KR20140019769A - L-카르니틴 타르트레이트의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 에탄올에 용해된 L-카르니틴 및 타르타르산을 포함하는 반응 혼합물로부터 L-카르니틴 타르트레이트가 침전되며, 상기 에탄올은 물 함량이 5%(w/w) 미만인, L-카르니틴 타르트레이트의 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 L-카르니틴 타르트레이트의 제조방법에 관한 것이다.
카르니틴 (비타민 Bt: 3-히드록시-4-트리메틸암모니오-부타노에이트)는 아미노산 리신과 메티오닌으로부터 생합성된 4차 암모늄 화합물이다. 생세포에서는, 물질대사 에너지의 발생을 위한 지질의 분해 도중에 세포기질(cytosol)로부터 미토콘드리아로의 지방산의 운반이 요구된다. 카르니틴은 2가지 입체이성질체(stereoisomers)로 존재한다. 생물학적 활성 형태는 L-카르니틴이며, 이의 거울상 이성질체인 D-카르니틴은 생물학적으로 불활성이다.
카르니틴은 식품 및 사료 분야에서 영양 보조제로 광범위하게 사용된다. 그러나, 순수한 카르니틴은 매우 하이그로스코픽(hygroscopic, 습기 흡수)하며, 취급 및 저장이 문제시된다. 따라서, 많은 분야에서 L-카르니틴을 염 형태로 제공 및 이용하는 것이 이롭다.
EP 0 434 088 A1은 L-카르니틴-L-타르트레이트(L-carnitine-L-tartrate) 염이 저장 도중에 통상의 공기 수분에서 안정하고 특별한 주의사항 없이 공정처리될 수 있는 것으로 개시한다. 이는 결정성 분말을 형성하며, 이는 서로 달라붙지 않거나 덩어리로 되지 않는 경향이 있으므로, 용이하게 공정처리될 수 있으며, 빨리 작동되는 기계로 공정처리하는데 특히 적합하다. 더욱이, 이는 냄새가 없고 타르타르산으로 인하여 상쾌한 맛을 갖는다. 발명자들은 뜨거운 90% 수성 에탄올 중의 L-타르타르산 용액에 L-카르니틴 결정체를 첨가하여 L-카르니틴-L-타르트레이트를 제조하는 것을 제시한다. 상기 방법은 고순도의 결정성 L-카르니틴의 사용을 필요로 하며, 이는 제조는 비교적 복잡하고 이는 하이그로스코픽하다.
WO00/56701은 소량의 물 존재하에 고형의 L-카르니틴을 타르타르산과 혼합하여 L-카르니틴 타르트레이트를 제조하는 방법을 개시한다. 상기 결정체는 혼합물의 가열, 냉각 및 그라인딩 후에 얻어진다.
EP 0 434 088 A1의 방법으로 개량하기 위해, CN 1167669-C는 수-함유 10%(w/v)의 탈색된 조질의 L-카르니틴 용액으로부터 출발하는 공정으로 L-카르니틴 L-타르트레이트를 얻는 바에 대하여 제시하고 있다. 상기 용액을 70℃ 내지 78℃의 온도로 가열한 후에, 계산된 양의 L-타르타르산이 첨가된다. 상기 혼합물은 0.3 내지 2 시간 동안 가열되고, 10℃ 보다 낮은 온도로 냉각된다. 여과, 세척 및 건조 후에, 침전된 카르니틴 타르트레이트 결정체가 분리된다. 발명자들은 EP 0 434 088 A1와 관련된 비교예를 포함시켰으며, 이들의 새로운 방법이 더 단순하고, 순수한 L-카르니틴 결정체의 제조에 요구되는 용매를 필요로 하지 않으며, 높은 수율을 제공하는 것으로 판단한다.
L-카르니틴 타르트레이트는 중요한 산업상의 생성물이므로, 이들의 향상된 제조 방법 및 이들을 보다 효율적이 되도록 하는 것이 계속적으로 요구된다. 이러한 산업적 방법에는 다량의 반응물이 요구됨으로, 에너지 소비 측면에서 이러한 방법이 보다 효율적이 되도록 하는 것이 중요하다. 나아가, 반응물 및 용매의 양을 감소시키고 쉽게 이용가능한 반응물을 사용하는 것이 바람직하다. CN 1167669-C는 70℃ 내지 78℃의 비교적 고온뿐만 아니라 냉각을 필요로 하는 10℃ 미만의 비교적 저온이 요구된다. 나아가, 상기 방법에 비교적 다량의 에탄올이 필요하며, 실시예 3의 최고의 실시형태에서 L-카르니틴의 수율은 (발명자에 의하면) 결정체인 64.6%의 L-카르니틴의 함량과 함께 89.6%였으며, 이는 상당한 양의 출발 화합물이 반응하지 않음을 나타낸다.
본 발명에서 해결하고자 하는 과제는 상기한 문제를 극복하는 L-카르니틴 타르트레이트의 제조 방법을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명에서 해결하고자 하는 과제는 에너지-효율적이고 고온 및 저온을 필요로 하지 않는 방법을 제공하는 것이다. 상기 방법은 비교적 소량의 반응물 및 용매를 필요로 하며, 다량의 L-카르니틴 타르트레이트뿐만 아니라 비교적 다량의 L-카르니틴을 포함하는 결정체를 생성한다. 상기 방법은 비교적 간단하며 반응물은 쉽게 이용할 수 있다.
놀랍게도, 본 발명에서 해결하고자 하는 과제는 첨부된 특허청구범위에 의한 방법으로 해결된다. 나아가, 본 발명의 실시형태가 상세한 설명 전반에서 개시된다.
본 발명은 L-카르니틴 타르트레이트의 제조방법이며, 여기서 L-카르니틴 타르트레이트는 L-카르니틴 및 타르타르산을 포함하는 반응 혼합물로부터 침전(precipitate)되며, 상기 반응 혼합물은 물 함량이 5%(w/w) 미만인 에탄올에 용해된 것이다.
도 1은 에탄올의 물 함량에 대한 에탄올에서의 L-카르니틴 타르트레이트의 용해도를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 방법은
(a) 에탄올 중의 L-카르니틴 용액을 제공하는 단계, 및
(b) 에탄올 중의 타르타르산 용액 또는 타르트레이트 용액을 첨가하거나, 혹은 타르타르산 혹은 타르트레이트를 첨가하는 단계를 포함한다.
본 발명에 의하면, 반응 혼합물에서 물 함량이 비교적 적은 경우에, 전반적인 방법이 보다 효율적으로 진행될 수 있음을 발견하였다. 그 후, 전체 반응은 보다 에너지-효율적으로 진행될 수 있으며, 개략적으로 나타내고 추가적으로 후술되는 바와 같이, 다양한 다른 이점을 갖는다. 따라서, 반응 혼합물에서의 적은 물 함량이 조절되도록, 반응물 및 조건을 선택하는 것이 바람직하다.
에탄올은 소량의 물을 포함하는 것으로 알려져 있으며, 이는 공업적인 에탄올 제조 및 정제 공정에서 제거하기 어렵다. 본 발명에 의하면, 용어 "에탄올"은 약 5% (w/w) 미만으로 물을 포함하는 에탄올 용매를 말한다. 상업적으로 이용가능한 기술 등급의 에탄올은 일반적으로 물을 2% 내지 4%(w/w) 포함하는 반면, "순수한(pure)" 에탄올은 약 0.2%(w/w)의 물을 포함한다. 본 발명의 방법에서, 반응 혼합물 중의 물 함량은 단계 (a) 및 (b)에서 사용된 에탄올 중에 물 함량에 주로 기인한다.
이론으로 구속되는 것은 아니지만, 본 발명에 의한 방법의 현저한 향상은 물을 포함하지 않거나 혹은 단지 소량의 물을 포함하는 에탄올 중의 L-카르니틴 타르트레이트의 낮은 용해도와 관련된 것으로 추정된다. 에탄올에 대한 L-카르니틴 타르트레이트의 용해도는 물의 함량이 5% 미만으로 감소되는 경우에, 현저하게 감소된다. 에탄올의 물 함량에 대한 L-카르니틴 타르트레이트 용해도의 관계는 도 1의 그래프에 나타낸다. L-카르니틴은 5% 미만의 물을 포함하는 에탄올에 거의 불용성이므로, 타르타르산과 카르니틴이 이러한 용매에서 혼합되는 경우에, 염의 침전이 강하게 증가한다. 이에 따라, 가열 및 냉각을 위한 극한 온도를 사용하지 않는 경우에도, 높은 수율이 얻어진다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 반응 혼합물에서 에탄올의 물 함량은 바람직하게는 4.5% (w/w) 미만 혹은 4% (w/w) 미만이다. 보다 바람직하게, 상기 반응 혼합물은 물을 2% 미만, 1% 미만, 0.5% (w/w) 미만, 0.2% 미만 혹은 0.1% (w/w) 미만으로 포함한다. 이와 마찬가지로, 단계 (a)에서의 에탄올 및/또는 단계 (b)에서의 에탄올은 5% 미만 혹은 4% (w/w) 미만의 물 혹은 2% (w/w) 미만, 1% (w/w) 미만, 0.5% (w/w) 미만 혹은 0.1 % (w/w) 미만의 물을 포함한다.
본 발명에 의하면, 단계 (a)에서 L-카르니틴 용액을 제조하기 위해 L-카르니틴의 분자내 염(inner salt)을 사용하는 것이 바람직하다. 단계 (b)에서, 타르타르산 혹은 에탄올 중의 타르타르산 용액을 첨가하는 것이 바람직하다. 그 대신, L-카르니틴 타르트레이트와 다른 타르트레이트가 단계 (b)에 첨가될 수 있다. 그러나, 상기 반응 혼합물에 타르트레이트가 제공되는 경우에, 동시에 일어나는(concurring) 침전 반응이 일어날 수 있다. 단계 (b)에서 타르트레이트를 사용하는 경우에, 이는 L-카르니틴 타르트레이트의 에탄올에 대한 용해도에 비하여 현저하게 높은 에탄올에 대한 용해도를 가져야 한다. 단계 (b)에 바람직한 타르트레이트는 알칼리 금속 혹은 알칼리토 금속 타르트레이트, 예를 들어, 소디움 혹은 포타슘 타르트레이트일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 타르타르산은 L-타르타르산이고 상기 타르트레이트는 L-타르트레이트이다. 상기 반응은 개선된 온도(enhanced temperature)에서 행하여진다. 따라서, 단계 (a) 및/또는 단계 (b)에서 용액은 개선된 온도로 제공되는 것이 바람직하다.
L-카르니틴 및 타르타르산의 양은 염이 고수율로 얻어지도록 조절된다. 바람직하게, 상기 양은 카르니틴 대 타르트레이트의 몰비가 약 2:1이 되도록 선택되며, 상기 몰비는 상기 염에서의 화학양론적 양이다. 반응 혼합물에서 카르니틴: 타르트레이트의 몰비는 또한, 2:0.8 내지 2:1.2일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 단계 (a)에서 L-카르니틴의 농도 및/또는 단계 (b)에서 타르타르산의 농도 및/또는 반응 혼합물에서 L-카르니틴 및/또는 타르타르산의 농도는 각 용액의 총 중량을 기준으로 5% 내지 50% (w/w)이다. 보다 바람직하게, 반응 혼합물에서 L-카르니틴의 농도는 반응 혼합물의 총 중량을 기준으로, 5% 내지 30%, 보다 바람직하게는 12% 내지 25%이다. 바람직하게, 반응 혼합물에서 타르타르산의 농도는 반응 혼합물의 총 중량을 기준으로, 3% 내지 20%, 보다 바람직하게는 5% 내지 10% (w/w)이다. 단계 (a) 및 (b)의 용액에서의 농도는 이들 농도가 상기 카르니틴 및 타르트레이트 용액의 혼합시에 얻어지도록 조절된다. 예를 들어, 단계 (a)에서 상기 L-카르니틴 용액의 바람직한 농도는 5% 내지 50%, 보다 바람직하게는 15 내지 40%(w/w)이며, 단계 (b)에서 타르타르산 용액의 바람직한 농도는 5% 내지 50%, 보다 바람직하게는 10% 내지 30% (w/w)이다. 상기 농도 및 온도는 단계 (a)에서 카르니틴 용액 및 단계 (b)에서 타르트레이트 용액이 투명한 용액이 되도록 조절된다. 용액 제조시에, 바람직하게 이들은 이들이 투명한 용액이 될 때까지 교반된다. 단계 (a)에서 제공되는 카르니틴 용액은 에탄올에 L-카르니틴을 용해시켜서 얻어질 수 있다. 바람직한 실시형태, 상기 카르니틴 용액은 카르니틴을 제조하는 공업적 공정으로 제조되는 생성물이다. 이 실시형태에서, 카르니틴 결정체의 분리 및 에탄올 중에서의 후속 용액은 필요하지 않으며, 이는 전반적인 공정이 보다 효율적이 되도록 한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 반응 혼합물은 40℃ 내지 69℃의 온도에서 적어도 일시적으로 인큐베이트된다. 보다 바람직하게, 상기 온도는 50 내지 69℃로 설정된다. 바람직하게, 상기 온도는 약 65℃이다. 용어 "적어도 일시적으로"는 또한, 상기 반응 혼합물이 40℃ 보다 낮은 온도에서 일시적으로 인큐베이트될 수 있음을 나타낸다. 그러나, 높은 수율을 얻기 위해 69℃를 현저하게 초과하는 온도에서 상기 반응 혼합물을 인큐베이트 할 필요는 없음을 발견하였다. 특히, CN 1167669에서 요구되는 바와 같이, 70℃ 내지 78℃의 온도에서 장시간 동안의 인큐베이션(incubation)은 필요하지 않다. 따라서, 바람직한 실시형태에서, 상기 온도는 70℃보다 높게 상승되지 않는다. 그러나, 본 발명의 반응은 또한, 적어도 69℃, 예를 들어, 40℃ 내지 78℃의 온도에서 행하여질 수 있다. 이 실시형태는 에너지 소비가 높고, 온도가 에탄올의 끓는점과 가깝기 때문에 취급하기 더욱 어려워서 덜 바람직하다.
바람직한 실시형태, 상기 반응은 상승된 압력하에서 수행되지 않는다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 단계 (a)에서의 L-카르니틴 용액 및/또는 단계 (b)에서의 타르타르산 용액은 40℃ 내지 69℃의 온도로 제공된다.
단계 (b)에서, 에탄올 중의 타르타르산 용액이 사용되는 것이 바람직하다. 바람직하게, 이는 상기 카르니틴 용액에 서서히 첨가된다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 타르타르산은 10분 내지 4시간의 기간 동안에 단계 (b)에 첨가된다. 보다 바람직하게, 타르트레이트 용액은 30분 내지 2시간의 기간 동안, 예를 들어, 약 1 시간 내에 첨가된다. 상기 첨가가 연속적으로 행하여지는 것이 바람직하지만, 또한, 스텝방식(stepwise)으로 행하여질 수도 있다.
상기 타르타르산을 첨가하는 경우에, 백색 고형분의 침전이 관찰된다. 그러나, 상기 용액은 여전히 용이하게 혼합될 수 있음을 발견하였다. 타르타르산의 첨가 후 혹은 첨가 도중에, 따라서, 상기 용액은 서스펜드된(suspended) L-카르니틴 결정체를 포함하는 서스펜션(suspension)이 된다.
본 명세서에서 사용된 용어, "용액"은 투명한 용액뿐만 아니라 침전된 고형분을 포함하는 용액 (서스펜션)에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용된 용어, "침전물(precipitate)"은 상기 용액으로부터 방법 도중에 형성된 고형분을 말하며, 이는 다량의 L-카르니틴 타르트레이트 결정체를 포함하거나 혹은 L-카르니틴 타르트레이트 결정체로 필수적으로 구성된다. 따라서, "침전된(precipitated)"은 "결정화된(crystallized)"과 동의어로 사용되며, 카르니틴 타르트레이트의 "침전물"은 다수의 결정체이다. 본 명세서에서 사용된 용어, "타르타르산"은 또한, 타르타르산과 탈양성자화된 컨쥬게이트 염기, 즉, 타르트레이트의 혼합물을 말한다. 타르타르산이 약산임으로, 이는 주로 적어도 부분적으로 컨쥬게이트 염기 형태로 발생한다. 반응 혼합물에서, 용어 "타르타르산"은 타르타르산 및 타르트레이트의 총량을 말한다. 마찬가지로, 용어 "카르니틴"은 또한, 적어도 부분적으로 탈양성자화(deprotonized)된 컨쥬게이트 형태에 관한 것이다.
본 발명의 방법에서, L-카르니틴 타르트레이트의 모결정(seeding crystals)이 첨가될 수 있다. 그러나, 상기 방법은 모결정을 첨가하지 않아도 매우 효율적임을 발견하였다. 따라서, 바람직한 실시형태에서는, 모결정이 첨가되지 않는다.
카르니틴 및 타르타르산 용액을 합한 후에, 상기 반응 혼합물은 개선된 온도에서 추가적으로 인큐베이트될 수 있다. 인큐베이션 도중에, 상기 용액은 바람직하게는 교반된다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 단계 (b)에서 타르타르산 혹은 타르타르산 용액의 첨가 후에, 상기 방법은 상기 반응 혼합물을 40℃ 내지 69℃의 온도에서 인큐베이팅하는 단계 (c)를 포함한다.
바람직하게는, 상기 반응 혼합물은 50℃ 내지 69℃의 온도, 가장 바람직하게는 약 65℃의 온도에서 인큐베이션된다. 본 발명에 의하면, 상기 반응 혼합물을 70℃ 보다 높은 온도에서 인큐베이트할 필요는 없다. 바람직하게는, 단계 (c)의 인큐베이션은 1분 내지 2 시간, 보다 바람직하게는 10분 내지 60분, 예를 들어, 약 30분 동안의 기간 동안 행하여진다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 방법은 카르니틴 타르트레이트가 물을 소량 포함하는 에탄올에 매우 낮은 용해도를 갖는다는 발견에 기초한다. 본 발명의 방법에서, L-카르니틴 타르트레이트는 상승된 온도에서 침전된다. 상기 L-카르니틴 타르트레이트의 매우 낮은 용해도로 인하여, 높은 수율을 얻기 위해 상기 반응 혼합물을 냉각할 필요가 없다. 그러나, 실제적인 이유로 결정체를 분리하기 전에 반응 혼합물의 냉각이 제안된다. 이는 뜨거운 결정체는 서로 덩어리지 때문이며, 그리고 상승된 온도에서의 에탄올을 이용한 작업은 작업자에게 위험하기 때문이다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 단계 (b) 혹은 단계 (c) 다음에, 온도를 낮추는 단계 (d)를 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 상기 온도는 약 40℃ 혹은 실온으로 낮춰진다. 온도를 20℃ 내지 40℃의 온도로 낮추는 것이 보다 바람직하다. 바람직하게, 상기 용액은 단계 (d) 도중에 교반된다. 수율은 이미 높지만, 냉각 도중에 추가적으로 상승될 수 있다. 따라서, 균일한 추가적인 결정이 형성되도록 온도를 서서히 낮추는 것이 바람직하다. 실온으로의 온도의 하강은 10 분 내지 5 시간, 바람직하게는 30 분 내지 3 시간, 보다 바람직하게는 1 내지 2 시간의 기간 동안 행하여질 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "실온" 20℃ 내지 30℃, 또는 25℃ 내지 30℃의 온도와 관련된다. 실온은 또한, 구체적으로 약 20℃ 혹은 25℃의 온도를 말한다. 주위 온도가 25℃ 보다 높은 경우에, 용어 "실온"은 오히려 약 30℃의 온도에 관계된다.
특정한 실시형태에서, 온도를 낮추는 것은 전기 냉각 수단 혹은 냉각제(coolant)를 사용하지 않고 반응 혼합물을 냉각되도록 방치함으로써 달성되며, 상기 온도는 냉각 수단을 사용하여 실온보다 낮은 온도로 유지된다. 이러한 냉각 수단은 냉각 에너지를 소비하는 디바이스 혹은 수단이다. 본 발명에 의하면, 상기 반응 혼합물을 실온 보다 낮은 온도로 추가적으로 냉각할 필요는 없다. 특히, 상기 반응 혼합물은 바람직하게는 15℃ 미만, 10℃ 미만, 혹은 0℃ 미만의 온도로 추가적으로 냉각되지 않는다. 본 발명에 의하면, 낮은 물 함량을 갖는 에탄올로부터 L-카르니틴 타르트레이트를 침전시키는 경우에, 수율은 상기 용액을 단지 실온으로 냉각하는 경우에 높음을 발견하였다. 대규모의 공업용 공정의 냉각은 다량의 에너지를 필요로 함으로, 본 발명의 방법은 에너지-효율적이다. 대조적으로, L-카르니틴 타르트레이트가 용해하는 높은 물 함량을 갖는 에탄올을 사용하는 CN 1167669-C의 방법은 우수한 생성물 수율을 얻기 위해 온도를 10℃ 보다 낮은 온도로 냉각할 필요가 있다.
그러나, 본 발명에 의하면, 상기 냉각 공정은 상기 반응기를 냉각액, 예를 들어 물 혹은 오일과 접촉함으로써 지원될 수 있다. 상기 냉각액은 상기 열을 전달 및 저장하는데 사용될 수 있다. 상기 반응기를 실온으로 냉각하는데 필요한 시간은 반응기의 크기, 온도, 주위 환경 및 냉각 수단, 예를 들어, 물에 따라, 3분 내지 24시간일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 방법은 반응 혼합물로부터 침전된 L-카르니틴 타르트레이트 결정체를 분리하는 단계 및 상기 결정체를 건조하는 단계를 포함한다. 상기 결정체는 공지의 수단, 예를 들어, 여과, 바람직하게는 Nutsch 필터를 사용한 여과 혹은 원심분리로 분리될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 방법은
(a) 40℃ 내지 69℃ 온도의 에탄올 중의 5% 내지 50% (w/w)의 L-카르니틴 용액을 제공하는 단계,
(b) 반응 혼합물을 얻도록 에탄올 중의 5% 내지 50% (w/w)의 L-타르타르산 용액을 첨가하는 단계, 상기 반응 혼합물 중의 상기 에탄올은 5% (w/w) 미만의 물 함량을 가지며, 상기 반응 혼합물의 온도는 40℃ 내지 69℃이며,
(c) 상기 반응 혼합물을 추가로 40℃ 내지 69℃의 온도에서 임의로 인큐베이팅하는 단계,
(d) 상기 온도를 20℃ 내지 40℃의 온도로 임의로 낮추는 단계,
(e) 상기 반응 혼합물로부터 침전된 L-카르니틴 L-타르트레이트 결정체를 분리하는 단계 및 상기 결정체를 건조하는 단계를 포함한다.
상기 단계는 (a)에서 (e) 순서로 행하여진다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 에탄올은 상기 방법에 재순환되고 재사용된다. 단지 소량의 물 혹은 무시할 수 있을 정도의 양의 물의 존재하에서 행하여지는 본 발명의 방법은 상기 용매를 재순환 및 재사용하는 이점을 가짐을 발견하였다. 예를 들어, 적어도 5%의 물을 포함하는 95% 에탄올이 사용되는 CN 1167669-C의 방법에서, 물과 에탄올의 끓는점 차이로 인하여, 증류에 의한 재순환은 물 함량이 다른 증류물을 생성할 것이다. 상기 용매를 반복하여 재사용하는 경우에, 조성의 변화로 인하여 상기 방법을 일정하게 수행할 수 없는 가능성이 있다. 이와 대조적으로, 본 발명에 의한 물 함량이 낮은 에탄올을 사용하는 경우에, 증류 후의 용매 변화는 무시할 수 있고 상기 용매는 반복적으로 재순환 및 재사용될 수 있다. 재순환 도중에 용매로부터 물을 제거하기 위한 부가적인 단계가 필요하지 않다.
특정한 실시형태에서, 상기 에탄올은 탈색된 에탄올이 아니다. CN 1167669-C에 따라 필요로 하는 탈색된 에탄올의 사용은 본 발명에 의하면 필요하지 않다.
본 발명에 의하면 L-카르니틴 타르트레이트를 고수율로 얻을 수 있음을 발견하였다. 나아가, 상기 염에서 상기 L-카르니틴의 함량은 비교적 높다. 이것이 이로우며, 이는 일반적으로 L-카르니틴 타르트레이트는 L-카르니틴의 공급에 사용되는 반면, 타르트레이트는 캐리어 물질이기 때문이다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, L-카르니틴의 처음량을 기준으로 한, L-카르니틴 타르트레이트의 수율은 적어도 90%이다. 보다 바람직하게는, L-카르니틴 타르트레이트의 수율은 적어도 92% 혹은 적어도 95%이다.
바람직하게는, 상기 결정성 L-카르니틴의 함량은 적어도 65%, 적어도 66% 혹은 적어도 67% (w/w)이다. 상기 결정체에서 과량의 거울상 이성질체(enantiomeric)는 사용된 L-카르니틴의 과량의 거울상 이성질체에 의존한다. 순수한 L-카르니틴을 사용하는 경우에, 적어도 99%, 바람직하게는 99.5% 보다 많은 e/e 과량의 거울상 이성질체가 얻어질 수 있다.
본 발명의 방법은 본 발명의 해결하고자 하는 과제를 해결한다. 상기 방법은 비교적 간단하고, 에너지 소비 그리고 반응물 및 용매의 사용 측면에서 통상의 방법에 비하여 더 효율적이다. 침전은 비교적 낮은 온도에서 수행될 수 있으며, 반응 혼합물의 실온보다 낮은 온도로의 냉각은 필요로 하지 않는다. 수율은 높고, 결정체는 다량의 L-카르니틴을 포함한다. 용매가 단지 소량의 물을 포함함으로, 용매는 공정에 재순환되고 재사용될 수 있다. 따라서, 전반적인 원료 물질 및 용매의 소비가 감소된다. 이는 고순도의 결정질 L-카르니틴을 제공을 필요로 하지 않는다.
실시예
L-
카르니틴
용액의 제조:
500ml 실험실용 반응기에 123.8g의 에탄올이 장입된다. 그 후, 41.2g의 카르니틴이 첨가된다. 상기 반응기가 닫히고 모든 고형분이 용해될 때까지 최고 65℃로 가열된다. 교반기는 500 RPM으로 설정된다.
L-
타르트레이트
용액의 제조:
제 2 용기 혹은 플라스크에서, 실온에서 8.77g의 L-타르타르산이 66.5g의 에탄올에 용해된다.
침전
60분 이상의 시간 내에, 상기 타르타르산 용액이 상기 카르니틴 용액에 공급된다. 혼합 및 반응기 온도가 조절되고 일정하게 유지된다.
냉각:
상기 타르타르산의 첨가 완료 후, 상기 서스펜션은 추가로 30분 동안 교반되고 40분 이상의 시간 내에 냉각액으로 30℃로 냉각된다. 30℃에서, 상기 서스펜션은 다시 30분 이상 동안 교반된다.
생성물 분리:
상기 고형분은 Buchner 깔대기로 여과되고 75g의 에탄올로 실온에서 세척된다. 그 후, 고형분은 60℃ 및 <100 mbar에서 건조된다.
약 55g (91.7%)의 건조 고형분이 얻어진다. D-카르니틴의 함량은 <= 0.1% (총 카르니틴을 기준으로)이다. 상기 결정체는 67.2% w/w의 L-카르니틴을 포함한다.
Claims (14)
- L-카르니틴 및 타르타르산을 포함하는 반응 혼합물로부터 L-카르니틴 타르트레이트가 침전되며, 상기 반응 혼합물은 물 함량이 5%(w/w) 미만인 에탄올에 용해된 것인, L-카르니틴 타르트레이트의 제조방법.
- 제 1항에 있어서,
(a) 에탄올 중의 L-카르니틴 용액을 제공하는 단계, 및
(b) 에탄올 중의 타르타르산 또는 타르트레이트 용액을 첨가하거나, 혹은 타르타르산 혹은 타르트레이트를 첨가하는 단계를 포함하는, L-카르니틴 타르트레이트의 제조방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 반응 혼합물에서 상기 에탄올의 상기 물 함량은 4.5% (w/w) 미만 혹은 4% (w/w) 미만인, L-카르니틴 타르트레이트의 제조방법.
- 제 1항 내지 제 3항 중 적어도 한 항에 있어서,
상기 타르타르산은 L-타르타르산이고 상기 타르트레이트는 L-타르트레이트인, L-카르니틴 타르트레이트의 제조방법.
- 제 2항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 (a)에서 L-카르니틴의 농도 및/또는 단계 (b)에서 타르타르산의 농도 및/또는 상기 반응 혼합물에서 L-카르니틴 및/또는 타르타르산의 농도는 5% 내지 50% (w/w)인, L-카르니틴 타르트레이트의 제조방법.
- 제 1항 내지 제 5항 중 적어도 한 항에 있어서,
상기 반응 혼합물은 40℃ 내지 69℃의 온도에서 적어도 일시적으로 인큐베이트되는, L-카르니틴 타르트레이트의 제조방법.
- 제 2항 내지 제 6항 중 적어도 한 항에 있어서,
단계 (a)에서의 상기 L-카르니틴 용액 및/또는 단계 (b)에서의 상기 타르타르산 용액은 40℃ 내지 69℃의 온도로 제공되는, L-카르니틴 타르트레이트의 제조방법.
- 제 2항 내지 제 7항 중 적어도 한 항에 있어서,
단계 (b)에서, 타르타르산은 10분 내지 4시간의 기간 동안에 첨가되는, L-카르니틴 타르트레이트의 제조방법.
- 제 2항 내지 제 8항 중 적어도 한 항에 있어서,
단계 (b) 다음에,
(c) 상기 반응 혼합물을 40℃ 내지 69℃의 온도에서 1분 내지 2시간 동안 인큐베이팅하는 단계를 포함하는, L-카르니틴 타르트레이트의 제조방법.
- 제 9항에 있어서,
단계 (b) 다음에 혹은 단계 (c) 다음에,
(d) 상기 온도를 20℃ 내지 40℃의 온도로 낮추는 단계를 포함하는, L-카르니틴 타르트레이트의 제조방법.
- 제 10항에 있어서,
단계 (d) 다음에,
(e) 상기 반응 혼합물로부터 침전된 L-카르니틴 타르트레이트 결정체를 분리하는 단계 및 상기 결정체를 건조하는 단계를 포함하는, L-카르니틴 타르트레이트의 제조방법.
- 제 1항 내지 제 11항 중 적어도 한 항에 있어서,
(a) 40℃ 내지 69℃ 온도의 에탄올 중의 5% 내지 50% (w/w)의 L-카르니틴 용액을 제공하는 단계,
(b) 반응 혼합물을 얻도록 에탄올 중의 5% 내지 50% (w/w)의 L-타르타르산 용액을 첨가하는 단계, 상기 반응 혼합물 중의 상기 에탄올은 5% (w/w) 미만의 물 함량을 가지며, 상기 반응 혼합물의 온도는 40℃ 내지 69℃이며,
(c) 상기 반응 혼합물을 추가로 40℃ 내지 69℃의 온도에서 임의로 인큐베이팅하는 단계,
(d) 상기 온도를 20℃ 내지 40℃의 온도로 임의로 낮추는 단계,
(e) 상기 반응 혼합물로부터 침전된 L-카르니틴 L-타르트레이트 결정체를 분리하는 단계 및 상기 결정체를 건조하는 단계를 포함하는, L-카르니틴 타르트레이트의 제조방법.
- 제 1항 내지 제 12항 중 적어도 한 항에 있어서,
상기 에탄올은 상기 방법에 재순환되고 재사용되는, L-카르니틴 타르트레이트의 제조방법.
- 제 1항 내지 제 13항 중 적어도 한 항에 있어서,
상기 L-카르니틴의 처음 양을 기준으로한 상기 L-카르니틴 타르트레이트의 수율은 적어도 95%이고 및/또는 상기 L-카르니틴 타르트레이트 중의 상기 L-카르니틴의 함량은 적어도 65% (w/w)인, L-카르니틴 타르트레이트의 제조방법.
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