KR20130131293A - 키나아제 - 유도된 질환의 치료에 유용한 바이피리딜 유도체 - Google Patents

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귄터 횔체만
디에터 도르슈
알프레트 욘크칙
크리슈티아네 아멘트
프랑크 첸케
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 신규의 식 (I) 의 바이피리딜 유도체 및 키나아제와 같은 ATP 소모 단백질에 의한 신호 변환의 저해, 조절 및/또는 조정이 역할을 수행하는 상기 화합물의 용도, 특히 TGF-베타 수용체 키나아제의 저해제 및 키나아제-유도된 질환의 치료, 특히 종양의 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

키나아제 - 유도된 질환의 치료에 유용한 바이피리딜 유도체 {BIPYRIDYL DERIVATIVES USEFUL FOR THE TREATMENT OF KINASE - INDUCED DISEASES}
본 발명은 신규의 바이피리딜 유도체 및 키나아제와 같은 ATP 소모 단백질에 의한 신호 변환의 저해, 조절 및/또는 조정이 역할을 수행하는 상기 화합물의 용도, 특히 TGF-베타 수용체 키나아제의 저해제 및 키나아제-유도된 질환의 치료를 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
선행기술
ATP 를 결합하고, 형태를 변화시키고 기질을 인산화하고 신호전달 캐스케이드를 개시하는데 그 에너지를 활용하는 단백질이 키나아제, 포스파타아제, 샤프론 (chaperone) 또는 이성화효소와 같은 수많은 부류로부터 공지되어 있다. 특별한 도구 및 기법으로, ATP-결합 단백질을 농축시킬 수 있다.
단백질 키나아제의 거대 패밀리로부터, 티로신 키나아제 및 세린 트레오닌 키나아제의 하위패밀리로 나눠진 부분 리스트는 cAbl, Akt, ALK, ALK1 및 그 패밀리 구성원, 예컨대 ALK1 및 ALK5, Axl, Aurora A 및 B, Btk, Dyrk2, EGFR, Erk, 에프린 수용체, 예컨대 EphA2, FAK, FGF 수용체, 예컨대 FGFR3, 인슐린 수용체 IR 및 인슐린, 예컨대 성장 인자 수용체 IGF1R, IKK2, Jak2, JNK3, cKit, LimK, VEGF 수용체 1, 2 및 3, Mek1, Met, P70s6K, PDGFR, PDK1, PI3K, Plk1, PKD1, bRaf, RSK1, Src 및 그 패밀리 구성원, TAK1, Trk A, B, C, Zap70 을 포함한다. 상이한 키나아제들은 수개의 동의어로 기재될 수 있으며, 이는 당업자에 익히 공지되어 있고 대안 명칭, 분류, 유전자 주석, 서열 및 유전자 구조를 포함한 유전자 및 단백질 리포트를 찾아볼 수 있는 Kinweb 과 같은 데이터 베이스 및 pdb 3D 구조 정보에 대한 링크들에 접근가능하다. 유사하게, 단백질체학 서버는 수많은 정보 및 분석, 및 키나아제를 포함하는 단백질 및 유전자를 위한 예측 도구들에 대한 접근을 허용할 것이다.
암의 홀마크 (hallmark) 의 메커니즘적인 부분으로서, Ser/Thr 키나아제 및 수용체 티로신 키나아제 (RTK) 는 세포 신호전달에 필수적인 인산화 효소이다. 세포 사이클, 생존, 증식 및 세포사는 조직이 성장하고 재생하고 항상적이거나 또는 퇴행하도록 하기 위해 세포 신호전달에 의해 조절된 세포 과정이다. 따라서, 일부 키나아제는 포유류 치료를 위한 정교한 표적이다.
인간 키노메 (kinome) 의 일부인 키나아제의 상이한 패밀리 중에서, 또한 VEGF 수용체 2 로 칭하는 수용체 티로신 키나아제 KDR 은, VEGF 로 외부 세포를 묶는 경우 내피 세포 생존 및 증식을 자극할 수 있다. 이후, 리간드 결합은 세포간 인산화 사례, 신호전달 캐스케이드 및 궁극적으로는 증식을 유도할 수 있다. 상기 KDR 신호전달의 저해는 다양한 요법들에 의해 시도되고 있다.
내피 세포의 기능에 중요한 기타 키나아제 및 리간드는 TIE2 키나아제 및 안지오포이에틴, PDGF 수용체 및 PDGF 뿐만 아니라 PIGF, 에프린 수용체 키나아제 및 에프린, 특히 EphB4 및 에프린-B2 이다. 또한, 리간드 TGFβ 및 그 수용체 TGFβR, 즉 Alk1/Alk5 는 혈관 완전성의 유지에 중요한 역할을 수행한다. TGFβ 유형 II 수용체에 결합함으로써, TGFβ 는 내피 세포에서의 2 개의 별개의 유형 I 수용체, 즉 EC-제한된 ALK1 및 EC 거동에 대한 역효과로 광범위하게 발현되는 ALK5 를 활성화시킬 수 있다. ALK1 은 Smad1/5 전사 인자를 통해 EC 증식 및 이동을 자극하고, ALK5 는 Smad2/3 전사 인자를 통해 이들 기능들을 저해한다. EC 증식 및 시이트 형성을 촉진하는 Alk5 키나아제 저해제를 위한 하나의 예는 SB-431542 이다. 리간드 결합 저해는 또한 혈관신생에서 TGFβ 수용체 신호전달을 조정하는 추가적인 접근법일 수 있다. 상기는 2 개의 펩티드를 사용해 나타나 있고, 또한 가용성 TGFβ 수용체 TβR-Fc 에 대해 논의되어 있다. 항-TGFβ 항체, 심지어는 TGFβ 트랩을 사용하는 것이 TGFβ 신호전달을 저해하는 또 다른 전략일 것이다.
TGFβ 단백질은 편재하여 발현되고 불활성 형태로 분비되는, 분자량이 ~25 kDa 인 보존된 이량체 단백질의 패밀리를 포함한다. 국소적 단백질 가수분해는 적절한 자극에 반응하여 활성 TGFβ 리간드를 유도한다. TGFβ 신호전달은 암, 심혈관, 골, CNS, PNS, 염증 및 퇴행신경성 장애를 포함하는, 수많은 병태 및 질환에 연루되어 있다.
상피 세포에서, TGFβ 는 세포 증식을 저해한다. 정상 상피 세포의 암종 세포로의 전이는 TGFβ 에 대한 성장-저해 반응의 하향-조절을 동반하며, 세포가 TGFβ 신호전달의 오토크린 종양 억제 활성을 회피하게 한다. 암종 세포에 의한 TGFβ 의 생성 증가는 암 세포의 침입 및 전이 거동의 원인이 된다. TGFβ 는, 세포의 침입 및 이동을 가능하게 하는 상피에서 간엽으로의 전이 (EMT) 를 유도할 수 있다. 또한, TGFβ 생성의 증가는 스트로마 및 면역 세포에 암 진전에 유리한 미세환경을 제공하는 영향력을 행사한다. TGFβ 단백질은 TβR-I/II 수용체 키나아제 및 그 Smad 기질을 통해 신호를 전달하나, 또한 Smad, 예컨대 ERK MAP 키나아제, PI3 키나아제, Rho-유사 GTP 가수분해효소, 단백질 포스파타아제 2A 및 Par6 과는 독립적으로 신호를 전달할 수 있다. 활성화 유형 I TβR 키나아제는 세포의 생존을 향상시키고, 병리학적 세포 진전을 가속화할 수 있다.
TGFβ 수용체 유형 I 및 II (TβR I, TβR II) 는 세포외 리간드 (TGFβ) 결합 수용체를 나타내는 단일-통과 트랜스막-스패닝 (spanning) 세포간 세린/트레오닌 키나아제이다. 내부-세포 신호전달은 자기-인산화, 트랜스-인산화 및 기질 인산화를 통해 진행되어 표적 유전자 발현의 조정을 유도한다. TβR 단백질의 클로닝 및 게놈 조직화가 익히 공지되어 있다. TβR 서열은 어세션 (accession) 번호 P36897 인 TGFR1_인간으로서, 및 어세션 번호 P37173 인 TGFβR2_인간으로서 www.uniprot.org 에 게시되어 있다. 단백질 수준에서, 유형 I TβR 은 수용체 키나아제 도메인을 선행하는 Gly 및 Ser 이 풍부한 영역 (GS 도메인) 을 포함하는 것으로 기재되어 있다. TβR II 는 그 자기/인산화 상태에서 유형 I 수용체에 결합하고 GS 도메인에서 이를 인산화하는 구성적 활성 키나아제이다.
TβR 수용체, 즉 2 개의 TβR I 및 2 개의 TβR II 단위의 리간드 TGFβ-결합된 (활성화된) 사량체 착물은 기질로서의 그 C-말단 SSXS 모티프에서 Smad (Smad 2 및 Smad 3) 를 인산화할 수 있으며, 이는 결국 Smad4 에/에 의해 결합되어 세포 핵으로 이동되는데, 여기서 TGFβ 반응성 유전자를 조정한다. 유형 I 및 유형 II TβR 중에서 등가 동의 및 이가 동의 착물 형성을 조절하는 상이한 도메인이 공지되어 있다. TβR I 의 GS 도메인에서의 돌연변이는 구성적으로 활성일 수 있다. 키나아제 불활성 돌연변이가 유형 I 에서는 K232R 및 유형 II TβR 에서는 K277R 로 발견되었다. 유형 I 및 유형 II TβR 유전자에 대한 유전자에서의 불활성 또는 감쇠 돌연변이가 다양한 암에서 발견된다. 또한, TβR 의 신호전달은 인산화 및 탈인산화 메커니즘, 유비퀴틴화 및 수모화에 의해, 및 엔도시토시스에 의해, 및 유형 I 의, 그러나 유형 II 는 아닌 수용체 TACE, aka ADAM-17 의 TACE-매개된 외부도메인 쉐딩 (shedding) (사이토카인, GF 수용체 및 부착 단백질의 쉐딩을 매개하고 암에서 고도로 발현됨) 에 의해 조절된다.
TβR I 및 FKBP12 의 X-선 공-결정 구조가 기재되어 있고, 키나아제 활성화 과정이 논의되어 있다. 한편, 여러 결정 구조는 PDB 데이터 베이스에서 확인될 수 있다: 1B6C, 1IAS, 1PY5, 1RW8, 1VJY, 2PJY 및 모델 1TBI. TβR II 에 대해서, 단지 세포외 리간드 결합 도메인에 대한 X-선 연구만이 대중에 알려져 있으며: 1KTZ, 1M9Z 및 1PLO (NMR), 그러나 키나아제 도메인에 대해서는 어떠한 것도 알려져 있지 않다.
TGFβ 신호 변환은 TβR 유형 I 수용체 키나아제를 위한 유일한 기질인 Smad 를 포함한다. 인간 게놈은 발달을 통틀어서 및 성체 조직에서 편재하여 발현되는, 3 개의 하위패밀리 (R-, Co-, I-Smad) 로부터 8 개의 Smad 를 인코딩한다. Smad 는 유형 I TGFβ 수용체 키나아제에 의해 인산화될 뿐만 아니라 올리고머화, 유비퀴틴화 및 분해, 및 핵질 셔틀링 (shuttling) 에 의해 조절된다.
VEGF 방출은 ALK1 및 ALK5 에 의해 조절되는 반면, TGFβ 는 VEGF 의 발현을 향상시키고 BMP-9 는 VEGF 의 발현을 억제하는 것으로 알려져 있다.
끝을 자른 ALK4 아이소형을 사용한 연구는, 액티빈 신호전달의 우성 네거티브 저해에 의해 뇌하수체 종양의 성장 및 발증에서 상기 유형 I 키나아제의 연루를 시사한다. 배아 발달, 중배엽 유도의 조절, 원조 형성, 낭배 형성, 1 차 축 형성 및 좌우 축 결정에서 ALK4 의 역할의 시공간 창 (spatiotemporal window) 연구는 여전히 성체에서의 ALK4 의 역할을 명확히 하고 있지 않다.
거대 규모 인간 지원자 스크린에서, 우성-네거티브 ALK2 대립유전자가 부적절한 방실 격막 발증과 같은 선천성 심장 질환과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.
ALK1 은 TβR-II 및 엔도글린/CD105/TβR-III 을 결합하고, SMAD-1 및 -5 를 인산화한다. 엔도글린의 역할, 특히 2 개의 변이체, 즉 L- 및 S-엔도글린에 의한 TGFβ 신호전달의 차등적 조정이 제시된 바 있다. ALK1 은 혈관 리모델링에서 기능하고, 염증 조직, 상처 및 종양에서 내피의 활성화 상태의 균형을 맞추는 것으로 ALK5 와 함께 발견된다. ALK1 은 폐, 태반 및 기타 고도의 혈관화 조직에서 발현되고, EC 에서 선택적으로 발견된다. 또한, ALK1 은 뉴런에서 검출되었다.
유형 II TβR 의 발현 손실은 인간 유방 암종에서 높은 종양 등급과 상관관계가 있는데, 이는 유방암 진전의 원인임을 시사한다. 종양 성장은, 돌연변이 또는 기타 유전자 변형에 의한 RTK 신호전달의 섭동으로 인한 조절되지 않은, 즉 자발적인 세포 성장을 특징으로 할 수 있다. 신호 변환에 관여하는 32000 개의 인간 코딩 (coding) 유전자 중에서, 520 개 초과의 단백질 키나아제 및 130 개의 단백질 포스파타아제는 단백질 인산화에 대한 긴밀하고 가역적인 조절을 발휘한다. 티로신에서 및 세린/트레오닌 인산화에서 선택성이 발견된다. 인간 게놈 중에 90 개 초과의 공지된 PTK 유전자가 존재하는데, 그 중 50 개 초과가 20 개의 하위패밀리에 분포된 트랜스막 RPTK 를 인코딩하고, 32 개가 10 개의 하위패밀리에서의 세포질 비-수용체 PTK 를 인코딩한다. 예를 들어, Trk A 는 갑상선 암종 및 신경아세포종에서 중요한 역할을 갖고, EphB2 및 B4 는 암종에서 과-발현되고, Axl 및 Lck 는 백혈병에서 과-발현된다.
암의 치료를 위한 TGFβ 저해제가 검토되었다. 항-혈관신생, 혈관 형성, 안정화, 유지 및 퇴행을 통해 추가의 징후 및 병리, 간접 표적화 암, 상처 치유 및 염증이 존재한다.
이미-존재하는 혈관으로부터 새로운 혈관이 발달하는 것인 혈관신생은 배형성, 기관형성 및 상처 치유에서의 혈관 발달에서 중요하다. 이들 생리학적 과정 이외에, 혈관신생은 유방암, 결장암, 신경교종, 림프종 등으로 예시되는, 유방, 자궁경, 자궁체 (자궁내막), 난소, 폐, 기관지, 간, 신장, 피부, 구강 및 인두, 전립선, 췌장, 방광, 혈구, 결장, 직장, 골, 뇌, 중추 및 말초 신경계의 종양과 같은 질환, 및 류머티스성 관절염 및 건선과 같은 염증 질환, 또는 황반변성 및 당뇨망막병증과 같은 안구 질환을 초래하는, 종양 성장, 전이 및 염증에서 중요하다. 혈관 형성의 분자 메커니즘 및 종양형성에서의 혈관신생 스위치가 최근에 논의되었다. 혈관 패터닝 (patterning) 은 Eph 수용체 티로신 키나아제 및 에프린 리간드, 예를 들어 Eph B4 및 Eph B1 을 통한 에프린-B2 신호전달에 의해 조절된다. EphB4 는 출생후 혈관신생시 혈관 형태발생을 조절한다. 혈관신생 또는 맥관형성에 의해 형성되는, 초기 맥관 구조의 성숙은 벽세포 (주피세포, 민무늬근 세포), 세포외 매트릭스의 발생, 및 혈관 기능의 조절 및 구조적 지지를 위한 혈관 벽의 분화를 요구한다. 이들 과정의 조절, 및 내피 세포 및 그 벽세포 사이의 상호작용은 VEGF / VEGFR1, VEGFR2, 에프린B2/EphB4, PDGFR/PDGFRβ, 안지오포이에틴/TIE2, TGFβ/TGFβR-ALK1/ALK5 와 같은 수개의 리간드 키나아제 쌍과 연관된다. 혈관 어셈블리, 모세혈관 형성, 발아, 안정화 및 불안정화, 심지어는 퇴행은 이들 키나아제 및 리간드의 기능적 균형에 의해 조절된다. 림프관형성은 VEGF 수용체 3, 및 그 리간드 VEGF C 및 D 뿐만 아니라 TIE2 및 그 리간드 안지오포이에틴 1, 2 를 통해 조절된다. VEGFR3 및/또는 TIE2 신호전달의 저해 및 이로 인한 림프관 형성의 저해는 종양 세포의 전이를 중단시키는 의미일 수 있다. 병리학적 혈관화에 관한 정보의 전신은, 혈관신생의 저해가 암 및 기타 장애의 치료를 위한 유망한 전략임을 추정하도록 유도한다.
혈관신생 과정을 위한 TGFβ 수용체의 중요성은, 모두가 혈관 결손으로 인해 배아 치사성 표현형을 나타내는, Alk1, 엔도글린, Alk5 및 TβRII KO 마우스에 의해 나타난다. 또한, EC 에서, TGFβ 리간드는 2 가지 경로, 즉 Alk1 의 Smad 1/5/8 인산화 다운스트림 (downstream) 및 Alk5 의 Smad2/3 인산화 다운스트림을 자극할 수 있다. 둘 모두의 경로는 서로 교차된다. L45 루프 (loop) 돌연변이를 갖는 Alk5 녹-인 (knock-in) 마우스는 결함이 있는 Smad 활성화를 나타낸다. TGFβ/Alk5 신호전달은 EC 에서의 ALK1 에 길항적이다.
TGFβ 는 TGFa 와는 관련이 없는, 5 개 이상의 아이소형 (TGFβ1-5) 으로 존재하며, TGFβ1 이 우세한 형태이다. TGFβ 는 증식, 분화, 이동, 세포 생존, 혈관신생 및 면역감시를 포함하는, 세포 및 생리학적 과정의 어디에나 있고 필수적인 조절제이다.
암 세포는 종양-특이적 항원을 발현하기 때문에, 통상 면역계에 의해 인식될 것이고 파괴될 것이다. 종양형성시, 암 세포는 다중 메커니즘에 의해 상기 면역감시를 피하는 능력을 획득한다. 주요 메커니즘은 TGFβ, 즉 강력한 면역억제 사이토카인의 분비에 의한 암 세포 매개된 면역억제이다. TGFβ 는 종양 억제제에서 종양 촉진제 및 전구 전이 인자로 바뀔 가능성을 갖는다. TGFβ 기능은 유형 I 및 유형 II 수용체라 칭하는 트랜스막 세린-트레오닌 키나아제 수용체의 2 개의 군으로 이루어진 사량체 수용체 착물에 의해 전달되며, 이는 2 개의 군, 즉 TGFβ/액티빈 및 BMP/GDF 브랜치 (branch) 로 나누어지는 TGFβ 수퍼패밀리 구성원의 리간드들의 참여에 따라 활성화된다. TGFβ1, 2 및 3 은 리간드의 TGFβ/액티빈 브랜치에 속한다. 이들 결합 사례는, 상이한 세포 유형에서 상이하게 조절되는 다운스트림 반응을 명시한다.
상처 회복시 피부에서 간엽-상피 상호작용에서의 섬유아세포의 중요성은 피부 섬유아세포에서의 TGFβ RII 의 유도성 출생후 결손에서 설명하였다. 상처 회복시, 리간드 TGFβ 및 그 수용체 유형 RI 및 RII 의 발현은 시기적절하게 및 공간적으로 조절된다. CD34+ 급성 골수성 백혈병 세포주, EC, 활성화 혈소판 및 T-세포에 의해 발현되는, GPI 연결된 세포 표면 항원인 CD109 는 인간 케라틴세포에서 TβR 시스템의 부분이다. 모발 여포의 불룩한 부분 중의 여포 줄기 세포 (FSC) 는 모발 사이클 및 상처 치유시 다중 계통을 발생시킬 수 있다. TGFβ 신호전달의 통상적 매개체인 Smad4 는 FSC 유지의 일부이다. 마우스 피부에서의 Smad4 KO 연구는 모발 여포 결손 및 편평상피 세포 암종 형성을 나타냈다. TGFβ 의 강력한 억제는 모발 여포에서 퇴행기 진전을 지연시켰다. 퇴행기 단계시 케라틴세포 세포자멸사에서의 TGFβ 의 익히 알려진 역할은, 또한 공-국소화 TβRI 및 TβRII 를 포함하는 성장기-특이적 모발 여포 성분을 포함할 수 있다.
수개의 기관, 예컨대 피부, 신장, 심장 및 간의 섬유증에서의 TGFβ 의 비정상 활성이 공지되어 있어, 섬유증 질환에 TβR 저해제를 사용하는 것은 합리적이다. 피부 및 내부 기관의 섬유증을 유도하는 연결 조직의 복합 장애인 전신성 경화증 (경피증) 은 TGFβ / 수용체 RI 의존적임을 나타냈다. 폐동맥 고혈압 (PAH) 은, 말초 동맥 민무늬근 세포의 비정상 증식이 활성화 TGFβ 수용체에 의해 유도되기 때문에 ALK5 저해제를 사용해 잠재적으로 치료가능한 병태이다. 래트에서의 치료는 SB525334 를 사용해 성공적이었다. 래트에서의 유익함이 IN-1233 을 사용해 또한 나타났다. 신장 섬유증은 당뇨병을 유도할 수 있다.
TβR 키나아제 저해제 유도체의 유익한 부작용, 및 TGFβ 신호전달 및 C 형 간염바이러스 (HCV) 복제 사이의 연결이 공지되어 있다. TGFβ 신호전달은 전이 유방암에서 이머징 (emerging) 줄기 세포 표적으로 논의된다. TGFβ1, 2, 3 및 그 수용체는 뉴론, 성상세포 및 소교세포에서 발현된다. TGFβ 신호전달 조절제로의 병리학적 결과의 개선이 예측될 수 있다. 죽상동맥경화증, 심근허혈 및 심장 리모델링과 같은 심혈관 질환에서 TGFβ 수퍼패밀리에 심혈관 연구의 주제가 집중되고 있다.
TGFβ 의 생화학에 대한 추가적인 세부사항이 WO 2009/004753 에 개시되어 있으며, 본원에 의해 본 발명의 개시물에 참조로서 그 전문이 포함되어 있다.
또한, RON 키나아제는 종양 생물학에서 중요한 표적이다 (Wagh et al. (2008) Adv Cancer Res. 100: 1-33). Met-관련 수용체 티로신 키나아제 RON 은 종양 성장 및 전이에 포함된다. RON 수용체는 세포 표면 수용체 티로신 키나아제의 Met 패밀리의 구성원이고, 주로 상피 세포 및 대식 세포에서 발현된다. RON 의 생물학적 반응은 그 리간드, 간세포 성장 인자-유사 단백질/대식 세포 자극-단백질 (HGFL) 의 결합에 의해 중재된다. HGFL 은 주로 간세포로부터 불활성 전구체로서 합성되고, 분비되고, 세포 표면에서 활성화된다. HGFL 의 RON 에 결합은 RON 을 활성화시키고, 세포 성장, 운동 및 침입을 유도하는 다양한 세포내 신호전달 캐스케이드의 유도를 이끈다. 최근의 연구는 유방, 결장, 간, 췌장 및 방광을 포함하는 각종 인간 암에서의 RON 과발현을 문서화하였다. 게다가, 임상 연구는 또한 RON 과발현이 전이 뿐만 아니라 더 악화된 환자 결과 모두와 관련이 있음을 나타냈다. 유전자 도입 마우스에서 RON 의 강제적 과발현은 폐 및 유선 모두에서의 종양형성을 유도하고, 전이성 전파와 관련이 있다. RON 과발현은 수많은 인간 암의 홀마크인 것으로 보이는 반면, RON 이 종양형성 및 전이를 유도하는 메커니즘은 여전히 불명확하다. 수개의 전략이 현재 잠재적 치료 표적으로서 RON 을 저해하는데 임하고 있고; 현 전략은 RON 차단 단백질, 짧은 간섭 RNA (siRNA), 모노클로날 항체 및 저분자 저해제의 사용을 포함한다. 통틀어, 이들 데이터는, RON 이 종양형성의 중요한 인자이고, 상기 단백질의 저해가 단독으로 또는 현 치료법과 조합하여 암 환자의 치료에 유익한 것으로 입증될 수 있음을 시사한다.
또한, TAK1 또는 CHK2 는 면역성 및 세포 손상 반응 경로에서 중요한 표적이다 (TGF-베타 활성화된 키나아제-1, 및 발달 및 면역에서의 TAK1 의 다양한 역할로의 새로운 통찰을 기재하고 있는 [Delaney & Mlodzik (2006) Cell Cycle 5(24): 2852-5]). 수많은 현재의 출판물은 파리에서 마우스까지의 범위의 모델 시스템에서 TAK1 의 역할을 조사해왔다. 분명히 정의된 선형 분자 경로에 들어맞기보다는, TAK1 은 염증 분자 및 발증 신호를 포함하는 다양한 업스트림 신호에 반응하는 신호전달 넥서스에서 작용하는 것처럼 보인다. 이후, TAK1 은 선천적 면역 반응에서 JNK, NF카파B 및 TCF베타-카테닌 신호전달을 통한 분화 및 패터닝의 범위의 수많은 다운스트림 과정에 영향을 미친다. 기능에 있어서의 이들 차이는 단지 세포 유형의 문제는 아니다. 예를 들어, 특정 세포의 NF카파B 신호전달은 활성화 신호의 본질에 따라 TAK1 을 요구할 수 있거나, 또는 요구하지 않을 수도 있다. 흥미롭게도, TAK1 의 다중-처리 기능성은 척추동물 및 무척추동물 종간에 보존된다. 다중 실험 시스템에서의 TAK1 의 연구는 상기 키나아제에 대한 더 많은 역할을 밝히고, 또한 기타 신호전달 분자가 다양한 신호전달 역할을 이행하는 메커니즘을 설명할 것이다.
나아가, 체크포인트 키나아제인 Chk1 및 Chk2 는 DNA 손상의 존재하에 세포-사이클 진전을 제한하는 세포 DNA 손상 반응 경로의 주요 조절 키나아제로서 기능하는 Ser/Thr 단백질 키나아제이다. 암의 치료를 위한 체크포인트 키나아제 저해제의 개발은 2005 년 후반부 이래로 임상 시험에 들어간 3 개의 체크포인트 키나아제 저해제에 의해 명증된 바와 같이, 과거 10 년에 걸쳐 약물 발견의 주요 목적이었다. 대단히 많은 수의 화학적으로 다양한 Chk1 및 Chk2 키나아제 저해제가 최근 특허 문헌에 나타나 있다. 체크포인트 키나아제 저해제의 통상적 구조적 모티프가 동정되었다. 현재, 임상 개발에서 3 개의 체크포인트 키나아제 저해제가 존재하며, 체크포인트 키나아제 저해를 위한 새로운 스캐폴드를 동정하기 위해 약학 산업에 의한 노력이 지속되고 있다 (Janetka & Ashwell (2009) Expert Opin Ther Pat. 2009 19(2): 165-97).
추가의 선행 기술 문헌은 하기와 같다:
WO 2004/014891 은 GABA 수용체를 위한 리간드로서 피리다진 유도체를 다룬다. 상기 국제 출원은 바이피리딜 유도체를 개시하지 않는다.
WO 2004/084824 는 나트륨 채널 블로커로서 바이아릴 치환된 6-원 헤테로사이클을 기재한다. 상기 국제 출원은 바이피리딜 유도체를 개시하지 않는다.
WO 2004/089286 은 단백질 키나아제 저해제로서 피리딘 유도체를 개시한다. 상기 국제 출원은 바이피리딜 유도체를 개시하지 않는다.
WO 2006/071960 은 티로신 키나아제 저해제로서 항증식 화합물에 관한 것이다. 상기 국제 출원은 바이피리딜 유도체를 개시하지 않는다.
US 2006/270686 은 항암제로서 헤테로아릴 유도체에 관한 것이다. 상기 US 출원은 바이피리딜 유도체를 개시하지 않는다.
US 2007/191371 은 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체 PPAR 조정제로서 치환된 헤테로시클릭 화합물을 기재한다. 상기 US 출원은 바이피리딜 유도체를 개시하지 않는다.
WO 2008/002676 및 WO 2008/127728 은 키나아제 캐스케이드의 조정 방법 및 바이아릴 유도체를 다룬다. 상기 국제 출원은 바이피리딜 유도체를 개시하지 않는다.
WO 2008/008059 는 항암제로서 헤테로원자-함유 화합물에 관한 것이다. 상기 국제 출원은 바이피리딜 유도체를 개시하지 않는다.
US 2008/280891 은 증식망막병증, 당뇨망막병증, 황반변성 및 암의 치료에 유용한 신구의 방향족 화합물을 개시한다. 상기 US 출원은 바이피리딜 유도체를 개시하지 않는다.
WO 2009/011850 은, 예를 들어 류마티스 관절염, 천식, 패혈증, 건선, 염증성 장 질환, 크론병, 다발성경화증, 통증 및 암의 치료에 유용한 신규의 트리스 (헤테로)아릴 치환된 술폰아미드, 아미드 또는 술피드 유도체에 관한 것이다. 상기 국제 출원은 바이피리딜 유도체를 개시하지 않는다.
WO 2009/024825 는 수용체 티로신 키나아제 저해제로서 2-피라지닐벤즈이미다졸 유도체에 관한 것이다. 상기 국제 출원은 바이피리딜 유도체를 개시하지 않는다.
본 출원에서의 어떠한 참조문헌의 인용이, 참조문헌이 본 출원과 관련된 선행 기술이라고 인정하는 것은 아니다.
본 발명의 목적은 신규의 바이피리딜 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 놀랍게도 하나의 양태에서 하기 식 (I) 의 화합물, 및 그 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 제공함으로 해결되었다:
Figure pct00001
[식 중:
W1, W2, W3 은 서로 독립적으로 N 또는 CR3 을 나타내고,
R1 은 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는 모노시클릭 아릴, 또는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14 개의 C 원자 및 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴을 나타내며, 이들 각각은 서로 독립적으로 Y, Hal, CN, CF3, OY 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R2 는 Ar, Het1, Het2, NY-Het1 또는 NY-Het2 를 나타내며, 바람직하게는 Ar, Het1 또는 Het2 를 나타내며, 이들 각각은 서로 독립적으로 R4 에 의해 치환될 수 있고,
R3 은 H, NYY 또는 NY-COY 를 나타내고,
R4 는 Hal, A, -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, (CYY)n-Het3, (CYY)n-O-Het3, SY, NO2, CF3, CN, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-SO2A, -SO2-NYY, S(O)mA, -CO-Het3, -O(CYY)n-NYY, -O(CYY)n-Het3, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, -NH-COO-(CYY)n-NYY, -NH-COO-(CYY)n-Het3, -NH-CO-NH-(CYY)n-NYY, -NH-CO-NH(CYY)n-Het3, -OCO-NH-(CYY)n-NYY, -OCO-NH-(CYY)n-Het3, CHO, COA, =S, =NY, =O 를 나타내고,
Y 는 H 또는 A 를 나타내고,
A 는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal 에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 CH2 기는 서로 독립적으로 O, S, SO, SO2, -CY=CY- 기 및/또는 -C≡C- 기에 의해 대체될 수 있고,
Ar 은 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족, 모노- 또는 바이시클릭 카르보사이클을 나타내고,
Het1 은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 C 원자 및 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 포화 또는 불포화, 모노, 바이- 또는 트리시클릭 헤테로사이클을 나타내고,
Het2 는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 C 원자 및 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노, 바이- 또는 트리시클릭 헤테로아릴을 나타내고,
Het3 은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 C 원자 및 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 포화 또는 불포화, 모노, 바이- 또는 트리시클릭 헤테로사이클을 나타내며, 이는 서로 독립적으로 Hal, A, -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, SY, NO2, CN, CF3, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-SO2A, -SO2-NYY, S(O)mA, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, CHO, COA, =S, =NY, =O 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄].
바람직한 구현예에서,
W1, W2, W3 이 CR3 을 나타내거나,
또는
W1, W2 가 CR3 을 나타내고,
W3 이 N 을 나타내는 식 (I) 에 따른 화합물, 및 그 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물이 제시된다.
바람직한 구현예에서,
R1 이 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는 모노시클릭 아릴, 바람직하게는 페닐을 나타내며, 상기가 독립적으로 Y, Hal, CN, CF3 또는 OY 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는 식 (I) 에 따른 화합물, 및 그 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 상기 구현예가 제시된다.
바람직한 구현예에서,
R2 가 Ar, Het2 또는 NY-Het2 를 나타내며, 바람직하게는 Het2 를 나타내며, 상기가 서로 독립적으로 R4 에 의해 치환될 수 있는 식 (I) 에 따른 화합물, 및 그 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 상기 구현예가 제시된다.
바람직한 구현예에서,
R4 가 A, CF3, Hal, -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, (CYY)n-Het3 을 나타내며, 바람직하게는 -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, (CYY)n-Het3 을 나타내는 식 (I) 에 따른 화합물, 및 그 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 상기 구현예가 제시된다.
바람직한 구현예에서,
Het3 이 4 또는 5 개의 C 원자 및 1 또는 2 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내며, 상기가 독립적으로 Hal, A, -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, SY, NO2, CN, CF3, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-SO2A, -SO2-NYY, S(O)mA, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, CHO, COA, =S, =NY, =O 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는 식 (I) 에 따른 화합물, 및 그 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 상기 구현예가 제시된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 목적은 놀랍게도 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 그 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 제공함으로 해결되었다:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
.
의심의 여지를 없애기 위해, 상기 예시된 화합물의 화학 명칭 및 화학 구조가 실수로 상응하지 않는 경우, 그 화학 구조는 명료하게 그 화합물을 정의하는 것으로 간주된다.
본원에 개시된 식 (I) 의 바람직한 서브세트(subset)/구현예, 및 화합물 1 내지 45 를 포함해 모든 상기 일반적으로 또는 명백하게 개시된 화합물은 하기에서 (본) 발명의 화합물로 칭한다.
화합물, 특히 본 발명에 따른 화합물을 정의하는데 본원에 사용된 바와 같은 명명법은 일반적으로 화학적 화합물, 특히 유기 화합물을 위한 IUPAC 조직의 규칙을 기반으로 한다.
통상적으로, 본 발명의 상기 화합물의 설명을 위해 지시된 용어는, 상세한 설명 또는 청구범위에서 달리 지시되지 않는 한, 하기 의미를 갖는다:
용어 "미치환" 은 상응하는 라디칼, 기 또는 부분이 치환기를 갖지 않는 것을 의미한다.
용어 "치환" 은, 상응하는 라디칼, 기 또는 부분이 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 라디칼이 복수의 치환기를 갖고 각종 치환기의 선택이 명시되는 경우, 치환기는 서로 독립적으로 선택되고 동일할 필요가 없다.
본 발명의 목적을 위한 접두사 "alk" 를 갖는 용어 "알킬" 또는 "A" 뿐만 아니라 기타 기는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 비환식 (acyclic) 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 즉 C1-C10-알카닐, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐을 칭한다. 알케닐은 하나 이상의 C-C 이중 결합을 갖고, 알키닐은 하나 이상의 C-C 삼중 결합을 갖는다. 알키닐은 추가로 또한 하나 이상의 C-C 이중 결합을 가질 수 있다. 적합한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, tert-펜틸, 2- 또는 3-메틸-펜틸, n-헥실, 2-헥실, 이소헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, n-테트라데실, n-헥사데실, n-옥타데실, n-이코사닐, n-도코사닐, 에틸레닐 (비닐), 프로페닐 (-CH2CH=CH2; -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 옥타디에닐, 옥타데세닐, 옥타데-9-세닐, 이코세닐, 이코스-11-에닐, (Z)-이코스-11-에닐, 도코스닐, 도코스-13-에닐, (Z)-도코스-13-에닐, 에티닐, 프로피닐 (-CH2-C≡CH, -C≡C-CH3), 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐이다. C1 -4-알킬이 특히 바람직하다. C1 -4-알킬 라디칼은, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸이다.
본 발명의 목적을 위한 용어 "시클로알킬" 은 1 내지 3 개의 고리를 갖고, 3 내지 20, 바람직하게는 3 내지 12, 가장 바람직하게는 3 내지 8 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 및 부분 불포화 비방향족 시클릭 탄화수소 기/라디칼을 칭한다. 시클로알킬 라디칼은 또한 바이- 또는 폴리시클릭계의 일부일 수 있으며, 여기서 예를 들어 시클로알킬 라디칼은 임의의 가능한 및 목적하는 고리 구성원(들) 에 의해 본원에 정의된 바와 같은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 라디칼에 융합된다. 일반식의 화합물에 대한 결합은 시클로알킬 라디칼의 임의의 가능한 고리 구성원을 통해 실시될 수 있다. 적합한 시클로알킬 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐 및 시클로옥타디에닐이다. C3-C9-시클로알킬 및 C4-C8-시클로알킬이 특히 바람직하다. C4-C8-시클로알킬 라디칼은, 예를 들어 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸이다.
본 발명의 목적을 위한 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로사이클" 은 탄소 원자 및 동일 또는 상이한 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 헤테로원자, 특히 질소, 산소 및/또는 황을 포함하는 3 내지 20, 바람직하게는 5 또는 6 내지 14 개의 고리 원자의 모노- 또는 폴리시클릭계를 칭한다. 시클릭계는 포화, 모노- 또는 폴리불포화될 수 있지만, 방향족이 아닐 수 있다. 2 개 이상의 고리로 이루어진 시클릭계의 경우에, 고리는 융합 또는 스피로- 또는 그렇지 않다면 연결될 수 있다. 상기 "헤테로시클릴" 라디칼은 임의의 고리 구성원을 통해 연결될 수 있다. 용어 "헤테로시클릴" 은 또한 헤테로사이클이 바이- 또는 폴리시클릭 포화, 부분 불포화 및/또는 방향족계의 일부인 계, 예컨대 헤테로사이클이 헤테로시클릴 라디칼의 임의의 목적하는 및 가능한 고리 구성원을 통해 본원에 정의된 바와 같은 "아릴", "시클로알킬", "헤테로아릴" 또는 "헤테로시클릴" 기에 융합된 계를 포함한다. 일반식의 화합물에 대한 결합은 헤테로시클릴 라디칼의 임의의 가능한 고리 구성원을 통해 실시될 수 있다. 적합한 "헤테로시클릴" 라디칼의 예는 피롤리디닐, 티아피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사피페라지닐, 옥사피페리디닐, 옥사디아졸릴, 테트라히드로푸릴, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로피라닐, 인돌리닐, 인돌리닐메틸, 이미다졸리디닐, 2-아자-바이시클로[2.2.2]옥타닐이다.
본 발명의 목적을 위한 용어 "아릴" 은 3 내지 14, 바람직하게는 5 내지 14, 더 바람직하게는 5 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소 계를 칭한다. 용어 "아릴" 은 또한 방향족 사이클이 바이- 또는 폴리시클릭 포화, 부분 불포화 및/또는 방향족계의 일부인 계, 예컨대 방향족 사이클이 아릴 라디칼의 임의의 목적하는 및 가능한 고리 구성원을 통해 본원에 정의된 바와 같은 "아릴", "시클로알킬", "헤테로아릴" 또는 "헤테로시클릴" 기에 융합되는 계를 포함한다. 일반식의 화합물에 대한 결합은 아릴 라디칼의 임의의 가능한 고리 구성원을 통해 실시될 수 있다. 적합한 "아릴" 라디칼의 예는 페닐, 바이페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸 및 안트라세닐이지만, 유사하게는 인다닐, 인데닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이다. 가장 바람직한 아릴은 페닐이다.
본 발명의 목적을 위한 용어 "헤테로아릴" 은 1 이상, 적절한 경우 또한 2, 3, 4 또는 5 개의 헤테로원자, 바람직하게는 질소, 산소 및/또는 황 (여기서, 헤테로원자는 동일 또는 상이함) 을 포함하는 3 내지 15, 바람직하게는 5 내지 14, 더 바람직하게는 5-, 6- 또는 7-원 모노- 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 칭한다. 질소 원자의 수는 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3 이고, 산소 및 황 원자의 수는 독립적으로 0 또는 1 이다. 용어 "헤테로아릴" 은 또한 방향족 사이클이 바이- 또는 폴리시클릭 포화, 부분 불포화 및/또는 방향족계의 일부인 계, 예컨대 방향족 사이클이 헤테로아릴 라디칼의 임의의 목적하는 및 가능한 고리 구성원을 통해 본원에 정의된 바와 같은 "아릴", "시클로알킬", "헤테로아릴" 또는 "헤테로시클릴" 기에 융합되는 계를 포함한다. 일반식의 화합물에 대한 결합은 헤테로아릴 라디칼의 임의의 가능한 고리 구성원을 통해 실시될 수 있다. 적합한 "헤테로아릴" 의 예는 아크리디닐, 벤즈디옥시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 푸라닐, 푸라자닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤질푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 티오페닐, 트리아지닐, 트리아졸릴이다.
본 발명의 목적을 위한 용어 "알킬-시클로알킬", "시클로알킬알킬", "알킬-헤테로시클릴", "헤테로시클릴알킬", "알킬-아릴", "아릴알킬", "알킬-헤테로아릴" 및 "헤테로아릴알킬" 은, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 각각 상기 정의된 바와 같고, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 알킬 라디칼, 바람직하게는 C1-C8-알킬 라디칼, 더 바람직하게는 C1-C4-알킬 라디칼을 통해 일반식의 화합물에 결합되는 것을 의미한다.
본 발명의 목적을 위한 용어 "알킬옥시" 또는 "알콕시" 는 산소 원자에 부착된 상기 정의에 따른 알킬 라디칼을 칭한다. 일반식의 화합물에 대한 부착은 산소 원자를 통해서이다. 예는 메톡시, 에톡시 및 n-프로필옥시, 프로폭시, 이소프로폭시이다. 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 "C1-C4-알킬옥시" 가 바람직하다.
본 발명의 목적을 위한 용어 "시클로알킬옥시" 또는 "시클로알콕시" 는 산소 원자에 부착된 상기 정의에 따른 시클로알킬 라디칼을 칭한다. 일반식의 화합물에 대한 부착은 산소 원자를 통해서이다. 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시이다. 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 "C3-C9시클로알킬옥시" 가 바람직하다.
본 발명의 목적을 위한 용어 "헤테로시클릴옥시" 는 산소 원자에 부착된 상기 정의에 따른 헤테로시클릴 라디칼을 칭한다. 일반식의 화합물에 대한 부착은 산소 원자를 통해서이다. 예는 피롤리디닐옥시, 티아피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 피페라지닐옥시이다.
본 발명의 목적을 위한 용어 "아릴옥시" 는 산소 원자에 부착된 상기 정의에 따른 아릴 라디칼을 칭한다. 일반식의 화합물에 대한 부착은 산소 원자를 통해서이다. 예는 페닐옥시, 2-나프틸옥시, 1-나프틸옥시, 바이페닐옥시, 인다닐옥시이다. 페닐옥시가 바람직하다.
본 발명의 목적을 위한 용어 "헤테로아릴옥시" 는 산소 원자에 부착된 상기 정의에 따른 헤테로아릴 라디칼을 칭한다. 일반식의 화합물에 대한 부착은 산소 원자를 통해서이다. 예는 피롤릴옥시, 티에닐옥시, 푸릴옥시, 이미다졸릴옥시, 티아졸릴옥시이다.
본 발명의 목적을 위한 용어 "카르보닐" 또는 "카르보닐 부분" 은 -C(O)- 기를 칭한다.
본 발명의 목적을 위한 용어 "알킬카르보닐" 은 "알킬-C(O)-" 기 (이때, 알킬은 본원에 정의된 바와 같음) 를 칭한다.
본 발명의 목적을 위한 용어 "알콕시카르보닐" 또는 "알킬옥시카르보닐" 은 "알킬-O-C(O)-" 기 (이때, 알킬은 본원에 정의된 바와 같음) 를 칭한다.
본 발명의 목적을 위한 용어 "알콕시알킬" 은 "알킬-O-알킬-" 기 (이때, 알킬은 본원에 정의된 바와 같음) 를 칭한다.
본 발명의 목적을 위한 용어 "할로알킬" 은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐을 갖는 하나 이상의 탄소 원자 치환기를 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 칭한다.
본 발명의 목적을 위한 용어 "할로겐", "할로겐 원자", "할로겐 치환기" 또는 "Hal" 은 하나 또는 적절한 경우 복수의 불소 (F, 플루오로), 브롬 (Br, 브로모), 염소 (Cl, 클로로) 또는 요오드 (I, 요오도) 원자를 칭한다. 명칭 "디할로겐", "트리할로겐" 및 "퍼할로겐" 은 각각 2, 3 및 4 개의 치환기를 칭하며, 각 치환기는 독립적으로 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. "할로겐" 은 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 원자를 의미한다. 할로겐이 알킬 (할로알킬) 또는 알콕시기 (예를 들어, CF3 및 CF3O) 에서 치환되는 경우, 불소가 가장 바람직하다.
용어 "히드록실" 또는 "히드록시" 는 OH 기를 의미한다.
본 발명의 목적을 위한 약학 조성물에서 용어 "조성물" 은 담체를 구성하는 활성 성분(들), 및 불활성 성분(들) 을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 임의의 2 개 이상의 성분의 조합, 복합 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 기타 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 유도되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 부가혼합하여 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
용어 화합물"의 투여" 및 화합물"을 투여하는 것" 은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 프로드러그를 이를 필요로 하는 개인에 제공하는 것을 의미하는 것으로 여겨져야 한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "유효량" 은, 예를 들어 연구원 또는 임상의학자에 의해 탐구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 것인 약물 또는 약학제의 임의량을 칭한다. 나아가, 용어 "치료적 유효량" 은 상기 양을 투여받지 못한 상응하는 대상체와 비교시 질환, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 개선, 또는 질환 또는 장애의 발증 속도의 감소를 유도하는 임의량을 의미한다. 상기 용어는 또한 그 범위 내에 정상적 생리학적 기능을 향상시키는데 유효한 양을 포함한다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합물, 또는 순수 또는 실질적으로 순수한 형태로 간주된다. 본 발명의 화합물은 임의의 탄소 원자에서 비대칭 중심을 가질 수 있다. 그 결과, 이들은 그 라세미체의 형태로, 순수한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 형태로, 또는 이들 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 상기 혼합물은 임의의 목적하는 혼합비의 입체이성질체를 가질 수 있다.
따라서, 예를 들어 하나 이상의 키랄 중심을 갖고, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물로서 발생하는 본 발명의 화합물은 그 광학적 순수 이성질체, 즉 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 그 자체로 공지된 방법에 의해 분획화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 분리는, 키랄 또는 비키랄상에서의 컬럼 분리에 의해, 또는 임의의 광학 활성 용매로부터의 재결정화에 의해, 또는 광학 활성 산 또는 염기의 사용으로, 또는 예를 들어 광학 활성 알코올과 같은 광학 활성 시약으로 유도체화한 후 라디칼을 제거함으로써 실시될 수 있다.
본 발명의 화합물은 "순수한" E 또는 Z 이성질체로서 그 이중 결합 이성질체의 형태로, 또는 이들 이중 결합 이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
가능한 경우, 본 발명의 화합물은 케토-에놀 호변이성질체와 같은 호변이성질체의 형태일 수 있다.
마찬가지로, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 에스테르, 카르보네이트, 카르바메이트, 우레아, 아미드 또는 포스페이트와 같은 임의의 목적하는 프로드러그의 형태일 수 있으며, 상기 경우에 실제의 생물학적 활성 형태가 대사를 통해서만 방출된다. 생체내 전환되어 생활성제 (즉, 본 발명의 화합물) 를 제공할 수 있는 임의의 화합물은 본 발명의 범위 및 취지 내의 프로드러그이다.
각종 형태의 프로드러그가 당업계에 익히 공지되어 있고, 예를 들어 하기에 기재되어 있다:
(i) Wermuth CG et al., Chapter 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996;
(ii) Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985; 및
(iii) Bundgaard H, Chapter 5: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991.
상기 참조문헌은 본원에 참조로 포함되어 있다.
추가로, 화학 물질이, 일부 환경에서, 심지어는 더 분명한 형태로 적절한 경우 마찬가지로 목적하는 생물학적 효과를 도출할 수 있는 대사산물로 체내에서 전환되는 것으로 알려져 있다.
임의의 본 발명의 화합물로부터의 대사에 의해 생체내 전환되는 임의의 생물학적 활성 화합물은 본 발명의 범위 및 취지 내의 대사산물이다.
본 발명의 화합물이, 예를 들어 2 차 또는 3 차 아민과 같은 충분한 염기성 기를 갖는 경우, 무기 및 유기산을 사용해 염으로 전환될 수 있다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 요오드산, 황산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 탄산, 포름산, 아세트산, 술포아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 말론산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 라세미산, 말산, 엠본산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 타우로콜산, 글루타르산, 스테아르산, 글루탐산 또는 아스파르트산을 사용해 형성된다. 형성되는 염은, 특히 히드로클로라이드, 클로라이드, 히드로브로마이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 포스페이트, 메탄술포네이트, 토실레이트, 카르보네이트, 바이카르보네이트, 포르메이트, 아세테이트, 술포아세테이트, 트리플레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 말레에이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 엠보네이트, 만델레이트, 푸마레이트, 락테이트, 시트레이트, 글루타레이트, 스테아레이트, 아스파르테이트 및 글루타메이트이다. 더욱이, 본 발명의 화합물로부터 형성된 염의 화학량론은 이의 중적분 또는 비-중적분일 수 있다.
본 발명의 화합물이, 예를 들어 카르복시, 술폰산, 인산 또는 페놀기와 같은 충분한 산성 기를 포함하는 경우, 무기 및 유기 염기를 사용해 그 생리학적으로 용인되는 염으로 전환될 수 있다. 적합한 무기 염기의 예는 암모늄, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘이고, 유기 염기의 예는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, t-부틸아민, t-옥틸아민, 데히드로아비에틸아민, 시클로헥실아민, 디벤질에틸렌-디아민 및 리신이다. 더욱이, 본 발명의 화합물로부터 형성된 염의 화학량론은 이의 중적분 또는 비-중적분일 수 있다.
마찬가지로, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 용매 또는 수용액으로부터의 결정화에 의해 수득될 수 있는 그 용매화물, 특히 수화물의 형태일 수 있다. 더욱이, 1, 2, 3 개 또는 임의의 수의 용매화물 또는 물 분자를 본 발명의 화합물과 조합하여 용매화물 및 수화물을 수득할 수 있다.
용어 "용매화물" 은 수화물, 알코올레이트 또는 결정화의 기타 용매화물을 의미한다.
화학 물질이 다형태 또는 변형체로 칭하는 상이한 순서 상태로 존재하는 고체를 형성하는 것으로 알려져 있다. 다형 물질의 각종 변형체는 그 물리적 특성이 크게 상이할 수 있다. 본 발명의 화합물은 각종 다형태로 존재할 수 있고, 더욱이 특정한 변형체가 준안정적일 수 있다. 화합물의 모든 이들 다형태가 본 발명에 속하는 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 놀랍게도 ATP 소모 단백질, 바람직하게는 티로신 키나아제 및 세린/트레오닌 키나아제, 더 바람직하게는 TGF-베타, RON, TAK1, CHK2, PDK1, Met, PKD1, MINK1, SAPK2-알파, SAPK2-베타, MKK1, GCK, HER4, ALK1, ALK2, ALK4, ALK5 및 TbR 유형 II 의 강력하고/하거나 선택적인 저해를 특징으로 한다. 세린/트레오닌 키나아제를 저해하는 것이 더 바람직하다. 저해되는 가장 바람직한 키나아제는 TGF-베타 수용체 키나아제, RON, TAK1, PKD1, MINK1, SAPK2-알파, SAPK2-베타 및/또는 CHK2, 매우 바람직하게는 TGF-베타 수용체 키나아제이다.
그 놀라울 정도의 강력하고/하거나 선택적인 효소 저해로 인해, 본 발명의 화합물은 유리하게는 여전히 동등하거나 또는 심지어는 더 우세한 목적하는 생물학적 효과를 달성하면서 선행 기술의 기타 강력하지도 또는 선택적이지 않은 저해제와 비교시 적은 투여량으로 투여될 수 있다. 추가로, 그러한 투여량 감소는 유리하게는 거의 또는 심지어는 어떠한 약효 부작용을 유도하지 않을 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물의 높은 저해 선택성은 적용되는 투여량과는 상관없이 그 자체로 목적하지 않은 부작용의 감소로 옮겨질 수 있다.
ATP 소모 단백질 저해제인 본 발명의 화합물은 일반적으로 저해 상수 IC50 이 약 10 μM 미만, 바람직하게는 약 1 μM 미만이다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 효소-기재 어세이, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 어세이에서 용이하게 입증되는, 유리한 생물학적 활성을 나타낸다. 상기 효소-기재 어세이에서, 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물은 적합한 범위, 바람직하게는 마이크로몰 범위, 더 바람직하게는 나노몰 범위의 IC50 값으로 통상 기재되는 저해 효과를 나타내고 유도한다.
본원에 논의된 바와 같이, 이들 신호전달 경로는 각종 질환과 관련이 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 상기 신호전달 경로와의 상호작용에 의한 상기 신호전달 경로에 따른 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 본원에 기재된 신호전달 경로, 특히 TGF-ß 신호전달 경로의 촉진제 또는 저해제로서, 바람직하게는 저해제로서의 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 놀랍게도 또 다른 양태에서 ATP 소모 단백질, 바람직하게는 TGF-베타 수용체 키나아제, RON, TAK1, PKD1, MINK1, SAPK2-알파, SAPK2-베타 및/또는 CHK2 의 저해를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공함으로써 해결되었다.
용어 "저해하는 것, 저해 및/또는 지체" 는 본 발명의 목적을 위해 하기와 같이 칭하는 것으로 의도된다: "부분 또는 완전히 저해하는 것, 저해 및/또는 지체". 상기 경우에, 통상적인 측정 및 결정 방법으로 상기와 같은 저해하는 것, 저해 및/또는 지체를 측정 및 결정하는 것은 보통의 당업자의 전문 지식 내이다. 따라서, 부분 저해하는 것, 저해 및/또는 지체는, 예를 들어 완전히 저해하는 것, 저해 및/또는 지체와 관련하여 측정 및 결정될 수 있다.
본 발명의 목적은 놀랍게도 또 다른 양태에서 하기 단계를 포함하는, 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공함으로 해결되었다:
(a) 하기 식 (II) 의 화합물
Figure pct00009
[식 중,
R5 는 Hal 또는 B(OH)2 를 나타내고,
R1 및 Hal 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]
을 하기 식 (III) 의 화합물
Figure pct00010
[식 중,
R6 은 Hal, 보론산 또는 보론산의 에스테르를 나타내고,
R2, W1, W2, W3 및 Hal 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]
로 반응시켜 하기 식 (I) 의 화합물
Figure pct00011
[식 중,
R1, R2, W1, W2 및 W3 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]
을 수득함,
및 임의로는, 예를 들어 보호기를 분할하고/하거나 알킬기를 도입시킴으로써 상기 정의된 바와 같은 잔기 R1 및/또는 R2 를 또 다른 잔기 R1 및/또는 R2 로 전환시킴,
또는
(b) 하기 식 (IV) 의 화합물
Figure pct00012
[식 중,
R7 은 Hal, 보론산 또는 보론산의 에스테르를 나타내고,
R2, W1, W2, W3 및 Hal 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]
을 하기 식 (V) 의 화합물
Figure pct00013
[식 중,
R8 은 Hal 또는 B(OH)2 를 나타내고,
R1 및 Hal 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]
로 반응시켜 하기 식 (I) 의 화합물
Figure pct00014
[식 중,
R1, R2, W1, W2 및 W3 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]
을 수득함,
및 임의로는, 예를 들어 보호기를 분할하고/하거나 알킬기를 도입시킴으로써 상기 정의된 바와 같은 잔기 R1 및/또는 R2 를 또 다른 잔기 R1 및/또는 R2 로 전환시킴,
또는
(c) 하기 식 (VI) 의 화합물
Figure pct00015
[식 중,
R9 는 Hal 또는 B(OH)2 를 나타내고,
R1, W1, W2, W3 및 Hal 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]
을 하기 식 (VII) 의 화합물
Figure pct00016
[식 중,
R10 은 Hal, 보론산 또는 보론산의 에스테르를 나타내고,
R2 및 Hal 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]
로 반응시켜 하기 식 (I) 의 화합물
Figure pct00017
[식 중,
R1, R2, W1, W2 및 W3 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]
을 수득함,
및 임의로는, 예를 들어 보호기를 분할하고/하거나 알킬기를 도입시킴으로써 상기 정의된 바와 같은 잔기 R1 및/또는 R2 를 또 다른 잔기 R1 및/또는 R2 로 전환시킴,
및 임의로는
(d) 식 (I) 의 화합물의 염기 또는 산을 그 염으로 전환시킴.
일부 미정제 생성물을 각각 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄, n-헵탄 또는 페트롤 에테르를 포함하는 용매 혼합물을 사용해 표준 크로마토그래피로 처리하였다.
제조 방법의 추가적인 상세한 설명에 대해서는, 또한 바람직한 조건의 하기 일반적인 설명 및 실시예를 참조하라.
본 발명의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염은 또한 산 또는 염기와의 기재된 반응에 의해 수득한 본 발명의 화합물을 단리 및/또는 처리하여 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 또한 그 제조를 위한 출발 물질은, 실시예에 기재된 바와 같은 방법에 의해, 또는 문헌 (예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York 와 같은 표준 작업서) 에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해, 엄밀히 말하면 상기 반응에 적합하고 공지된 반응 조건하에서 제조된다. 그 자체로 공지되어 있지만 여기서 보다 상세히 언급되지 않은 변형법이 또한 여기서 사용될 수 있다.
청구된 방법을 위한 출발 물질은, 바람직한 경우 또한 상기를 반응 혼합물로부터 단리시키지 않지만 대신에 상기를 추가로 본 발명의 화합물로 즉시 전환시킴으로써 제자리 형성될 수 있다. 다른 한편으로, 반응을 단계적으로 수행할 수 있다.
바람직하게는, 화합물의 반응은, 바람직하게는 각각의 반응 조건하에 불활성인 적합한 용매의 존재하에 수행된다. 적합한 용매의 예는 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로르에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림 (diglyme)); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 N-메틸 피롤리디논 (NMP); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매의 혼합물 또는 물과의 혼합물이다. 극성 용매가 일반적으로 바람직하다. 적합한 극성 용매를 위한 예는 염소화 탄화수소, 알코올, 글리콜 에테르, 니트릴, 아미드 및 술폭시드 또는 그 혼합물이다. 아미드, 특히 디메틸포름아미드 (DMF) 가 더 바람직하다.
상기 언급된 바와 같이, 반응 온도는 이용된 반응 단계 및 조건에 따라 약 -100 ℃ 내지 300 ℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 각각의 화합물의 반응성 및 각각의 반응 조건에 따라 수 분 내지 수 일의 범위이다. 적합한 반응 시간은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 반응 모니터링에 의해 용이하게 측정가능하다. 상기 제시된 반응 온도를 기준으로, 적합한 반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 48 시간 범위이다.
본 발명의 화합물의 염기를, 산을 사용해, 예를 들어 바람직하게는 불활성 용매, 예컨대 에탄올 중에 동등량의 염기 및 산의 반응 이후 증발에 의해 결합된 산-부가 염으로 전환시킬 수 있다. 상기 반응을 위한 적합한 산은, 특히 생리학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것들이다. 따라서, 무기산, 예를 들어 황산, 아황산, 디티온산, 질산, 할로겐화수소산, 예컨대 염산 또는 브롬화수소산, 인산, 예를 들어 오르토인산, 술팜산, 나아가 유기산, 특히 지방족, 지환족, 방향지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭 1 염기 또는 다염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 옥탄산, 데칸산, 헥사데칸산, 옥타데칸산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 트리메톡시벤조산, 아다만탄카르복실산, p-톨루엔술폰산, 글리콜산, 엠본산, 클로로페녹시아세트산, 아스파르트산, 글루탐산, 프롤린, 글리옥실산, 팔미트산, 파라클로로페녹시이소부티르산, 시클로헥산카르복실산, 글루코오스 1-포스페이트, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산 또는 라우릴황산을 사용할 수 있다.
생리학적으로 허용가능하지 않은 산과의 염, 예를 들어 피크레이트를 사용해 본 발명의 화합물을 단리 및/또는 정제할 수 있다.
다른 한편으로, 본 발명의 화합물을 염기 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨) 를 사용해 상응하는 금속 염, 특히 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염으로, 또는 상응하는 암모늄 염으로 전환시킬 수 있다. 나아가, 적합한 염은 치환된 암모늄 염, 예를 들어 디메틸-, 디에틸- 및 디이소프로필암모늄 염, 모노에탄올-, 디에탄올- 및 디이소프로판올암모늄 염, 시클로헥실- 및 디시클로헥실암모늄 염, 디벤질에틸렌디암모늄 염, 나아가, 예를 들어 아르기닌 또는 리신과의 염이다.
바람직한 경우, 어떠한 추가의 산성 기도 분자 내에 존재하지 않는 경우, 본 발명의 화합물의 유리 염기를 강염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨으로 처리하여 그 염으로부터 유리시킬 수 있다. 본 발명의 화합물이 유리 산기를 갖는 경우에, 마찬가지로 염 형성은 염기로의 처리로 달성될 수 있다. 적합한 염기는 1 차, 2 차 또는 3 차 아민 형태의 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물 또는 유기 염기이다.
본원에 기재된 모든 반응 단계는 임의로는 하나 이상의 워크 업 절차 및/또는 단리 절차를 따를 수 있다. 적합한 상기 절차가, 예를 들어 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 와 같은 표준 작업서로부터 당업계에 공지되어 있다. 상기 절차를 위한 예는 용매의 증발, 증류, 결정화, 분획 결정화, 추출 절차, 세정 절차, 중해 절차, 여과 절차, 크로마토그래피, HPLC 에 의한 크로마토그래피 및 건조 절차, 특히 진공 및/또는 상승된 온도에서의 건조 절차를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 목적은 놀랍게도 또 다른 양태에서 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제를 제공함으로써 해결되었다.
본 발명의 목적은 놀랍게도 또 다른 양태에서 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 생리학적 및/또는 병리생리학적 병태의 치료 및/또는 예방에 사용되는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제를 제공함으로써 해결되었다: "암, 종양, 악성 종양, 양성 종양, 고형 종양, 육종, 암종, 과증식 장애, 암양종, 유잉 (Ewing) 육종, 카포시 (Kaposi) 육종, 뇌 종양, 뇌 및/또는 신경계 및/또는 뇌척수막 유래의 종양, 신경교종, 교아종, 신경아세포종, 위암, 신장암, 신장 세포 암종, 전립선암, 전립선 암종, 결합 조직 종양, 연조직 육종, 췌장 종양, 간 종양, 두부 종양, 경부 종양, 후두암, 식도암, 갑상선암, 골육종, 망막아종, 흉선종, 고환암, 폐암, 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 기관지 암종, 유방암 (breast cancer), 유방 암종 (mamma carcinoma), 장암, 결장 종양 (colorectal tumour), 결장 암종 (colon carcinoma), 직장 암종, 부인과 종양, 난소 종양(ovary tumour)/난소 종양 (ovarian tumour), 자궁암, 자궁경부암 (cervical cancer), 자궁경부 암종 (cervix carcinoma), 자궁체암, 자궁체부 암종, 자궁내막 암종, 방광암 (urinary bladder cancer), 비뇨생식로암, 방광암 (bladder cancer), 피부암, 상피 종양, 편평상피 암종, 기저세포종, 척추종, 흑색종, 안구내 흑색종, 백혈병, 단핵구 백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 급성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 림프종, 안과 질환, 맥락막 신생혈관, 당뇨망막병증, 염증 질환, 관절염, 신경퇴화, 이식 거부, 전이 성장, 섬유증, 협착증, HIV 감염, 죽상동맥경화증, 상처 치유, 혈관형성, 심혈관계, 골, CNS 및/또는 PNS 의 염증 및 장애". 상기 언급된 병태의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 상응하는 용도가 포함되는 것으로 의도된다. 하나 이상의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 상응하는 치료 방법이 또한 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물 또는 기타 물질이 활용되는 질환 또는 병태의 치료, 예방, 억제 또는 개선에 하나 이상의 기타 활성 물질 (성분, 약물) 과 조합하여 본 발명의 화합물이 사용될 수 있다. 전형적으로, 약물의 조합이 약물 단독보다 더 안전하거나 또는 더 효과적이거나, 또는 그 조합이 개별 약물의 추가 특성을 기준으로 예측되는 것보다 더 안전하거나 또는 더 효과적이다. 상기 기타 약물(들) 을 본 발명의 화합물과 동시에 또는 연속하여 통상 사용되는 양으로 및 경로로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물을 하나 이상의 기타 약물과 동시에 사용하는 경우, 상기 기타 약물(들) 및 본 발명의 화합물을 포함하는 조합 생성물이 바람직하다. 그러나, 조합 치료법은 또한 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 기타 약물을 상이한 오버래핑 (overlapping) 스케줄에 따라 투여하는 치료법을 포함한다. 기타 활성 성분과의 조합으로 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 또는 기타 활성 성분, 또는 둘 모두는, 각각이 단독으로 사용되는 경우보다 더 낮은 투여량에서 효과적으로 사용될 수 있는 것으로 간주된다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 기타 활성 성분을 포함하는 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물과의 조합으로 투여될 수 있고, 개별적으로 또는 동일한 약학 조성물로 투여될 수 있는 기타 활성 물질 (성분, 약물) 의 예는 표 1 에 나열된 화합물 부류 및 특정한 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기와 같은 하나 이상의 공지된 항종양제와 조합하여 투여된다: 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제, 항증식제, 프레닐 단백질 전이효소 저해제, HMG-CoA-환원효소 저해제, HIV 단백질분해효소 저해제, 역전사효소 저해제, 혈관형성 저해제. 본 발명의 화합물은 특히 방사선치료와 동시에 투여하기에 적합하다.
본 발명의 화합물은 방사선치료와 조합하여 투여하기에 특히 매우 적합하다. 방사선치료와 조합하여 VEGF 를 저해하는 시너지 효과가 당업자에 공지되어 있다 (WO 00/61186).
본 발명의 과정에서 용어 "에스트로겐 수용체 조절제" 는 작용 기작과는 독립적으로 에스트로겐 수용체에 에스트로겐이 결합하는 것을 방해 또는 저해하는 화합물을 칭한다. 에스트로겐 수용체 조절제의 비제한적인 예는 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, LY353381, LY117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]페닐-2,2-디메틸-프로파노에이트, 4,4'-디히드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐히드라존 및 SH646 이다.
본 발명의 과정에서 용어 "안드로겐 수용체 조절제" 는 작용 기작과는 독립적으로 안드로겐 수용체에 안드로겐이 결합하는 것을 방해 또는 저해하는 화합물을 칭한다. 안드로겐 수용체 조절제의 비제한적인 예는 피나스테라이드 및 기타 5 알파-환원효소 저해제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트이다.
본 발명의 과정에서 용어 "레티노이드 수용체 조절제" 는 작용 기작과는 독립적으로 레티노이드 수용체에 레티노이드가 결합하는 것을 방해 또는 저해하는 화합물을 칭한다. 레티노이드 수용체 조절제의 비제한적인 예는 벡사로텐, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, 알파-디플루오로메틸오르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-히드록시페닐)레틴아미드 및 N-4-카르복시페닐레틴아미드이다.
본 발명의 과정에서 용어 "세포독성제" 는 주로 세포 기능(들)에 직접 작용하여 세포사를 야기하거나, 또는 세포 축동을 방해 또는 저해하는 화합물, 예컨대 알킬화제, 종양 괴사 인자, 인터칼레이트제 (intercalating agent), 마이크로튜블 저해제 및 국소이성화효소 저해제를 칭한다. 세포독성제의 비제한적인 예는 티라파지민, 세르테네프, 카켁틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카르보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시트, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로술판-토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐-클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱시포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸피리딘)백금, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스,트랜스,트랜스)-비스-뮤-(헥산-1,6-디아민)-뮤-[디아민-플라틴(Ⅱ)]비스-[디아민(클로로)플라틴(Ⅱ)]-테트라클로라이드, 디아리지디닐스페르민, 비소 트리옥시드, 1-(11-도데실아미노-10-히드록시운데실)-3,7-디메틸잔틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피데, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데사미노-3'-모르폴리노-13-데속소-10-히드록시카르미노마이신, 안나마이신, 갈라루비신, 엘리나피데, MEN10755 및 4-데스메톡시-3-데사미노-3-아지리디닐-4-메틸술포닐-다우노루비신이다 (WO 00/50032).
마이크로튜블 저해제의 비제한적인 예는 파클리탁셀, 빈데신-술페이트, 3',4'-디데스히드로-4'-데속시-8'-노르빈칼류코블라스틴, 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린-이세티오네이트, 아우리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠술폰아미드, 무수빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아미드, TDX258 및 BMS188797 이다.
국소이성화효소 저해제의 비제한적인 예는 토포테칸, 히캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소-벤질리덴-카르트류신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H)프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메틸-1H,12H-벤조-[데]-피라노-[3',4':b,7]인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S) 캄프토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드-포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데속시-에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-히드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복사미드, 아술라크린, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-히드록시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥소히드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시벤조[c]페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-데]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노-7-메톡시-9-옥소-9H-티옥산-텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸-아미노)-에틸)아크리딘-4-카르복사미드, 6-[[2-(디메틸아미노)-에틸]아미노]-3-히드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온 및 디메스나이다.
항증식제의 비제한적인 예는 안티센스 RNA- 및 안티센스-DNA 올리고뉴클레오티드, 예컨대 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001, 및 항대사물질, 예컨대 에노시타빈, 카모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카펙시타빈, 갈록시타빈, 시타라빈-옥포스페이트, 포스테아빈 나트륨 수화물, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데속시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데속시시티딘, N-[5-(2,3-디히드로벤조푸릴)술포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데속시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노-헵토피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테인아시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-3H-피리미디노[5,4-b][1,4]티아진-6-일-(S)-에틸]-2,5-티에노일-L-글루타민산, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카르바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자-테트라시클로-(7.4.1.0.0)-테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오닌분해효소, 2'-시안-2'-데속시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노푸라노실시토신 및 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드-티오세미카르바존이다.
"항증식제" 는 또한 트라스투주맵과 같은 "혈관신생 저해제" 하에 나열된 것이 아닌 성장 인자에 대한 모노클로날 항체, 뿐만 아니아 종양 억제유전자, 예컨대 p53 이 포함된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 상기 양태 및 구현예에 따른 약제로서, 상기 약제가 하나 이상의 추가적인 약리학적 활성 물질 (약물, 성분) 을 포함하는 것이 제공된다.
바람직한 구현예에서, 하나 이상의 약리학적 활성 물질은 본원에 기재된 바와 같은 물질이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 상기 양태 및 구현예에 따른 약제로서, 상기 약제가 하나 이상의 추가적인 약리학적 활성 물질로의 치료전 및/또는 치료시 및/또는 치료후 적용되는 것이 제공된다.
바람직한 구현예에서, 하나 이상의 약리학적 활성 물질은 본원에 기재된 바와 같은 물질이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 치료적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
바람직한 구현예에서, 약학 조성물은 생리학적으로 허용가능한 부형제, 보조제, 아쥬반트 (adjuvant), 희석제, 담체 및/또는 본 발명의 화합물 이외의 추가적인 약학적 활성 물질로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 이외의 하나 이상의 약리학적 활성 물질; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 개시된다.
본 발명의 추가적인 구현예는 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물, 및 고체, 액체 또는 반액체 부형제, 보조제, 아쥬반트, 희석제, 담체 및 본 발명에 따른 화합물 이외의 약학적 활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물이 적합한 투여 형태로 전환되는 것을 특징으로 하는, 상기 약학 조성물의 제조 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 치료적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 약학 조성물 및 본 발명의 화합물 이외의 치료적 유효량의 하나 이상의 추가적인 약리학적 활성 물질을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 약학 조성물은 그 의도되는 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 경구, 비경구, 국소, 장내, 정맥내, 근육내, 흡입, 비강, 관절내, 척수내, 경기관, 경안, 피하, 복강내, 경피 또는 협측 경로에 의한 것일 수 있다. 대안적으로, 또는 동시에, 투여는 경구 경로에 의한 것일 수 있다. 투여되는 투여량은 수용자의 연령, 건강 및 체중, 동시 치료의 종류, 임의의 경우 치료의 빈번성 및 목적하는 효과의 성질에 의해 가변적일 것이다. 비경구 투여가 바람직하다. 경구 투여가 특히 바람직하다.
적합한 투여 형태는, 예를 들어 하기 기재된 바와 같은 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는, 캡슐, 정제, 펠릿, 당의정, 반고체, 분말, 과립, 좌제, 연고, 크림, 로션, 흡입제, 주사제, 습포제, 겔, 테이프, 점안액, 용액, 시럽, 에어로졸, 현탁물, 에멀젼을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
정제: 활성 성분/들 및 보조제들을 혼합하고, 상기 혼합물을 정제로 압착하고 (직접 압착), 임의로는 압착 이전에 혼합물의 일부를 과립화함.
캡슐: 활성 성분/들 및 보조제들을 혼합하여 유동성 분말을 수득하고, 임의로는 분말을 과립화하고, 분말/과립을 개방형 캡슐 내에 충전하고, 캡슐을 캡핑 (capping) 함.
반고체 (연고, 겔, 크림): 활성 성분/들을 수성 또는 지방 담체 중에 용해/분산시킨 후; 수성/지방상을 상보적 지방/수성상과 혼합하고, 균질화함 (크림만).
좌제 (직장내 및 질내): 활성 성분/들을 열에 의해 액화되는 담체 물질 중에 용해/분산시키고 (직장내: 담체 물질, 일반적으로 왁스; 질내: 담체, 일반적으로 겔화제의 가열 용액), 상기 혼합물을 좌제 형태로 주조하고, 어닐링 (annealing) 하고, 상기 형태로부터 좌제를 취출함.
에어로졸: 활성제/들을 추진제 중에 분산/용해시키고, 상기 혼합물을 애토마이저 (atomizer) 내에 보틀링 (bottling) 함.
일반적으로, 약학 조성물 및/또는 약학 제제의 제조를 위한 비화학적 경로는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 상기와 같은 치료를 필요로 하는 환자에 투여하기에 적합한 투여 형태로 전환시키는 당업계에 공지된 적합한 기계적 수단에서의 가공 단계를 포함한다. 통상적으로, 하나 이상의 본 발명의 화합물을 상기와 같은 투여 형태로 전환시키는 것은 담체, 부형제, 보조제 및 본 발명의 화합물 이외의 약학 활성 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 화합물의 첨가를 포함한다. 적합한 가공 단계는 각각의 활성 및 비활성 성분의 조합, 밀링 (milling), 혼합, 과립화, 용해, 분산, 균질화, 주조 및/또는 압착을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 가공 단계를 수행하기 위한 기계적 수단이, 예를 들어 [Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Edition] 으로부터 당업계에 공지되어 있다. 이 점에서, 활성 성분은 바람직하게는 중요한 약학적 특성을 나타내는 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물 이외의 하나 이상의 추가적인 화합물, 바람직하게는 본원에 개시된 본 발명의 화합물 이외의 이들 약학 활성제이다.
경구용으로 특히 적합한 것은 정제, 환약, 코팅 정제, 캡슐, 분말, 과립, 시럽, 주스 또는 드롭 (drop) 이고, 직장내용으로 적합한 것은 좌제이고, 비경구용으로 적합한 것은 용액, 바람직하게는 오일-기재 용액 또는 수용액, 나아가 현탁물, 에멀젼 또는 임플란트이고, 국소용으로 적합한 것은 연고, 크림 또는 분말이다. 본 발명의 화합물을 또한 동결건조시킬 수 있고, 수득한 동결건조물을, 예를 들어 주사 제제의 제조에 사용한다. 지시된 제제를 살균시킬 수 있고/있거나 보조제, 예컨대 윤활제, 보존제, 안정화제 및/또는 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압 개질용 염, 완충액 물질, 염료, 향미제 및/또는 복수의 추가적인 활성 성분, 예를 들어 하나 이상의 비타민을 포함할 수 있다.
적합한 부형제는 장내 (예를 들어, 경구), 비경구 또는 국소 투여에 적합하고 본 발명의 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질, 예를 들어 물, 식물유, 벤질 알코올, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨 또는 전분 (옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분), 셀룰로오스 제제 및/또는 칼슘 포스페이트, 예를 들어 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 및/또는 바셀린이다.
바람직한 경우, 상기 언급된 전분 및 또한 카르복시메틸-전분, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 그 염, 예컨대 나트륨 알기네이트와 같은 붕해제를 첨가할 수 있다. 보조제는 유동-조절제 및 윤활제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 그 염, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 경우 위액에 저항적인 적합한 코팅물로 당의정 코어가 제공된다. 상기 목적을 위해, 임의로는 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 (lacquer) 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있는 당류 농축액을 사용할 수 있다. 위액에 저항적인 코팅물을 제조하거나, 또는 장기간 작용의 이점을 가능하게 하는 투여 형태를 제공하기 위해, 정제, 당의정 및 환약은 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있다 (후자는 전자에 대한 엔벨로프 (envelope) 형태임). 2 개의 성분이, 위에서의 분해에 저항적이고, 내부 성분이 온전히 십이지장을 통과하고 지연 방출되는 것을 가능하게 하는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 상기 장용층 또는 코팅물에 사용될 수 있으며, 수많은 중합체 산, 및 셸락 (shellac) 으로서 상기 물질과 중합체 산의 혼합물, 아세틸 알코올, 아세틸-셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 또는 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트와 같은 적합한 셀룰로오스 제제 용액을 포함하는 상기 물질이 사용된다. 염료 또는 안료를, 예를 들어 동정을 위해 또는 활성 화합물 투여량의 조합을 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅물에 첨가할 수 있다.
적합한 담체 물질은 장내 (예를 들어, 경구) 또는 비경구 투여, 또는 국소 적용에 적합하고 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질, 예를 들어 물, 식물유, 벤질 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대 락토오스 또는 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 바셀린 (petroleum jelly) 이다. 특히, 정제, 코팅 정제, 캡슐, 시럽, 현탁물, 드롭 또는 좌제가 장내 투여에 사용되고, 용액, 바람직하게는 유성액 또는 수용액, 나아가 현탁물, 에멀젼 또는 임플란트가 비경구 투여에 사용되고, 연고, 크림 또는 분말이 국소 적용에 사용된다. 본 발명의 화합물을 또한 동결건조시킬 수 있고, 수득한 동결건조물을, 예를 들어 주사 제제의 제조에 사용할 수 있다.
지시된 제제를 살균시킬 수 있고/있거나 부형제, 예컨대 윤활제, 보존제, 안정화제 및/또는 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충액 물질, 착색제, 향미제 및/또는 방향제를 포함할 수 있다. 바람직한 경우, 이들은 또한 하나 이상의 추가적인 활성 화합물, 예를 들어 하나 이상의 비타민을 포함할 수 있다.
경구용으로 사용될 수 있는 기타 약학 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-피트 (push-fit) 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질, 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-피트 캡슐은 충전제, 예컨대 락토오스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 임의로는 안정화제와 혼합될 수 있는 과립 형태의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물을 바람직하게는 적합한 액체, 예컨대 지방 오일 또는 액체 파라핀 중에 용해 또는 현탁시킨다. 추가로, 안정화제를 첨가할 수 있다.
경구 투여를 위해 신규의 본 발명의 조성물을 혼입시킬 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게 향미화된 시럽, 수성 또는 오일 현탁물 및 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용유와의 향미화된 에멀젼, 뿐만 아니라 엘릭시르 (elixir) 및 유사한 약학 비히클을 포함한다. 수성 현탁물을 위한 적합한 분산제 또는 현탁화제는 합성 및 천연 검, 예컨대 트래거캔스, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.
비경구 투여를 위한 적합한 제형물은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액, 예를 들어 수용성 염 및 알칼리 용액을 포함한다. 추가로, 적절한 유성 주사 현탁물로서 활성 화합물의 현탁물을 투여할 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예를 들어 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 폴리에틸렌 글리콜-400 (상기 화합물은 PEG-400 에 가용성임) 을 포함한다.
수성 주사 현탁물은, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 및/또는 덱스트란을 포함해 현탁물의 점도를 증가시키는 물질을 포함할 수 있고, 임의로는 상기 현탁물은 또한 안정화제를 포함할 수 있다.
흡입 스프레이로서의 투여를 위해, 활성 성분이 추진제 가스 또는 추진제 가스 혼합물 (예를 들어, CO2 또는 클로로플루오로카본) 중에 용해 또는 현탁된 스프레이를 사용할 수 있다. 활성 성분은 유리하게는 미크론화 형태로 본원에 사용되며, 상기 경우에 하나 이상의 추가적인 생리학적으로 허용가능한 용매, 예를 들어 에탄올이 존재할 수 있다. 흡입 용액을 종래의 흡입제의 도움으로 투여할 수 있다.
직장내 사용될 수 있는 가능한 약학 제제는, 예를 들어 하나 이상의 활성 화합물과 좌제 베이스와의 조합으로 이루어진 좌제를 포함한다. 적합한 좌제 베이스는, 예를 들어 천연 또는 합성 트리글리세리드, 또는 파라핀 탄화수소이다. 추가로, 또한 활성 화합물과 베이스와의 조합으로 이루어진 젤라틴 직장내 캡슐을 사용할 수 있다. 가능한 베이스 물질은, 예를 들어 액체 트리글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소를 포함한다.
의약으로 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 것이다. 그러나, 기타 염은 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 용액을 염산, 황산, 메탄술폰산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합하여 형성될 수 있는 산 부가 염을 포함한다. 나아가, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 보유하는 경우, 그 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 염기로 형성된 염, 예를 들어 4 차 암모늄 염을 포함할 수 있다.
약학 제제는 의학 및 수의학에서의 약제로서 활용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "유효량" 은, 예를 들어 연구원 또는 임상의에 의해 탐구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 것인 약물 또는 약학제의 양을 의미한다. 나아가, 용어 "치료적 유효량" 은 상기 양을 투여받지 못한 상응하는 대상체와 비교시 질환, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 개선, 또는 질환 또는 장애의 진전율 감소를 유도하는 임의량을 의미한다. 상기 용어는 또한 그 범위 내에서 정상적인 생리학적 기능을 향상시키는데 유효한 양을 포함한다. 상기 치료적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물이 당업자에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 추가적인 활성 물질을 일반적으로 시판용 제제와 유사하게 투여한다. 통상적으로, 치료적으로 유효한 적합한 투여량은 투여 단위 당 0.0005 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 0.005 mg 내지 500 mg, 특히 0.5 mg 내지 100 mg 범위이다. 1 일 투여량은 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 10 mg 이다.
당업자는 특정 화합물, 증상의 경중도 및 대상체의 부작용에 대한 민감도에 따라 가변적일 수 있는 것으로 인식될 것이다. 일부의 특정 화합물이 그 외의 것들보다 더 강력하다. 소정의 화합물에 대한 바람직한 투여량이 각종 수단에 의해 당업자에 의해 용이하게 결정가능하다. 바람직한 수단은 소정의 화합물의 생리학적 효능을 측정하는 것이다.
본 발명의 목적을 위해, 모든 포유류 종이 포함되는 것으로 간주된다. 바람직한 구현예에서, 상기 포유류는 "영장류, 인간, 설치류, 말과, 소과, 개과, 고양이과, 축류, 축우, 가축, 펫 (pet), 카우 (cow), 양, 돼지, 염소, 홀스 (horse), 조랑말, 당나귀, 버새, 노새, 산토끼, 래빗 (rabbit), 캣 (cat), 개, 기니피그, 햄스터, 래트, 마우스" 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 포유류는 인간이다. 동물 모델은 인간 질환의 치료용 모델을 제공하는데 실험 연구에 있어 중요하다.
그러나, 개별 환자를 위한 특정 투여량은 다수의 인자, 예를 들어 활용되는 특정 화합물의 효능, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성, 식이의 종류, 투여 시간 및 경로, 배출율, 투여되는 투여 종류 및 투여 형태, 약학적 조합 및 치료법과 관련된 특정 장애의 경중도에 따라 다르다. 개별 환자를 위한 특정한 치료적 유효 투여량이 정기 실험, 예를 들어 요법적 치료를 조언하거나 또는 수행하는 의원 또는 내과의에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
수많은 장애의 경우에, 특정 세포의 대상 화합물로의 처리에 대한 민감도가 시험관내 시험에 의해 측정될 수 있다. 전형적으로, 세포 배양물을, 활성제가 관련 반응을 나타내도록 하기에 충분한 기간 동안, 통상적으로 약 1 시간 내지 1 주일 동안 다양한 농도의 대상 화합물과 조합시킨다. 시험관내 시험을 위해, 생검 샘플로부터의 배양 세포를 사용할 수 있다.
추가적인 세부사항이 없이도, 당업자가 광범위하게 상기 설명을 활용할 수 있을 것이라 추측된다. 따라서, 바람직한 구현예는 단지 서술된 개시물로서 간주되어야 하며, 상기가 어떠한 방식으로든지 절대 제한되어서는 안 된다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃ 로 지시된다. 하기 실시예에서, "종래의 워크-업" 은, 필요에 따라 용매를 제거하고, 필요에 따라 물을 첨가하고, 필요에 따라 pH 를 최종 생성물의 구성성분에 따라 2 내지 10 으로 조정하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리시키고, 유기상을 NaHCO3 포화 용액, 바람직한 경우 물 및 NaCl 포화 용액으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과 및 증발시키고, 생성물을 분취 HPLC 에 의한 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 및/또는 결정화에 의해 정제하는 것을 의미한다. 정제된 화합물을, 바람직한 경우 동결-건조한다.
체류 시간 Rt [분] 측정은 HPLC 로 수행되었다:
컬럼: Chromolith SpeedROD RP-18e, 50 x 4.6 mm2
구배: A:B = 96:4 에서 0:100
유속: 2.4 ml/분
용리액 A: 물 + 0.05% 포름산
용리액 B: 아세토니트릴 + 0.04% 포름산
파장: 220 nm
질량 분광계 (MS): ESI (전자분무 이온화) (M+H)+
축약어 및 두문자어의 목록
AcOH 아세트산, anh 무수, atm 분위기(들), BOC tert-부톡시카르보닐 CDI 1,1'-카르보닐 디이미다졸, conc 진한, d 일(들), dec 분해, DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트, DMAC NN-디메틸아세트아미드, DMPU 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논, DMF NN-디메틸포름아미드, DMSO 디메틸술폭시드, DPPA 디페닐포스포릴 아지드, EDCI 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, EtOAc 에틸 아세테이트, EtOH 에탄올 (100%), Et2O 디에틸 에테르, Et3N 트리에틸아민, h 시간(들), MeOH 메탄올, pet. ether 석유 에테르 (비등 범위 30-60 ℃), PPh3 트리페닐포스핀, temp. 온도, THF 테트라히드로푸란, TFA 트리플루오로AcOH, Tf 트리플루오로메탄술포닐.
모든 인용된 참조문헌의 내용은 본원에 그 전문이 참조로 포함되어 있다. 본 발명은 하기 실시예로 더 상세히 설명되지만, 그에 제한되지는 않는다.
실시예
I. 선택된 본 발명의 화합물의 합성
하기 화합물을 합성하고 특성화하였다. 그러나, 이들 화합물을 상이하게 제조하고 특성화하는 것은 당업자의 지식 내에 있다.
I.1 피리딘 중간체의 합성
실시예 1 - 2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-4-보론산의 합성
Figure pct00025
1. 40 ml DMF 및 20 ml 물 중의 2.96 g (20.0 mmol) 2,4-디클로로피리딘, 3.49 g (20.0 mmol) 5-클로로-2-플루오로벤젠보론산 및 2.02 g (20.0 mmol) 중탄산나트륨의 용액을 질소하에 80 ℃ 로 가열한다. 281 mg (0.40 mmol) 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 16 시간 동안 80 ℃ 에서 교반한다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수득한 침전물을 여과해내고, 물로 잘 세정한다. 그 잔류물을 진공하에 건조시켜 분홍색 고체로서 4-클로로-2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘을 수득한다; HPLC-MS: 2.75 분, [M+H] 242.
2. 4.68 g (19.3 mmol) 4-클로로-2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘을 60 ml THF 중에 용해시키고, 디옥산 중의 염산 용액 4 N 10 ml 를 첨가한다. 용액을 증발시키고, 그 잔류물을 진공하에 건조시킨다. 200 ml 아세토니트릴 중의 상기 고체의 슬러리를 29.0 g (193 mmol) 요오드화나트륨으로 처리하고, 교반하에 80 ℃ 로 가열한다. 24 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 10% 탄산칼륨 및 5% 아황산수소나트륨을 포함하는 수용액 60 ml 를 첨가한다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 수 회 추출한다. 수합한 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시킨다. 그 잔류물을 용리액으로서 페트롤에테르/에틸아세테이트를 포함하는 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래프하여 무색 결정으로서 2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4-요오도-피리딘을 수득한다; HPLC-MS: 2.83 분, [M+H] 334.
Figure pct00026
3. 20 ml THF 중의 2.00 g (6.00 mmol) 2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4-요오도-피리딘, 1.98 g (7.8 mmol) 비스-피나콜레이토-디보론 및 1.77 g (18.0 mmol) 칼륨 아세테이트의 슬러리를 질소하에 80 ℃ 로 가열한다. 이후, 840 mg (0.12 mmol) 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 80 ℃ 에서 교반한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 염화나트륨 포화 용액 및 THF 사이에 분배시킨다. 수합한 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 갈색 오일로서 미정제 2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘을 수득한다. 상기 오일을 20 ml THF 중에 용해시킨다. 3 ml 25% 수성 염산을 첨가하고, 상기 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반한다. 수득한 침전물을 여과해내고, 물 및 THF 로 세정하고, 진공하에 건조시켜 회색 고체로서 2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-4-보론산을 수득한다; HPLC-MS: 2.30 분, [M+H] 259
실시예 2 - 5-브로모-2'-클로로-[3,4']바이피리디닐의 합성
Figure pct00027
120 ml DMF 및 30 ml 물 중의 9.63 g (33.9 mmol) 3-브로모-5-요오도피리딘, 4.85 g (30.8 mmol) 2-클로로-피리딘-4-보론산 및 3.11 g (37.0 mmol) 중탄산나트륨의 용액을 질소하에 80 ℃ 로 가열한다. 433 mg (0.616 mmol) 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 4 시간 동안 80 ℃ 에서 교반한다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수득한 침전물을 여과해내고, 물로 잘 세정한다. 그 잔류물을 진공하에 건조시키고, 2-프로판올로부터 재결정화하여 갈색 결정으로서 5-브로모-2'-클로로-[3,4']바이피리디닐을 수득한다; HPLC-MS: 2.16 분, [M+H] 271.
Figure pct00028
I.2 최종 화합물의 합성
실시예 3 - 2'-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-[3,4']바이피리디닐 및 2'-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-[3,4']바이피리디닐의 합성
Figure pct00029
1. 30 ml 1,2-디메톡시에탄 중의 2.50 g (8.81 mmol) 3-브로모-5-요오도-피리딘, 3.66 g (9.7 mmol) 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert.부틸 에스테르 (WO 2007/066187 에 기재된 합성) 및 3.74 g (17.6 mmol) 트리-칼륨-포스페이트-3 수화물의 슬러리를 질소하에 80 ℃ 로 가열한다. 이후, 618 mg (0.88 mmol) 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드를 첨가한다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 80 ℃ 에서 교반한다. 반응 혼합물을 THF 및 염수 사이에 분배시킨다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 약간 황색 결정으로서 4-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸-에스테르를 수득한다; HPLC-MS: 2.28 분, [M+H] 407/409.
2. 2 ml DMF 및 1 ml 물 중의 367 mg (0.90 mmol) 4-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸-에스테르, 249 mg (0.99 mmol) 2-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-4-보론산 및 90.7 mg (1.08 mmol) 중탄산나트륨의 슬러리를 질소하에 80 ℃ 로 가열한다. 이후, 12.6 mg (0.018 mmol) 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드를 첨가한다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 80 ℃ 에서 교반한다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시킨다. 그 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올을 포함하는 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래프하여 황색 오일로서 4-{4-[2'-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[3,4']바이피리디닐-5-일]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득한다; HPLC-MS: 2.73 분, [M+H] 534.
3. 디옥산 중의 HCl 4 N 1 ml 중의 389 mg (0.729 mmol) 4-{4-[2'-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[3,4']바이피리디닐-5-일]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 슬러리를 한 방울의 메탄올로 처리한다. 이렇게 형성된 용액을 3 시간 동안 실온에서 방치시킨다. 형성된 침전물을 여과해내고, 디옥산 및 tert.부틸-메틸-에테르로 세정하고, 진공하에 건조시켜 무색 결정으로서 2'-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-[3,4']바이피리디닐 디히드로클로라이드를 수득한다; HPLC-MS: 1.74 분, [M+H] 434.
Figure pct00030
4. 1 ml 물 중의 210 mg (0.414 mmol) 2'-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-[3,4']바이피리디닐 디히드로클로라이드의 슬러리를 pH 값이 14 에 도달할 때까지 2 N 수산화나트륨 수용액으로 격렬한 교반하에 처리한다. 상기 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 무색 고체로서 미정제 2'-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-[3,4']바이피리디닐을 수득한다. 상기 고체를 2 ml 포름산 중에 용해시키고, 55 mg (0.69 mmol) 35% 포름알데히드 수용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물의 부피를 진공하에 감소시킨다. 그 잔류물을 2 N 수성 NaOH 로 강염기화한 후, 물 및 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 무색 결정으로서 2'-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-5-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-[3,4']바이피리디닐을 수득한다. HPLC/MS: 1.72 분, [M+H] 533.
Figure pct00031
실시예 4 - 2'-(2,5-디플루오로-페닐)-5-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-[3,4']바이피리디닐의 합성
Figure pct00032
1. 12 ml 1,2-디메톡시에탄 중의 760 mg (2.82 mmol) 5-브로모-2'-클로로-[3,4']바이피리디닐, 1.17 g (3.10 mmol) 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert.부틸 에스테르 및 2.00 g (5.64 mmol) 트리-칼륨-포스페이트-3 수화물의 슬러리를 질소하에 80 ℃ 로 가열한다. 이후, 100 mg (0.14 mmol) 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드 및 한 방울의 트리에틸아민을 첨가한다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 80 ℃ 에서 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 및 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시킨다. 그 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올을 포함하는 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래프하여 약간 황색 결정으로서 4-[4-(2'-클로로-[3,4']바이피리디닐-5-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득한다; HPLC-MS: 2.34 분, [M+H] 440.
2. 3 ml DMF 및 1.5 ml 물 중의 513 mg (1.17 mmol) 4-[4-(2'-클로로-[3,4']바이피리디닐-5-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 221 mg (1.40 mmol) 2,5-디플루오로벤젠보론산 및 147 mg (1.75 mmol) 중탄산나트륨의 용액을 질소하에 80 ℃ 로 가열한다. 이후, 16.4 mg (0.023 mmol) 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드를 첨가한다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 80 ℃ 에서 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 및 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시킨다. 그 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올을 포함하는 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래프하여 흑색 오일로서 4-{4-[2'-(2,5-디플루오로-페닐)-[3,4']바이피리디닐-5-일]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득한다; HPLC-MS: 2.63 분, [M+H] 518.
3. 2.8 ml 포름산 중의 439 g (0.85 mmol) 4-{4-[2'-(2,5-디플루오로-페닐)-[3,4']바이피리디닐-5-일]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액을 202 μl (2.55 mmol) 35% 포름알데히드 수용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물의 부피를 진공하에 감소시킨다. 그 잔류물을 2 N 수성 NaOH 를 사용해 강염기화한 후, 물 및 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시킨다. 그 잔류물을 완만한 가열하에 이소프로판올 중의 염산 용액 0.1 M 7.4 ml 중에 용해시킨다. 용액을 실온으로 냉각하고, tert.부틸 메틸에테르를 첨가한다. 이렇게 형성된 침전물을 여과해내고, tert.부틸 메틸에테르로 세정하고, 진공하에 건조시켜 무색 결정으로서 2'-(2,5-디플루오로-페닐)-5-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-[3,4']바이피리디닐 히드로클로라이드를 수득한다. HPLC/MS: 1.61 분, [M+H] 432.
Figure pct00033
실시예 4 의 절차를 이용해, 하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
2'-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-5-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-[3,4']바이피리디닐; HPLC/MS: 1.76 분, [M+H] 482.
2'-(2-플루오로-페닐)-5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-[3,4']바이피리디닐; HPLC/MS: 1.54 분, [M+H] 400.
Figure pct00034
2'-(2-플루오로-페닐)-5-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-[3,4']바이피리디닐; HPLC/MS: 1.49 분, [M+H] 414
Figure pct00035
실시예 5 - 2-{4-[2'-(2-플루오로-페닐)-[3,4']바이피리디닐-5-일]-피라졸-1-일}-에탄올의 합성
Figure pct00036
1. 1.0 g 의 5-브로모-2'-클로로-[3,4']바이피리디닐 (실시예 2) 및 1.58 g 의 1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (WO 2009/091374 에 따라 제조) 을 15 ml 의 1,2-디메톡시에탄에 첨가한다. 1.52 g 의 트리-칼륨-포스페이트-3 수화물을 첨가하고, 상기 혼합물을 질소하에 80 ℃ 로 가열한다. 이후, 125 mg 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드 및 한 방울의 트리에틸아민을 첨가한다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 80 ℃ 에서 교반한다.
워크업을 위해, 용매를 증발시키고, 수득한 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기상을 분리시키고, 건조시킨다. 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 점성 오일로서 850 mg 의 2'-클로로-5-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-[3,4']바이피리디닐을 수득한다.
HPLC-MS: 2.05 분, [M+H] 385
2. 250 mg 의 상기 제조한 화합물, 111 mg 의 2-플루오로-페닐보론산 및 81 mg 의 중탄산나트륨을 4 ml 디메틸포름아미드 및 2 ml 의 물에 첨가한다. 상기 혼합물을 80 ℃ 로 가열한다. 이제, 9.1 mg 의 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드를 반응물에 첨가한다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한다. 냉각 후, 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 건조시키고, 증발 후 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용한 크로마토그래피를 통해 248 mg 의 2'-(2-플루오로-페닐)-5-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-[3,4']바이피리디닐을 수득한다.
HPLC-MS: 2.24 분, [M+H] 445
3. 198 mg 의 상기 제조한 생성물을 4 ml 의 디클로로메탄 중에 용해시킨다. 450 μl 의 HCl/디옥산 (ca 4 mol/l) 을 첨가한다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. 수득한 침전물을 여과해내고, 디클로로메탄으로 세정한다. 156 mg 의 2-{4-[2'-(2-플루오로-페닐)-[3,4']바이피리디닐-5-일]-피라졸-1-일}-에탄올을 수득한다.
HPLC-MS: 1.74 분, [M+H] 361
Figure pct00037
동일한 절차 및 5-클로로-2-플루오로-페닐보론산을 사용해, 2-{4-[2'-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[3,4']바이피리디닐-5-일]-피라졸-1-일}-에탄올을 수득한다.
HPLC-MS: 2.02 분, [M+H] 395
Figure pct00038
동일한 절차 및 2,5-디플루오로-페닐보론산을 사용해, 2-{4-[2'-(2,5-디플루오로-페닐)-[3,4']바이피리디닐-5-일]-피라졸-1-일}-에탄올을 수득한다.
HPLC-MS: 1.88 분, [M+H] 379
Figure pct00039
동일한 절차 및 5-트리플루오로메틸-2-플루오로-페닐보론산을 사용해, 2-{4-[2'-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-[3,4']바이피리디닐-5-일]-피라졸-1-일}-에탄올을 수득한다.
HPLC-MS: 2.11 분, [M+H] 429
Figure pct00040
1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로필]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 2-플루오로-페닐보론산을 사용해, 3-{4-[2'-(2-플루오로-페닐)-[3,4']바이피리디닐-5-일]-피라졸-1-일}-프로판-1-올을 수득한다.
HPLC-MS: 1.80 분, [M+H] 375
Figure pct00041
실시예 6 - (3-{4-[2'-(2-플루오로-페닐)-[3,4']바이피리디닐-5-일]-피라졸-1-일}-프로필)-디메틸-아민의 합성
Figure pct00042
디메틸-{3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-프로필}-아민을 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18 (2008) 5299-5302] 에 따라 합성한다.
상기 언급된 실시예의 방법을 이용해, 하기 화합물을 수득한다:
(3-{4-[2'-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-[3,4']바이피리디닐-5-일]-피라졸-1-일}-프로필)-디메틸-아민
HPLC-MS: 1.63 분, [M+H] 436
Figure pct00043
(3-{4-[2'-(2-플루오로-페닐)-[3,4']바이피리디닐-5-일]-피라졸-1-일}-프로필)-디메틸-아민
HPLC-MS: 1.46 분, [M+H] 402
Figure pct00044
(3-{4-[2'-(2,5-디플루오로-페닐)-[3,4']바이피리디닐-5-일]-피라졸-1-일}-프로필)-디메틸-아민
HPLC-MS: 1.54 분, [M+H] 420
Figure pct00045
실시예 7 - 2''-(2-플루오로-페닐)-6-피페라진-1-일-[3,3';5',4'']터피리딘 및 2''-(2-플루오로-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-[3,3';5',4'']터피리딘의 합성
Figure pct00046
상기 실시예에 기재된 바와 동일한 절차 및 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용해, 하기 화합물을 수득한다:
2''-(2-플루오로-페닐)-6-피페라진-1-일-[3,3';5',4'']터피리딘
HPLC-MS: 1.56 분, [M+H] 412
Figure pct00047
2''-(2-플루오로-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-[3,3';5',4'']터피리딘
HPLC-MS: 1.54 분, [M+H] 426
Figure pct00048
실시예 8 - 2'-(2-플루오로-페닐)-5-{1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-1H-피라졸-4-일}-[3,4']바이피리디닐의 합성
Figure pct00049
실시예 1 의 절차 및 방법을 이용해, 2-(2-플루오로-페닐)-피리딘-4-보론산을 제조한다; HPLC-MS: 0.96 분, [M+H] 218
Figure pct00050
1. 5 g 의 3-브로모-5-요오도피리딘 및 5.4 g 의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 300 ml 의 DMF 및 150 ml 의 물 중의 1.78 g 의 중탄산나트륨에 첨가한다. 상기 혼합물을 질소하에 80 ℃ 로 가열한 후, 1.11 g 의 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드를 첨가한다. 상기 혼합물을 밤새 교반한다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 증발시킨다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 생성물을 크로마토그래피로 정제한다. 2.55 g 의 3-브로모-5-(1H-피라졸-4-일)-피리딘을 수득한다;
HPLC-MS: 1.63 분, [M+H] 226
2. 500 mg 의 3-브로모-5-(1H-피라졸-4-일)-피리딘, 850 mg 의 3-(N-메틸피페라진)-프로판-1-올 및 1.69 g 의 트리페닐포스핀을 디메틸포름아미드 중에 용해시킨다. 1.28 ml 의 디이소프로필아조디카르복실레이트를 반응물에 첨가한다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 워크업을 위해, 상기 혼합물을 증발시키고, 디클로로메탄을 첨가한다. 유기상을 희석된 HCl 로 세정한다. 산성 수성상을 중성화시키고, 디클로로메탄으로 추출한다. 건조, 여과 및 증발 후에, 생성물을 에틸 아세테이트 및 메탄올 중에서 크로마토그래피로 정제한다. 472 mg 의 1-{3-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-피라졸-1-일]-프로필}-4-메틸-피페라진을 수득한다;
HPLC-MS: 1.23 분, [M+H] 366
3. 240 mg 의 1-{3-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-피라졸-1-일]-프로필}-4-메틸-피페라진 및 462 mg 의 2-(2-플루오로-페닐)-피리딘-4-보론산을 실시예 3 에 기재된 바와 동일한 절차에서 사용한다. 정제 후에, 43 mg 의 2'-(2-플루오로-페닐)-5-{1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-1H-피라졸-4-일}-[3,4']바이피리디닐을 수득한다.
HPLC-MS: 1.49 분, [M+H] 457
3-(N-메틸피페라진)-프로판-1-올 대신에 3-모르폴린-4-일-프로판-1-올 및 동일한 절차를 사용해 2'-(2-플루오로-페닐)-5-[1-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1H-피라졸-4-일]-[3,4']바이피리디닐을 수득한다.
HPLC-MS: 1.50 분, [M+H] 444
Figure pct00051
실시예 9 - 2'-(2-플루오로-페닐)-5-퀴놀린-3-일-[3,4']바이피리디닐의 합성
Figure pct00052
1. 500 mg 의 5-브로모-2'-클로로-[3,4']바이피리디닐, 350 mg 의 3-퀴놀린 보론산 및 758 mg 의 트리-칼륨-포스페이트-3 수화물을 8 ml 의 1,2-디메톡시에탄에 첨가한다. 상기 혼합물을 질소하에 교반하고, 80 ℃ 로 가열한다. 이제, 63 mg 의 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드 및 25 μl 트리에틸아민을 첨가한다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트 및 메탄올 중에서 크로마토그래피로 정제한다. 117 mg 의 2'-클로로-5-퀴놀린-3-일-[3,4']바이피리디닐을 수득한다.
HPLC-MS [M+H] 318
2. 117 mg 의 2'-클로로-5-퀴놀린-3-일-[3,4']바이피리디닐, 56 mg 의 2-플루오로페닐보론산 및 41 mg 의 중탄산나트륨을 6 ml 의 디메틸포름아미드 및 3 ml 의 물에 첨가한다. 상기 혼합물을 질소하에 80 ℃ 로 가열한다. 이제, 4.6 mg 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드를 첨가한다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 교반한다. 워크업을 위해, 반응 혼합물을 증발시키고, 그 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배시킨다. 건조, 여과 및 증발 후에, 생성물을 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 크로마토그래피로 정제한다. 78 mg 의 2'-(2-플루오로-페닐)-5-퀴놀린-3-일-[3,4']바이피리디닐을 수득한다.
HPLC-MS: 1.50 분, [M+H] 444
Figure pct00053
실시예 10 - 2-(4-{6-[2-(2-플루오로-페닐)-피리딘-4-일]-피라진-2-일}-피라졸-1-일)-에탄올의 합성
Figure pct00054
1. 5.0 g 의 2-(2-플루오로-페닐)-4-피리딘 보론산, 3.6 g 의 2,6-디클로로피라진 및 1.6 g 의 중탄산나트륨을 80 ml 의 디메틸포름아미드 및 20 ml 의 물 중에 현탁시킨다. 상기 혼합물을 80 ℃ 로 가열하고, 226 mg 의 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드를 첨가한다. 80 ℃ 에서 7 시간 후에, 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얼음에 붓는다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 생성물을 페트롤 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하는 크로마토그래피로 정제한다. 1.09 g 의 2-클로로-6-[2-(2-플루오로-페닐)-피리딘-4-일]-피라진을 수득한다.
HPLC-MS [M+H] 286
2. 500 mg 의 상기 제조한 2-클로로-6-[2-(2-플루오로-페닐)-피리딘-4-일]-피라진, 775 mg 의 1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (WO 2009/091374 에 따라 제조) 및 932 mg 트리-칼륨-포스페이트-3 수화물을 10 ml 1,2-디메톡시에탄 중에 현탁시키고, 질소하에 80 ℃ 로 가열한다. 1 시간 후에, 반응 혼합물을 냉각하고, 증발시킨다. 그 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배시킨다. 건조, 여과 및 증발 후에, 생성물을 크로마토그래피로 정제한다. 680 mg 의 2-[2-(2-플루오로-페닐)-피리딘-4-일]-6-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-피라진을 수득한다.
HPLC-MS [M+H] 446
3. 680 mg 의 상기 제조한 2-[2-(2-플루오로-페닐)-피리딘-4-일]-6-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-피라진을 12 ml 디옥산 중에 용해시킨다. 디옥산 중의 HCl (4 mol/l) 1.1 l 를 첨가한다. 생성물을 용액으로부터 침전시키고, 여과한다. 147 mg 의 2-(4-{6-[2-(2-플루오로-페닐)-피리딘-4-일]-피라진-2-일}-피라졸-1-일)-에탄올을 수득한다.
HPLC-MS [M+H] 362
Figure pct00055
실시예 11 - 2'-(2-플루오로-페닐)-5-피라졸-1-일-[3,4']바이피리디닐의 합성
Figure pct00056
표제 화합물을 실시예 1, 단계 1 에서의 방법을 이용해 수득하였다.
HPLC-MS: 2.19 분, [M+H] 317.
Figure pct00057
실시예 12 - 2'-(2-플루오로-페닐)-5-(2-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[3,4']바이피리디닐의 합성
Figure pct00058
단계 1:
250 mg 의 5-브로모-2-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 2 ml 의 디옥산 중에 질소하에 용해시키고, 360 mg 의 KOAc, 328 mg 의 비스(피나콜레이토)디보론, 15 mg 의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 및 23 mg 의 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-팔라듐(II) 클로라이드, 디클로로메탄 부가물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 30 분 140 ℃ 에서 마이크로웨이브하에 교반하였다.
288 mg 의 5-브로모-2'-클로로-[3,4']바이피리디닐 (실시예 2 참조) 및 20 mg 의 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐 (II) 를 1.6 ml 의 디옥산 중에 희석하고, Na2CO3 용액 (3 N) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 140 ℃ 에서 마이크로웨이브하에 교반하였다.
생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 흑-적색 오일을 수득하였다.
미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (AcOEt/페트롤 에테르: 60/40) 로 정제하여 200 mg 의 2'-클로로-5-(2-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[3,4']바이피리디닐을 수득하였다.
HPLC-MS: 2.24 분, [M+H] 375.
Figure pct00059
단계 2:
200 mg 의 2'-클로로-5-(2-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[3,4']바이피리디닐 및 149 mg 의 2-플루오로-페닐보론산을 DMF 중에 질소하에 용해시키고, 112 mg NaHCO3 및 1.5 ml 의 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 가열하였다. 이후, 7.5 mg 의 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다.
상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축시키고, CH2Cl2 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 주황색 고체를 수득하였다. 고체를 메탄올 및 아세토니트릴로 처리하여 95 mg 의 목적하는 최종 생성물을 수득하였다.
HPLC-MS: 2.43 분, [M+H] 435.
Figure pct00060
실시예 13 - (2-에톡시-피리딘-4-일)-[2'-(2-플루오로-페닐)-[3,4']바이피리디닐-5-일]-아민, [2'-(2-플루오로-페닐)-[3,4']바이피리디닐-5-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아민 및 (5-에톡시메틸-2-메틸-피리미딘-4-일)-[2'-(2-플루오로-페닐)-[3,4']바이피리디닐-5-일]-아민의 합성
(2'-클로로-[3,4']바이피리디닐-5-일)-(2-에톡시-피리딘-4-일)-아민 및 2-플루오로-페닐보론산, 및 2'-(2-플루오로-페닐)-5-(2-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[3,4']바이피리디닐의 합성에 기재된 방법, 단계 2 (상기 참조) 를 이용해, 표제 화합물 (2-에톡시-피리딘-4-일)-[2'-(2-플루오로-페닐)-[3,4']바이피리디닐-5-일]-아민을 수득하였다.
HPLC-MS: 1.57 분, [M+H] 387.
(2'-클로로-[3,4']바이피리디닐-5-일)-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아민 및 2-플루오로-페닐보론산, 및 2'-(2-플루오로-페닐)-5-(2-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[3,4']바이피리디닐의 합성에 기재된 방법, 단계 2 (상기 참조) 를 이용해, 표제 화합물 [2'-(2-플루오로-페닐)-[3,4']바이피리디닐-5-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아민을 수득하였다.
HPLC-MS: 1.93 분, [M+H] 373.
Figure pct00061
(2'-클로로-[3,4']바이피리디닐-5-일)-(5-에톡시메틸-2-메틸-피리미딘-4-일)-아민 및 2-플루오로-페닐보론산, 및 2'-(2-플루오로-페닐)-5-(2-트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-[3,4']바이피리디닐의 합성에 기재된 방법, 단계 2 (상기 참조) 를 이용해, 표제 화합물 (5-에톡시메틸-2-메틸-피리미딘-4-일)-[2'-(2-플루오로-페닐)-[3,4']바이피리디닐-5-일]-아민을 수득하였다.
HPLC-MS: 1.67 분, [M+H] 416.
Figure pct00062
II . 어세이
실시예 14: TGF -베타 수용체 I 키나아제 저해제의 시험을 위한 세포 어세이
예로서, 저해제의 TGF-베타-매개된 성장 저해를 제거하는 능력을 시험하였다. 폐 상피 세포주 Mv1Lu 의 세포를 한정된 세포 밀도로 96-웰 마이크로티터 플레이트 중에 파종하고, 표준 조건하에 밤새 배양시켰다. 다음날, 배지를 0.5% 의 FCS 및 1 ng/ml 의 TGF-베타를 포함하는 배지로 대체하고, 시험 물질을 한정된 농도로, 일반적으로 5 배 단계로의 일련 희석 형태로 첨가하였다. 용매 DMSO 의 농도는 0.5% 로 일정하였다. 추가적인 2 일 후에, 세포의 크리스탈 바이올렛 스테이닝 (Crystal Violet staining) 을 수행하였다. 고정 세포로부터의 크리스탈 바이올렛의 추출 후에, 흡수율을 분광광도계로 550 nm 에서 측정하였다. 상기를 존재하는 부착 세포 및 따라서 배양시 세포 증식의 양적 측정으로서 사용할 수 있었다.
실시예 15: TGF -베타 수용체 I 키나아제 저해제에 의한 Mv1Lu 세포에서의 Smad2/3 인산화의 저해
상기 어세이를 이용해 화합물의 Smad2 (Ser465/467) 및 Smad3 (Ser423/425) 의 TGF-베타-유도된 인산화에 대한 저해력을 측정하였다. Mv1-Lu 세포 (밍크 무스텔라 비종으로부터의 폐 상피 세포주; ATCC 넘버: CCL-64) 를 24-웰 또는 96-웰 플레이트 (24-웰 플레이트: 웰 당 1.5x105 개 세포; 96-웰 플레이트: 웰 당 4x104 개 세포) 에서 한정된 세포 밀도로 10% 소태아혈청 (Pan Biotech) 이 보강된 DMEM (Invitrogen) 중에 시딩 (seeding) 하였다. 세포 배양물을 37 ℃ 및 10% CO2 에서 DMEM 중에 인큐베이션하였다. 다음날, 배지를 대체하고, 세포를 16-20 시간 동안 혈청-결핍시켰다. 다음날, 화합물의 일련 희석물을 웰에 첨가하고, 1.5 시간 동안 예비-인큐베이션한 후, 재조합 TGF-베타 1 리간드 (최종 농도 5 ng/ml; R&D 시스템) 를 첨가하였다. 리간드 자극의 1 시간 후, 용해물을 효소-연결된 면역흡착제 어세이 키트 (PathScan Phospho-Smad2 Kit, Cell Signaling Technologies) 를 이용해 제조하고 분석하였다. ELISA 는 포스포-특이적 항체를 사용해 인산화 Smad2 뿐만 아니라 인산화 Smad3 을 검출한다. TGF-베타 자극 세포 및 비자극 세포는 포지티브 및 네거티브 대조군 (100% 및 백그라운드 대조군) 으로서 기여하였다. 비히클 DMSO 의 농도를 모든 웰에서 0.2% (v/v) 로 일정하게 유지하였다. 투여량-반응 관계식을 RS1 통계 소프트웨어 패키지 (Brooks Automation Inc. RS/1-Statistical Tools Handbook. Release 6.2) 의 커브 피팅 알고리즘을 이용해 피팅하여 Smad2/3 인산화의 절반-최대 저해 (IC50) 가 달성되는 농도를 측정하였다.
실시예 16: 저해제의 TGF -베타- 매개된 효과의 저해 효능의 측정을 위한 시험관내 (효소) 어세이
키나아제 어세이를 384-웰 플래시플레이트 어세이로서 수행하였다. 31.2 nM 의 GST-ALK5, 439 nM 의 GST-SMAD2 및 3 mM 의 ATP (0.3μCi 의 33P-ATP/웰 포함) 를 총 부피 35 μl (20 mM 의 HEPES, 10 mM 의 MgCl2, 5 mM 의 MnCl2, 1 mM 의 DTT, 0.1% 의 BSA, pH 7.4) 로 하여 시험 물질 (5-10 개의 농축물) 의 유무하에 30 ℃ 에서 45 분 동안 인큐베이션하였다. 25 μl 의 200 mM EDTA 용액을 사용해 반응을 중지시키고, 30 분 후 실온에서 흡입으로 여과하고, 웰을 100 μl 의 0.9% NaCl 용액으로 3 회 세정하였다. 방사선을 TopCount 로 측정하였다. RS1 을 이용해 IC50 값을 산출하였다. 그 결과가 표 2 에 제시되어 있다.
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069

Claims (15)

  1. 하기 식 (I) 의 화합물, 및 그 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:
    Figure pct00070

    [식 중:
    W1, W2, W3 은 서로 독립적으로 N 또는 CR3 을 나타내고,
    R1 은 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는 모노시클릭 아릴, 또는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14 개의 C 원자 및 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴을 나타내며, 이들 각각은 서로 독립적으로 Y, Hal, CN, CF3, OY 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R2 는 Ar, Het1, Het2, NY-Het1 또는 NY-Het2 를 나타내며, 바람직하게는 Ar, Het1 또는 Het2 를 나타내며, 이들 각각은 서로 독립적으로 R4 에 의해 치환될 수 있고,
    R3 은 H, NYY 또는 NY-COY 를 나타내고,
    R4 는 Hal, A, -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, (CYY)n-Het3, (CYY)n-O-Het3, SY, NO2, CF3, CN, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-SO2A, -SO2-NYY, S(O)mA, -CO-Het3, -O(CYY)n-NYY, -O(CYY)n-Het3, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, -NH-COO-(CYY)n-NYY, -NH-COO-(CYY)n-Het3, -NH-CO-NH-(CYY)n-NYY, -NH-CO-NH(CYY)n-Het3, -OCO-NH-(CYY)n-NYY, -OCO-NH-(CYY)n-Het3, CHO, COA, =S, =NY, =O 를 나타내고,
    Y 는 H 또는 A 를 나타내고,
    A 는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 이때 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 H 원자는 서로 독립적으로 Hal 에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 CH2 기는 서로 독립적으로 O, S, SO, SO2, -CY=CY- 기 및/또는 -C≡C- 기에 의해 대체될 수 있고,
    Ar 은 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족, 모노- 또는 바이시클릭 카르보사이클을 나타내고,
    Het1 은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 C 원자 및 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 포화 또는 불포화, 모노, 바이- 또는 트리시클릭 헤테로사이클을 나타내고,
    Het2 는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 C 원자 및 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노, 바이- 또는 트리시클릭 헤테로아릴을 나타내고,
    Het3 은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 개의 C 원자 및 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 포화 또는 불포화, 모노, 바이- 또는 트리시클릭 헤테로사이클을 나타내며, 이는 서로 독립적으로 Hal, A, -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, SY, NO2, CN, CF3, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-SO2A, -SO2-NYY, S(O)mA, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, CHO, COA, =S, =NY, =O 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
    m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
    n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서,
    W1, W2, W3 이 CR3 을 나타내거나,
    또는
    W1, W2 가 CR3 을 나타내고,
    W3 이 N 을 나타내는 화합물, 및 그 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1 이 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는 모노시클릭 아릴, 바람직하게는 페닐을 나타내며, 상기가 독립적으로 Y, Hal, CN, CF3 또는 OY 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는 화합물, 및 그 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 Ar, Het2 또는 NY-Het2 를 나타내며, 상기가 서로 독립적으로 R4 에 의해 치환될 수 있는 화합물, 및 그 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 가 A, CF3, Hal, -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, (CYY)n-Het3 을 나타내는 화합물, 및 그 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Het3 이 4 또는 5 개의 C 원자 및 1 또는 2 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 포화 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내며, 상기가 독립적으로 Hal, A, -(CYY)n-OY, -(CYY)n-NYY, SY, NO2, CN, CF3, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-SO2A, -SO2-NYY, S(O)mA, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, CHO, COA, =S, =NY, =O 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는 화합물, 및 그 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 그 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:
    Figure pct00071

    Figure pct00072

    Figure pct00073

    Figure pct00074

    Figure pct00075

    Figure pct00076

    Figure pct00077

    Figure pct00078
    .
  8. 하기 단계를 포함하는, 식 (I) 의 화합물의 제조 방법:
    (a) 하기 식 (II) 의 화합물

    [식 중,
    R5 는 Hal 또는 B(OH)2 를 나타내고,
    R1 및 Hal 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]
    을 하기 식 (III) 의 화합물
    Figure pct00080

    [식 중,
    R6 은 Hal, 보론산 또는 보론산의 에스테르를 나타내고,
    R2, W1, W2, W3 및 Hal 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]
    로 반응시켜 하기 식 (I) 의 화합물
    Figure pct00081

    [식 중,
    R1, R2, W1, W2 및 W3 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]
    을 수득함,
    및 임의로는, 예를 들어 보호기를 분할하고/하거나 알킬기를 도입시킴으로써 상기 정의된 바와 같은 잔기 R1 및/또는 R2 를 또 다른 잔기 R1 및/또는 R2 로 전환시킴,
    또는
    (b) 하기 식 (IV) 의 화합물
    Figure pct00082

    [식 중,
    R7 은 Hal, 보론산 또는 보론산의 에스테르를 나타내고,
    R2, W1, W2, W3 및 Hal 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]
    을 하기 식 (V) 의 화합물
    Figure pct00083

    [식 중,
    R8 은 Hal 또는 B(OH)2 를 나타내고,
    R1 및 Hal 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]
    로 반응시켜 하기 식 (I) 의 화합물
    Figure pct00084

    [식 중,
    R1, R2, W1, W2 및 W3 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]
    을 수득함,
    및 임의로는, 예를 들어 보호기를 분할하고/하거나 알킬기를 도입시킴으로써 상기 정의된 바와 같은 잔기 R1 및/또는 R2 를 또 다른 잔기 R1 및/또는 R2 로 전환시킴,
    또는
    (c) 하기 식 (VI) 의 화합물
    Figure pct00085

    [식 중,
    R9 는 Hal 또는 B(OH)2 를 나타내고,
    R1, W1, W2, W3 및 Hal 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]
    을 하기 식 (VII) 의 화합물
    Figure pct00086

    [식 중,
    R10 은 Hal, 보론산 또는 보론산의 에스테르를 나타내고,
    R2 및 Hal 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]
    로 반응시켜 하기 식 (I) 의 화합물
    Figure pct00087

    [식 중,
    R1, R2, W1, W2 및 W3 은 상기 정의된 바와 같은 의미를 가짐]
    을 수득함,
    및 임의로는, 예를 들어 보호기를 분할하고/하거나 알킬기를 도입시킴으로써 상기 정의된 바와 같은 잔기 R1 및/또는 R2 를 또 다른 잔기 R1 및/또는 R2 로 전환시킴,
    및 임의로는
    (d) 식 (I) 의 화합물의 염기 또는 산을 그 염으로 전환시킴.
  9. ATP 소모 단백질, 바람직하게는 TGF-베타 수용체 키나아제, RON, TAK1, PKD1, MINK1, SAPK2-알파, SAPK2-베타 및/또는 CHK2 의 저해를 위한, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제.
  11. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 생리학적 및/또는 병리생리학적 병태의 치료 및/또는 예방에 사용되는, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제: "암, 종양, 악성 종양, 양성 종양, 고형 종양, 육종, 암종, 과증식 장애, 암양종, 유잉 육종, 카포시 육종, 뇌 종양, 뇌 및/또는 신경계 및/또는 뇌척수막 유래의 종양, 신경교종, 교아종, 신경아세포종, 위암, 신장암, 신장 세포 암종, 전립선암, 전립선 암종, 결합 조직 종양, 연조직 육종, 췌장 종양, 간 종양, 두부 종양, 경부 종양, 후두암, 식도암, 갑상선암, 골육종, 망막아종, 흉선종, 고환암, 폐암, 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 기관지 암종, 유방암 (breast cancer), 유방 암종 (mamma carcinoma), 장암, 결장 종양 (colorectal tumour), 결장 암종 (colon carcinoma), 직장 암종, 부인과 종양, 난소 종양(ovary tumour)/난소 종양(ovarian tumour), 자궁암, 자궁경부암 (cervical cancer), 자궁경부 암종 (cervix carcinoma), 자궁체암, 자궁체부 암종, 자궁내막 암종, 방광암 (urinary bladder cancer), 비뇨생식로암, 방광암 (bladder cancer), 피부암, 상피 종양, 편평상피 암종, 기저세포종, 척추종, 흑색종, 안구내 흑색종, 백혈병, 단핵구 백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 급성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 림프종, 안과 질환, 맥락막 신생혈관, 당뇨망막병증, 염증 질환, 관절염, 신경퇴화, 이식 거부, 전이 성장, 섬유증, 협착증, HIV 감염, 죽상동맥경화증, 상처 치유, 혈관형성, 심혈관계, 골, CNS 및/또는 PNS 의 염증 및 장애."
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 상기 약제가 하나 이상의 추가적인 약리학적 활성 물질을 포함하는 약제.
  13. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 약제가 하나 이상의 추가적인 약리학적 활성 물질로의 치료전 및/또는 치료시 및/또는 치료후 적용되는 약제.
  14. 임의로는 추가로 생리학적으로 허용가능한 부형제, 보조제, 아쥬반트, 희석제, 담체 및/또는 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 이외의 추가적인 약학적 활성 물질로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 화합물을 포함하는, 치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  15. 치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 제 14 항에 따른 하나 이상의 약학 조성물 및 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 이외의 치료적 유효량의 하나 이상의 추가적인 약리학적 활성 물질을 포함하는 키트.
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