KR20130133216A - S1p 수용체의 신규한 인돌 조절제 - Google Patents

S1p 수용체의 신규한 인돌 조절제 Download PDF

Info

Publication number
KR20130133216A
KR20130133216A KR1020137016106A KR20137016106A KR20130133216A KR 20130133216 A KR20130133216 A KR 20130133216A KR 1020137016106 A KR1020137016106 A KR 1020137016106A KR 20137016106 A KR20137016106 A KR 20137016106A KR 20130133216 A KR20130133216 A KR 20130133216A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
benzyl
oxadiazol
indol
dimethylbenzyl
carboxylic acid
Prior art date
Application number
KR1020137016106A
Other languages
English (en)
Inventor
산토시 씨. 신하
스미타 에스. 바트
켄 차우
마이클 이. 가스트
화 빈 아이엠
Original Assignee
알러간, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알러간, 인코포레이티드 filed Critical 알러간, 인코포레이티드
Publication of KR20130133216A publication Critical patent/KR20130133216A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 신규한 인돌 유도체들, 이들을 제조하는 방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절제로서의 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

S1P 수용체의 조절제로서의 인돌 유도체{INDOLE DERIVATIVES AS MODULATORS OF S1P RECEPTORS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2010년 11월 24일자로 출원된 미국 가출원 제61/416,958호의 이득을 주장하며, 이 기초출원은 참조로 그의 전문이 본 명세서에 병합된다.
발명의 기술분야
신규한 인돌 유도체들, 이들을 제조하는 방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절제로서, 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 구체적으로는 스핑고신-1-포스페이트(sphingosine-1-phosphate: S1P) 수용체 조절과 관련된 장애를 치료하기 위한 이들 화합물의 용도 및 그들의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
스핑고신-1-포스페이트는 그의 이화작용을 담당하는 효소가 부족한 인간 혈소판에서 비교적 고농도로 저장되며, 성장인자, 사이토카인, 및 수용체 작용제(agonist) 및 항원과 같은 생리학적 자극의 활성화 시 혈류로 방출된다. 이것은 또한 혈소판 응집과 혈전증에서 중요한 역할을 할 수 있고 심혈관 질환을 악화시킬 수 있다. 한편 고밀도 지단백질(high-density lipoprotein: HDL)에서 비교적 고농도의 대사물질은 아테롬형성(atherogenesis)에 대하여 유익한 영향을 가질 수 있다. 예를 들어, 스핑고실포스포릴콜린 및 라이소설파타이드와 같은 다른 라이소지질(lysolipid)과 함께 스핑고신-1-포스페이트는 혈관 내피세포(vascular endothelium)에 의한 강력한 항동맥경화성 신호분자 산화질소의 생산을 자극하는 것에 의해 HDL의 유익한 임상 효과를 담당한다는 것이 최근 제시되어 있다. 또한, 라이소포스파티드산과 유사하게, 이것은 특정 유형의 암에 대한 마커(marker)이며, 세포 분열 또는 증식에서 그의 역할이 암의 발생에 대하여 영향을 가질 수 있다는 증거가 있다. 이들은 현재 의학 연구자들 사이에서 가장 관심을 받는 화제이며, 스핑고신-1-포스페이트 대사에서 치료적 개입에 대한 가능성이 활발하게 연구되고 있다.
강력하고 선택적인 스핑고신-1-포스페이트 조절제인 신규한 인돌 유도체의 군이 발견되었다. 이와 같이, 본 명세서에 기재된 화합물은 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절과 관련된 다양한 종류의 장애를 치료하는데 유용하다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "조절제"는 수용체 작용제, 길항제, 역(inverse) 작용제, 역 길항제, 부분적 작용제, 부분적 길항제를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 실시형태에 있어서, 본 명세서는 스핑고신-1-포스페이트 수용체 생물학적 활성을 지니는 화학식 I의 화합물을 기재한다. 이와 같이 해서, 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 S1P 조절에 의해 완화되는 병태 및 질환에 걸린 인간의 치료에 있어서의 의약에 이용된다.
일 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I을 지니는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 입체이성질체 형태, 그리고 그의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체(tautomer), 쯔비터이온 및 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
식 중,
K는 할로겐, 알콕시, 알킬, 아미노, 에스터, 카복실산, 아마이드, 에터, 하이드록실 또는 사이클로알킬 모이어티(moiety)로부터 선택된(단, 이들로 제한되는 것은 아님) 1, 2 혹은 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 1 내지 2개의 N, O 또는 S 원자를 포함하는 아릴 혹은 헤테로아릴이고;
X는 동일하거나 또는 독립적으로 C 또는 N이며;
B는 동일하거나 또는 독립적으로 C 1-4 알킬, 3 내지 10개의 탄소를 지니는 환식 혹은 분지쇄 알킬, 메톡시, 수소, 하이드록실, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 카복시기, 알콕시, 아미노, 에스터, 카복실산, 아마이드, 에터, 사이클로알킬 모이어티, C(1-6) 알케닐 직쇄 혹은 분지쇄 탄화수소, C(3-6) 포화 혹은 불포화 환식 탄화수소, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬카보닐, 포르밀, 옥시카보닐, 카복실, 알킬 카복실레이트, 알킬아마이드, 알킬아미노 또는 아미노카보닐이고;
D는 동일하거나 또는 독립적으로 C 1-4 알킬, 3 내지 10개의 탄소를 지니는 환식 혹은 분지쇄 알킬, 메톡시, 수소, 하이드록실, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 카복시기, 알콕시, 아미노, 에스터, 카복실산, 아마이드, 에터, 사이클로알킬 모이어티, C(1-6) 알케닐 직쇄 혹은 분지쇄 탄화수소, C(3-6) 포화 혹은 불포화 환식 탄화수소, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬카보닐, 포르밀, 옥시카보닐, 카복실, 알킬 카복실레이트, 알킬아마이드, 알킬아미노 또는 아미노카보닐이며;
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
L은 이하의 구조들:
Figure pct00002
중 하나이고;
Q는 이하의 구조들:
Figure pct00003
중 하나이며;
R3은 C 1-3 알킬이고;
R4는 H 또는 F이며;
R5는 H 또는 메틸이고;
R6은 H 또는 메틸이며;
p는 1, 2, 3 또는 4이고;
R7은 H, C1-10 알킬, 3 내지 10개의 탄소를 지니는 환식 혹은 분지쇄 알킬, 알콕시, 하이드록실, 아미노알킬, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 카복시기, 치환 혹은 비치환 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭(heterocyclic)이며;
R8은 H, C1-10 알킬, 3 내지 10개의 탄소를 지니는 환식 혹은 분지쇄 알킬, 알콕시, 하이드록실, 아미노알킬, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 카복시기, 치환 혹은 비치환 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 화학식 I을 지니는 화합물을 제공하되, 식 중,
K는 할로겐, 알콕시, 알킬, 아미노, 카복실산 또는 하이드록실로부터 선택된(단, 이들로 제한되는 것은 아님) 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴이고;
X는 C이며;
B는 동일하거나 또는 독립적으로 C 1-4 알킬, 메톡시, 수소, 하이드록실, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 아미노, 카복실산 또는 알콕시이고;
D는 C 1-4 알킬, 메톡시, 수소, 하이드록실, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 아미노 또는 카복실산이며;
m은 1 또는 2이고;
n은 1이며;
L은
Figure pct00004
이고;
Q는 이하의 구조들:
Figure pct00005
중 하나이며;
R3은 C 1-3 알킬이고;
R5는 H 또는 메틸이며;
R6은 H 또는 메틸이고;
p는 1, 2, 3 또는 4이며;
R7은 H, 1 내지 10개의 탄소를 지니는 알킬, 아미노알킬, 할로겐, 나이트릴 또는 트라이플루오로메틸이고;
R8은 H, 1 내지 10개의 탄소를 지니는 알킬, 아미노알킬, 할로겐, 나이트릴 또는 트라이플루오로메틸이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 화학식 I을 지니는 화합물을 제공하되, 식 중,
K는 할로겐, 알콕시, 알킬, 아미노, 카복실산 또는 하이드록실로부터 선택된(단, 이들로 제한되는 것은 아님) 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴이고;
X는 C이며;
B는 동일하거나 또는 독립적으로 C 1-4 알킬, 메톡시, 수소, 하이드록실, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 아미노, 카복실산 또는 알콕시이고;
D는 C 1-4 알킬, 메톡시, 수소, 하이드록실, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 아미노 또는 카복실산이며;
m은 1 또는 2이고;
n은 1이며;
L은
Figure pct00006
이고;
Q는 이하의 구조들:
Figure pct00007
중 하나이며;
R5는 H 또는 메틸이고;
R6은 H 또는 메틸이며;
p는 1, 2, 3 또는 4이고;
R7은 H, C1-10 알킬, 아미노알킬, 할로겐, 나이트릴 또는 트라이플루오로메틸이며;
R8은 H, C1-10 알킬, 아미노알킬, 할로겐, 나이트릴 또는 트라이플루오로메틸이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 화학식 I을 지니는 화합물을 제공하되, 식 중,
K는 할로겐, 알콕시, 알킬, 아미노, 카복실산 또는 하이드록실로부터 선택된(단, 이들로 제한되는 것은 아님) 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴이고;
X는 C이며;
B는 동일하거나 또는 독립적으로 C 1-4 알킬, 메톡시, 수소, 하이드록실, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 아미노, 카복실산 또는 알콕시이고;
D는 C 1-4 알킬, 메톡시, 수소, 하이드록실, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 아미노 또는 카복실산이며;
m은 1 또는 2이고;
n은 1이며;
L은
Figure pct00008
이고;
Q는 이하의 구조들:
Figure pct00009
중 하나이며;
R3은 C 1-3 알킬이고;
R5는 H 또는 메틸이며;
R6은 H 또는 메틸이고;
p는 1, 2, 3 또는 4이며;
R7은 H, C1-10 알킬, 아미노알킬, 할로겐, 나이트릴 또는 트라이플루오로메틸이고;
R8은 H, C1-10 알킬, 아미노알킬, 할로겐, 나이트릴 또는 트라이플루오로메틸이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 II를 지니는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 입체이성질체 형태, 그리고 그의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 쯔비터이온 및 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00010
식 중,
B는 동일하거나 또는 독립적으로 C 1-4 알킬, 메톡시, 수소, 하이드록실, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 아미노, 카복실산 또는 알콕시이고;
D는 C 1-4 알킬, 메톡시, 수소, 하이드록실, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 아미노 또는 카복실산이며;
L은
Figure pct00011
이고;
Q는 이하의 구조들:
Figure pct00012
중 하나이며;
R3은 C 1-3 알킬이고;
R5는 H 또는 메틸이며;
R6은 H 또는 메틸이고;
p는 1, 2, 3 또는 4이며;
R7은 H, C1-10 알킬, 아미노알킬, 할로겐, 나이트릴 또는 트라이플루오로메틸이고;
R8은 H, C1-10 알킬, 아미노알킬, 할로겐, 나이트릴 또는 트라이플루오로메틸이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 II를 지니는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 입체이성질체 형태, 그리고 그의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 쯔비터이온 및 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00013
식 중,
B는 동일하거나 또는 독립적으로 C 1-4 알킬, 메톡시, 수소, 하이드록실, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 아미노, 카복실산 또는 알콕시이고;
D는 C 1-4 알킬, 메톡시, 수소, 하이드록실, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 아미노 또는 카복실산이며;
L은
Figure pct00014
이고;
Q는 이하의 구조들:
Figure pct00015
중 하나이며;
R5는 H 또는 메틸이고;
R6은 H 또는 메틸이며;
p는 1, 2, 3 또는 4이고;
R7은 H, C1-10 알킬, 아미노알킬, 할로겐, 나이트릴 또는 트라이플루오로메틸이며;
R8은 H, C1-10 알킬, 아미노알킬, 할로겐, 나이트릴 또는 트라이플루오로메틸이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 II를 지니는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 입체이성질체 형태, 그리고 그의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 쯔비터이온 및 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00016
식 중,
B는 동일하거나 또는 독립적으로 C 1-4 알킬, 메톡시, 수소, 하이드록실, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 아미노, 카복실산 또는 알콕시이고;
D는 C 1-4 알킬, 메톡시, 수소, 하이드록실, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 아미노 또는 카복실산이며;
L은
Figure pct00017
이고;
Q는
Figure pct00018
이며;
R5는 H 또는 메틸이고;
R6은 H 또는 메틸이며;
p는 1, 2, 3 또는 4이고;
R7은 H, C1-10 알킬, 아미노알킬, 할로겐, 나이트릴 또는 트라이플루오로메틸이며;
R8은 H, C1-10 알킬, 아미노알킬, 할로겐, 나이트릴 또는 트라이플루오로메틸이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 II를 지니는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 입체이성질체 형태, 그리고 그의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 쯔비터이온 및 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00019
식 중,
B는 동일하거나 또는 독립적으로 C 1-4 알킬, 메톡시, 수소, 하이드록실, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 아미노, 카복실산 또는 알콕시이고;
D는 C 1-4 알킬, 메톡시, 수소, 하이드록실, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 아미노, 카복실산이며;
L은
Figure pct00020
이고;
Q는
Figure pct00021
이며;
R5는 H 또는 메틸이고;
R6은 H 또는 메틸이며;
p는 1, 2, 3 또는 4이고;
R7은 H, C1-10 알킬, 아미노알킬, 할로겐, 나이트릴 또는 트라이플루오로메틸이며;
R8은 H, C1-10 알킬, 아미노알킬, 할로겐, 나이트릴 또는 트라이플루오로메틸이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 II를 지니는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 입체이성질체 형태, 그리고 그의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 쯔비터이온 및 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00022
식 중,
B는 동일하거나 또는 독립적으로 C 1-4 알킬, 메톡시, 수소, 하이드록실, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 아미노, 카복실산 또는 알콕시이고;
D는 C 1-4 알킬, 메톡시, 수소, 하이드록실, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 아미노, 카복실산이며;
L은
Figure pct00023
이고;
Q는 이하의 구조들:
Figure pct00024
중 하나이며;
R3은 C 1-3 알킬이고;
R5는 H 또는 메틸이며;
R6은 H 또는 메틸이고;
p는 1, 2, 3 또는 4이며;
R7은 H, C1-10 알킬, 아미노알킬, 할로겐, 나이트릴 또는 트라이플루오로메틸이고;
R8은 H, C1-10 알킬, 아미노알킬, 할로겐, 나이트릴 또는 트라이플루오로메틸이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 II를 지니는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 입체이성질체 형태, 그리고 그의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 쯔비터이온 및 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00025
식 중,
B는 동일하거나 또는 독립적으로 C 1-4 알킬, 메톡시, 수소, 하이드록실, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 아미노, 카복실산 또는 알콕시이고;
D는 C 1-4 알킬, 메톡시, 수소, 하이드록실, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 아미노, 카복실산이며;
L은
Figure pct00026
이고;
Q는
Figure pct00027
이며;
R5는 H 또는 메틸이고;
p는 1, 2, 3 또는 4이며;
R7은 H, C1-10 알킬, 아미노알킬, 할로겐, 나이트릴 또는 트라이플루오로메틸이고;
R8은 H, C1-10 알킬, 아미노알킬, 할로겐, 나이트릴 또는 트라이플루오로메틸이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 II를 지니는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 입체이성질체 형태, 그리고 그의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 쯔비터이온 및 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00028
식 중,
B는 동일하거나 또는 독립적으로 C 1-4 알킬, 메톡시, 수소, 하이드록실, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 아미노, 카복실산 또는 알콕시이고;
D는 C 1-4 알킬, 메톡시, 수소, 하이드록실, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 아미노, 카복실산이며;
L은
Figure pct00029
이고;
Q는
Figure pct00030
이며;
R3은 C 1-3 알킬이고;
R5는 H 또는 메틸이며;
p는 1, 2, 3 또는 4이고;
R7은 H, C1-10 알킬, 아미노알킬, 할로겐, 나이트릴 또는 트라이플루오로메틸이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 II를 지니는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 입체이성질체 형태, 그리고 그의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 쯔비터이온 및 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00031
식 중,
B는 동일하거나 또는 독립적으로 C 1-4 알킬, 메톡시, 수소, 하이드록실, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 아미노, 카복실산 또는 알콕시이고;
D는 C 1-4 알킬, 메톡시, 수소, 하이드록실, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 아미노, 카복실산이며;
L은
Figure pct00032
이고;
Q는
Figure pct00033
이며;
R5는 H 또는 메틸이고;
R6은 H 또는 메틸이며;
p는 1, 2, 3 또는 4이고;
R7은 H, C1-10 알킬, 아미노알킬, 할로겐, 나이트릴 또는 트라이플루오로메틸이며;
R8은 H, C1-10 알킬, 아미노알킬, 할로겐, 나이트릴 또는 트라이플루오로메틸이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 II를 지니는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 입체이성질체 형태, 그리고 그의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 쯔비터이온 및 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00034
식 중,
B는 동일하거나 또는 독립적으로 C 1-4 알킬, 메톡시, 수소, 하이드록실, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 아미노, 카복실산 또는 알콕시이고;
D는 C 1-4 알킬, 메톡시, 수소, 하이드록실, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 아미노, 카복실산이며;
L은
Figure pct00035
이고;
Q는
Figure pct00036
이며;
R5는 H 또는 메틸이고;
R6은 H 또는 메틸이며;
p는 1, 2, 3 또는 4이고;
R7은 H, C1-10 알킬, 아미노알킬, 할로겐, 나이트릴 또는 트라이플루오로메틸이며;
R8은 H, C1-10 알킬, 아미노알킬, 할로겐, 나이트릴 또는 트라이플루오로메틸이다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "알킬"이란 용어는 직쇄형 또는 분지쇄형 모이어티들 또는 그들의 조합을 갖고 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 1가의 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 알킬 중의 하나 메틸렌(-CH2-)기는 산소, 황, 설폭사이드, 질소, 카보닐, 카복실, 설포닐, 포스페이트에 의해 또는 2가의 (C3-6 사이클로알킬)에 의해 치환될 수 있다. 알킬 모이어티는 선택적으로 할로겐 원자, 하이드록실기, 사이클로알킬기, 아미노기, 헤테로사이클기, 카복실산기, 포스폰산기, 설폰산기, 인산기에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "사이클로알킬"이란 용어는, 포화 환식 탄화수소로부터 유래된 3 내지 8개의 탄소 원자의 1가 또는 2가의 기를 지칭한다. 사이클로알킬은 선택적으로 C 1-3 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "할로겐"이란 용어는, 염소, 브롬, 불소, 요오드의 원자를 지칭한다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "헤테로사이클"이란 용어는, 탄소환 고리 구조를 중단(interrupting)시키는 O 혹은 N 혹은 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 이들 중 적어도 2개의 조합을 함유하는 3 내지 10원(membered) 고리를 지칭한다. 헤테로사이클릭 고리는 단환식 혹은 다환식일 수 있다. 헤테로사이클릭 고리는 포화 또는 불포화되어 있을 수 있다. 헤테로사이클릭 고리는 C=O에 의해 중단될 수 있고, S 헤테로원자는 산화될 수 있다. 헤테로사이클릭 고리 모이어티는 선택적으로 하이드록실, C 1-3 알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "아릴"이란 용어는, 1개의 수소의 제거에 의해 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 고리로 이루어진 방향족 탄화수소로부터 유래된 유기 모이어티를 포함하는 것으로 정의된다. 아릴은 선택적으로 할로겐 원자 할로겐 원자, 하이드록실기, 사이클로알킬기, 아미노기, 헤테로사이클기, 카복실산기, 포스폰산기, 설폰산기, 인산기로 치환될 수 있다. 아릴은 단환식 혹은 다환식일 수 있다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "메톡시"란 용어는 식 "-OCH3"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "트라이플루오로메틸"이란 용어는 식 "-CF3"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "아미노"란 용어는 식 "-NH2"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "알콕시"란 용어는 식 "-OC1-10 알킬"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "하이드록실"이란 용어는 식 "-OH"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "카보닐"이란 용어는 식 "-C=O"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "카복실"이란 용어는 식 "-C(O)O-"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "사이아노" 또는 "나이트릴"이란 용어는 식 "-CN"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "알데하이드"란 용어는 식 "-C(O)H"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "설페이트"란 용어는 식 "-SO2"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "설포닐"이란 용어는 식 "-O-S(O)2-O-"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "카복실산"이란 용어는 식 "-C(O)OH"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "설폭사이드"란 용어는 식 "-S=O"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "포스폰산"이란 용어는 식 "-P(O)(OH)2"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "인산"이란 용어는 식 "-(O)P(O)(OH)2"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "설폰산"이란 용어는 식 "-S(O)2OH"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "아미노알킬"이란 용어는 식 "-NH(C 1-6 알킬)" 또는 "-N(C 1-6 알킬)(C 1-6 알킬)"의 기를 나타낸다.
본 발명의 몇몇 화합물은 다음과 같다:
3-[(4-{5-[1-(3,4-다이메틸벤질)-5-메틸-1H-인돌-3-일]-1,2,4-옥사다이아졸-3-일}벤질)아미노]프로판산;
1-{4-[5-(1-벤질-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]벤질}아제티딘-3-카복실산;
1-(4-{5-[1-(3,4-다이메틸벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일]-1,2,4-옥사다이아졸-3-일}벤질)아제티딘-3-카복실산;
3-[(4-{5-[1-(3,4-다이메틸벤질)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-1,2,4-옥사다이아졸-3-일}벤질)아미노]프로판산;
1-벤질-3-{3-[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸-5-일}-1H-인돌;
3-({4-[5-(1-벤질-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]벤질}아미노)프로판산;
1-{4-[5-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]벤질}아제티딘-3-카복실산;
3-[5-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]-N-메틸피리딘-2-아민;
1-(3,4-다이메틸벤질)-5-플루오로-3-{3-[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸-5-일}-1H-인돌;
1-(4-{5-[1-(3,4-다이메틸벤질)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-1,2,4-옥사다이아졸-3-일}벤질)아제티딘-3-카복실산;
1-(4-{5-[1-(3,4-다이메틸벤질)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일]-1,2,4-옥사다이아졸-3-일}벤질)아제티딘-3-카복실산;
3-({4-[5-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]벤질}아미노)프로판산;
3-{5-[1-(3,4-다이메틸벤질)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-1,2,4-옥사다이아졸-3-일}-N-메틸피리딘-2-아민;
1-(4-{5-[1-(3,4-다이메틸벤질)-1H-인돌-3-일]-1,2,4-옥사다이아졸-3-일}벤질)아제티딘-3-카복실산;
3-[(4-{5-[1-(3,4-다이메틸벤질)-1H-인돌-3-일]-1,2,4-옥사다이아졸-3-일}벤질)아미노]프로판산;
1-(4-{5-[1-(3,4-다이메틸벤질)-5-메틸-1H-인돌-3-일]-1,2,4-옥사다이아졸-3-일}벤질)아제티딘-3-카복실산;
5-({4-[5-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]벤질}아미노)펜탄산.
"약제학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 상기 확인된 화합물의 목적으로 하는 생물학적 활성을 보유하며 바람직하지 않은 독성 효과를 최소로 나타내거나 또는 전혀 나타내지 않는 염 또는 착물을 지칭한다. 본 발명에 따른 "약제학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인, 비독성 염기 또는 산 염 형태를 포함한다.
염기로서 유리 형태로 생기는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 산 부가염 형태는 유리 염기를 적절한 산, 예를 들어, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등과 같은 무기산; 또는 예를 들어, 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 말론산, 푸마르산, 말레산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 팜산(pamoic acid), 시트르산, 메틸설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 포름산 등과 같은 유기산으로 처리함으로써 얻어질 수 있다(Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahal & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta-
Figure pct00037
, 2002, 329-345).
화학식 I의 또는 화학식 II의 화합물 및 이들의 염은 용매화물의 형태일 수 있고, 이는 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 용매화물로는 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등을 들 수 있다.
본 발명과 관련하여 화합물 또는 화합물들을 지칭하는 것은, 특정 이성질체 형태가 구체적으로 지칭되는 경우를 제외하고, 각각의 가능한 이성질체 형태 및 그의 혼합물 형태의 그 화합물을 포함하도록 의도되어 있다.
본 발명에 따른 화합물은 상이한 다형태(polymorphic form)로 존재할 수 있다. 상기 화학식에 명백히 나타내지 않았지만, 이러한 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도되어 있다.
본 발명의 화합물은 스핑고신-1-포스페이트 수용체를 포함하는 성분이 존재할 것과 같은 상황에서 병태를 치료 또는 예방하는데 있어서 사용하기 위한 것으로 표시되어 있다.
다른 실시형태에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체에 적어도 1종의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 실시형태에 있어서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 방법이 제공된다. 이러한 방법은 예를 들어 치료를 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 적어도 1종의 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 투여함으로써 수행될 수 있다.
이들 화합물은 S1P 조절에 의해 완화되는 다양한 병태 및 질환에 걸린 인간을 비롯한 포유동물의 치료에 유용하다.
S1P 조절제의 치료적 유용성은 다음과 같다:
안 질환: 습성 및 건성 연령-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 망막 부종, 지도성 위축(geographic atrophy), 녹내장성 시각 신경병증, 맥락 망막병증(chorioretinopathy), 고혈압성 망막병증, 안허혈 증후군, 눈의 후방에서의 염증-유래 섬유증의 예방, 포도막염, 공막염, 각막염 및 망막 혈관염을 비롯한 다양한 안과 염증성 질환;
전신성 혈관 장벽 관련 질환: 급성 폐 손상, 그의 예방, 패혈증, 종양 전이, 죽상동맥경화증, 폐 부종 및 통기-유도된 폐 손상을 비롯한 다양한 염증성 질환;
자가면역 질환 및 면역억제: 류마티스성 관절염, 크론병, 그레이브병, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 건선, 궤양성 대장염, 자가면역 포도막염, 신장 허혈/관류 손상, 접촉 과민증, 아토피성 피부염 및 장기 이식;
알레르기 및 기타 염증성 질환: 두드러기, 기관지 천식, 및 기타 기도 염증, 예컨대, 폐 기종 및 만성 폐쇄성 폐질환;
심장 기능: 서맥(bradycardia), 울혈성 심장 기능상실, 심장 부정맥, 죽상동맥경화증, 및 허혈/재관류 손상의 예방과 치료;
상처 치유: 피부 성형 수술, 안구 수술, GI 수술, 일반 수술, 경구 손상, 다양한 기계적, 열 및 화상으로부터의 상처의 흉터 없는 치유, 광노화 및 피부 노화의 예방과 치료, 및 방사선-유도된 손상의 예방;
골 형성: 골다공증, 및 엉덩이 및 발목을 포함하는 다양한 뼈 골절의 치료;
항통증 활성: 내장 통증, 당뇨병성 망막병증과 관련된 통증, 류마티스성 관절염, 만성 무릎 및 관절 통증, 건염, 골관절염, 신경병증 통증;
항섬유증: 안구, 심장, 간 및 폐 섬유증, 증식성 유리체망막병증, 반흔성 유천포창, 각막, 결막 및 힘줄에서의 수술 유래 섬유증;
통증 및 항염증: 급성 통증, 만성 통증의 갑작스런 재발, 근골격계 통증, 내장 통증, 당뇨병성 망막병증과 관련된 통증, 류마티스성 관절염, 만성 무릎 및 관절 통증, 건염, 골관절염, 윤활낭염, 신경병증 통증;
CNS 신경 손상: 알츠하이머병, 연령-관련 신경 손상;
장기 이식: 신장, 각막, 심장 및 지방 조직 이식.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절과 관련된 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은, 예를 들어, 치료를 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 적어도 1종의 본 발명의 화합물, 또는 그의 임의의 조합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 결정 형태 및 그의 개별 이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 투여함으로써 수행될 수 있다.
본 발명은, 이하의 병태의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 혹은 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다:
안 질환: 습성 및 건성 연령-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 망막 부종, 지도성 위축, 녹내장성 시각 신경병증, 맥락 망막병증, 고혈압성 망막병증, 안허혈 증후군, 눈의 후방에서의 염증-유래 섬유증의 예방, 포도막염, 공막염, 각막염 및 망막 혈관염을 비롯한 다양한 안과 염증성 질환;
전신성 혈관 장벽 관련 질환: 급성 폐 손상, 그의 예방, 패혈증, 종양 전이, 죽상동맥경화증, 폐 부종 및 통기-유도된 폐 손상을 비롯한 다양한 염증성 질환;
자가면역 질환 및 면역억제: 류마티스성 관절염, 크론병, 그레이브병, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 건선, 궤양성 대장염, 자가면역 포도막염, 신장 허혈/관류 손상, 접촉 과민증, 아토피성 피부염 및 장기 이식;
알레르기 및 기타 염증성 질환: 두드러기, 기관지 천식, 및 기타 기도 염증, 예컨대, 폐 기종 및 만성 폐쇄성 폐질환;
심장 기능: 서맥, 울혈성 심장 기능상실, 심장 부정맥, 죽상동맥경화증, 및 허혈/재관류 손상의 예방과 치료;
상처 치유: 피부 성형 수술, 안구 수술, GI 수술, 일반 수술, 경구 손상, 다양한 기계적, 열 및 화상으로부터의 상처의 흉터 없는 치유, 광노화 및 피부 노화의 예방과 치료, 및 방사선-유도된 손상의 예방;
골 형성: 골다공증, 및 엉덩이 및 발목을 포함하는 다양한 뼈 골절의 치료;
항통증 활성: 내장 통증, 당뇨병성 망막병증과 관련된 통증, 류마티스성 관절염, 만성 무릎 및 관절 통증, 건염, 골관절염, 신경병증 통증;
항섬유증: 안구, 심장, 간 및 폐 섬유증, 증식성 유리체망막병증, 반흔성 유천포창, 각막, 결막 및 힘줄에서의 수술 유래 섬유증;
통증 및 항염증: 급성 통증, 만성 통증의 갑작스런 재발, 근골격계 통증, 내장 통증, 당뇨병성 망막병증과 관련된 통증, 류마티스성 관절염, 만성 무릎 및 관절 통증, 건염, 골관절염, 윤활낭염, 신경병증 통증;
CNS 신경 손상: 알츠하이머병, 연령-관련 신경 손상;
장기 이식: 신장, 각막, 심장 및 지방 조직 이식.
임의의 주어진 경우에서 투여될 화합물의 실제량은 관련된 환경, 예컨대, 병태의 중증도, 환자의 연령과 체중, 환자의 일반적 신체 상태, 병태의 원인 및 투여 경로를 고려해서 의사에 의해 결정될 것이다.
환자는 정제, 액체, 캡슐, 분말 등과 같은 임의의 허용가능한 형태로 상기 화합물을 투여받을 것이거나, 또는 특히 환자가 구역질을 겪는다면 다른 경로가 바람직하거나 필요할 수 있다. 그러한 다른 경로는, 예외 없이, 경피, 비경구, 피하, 비강내, 이식 스텐트(implant stent)를 통하여, 척추관내, 유리체내, 안구에 대한 국소투여, 안구 후방 투여, 근육내, 정맥내, 및 직장내 전달 모드를 포함할 수 있다. 또한, 제형들은 상기 활성 화합물을 소정 기간의 시간에 걸쳐 지연 방출하도록 고안되거나, 또는 치료 과정 동안 주어진 시간에 방출되는 약물의 양을 세심하게 제어하도록 설계될 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체 내에 적어도 1종의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. "약제학적으로 허용가능한"이라는 구절은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 상용성(compatible)이어야 하고 그의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 고체, 용액, 에멀전, 분산액, 패치, 마이셀(micelle), 리포좀 등의 형태로 사용될 수 있고, 얻어진 조성물은 장관내 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합된 활성성분으로서 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 정제, 펠릿, 캡슐, 좌약, 용액, 에멀전, 현탁액, 및 사용하기에 적합한 임의의 다른 형태에 대한 통상의 비독성, 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합될 수 있다. 사용될 수 있는 담체는 글루코스, 락토스, 아카시아 검, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 삼규산 마그네슘, 탤크, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 감자 전분, 유레아, 중간 사슬 길이의 트라이글라이세라이드, 덱스트란, 및 제조하는 제제에 사용하기에 적합한 고체, 반고체, 또는 액체 형태의 다른 담체를 포함한다. 또한 보조제, 안정화제, 증점제 및 착색제와 향수가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 공정 또는 질환 상태에 대해서 목적으로 하는 효과를 내기에 충분한 양으로 약제학적 조성물에 포함된다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 트로키제(troche), 로젠지(lozenge), 수성 또는 오일성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀전, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭서(elixir)와 같은 경구 사용에 적합한 형태일 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 약제학적으로 적합하고(pharmaceutically elegant) 또 맛이 좋은(palatable) 제제를 제공하기 위하여 수크로스, 락토스, 또는 사카린과 같은 감미제, 페퍼민트, 윈터그린 또는 체리의 오일과 같은 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 함유할 수 있다. 비독성의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 본 발명의 화합물을 함유하는 정제는 공지된 방법에 의해 또한 제조될 수 있다. 사용된 부형제는 예를 들어, (1) 탄산칼슘, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; (2) 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산과 같은 과립제 및 붕해제; (3) 트래거캔트 검, 옥수수 전분, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제, 및 (4) 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 탤크와 같은 윤활제일 수 있다. 상기 정제는 코팅되지 않거나 또는 이들은 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지 수법에 의해 코팅되어 장기간에 걸쳐 서방 활성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글라이세릴 모노스테아레이트 또는 글라이세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 이용될 수 있다.
몇몇 경우에 있어서, 경구 사용을 위한 제형은 경질 젤라틴 캡슐 형태일 수 있고, 이때 본 발명의 화합물은 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 같은 불활성 고체 희석제와 혼합된다. 이들은 연질 젤라틴 캡슐 형태일 수 있고, 이때 본 발명의 화합물은 물 또는 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 같은 오일 매질과 혼합된다.
약제학적 조성물은 멸균의 주사가능한 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 방법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균의 주사가능한 제제는 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-뷰탄다이올 중의 용액일 수 있다. 멸균, 고정유(fixed oil)가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이 목적을 위하여 합성 모노- 또는 다이글라이세라이드, 지방산(올레산 포함), 참기름, 코코넛유, 땅콩유, 면실유 등과 같은 천연 유래 식물유, 또는 올레산 에틸 등과 같은 합성 지방 비히클(vehicle)을 비롯한 임의의 완하성 지방유(bland fixed oil)가 사용될 수 있다. 필요에 따라 완충액, 방부제, 산화방지제 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위해 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 본 발명의 화합물을 통상의 온도에서 고체이지만 직장 강에서 액화 및/또는 용해시켜 약물을 방출하는, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글라이콜의 합성 글라이세라이드 에스터와 같은 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
개별 대상체는 증상의 중증도에서 큰 폭의 변화를 제공할 수 있고 각 약물은 그의 독특한 치료 특징을 지니기 때문에, 각 대상체에 대하여 이용되는 정확한 투여 모드 및 투여량은 의사의 재량에 따른다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 약제학적 조성물은 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 효능제 또는 기능적 길항제에 의한 치료에 반응하는 질환의 치료 및/또는 상태의 완화를 위한 인간을 비롯한 포유동물에서 의약으로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 추가의 실시형태에서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절과 관련된 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 예를 들어 치료를 필요로 하는 대상체에게 적어도 1종의 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 치료적 유효량 투여함으로써 수행될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, "치료적 유효량"이란 용어는 연구자, 수의과 의사, 의사 또는 기타 임상의들이 찾고 있는, 치료를 필요로 하는 대상체의 생물학적 또는 의료적 반응을 유발하는 약제학적 조성물의 양을 의미한다. 몇몇 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 상기 대상체는 포유동물이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 포유동물은 인간이다.
본 발명은 또한 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 II의 화합물은 합성 유기 화학의 분야에서 당업자가 이해하고 있는 바와 같은 통상의 방법과 마찬가지로 제조될 수 있다.
이하의 약어가 일반적인 반응식 및 실시예에서 이용된다:
DCM 또는 CH2Cl2 다이클로로메탄
CDCl3 중수소화 클로로포름
MeOH 메탄올
CD3OD 중수소화 메탄올
DMF N,N 다이메틸포름아마이드
EDCI 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카보다이이미드
HOBt 하이드록시벤조트라이아졸
THF 테트라하이드로퓨란
CH3CN 아세토나이트릴
EtOAc 에틸아세테이트
HCl 염화수소산
MgSO4 황산마그네슘
MPLC 중압 칼럼 크로마토그래피(medium pressure column chromatography)
NaHCO3 중탄산나트륨
CDI 1,1'-카보닐다이이미다졸
TPAP 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트
NMO N-메틸몰폴린-N-옥사이드
AcOH 아세트산
NaCNBH3 나트륨 사이아노보로하이드라이드
L이
Figure pct00038
이고, Q가
Figure pct00039
인 화학식 II의 화합물을 얻기 위한 일반적 반응식
Figure pct00040
L이
Figure pct00041
이고, Q가
Figure pct00042
인 화학식 II의 화합물을 얻기 위한 일반적 반응식
Figure pct00043
L이
Figure pct00044
이고, Q가
Figure pct00045
인 화학식 II의 화합물을 얻기 위한 일반적 반응식
Figure pct00046
L이
Figure pct00047
이고, Q가
Figure pct00048
인 화학식 II의 화합물을 얻기 위한 일반적 반응식
Figure pct00049
L이
Figure pct00050
이고, Q가
Figure pct00051
인 화학식 II의 화합물을 얻기 위한 일반적 반응식
Figure pct00052
L이
Figure pct00053
이고, Q가
Figure pct00054
인 화학식 II의 화합물을 얻기 위한 일반적 반응식
Figure pct00055
전술한 일반적인 설명 및 이하의 상세한 설명은 모두 예시적으로 설명하기 위한 것일 뿐 청구된 본 발명을 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단수의 이용은 특별히 다르게 기술되지 않는 한 복수도 포함한다.
본 발명의 몇몇 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있어, 상기 화합물이 거울상 이성질체 형태뿐만 아니라 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 특별하게 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 범위는 모든 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미 혼합물을 포함한다. 본 발명의 몇몇 화합물은 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 염을 형성할 수 있고, 본 명세서에 기재된 화합물의 이러한 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 본 발명의 범위 내이다.
본 발명은 모든 약제학적으로 허용가능한 동위원소 농축(isotopically enriched) 화합물을 포함한다. 본 발명의 임의의 화합물은 농축되거나 또는 프로튬 1H(또는 H) 대신 중수소 2H(또는 D)와 같이 천연 비율과는 상이한 하나 이상의 동위원소성 원자를 함유할 수 있거나 또는 12C 대신 13C 농축 물질을 사용할 수 있다. 유사한 치환기가 N, O 및 S에 대해서 이용될 수 있다. 동위원소의 사용은 본 발명의 분석적 양상뿐만 아니라 치료적 양상에서 도움을 줄 수 있다. 예를 들어, 중수소의 사용은 본 발명의 화합물의 대사(속도)를 변경함으로써 생체내 반감기를 증가시킬 수 있다. 이들 화합물은 동위원소적으로 농축된 시약을 사용하여 제법에 따라서 제조될 수 있다.
이하의 실시예들은 예시적 목적으로만 제시된 것이고 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하려는 것이 아니며 제한으로서 이해되어서도 안 된다. 당업자들은 본 발명의 정신을 벗어나는 일 없이 이하의 실시예의 변화 및 변경이 행해질 수 있음을 잘 알고 있을 것이다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 개별적 이성질체 형태는 통상의 방식으로 그의 혼합물의 분리에 의해 얻어질 수 있다. 예를 들어, 부분입체 이성질체성 이성질체의 경우, 크로마토그래피 분리가 이용될 수 있다.
실시예에서 언급된 화합물의 IUPAC 명칭은 ACD 버전 8에 따라 생성되었고, 실시예에 이용된 중간생성물 및 시약 명명은 켐 바이오 드로 울트라 버전 12.0(Chem Bio Draw Ultra version 12.0) 또는 MDL ISIS Draw 2.5 SP1로부터의 Auto Nom 2000 등과 같은 소프트웨어로 생성되었다.
실시예에서 달리 특정되지 않는 한, 화합물의 특성규명은 실온에서 획득되고 300 또는 600 ㎒ 바리안(Varian) 상에 기록된 NMR 스펙트럼에 의해 수행된다. 화학적 이동은 내부 트라이메틸실릴 또는 잔류 용매 신호를 참조하여 ppm으로 나타낸다.
합성이 기재되지 않은 모든 시약, 용매, 촉매는 시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 플루카(Fluka), 바이오-블록스(Bio-Blocks), 라이언 사이언티픽(Ryan Scientific), 신 켐(Syn Chem), 켐-임펙스(Chem-Impex), 아세스파마(Aces Pharma)와 같은 화학약품 판매상으로부터 구입하지만, CAS 등록 번호[CAS #]가 언급된 일부 공지된 중간생성물은 이하의 공지된 절차에 따라 사내에서 제조되었다.
통상 본 발명의 화합물은 달리 보고되지 않는 한 메탄올/다이클로로메탄의 구배 용매계를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
이하의 합성 반응식은 본 발명에 따른 화합물이 어떻게 제조될 수 있는지를 예시한다. 당업자라면 화학식 II에 의해 커버되는 본 발명의 어떠한 화합물이라도 합성하는 이하의 반응식을 통상적으로 변형 및/또는 적용할 수 있을 것이다.
실시예 1
중간생성물 1
1-(3,4-다이메틸벤질)-5-메틸-1H-인돌-3-카복실레이트
Figure pct00056
CH3CN(60㎖) 중 5-메틸-1H-인돌-3-메틸 카복실레이트(CAS 227960-12-5)(3g, 10.58 m㏖)의 용액에 탄산세슘(10.3g, 31.7 m㏖)을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 환류 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 4-(클로로메틸)-1,2-다이메틸벤젠(2.7g, 17.5 m㏖)을 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 실온까지 냉각시키고 여과시켜 탄산세슘을 제거하고, 농축시켜 중간생성물 1(4.8g)을 수득하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 7.98 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.18 - 7.28 (m, 1H), 7.01 - 7.13 (m, 2H), 6.84 - 6.97 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.21 (d, 6H).
실시예 2
중간생성물 2
1-(3,4-다이메틸벤질)-5-메틸-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00057
THF/MeOH(1.5 :0.5) 45㎖ 중 중간생성물 1(3g, 9.77 m㏖)의 용액에 실온에서 수산화나트륨 용액(3N, 15㎖)을 첨가하였다. 80℃에서 16시간 동안 교반 후, 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 아세트산 에틸(50㎖)로 희석시키고 3N HCl(수성)로 0℃에서 산성화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(3×100㎖)로 추출하고, 염수(1×100㎖)로 세척 후, 건조(MgSO4)시키고 여과시키고 나서, 농축시켜 조질의 무색 고체를 얻었다. EtOAc와 헥산을 이용하는 MPLC에 의해 정제시켜 중간생성물 2(2.6g, 수율 90%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 8.04 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 ㎐, 2H), 6.84 - 7.00 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.22 (d, 6H).
실시예 3
중간생성물 3
(4-(5-(1-(3,4-다이메틸벤질)-5-메틸-1H-인돌-3-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐)메탄올
Figure pct00058
DMF(15㎖) 중 중간생성물 2(1.1g, 3.7 m㏖)의 용액에 EDCI(768㎎, 4 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 나서, 이 반응 혼합물에 실온에서 (Z)-N'-하이드록시-4-(하이드록시메틸)벤즈아미드아마이드(CAS 1233243-49-6)(676㎎, 4 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분, 이어서, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 이어서 실온까지 냉각시키고, DMF의 대부분을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 0.5N HCl로 반응중지시켰다(quenched). 이 혼합물을 이어서 EtOAc(3×50㎖)로 추출하고, NaHCO3(수성), 염수(1×100㎖)로 세척 후, 건조(MgSO4), 여과시키고 나서, 농축시켜, 조질의 생성물을 얻었다. EtOAc와 헥산을 이용하는 MPLC에 의해 정제시켜 중간생성물 3(726㎎, 수율 47%)을 수득하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 8.15 - 8.24 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.08 - 7.19 (m, 2H), 6.89 - 7.03 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.23 (d, J = 5.9 ㎐, 6H).
실시예 4
중간생성물 4
4-(5-(1-(3,4-다이메틸벤질)-5-메틸-1H-인돌-3-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드
Figure pct00059
중간생성물 3(300㎎, 0.73 m㏖)의 용액에 분자체(molecular sieve)(100㎎), 4-메틸몰폴린 N-옥사이드(170㎎, 1.45 m㏖) 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(15㎎, 0.03 m㏖)를 첨가하였다. 실온에서 45분 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 여과시켜 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트를 제거하고, 농축 후, EtOAc와 헥산을 이용하는 MPLC에 의해 정제시켜 중간생성물 4(200㎎, 수율 92%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 10.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.92 - 8.07 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.07 - 7.20 (m, 2H), 6.87 - 7.04 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.23 (d, 6H).
실시예 5
중간생성물 5
(4-(5-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)페닐)메탄올
Figure pct00060
DMF(10㎖) 중 1H-인돌-3-카복실산, 1-(페닐메틸)(CAS 27018-76-4)(1.0g, 4 m㏖)의 용액에 CDI(778㎎, 4.3 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 나서, 이 반응 혼합물에 실온에서 (Z)-N'-하이드록시-4-(하이드록시메틸)벤즈아미드아마이드(CAS 1233243-49-6)(664㎎, 4 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 실온에서 16시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 마이크로파 바이알 속으로 옮기고, 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조질의 생성물을 얻었다. EtOAc 및 헥산을 이용하는 MPLC에 의한 정제에 의해 중간생성물 5(700㎎, 수율 46%)를 수득하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 8.40 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.24 - 7.41 (m, 3H), 7.13 - 7.24 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.77 (s, 2H).
실시예 6
중간생성물 6
4-(5-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈알데하이드
Figure pct00061
중간생성물 5(700㎎, 1.83 m㏖)의 용액에 분자체(200㎎), 4-메틸몰폴린 N-옥사이드(614㎎, 5.25 m㏖) 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(20㎎)를 첨가하였다. 실온에서 40분 동안 교반하고 여과시켜 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트를 제거한 후, 농축시키고, EtOAc와 헥산을 이용하는 MPLC에 의해 정제시켜 중간생성물 6(360㎎, 수율 52%)을 수득하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 10.11 (s, 1H), 8.31 - 8.48 (m, 3H), 7.98 - 8.10 (m, 3H), 7.29 - 7.45 (m, 3H), 7.16 - 7.28 (m, 2H), 5.43 (s, 2H).
실시예 7
중간생성물 7
1-벤질-N-(4-(하이드록시메틸)페닐)-1H-인돌-3-카복스아마이드
Figure pct00062
DCM(10㎖) 중 1H-인돌-3-카복실산, 1-(페닐메틸)-(CAS 27018-76-4)(1.0g, 3.7 m㏖)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.950㎎, 7.5 m㏖)의 첨가에 이어서 DMF(3 점적)를 실온에서 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 조질의 생성물을 얻었다. DCM(10㎖) 중 이 조질의 물질에 (4-아미노페닐)메탄올(0.478㎎, 3.8 m㏖)의 첨가에 이어서 트라이에틸아민(0.98 ml, 7.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 반응중지시키고, DCM 중에서 추출하였다. 유기층을 분액시키고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용액을 여과시켰다. 얻어진 여과액을 감압 하에 증발시켜, 조질의 생성물을 얻었으며, 이것을 DCM:MeOH를 이용하는 칼럼(MPLC) 상에서 정제시켜 중간생성물 7(550㎎)을 수득하였다.
1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ: 8.48 (s, 1H), 8.51-8.62 (m, 2H), 7.24-7.33 (m, 7H), 7.82 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 8.95 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.61(s, 2H).
실시예 8
중간생성물 8
1-벤질-N-(4-포르밀페닐)-1H-인돌-3-카복스아마이드
Figure pct00063
아세토나이트릴(10㎖) 중 중간생성물 7을 함유하는 용액에 NMO(400㎎)에 이어서 촉매량의 TPAP(30㎎)를 첨가하였다. 이 반응 물질을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 조질의 물질을 DCM:MeOH를 이용하는 칼럼(MPLC) 상에서 정제시켜 중간생성물 8(505㎎)을 수득하였다.
1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ: 9.86(s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.51-8.62 (m, 2H), 7.24-7.33 (m, 7H), 7.82 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 8.95 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 5.41 (s, 2H).
실시예 9
중간생성물 9
1-(3,4-다이메틸벤질)-N-[4-(하이드록시메틸)페닐]-5-메틸-1H-인돌-3-카복스아마이드
Figure pct00064
DCM(10㎖) 중 중간생성물 2(1.0g, 3.4 m㏖)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.860㎎, 6.8 m㏖)의 첨가에 이어서, DMF(3 점적)를 실온에서 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 조질의 생성물을 얻었다. DCM(10㎖) 중 이 조질의 물질(1.0g, 3.5 m㏖)에 (4-아미노페닐)메탄올(0.479㎎, 3.9 m㏖)의 첨가에 이어서 트라이에틸아민(0.97㎖, 7.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 물로 반응중지시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분액하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 이 용액을 여과시켰다. 얻어진 여과액을 감압 하에 증발시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이것을 CH2Cl2:MeOH를 이용하는 칼럼(MPLC) 상에서 정제시켜 중간생성물 9(600㎎)를 수득하였다.
1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ: 8.43 (s, 1H), 8.56-8.68 (m, 2H), 7.24-7.33 (m, 4H), 7.72 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 8.72 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.32 (s, 3H).
실시예 10
중간생성물 10
1-(3,4-다이메틸벤질)-N-(4-포르밀페닐)-5-메틸-1H-인돌-3-카복스아마이드
Figure pct00065
아세토나이트릴(10㎖) 중 중간생성물 9(600㎎, 1.50 m㏖)를 함유하는 용액에 NMO(440㎎, 3.76 m㏖)의 첨가에 이어서 촉매량의 TPAP(30㎎)를 첨가하였다. 이 반응 물질을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 조질의 물질을 CH2Cl2:MeOH를 이용하는 칼럼(MPLC) 상에서 정제시켜 중간생성물 10(555㎎)을 수득하였다.
1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ: 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ: 9.46 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.62-8.68 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 4H), 7.72 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 8.72 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 5.51 (s, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.30 (s, 3H).
실시예 11
화합물 1
1-(4-{5-[1-(3,4-다이메틸벤질)-5-메틸-1H-인돌-3-일]-1,2,4-옥사다이아졸-3-일}벤질)아제티딘-3-카복실산
Figure pct00066
MeOH(10㎖) 및 DCM(5㎖) 중 중간생성물 2(100㎎, 0.243 m㏖)의 용액에 아제티딘-3-카복실산(CAS 36476-78-5)(37㎎, 0.37 m㏖)을 첨가하고 이어서 AcOH(2 점적)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고 나서, MeOH 2㎖ 중 이 반응 혼합물에 NaCNBH3(15㎎, 0.243 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 더욱 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(1㎖)로 반응중지시키고, 실리카겔을 첨가하고 나서 건조 상태로 농축시키고, DCM:MeOH를 이용하는 칼럼(MPLC) 상에서 정제시켜 화합물 1(41㎎)을 수득하였다.
1NMR (300 ㎒, CD3OD) δ: 8.13 - 8.24 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.37 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.92 - 7.19 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.87 - 4.10 (m, 4H), 3.34 - 3.39 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.22 (d, J = 1.8 ㎐, 6H).
화합물 2 내지 9는 화합물 1에 대해서 실시예 11에 기재된 절차와 마찬가지 방식으로 대응하는 출발 물질로부터 제조하였다. 그 결과는 이하의 표 1에 기재한다.
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
실시예 12
화합물 10
3-[5-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]-N-메틸피리딘-2-아민
Figure pct00070
DMF(5㎖) 중 1H-인돌-3-카복실산, 1-(페닐메틸)(CAS 27018-76-4)(210㎎, 0.836 m㏖)의 용액에 CDI(162㎎, 1 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 나서, 이 반응 혼합물에 3-피리딘카복스이미아마이드, N-하이드록시-2-(메틸아미노)(CAS 801303-19-5)(139㎎, 0.836 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 이 반응 혼합물을 마이크로파 바이알 속으로 옮기고, 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조질의 생성물을 얻었다. EtOAc 및 헥산을 이용하는 MPLC에 의한 정제에 의해 화합물 10(50㎎)을 수득하였다.
1HNMR (CD3OD, 300㎒) δ: 8.48 (dd, J = 7.3, 1.8 ㎐, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 7.6, 1.5 ㎐, 1H), 8.19 - 8.25 (m, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 1H), 7.22 - 7.38 (m, 7H), 6.77 (dd, J = 7.6, 5.0 ㎐, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.13 (s, 3H).
화합물 11은 화합물 10에 대해서 실시예 12에 기재된 절차와 마찬가지 방식으로 대응하는 출발 물질로부터 제조하였다. 그 결과는 이하의 표 2에 기재한다.
Figure pct00071
실시예 13
화합물 12
3-({4-[5-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]벤질}아미노)프로판산
Figure pct00072
MeOH(10㎖) 중 중간생성물 6(108㎎, 0.312 m㏖)의 용액에 3-아미노프로판산(42㎎, 0.47 m㏖)의 첨가에 이어서 AcOH(2 점적)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고 나서, MeOH 2㎖ 중 이 반응 혼합물에 NaCNBH3(20㎎, 0.312 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 더욱 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물(1㎖)로 반응중지시키고, 실리카겔을 첨가하고 나서 건조 상태로 농축시키고, DCM:MeOH를 이용하는 칼럼(MPLC) 상에서 정제시켜 화합물 12(17㎎)를 수득하였다.
1H NMR (CD3OD, 300 ㎒) δ: 8.18 - 8.40 (m, 4H), 7.66 - 7.70 (m, 2H), 7.48 - 7.55 (m, 1H), 7.22 - 7.39 (m, 6H), 5.56 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.14 - 3.24 (m, 2H), 2.49 - 2.55 (m, 2H).
화합물 13 내지 17은 화합물 12에 대해서 실시예 13에 기재된 절차와 마찬가지 방식으로 대응하는 출발 물질로부터 제조하였다. 그 결과는 이하의 표 3에 기재한다.
Figure pct00073
Figure pct00074
실시예 14
화합물 18
1-{4-[(1-벤질-1H-인돌-3-카보닐)-아미노]-벤질}-아제티딘-3-카복실산
Figure pct00075
MeOH(10㎖) 중 중간생성물 8(100㎎, 0.251 m㏖)의 용액에 아제티딘-3-카복실산(25㎎, 0.251 m㏖)의 첨가에 이어서 AcOH(2 점적)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고 나서, MeOH 2㎖ 중 이 반응 혼합물에 NaCNBH3(16㎎, 0.251 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(1㎖)로 반응중지시키고, 실리카겔을 첨가하고 나서 건조 상태로 농축시키고, DCM:MeOH를 이용하는 칼럼(MPLC) 상에서 정제시켜 화합물 18(46㎎)을 수득하였다.
1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ: 8.13 (s, 1H), 8.17 - 8.27 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.37 - 7.45 (m, 1H), 7.12 - 7.37 (m, 8H), 5.46 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.57 (t, J = 8.4 ㎐, 2H), 3.33 - 3.44 (m, 2H), 3.02 - 3.26 (m, 1H).
화합물 19 및 20은 화합물 18에 대해서 실시예 14에 기재된 절차와 마찬가지 방식으로 대응하는 출발 물질로부터 제조하였다. 그 결과는 이하의 표 4에 기재한다.
Figure pct00076
실시예 15
화합물 21
3-(4-{[1-(3,4-다이메틸-벤질)-5-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-아미노}-벤질아미노)-프로피온산,
Figure pct00077
MeOH(10㎖) 중 중간생성물 10(100㎎, 0.251 m㏖)의 용액에 3-아미노프로판산(25㎎, 0.251 m㏖)의 첨가에 이어서 AcOH(2 점적)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고 나서 MeOH 2㎖ 중 이 반응 혼합물에 NaCNBH3(16㎎, 0.251 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 물(1㎖)로 반응중지시키고, 건조 상태로 농축시키고, CH2Cl2:MeOH를 이용하는 칼럼(MPLC) 상에서 정제시켜 화합물 21(21㎎)을 수득하였다.
1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ: 8.43 (s, 1H), 7.61-7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.36 - 7.49 (m, 3H), 6.75 - 7.04(m, 3H), 5.42 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.59- 3.71 (m, 2H), 3.42-3.51 (m, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.07 (s, 3H).
화합물 22는 화합물 21에 대해서 실시예 15에 기재된 절차와 마찬가지 방식으로 대응하는 출발 물질로부터 제조하였다. 그 결과는 이하의 표 5에 기재한다.
Figure pct00078
GTP γ 35 S 결합 검정
본 발명에 따른 화합물들의 S1P1 활성은 GTP γ35S 결합 검정을 이용하여 시험하였다. 상기 화합물들은 S1P1 수용체를 안정적으로 발현하는 세포에서 인간 S1P1 수용체의 활성을 활성화하거나 또는 차단하는 그들의 능력에 대해서도 평가되었다.
GTP γ35S 결합은 (mM) HEPES 25, pH 7.4, MgCl2 10, NaCl 100, 다이티오트레이톨 0.5, 디기토닌 0.003%, 0.2nM GTP γ35S, 및 5㎍ 막 단백질을 함유하는 150㎕ 부피의 배지에서 측정하였다. 시험 화합물은 달리 표시되지 않는 한 0.08 내지 5,000nM 범위의 농도로 포함되었다. 막을 100μM 5'-아데닐릴이미도다이포스페이트와 함께 30분 동안 배양한 다음, 10μM GDP와 함께 얼음 상에서 10분간 배양하였다. 약물 용액 및 막을 혼합하고, 이어서 GTP γ35S를 부가함으로써 반응을 개시하고 25℃에서 30분간 계속하였다. 반응 혼합물을 진공 하의 와트만(Whatman) GF/B 필터 상에서 여과시키고, 3㎖의 빙냉 완충액(HEPES 25, pH7.4, MgCl2 10 및 NaCl 100)을 사용하여 3회 세척하였다. 필터를 건조시키고 신틸런트(scintillant)와 혼합하고, β-계수기를 이용하여 35S 활성에 대해 계산하였다. 작용제-유도된 GTP γ35S 결합은 작용제의 부재 하에서의 값을 빼는 것에 의해 얻었다. 결합 데이터는 비선형 회귀법(non-linear regression method)을 이용하여 분석하였다. 길항제 검정의 경우, 상기 반응 혼합물은 0.08 내지 5000nM 범위의 농도에서 시험 길항제의 존재 하에 10nM S1P를 함유하였다.
활성 효능: GTP γ35S로부터의 S1P1 수용체: nM, (EC50), % 자극,
Figure pct00079
Figure pct00080

Claims (15)

  1. 하기 화학식 II를 지니는 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 결정 형태 및 개별 이성질체, 그의 호변이성질체(tautomer) 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 II]
    Figure pct00081

    식 중,
    B는 동일하거나 또는 독립적으로 C 1-4 알킬, 메톡시, 수소, 하이드록실, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 아미노, 카복실산 또는 알콕시이고;
    D는 C 1-4 알킬, 메톡시, 수소, 하이드록실, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 아미노 또는 카복실산이며;
    L은
    Figure pct00082
    이고;
    Q는 이하의 구조들:
    Figure pct00083

    중 하나이며;
    R3은 C 1-3 알킬이고;
    R5는 H 또는 메틸이며;
    R6은 H 또는 메틸이고;
    p는 1, 2, 3 또는 4이며;
    R7은 H, C1-10 알킬, 아미노알킬, 할로겐, 나이트릴 또는 트라이플루오로메틸이고;
    R8은 H, C1-10 알킬, 아미노알킬, 할로겐, 나이트릴 또는 트라이플루오로메틸이다.
  2. 제1항에 있어서,
    L은
    Figure pct00084
    이고;
    Q는 이하의 구조들:
    Figure pct00085

    중 하나인 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    L은
    Figure pct00086
    이고;
    Q는
    Figure pct00087
    인 것인 화합물.
  4. 제2항에 있어서,
    L은
    Figure pct00088
    이고;
    Q는
    Figure pct00089
    인 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    L은
    Figure pct00090
    이고;
    Q는 이하의 구조들:
    Figure pct00091

    중 하나인 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    L은
    Figure pct00092
    이고;
    Q는
    Figure pct00093
    인 것인 화합물.
  7. 제5항에 있어서,
    L은
    Figure pct00094
    이고;
    Q는
    Figure pct00095
    인 것인 화합물.
  8. 제5항에 있어서,
    L은
    Figure pct00096
    이고;
    Q는
    Figure pct00097
    인 것인 화합물.
  9. 제5항에 있어서,
    L은
    Figure pct00098
    이고;
    Q는
    Figure pct00099
    인 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    3-[(4-{5-[1-(3,4-다이메틸벤질)-5-메틸-1H-인돌-3-일]-1,2,4-옥사다이아졸-3-일}벤질)아미노]프로판산;
    1-{4-[5-(1-벤질-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-(4-{5-[1-(3,4-다이메틸벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일]-1,2,4-옥사다이아졸-3-일}벤질)아제티딘-3-카복실산;
    3-[(4-{5-[1-(3,4-다이메틸벤질)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-1,2,4-옥사다이아졸-3-일}벤질)아미노]프로판산;
    1-벤질-3-{3-[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸-5-일}-1H-인돌;
    3-({4-[5-(1-벤질-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]벤질}아미노)프로판산;
    1-{4-[5-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]벤질}아제티딘-3-카복실산;
    3-[5-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]-N-메틸피리딘-2-아민;
    1-(3,4-다이메틸벤질)-5-플루오로-3-{3-[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸-5-일}-1H-인돌;
    1-(4-{5-[1-(3,4-다이메틸벤질)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-1,2,4-옥사다이아졸-3-일}벤질)아제티딘-3-카복실산;
    1-(4-{5-[1-(3,4-다이메틸벤질)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일]-1,2,4-옥사다이아졸-3-일}벤질)아제티딘-3-카복실산;
    3-({4-[5-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]벤질}아미노)프로판산;
    3-{5-[1-(3,4-다이메틸벤질)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-1,2,4-옥사다이아졸-3-일}-N-메틸피리딘-2-아민;
    1-(4-{5-[1-(3,4-다이메틸벤질)-1H-인돌-3-일]-1,2,4-옥사다이아졸-3-일}벤질)아제티딘-3-카복실산;
    3-[(4-{5-[1-(3,4-다이메틸벤질)-1H-인돌-3-일]-1,2,4-옥사다이아졸-3-일}벤질)아미노]프로판산;
    1-(4-{5-[1-(3,4-다이메틸벤질)-5-메틸-1H-인돌-3-일]-1,2,4-옥사다이아졸-3-일}벤질)아제티딘-3-카복실산; 및
    5-({4-[5-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]벤질}아미노)펜탄산으로부터 선택된 화합물.
  11. 활성 성분으로서, 치료적 유효량의 제1항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 애주번트(adjuvant), 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 화합물은
    3-[(4-{5-[1-(3,4-다이메틸벤질)-5-메틸-1H-인돌-3-일]-1,2,4-옥사다이아졸-3-일}벤질)아미노]프로판산;
    1-{4-[5-(1-벤질-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]벤질}아제티딘-3-카복실산;
    1-(4-{5-[1-(3,4-다이메틸벤질)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일]-1,2,4-옥사다이아졸-3-일}벤질)아제티딘-3-카복실산;
    3-[(4-{5-[1-(3,4-다이메틸벤질)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-1,2,4-옥사다이아졸-3-일}벤질)아미노]프로판산;
    1-벤질-3-{3-[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸-5-일}-1H-인돌;
    3-({4-[5-(1-벤질-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]벤질}아미노)프로판산;
    1-{4-[5-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]벤질}아제티딘-3-카복실산;
    3-[5-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]-N-메틸피리딘-2-아민;
    1-(3,4-다이메틸벤질)-5-플루오로-3-{3-[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]-1,2,4-옥사다이아졸-5-일}-1H-인돌;
    1-(4-{5-[1-(3,4-다이메틸벤질)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-1,2,4-옥사다이아졸-3-일}벤질)아제티딘-3-카복실산;
    1-(4-{5-[1-(3,4-다이메틸벤질)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일]-1,2,4-옥사다이아졸-3-일}벤질)아제티딘-3-카복실산;
    3-({4-[5-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]벤질}아미노)프로판산;
    3-{5-[1-(3,4-다이메틸벤질)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]-1,2,4-옥사다이아졸-3-일}-N-메틸피리딘-2-아민;
    1-(4-{5-[1-(3,4-다이메틸벤질)-1H-인돌-3-일]-1,2,4-옥사다이아졸-3-일}벤질)아제티딘-3-카복실산;
    3-[(4-{5-[1-(3,4-다이메틸벤질)-1H-인돌-3-일]-1,2,4-옥사다이아졸-3-일}벤질)아미노]프로판산;
    1-(4-{5-[1-(3,4-다이메틸벤질)-5-메틸-1H-인돌-3-일]-1,2,4-옥사다이아졸-3-일}벤질)아제티딘-3-카복실산; 및
    5-({4-[5-(1-벤질-1H-인돌-3-일)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]벤질}아미노)펜탄산으로부터 선택된 것인 약제학적 조성물.
  13. 스핑고신-1-포스페이트(sphingosine-1-phosphate: S1P) 수용체 조절에 연관된 장애를 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 포유동물에게, 치료적 유효량의 하기 화학식 II의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00100

    식 중,
    B는 동일하거나 또는 독립적으로 C 1-4 알킬, 메톡시, 수소, 하이드록실, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 아미노, 카복실산 또는 알콕시이고;
    D는 C 1-4 알킬, 메톡시, 수소, 하이드록실, 할로겐, 나이트릴, 트라이플루오로메틸, 아미노 또는 카복실산이며;
    L은
    Figure pct00101
    이고;
    Q는 이하의 구조들:
    Figure pct00102

    중 하나이며;
    R3은 C 1-3 알킬이고;
    R5는 H 또는 메틸이며;
    R6은 H 또는 메틸이고;
    p는 1, 2, 3 또는 4이며;
    R7은 H, C1-10 알킬, 아미노알킬, 할로겐, 나이트릴 또는 트라이플루오로메틸이고;
    R8은 H, C1-10 알킬, 아미노알킬, 할로겐, 나이트릴 또는 트라이플루오로메틸이다.
  14. 제13항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 안 질환: 습성 및 건성 연령-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 망막 부종, 지도성 위축(geographic atrophy), 녹내장성 시각 신경병증, 맥락 망막병증(chorioretinopathy), 고혈압성 망막병증, 안허혈 증후군, 눈의 후방에서의 염증-유래 섬유증의 예방, 포도막염, 공막염, 각막염 및 망막 혈관염을 비롯한 다양한 안과 염증성 질환; 또는 급성 폐 손상, 그의 예방, 패혈증, 종양 전이, 죽상동맥경화증, 폐 부종 및 통기-유도된 폐 손상을 비롯한 다양한 염증성 질환 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 전신성 혈관 장벽 관련 질환; 류마티스성 관절염, 크론병, 그레이브병, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 건선, 궤양성 대장염, 자가면역 포도막염, 신장 허혈/관류 손상, 접촉 과민증, 아토피성 피부염 및 장기 이식 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 자가면역 질환 및 면역억제; 또는 두드러기, 기관지 천식, 및 폐 기종 및 만성 폐쇄성 폐질환을 비롯한 기타 기도 염증 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 알레르기 및 기타 염증성 질환; 또는 허혈성 재관류 손상 및 죽상동맥경화증 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 심장 보호; 또는 피부 성형 수술, 안구 수술, GI 수술, 일반 수술, 경구 손상, 다양한 기계적 손상, 열 손상 및 화상으로부터의 상처의 흉터 없는 치유, 광노화 및 피부 노화의 예방과 치료, 및 방사선-유도된 손상의 예방을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 상처 치유; 또는 골다공증, 및 엉덩이 및 발목을 포함하는 다양한 뼈 골절의 치료 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 골 형성; 또는 내장 통증, 당뇨병성 망막병증과 관련된 통증, 류마티스성 관절염, 만성 무릎 및 관절 통증, 건염, 골관절염, 신경병증 통증 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 항통증 활성; 또는 알츠하이머병, 연령-관련 신경 손상에서; 또는 신장, 각막, 심장 혹은 지방 조직 이식 등과 같은 장기 이식에서의 중추신경계 신경 활성을 치료하기 위하여 포유동물에게 투여되는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 포유동물은 인간인 것인 방법.
KR1020137016106A 2010-11-24 2011-11-10 S1p 수용체의 신규한 인돌 조절제 KR20130133216A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41695810P 2010-11-24 2010-11-24
US61/416,958 2010-11-24
PCT/US2011/060183 WO2012071184A1 (en) 2010-11-24 2011-11-10 Indole derivatives as modulators of s1p receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20130133216A true KR20130133216A (ko) 2013-12-06

Family

ID=45034192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137016106A KR20130133216A (ko) 2010-11-24 2011-11-10 S1p 수용체의 신규한 인돌 조절제

Country Status (10)

Country Link
US (2) US8530462B2 (ko)
EP (1) EP2643297A1 (ko)
JP (1) JP2013543892A (ko)
KR (1) KR20130133216A (ko)
CN (1) CN103380112A (ko)
AU (1) AU2011332196A1 (ko)
BR (1) BR112013013037A2 (ko)
CA (1) CA2818986A1 (ko)
RU (1) RU2013127637A (ko)
WO (1) WO2012071184A1 (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2818986A1 (en) * 2010-11-24 2012-05-31 Allergan, Inc. Indole derivatives as modulators of s1p receptors
SI2958913T1 (sl) * 2013-02-20 2018-12-31 Lg Chem, Ltd. Sfingozin-1-fosfat receptor agonisti, postopki za njegovo pripravo in farmacevtski sestavki, ki ga vsebujejo kot aktivno sredstvo
WO2014130572A1 (en) * 2013-02-21 2014-08-28 Allergan, Inc. Substituted 6-methoxy-4-amino-n-phenyl-2-naphtamides as sphingosine receptor modulators
WO2015026914A1 (en) * 2013-08-21 2015-02-26 Allergan, Inc. Azetidine derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
CN105272975B (zh) * 2014-06-10 2019-03-26 中国科学院上海药物研究所 一类具有1,2,4-恶二唑片段结构的吲哚生物碱及其制备方法和用途
IL305843A (en) 2015-07-20 2023-11-01 Genzyme Corp CSF-1R receptor antagonists
CN108602775B (zh) * 2016-01-14 2022-04-29 贝思以色列女会吏医学中心公司 肥大细胞调节剂及其用途
ES2877686T3 (es) * 2016-07-22 2021-11-17 Shijiazhuang Sagacity New Drug Dev Co Ltd Agonista S1P1 y aplicación del mismo
WO2019141245A1 (zh) * 2018-01-18 2019-07-25 南京明德新药研发股份有限公司 一种三并环化合物的晶型、盐型及其制备方法
SG11202006255UA (en) 2018-02-02 2020-07-29 Univ Kyoto Medicine for preventing or treating ophthalmic disease associated with enhanced intraocular neovascularization and/or intraocular vascular permeability
EP4267573A1 (en) 2020-12-23 2023-11-01 Genzyme Corporation Deuterated colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ570528A (en) 2006-02-15 2011-09-30 Allergan Inc Indole-3-carboxylic acid amide, ester, thioamide and thiol ester compounds bearing aryl or heteroaryl groups having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor antagonist biological activity
CN101460458A (zh) * 2006-02-15 2009-06-17 阿勒根公司 具有1－磷酸－鞘氨醇(s1p)受体拮抗剂生物活性的带芳基或者杂芳基基团的吲哚－3－羧酸的酰胺、酯、硫代酰胺和硫羟酸酯化合物
SG177221A1 (en) 2006-12-15 2012-01-30 Abbott Lab Novel oxadiazole compounds
CA2818986A1 (en) * 2010-11-24 2012-05-31 Allergan, Inc. Indole derivatives as modulators of s1p receptors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2643297A1 (en) 2013-10-02
US20130338136A1 (en) 2013-12-19
AU2011332196A1 (en) 2013-07-11
JP2013543892A (ja) 2013-12-09
CA2818986A1 (en) 2012-05-31
RU2013127637A (ru) 2014-12-27
WO2012071184A1 (en) 2012-05-31
US20120129829A1 (en) 2012-05-24
BR112013013037A2 (pt) 2016-08-09
US8530462B2 (en) 2013-09-10
CN103380112A (zh) 2013-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20130133216A (ko) S1p 수용체의 신규한 인돌 조절제
JP2014518554A (ja) スフィンゴシン−１リン酸受容体調節剤としての置換二環式メチルアミン誘導体
EP2643333B1 (en) Novel phosphonic acids as s1p receptor modulators
JP2014508106A (ja) スフィンゴシン−１−リン酸−１受容体モジュレーターとしてのアルキンおよびアルケン誘導体
US20130331373A1 (en) Substituted bicyclic methyl azetidines as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
JP2013544834A (ja) スフィンゴシン−１−リン酸（ｓｐ１）受容体モジュレーターとしてのオキサジアゾール誘導体
JP2014502273A (ja) スフィンゴシン−１−リン酸（ｓ１ｐ）受容体モジュレーターとしての新規ベンジルアゼチジン誘導体
JP2013508385A (ja) 治療上有用な、受容体修飾薬としてのクマリン化合物
JP2014500264A (ja) スフィンゴシン−１−リン酸（ｓ１ｐ）受容体モジュレーターとしての新規オキシム誘導体
JP2014505025A (ja) スフィンゴシン−１−リン酸（ｓ１ｐ）受容体モジュレーターとしての新規アゼチジン誘導体
KR20130115311A (ko) S1p 수용체의 조절제
US8273776B2 (en) Biphenyl oxadiazole derivatives as sphingosine-1-phosphate receptors modulators
JP2013544839A (ja) スフィンゴシン−１−リン酸（ｓ１ｐ）受容体モジュレーターとしての新規アルケン誘導体
JP2013544837A (ja) スフィンゴシン−１−リン酸（ｓ１ｐ）受容体モジュレーターとしての新規オキシムアゼチジン誘導体
KR20140048874A (ko) 스핑고신-1 포스페이트 수용체 조절제로서의 페닐 이환식 메틸 아민 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid