추출된다. 일 실시예에 있어서, 모시풀(Boehmeria nivea L. Gaud.)의 뿌리들 그리고 /또는 줄기가 추출을 위하여 선택된다.
상기 추출 용매는 물 또는 물 및 상기 물과 다른 극성을 가지는 용제가 혼합된 용액으로부터 선택된다. 상기 물로부터 다른 극성을 가지는 용제는 알코올, 아세톤, 메탄올 또는 에틸 아세테이트를 포함할 수 있다. 용제는 단독으로 쓰이거나, 상호 혼합되거나 또는 물에 혼합되어 사용될 수 있다. 상기 추출 용매 및 식물의 비율은 특정한 제한이 없다. 일 실시예에 있어서, 상기 추출 용매 및 식물의 비율은 1:10(W/W)이다.
상기 추출공정 중, 추출 온도는 다른 추출 용매가 선택됨에 따라 다소 변화된다. 일 실시예에 있어서, 상기 식물은 상온에서 추출 용매에 담겨 질 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 추출 용매는 환류 온도(reflux temperature, 60 내지 100 °C)까지 가열될 수 있다. 추출 시간은 추출 온도에 따라 약 2시간 내지 7일일 수 있다. 추가적으로 상기 추출 공정 중에 추출 용매의 pH값을 조정하기 위해, 예를 들어, 염화 나트륨(sodium chloride), 희석한 무기산(예를 들어 희석된 염산) 또는 유기산(예를 들어 비타민 C 또는 주석산)이 추출 용매에 추가될 수 있다.
다음으로, 프로안토시아니딘(proanthocyanidin) 유효성분이 포함된 추출물은 농축하고 건조되거나, 또는 부분 정제 또는 완전 정제가 필요에 따라 추출물에 대하여 수행될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 부분 정제의 방법으로서, 건조된 추출물을 95%의 알코올 및/또는 메탄올 수용액에서 재용해한다. 다음으로, 결과 용액을 다른 극성을 가진 용매를 사용해서 부분적인 불순물을 제거한다. 예를 들어 비극성 용매(예를 들어, n-헥산)를 이용하여 지질(lipid) 그리고 비극성 물질을 제거하고, 그리고 트리클로로메탄(trichloromethane) 및/또는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)를 이용하여 작은 페놀 화합물을 제거한다. 이어서, 용매-추출 액상(liquid phase)을 농축시키고 건조시켜 부분적으로 정제된 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)을 획득할 수 있다.
상기 완전 정제의 방법은 아래의 단계들을 포함할 수 있다. 부분 정제된 추출물을 알코올 또는 메탄올 수용액에서 용해시키고 분자체 칼럼(molecular sieve column)에 위치시킨다. 다음으로, 용리(elution)가 다른 용액들 및/또는 혼합 용액들을 사용하여 수행되어, 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)을 정제하고 분리한다. 일 실시예에 있어서, 다른 용액들의 용리 순서는 95%의 알코올, 95%의 알코올/메탄올(1:1, 부피/부피), 50%의 메탄올과 50%의 아세톤 수용액이다. 각각의 용리액을 통해서 녹여서 분리된 용액들은 여러 배치들(batches)에 수집된다. 다음으로, 상기 용리된 용액에서 정제된 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)은 액체 크로마토그래피(280nm)를 사용해서 검출될 수 있다. 다양한 분자량 분포를 가진 프로안토시아니딘(proanthocyanidin) 용액들이 다른 용리제를 이용한 용리된 용액을 수집함으로써 획득될 수 있다. 다음으로, 상기 용리 용액은 40°C 이하에서 농축되고 동결 건조되어 정제된 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)을 획득할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 용리에 이용되는 상기 분자체 칼럼(molecular sieve column)은 세파덱스(Sephadex) LH-20 칼럼(column)(독일 아머삼 법인(German Amersham Corporation)에서 구매됨)을 포함할 수 있다.
본 발명에서, 정제된 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)은 아래의 화학식을 가진다.
일 실시예에 있어서, R1이 OCH3 이면, R2는 OH이고 R3는 H이다. 다른 실시예로, R1이 OH 일 때, R2가 OH이고 R3는 H이다. 다른 실시예로, R1이 OH이면, R2는 OH 이고 R3는 H이다. 다른 실시예로, R₁이 OH이면 R₂가 OH이고 R₃가 OH이다. 화학식에서, R₄가 3-(α)-OH, 3-(β)-OH, 3-(α)-O-당(sugar), 3-(β)-O-당(sugar)이다.
상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unti)은 C2, C3, 또는 C4에서 R 또는 S의 광학 이성실체(optical isomers)을 포함할 수 있다.
상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)의 구조는 플라보노이드(flavonoid) 화합물, 예를 들어, 카테킨(catechin), 에피카테킨(epicatechin), 에피아프제테킨(epiafzetechin), 갈로카테킨(gallocatechin), 갈로에피카테친(galloepicatechin), 에피갈로카테킨(epigallocatechin), 갈산염(gallates), 플라보놀(flavonols), 플라반디올(flavandiols), 로이코시아니딘(leucocyanidins) 또는 프로시아니딘(procynidins)을 포함할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)은 플라반-3-올(flavan-3-ol) 또는 플라반(flavane) 유도체을 포함할 수 있다.
본 발명에서, 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)은 2 내지 30, 가급적 3 내지 20 범위의 중합도를 가진다. 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)은 C4-C8 결합, C4-C6 결합, 또는 C2-O7 결합을 통하여 상호 결합될 수 있다. 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)은 600 내지 10,000 범위의 평균 분자량을 가진다.
일 실시예에 있어서, 정제된 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)은 하나의 중합도를 갖는 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)을 포함할 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 정제된 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)은 다양한 중합도를 갖는 프로안토시아니딘(proanthocyanidin) 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 추출된 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)은 간암 성장의 억제, 간 기능, 간 섬유증, 간 경화증과 간염의 개선 그리고 손상된 간의 회복을 위한 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)과 약학적으로 허용 가능한 캐리어(carrier) 또는 염(salt)으로 구성될 수 있는 약학 조성물로서 준비될 수 있다.
상기 약학적으로 허용 가능한 캐리어(carrier)은 용매, 분산 매체(dispersion medium), 코팅제(coating), 항세균제, 항매제, 등장성의 흡수 지연제 또는 약학적 상용화제를 포함하며, 이에 제한되지 않는다. 다른 투여 방식에 있어서, 상기 약학 조성물은 알려진 방법들이 사용된 다양하게 적합한 복용량 형태를 통해 준비될 수 있다.
상기 약학적으로 허용 가능한 염(salt)은 무기 염, 유기 염을 포함하고,이에 제한되지 않는다. 상기 무기 염은 예를 들어, 나트륨 염, 칼륨 염 또는 아민 염과 같은 알칼리 금속 염, 마그네슘 염 또는 칼슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 또는 아연 염, 알루미늄 염 또는 지르코늄(zirconium) 염과 같은 2가 또는 4가 양이온 염을 포함할 수 있다. 상기 유기 염은 다이싸이클로헥실아민(dicyclohexylamine) 염, 메틸-d-글루카민(methyl-d-glucamine) 염, 또는 아르기닌(arginine) 염, 리신(lysine) 염, 히스티딘(histidine) 염 또는 글루타민(glutamine) 염과 같은 아미노산 염을 포함할 수 있다.
본 발명에서, 상기 약학 조성물(BEL-X)의 투여 방식은 경구, 비경구, 스프레이 흡입(through-inhalation-spray) 또는 병원소 주입(through-implanted-reservoir) 방식을 포함할 수 있다. 상기 비경구 투여 방식은 피하, 피내, 정맥 내, 근육 내, 관절 내, 동맥 내, 활약 내(intrasynovial), 흉골 내(intrasternal), 척추강 내(intrathecal), 병변내(intraleaional) 주사 또는 관류 기술을 포함할 수 있다.
상기 경구 투여 방식는 정제(tablet), 캡슐(capsules), 에멀젼(emulsions), 수성 서스펜션(aqueous suspensions), 분산 또는 용액을 포함하며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, 약학 조성물(BEL-X)은 (1) 만성 B형 간염 또는 만성 C형 간염 바이러스로부터 감염이 원인되는 간 암을 포함하는 다양한 간 질환의 치료에 적용될 수 있는 실험적인 테스트 후에 발견되었다. 약학 조성물(BEL-X)은 간 세포암(HCC) 환자의 삶의 질 개선뿐만 아니라, 간 세포암(HCC) 환자의 간 기능 개선, 간 암의 진행 감소, 수술 치료율 및 간 세포암(HCC) 환자의 수술 성공률의 증가, 수술 후의 재발율 감소, 생존율 증가 및 간 세포암(HCC) 환자의 생존 시간 연장과 같은 다른 다양한 치료 방법을 위해 단독으로 또는 보조 물질로 쓰인다. (2) 약학 조성물(BEL-X)은 단독으로 또는 간 섬유증 치료를 위한 다른 임상적 약제와 결합되어 쓰인다. (3) 약학 조성물(BEL-X)은 지방간을 가진 환자를 치료하거나, 간 경화증 및 간 암의 예방을 위한 간 기능을 개선하기 위하여 단독으로 또는 환자 치료의 다른 임상적 약제와 결합되어 쓰인다.
실시예들
실시예 1
프로안토시아니딘
(
proanthocyanidin
) 고분자의 단량체 유닛(
unit
)의 구조 결정(
Structure
determination
of
the
monomer
units
of
the
proanthocyanidin
polymer
)
프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit) 구조는 열분해 가스 크로마토그래피- 질량 스펙트럼(PGC/MS)에 의해 검출되었다. 상기 검출 방법은 고체의 정제된 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)(발명자에 의해 정제된 샘플)을 열분해 가스 크로마토그래피 내에 직접 배치하고, 분할된 온도(segmented-temperature)(50°C 내지 50°C) 또는 단일 온도(single temperature) 작동 모드에서 점진적으로 가열하거나 순간적으로 가열되었다. 상기 열 분해된 샘플은 열분해 가스 크로마토그래피의 특정 금속 컬럼(column)을 통해서 분리되었다. 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin) 고분자의 단량체 유닛(unit) 구조는 질량 분석법(mass spectrometry)의 탐지기를 통해서 생성된 스펙트럼에 의해 결정되었다. 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin) 고분자의 질량 스펙트럼과 구조 분석은 도 2a 와 2b 각각 도시되어 있다. 도 2b-2e의 왼쪽은 m/z 값과 도 2a의 피크(peak)에 의해 나타내지는 화학 구조에 해당하며, 도 2b-2e의 오른쪽 부분은 상기 왼쪽 부분에서의 피크들(peaks)의 단량체 유닛(unit) 분석이다. 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin) 고분자의 단량체 유닛(unit) 구조로 결정된 화학식은 아래 화학식으로 나타낸다.
상기 R₁이 OCH₃이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이고, R₁이 OH이면 R₂, R₃는 H 이고, R₁과 R₂가 OH이면 R₃는 H이고 R₁, R₂, R₃는 OH이다.
열-분해 질량 스펙트럼(thermal-decomposed mass spectrums) 측정은 글리코시드(glycoside) 신호들의 피크(peak)를 보여준다. 그러므로, R4는 3-(α)-OH, 3-(β)-OH, 3-(α)-O-당(sugar) 또는 3-(β)-O-당(sugar)이라고 추정된다.
적외선 흡수 스펙트럼 분석(
Infrared
absorption
spectrum
analysis
)
정제된 프로안토시아니딘(proanthocyanidin) 샘플(sample) 및 염화 칼륨이 혼합되었고, 태블릿화 되었고, 투과 적외선에 의해 감지되었다. 결과는 도 3에서 보여진다. 상기 강한 흡수 피크(peak)는 3412.38nm, 1610.57nm, 1521.40nm, 1441.14nm, 1284.86nm 및 1100.88nm 이였다.
고성능 액체 크로마토그래피-질량 분석기의 스펙트럼 분석(
Spectrum
analysis
of
high
performance
liquid
chromatography
-
mass
spectrometry
)
정제된 프로안토시아니딘(proanthocyanidin) 샘플은 고성능 액체 크로마토그래피- 질량 분석기(전기 분무 (+/-) 질량 분석, HPLC/ESI+, HPLC/ESI-)(Micromass Quattro/Waters 2690)에 의해 감지되었다. 1 내지 6 범위의 중합도를 가지는 프로안토시아니딘(proanthocyanidin) 단량체와 고분자 및 164-글리코시드(glycoside)(예를 들어, 단량체 유닛(unit)의 분자량과 164-글리코시드(164-glycoside)의 분자량)이 감지되었다. 상기 정제된 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 고성능 액체 크로마토그래피- 질량 분석기의 (+/-) 질량 분석은 도 4a와 4b에서 보여진다.
13 C NMR 과 1 H NMR 의 스펙트럼 분석( Spectrum analysis of 13C NMR and 1H NMR )정제된 프로안토시아니딘(proanthocyanidin) 샘플은 13C NMR 과 1H NMR에 의해 감지되었다. 13CNMR의 감지 결과는 도 5a 내지 5c에서 보여진다. 142-145.7 ppm에서, 더블릿-더블릿 피크(doublet-doublet peak)에 부가하여, 다른 피크(peak)가 나타나지 않는다. 상기 결과는 단량체 유닛(unit)은 델피니딘(delphindin)(예를 들어, 이의 B 고리(ring)에서 3개의 -OH 그룹을 갖는)을 가지지 않는 안토시아니딘(anthocyanidin)을 포함하는 것을 보여준다. 상기 분석 결과는 EGA/MS 의 그것과 같다. 도 5b에서 R1=H또는 OH, R2=H,OH또는 OCH3이다.
1H NMR 및 13C NMR의 감지 스펙트럼에 따르면, 정제된 프로안토시아니딘(proanthocyanidin) 고분자의 단량체 유닛(unit)은 주로 C4-C8 결합을 통하여 상호 결합된다. C4-C8 결합 및 C4-C6 결합은 도 6a 및 6b에서 각각 보여진다.
매트릭스 지원 레이저 이탈 이온화 비행시간형 질량 분석기의 스펙트럼 분석(
matrix
assisted
laser
desorption
ionization
time
-
of
-
flight
(
MALDI
-
TOF
) mass
spectrometry
)
부분적으로 정제된 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 분자량 분포는 매트릭스 지원 레이저 이탈 이온화 비행시간형(MALDI-TOF) 질량에 의해 감지되었다. 결과는 도 7a 내지 7c에서 보여진다. 감지 결과는 부분적으로 정제된 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 분자량 분포는 500 내지 5,000인 것으로 나타났다. 상기 고분자는 분자량 분포의 감지 결과에 따라서 2 내지 18의 범위에서 중합도를 가지는 것으로 추정되었다.
실시예 2
프로안토시아니딘
(
proanthocyanidin
) 함유 추출물의 준비(1)
약재인 모시풀(Boehmeria nivea L. Gaud.)의 뿌리 및 상기 뿌리를 연결하는 줄기는 자연 환경에서 세척되어 건조되었다. 상기 약재는 조각으로 절단되어 약 5mm의 두께를 갖고 4 °C에서 저장되었다. 상기 약재인 모시풀(Boehmeria nivea L. Gaud.)은 분쇄기에 의하여 분쇄되고 20-메시체를 통과하였다. 이로써 획득된 파우더는 95% 에탄올(질량 기준으로 10배)(1:10, 무게/무게)에서 분산되었고 2시간(2회) 열-환류(thermally reflux)되었다. 상온에서 냉각된 후, 추출 용액은 수집되었다. 상기 추출 용액은 원심 분리기에 의해 원심분리와 여과되었다. 여과물은 40°C 이하의 온도에서 감소된 압력(reduced-pressure) 농축기에 의해 농축되었고, 냉동 건조기에 의해 건조되어 프로안토시아니딘(proanthocyanidin) 함유 추출물을 획득하였다.
실시예3
프로안토시아니딘
(
proanthocyanidin
) 함유 추출물의 준비(2)
실시예 2의 4 °C에서 저장된 건조 약조가 분쇄기에 의하여 분쇄되고 20-메시체를 통과하였다. 이로써 획득된 파우더는 역삼투수(질량 기준으로 10배)(1:10, 질량/질량)에서 분산되었고 2시간(2회) 동안 열-환류되었다. 상온에서 냉각된 후, 추출 용액이 수집되었다. 50%-95% 에탄올이 상기 추출 용액에 부가되고 냉각됨으로써 침전이 발생하였다. 상청액(supernatant)은 원심분리기에 의해 원심분리와 여과되었다. 여과물은 40°C 이하의 온도에서 감소된 압력(reduced-pressure) 농축기에 의해 농축되었고 냉동 건조기에 의해 건조되어짐으로써 프로안토시아니딘(proanthocyanidin) 함유 추출물을 획득하였다.
실시예4
프로안토시아니딘
(
proanthocyanidin
) 함유 추출물의 정제(1)
실시예 2 및 3의 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)-함유 추출물이 n-헥산(hexane)(1:10, 질량/부피)에 첨가되어 6시간 동안 열-환류(Soxhelt 장치)됨으로써 추출물에서 지질(lipid)를 제거한다. 얻어진 고체는 70% 메탄올 수용액 및/또는 0.3% 비타민 C 수용액에서 용해되었고, 40°C 미만의 온도에서 감소된 압력(reduced-pressure) 농축기에 의해 농축되어 용매를 제거하였다. 농축물은 트리클로로메탄(trichloromethane)(트리클로로메탄(trichloromethane:농축물 =1:1, 부피/부피)에 첨가되어 발진기(oscillator)(복수-추출)에 의해서 30분 동안 진동되어 졌다. 에틸 아세테이트(Ethyl acetate)가 상기 액상(에틸 아세테이트(Ethyl acetate): 액상=1:1, 부피/부피)에 첨가되어 30분 동안 진동된다(복수-추출). 이후, 상기 액상은 상온 40°C 미만의 온도에서 감소 압력(reduced-pressure) 농축기에 의해 농축되었고, 냉동 건조기에 의해 건조됨으로써 부분적으로 정제된 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)을 획득하였다.
실시예5
프로안토시아니딘
(
proanthocyanidin
) 함유 추출물의 정제(2)
실시예2 또는 3의 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)-함유 추출물은 물/에탄올(1:10, 무게/부피)에서 분산되었다. 다음으로, n-헥산(hexane)이 첨가되고(1:10, 부피/부피) 30분동안 발진기(oscillator)(복수-추출)에 의해 진동되어짐으로써 추출물로부터 지질(lipid)를 제거하였다. 에틸 아세테이트(Ethyl acetate)가 액상(ethyl acetate: 액상=1:1, 부피/부피)에 추가되고 30분 동안 진동되었다.(복수-추출). 상기 액상에는 n-부탄올(butanol)(1:10, 부피/부피)이 추가되었고 발진기(oscillator)(복수-추출)에 의해 30분 동안 진동되었다. 상기 액상은 40°C 미만의 온도에서 감소 압력(reduced-pressure) 농축기에 의해 농축되고 냉동 건조기에 의해 건조되어 짐으로써 부분적으로 정제된 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)을 획득하였다.
실시예6
프로안토시아니딘
(
proanthocyanidin
)-함유 추출물의 정제(3)
실시예 4로부터 획득된 부분적으로 정제된 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)은 분자체 칼럼(column) 크로마토그래피(젤 투과 크로마토그래피 칼럼(column), 세파덱스((sephadex) LH-20, 지름 4cm x 길이 45 cm)에 의해 재정제되었다. 첫째, 용리(elution)가 다른 극성을 가진 용액을 사용해서 수행됨으로써 불순물을 제거하였다. 다음으로, 2.5g의 부분적으로 용제된 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)이 0.5ml의 95% 에탄올에서 용해되었다. 용해된 샘플(sample)은 분자체 칼럼(column)에 배치되었고 일련의 용매(용리제)에 의하여 용리되었다. 다양한 용매(용리제)을 통해서 용리된 용출액들이 수집되었다. 상기 용리제는 연속적으로, 300ml 95% 에탄올, 300ml 95% 에탄올/메탄올(1:1, 부피/부피), 300ml 메탄올, 300ml 50% 메탄올 수용액과 300ml 50% 아세톤 수용액이였다. 300ml 95% 에탄올의 용리제을 통해서 용리된 용출액을 제외하고, 다른 용리된 용출액들은 상온 40°C 미만의 온도에서 감소 압력(reduced-pressure) 농축기에 의해 농축되었고, 냉동 건조기에 의해 건조됨으로써, 부분적으로 정제된 또는 완전히 정제된 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)을 획득하였다. 상기 건조된 물질은 -20 °C에서 저장되었다.
실시예7
B형 간염 바이러스 X에 의하여 유도된 간암 유전자 이식 쥐의 생존율에 관한 약(
BEL
-X)의 효능
실험 동물들: 본 실험에 사용되는 동물들의 품종(parental provenance)은 BBRC12006에서 공개된 수컷 B형 간염 바이러스 X 유전자 이식 쥐(C57BL/6J-HBx (A0112 라인(line))
실험 그룹과 실험 디자인: 쥐는 하나의 비 형질전환(non-transgenic) 쥐(9-20월의 비 형질 전환 대조군)의 조절 그룹, 하나의 비 형질 전환 쥐의 투약 조절 그룹(9-20개월의 BEL-X 치료된 비형질전환군), 하나의 형질 전환 쥐의 조절 그룹(9-20개월의 형질전환 대조군) 및 3개의 형질 전환 쥐의 약 실험 그룹(BEL-X 치료된 형질전환 군)을 포함하도록 6개의 그룹으로 분류되었다. 각각 9개월부터 20개월의 나이(BEL-X 치료된 형질전환 군 9-20개월)까지, 12개월부터 20개월의 나이(BEL-X 치료된 형질전환 군 12-20개월)까지, 그리고 15개월부터 20개월의 나이(BEL-X 치료된 형질전환 군 15-20개월)까지의 쥐에게 하루에 일회 경구약 BEL-X(본 발명의 약학 조성물)를 투여하였다. 비 형질전환 쥐(9-20월의 비형질전환 대조군)의 조절 그룹 및 형질 전환 쥐의 조절 그룹(9-20개월의 형질전환 대조군)에서, 9개월부터 20개월의 나이까지 매일 일 회 쥐에게 마실 물을 공급하였다. 비 형질 전환 쥐(9-20개월의 BEL-X 치료된 비형질전환군)의 투약 조절 그룹에서, 경구약 BEL-X를 9개월부터 20개월의 나이까지의 쥐에게 하루에 일 회 투여하였다. BEL-X의 복용량은 1,000mg/kg/일(day)이였다.
결론:
1. 도 8을 참조하면, 100%의 수컷 B형 간염 바이러스 X 유전자 이식 쥐는 20개월의 나이에 간암이 발병하였고, 이의 생존율은 약 64%이다(9-20개월의 형질전환 대조군). 다양한 연령에서 BEL-X 약을 먹은 쥐의 생존율은 각각 70%(9-20개월의 나이, BEL-X 치료된 형질전환 군 9-20개월), 100%(12-20개월의 나이, BEL-X 치료된 형질전환 군 12-20개월) 그리고 58%(15-20 개월의 나이, BEL-X 치료된 형질전환 군 15-20개월)이다.
2. 카이 스퀘어(Chi-Square) 통계 분석에 의해, 12-20개월의 나이에 BEL-X 약을 먹은 수컷 B형 간염 바이러스 X 유전자 이식 쥐의 생존율은 유의미하게, 20개월의 나이에서 100%이다.
3. 초기 단계에서, 컷 B형 간염 바이러스 X유전자 이식 쥐에 BEL-X를 투약할 경우 생존율이 향상될 수 있다.
실시예8.
B형 간염 바이러스 X 유전자 이식 쥐의 간
세포암(HCC)의
지연에 대한 약(
BEL
-X)의 효능
실험 동물들: 실험에 사용된 동물들의 품종(parental provenance)은 BBRC1 2006에 공개된 수컷 B형 간염 바이러스 X 유전자 이식 쥐(C57BL/6J-HBx(A0112 line))이다.
실험 그룹과 실험 디자인: 쥐는 하나의 비 형질전환 쥐(9-20월의 비형질전환 대조군)의 조절 그룹, 하나의 비 형질 전환 쥐의 투약 조절 그룹(9-20개월의 BEL-X 치료된 비형질전환군), 하나의 형질전환 쥐의 조절 그룹(9-20개월의 형질전환 대조군), 그리고 3개의 형질 전환 쥐의 약 실험 그룹(BEL-X 치료된 형질전환 군)을 포함하도록 6개의 그룹으로 분류될 수 있었다: 각각 9개월부터 20개월의 나이(BEL-X 치료된 형질전환 군 9-20개월)까지, 12개월부터 20개월의 나이(BEL-X 치료된 형질전환 군 12-20개월)까지, 및 15개월부터 20개월의 나이(BEL-X 치료된 형질전환 군 15-20개월)까지의 쥐에게 하루에 한번씩 경구약 BEL-X(본 발명의 약학 조성물)를 투여하였다. 비 형질전환 쥐(9-20월의 비형질전환 대조군)의 조절 그룹과 형질 전환 쥐의 조절 그룹(9-20개월의 형질전환 대조군)에서, 9개월부터 20개월의 나이까지의 쥐에게 매일 한번씩 마실 물을 공급하였다. 비 형질 전환 쥐(9-20개월의 BEL-X 치료된 비형질전환 군)의 투약 조절 그룹에서, 경구약 BEL-X를 9개월부터 20개월의 나이까지 쥐에게 하루에 일회 투여하였다. BEL-X의 복용량은 1,000mg/kg/일(day)이다.
간 무게와 몸 무게의 비율의 결정: 동물들은 간(간 종양들을 포함하는) 샘플링(sampling)을 위해 희생되었고, 해부되었다. 측정된 간 무게는 쥐의 몸무게에 의하여 나누어짐으로써 간 무게 및 몸 무게의 비율을 획득할 수 있었다.
결론:
1. 도 9를 참조하면, 일반적인 비 형질 전환 쥐(비 형질전환 대조군)의 간 무게 및 몸 무게의 비율은 약 5%였다. 수컷 B형 간염 바이러스 X 유전자 이식 쥐(형질전환 대조군)의 간 무게 및 몸 무게의 비율은 20개월의 나이에 간 암의 발병 때문에 약 13%증가하였다. ANOVA 통계 분석에 의하면, 형질 전환 쥐와 평범한 비 형질 전환 쥐의 간 무게와 몸 무게의 비율의 변화는 중요한 의미를 가졌다.
2. 1년 동안 일반적인 비형질 전환 쥐에게 BEL-X를 먹인 후(9개월-20개월의 나이, 9-20개월의 BEL-X 치료된 비형질전환군), 간 무게와 몸 무게의 비율은 비투약 그룹과 동일하게 5%였다. 결과적으로, 일반적인 동물들에게는 약의 효과가 없다는 것을 나타낸다.
3. 다양한 연령대에서 수컷 B형 간염 바이러스 X 유전자 이식 쥐에게 BEX-X 약을 투약한 경우, 간 무게와 몸 무게의 비율 결과는 3개의 그룹에서 약 8% 감소했다. 9개월-20개월 나이의 쥐((BEL-X 치료된 형질전환 군 9-20개월), 12개월-20개월 나이의 쥐(BEL-X 치료된 형질전환 군 12-20개월)로 약을 투약한 그룹과 비투약 그룹(9-20개월의 형질전환 대조군) 간 무게와 몸 무게의 비율의 변화는 통계적으로 유의미하였다.
실시예9
B형 간염 바이러스 X에 의해 유발된 간
세포암
(
HCC
) 형질 전환 쥐의 간 기능에 대한 약(
BEL
-X)의 효능 (1)
실험 동물들: 실험에 사용된 동물들의 품종은 BBRC1 2006에 공개된 수컷 B형 간염 바이러스 X 유전자 이식 쥐(C57BL/6J-HBx(A0112 line))이다.
실험 그룹 및 실험 디자인: 쥐는 하나의 비 형질 전환 쥐(9-20월의 비형질전환 대조군)의 조절 그룹, 하나의 비 형질 전환 쥐의 투약 조절 그룹(9-20개월의 BEL-X 치료된 비형질전환 군), 하나의 형질 전환 쥐의 조절 그룹(9-20개월의 형질전환 대조군), 그리고 3개의 형질 전환 쥐의 투약 실험 그룹(BEL-X 치료된 형질전환 군)을 포함하도록 6개의 그룹으로 분류되었다. 각각 9개월부터 20개월의 나이(BEL-X 치료된 형질전환 군 9-20개월)까지, 12개월부터 20개월의 나이(BEL-X 치료된 형질전환 군 12-20개월)까지, 그리고 15개월부터 20개월의 나이(BEL-X 치료된 형질전환 군 15-20개월)까지의 쥐에서 하루에 일회씩 경구약 BEL-X(본 발명의 약학 조성물)를 투여하였다. 비 형질 전환 쥐(9-20월의 비형질전환 대조군)의 조절 그룹과 형질 전환 쥐의 조절 그룹(9-20개월의 형질전환 대조군)에서, 9개월부터 20개월의 나이까지의 쥐에게 매일 일 회 마실 물을 공급하였다. 비 형질 전환 쥐(9-20개월의 BEL-X 치료된 비형질전환 군)의 투약 조절 그룹에서, 경구약 BEL-X를 9개월부터 20개월의 나이까지의 쥐에게 하루에 일 회 투여한다. BEL-X의 복용량은 1,000mg/kg/일(day)이다.
간 기능의 감지 - ICG: 쥐에게 인도시아닌그린(ICG)을 정맥으로 투여하였다. 10분 후, 간 기능의 수치로서, 혈액 속에 잔류하는 ICG의 농도(mg/dl)를 측정하였다. 이번 실험은 12개월과 18개월 나이의 쥐에 각각 2번씩 수행되었다.
결론:
1. 아래의 표 1을 참조하면, 18개월 나이의 쥐(비 형질전환 대조군 9-18개월)로 일반적인 비 형질 전환 쥐의 ICG 물질 대사의 값은 2.25±0.89mg/dl이다. 이번 결과는 18개월 나이(Non-BEL-X 치료된 형질전환 군 9-18개월)의 BEL-X를 먹인 그룹의 결과와의 사이에서 중요한 차이가 없다.
2. 수컷 B형 간염 바이러스X 유전자 이식 쥐(형질전환 대조군 9-18M)의 ICG 물질 대사는 느려졌고 그 수치는 18개월 나이에서 간 암의 발병 때문에 4.46±1.17mg/dl으로 증가하였다. 비모수(nonparametric) 통계 분석에 의하면, 형질 전환 쥐와 평범한 비 형질 전환 쥐의 ICG 물질 대사 간의 차이가 상당하였다.
3. 3개의 그룹에서 다양한 나이의 BEL-X 약을 먹은 수컷 B형 간염 바이러스X 유전자 이식 쥐의 3개 그룹에서의 ICG 물질대사 값은 비투약 그룹(형질전환 대조군 9-18개월)보다 낮다. 9개월 나이(BEL-X 치료된 형질전환 군 9-18M)의 BEL-X 약을 먹인 그룹과 비투약 그룹(형질전환 대조군 9-18M)의 ICG 물질대사 값의 차이는 통계적으로 상당하였다. 결과적으로, BEL-X가 간 세포암(HCC) 동물들의 간 기능을 향상시키는 것으로 나타낸다.
| 그룹 | 18개월의 나이에 혈액 속의 ICG 농도(mg/dl) |
| 비 형질전환 대조군 9-18M | 2.25±0.89 |
| Non-BEL-X 치료된 형질전환 군 9-18M | 2.13±0.92 |
| 형질전환 대조군 9-18M | 4.46±1.17 |
| BEL-X 치료된 형질전환 군 9-18M | 2.63±0.76 |
| BEL-X 치료된 형질전환 군 12-18M | 3.47±0.77 |
| BEL-X 치료된 형질전환 군 15-18M | 3.87±0.72 |
실시예 10
B형 간염 바이러스 X에 의해 유발된 간
세포암
(
HCC
) 형질 전환 쥐의 간 기능에 대한 약(
BEL
-X)의 효능 (2)
실험 동물들: 실험에 사용된 동물들의 품종은 BBRC1 2006에 공개된 수컷 B형 간염 바이러스 X 유전자 이식 쥐(C57BL/6J-HBx(A0112 line))이다.
실험 그룹 및 실험 디자인: 쥐는 하나의 비 형질전환 쥐(9-20월의 비 형질 전환 대조군)의 조절 그룹, 하나의 비 형질 전환 쥐의 투약 조절 그룹(9-20개월의 BEL-X 치료된 비 형질 전환군), 하나의 형질 전환 쥐의 조절 그룹(9-20개월의 형질전환 대조군), 및 3개의 형질 전환 쥐의 투약 실험 그룹(BEL-X 치료된 형질전환 군)을 포함하는 6개의 그룹으로 분류되었다. 각각 9개월부터 20개월의 나이(BEL-X 치료된 형질전환 군 9-20개월)까지, 12개월부터 20개월의 나이(BEL-X 치료된 형질전환 군 12-20개월)까지, 및 15개월부터 20개월의 나이(BEL-X 치료된 형질전환 군 15-20개월)까지의 쥐에게 하루에 일회 경구약 BEL-X(본 발명의 약학 조성물)를 투여하였다. 비 형질 전환 쥐(9-20월의 비 형질 전환 대조군)의 조절 그룹과 형질 전환 쥐의 조절 그룹(9-20개월의 형질전환 대조군)에서, 9개월부터 20개월의 나이까지의 쥐에게 매일 일회 마실 물을 공급하였다. 비 형질 전환 쥐(9-20개월의 BEL-X 치료된 비 형질 전환군)의 투약 조절 그룹에서, 경구약 BEL-X를 9개월부터 20개월의 나이까지의 쥐에게 하루에 일 회 투여한다. BEL-X의 복용량은 1,000mg/kg/일(day)이다.
간 기능의 감지 - 알라닌아미노기전달효소(alanine aminotransferase)(ALT) 및 아스파르트산아미노기전달효소(aspartate aminotransferase)(AST): 모든 쥐는 정기적으로 한 달에 일회 혈액을 채취하였다(턱 또는 심장에서). 모든 혈액은 30분 이상 상온에서 에펜도르프(eppendorf)에서 세워 두었다. 응집 후, 혈액 샘플(sample)은 10분 동안 1,800xg로 원심분리시켰다. 원심 분리 후, 혈청은 새로운 에펜도르프(eppendorf)로 제거되고 테스트 일자까지 -20 °C에서 저장되었다. 혈청의 알라닌아미노기전달효소(alanine aminotransferase)(ALT)와 아스파르트산아미노기전달효소(aspartate aminotransferase)(AST) 수치는 습식 혈청 생화학 분석기(히타치(HITACHI) 7080)로 밝혀낸다. 9개월의 나이부터, 각각 그룹의 9개월 내지 20개월 나이의 쥐의 측정된 간 기능 수치들(알라닌아미노기전달효소(alanine aminotransferase)(ALT)와 아스파르트산아미노기전달효소(aspartate aminotransferase)(AST))은 수컷 B형 간염 바이러스X 유전자 이식 쥐의 간 병변 및 나이 사이의 상호관계 때문에 3개월 마다 철처히 분석되었다.
결론:
도 10 및 11을 참조하면, 일반적인 비 형질 전환 쥐(9-20월의 비 형질 전환 대조군) 및 B형 간염 바이러스X 유전자 이식 쥐(9-20개월의 형질전환 대조군) 간의 알라닌아미노기전달효소(alanine aminotransferase)(ALT)와 아스파르트산아미노기전달효소(aspartate aminotransferase)(AST)의 차이는 12개월의 나이부터 발생하였다. BEL-X를 투약한 일반적인 비 형질 전환 쥐(9-20개월의 BEL-X 치료된 비 형질 전환군)의 그룹과 비투약 그룹(9-20월의 비 형질 전환 대조군)사이에서 간 기능 수치에는 중요한 차이점이 없었다.
다양한 나이에서 BEL-X 약을 투약한 B형 간염 바이러스X 유전자 이식 쥐의 3개의 그룹에서의 알라닌아미노기전달효소(alanine aminotransferase)(ALT)와 아스파르트산아미노기전달효소(aspartate aminotransferase)(AST)의 결과는 비투약 그룹(형질전환 대조군 9-18M)보다 낮았다. 투약한 9개월-20개월의 나이(BEL-X 치료된 형질전환 군 9-20M)와 12개월-20개월의 나이(BEL-X 치료된 형질전환 군 12-20개월) 그룹들 및 비투약 그룹(9-20개월의 형질전환 대조군)의 알라닌아미노기전달효소(alanine aminotransferase)(ALT)와 아스파르트산아미노기전달효소(aspartate aminotransferase)(AST)의 차이는 통계적으로 상당하였다. 결과적으로, BEL-X가 간 세포암(HCC) 동물들의 간 기능을 효과적으로 향상시키는 것으로 나타난다.
실시예 11
쥐들의 화학물질
DEN
에 의해 유발된 간 섬유증에 대한 약(
BEL
-X)의 효능(1)
실험 그룹과 실험 디자인 설계: 8주 나이의 위스타 쥐들(Wistar rats)에게 간 섬유증과 간 암을 유발하는 다이 에틸 니트로사민(diethyl nitrosamine)(DEN)(100ppm, 물에 추가되어 있음)을 6주(D6 그룹)와 9주(D9 그룹) 동안 주입하였다. 다른 두 개의 그룹에서, 쥐들은 동시에 DEN과 BEL-X 약(1000mg/kg 몸 무게)을 주입하였다(6주 동안(D6H6 그룹) 및 9주(D9H9 그룹)동안 매일 추가적으로 먹였다). 쥐들의 간 암의 정도는 다양한 시간 포인트(points)에서 분석되었다. 조절 그룹에서는, 전체 기간 동안 어떠한 약도 투여되지 않았다. 각각 실험 그룹은 10마리의 쥐들을 가진다. 병리학적 절개와 염색 후, 간 섬유증/간 암의 정도는 하이드록시폴린 생화학적 분석법(hydroxyproline biochemical analysis)의 도움으로 해석되었다. 간에서의 하이드록시폴린(hydroxyproline) 함유량의 증가는 감 섬유증의 수치로서 사용되었다. 각 그룹의 쥐들의 간은 하이드록시폴린(hydroxypoline) 함유량을 결정하기 위해 다양한 시점에서 채집되었다. 다음으로, 간을 절개하고 α-평활근액틴(SMA)-면역 염색법 분석을 수행하였다. α-평활근액틴(α-SMA) 함유량의 증가는 간 섬유증의 다른 수치로서 역시 사용되었다. 아홉번째 주(week)에서, 각 그룹의 쥐들의 간이 채집되었고, α-평활근액틴(SMA)-면역 염색법이 수행되었다. 간 세포들은 현미경을 사용해서 관찰되었고 세포들이 포함된 라벨(label)의 양이 계산되었다.
결론:
도 12를 참조하면, DEN을 계속하여 9주(D9 그룹)동안 먹인 그룹에 있어서, 하이드록시폴린(hydroxyproline) 함유량이 간에서 현저히 증가하였다. 결과적으로 DEN이 간 섬유증을 유발하였음을 나타낸다. 그러나, BEL-X를 꾸준히 투약한 실험 그룹(D9H9그룹)에 있어서, 하이드록시폴린(hydroxyproline) 함유량이 현저히 감소하였다. 결과적으로 BEL-X가 화학물질 DEN으로 유발된 섬유증으로부터 간을 보호함을 나타내었다.
도면 13을 참조하면, DEN을 계속하여 9주(D9 그룹)동안 먹인 그룹에 있어서, 간에서 α-평활근액틴(SMA) 함유량이 현저히 증가하였다. 결과적으로, DEN이 간 섬유증을 유발하였음을 나타낸다. 그러나, BEL-X(D9H9 그룹)를 꾸준히 먹인 실험 그룹에서는, α-평활근액틴(SMA) 함유량이 현저히 감소하였다. 결과적으로 BEL-X가 화학물질 DEN으로 야기된 섬유증으로 간을 보호하는 것을 나타내었다.
6주(D6H6 그룹)동안 꾸준히 BEL-X와 DEN을 먹인 실험 그룹에 있어서, α-평활근액틴(SMA)함유량이 역시 현저히 감소했다. 결과는 BEL-X가 초기단계의 화학물질 DEN으로 야기된 섬유증으로 간을 보호하는 것을 나타내었다.
실시예 12
쥐들의 화학물질
DEN
에 의해 유발된 간 섬유증에 대한 약(
BEL
-X)의 효능(2)
실험 그룹과 실험 디자인: 8주 나이의 위스타 쥐(Wistar rats)들에게 간 섬유증과 간암을 유발하는 다이에틸 니트로사민(diethyl nitrosamine)(DEN)(100ppm, 물에 추가되어)을 주입하였다. 3개의 서로 다른 그룹에 있어서, 쥐들은 DEN과 BEL-X(1000mg/kg 몸무게)를 꾸준히 주입하였다. BEL-X를 각각 세번째부터 여섯번째 주(DEN-BEL-X 3-6), 여섯번째부터 아홉번째 주(DEN-BEL-X 6-9), 아홉번째부터 열두번째 주(DEN-BEL-X 9-12)까지 3개의 서로 다른 그룹에게 투약하였다. 쥐들의 간 암의 정도는 적절한 시점에서 분석되었다. 조절 그룹(DEN)에서, DEN을 먹인 전체 과정 중에서 약 투여는 없었다. 각각의 실험 그룹은 열마리의 쥐들을 가진다. 간 섬유증/간 암의 정도는 하이드록시폴린 생화학적 분석법(hydroxyproline biochemical analysis)의 도움으로 시각적인 방법을 통해서 해석되었다. 간의 하이드록시폴린(hydroxyproline) 함유량의 증가는 간 섬유증의 수치로서 사용된다. 각 그룹의 쥐들의 간은 열두번째주에 수집되어 하이드록시폴린(hydroxyproline) 함유량을 결정하였다.
결론:
도 14를 참조하면, 9주 동안 계속하여 DEN을 투약하지 않은 비투약 그룹(DEN)에 있어서, 간들에서 하이드록시폴린(hydroxyproline) 함유량이 현저히 증가하였다. 결과적으로 DEN은 간 섬유증을 유발한다고 볼 수 있다. 그에 반해서, 초기 단계에서 BEL-X를 투약한 그룹들(DEN-BEL-X 3-6 및 DEN-BEL-X 6-9)에 있어서, 하이드록시폴린(hydroxyproline) 함유량이 현저히 감소했다. 결과적으로, BEL-X가 화학물질 DEN에 의해 유발된 간 섬유증을 반전시키는 것을 확인할 수 있다.
실시예 13
화학물질
DEN
에 의해 유발된 간 섬유증의 쥐들의 생존율에 대한 약(
BEL
-X)의 효능
실험 그룹과 실험 디자인: 8주 나이의 위스타 쥐(Wistar rats)들에게 10.5주 동안 다이에틸 니트로사민(diethyl nitrosamine)(DEN) (50ppm, 물에 추가됨)을 먹여서 간 섬유증과 간 암을 유발시켰다(B 그룹). 쥐들은 DEN과 BEL-X 약을 동시에 투약하였다(1000mg/kg 몸 무게)( 각각 0주부터 10.5주까지(C 그룹), 3주부터 10.5주까지(D 그룹), 6주부터 10.5주까지(E 그룹) 매일 먹였다). DEN 투입 중단 후 BEL-X는 3주 동안 투약되었다(F 그룹). 쥐들의 간 암의 정도는 적절한 시점에서 분석되었다. 조절 그룹(A 그룹)에 있어서, 전체 과정 동안 약을 투여하지 않았다. 동물의 죽음이 실험 동안 기록되었다. 각 그룹의 생존율은 비모수 통계에 의해 분석된다.
결론:
도 15를 참조하면, 13.5번째 주(94번째 일자)에 각 그룹의 생존율의 분석 결과, 유일하게 DEN을 먹은 B 그룹에서, 생존율이 단지 약 40%였다. 대조적으로, 다양한 시기들에 BEL-X를 먹은 생존율은 80% 이상이었다. 결과적으로, BEL-X가 간 섬유증과 간 암에 대해 쥐들의 생존율을 효율적으로 개선 시키는 것으로 나타났다.
도 16을 참조하면, 15번째 주(104번째 일자)에 DEN에 의해 간 암이 유발된 후 3주 동안 BEL-X가 투여된 쥐들(F 그룹)의 생존율 분석 결과는, 쥐들의 생존율은 BEL-X 투여의 기간(74번째 -94번째 일자)에 100%이였다. 더욱이, BEL-X약의 투여를 중단 후 5일(95번째-99번째 일자) 동안 사망이 발견되지 않았다. 15번째 주(104번째 일)에 생존율은 단지 DEN을 먹은 B 그룹의 13.5번째 주(94번째 일)의 40%의 생존율에 비해 여전히 높은 62%이다. 결과적으로, BEL-X가 생존시간을 길게 할 수 있고 뿐만 아니라 간 경화증과 간 암의 쥐들의 생존율에 효과적으로 개선시킬 수 있다고 나타낸다.
실시예 14
간 절제술 후의
DEN
에 손상된 간의 재생에 대한 약(
BEL
-X)의 효능(1)
실험 그룹 및 실험 디자인: 8주 나이의 위스타 쥐(Wistar rats)들은 9주 동안 다이 에틸 니트로사민(diethyl nitrosamine)(DEN)(100ppm, 물에 추가함)을 먹여서 간 섬유증과 간암을 유발하였다(비투약 그룹). 치료된 쥐들에게 6번째 주에서 9번째 주까지 계속하여(다량 복용량의 BEL-X 그룹(1000mg/kg 몸 무게) 및 소량 복용량의 BEL-X 그룹(250mg/kg 몸 무게)으로 나누어서) BEL-X약을 투약하였다. 투약 종료 후, 간 엽의 50%는 9번째 주에 절개되었다. 이틀 후, 간 샘플(sample)은 절개되고 수집되었고, 그리고 H&E 염색이 수행되었다. 다음으로, 간 세포들의 체세포 분열은 간 재생을 위한 기본으로서 현미경 아래에서 관찰되었다. 간 세포들의 체세포 분열은 아래와 같이 계산되었다. 각 쥐는 적어도 3개 간 조각을 제공하였다. 각 조각은 10 필드(fields)로 구성하였다. 체세포의 세포들의 수는 400X 배율 현미경 아래에서 측정되었다. 마지막으로, 각 그룹의 쥐들의 체세포 분열 세포들의 평균값이 획득되었다.
결론:
아래 표 2를 참조하면, 화학 물질 DEN에 의해 간 섬유증과 간 암이 유발된 후 간 절제술을 수행시킨 결과 비투약 그룹의 쥐들의 간의 체세포 분열 총수(7.6±4.6)는 3주 동안 꾸준히 BEL-X 약의 다량 복용량 또는 소량 복용량을 먹은 쥐들의 간의 체세포 분열 총수(12±5.5 또는 13.0±5.6)보다 매우 낮았다. 결과적으로, 간 재생이 화학적 DEN에 손상된 간에 효과적으로 개선 시킬 수 있는 것으로 나타났다.
| 그룹 | 체세포 분열 총수 |
| 다량 복용량 BEL-X 그룹 | 12.0±5.5 |
| 소량 복용량 BEL-X 그룹 | 13.0±5.6 |
| 비투약 그룹 | 7.6±4.6 |
실시예 15
간 절제술 후의
DEN
에 손상된 간의 재생에 대한 약(
BEL
-X)의 효능(2)
실험 그룹과 실험 디자인: 8주 나이의 위스타 쥐(Wistar rats)들은 9주 동안 다이에틸 니트로사민(diethyl nitrosamine)(DEN)(100ppm, 물에 추가됨)을 먹여서 간 섬유증과 간 경화증을 유발시켰다(DEN 그룹). 치료받은 쥐들은 6번째부터 9번째 주까지 BEL-X 약(1000mg/kg 몸 무게)을 먹었다. DEN과 BEL-X 모두 투약하지 않은 쥐들은 조절 그룹에 해당하였다. 투약 완료된 후, 자기 공명 영상 실험(magnetic resonance imaging examination)이 수행되었고 9번째 주에 간 엽의 30%가 절개되었다. DEN 및 BEL-X를 투여하지 않은 조절 그룹에 있어서, 동일한 외과 수술이 수행되었다. 2주 후, 두 번째 자기 공명 영상 실험(magnetic resonance imaging examination)이 수행되었고 쥐들은 희생되었다. 동물의 죽음들은 실험 동안 기록되었다. 수술 후, 식사 시간과 각 그룹 쥐들의 식사량은 관찰되었다. 각 그룹 쥐들의 생존율이 계산되었다.
결론:
도 17을 참조하면, 간 부피의 재생율로 해석되었다. 상기 조절 그룹에 있어서, 일반적인 간을 갖는 쥐들의 총 간 재생 부피는 절제 부피의 92±11%이였다. DEN 그룹(간 경화증 그룹)에 있어서, 쥐들의 총 간 재생 부피는 절제 부피의 32±7%이다. BEL-X 그룹(치료 그룹)에 있어서, 쥐들의 총 간 재생 부피는 절제 부피의 79±6%이다. BEL-X 그룹(치료 그룹)의 간 재생율은 DEN 그룹(간 경화증 그룹)에 비하여 상당히 증가하였다. 대조적으로, 조절 그룹에 대해 통계적인 차이는 없었다.
아래 표 3을 참조하면, 간 경화증의 쥐들에 대한 간 절제술을 수행한 후, 먹는 시간(27시간)이 조절 그룹의 먹는 시간(11시간)보다 상당히 길어졌다. 그러나, BEL-X 그룹에 있서, 간 절제술 후 먹는 시간(16시간)은 DEN 그룹(간 경화증 그룹)보다 상당히 짧았다. 추가적으로, DEN 그룹(간 경화증 그룹)의 음식의 소비량(42%)는 조절 그룹(91%)에 비해 적다. BEL-X 그룹의 음식의 소비량(83%)는 DEN 그룹(간 경화증 그룹)에 비해 상당히 높고, 조절 그룹과 비슷하다. 결과적으로, BEL-X 약이 간 절제 수술 후의 간 경화증의 쥐들에 대한 음식 소비량의 증가 및 먹는 시간의 감소에 좋은 영향을 줌을 나타낸다.
추가적으로, 간 경화증의 쥐들의 생존율은 55%이였다. 그러나 간 섬유증 쥐들에 BEL-X를 먹일 때, 그 생존율은 조절 그룹과 같게 100% 달성하였다. 결과적으로, BEL-X 약이 실질적으로 생존율을 증가시킴을 나타낸다.
| 조절 그룹 | DEN 그룹 | BEL-X 그룹 | |
| 수술 후의 3번째 날의 먹는 양(%) | 91±3 | 42±5 | 83±4 |
| 수술 후의 먹는 시간(시간) | 11.0±1.2 | 27.0±3.3 | 16.0±2.4 |
| 생존율(%) | 100 | 55 | 100 |
다양한 수정들과 변화들은 본 발명의 실시예에 의해 만들어지는 것은 통상의 기술자에게는 자명할 것이다. 상기 명세서와 실시예들은 단지 예시적인 것으로서 고려되는 것이고 본 발명의 실제 범위는 아래의 청구항과 그것에 대응하는 것들로 나타내려는 의도이다.
Claims (72)
- 유효량의 프로안토시아니딘(proanthocyanidin); 및
약학적으로 허용 가능한 캐리어(carrier) 또는 염을 포함하고, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)들은 아래의 화학식을 가지는 것을 특징으로 하는 간세포암(HCC) 진행을 지연시키기 위한 약학 조성물.
<화학식>
R₁이 OCH₃이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이며, R₁이 OH이면 R₂는 H 이고 R₃는 H 이며, R₁이 OH 이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이고, R₁이 OH이면 R₂가 OH, R₃가 OH이고 R₄가 3-(α)-OH, 3-(β)-OH, 3-(α)-O-당(sugar) 또는 3-(β)-O-당(sugar)임. - 제 1항에 있어서,
상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛들(units)은 C4-C8 결합, C4-C6 결합, 또는 C2-O7 결합을 통하여 상호 결합한 것을 특징으로 하는 간세포암(HCC) 진행을 지연시키기 위한 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)은 2내지 30범위의 중합도를 갖는 것을 특징으로 하는 간세포암(HCC) 진행을 지연시키기 위한 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛들(units)은 C2, C3, 또는 C4에서 R 또는 S의 광학 이성실체(optical isomers)를 포함하는 것을 특징으로 하는 간세포암(HCC) 진행 을 지연시키기 위한 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 플라보노이드(flavonoid) 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 간세포암(HCC) 진행을 지연시키기 위한 약학 조성물. - 제5항에 있어서, 상기 플라보노이드(flavonoid) 화합물은 카테킨(catechin), 에피카테킨(epicatechin), 에피아프제테킨(epiafzetechin), 갈로카테킨(gallocatechin), 갈로에피카테친(galloepicatechin), 에피갈로카테킨(epigallocatechin), 갈산염(gallates), 플라보놀(flavonols), 플라반디올(flavandiols), 로이코시아니딘(leucocyanidins) 또는 프로시아니딘(procynidins)를 포함하는 것을 특징으로 하는 간세포암(HCC) 진행을 지연시키기 위한 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 플라반-3-올(flavan-3-ol)을 포함하는 것을 특징으로 하는 간세포암(HCC) 진행을 지연시키기 위한 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)은 식물로부터 추출되는 것을 특징으로 하는 간세포암(HCC) 진행을 지연시키기 위한 약학 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 식물은 철쭉과, 장미과, 소나무과, 포도과 또는 쐐기풀과 식물을 포함하는 것을 특징으로 하는 간세포암(HCC) 진행을 지연시키기 위한 약학 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 쐐기풀과 식물은 모시풀(Boehmeria nivea L. Gaud.)을 포함하는 것을 특징으로 하는 간세포암(HCC) 진행을 지연시키기 위한 약학 조성물.
- 유효량의 프로안토시아니딘(proanthocyanidin); 및
약학적으로 허용 가능한 캐리어(carrier) 또는 염을 포함하며,
상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)들은 아래의 화학식을 가지는 것을 특징으로 하는 간 기능을 개선시키기 위한 약약 조성물.
<화학식>
R₁이 OCH₃이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이며, R₁이 OH이면 R₂는 H 이고 R₃는 H 이며, R₁이 OH 이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이고, R₁이 OH이면 R₂가 OH, R₃가 OH이고 R₄가 3-(α)-OH, 3-(β)-OH, 3-(α)-O-당(sugar) 또는 3-(β)-O-당(sugar)임. - 제11항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛들(units)은 C4-C8 결합, C4-C6 결합, 또는 C2-O7 결합을 통하여 서로 각각 결합한 것을 특징으로 하는 간 기능을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)은 2내지 30범위의 중합도를 갖는 것을 특징으로 하는 간 기능을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 제 11항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)은 C2, C3, 또는 C4에서 R 또는 S의 광학 이성실체(optical isomers)를 포함하는 것을 특징으로 하는 간 기능을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)은 플라보노이드(flavonoid) 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 간 기능을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 제 15항에 있어서, 상기 플라보노이드(flavonoid) 화합물은 카테킨(catechin), 에피카테킨(epicatechin), 에피아프제테킨(epiafzetechin), 갈로카테킨(gallocatechin), 갈로에피카테친(galloepicatechin), 에피갈로카테킨(epigallocatechin), 갈산염(gallates), 플라보놀(flavonols), 플라반디올(flavandiols), 로이코시아니딘(leucocyanidins) 또는 프로시아니딘(procynidins)를 포함하는 것을 특징으로 하는 간 기능을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 플라반-3-올(flavan-3-ol)을 포함하는 것을 특징으로 하는 간 기능을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)은 식물로부터 추출되는 것을 특징으로 하는 간 기능을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 제18항에 있어서, 상기 식물은 철쭉과, 장미과, 소나무과, 포도과 또는 쐐기풀과 식물을 포함하는 것을 특징으로 하는 간 기능을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 제19항에 있어서, 상기 쐐기풀과 식물은 모시풀(Boehmeria nivea L. Gaud.)을 포함하는 것을 특징으로 하는 간 기능을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 유효량의 프로안토시아니딘(proanthocyanidin); 및
약학적으로 허용 가능한 캐리어(carrier) 또는 염을 포함하며,
상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)들은 아래의 화학식을 가지는 것을 특징으로 하는 간 섬유증을 개선시키기 위한 약학 조성물.
<화학식>
R₁이 OCH₃이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이며, R₁이 OH이면 R₂는 H 이고 R₃는 H 이며, R₁이 OH 이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이고, R₁이 OH이면 R₂가 OH, R₃가 OH이고 R₄가 3-(α)-OH, 3-(β)-OH, 3-(α)-O-당(sugar) 또는 3-(β)-O-당(sugar)임. - 제21항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛들(units)은 C4-C8 결합, C4-C6 결합, 또는 C2-O7 결합을 통하여 서로 각각 결합한 것을 특징으로 하는 간 섬유증을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 제21항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)은 2내지 30범위의 중합도를 갖는 것을 특징으로 하는 간 섬유증을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 제21항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 C2, C3, 또는 C4에서 R 또는 S의 광학 이성실체(optical isomers)를 포함하는 것을 특징으로 하는 간 섬유증을 개선시키기 위한 약학 조성물
- 제21항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 플라보노이드(flavonoid) 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 간 섬유증을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 제25항에 있어서, 상기 플라보노이드(flavonoid) 화합물은 카테킨(catechin), 에피카테킨(epicatechin), 에피아프제테킨(epiafzetechin), 갈로카테킨(gallocatechin), 갈로에피카테친(galloepicatechin), 에피갈로카테킨(epigallocatechin), 갈산염(gallates), 플라보놀(flavonols), 플라반디올(flavandiols), 로이코시아니딘(leucocyanidins) 또는 프로시아니딘(procynidins)를 포함하는 것을 특징으로 하는 간 섬유증을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 제21항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 플라반-3-올(flavan-3-ol)을 포함하는 것을 특징으로 하는 간 섬유증을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 제21항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)은 식물로부터 추출되는 것을 특징으로 하는 간 섬유증을 개선 시키기 위한 약학 조성물.
- 제28항에 있어서, 상기 식물이 철쭉과, 장미과, 소나무과, 포도과 또는 쐐기풀과 식물을 포함하는 것을 특징으로 하는 간 섬유증을 개선시키기 위한 약학 조성물
- 제29항에 있어서, 상기 쐐기풀과 식물은 모시풀(Boehmeria nivea L. Gaud.)을 포함하는 것을 특징으로 하는 간 섬유증을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 유효량의 프로안토시아니딘(proanthocyanidin); 및
약학적으로 허용 가능한 캐리어(carrier) 또는 염을 포함하고,
상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)들은 아래의 화학식을 가지는 것을 특징으로 하는 간 경화증을 개선시키기 위한 약학 조성물.
<화학식>
R₁이 OCH₃이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이며, R₁이 OH이면 R₂는 H 이고 R₃는 H 이며, R₁이 OH 이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이고, R₁이 OH이면 R₂가 OH, R₃가 OH이고 R₄가 3-(α)-OH, 3-(β)-OH, 3-(α)-O-당(sugar) 또는 3-(β)-O-당(sugar)임. - 제31항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛들(units)은 C4-C8 결합, C4-C6 결합, 또는 C2-O7 결합을 통하여 서로 각각 결합한 것을 특징으로 하는 간 경화증을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 제31항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)은 2내지 30범위의 중합도를 갖는 것을 특징으로 하는 간 경화증을 개선시키기 위한 약학 조성물
- 제31항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)은 C2, C3, 또는 C4에서 R 또는 S의 광학 이성실체(optical isomers)를 포함하는 것을 특징으로 하는 간 경화증을 개선 시키기 위한 약학 조성물.
- 제31항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 플라보노이드(flavonoid) 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 간 경화증을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 제35항에 있어서, 상기 플라보노이드(flavonoid) 화합물은 카테킨(catechin), 에피카테킨(epicatechin), 에피아프제테킨(epiafzetechin), 갈로카테킨(gallocatechin), 갈로에피카테친(galloepicatechin), 에피갈로카테킨(epigallocatechin), 갈산염(gallates), 플라보놀(flavonols), 플라반디올(flavandiols), 로이코시아니딘(leucocyanidins) 또는 프로시아니딘(procynidins)를 포함하는 것을 특징으로 하는 간 경화증을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 제31항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 플라반-3-올(flavan-3-ol)을 포함하는 것을 특징으로 하는 간 경화증을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 제31항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)은 식물로부터 추출되는 것을 특징으로 하는 간 경화증을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 제38항에 있어서, 상기 식물이 철쭉과, 장미과, 소나무과, 포도과 또는 쐐기풀과 식물을 포함하는 것을 특징으로 하는 간 경화증을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 제39항에 있어서, 상기 쐐기풀과 식물은 모시풀(Boehmeria nivea L. Gaud)을 포함하는 것을 특징으로 하는 간 경화증을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 유효량의 프로안토시아니딘(proanthocyanidin); 및
약학적으로 허용 가능한 캐리어(carrier) 또는 염을 포함하고,
상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)들은 아래의 화학식을 가지는 것을 특징으로 하는 간 염을 개선시키기 위한 약학 조성물.
<화학식>
R₁이 OCH₃이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이며, R₁이 OH이면 R₂는 H 이고 R₃는 H 이며, R₁이 OH 이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이고, R₁이 OH이면 R₂가 OH, R₃가 OH이고 R₄가 3-(α)-OH, 3-(β)-OH, 3-(α)-O-당(sugar) 또는 3-(β)-O-당(sugar)임. - 제41항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛들(units)은 C4-C8 결합, C4-C6 결합, 또는 C2-O7 결합을 통하여 서로 각각 결합한 것을 특징으로 하는 간 염을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 제41항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)이 2내지 30범위의 중합도를 갖는 것을 특징으로 하는 간 염을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 제41항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 C2, C3, 또는 C4에서 R 또는 S의 광학 이성실체(optical isomers)를 포함하는 것을 특징으로 하는 간 염을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 제41항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 플라보노이드(flavonoid) 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 간 염을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 제45항에 있어서,상기 플라보노이드(flavonoid) 화합물은 카테킨(catechin), 에피카테킨(epicatechin), 에피아프제테킨(epiafzetechin), 갈로카테킨(gallocatechin), 갈로에피카테친(galloepicatechin), 에피갈로카테킨(epigallocatechin), 갈산염(gallates), 플라보놀(flavonols), 플라반디올(flavandiols), 로이코시아니딘(leucocyanidins) 또는 프로시아니딘(procynidins)를 포함하는 것을 특징으로 하는 간 염을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 제41항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 플라반-3-올(flavan-3-ol)을 포함하는 것을 특징으로 하는 간 염을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 제41항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)은 식물로부터 추출되는 것을 특징으로 하는 간 염을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 제48항에 있어서, 상기 식물이 철쭉과, 장미과, 소나무과, 포도과 또는 쐐기풀과 식물을 포함하는 것을 특징으로 하는 간 염을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 제49항에 있어서, 상기 쐐기풀과 식물은 모시풀(Boehmeria nivea L. Gaud.)을 포함하는 것을 특징으로 하는 간 염을 개선시키기 위한 약학 조성물.
- 유효량의 프로안토시아니딘(proanthocyanidin); 및
약학적으로 허용 가능한 캐리어(carrier) 또는 염을 포함하고,
상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)들은 아래의 화학식을 가지는 것을 특징으로 하는 손상된 간의 재생을 촉진시키기 위한 약학 조성물.
<화학식>
R₁이 OCH₃이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이며, R₁이 OH이면 R₂는 H 이고 R₃는 H 이며, R₁이 OH 이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이고, R₁이 OH이면 R₂가 OH, R₃가 OH이고 R₄가 3-(α)-OH, 3-(β)-OH, 3-(α)-O-당(sugar) 또는 3-(β)-O-당(sugar)임 - 제51항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛들(units)은 C4-C8 결합, C4-C6 결합, 또는 C2-O7 결합을 통하여 서로 각각 결합한 것을 특징으로 하는 손상된 간의 재생을 촉진시키기 위한 약학 조성물.
- 제51항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)이 2내지 30범위의 중합도를 갖는 것을 특징으로 하는 손상된 간의 재생을 촉진시키기 위한 약학 조성물.
- 제51항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 C2, C3, 또는 C4에서 R 또는 S의 광학 이성실체(optical isomers)를 포함하는 것을 특징으로 하는 손상된 간의 재생을 촉진시키기 위한 약학 조성물.
- 제51항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 플라보노이드(flavonoid) 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 손상된 간의 재생을 촉진시키기 위한 약학 조성물.
- 제55항에 있어서, 상기 플라보노이드(flavonoid) 화합물은 카테킨(catechin), 에피카테킨(epicatechin), 에피아프제테킨(epiafzetechin), 갈로카테킨(gallocatechin), 갈로에피카테친(galloepicatechin), 에피갈로카테킨(epigallocatechin), 갈산염(gallates), 플라보놀(flavonols), 플라반디올(flavandiols), 로이코시아니딘(leucocyanidins) 또는 프로시아니딘(procynidins)를 포함하는 것을 특징으로 하는 손상된 간의 재생을 촉진시키기 위한 약학 조성물.
- 제51항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 플라반-3-올(flavan-3-ol)을 포함하는 것을 특징으로 하는 손상된 간의 재생을 촉진시키기 위한 약학 조성물.
- 제51항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)은 식물로부터 추출되는 것을 특징으로 하는 손상된 간의 재생을 촉진시키기 위한 약학 조성물.
- 제58항에 있어서, 상기 식물이 철쭉과, 장미과, 소나무과, 포도과 또는 쐐기풀과 식물을 포함하는 것을 특징으로 하는 손상된 간의 재생을 촉진시키기 위한 약학 조성물.
- 제59항에 있어서, 상기 쐐기풀과 식물은 모시풀(Boehmeria nivea L. Gaud.)을 포함하는 것을 특징으로 하는 손상된 간의 재생을 촉진시키기 위한 약학 조성물.
- 유효량의 프로안토시아니딘(proanthocyanidin); 및
약학적으로 허용 가능한 캐리어(carrier) 또는 염을 포함하고,
상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)들은 아래의 화학식을 가지는 것을 특징으로 하는 간 섬유증을 반전시키기 위한 약학 조성물.
<화학식>
R₁이 OCH₃이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이며, R₁이 OH이면 R₂는 H 이고 R₃는 H 이며, R₁이 OH 이면 R₂는 OH 이고 R₃는 H이고, R₁이 OH이면 R₂가 OH, R₃가 OH이고 R₄가 3-(α)-OH, 3-(β)-OH, 3-(α)-O-당(sugar) 또는 3-(β)-O-당(sugar)임. - 제61항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛들(units)은 C4-C8 결합, C4-C6 결합, 또는 C2-O7 결합을 통하여 서로 각각 결합한 것을 특징으로 하는 간 섬유증을 반전시키기 위한 약학 조성물.
- 제61항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)이 2내지 30범위의 중합도를 갖는 것을 특징으로 하는 간 섬유증을 반전시키기 위한 약학 조성물.
- 제61항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 C2, C3, 또는 C4에서 R 또는 S의 광학 이성실체(optical isomers)를 포함하는 것을 특징으로 하는 간 섬유증을 반전시키기 위한 약학 조성물.
- 제61항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 플라보노이드(flavonoid) 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 간 섬유증을 반전시키기 위한 의약 조성물.
- 제65항에 있어서,상기 플라보노이드(flavonoid) 화합물은 카테킨(catechin), 에피카테킨(epicatechin), 에피아프제테킨(epiafzetechin), 갈로카테킨(gallocatechin), 갈로에피카테친(galloepicatechin), 에피갈로카테킨(epigallocatechin), 갈산염(gallates), 플라보놀(flavonols), 플라반디올(flavandiols), 로이코시아니딘(leucocyanidins) 또는 프로시아니딘(procynidins)를 포함하는 것을 특징으로 하는 간 섬유증을 반전시키기 위한 약학 조성물.
- 제61항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)의 단량체 유닛(unit)이 플라반-3-올(flavan-3-ol)을 포함하는 것을 특징으로 하는 간 섬유증을 반전시키기 위한 약학 조성물.
- 제61항에 있어서, 상기 프로안토시아니딘(proanthocyanidin)은 식물로부터 추출되는 것을 특징으로 하는 간 섬유증을 반전시키기 위한 약학 조성물.
- 제68항에 있어서, 상기 식물이 철쭉과, 장미과, 소나무과, 포도과 또는 쐐기풀과 식물을 포함하는 것을 특징으로 하는 간 섬유증을 반전시키기 위한 약학 조성물.
- 제69항에 있어서, 상기 쐐기풀과 식물은 모시풀(Boehmeria nivea L. Gaud.)을 포함하는 것을 특징으로 하는 간 섬유증을 반전시키기 위한 약학 조성물.
- 제 1항 내지 제 70항에 따른 의약조성물의 용도에 있어서,
간암의 성장 억제, 간 기능 개선, 간 섬유증, 간경화증 그리고 간염, 손상된 간의 재생 촉진 그리고/또는 간 섬유증 반전(reversing)을 위한 약학 조성물의 용도. - 제 1항 내지 제 70항에 따른 약학 조성물에 있어서,
간암의 성장 억제, 간 기능 개선, 간 섬유증, 간경화증 그리고 간염, 손상된 간의 재생 촉진 그리고 또는 간 섬유증의 반전(reversing)을 위한 약학 조성물.
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