KR20140001877A

KR20140001877A - 흡입 데누포솔에 의한 낭포성 섬유증의 치료 방법

Info

Publication number: KR20140001877A
Application number: KR1020137010439A
Authority: KR
Inventors: 라메쉬 크리쉬나모르티; 캐롤 엠 에반스; 브라이언 제이 버크; 에이미 이 스체버그; 토마스 지 코디
Original assignee: 인스파이어 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
Priority date: 2010-10-12
Filing date: 2011-10-06
Publication date: 2014-01-07
Also published as: CN103153315A; BR112013008740A2; RU2013121598A; EP2627336A1; MX2013004030A; CA2813750A1; JP2013539784A; AU2011313947A1; US20130291860A1; WO2012051050A1; EP2627336A4

Abstract

본 발명은 낭포성 섬유증의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 이하의 단계를 포함한다: 낭포성 섬유증에 걸린 인간 환자를 식별하는 것, 투여 계획 당 약 25 - 52 mg 데누포솔의 데누포솔 표적 부하 투여량을 달성하도록 약 18 - 65 mg/mL 의 데누포솔을 포함하는 약 0.8 - 3 mL 의 용액을 네뷸라이저의 약물 저장소 내에 적용하는 것, 네뷸라이저 내 진동막이 구비된 진동 메시 장치의 구멍을 통과시킴으로써 용액을 분무시키는 것, 및 3 - 9 분 이내 흡입에 의해 20 - 33 mg 의 흡입 호흡 투여량을 환자의 폐에 전달하는 것.

Description

흡입 데누포솔에 의한 낭포성 섬유증의 치료 방법 {METHOD FOR TREATING CYSTIC FIBROSIS WITH INHALED DENUFOSOL}

본 발명은 개선된 네뷸라이저에 의해 고농도 및 저용량의 데누포솔을 단시간 내에 환자의 폐에 투여함으로써 낭포성 섬유증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

낭포성 섬유증 (CF) 은 폐 및 부비강 질환, 및 위장관 및 생식관 기능이상을 특징으로 하는 상염색체 열성 유전병이다. 상기 질환은, c-AMP-조절 염화물 채널 및 기타 채널의 조절자로서 기능하는 선단막 상피 단백질에 대해 인코딩하는, 낭포성 섬유증 막전위 조절 (CFTR) 유전자 내 돌연변이에 의해 유발된다. 결함 CFTR 은 비정상적 이온 수송 및 기도 표면액 부피 격감을 야기하며, 그 결과 염증, 진행성 기도 손상 및 기관지확장증이 유발된다. CF 환자는 폐 세균 군집, 폐 악화 및 만성 폐 기능 감소의 만성적인 반복된 사이클로 고통을 받으며, 조기 사망에 이르는 경우도 종종 있다. 폐 질환의 개선된 치료가 생존을 연장시키지만, 생존을 위한 예측 연령 중위값은 고작 35 세이며, 환자는 입원을 비롯한 유의적인 이환률을 지속적으로 가진다.

뉴클레오티드 P2Y₂ 아고니스트, 예컨대 우리딘 5-트리포스페이트 (UTP) 및 디쿼포솔 테트라나트륨 [P¹,P⁴-디(우리딘 5'-) 테트라포스페이트, 테트라나트륨 염], 은 인간 기도 상피의 특정 활성을 조절한다. P2Y₂ 수용체는 극성 상피 세포의 관강내 표면, 특히 외부 환경에 노출된 그의 내벽 점막 표면 상에 풍부히 존재한다. P2Y₂ 아고니스트는 P2Y₂ 수용체를 자극함으로써 작용하며, 그 결과 염화물 이온 (Cl^-) 및 액체를 분비시키고 나트륨 (Na⁺) 흡수를 저해시켜 기도 표면 액층을 수화하고 더욱 정상적인 섬모주위액 환경 (periciliary fluid milieu) 을 생성한다. P2Y₂ 아고니스트는 또한 배상 세포로부터의 뮤신 분비를 자극하고 섬모 진동 횟수를 증가시킴으로써 작용한다.

P2Y₂ 수용체 아고니스트는 결함 CFTR 염화물 채널을 우회시키고 다른 염화물 채널을 활성화시키는, CF 치료의 새로운 접근법을 제시한다. 이 활성화는 기도 표면 상피 수화 작용을 증가시키는 결과를 가져오며, 이들 섬유 진동 회수에 대한 작용 및 효과를 통해 점액섬모 청소율을 증가시킨다. 화학적으로 안정하고, 선택적인 P2Y₂ 수용체 아고니스트인, 데누포솔 테트라나트륨 [P¹-(우리딘 5'-)-P⁴-(2'-데옥시시티딘 5'-) 테트라포스페이트, 테트라나트륨 염] 은, CF 에 걸린 환자의 치료로서 임상 시험 연구에서 조사된 바 있다. (Kellerman, et al., Pulm Pharmacol Ther., 21: 600-7, 2008; Deterding, et al., Pediatric Pulm 39: 339-348, 2005; Yerxa, et al., J. Pharmacol Exo Ther., 302: 871-880, 2002).

낭포성 섬유증을 치료하는데 효과적일 뿐만 아니라 치료 시간을 줄여주고 환자의 컴플라이언스를 향상시키는, 낭포성 섬유증의 개선된 치료 방법이 요구되고 있다.

발명의 개요

본 발명은 흡입 데누포솔에 의한 낭포성 섬유증의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 이하의 단계를 포함한다: 낭포성 섬유증에 걸린 환자를 식별하는 것, 투여 계획 당 약 25 - 52 mg 데누포솔의 데누포솔 표적 부하 투여량을 달성하도록 약 18 - 65 mg/mL 의 데누포솔을 포함하는 약 0.8 - 3 mL 의 용액을 네뷸라이저의 약물 저장소 내에 적용하는 것, 네뷸라이저 내 진동막이 구비된 진동 메시 장치의 구멍을 통과시킴으로써 용액을 분무시키는 것, 네뷸라이저로부터 에어로졸 입자를 0.25 - 0.5 mL/분의 출력율로 생성시키는 것, 및 3 - 9 분 이내 흡입에 의해 20 - 33 mg 의 데누포솔의 흡입 호흡 투여량을 환자의 폐에 전달하는 것. 바람직한 데누포솔은 데누포솔 테트라나트륨이다.

본 발명자들은 CF 에 걸린 환자의 폐에 에어로졸 형태의 데누포솔을 투여함으로써 낭포성 섬유증 (CF) 의 효과적인 치료 방법을 개발하였다. 본 방법은 현저히 데누포솔의 투여 시간을 저감시키고, 약물의 불필요한 폐기를 저감시키는 동시에, 에어로졸화 과정의 전반적인 효율을 개선시킨다. 본 발명은 삶의 질과 환자 컴플라이언스를 향상시킨다. 본 발명은 또한 약물 저장소 내 약물의 손실 저하로 인해 상당한 경제적인 이익을 제공하고 치료 시간의 개선을 제공한다.

본 발명은 낭포성 섬유증의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 이하의 단계를 포함한다: 낭포성 섬유증에 걸린 인간 환자를 식별하는 것, 투여 계획 당 약 25 - 52 mg 데누포솔의 데누포솔 표적 부하 투여량을 달성하도록 약 18 - 65 mg/mL 의 데누포솔을 포함하는 약 0.8 - 3 mL 의 용액을 네뷸라이저의 약물 저장소 내에 적용하는 것, 네뷸라이저 내 진동막이 구비된 진동 메시 장치의 구멍을 통과시킴으로써 용액을 분무시키는 것, 네뷸라이저로부터 에어로졸 입자를 0.25 - 0.5 mL/분의 출력율로 생성시키는 것, 및 3 - 9 분 이내 흡입에 의해 20 - 33 mg 의 데누포솔의 흡입 호흡 투여량을 환자의 폐에 전달하는 것. 상기 생성된 에어로졸 입자는 바람직하게는 기하 표준 편차가 1.2 - 1.8 인 약 2.5 - 4.5 μm 사이의 질량 중위 공기역학적 직경을 가져, CF 환자의 폐에 효과적으로 도달할 수 있다.

상기 방법은 하루에 유효량의 데누포솔이 환자에게 전달되도록 1 일 1 회 또는 1 일 2 회 또는 1 일 3 회 환자에게 적용된다. 본원에 사용되는 "유효량" 이란, 치료 대상 환자의 FEV1 에 의해 측정되는, 폐 기능을 개선시키는 치료 효과를 지니는 양을 의미한다.

본 출원에 사용되는 "약" 은 인용된 값의 ±10% 를 지칭한다.

데누포솔

데누포솔의 화학명은 P¹-(우리딘 5'-)-P⁴-(2'-데옥시시티딘 5'-) 테트라포스페이트이며; 그의 화학물질 등록 번호는 211448-85-0 이다. 데누포솔은 P2Y₂ 수용체 아고니스트로서, CF 폐 질환 과정에서 비교적 초기에 환자에 있어 점액섬모 청소율을 회복 또는 유지하는 능력을 지녀, 폐 기능을 보존시키고, 폐 세균 군집, 폐 악화 및 만성 폐 기능 감소의 불가피한 반복 사이클을 감소시킨다.

본 발명의 데누포솔은 약학적으로 허용되는 염, 예컨대 한정되는 것은 아니지만 나트륨 또는 칼륨 등의 알칼리 금속 염; 망간, 마그네슘 또는 칼슘 등의 알칼리 토금속 염; 또는 암모늄 또는 테트라알킬 암모늄 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은 모 화합물의 원하는 생물학적 활성을 유지하고 원치않는 독소적 영향은 부여하지 않는 염이다.

데누포솔의 약학적으로 허용되는 염으로는 테트라-(알칼리 금속) 염을 포함하며, 이때 상기 알칼리 금속은 나트륨, 칼륨, 리튬, 또는 그의 조합이다. 예를 들어, 데누포솔의 테트라-(알칼리 금속) 염으로는 테트라나트륨 염, 테트라칼륨 염, 테트라리튬 염, 트리나트륨/모노칼륨 염, 디나트륨/디칼륨 염, 모노나트륨/트리칼륨 염, 트리나트륨/모노리튬 염, 디나트륨/디리튬 염, 모노나트륨/트리리튬 염, 디나트륨/모노칼륨/모노리튬 염, 디칼륨/모노나트륨/모노리튬 염, 및 디리튬/모노나트륨/모노칼륨 염을 포함한다. 테트라나트륨 염이 바람직한 염이다.

기타 데누포솔의 약학적으로 허용되는 염으로는 테트라암모늄 염 및 테트라(4 급 암모늄) 염을 포함한다.

투여 경로

본 발명의 핵심은 고농도 및 소량의 데누포솔을 폐에 효율적으로 전달하는 능력에 있다. 폐 내강에 데누포솔을 전달하는 임의의 국소 투여 방법이 본 발명에 적합하다.

국소 투여로는 흡입, 국소 도포, 및 표적 약물 전달을 포함한다. 흡입 방법으로는 액체 흡입, 네뷸라이저를 통한 에어로졸화된 용액 또는 가압 유체 제제의 흡입 (가장 바람직함), 흡입기에 의한 건조 분말 또는 유체 제형 중의 성분 혼합물의 흡입 (보다 바람직함), 및 별개의 입도 분포의 가용성 또는 불용성 분획의 가용성 또는 건조된 물질을 기계적 환기 도중 공기 스트림 내로 향하게 하는 것 (바람직함) 을 포함한다.

표적 약물 전달의 일례로는 리포솜 내에의 데누포솔의 봉입이 있으며, 여기서의 리포솜은 항원이 표적 폐 조직에서 발현되는 특이적 항체로 도포되어 있다.

전달 시스템의 또다른 예로는 데누포솔의 나노입자 또는 마이크로입자 조성물을 포함한다. 이와 같은 경우에 있어서, 데누포솔은 화합물이 적재된 담체를 갖는 나노현탁액으로서 제형화되며; 이러한 제제는 이후 미세 다공성 멤브레인 또는 적합한 여과 매체를 통해 여과되거나 또는 용매 교환이 실시되어 나노입자를 생성한다. 이러한 나노입자 제제는 냉동-건조되거나 또는 수용성 또는 생리학적으로 양립가능한 매체 중의 현탁액 중에 유지된다. 이렇게 수득된 제제는 적합한 수단에 의해 흡입될 수 있다.

적합한 제제의 또다른 예로는 재구성가능한 제제를 포함한다. 이 경우, 데누포솔은 생리학적으로 양립가능하게 하는데 필요한 아쥬반트를 함유하도록 제제로 제형화된다. 이러한 제제는 물 또는 적합한 생리학적 유체의 첨가에 의해 재구성되고, 단순 교반에 의해 혼화되고, 적절한 기법을 이용해 흡입된다.

데누포솔은 익히 공지된 초임계 유체 기술을 이용해 건조 분말 또는 이와 균등한 흡입 분말로 제조될 수 있다. 이러한 경우, 데누포솔은 적절한 부형제와 혼화되고 적합한 용매 또는 아쥬반트를 이용해 균질한 물질로 분쇄된다. 이 후, 이 물질은 적합한 입도 분포를 달성하기 위해 초임계 유체 기술을 이용한 혼합이 실시된다. 원하는 입자 크기는 적합한 흡입 기법을 이용한 폐로의 직접 흡입에 적합한 크기, 또는 기계적 환기를 통해 폐로 도입되는데 적합한 크기이다. 대안적으로는, 그 크기는, 폐로의 분무 전 입자가 대부분 또는 완전히 용해된 유체와 혼화될 수 있을 정도로 충분히 크다.

입자 크기 성장을 방지하고 결정 성장을 최소화하기 위해, 입자는 미분화된 물질보다 나은 공기역학적 특성을 가지도록 분무 건조될 수 있다.

적합한 제제의 또다른 예로는 데누포솔의 냉동-건조 또는 동결건조 제제를 포함한다. 이와 같은 제제는 특정 용매 또는 가공 기법의 존재 하에서 물리적 또는 화학적 변화로 인해 분자 고유의 불안정성을 보호하도록 만들어진다. 데누포솔의 물리적 및 화학적 안정성을 추가로 유지하기 위해 동해방지제가 사용될 수 있다. 동결건조된 제제는 건조 분말 흡입기 형태로 그대로 사용될 수 있다. 동결건조된 제제는 또한 다른 적합한 아쥬반트와 혼화될 수 있고 건조 분말 흡입기로서 또는 분무화된 제제로서 사용될 수 있다.

한 구현예에서, 데누포솔은 1 일 1, 2 또는 3 회 투여된다. 일반적으로, 데누포솔은, 1 일 1 내지 3 회 투여시, 바람직하게는 1 일 2 회 투여시, 투여 당 20 - 100 mg, 투여 당 25 - 90 mg, 또는 투여 당 30 - 60 mg 으로, 바람직하게는 투여 당 25 - 52 mg 으로 투여된다.

약학적 제형

본 발명은 데누포솔 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 제형을 환자에게 투여한다. 바람직한 데누포솔은 데누포솔 테트라나트륨이다.

본 발명의 약학적 제형은 액체 형태 또는 흡입가능한 건조 분말 형태이다. 액체 형태가 바람직하다.

액체 형태의 경우, 약학적 제형은 약 18 - 65, 또는 18 - 50, 20 - 45, 또는 22 - 35 mg/mL 의 데누포솔 테트라나트륨을 포함한다. 한 구현예에서, 약학적 제형은 약 0.8 - 3 mL 중에 약 20 - 60 mg/mL, 바람직하게는 20 - 45 mg/mL 의 데누포솔 테트라나트륨을 포함하여, 경구 흡입용 에어로졸 형태의 단일 투여 단위로서 CF 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 약학적 제형은 약 1 - 3 mL, 바람직하게는 약 1.5 - 2.8 mL 중에 약 20 - 45 mg 의 데누포솔 테트라나트륨을 포함한다.

약학적으로 허용되는 담체로는 부형제, 희석제, 염, 완충액, 안정화제, 용매, 등장화제, 및 기타 당업계에 공지된 물질을 포함한다. 약학적 제형은 임의적으로 강화제 (potentiator), 표적 제제, 안정화 제제, 공용매, 가압 기체, 또는 가용화 콘쥬게이트 (solubilizing conjugate) 를 포함한다.

허용되는 부형제로는 당, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 또는 소르비톨; 셀룰로오스 제제, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 을 포함한다. 바람직한 부형제로는 락토오스, 젤라틴, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 저분자량 전분 제품을 포함한다.

허용되는 현탁화제는 가압 팩 흡입기 시스템 내 밸브 윤활제로서 작용할 수 있는 것이 바람직하다. 이러한 제제로는 올레산, 단순 카르복실산 유도체, 및 소르비탄 트리올레에이트를 포함한다.

허용가능한 희석제로는 물, 식염수, 인산염-완충 시트르산염 또는 식염수 용액, 및 점액용해 제제를 포함한다. 고려될 수 있는 다른 희석제는 알코올, 프로필렌 글리콜, 및 에탄올을 포함하며; 이들 용매 또는 희석제는 경구 에어로졸 제형에서 보다 통상적이다. 생리학적으로 허용되는 희석제는 폐포 (alveolar) 장치와 양립가능한 긴장성 및 pH 를 지니는 것이 바람직하다. 바람직한 희석제로는 염화나트륨 또는 수크로오스 또는 덱스트로오스 또는 만니톨에 의해 긴장성이 조정된 등장 식염수, 인산염 완충 등장 용액을 포함한다.

허용되는 충전제로는 액체 또는 유체 제제 중의 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 에탄올을 포함한다. 건조 분말 흡입 시스템에 적합한 충전제로는 락토오스, 수크로오스, 덱스트로오스, 적합한 아미노산, 및 락토오스의 유도체를 포함한다. 바람직한 충전제로는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 락토오스 및 특정 아미노산을 포함한다.

허용되는 염으로는 생리학적으로 양립가능한 것을 포함하며 이는 원하는 긴장성 조정을 제공한다. 강산 또는 약산의 1 가 및 2 가 염이 바람직하다. 바람직한 염으로는 염화나트륨, 시트르산나트륨, 아스코르브산염 및 인산나트륨을 포함한다.

허용되는 완충액으로는 인산염 또는 시트르산염 완충액 또는 완충 용량이 적은 혼합 완충 시스템을 포함한다. 바람직한 완충액으로는 인산염 또는 시트르산염 완충액을 포함한다.

허용되는 안정화제로는 최종 제제의 화학적 또는 물리적 안정성을 제공하는 것을 포함한다. 이러한 안정화제로는 나트륨 메타바이술파이트, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록실톨루엔, 디나트륨 에데테이트와 같은 산화방지제를 포함한다. 바람직한 안정화제로는 나트륨 메타바이술파이트, 디나트륨 에데테이트 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 이 부류의 안정화제 내에 속하는 것으로는 폴리에틸렌 글리콜, 당 및 카라기난 등의 동해방지제가 있다.

허용되는 가용화제로는 프로필렌 글리콜, 글리세린, 적합한 아미노산, 및 착물화제, 예컨대 시클로덱스트린, 소르비톨 용액, 또는 알코올을 포함한다. 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 및 시클로덱스트린을 비롯한 가용화제가 바람직하다. 바람직한 가용화제로는 프로필렌 글리콜, 소르비톨 및 시클로덱스트린을 포함한다.

활성 성분은 적합한 추진체, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 디클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 그 밖의 기체를 사용하여 흡입용으로 제형화될 수 있다. 바람직한 추진체로는 무-CFC 관련된 부류의 추진체 또는 관련 유사물질을 포함한다.

활성 성분은 또한 흡입가능한 건조 분말로 건조될 수 있다. 이것은 데누포솔과 혼화가능하고 생물학적 혼화성을 제공하는 적합한 아쥬반트와 혼합함으로써 달성될 수 있다. 흡입용 약학적 물질의 바람직한 건조 방법으로는 분무 건조, 종래의 층 (bed) 건조, 또는 초임계 유체 처리를 포함하며; 분무 건조 및 초임계 유체 처리가 바람직하다.

흡입가능한 건조 분말 형태의 경우, 약학적 제형은 단위 투여 형태 중에 약 30 - 90, 또는 40 - 80, 또는 50 - 70 mg 의 데누포솔 테트라나트륨을 포함한다. 예를 들어, 약학적 제형은 단위 투여 형태 중 약 60 mg 의 데누포솔 테트라나트륨을 포함한다.

에어로졸화된 데누포솔 용액의 전달용 장치

네뷸라이저는 대부분이 2.5 내지 5 μm, 바람직하게는 약 2.5 - 4.5 μm, 바람직하게는 약 2.8 - 4 μm, 또는 바람직하게는 약 3 - 4 μm 의 질량 중위 공기역학적 직경 (MMAD) 을 갖는 데누포솔 에어로졸의 형성을 가능하는 것을 기준으로 주로 선택된다. 폐로 전달된 데누포솔의 양은 CF 를 치료하는데 효력이 있어야만 한다. 에어로졸이 5 μm 초과의 MMAD 를 갖는 입자를 대량 함유하는 경우, 입자가 상부 기도에 침착되어 폐로 전달되는 데누포솔의 양을 감소시킨다. 에어로졸이 1 μm 미만의 MMAD 를 갖는 입자를 대량 함유하는 경우, 입자가 폐 주변에 침착되지는 않지만, 폐포 내로 지속적으로 전달되어 전신 혈액 순환 내로 이동될 수 있다.

본 발명을 실시하는데 있어 적합한 네뷸라이저는 소량 (0.8 - 3 mL) 의 제형을 주로 2.5 내지 4.5 μm, 바람직하게는 2.8 내지 4 μm 의 크기 범위의 에어로졸 입자로 효율적으로 분무할 수 있어야만 한다. 본 출원에서 주로는 모든 생성된 에어로졸 입자의 70% 이상, 그러나 바람직하게는 90% 초과가 2.5 내지 4.5 μm, 바람직하게는 2.8 내지 4 μm 내에 있는 것을 의미한다.

본 발명을 실시하는데 있어 적합한 전형적인 분무화 장치로는 아토마이징 네뷸라이저, 또는 변형된 제트 네뷸라이저, 초음파 네뷸라이저, 전자 네뷸라이저, 진동 다공성 판 네뷸라이저, 및 소량의 고농축 약물을 취급하도록 변형된 가압 건조 분말 흡입기를 포함한다. 아토마이징된 네뷸라이저는 아토마이징된 에어로졸을 생성하기 위해 에어로졸 생성기를 고용한다. 제트 네뷸라이저는 액체 용액을 에어로졸 액적으로 해체하기 위해 공기 압력을 이용한다. 초음파 네뷸라이저는 액체를 작은 에어로졸 액적으로 전단시키는 압전 결정에 의해 작동한다. 가압 분무화 시스템은 에어로졸 액적을 생성하기 위해 가압 하에 용액을 작은 구멍에 강제로 통과시킨다. 진동 메시 (다공성 판) 장치는 액체 스트림을 적절한 액적 크기로 전단시키기 위해 빠른 진동을 이용한다. 바람직한 장치는 소량의 수용액 제제를 취급하기에 적합한 진동 메시 네뷸라이저이다.

전형적으로, 진동 메시 기술을 이용한 네뷸라이저는 종래의 제트 네뷸라이저에 비해 훨씬 좁은 액적 크기 분포를 갖는 에어로졸 액적을 전달할 수 있다. 좁은 액적 크기 분포는 환자의 폐로 보다 효율적인 표적 전달을 가능하게 하여, 폐로의 약물 전달의 전반적인 효율성을 향상시키고 궁극적으로 환자의 삶의 질을 향상시킨다.

진동 메시 기술을 이용한 네뷸라이저를 사용함으로써, 약물 저장소에 들어가는 부하 투여량은 제트 네뷸라이저 내 사용된 투여량에 비해 감소될 수 있음에도 필적할 만한 양의 약물을 폐에 전달할 수 있다. 이러한 개선은 약물 용액을 에어로졸 입자로 전환시키고 환자에게 전달시키는 진동 메시 네뷸라이저의 보다 큰 효율로 인한 것이다. 본 발명에서의 데누포솔 부하 투여량은 현 데누포솔 전달 시스템에 사용된 것의 ≤85%, 바람직하게는 ≤80%, 70%, 60%, 또는 50% 이다.

진동 메시 기술을 이용한 네뷸라이저는 다음을 포함한다:

변형된 장치 본체 및 멤브레인을 갖는, Aerogen 제조의 변형된 Aeroneb® Go; 진동막을 갖는, PARI 제조의 eFlow^® System (미국 특허 번호 7,458,372, 7,472,401, 6,962,151, 및 7,252,085 참조). 이들 장치는 수백개의 작은 구멍을 포함하는 진동막을 통해 액체를 압출시킴으로써 액체를 에어로졸화한다. 방출된 에어로졸의 액적 크기는 멤브레인 내 구멍의 크기에 의해 제어된다. 전달된 에어로졸을 데누포솔 제형에 이상적으로 적합한 액적 크기 분포에 근접하게 부합시키기 위해, 후보 장치 내 멤브레인을 변형시킬 필요가 있을 수 있다. 이에 의해, 최종 선택된 장치는 본 발명에 기재된 데누포솔 전달 파라미터에 특히 부합하는 장치이며, 즉 기하 표준 편차가 1.2 - 1.8 인 약 2.5 - 4.5 μm 사이의 질량 중위 공기역학적 직경을 갖는 에어로졸 입자가 수득되고, 네뷸라이저로부터 생성된 에어로졸 입자의 출력율은 0.25 - 0.5 mL/분이다.

네뷸라이저는 액체 보관 용기 (약물 저장소) 를 포함한다. 데누포솔 용액의 투여를 위해, 보관 용기에는 약 0.8 내지 3 ml, 바람직하게는 0.9 - 2.8 mL, 1 - 2.8 mL, 또는 1 - 2.5 mL 의 데누포솔 제형이 위치하게 되며, 그 후 3 내지 4.5 μm 의 입자 크기의 에어로졸이 생성된다.

고농도의 데누포솔 제형 및 효과적인 분무화 장치는 약물 투여 효율 및 속도를 현저히 증강시킨다. 현재, 에어로졸화된 데누포솔의 투여를 위한 평균 시간은 투여 계획 당 약 15 분이며, 1 일 3 회 투여된다. 본 발명은 약물 저장소 내 고농도의 데누포솔, 즉 18 - 65 mg/mL, 또는 20 - 45 mg/mL, 또는 22 - 35 mg/mL 의 데누포솔에 있다. 본 발명은 투여 계획 당 약 2 - 9 분, 바람직하게는 투여 계획 당 약 3 - 8 분, 가장 바람직하게는 투여 계획 당 약 4 - 7 분 내에 에어로졸화된 데누포솔을 전달하여, 치료에 요구되는 시간을 현저히 감소시키고 환자 컴플라이언스를 높여준다.

본 발명은 치료 종료시 네뷸라이저에 잔류하는 데누포솔 용액의 양을 저감시킴으로써, 약물의 폐기를 감소시키는 효율적인 네뷸라이저 시스템을 이용한다. 예를 들어, 치료 종료시의 네뷸라이저에 잔류하는 데누포솔 용액의 양은 출발 용액의 양의 ≤ 45%, 또는 ≤ 30 %, 또는 ≤ 20%, 또는 ≤ 10 % 이다. 다시 말해, 약물 저장소로부터 데누포솔을 에어로졸 입자로 전환시키고 이를 환자에게 전달하는 효율성은 ≥55%, ≥70%, 또는 ≥80%, 또는 ≥90% 이다. 예를 들어, 2.7 mL 의 데누포솔 용액이 약물 저장소에 적용되는 경우, 단지 약 0.3 mL 의 용액만이 치료 종료시에 네뷸라이저에 잔류한다.

출력 (생성된 에어로졸 입자) 이 약 0.25 내지 0.6 mL/분, 바람직하게는 약 0.25 내지 0.5 mL/분, 0.3 - 0.5 mL/분, 또는 0.3 - 0.45 mL/분인 효과적인 네뷸라이저가 약물 물질을 신속히 전달시킬 수 있다. 바람직한 구현예에서, 네뷸라이저는 분무화 챔버에 위치한 데누포솔의 약 90% 를 에어로졸화할 수 있으며, 에어로졸 입자의 85% 이상은 폐 침착에 요구되는 크기 범위 내에 있다. 그 결과, 효과적인 네뷸라이저를 이용한 고농도의 데누포솔 용액의 투여는 폐로의 국소 전달을 현저히 향상시켜, 치료 시간을 약 4 - 7 분 정도로 짧도록 감소시킨다.

CF 환자는 일반적으로 흡입 유량이 보통 사람의 경우 대략 25 - 30 L/분인 것에 비해 15 - 20 L/분으로 낮다. 상기 장치(들)를 이용하여 용액을 전달하는 본 방법은 데누포솔을 환자의 폐에 효율적으로 전달하고 CF 환자의 낮은 흡입 유량에 의해 현저하게 영향을 받지 않는다.

이하의 실시예에 의해 본 발명을 추가로 설명하지만, 이는 본 발명의 범위를 그에 기재된 특정 절차로 제한하는 것으로 간주되지 않는다.

실시예

실시예 1

시험 설계

환자들을 등록하여 1 일 1 회 내지 3 회 데누포솔 테트라나트륨 또는 플라시보를 투여받도록 무작위적으로 배정한다. 약 50 mg 의 데누포솔 테트라나트륨 흡입 용액 (표 1 참조) 또는 플라시보가 적재된 진동 메시 네뷸라이저 (예, PARI eFLOW^® Nebulizer 시스템 또는 균등물) 을 이용하여 연구 약물 (데누포솔 테트라나트륨) 또는 플라시보를 흡입하도록 환자들에게 지시한다. 플라시보-통제 치료 기간인 24-주 이중 맹검법 종료시에, 플라시보 환자들은 24-주 안전성 연장 기간 동안 부하 투여량으로서 약 50 mg 데누포솔 테트라나트륨을 투여받는다. 처음 24 주 동안 데누포솔 테트라나트륨에 대한 모든 환자는 24-주 안전성 연장 동안 데누포솔 테트라나트륨을 계속하여 투여받는다. 연구 참가의 완료 또는 연구 치료부터의 중단시, 모든 환자들은 1-주 후속 방문이 있을 예정이다.

대상자

대상자들은 연령이 ≥5 세이며 CF 의 진단이 확정되었다 (양 (positive) 의 땀 염화물 값 > 60 mEq/L, 및/또는 CF 와 일치하는 2 개의 식별가능한 돌연변이를 지닌 유전자형, CF 표현형과 일치하는 하나 이상의 임상적 특징이 수반됨).

대상자들은 연령, 성별 및 키에 대해 예측되는 정상치의 >75% 의 1 초 강제 호기량 (FEV1) 을 가진다.

일반적으로, CF 환자는 통상적인 표준 케어로서 수많은 약물 치료를 받는다. 본 연구는 그들의 통상적인 표준 케어 위에 데누포솔 또는 플라시보 중 어느 하나가 환자에게 무작위적으로 배정되도록 설계된다. 환자에게는 연구 전반에 걸쳐 가능할 때마다 지속적으로 이들 약물을 사용하도록 지시한다.

데누포솔 제형

제조될 수 있는 각종 농도의 데누포솔 테트라나트륨 흡입 용액의 일부 예측예를 하기 표 1 에 열거한다. 이들 데누포솔 제형은 본원에 언급된 약물 전달 장치와 함께 사용될 수 있는 모든 멸균 수용액이다.

데누포솔 테트라나트륨 흡입 용액의 조성
성분	20 mg / mL	30 mg / mL	45 mg / mL
데누포솔 테트라나트륨	20 mg/mL	30 mg/mL	45 mg/mL
염화나트륨, USP/EP	6.6 mg/mL	5.4 mg/mL	3.5 mg/mL
주사용수, USP/EP	100% 가 되는 충분량	100% 가 되는 충분량	100% 가 되는 충분량
pH 조정값	7.3 ± 0.2	7.3 ± 0.2	7.3 ± 0.2

시험 프로토콜

모든 환자에게는 진동 메시 네뷸라이저 시스템 (예, PARI eFLOW^® Nebulizer 시스템 또는 균등물) 을 통해 보통의 드나드는 숨을 이용해 시험 약물을 흡입하도록 지시한다.

흡입 약 6 분 후 투여가 완결된 것으로 고려된다. 연구 약물은 매일 동일 시간에 TID (하루 세 번) 복용되도록 제안되었다.

효능 평가

일차적 유효성 평가변수 (efficacy endpoint) 는 기준선에서 24 주 종료 지점까지의 FEV1 (L) 에 의해 측정되는 폐 기능의 변화이다. 이차적 유효성 평가변수는 다음을 포함한다: 24-주 플라시보-통제 치료 기간 동안 최초 폐 악화까지의 시간; 24-주 플라시보-통제 치료 기간 동안 폐 악화의 발생; 24-주 플라시보-통제 치료 기간 동안 폐 악화/위험에 처한 때의 횟수 (발생 밀도); 기준선에서 4 및 12 주까지의 FEV1 (L), 및 기준선에서 4, 12, 24 주, 및 종료 지점까지의 FVC (L) 및 FEF 25 - 75% (L/초) 에 의해 측정되는 폐 기능 변화. 다른 이차적 유효성 평가변수로는 24-주 플라시보-통제 치료 기간 동안 IV 항생물질 사용의 발생; 24-주 플라시보-통제 치료 기간 동안 IV 항생물질 사용 일수; 24-주 플라시보-통제 치료 기간 동안 항슈도모나스 (antipseudomonal) 항생물질의 새로운 사용 발생; 24-주 플라시보-통제 치료 기간 동안 호흡기-관련 징후로 입원/ER 방문의 발생; 24-주 플라시보-통제 치료 기간 동안 호흡기-관련 징후로 병원에서 지낸 일수; 낭포성 섬유증 질문지 및 감정 온도계 (Feeling Thermometer) 에 의해 측정되는 건강-관련 삶의 질 면에서의 기준선에서 12 및 24 주까지의 변화; 및 건강 설비 지표에 의해 측정되는 기준선에서 12 및 24 주까지의 설비 평가 면에서의 변화; 24-주 플라시보-통제 치료 기간 동안 일 또는 학교에서 빠진 CF-관련 일수; 및 환자 질문지에 대한 24 주차의 응답을 포함한다.

본 발명, 및 이를 제조 및 이용하는 방식 및 방법을 당업계에 속하는 모든 숙련자가 이를 제조 및 이용할 수 있도록 상기와 같이 충분히 명확하고 간결하고 정확한 용어로 설명한다. 상기는 본 발명의 바람직한 구현예를 설명하고 있으며 그 안에서는 청구범위에 제시된 바와 같은 본 발명의 범위에서 벗어나는 일 없이 수정이 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명으로서 간주되는 주요 대상을 구체적으로 지적하고 명확히 청구하기 위하여, 이하의 청구항은 이러한 상세한 설명을 완결시킨다.

Claims

이하의 단계를 포함하는, 낭포성 섬유증의 치료 방법:
낭포성 섬유증에 걸린 인간 환자를 식별하는 것,
투여 계획 당 약 25 - 52 mg 데누포솔의 데누포솔 표적 부하 투여량을 달성하도록 18 - 65 mg/mL 의 데누포솔을 포함하는 0.8 - 3 mL 의 용액을 네뷸라이저의 약물 저장소 내에 적용하는 것,
네뷸라이저 내 진동막이 구비된 진동 메시 장치의 구멍을 통과시킴으로써 용액을 분무시키는 것,
네뷸라이저로부터 에어로졸 입자를 0.25 - 0.5 mL/분의 출력율로 생성시키는 것, 및
3 - 9 분 이내 흡입에 의해 20 - 33 mg 의 흡입 호흡 투여량을 환자의 폐에 전달하는 것.
제 1 항에 있어서, 상기 데누포솔이 데누포솔 테트라나트륨인 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 용액이 20 - 45 mg/mL 의 데누포솔 테트라나트륨을 포함하는 방법.
제 1 항에 있어서, 0.9 - 2.8 mL 의 용액을 약물 저장소 내에 적용하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 데누포솔을 4 - 7 분 내에 약 20 - 30 mg 의 흡입 호흡 투여량으로 환자의 폐에 전달하는 방법.
제 1 항에 있어서, 생성되는 에어로졸 입자는 기하 표준 편차가 약 1.2 - 1.8 인 약 2.5 - 4.5 μm 의 질량 중위 공기역학적 직경을 갖는 방법.
제 1 항에 있어서, 생성되는 에어로졸 입자가 약 3 - 4 μm 의 질량 중위 공기역학적 직경을 갖는 방법.