JPWO2017022814A1 - ネブライザー用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
[1] ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有し、さらに分散剤と浸透圧調節剤を含有するネブライザー用組成物、
[2] ラニナミビルオクタン酸エステル水和物を1〜20重量%含有する前記[1]に記載のネブライザー用組成物、
[3] ラニナミビルオクタン酸エステル水和物を3〜10重量%含有する前記[1]又は[2]に記載のネブライザー用組成物、
[4] ラニナミビルオクタン酸エステル水和物のレーザー回折散乱式粒度分布測定法における50重量%の粒子径が5.0μm以下であり、かつ、レーザー回折散乱式粒度分布測定法における90重量%の粒子径が12.0μm以下である前記[1]乃至[3]のいずれか1項に記載のネブライザー用組成物、
[5] ラニナミビルオクタン酸エステル水和物のレーザー回折散乱式粒度分布測定法における50重量%の粒子径が3.2μm以下であり、かつ、レーザー回折散乱式粒度分布測定法における90重量%の粒子径が8.0μm以下である前記[1]乃至[3]のいずれか1項に記載のネブライザー用組成物、
[6] 分散剤が、ポリソルベート、ソルビタンモノラウレート、チロキサポール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)及び、カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMCNa)からなる群より選択される1種若しくは2種を組み合わせたものである、前記[1]乃至[5]のいずれか1項に記載のネブライザー用組成物、
[7] 分散剤がチロキサポールである、前記[1]乃至[5]のいずれか1項に記載のネブライザー用組成物、
[8] チロキサポールの含有率が、0.01〜1重量%である、前記[7]に記載のネブライザー用組成物、
[9] チロキサポールの含有率が、0.05〜0.5重量%である、前記[7]に記載のネブライザー用組成物、
[10] 分散剤がポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート及びソルビタンモノラウレートである、前記[1]乃至[5]のいずれか1項に記載のネブライザー用組成物、
[11] ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートの含有率が0.01〜0.5重量%であり、ソルビタンモノラウレートの含有率が0.01〜0.5重量%である前記[10]に記載のネブライザー用組成物、
[12] ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートの含有率が0.038〜0.2重量%であり、ソルビタンモノラウレートの含有率が0.1〜0.2重量%である前記[12]に記載のネブライザー用組成物、
[13] 浸透圧調節剤が塩化ナトリウム又は乳糖水和物である、前記[1]乃至[12]のいずれか1項に記載のネブライザー用組成物、
[14] 浸透圧調節剤が塩化ナトリウムである、前記[1]乃至[12]のいずれか1項に記載のネブライザー用組成物、
[15] 塩化ナトリウムの含有率が0.45〜1.8重量%である前記[13]又は[14]のいずれか1項に記載のネブライザー用組成物、
[16] 乳糖水和物の含有率が5〜10重量%である前記[13]に記載のネブライザー用組成物、
[17] ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有し、さらに分散剤を含有する凍結乾燥製剤、
[18] 分散剤が、ポリソルベート、ソルビタンモノラウレート、チロキサポール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、及び、カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMCNa)からなる群から選択される1種若しくは2種を組み合わせたものである、前記[17]に記載の凍結乾燥製剤、
[19] 分散剤がチロキサポールである前記[17]に記載の凍結乾燥製剤、
[20] さらに浸透圧調節剤を含有する前記[17]乃至[19]のいずれか1項に記載の凍結乾燥製剤、
[21] ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩の含有率が55〜95重量%であり、分散剤の含有率が1〜10重量%であり、浸透圧調節剤の含有率が4〜35重量%である前記[20]に記載の凍結乾燥製剤、
[22] ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩とチロキサポールからなる凍結乾燥製剤、
[23] ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩の含有率が93.0〜98.5重量%であり、チロキサポールの含有率が1.5〜7.0重量%である前記[22]に記載の凍結乾燥製剤。
[24] 前記[1]乃至[16]のいずれか1項に記載のネブライザー用組成物を、ネブライザーを用いて噴霧して吸入する方法
[25] 前記[17]乃至[23]のいずれか1項に記載の凍結乾燥製剤を、懸濁用液にて分散して吸入液剤とし、ネブライザーを用いて噴霧して吸入する方法、
[26] 前記[1]乃至[16]のいずれか1項に記載のネブライザー用組成物からなるインフルエンザウイルス感染症の予防又は治療剤、
[27] 前記[17]乃至[23]のいずれか1項に記載の凍結乾燥製剤を懸濁用液にて分散して調製される吸入液剤からなるインフルエンザウイルス感染症の予防又は治療剤、
[28] ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有し、該有効成分の投与量が、1回の投与につき無水物に換算して40乃至320mgである、前記[1]乃至[16]のいずれか1項に記載のネブライザー用組成物、
[29] ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有し、該有効成分の投与量が、1回の投与につき無水物に換算して80mgである、前記[1]乃至[16]のいずれか1項に記載のネブライザー用組成物、
[30] ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有し、該有効成分の投与量が、1回の投与につき無水物に換算して160mgである、前記[1]乃至[16]のいずれか1項に記載のネブライザー用組成物、
[31] 前記[1]乃至[16]、及び、前記[28]乃至[30]のいずれか1項に記載のネブライザー用組成物を、インフルエンザウイルスの発症前のヒトの呼吸器に、ネブライザーを用いて噴霧して吸入することによるインフルエンザウイルス感染症の予防方法。
[32] 前記[1]乃至[16]、及び、前記[28]乃至[30]のいずれか1項に記載のネブライザー用組成物を、インフルエンザウイルスの発症時のヒトの呼吸器に、ネブライザーを用いて噴霧して吸入することによるインフルエンザ感染症の治療方法、
[33] 前記[17]乃至[23]のいずれか1項に記載の凍結乾燥製剤を、懸濁用液にて分散して吸入液剤とし、インフルエンザウイルスの発症前のヒトの呼吸器に、ネブライザーを用いて噴霧して吸入することによるインフルエンザウイルス感染症の予防方法、
及び、
[34] 前記[17]乃至[23]のいずれか1項に記載の凍結乾燥製剤を、懸濁用液にて分散して吸入液剤とし、インフルエンザウイルスの発症時のヒトの呼吸器に、ネブライザーを用いて噴霧して吸入することによるインフルエンザウイルス感染症の治療方法
である。
(I):(2R,3R,4S)−3−アセトアミド−4−グアニジノ−2−[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1−メトキシ−3−(オクタノイルオキシ)プロピル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−カルボン酸 一水和物と、
(II):(2R,3R,4S)−3−アセトアミド−4−グアニジノ−2−[(1S,2R)−3−ヒドロキシ−1−メトキシ−2−(オクタノイルオキシ)プロピル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−カルボン酸 一水和物の混合物である。
(実施例1〜3) ネブライザー用組成物の製造
国際公開第2008/126943号に記載の製造方法に準じて製造したラニナミビルオクタン酸エステル水和物の結晶(以下、有効成分という。)をジェットミル法(超音速ジェット粉砕機(型式PJM−100SP)、日本ニューマチック工業株式会社)で粉砕し、表1に示す粒子径分布の粉砕物を得た。
分散剤として所定量のポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(ツイーン20)、ソルビタンモノラウレート(スパン20)及び塩化ナトリウムを精製水に溶解し、所定量の粉砕した有効成分と合わせて、ホモジナイザー(ヒスコトロン)(NS−50、(株)日音医理科器械製作所)で予分散し、ついで、マイクロフルイダイザー(M−110EH、株式会社パウレック)で分散し、実施例4、5の懸濁液状の組成物を得た。得られた組成を表3に示す。
市販されているイナビル(商標名)吸入粉末剤20mgは、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物と乳糖水和物とからなる組成物である。この粉末を400mg取り、精製水8mLにて分散し、比較例1の組成物を得た。得られた組成を表4に示す。この粉末400mg中、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物を無水物として80mg含む。
分散剤としてポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(ツイーン80)及び/又はカルボキシメチルセルロースナトリウム(CMCNa)を精製水に溶解し、所定量の粉砕した有効成分とあわせてホモジナイザー(ヒスコトロン(型式:NS−50)、(株)日音医理科器械製作所)で予分散し、ついで、高圧ホモジナイザー(マイクロフルイダイザー(型式:M−110EH)、株式会社パウレック)で分散し、懸濁液状の組成物を得た。得られた組成を表5に示す。
分散剤として所定量のチロキサポールを、浸透圧調節剤として所定量の塩化ナトリウムを精製水に溶解したものに混合し、所定量の粉砕した有効成分と合わせて、攪拌機(MAZELA Z(型式:Z−1100)、EYELA)で予分散し、ついで、高圧ホモジナイザー(マイクロフルイダイザー(型式:H−110EH)、株式会社パウレック)で分散し、実施例6の懸濁液状の組成物を得た。また、得られた組成物を凍結乾燥機(Triomaster II A−04、共和真空)を用いて凍結乾燥し、実施例7の凍結乾燥製剤を得た。得られた製剤の組成を表6に示す。
分散剤として所定量のチロキサポールを精製水に溶解し、所定量の粉砕した有効成分と合わせて、攪拌機(MAZELA Z(型式:Z−1100)、EYELA)で予分散し、ついで、高圧ホモジナイザー(圧力式ホモジナイザー(型式:LAB1000)、株式会社エスエムテー)で分散し、得られた混合物を凍結乾燥機(Triomaster IIA−04、共和真空)を用いて凍結乾燥して、実施例8〜14の凍結乾燥製剤を得た。得られた凍結乾燥製剤の組成を表7に示す。
実施例7で得られた凍結乾燥製剤に精製水を、実施例8〜14で得られた凍結乾燥製剤に生理食塩水を加え分散して、実施例15〜22のネブライザー用組成物を得た。得られた組成を表8に示す。
実施例9の凍結乾燥製剤を生理食塩水4mLで分散したもののうち、2mLをネブライザーに注入して有効成分を40mg含有する製剤としたものを実施例23、実施例9の凍結乾燥製剤を生理食塩水1mLで分散したものを2本あわせてネブライザーに注入したものを実施例24、実施例9の凍結乾燥製剤を生理食塩水0.5mLにて分散したものを4本あわせてネブライザーに注入したものを実施例25として、ネブライザー用の吸入液剤を得た。なお、有効成分量は無水物としての重量を示す。得られた組成を表9に示す。
分散剤として所定量のチロキサポールを精製水に溶解し、ジェットミル法(超音速ジェット粉砕機(型式PJM−100SP)、日本ニューマチック工業株式会社)で粉砕した所定量の有効成分と合わせて、攪拌機(シールミキサー(型式:RC-60G5-2S)、マグネオ技研)で予分散し、ついで、高圧ホモジナイザー(圧力式ホモジナイザー(型式:R5-10.38)、株式会社エスエムテー)で分散し、得られた混合物を凍結乾燥機(凍結真空乾燥装置(型式DFB3055-2BS-ST/CIP)、株式会社アルバック)を用いて凍結乾燥して、実施例26〜28の凍結乾燥製剤を得た。得られた凍結乾燥製剤の組成を表10に示す。
実施例26の凍結乾燥製剤を生理食塩水4mLで分散したもののうち、2mLをネブライザーに注入し、有効成分を40mg含有するネブライザー用組成物としたものを実施例29、実施例26の凍結乾燥製剤を生理食塩水2mLで分散してネブライザーに注入し、有効成分を80mg含有するネブライザー用組成物としたものを実施例30、
実施例26の凍結乾燥製剤を生理食塩水1mLで分散したものを2本あわせてネブライザーに注入し、有効成分を160mg含有するネブライザー用組成物としたものを実施例31、実施例26の凍結乾燥製剤を生理食塩水1mLで分散したものを3本あわせてネブライザーに注入し、有効成分を240mg含有するネブライザー用組成物としたものを実施例32、実施例26の凍結乾燥製剤を生理食塩水1mLで分散したものを4本あわせてネブライザーに注入し、有効成分を320mg含有するネブライザー用組成物としたものを実施例33、実施例27の結乾燥製剤を生理食塩水2mLで分散してネブライザーに注入し、有効成分を80mg含有するネブライザー用組成物としたものを実施例34、実施例28の結乾燥製剤を生理食塩水2mLで分散してネブライザーに注入し、有効成分を160mg含有するネブライザー用組成物としたものを実施例35とした。なお、有効成分量は無水物としての重量を示す。得られた組成を表11に示す。
吸入液剤の呼吸器到達性をインビトロで簡易的に評価する方法として、next generation impactor(NGI)による微粒子量の測定法が汎用されている(例えば、USP37、<1601> products for nebulization- characterization testsや、European Pharmacopoeia 7.3、2.9.44. preparations for nebulization: characterisation参照)。
イナビル吸入粉末剤20mgの粉末400mg(有効成分を無水物として80mg含む)を精製水8mLにて分散した液の微粒子量評価を行った結果を表12に示す。微粒子量(FPD)はわずか0.4mgであった。
比較例2及び3で得られた組成物の微粒子量評価結果を表13に示す。
実施例1〜3で得られた組成物の微粒子量評価結果を表14に示す。分散剤ヒドロキシプロピルメチルセルロースに加えて、乳糖水和物あるいは塩化ナトリウムを添加することで、良好な微粒子量を示した。
試験例3と同様にして、実施例4、5で得られた、分散剤としてポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(ツイーン20)及びソルビタンモノラウレート(スパン20)を添加した組成物について微粒子量を評価した。結果を表15に示す。分散剤として両物質を添加した系においても、良好な微粒子量を示した。
分散剤としてチロキサポールを、浸透圧調節剤として塩化ナトリウムの水溶液を配合する組成物を調製し、懸濁液の状態(実施例6)と凍結乾燥製剤を精製水に分散した状態(実施例15)の微粒子量を評価した。結果を表16に示す。懸濁液として製造した組成物、及び凍結乾燥後に塩化ナトリウムの水溶液にて分散させた組成物、ともに良好な微粒子量を示した。
実施例7の凍結乾燥製剤の安定性評価を行った。微粒子量の評価は実施例15と同じ方法でネブライザー用組成物とし、上述の方法で行った。不純物の評価はHPLC法により行った。結果を表17に示す。本剤は、6ヵ月まで安定であることが確認された。
分散剤としてチロキサポールを含有する組成物で、有効成分の粒子径を変化させた場合の微粒子量を評価した。結果を表18に示す。本実施例でのチロキサポール量と有効成分の粒子径の範囲では良好な微粒子量を示した。
実施例9で得られた凍結乾燥製剤を精製水で分散したものを比較例4として、実施例17で得られた組成物と微粒子量を比較した。結果を表19に示す。浸透圧調節剤として塩化ナトリウムを添加することで、微粒子量が向上することが示された。
実施例17、実施例23〜25、実施例30、および、実施例34〜35の微粒子量評価結果を表20に示す。有効成分含量の増加に伴い、FPDも増加することが示された。
日本人健康成人男性を対象として、有効成分を含有するネブライザー用組成物をネブライザーを用いて単回吸入投与し、有効成分、及び、有効成分の活性代謝物である前述の化合物(III)(以下、活性代謝物とも記す)の血漿中及び肺胞内の薬物動態を検討した。
日本人健康成人男性に、ネブライザー用組成物(有効成分量160mg、無水物としての重量を示す。)、及び、吸入粉末剤(有効成分量40mg、無水物としての重量を示す。)を単回吸入投与したときの肺胞粘液中の薬物動態を比較した。ネブライザー用組成物は、実施例31に従って調整されたネブライザー用組成物を用いた。吸入粉末剤は、市販のイナビル吸入粉末剤20mgを用いた。結果を表21に示す。
ネブライザー用組成物及び吸入粉末剤を単回吸入投与した場合の活性代謝物の最高血漿中濃度(Cmax)及び無限大時間までの血漿中濃度−時間曲線下面積(AUCinf)は、ネブライザー用組成物も吸入粉末剤も投与量にほぼ比例した増加を示した。
成長過程にある小児や換気機能が低下している高齢者の、ネブライザー用組成物の用法用量を設定するために、小児及び高齢者を対象として、喚気機能を測定した。
試験例10に示すように、成人では、ネブライザー用組成物(有効成分160mg)で吸入粉末剤(有効成分40mg)のA型及びB型インフルエンザウイルス感染症に対する治療・予防効果が期待できる。
したがって、ネブライザー用組成物においても10歳以上の小児および成人で有効性が期待される有効性分量160mgの半量である有効成分量80mgで有効性を示す可能性が考えられる。
成人及び10歳以上の小児のA型又はB型インフルエンザウイルス感染症患者を対象として、プラセボを対照薬とする単盲検比較試験として実施する。ネブライザー用組成物の有効成分量は160mgとする。
10歳未満のインフルエンザウイルス感染症患者を対象とした非対照非盲検試験を実施する。ネブライザー用組成物の有効成分量は160 mgとする。
Claims (34)
-
ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有し、さらに分散剤と浸透圧調節剤を含有するネブライザー用組成物。 - ラニナミビルオクタン酸エステル水和物を1〜20重量%含有する請求項1に記載のネブライザー用組成物。
- ラニナミビルオクタン酸エステル水和物を3〜10重量%含有する請求項1又は2に記載のネブライザー用組成物。
- ラニナミビルオクタン酸エステル水和物のレーザー回折散乱式粒度分布測定法における50重量%の粒子径が5.0μm以下であり、かつ、レーザー回折散乱式粒度分布測定法における90重量%の粒子径が12.0μm以下である請求項1乃至3のいずれか1項に記載のネブライザー用組成物。
- ラニナミビルオクタン酸エステル水和物のレーザー回折散乱式粒度分布測定法における50重量%の粒子径が3.2μm以下であり、かつ、レーザー回折散乱式粒度分布測定法における90重量%の粒子径が8.0μm以下である請求項1乃至3のいずれか1項に記載のネブライザー用組成物。
- 分散剤が、ポリソルベート、ソルビタンモノラウレート、チロキサポール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)及び、カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMCNa)からなる群より選択される1種若しくは2種を組み合わせたものである、請求項1乃至5のいずれか1項に記載のネブライザー用組成物。
- 分散剤がチロキサポールである、請求項1乃至5のいずれか1項に記載のネブライザー用組成物。
- チロキサポールの含有率が、0.01〜1重量%である、請求項7に記載のネブライザー用組成物。
- チロキサポールの含有率が、0.05〜0.5重量%である、請求項7に記載のネブライザー用組成物。
- 分散剤がポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート及びソルビタンモノラウレートである、請求項1乃至5のいずれか1項に記載のネブライザー用組成物。
- ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートの含有率が0.01〜0.5重量%であり、ソルビタンモノラウレートの含有率が0.01〜0.5重量%である請求項10に記載のネブライザー用組成物。
- ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートの含有率が0.038〜0.2重量%であり、ソルビタンモノラウレートの含有率が0.1〜0.2重量%である請求項10に記載のネブライザー用組成物。
- 浸透圧調節剤が塩化ナトリウム又は乳糖水和物である、請求項1乃至12のいずれか1項に記載のネブライザー用組成物。
- 浸透圧調節剤が塩化ナトリウムである、請求項1乃至12のいずれか1項に記載のネブライザー用組成物、
- 塩化ナトリウムの含有率が0.45〜1.8重量%である請求項13又は14に記載のネブライザー用組成物。
- 乳糖水和物の含有率が5〜10重量%である請求項13に記載のネブライザー用組成物。
- ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有し、さらに分散剤を含有する凍結乾燥製剤。
- 分散剤が、ポリソルベート、ソルビタンモノラウレート、チロキサポール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)及び、カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMCNa)からなる群から選択される1種若しくは2種を組み合わせたものである、請求項17に記載の凍結乾燥製剤。
- 分散剤がチロキサポールである請求項17に記載の凍結乾燥製剤。
- さらに浸透圧調節剤を含有する請求項17乃至19のいずれか1項に記載の凍結乾燥製剤。
- ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩の含有率が、55〜95重量%であり、分散剤の含有率が1〜10重量%であり、浸透圧調節剤の含有率が4〜35重量%である請求項20に記載の凍結乾燥製剤。
- ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩とチロキサポールからなる凍結乾燥製剤。
- ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩の含有率が、93.0〜98.5重量%であり、チロキサポールの含有率が1.5〜7.0重量%である請求項22に記載の凍結乾燥製剤。
- 請求項1乃至16のいずれか1項に記載のネブライザー用組成物を、ネブライザーを用いて噴霧して吸入する方法。
- 請求項17乃至23のいずれか1項に記載の凍結乾燥製剤を、懸濁用液にて分散して吸入液剤とし、ネブライザーを用いて噴霧して吸入する方法。
- 請求項1乃至16のいずれか1項に記載のネブライザー用組成物からなるインフルエンザウイルス感染症の予防又は治療剤。
- 請求項17乃至23のいずれか1項に記載の凍結乾燥製剤を懸濁用液にて分散して調製される吸入液剤からなるインフルエンザウイルス感染症の予防又は治療剤。
- ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有し、該有効成分の投与量が、1回の投与につき無水物に換算して40乃至320mgである、請求項1乃至16のいずれか1項に記載のネブライザー用組成物。
- ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有し、該有効成分の投与量が、1回の投与につき無水物に換算して80mgである、請求項1乃至16のいずれか1項に記載のネブライザー用組成物。
- ラニナミビルオクタン酸エステル水和物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有し、該有効成分の投与量が、1回の投与につき無水物に換算して160mgである、請求項1乃至16のいずれか1項に記載のネブライザー用組成物。
- 請求項1乃至16、及び、請求項28乃至30のいずれか1項に記載のネブライザー用組成物を、インフルエンザウイルスの発症前のヒトの呼吸器に、ネブライザーを用いて噴霧して吸入することによるインフルエンザウイルス感染症の予防方法。
- 請求項1乃至16、及び、請求項28乃至30のいずれか1項に記載のネブライザー用組成物を、インフルエンザウイルスの発症時のヒトの呼吸器に、ネブライザーを用いて噴霧して吸入することによるインフルエンザ感染症の治療方法。
- 請求項17乃至23のいずれか1項に記載の凍結乾燥製剤を、懸濁用液にて分散して吸入液剤とし、インフルエンザウイルスの発症前のヒトの呼吸器に、ネブライザーを用いて噴霧して吸入することによるインフルエンザウイルス感染症の予防方法。
- 請求項17乃至23のいずれか1項に記載の凍結乾燥製剤を、懸濁用液にて分散して吸入液剤とし、インフルエンザウイルスの発症時のヒトの呼吸器に、ネブライザーを用いて噴霧して吸入することによるインフルエンザウイルス感染症の治療方法。
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