KR20130130815A - Gpr119 수용체 작용제로서 이환형 헤테로아릴 화합물 - Google Patents

Gpr119 수용체 작용제로서 이환형 헤테로아릴 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 새로운 부류의 이환형 헤테로아릴 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 대사 질환 및 이의 합병증의 치료에서의 GPR119의 활성을 조절하기 위한 이의 용도, 및 대사 질환 및 이의 합병증의 치료 방법에 관한 것이다:
화학식 I

Description

GPR119 수용체 작용제로서 이환형 헤테로아릴 화합물{BICYCLIC HETEROARYL COMPOUNDS AS GPR119 RECEPTOR AGONISTS}
본 발명은 새로운 부류의 이환형 헤테로아릴 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 대사 질환 및 이의 합병증의 치료에 있어서 GPR119의 활성을 조절하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
당뇨병은, 전 세계에 걸쳐서 백만명의 사람들이 고생하는 심각한 질병이다. 진성 당뇨병의 가장 일반적인 형태는 타입 I 당뇨병(인슐린-의존성 진성 당뇨병으로도 지칭됨) 및 타입 II 당뇨병(비-인슐린-의존성 진성 당뇨병으로도 지칭됨)이다. 타입 II 당뇨병은 전체 당뇨병 케이스의 약 90%를 차지하는 것으로서, 이러한 타입 II 당뇨병은, 미세혈관 합병증(망막증, 신경병질 및 신증을 포함함) 및 거대혈관 합병증(가속된 죽상동맥경화증, 관상 동맥성 심장 질환 및 뇌졸중)을 유발한다.
현재, 당뇨병에 대한 어떠한 치유법도 없다. 상기 질환에 대한 표준 치료법은 제한되고, 합병증을 최소화하거나 지연시키기 위해서 혈액 포도당 수준의 제어에 초점을 맞춘다. 현재 치료법은 인슐린 내성(메트포르민, 티아졸리딘디온) 또는 베타 세포로부터의 인슐린 방출(설포닐우레아, 에자나타이드)을 목표로 한다. 베타 세포의 탈분극화를 통해 작용하는 설포닐우레아 및 기타 화합물들은, 이들이 순환하는 포도당 농도에 무관하게 인슐린 분비를 자극하기 때문에, 저혈당증을 촉진시킨다. 승인된 하나의 약인 에자나타이드는 높은 포도당의 존재에서만 인슐린의 분비를 촉진하지만, 경구 생물학적 유용성의 부족으로 인하여 주사되어야만 한다. 시타글립틴인 다이펩티딜 펩티다제 IV 억제제는, 인크레틴 호르몬의 혈액 수준을 증가시켜, 인슐린 분비를 증가시킬 수 있고 글루카곤 분비를 감소시킬 수 있고 다른 덜 잘 특징화된 효과를 보유할 수 있는, 신규한 약이다. 그러나, 시타글립틴 및 기타 다이펩티딜 펩티다제 IV 억제제는 또한 다른 호르몬 및 펩티드의 조직 수준에 영향을 미칠 수 있고, 이의 보다 넓은 영향에 대한 장기간의 결과가 충분히 연구되지 않았다.
타입 II 당뇨병에서, 근육, 지방 및 간 세포는 인슐린에 대해 정상적으로 반응하는 것을 실패한다. 이러한 증상(인슐린 내성)은 세포 인슐린 수용체의 감소된 갯수, 세포의 신호화 경로의 붕괴 또는 둘다를 원인으로 할 수 있다. 먼저, 베타 세포는 인슐린 배출량을 증가시킴으로써 인슐린 내성에 대해 보상한다. 그러나, 결국, 베타 세포는 정상적인 포도당 수준(정상 혈당)을 유지하기에 충분한 인슐린을 생산할 수 없게 되고, 이는 타입 II 당뇨병으로 진행됨을 나타낸다.
타입 II 당뇨병에서, 공복 고혈당증은, 베타 세포 기능이상과 동반된 인슐린 내성으로 인하여 발생한다. 2가지 양태의 베타 세포 결함 기능이상이 있다: 1) 증가된 기초 인슐린 방출(낮은 비-자극성 포도당 농도에서 발생함)(이것은 비만, 인술린-내성 당뇨병 전-단계, 뿐만 아니라 타입 II 당뇨병에서 관찰되었다); 및 2) 고혈당 도전에 대한 응답으로서, 이미 상승된 기초 수준 초과까지 인슐린 방출을 증가시키는 것에 대한 실패. 이것은 당뇨병 전-단계에서 나타나지 않고 정상-혈당의 인슐린 내성 상태로부터 프랭크 타입 II 당뇨병으로의 전이의 신호일 수 있다. 후자의 양태를 치료하기 위한 현재의 치료법은, 내인성 인슐린 스토어의 방출을 촉발시키는 베타-세포 ATP-민감성 칼륨 채널의 억제제, 및 외생 인술린의 투여를 포함한다. 어떠한 것도 혈액 포도당 수준의 신속한 정상화를 달성하지 못하며, 둘다 저혈당증을 유발할 위험에 노출된다.
따라서, 포도당-의존성 방식으로 작용하는 약물의 발견에 큰 관심이 있다. 소화관 펩티드인 GLP-1 및 GIP를 포함하는 이러한 방식으로 작용하는 생리적인 신호화 경로가 잘 공지되어 있다. 이러한 호르몬들은 췌장 베타-세포 내 cAMP의 생산을 자극하는 동족 G-단백질 결합된 수용체를 통해 신호화된다. 증가된 cAMP는 절식 또는 식전 상태 동안 인슐린 방출의 자극을 명백하게 유발하지는 않는다. 그러나, ATP-민감성 칼륨 채널, 전압-민감성 칼륨 채널, 및 토세포적 기계장치(exocytotic machinery)를 비롯한 cAMP의 여러개의 생화학적 표적은, 식후 포도당 자극화로 인한 인슐린 분비가 상당히 강화되도록 조절된다. 따라서, GPR119를 비롯하여, 신규하고 유사하게 작용하는 베타-세포 GPCR류의 작용제 조절제는 또한 내인성 인슐린의 방출을 자극하고 타입 II 당뇨병 환자에서의 포도당 수준의 정상화를 촉진한다. 또한, 예를 들어 GLP-1의 자극화의 결과로서, 증가된 cAMP는 베타-세포 증식을 촉진하고, 베타-세포 사망을 억제하고, 따라서 섬세포 질량(islet mass)을 개선시키는 것으로 알려졌다. 베타-세포 질량에 대한 이러한 긍정적인 효과는, 불충분한 인슐린이 생산되는 타입 II 당뇨병에서 이로울 것임이 틀림없다.
타입 II 당뇨병을 갖는 많은 사람들은 주로 좌식 생활양식을 갖고 비만이다; 이들은 이의 신장 및 체구에 대해 권장하는 체중보다 약 20% 더 나간다. 비만은, 고인슐린혈증, 인슐린 내성, 고혈압 및 죽상동맥경화증을 특징으로 한다.
비만 및 당뇨병는 산업화된 사회에서 가장 일반적인 건강 문제이다. 산업화된 국가에서, 20% 초과의 사람들이 과체중이다. 칼로리 섭취와 에너지 소모 사이의 불균형의 결과인 비만은, 실험 동물 및 인간에서 인슐린 내성 및 당뇨병과 매우 상관관계에 있었다. 비만은, 타입 II 당뇨병에 대한 가장 중요한 위험 인자 중 하나이다.
대사 질환은 다른 생리적인 계(system)에 부정적인 영향을 미친다는 점 및 여러개의 질환 상태(예를 들어,타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 부적절한 포도당 내성, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 비만 또는 "중후군 X"에서의 심혈관 질환)의 동시-발생, 또는 신장 질환 및 말초 신경병질과 같이 당뇨병에 대해 이차적으로 발생하는 이차 질환이 존재한다는 점이 잘 알려져 있다. 따라서, 당뇨병 증상의 치료는, 이러한 상호연결된 질환 상태에 이익을 주어야만 한다.
본 발명은, GPR119 수용체의 활성화제 또는 GPR119 수용체 작용제인 화합물에 관한 것이며, 대사 질환 및 질병, 특히 타입 II 당뇨병의 치료에 유용하다.
이러한 화합물은 하기 화학식 I로 표시될 수 있거나, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은, 할로겐, 알킬(바람직하게 저급 알킬), 알콕시(바람직하게 저급 알콕시), OCF3, 알콕시카보닐, 시아노, NHC(O)-알킬, SO2-알킬, SO2-사이클로알킬, SO2NH2, SO2NH-알킬, -N(알킬)-SO2-알킬, C(O)-알킬, NO2, NHS(O)2-알킬, SO2N-(알킬)2, CONH-알킬, CON-(알킬)2, S(O)-알킬, S(O)-사이클로알킬, C(O)NH2, 트라이아졸, 테트라졸, 아세틸-피페라진, 비치환된 일환형 헤테로아릴, 및 알킬로 치환된 일환형 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴;
1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-1-벤조[b]티오페닐;
할로겐, SO2-알킬, SO2-사이클로알킬, 저급 알킬, 트라이아졸, 테트라졸; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 일환형 헤테로아릴; 옥소, 알콕시, 시아노 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 일환형 헤테로아릴;
저급 알킬, 옥소, 트라이아졸, 테트라졸, SO2-알킬 및 SO2-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 인돌;
알킬, 트라이아졸, 테트라졸, 옥소, SO2-알킬 및 SO2-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 벤조[1,3]다이옥소솔;
저급 알킬, 옥소, 트라이아졸, 테트라졸, SO2-알킬 및 SO2-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 퀴놀린;
저급 알킬, 옥소, 트라이아졸, 테트라졸, SO2-알킬 및 SO2-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 피롤[2,3-b]피리딘;
저급 알킬, 옥소, SO2-알킬 및 SO2-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 벤조티오펜; 또는
저급 알킬, 옥소, 트라이아졸, 테트라졸, SO2-알킬 및 SO2-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 다이옥소벤조티오펜이고;
R2는, 시아노, 알콕시, 할로겐, 하이드록시, OCF3 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 벤질;
C(O)-O-알킬;
C(O)-O-(CH2)n-사이클로알킬;
페닐이 할로겐, CF3, 시아노 및 NO2로 치환되거나 비치환된 C(O)-O-(CH2)n-페닐;
할로겐, 저급 알킬, 사이클로알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴;
헤테로아릴이 할로겐, 저급 알킬, 사이클로알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되거나 비치환된 (CH2)n-헤테로아릴;
C(O)-저급 알킬;
C(O)(CH2)n-사이클로알킬;
페닐이 할로겐 또는 알콕시로 치환되거나 비치환된 C(O)(CH2)n-페닐;
헤테로아릴이 할로겐, 저급 알킬 또는 알콕시로 치환되거나 비치환된 C(O)-헤테로아릴;
아릴이 할로겐, 저급 알킬 또는 알콕시로 치환되거나 비치환된 C(O)-아릴;
CH2-다이플루오로벤조다이옥솔; 또는
SO2-저급 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
Figure pct00002
의 잔기에서, X, Y, Z, V 및 W는 독립적으로 N 및 CR3으로부터 선택되고; 상기 잔기는 할로겐, 시아노, 선택적으로 치환된 알킬(바람직하게 C1 -6 알킬), 사이클로알킬(바람직하게 C3 -5 사이클로알킬) 및 알콕시(바람직하게 C1 -6 알콕시)로 선택적으로 치환되고(바람직하게, 상기 치환기는 탄소 고리 원자에 결합된다);
R3은 수소, 할로겐, 알킬(바람직하게 저급 알킬), 하이드록시 또는 알콕시(바람직하게 저급 알콕시)이다.
다른 양태에서, 본 발명은, R1에서, 아릴이 일환형 아릴이고, 페닐이 바람직하고; 치환기 및 R3에서, 각각의 알킬이 C1 -6 알킬이고, -CH3 또는 -CH2CH3이 바람직하고; 각각의 사이클로알킬이 C3 -5 사이클로알킬이고, 각각의 알콕시가 C1 -6 알콕시인, 일부 바람직한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은, R2에서, 헤테로아릴이 N, S 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 일환형 헤테로아릴이고, 치환기에서, 각각의 알킬이 C1 -6 알킬이고, 각각의 사이클로알킬이 C3 -5 사이클로알킬이고, 각각의 알콕시가 C1 -6 알콕시인, 화학식 I의 일부 바람직한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II로 표시되는 화학식 I의 하부 부류의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물이다:
[화학식 II]
Figure pct00003
상기 식에서,
R4는 -SO2-C1 -4 알킬, -SO2-C3 -5 사이클로알킬, -NHS(O)2-알킬, -SO2N-(알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH-알킬, -N(알킬)-SO2-알킬, 트라이아졸, 테트라졸, 옥사졸, 티아졸, 옥사다이아졸, 티오다이아졸, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기이고; 각각의 전술한 알킬은 바람직하게는 메틸이고;
R5는 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 할로겐, C3 -6 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이다.
다른 양태에서, 본 발명은, R4가 페닐의 다른 치환기에 대해, 오르쏘-위치, 메타-위치 또는 파라-위치에 있는 하나의 기인, 화학식 II의 일부 바람직한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III으로 표시되는 화학식 I의 하부 부류의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물이다:
[화학식 III]
Figure pct00004
상기 식에서,
R4는 -SO2-알킬, -SO2-사이클로알킬, -NHS(O)2-알킬, -SO2N-(알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH-알킬, -N(알킬)-SO2-알킬, 트라이아졸, 테트라졸, 옥사졸, 티아졸, 옥사다이아졸, 티오다이아졸, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기이고, 바람직하게, R4에 사용되는 "알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 바람직하게 C1 -6 알킬, 보다 바람직하게 C1 -4 알킬(메틸이 바람직하다)이고;
R6은 C1 -6 알킬, 일환형 아릴, 모노헤테로아릴, C1 -6 알콕시, C3 -6 사이클로알킬(예를 들어, C3 -5 사이클로알킬) 또는 헤테로사이클릭(예를 들어, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 C1 -6 또는 C3 -6 헤테로사이클릭)이다.
다른 양태에서, 본 발명은, R4가 다른 치환기에 대해 오르쏘-위치, 메타-위치 또는 파라-위치에 있는 하나의 기인, 화학식 III의 일부 바람직한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IV로 표시되는 화학식 I의 하부 부류의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물이다:
[화학식 IV]
Figure pct00005
상기 식에서,
R4는 -SO2-알킬, -SO2-사이클로알킬, -NHS(O)2-알킬, -SO2N-(알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH-알킬, -N(알킬)-SO2-알킬, 트라이아졸, 테트라졸, 옥사졸, 티아졸, 옥사다이아졸, 티오다이아졸, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기이고, 바람직하게, R4에 사용되는 "알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 바람직하게 C1 -6 알킬, 보다 바람직하게 C1 -4 알킬(예를 들어, 메틸)이고;
R7은 C1 -6 알킬(C1 -4 알킬이 바람직하다), C1 -6 알콕시(C1 -4 알콕시가 바람직하다), 할로겐, 일환형 아릴, 모노헤테로아릴, C3 -6 사이클로알킬(예를 들어, C3-5 사이클로알킬) 또는 헤테로사이클릭(예를 들어, N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 C1 -6 또는 C3 -6 헤테로사이클릭)이다.
다른 양태에서, 본 발명은, R4가 페닐의 다른 치환기에 대해 오르쏘-위치, 메타-위치 또는 파라-위치에 있는 하나의 기인, 화학식 IV의 보다 바람직한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은,
Figure pct00006
이
Figure pct00007
등으로부터 선택될 수 있는, 본 발명의 일부 바람직한 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 중 어느 하나에 의해 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00008
다른 양태에서, 본 발명은 GPR119 수용체 작용제로서 사용하기 위한, 전술한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 대사-관련 질환의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한, 전술한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물에 관한 것이다. 바람직하게, 상기 대사-관련 질환은 타입 I 당뇨병, 타입 Π 당뇨병, 부적절한 포도당 내성, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 비만 및 증후군 X로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 효과량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 이러한 조성물은, 약학적으로 허용가능한 담체로서, 하나 이상의 보조제, 부형제와 방부제, 흡수를 지연시키기 위한 약물, 충전제, 결합제, 흡착제, 완충액, 붕해제, 안정화제, 및 기타 불활성 성분을 함유할 수 있다. 상기 조성물의 배합 방법은 당업계에 공지되어 있다.
다른 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물과 베타-섬세포의 접촉을 포함하는, 상기 베타 섬세포로부터의 내인성 인슐린 방출을 자극하는 방법에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, 상기 세포는 시험관 내에 있다. 또다른 실시양태에서, 상기 세포는 체내에 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물을 대사-관련 질환의 치료가 필요한 개체에게 투여함을 포함하는, 상기 개체의 대사-관련 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 바람직하게, 상기 개체는 포유동물이고, 보다 바람직하게, 상기 개체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 상기 대사-관련 질환은 타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 부적절한 포도당 내성, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 비만 및 증후군 X로 이루어진 군으로부터 선택한다. 특정 환자에 대한 적절한 투여량은, 당업계의 숙련자들에 의해, 공지된 방법에 따라 결정될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 GPR119 수용체 작용제로서 사용되는 약제의 제조에 있어서, 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 대사-관련 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 대사-관련 질환이 타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 부적절한 포도당 내성, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 비만 및 증후군 X로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 국소 투여 및 직장 투여 등에 적합한 형태이다. 추가로, 또는 부가적인 실시양태에서, 약학 조성물은 정제, 캡슐, 알약, 파우더, 지방성 배합물, 용액과 현탁액의 형태로, 비경구 주사의 경우, 살균 용액, 현탁액 또는 유화액으로서, 국소 투여의 경우, 연고 또는 크림으로서, 또는 직장 투여의 경우, 좌제의 형태이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 약학 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 1000 mg/체중(kg)/일의 범위이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.5 내지 약 50 mg 체중(kg)/일의 범위이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 7 g/일이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.002 내지 약 6 g/일이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.005 내지 약 5 g/일이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 5 g/일이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.02 내지 약 5 g/일이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.05 내지 약 2.5 g/일이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 1 g/일이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 전술한 범위의 하한치 미만의 투여 수준이 보다 적절할 수 있다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 전술한 범위의 상한치를 초과하는 투여 수준도 요구될 수 있다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은, 하루에 한번, 단일 투여로 투여된다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 1회 초과로 다중 투여로 투여된다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 2회 투여된다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은, 하루에 3회 투여된다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 4회 투여된다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하루에 4회 초과로 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 포유동물로의 투여용이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 포유동물은 인간이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 약학 담체, 부형제 및/또는 보조제를 추가로 포함한다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 하나 이상의 치료제를 추가로 포함한다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 치료제는 당뇨병 치료를 위한 약이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은, 경구로, 십이지장내로, 비경구적으로(정맥내, 피하내, 근육내, 혈관내, 또는 주입에 의해), 국소적으로 또는 직장으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 경구 투여에 적합한 형태이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 약학 조성물은, 정제, 캡슐, 알약, 파우더, 지방성 배합물, 용액과 현탁액의 형태로, 비경구 주사의 경우, 살균 용액, 현탁액 또는 유화액으로서, 국소 투여의 경우, 연고 또는 크림으로서, 또는 직장 투여의 경우, 좌제의 형태이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 약학 조성물은, 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 약학 조성물은, 약학 담체, 부형제 및/또는 보조제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 추가로 또는 부가적인 실시양태에서, 상기 개체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은, 부가적인 치료법과 병행되면서, 투여된다.
다른 양태에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 신규한 특징부는, 첨부된 특허청구범위에서 구체적으로 설명된다. 본 발명의 특징부 및 장점은, 본 발명의 원리가 사용되는 예시적인 실시양태를 설명하는 하기 상세한 설명을 참고로 하면 잘 이해될 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태는, 본원에서 제시되고 설명되고 있지만, 이러한 실시양태는 단지 예시로서 제공된 것이다. 본원에서 설명된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안들이, 본 발명을 이행하는데 사용될 수 있다는 점을 이해해야만 한다. 당업계의 숙련자들이라면, 본 발명으로부터 벗어나지 않으면서, 여러가지의 개조, 변형 및 치환이 가능함을 알 것이다. 하기 특허청구범위는, 본 발명의 범주를 정의하고자 하며 이러한 특허청구범위 내에 속하는 방법 및 구조, 및 이들의 동등물을 이로서 포괄하고자 한다.
본원에 사용되는 단락 제목은, 단지 조직화하기 위한 것이지, 기술되는 청구대상 물질을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 이로서 한정하는 것은 아니지만, 특허, 특허출원, 기사, 책, 메뉴얼 및 논문을 비롯한, 본원에서 인용된 모든 자료 또는 일부 자료는, 임의의 목적을 위해, 이의 전체를 참고하기 위해 본원에서 인용된다.
구체적인 화학적 전문 용어
다르게 언급되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어들은, 청구된 청구대상 물질이 속하는 분야의 숙련자들에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 전체 개시내용 전반에 걸쳐 인용되는, 모든 특허, 특허출원, 공개된 자료들은, 다른 언급이 없는 한, 그 전체가 참고문헌으로 인용된다. 본원에서의 용어에 대한 여러가지의 정의가 존재하는 경우, 이 영역의 것이 우선한다. URL 또는 기타 이러한 식별자 또는 어드레스를 참고하는 경우, 이러한 식별자는 변할 수 있고, 인터넷 상에서의 구체적인 정보는 잠깐 있다가 사라지지만, 동등한 정보가 인터넷 또는 다른 적절한 참고 공급원을 검색함으로써 발견될 수 있는 것으로 이해된다. 이를 참고하면, 이러한 정보의 유용성 및 대중적 보급이 입증된다.
전술한 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명하기 위한 것이며, 주장되는 임의의 청구대상 물질을 제한하는 것이 아닌 것으로 이해되어야 한다. 이러한 출원에서, 단수형의 사용은, 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, 복수형을 포함한다. 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용되는 바와 같은, 단수형은, 다르게 명백하게 언급되지 않는 한, 복수개의 지칭 대상을 포함함에 주의해야만 한다. 또한, "또는"을 사용하면, 다르게 언급하지 않은 한, "및/또는"을 의미함에도 주목해야 한다. 추가로, "함유하는"이라는 용어, 및 다른 형태, 예를 들어 "함유한다" 및 "함유된"의 사용은 제한되지 않는다. 유사하게, "포함하는"이라는 용어 및 다른 형태, 예를 들어 "포함한다" 및 "포함된"의 사용도 제한되지 않는다.
표준 화학 용어의 정의는 문헌[Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th ED." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York]을 포함하는 참고문헌에서 발견될 수 있다. 다르게 언급되지 않으면, 당분야의 숙련자들의 질량 분석법, NMR, HPLC, IR 및 UV/Vis 분광광도법과 약리학의 통상적인 방법이 사용된다. 구체적으로 정의되지 않으면, 본원에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의학 및 약학 화학의 실험실용 절차 및 기법, 및 이와 관련되어 사용되는 명칭은 당업계에 공지된 것이다. 표준 기법이 화학물질 합성, 화학물질 분석, 약학 제제, 배합물 및 환자의 수송과 치료에 사용될 수 있다. 반응 및 정제 기법은, 예를 들어 본원에서 기술한 바와 같거나, 당업계에서 일반적으로 달성되는 바와 같거나, 제조사의 사양서의 키트를 사용하여 수행될 수 있다. 전술한 기법 및 절차는 당업계에 잘 공지된 통상적인 방법으로, 본 명세서 전반에 걸쳐서 인용되고 논의된 다양한 일반적이거나 보다 구체적인 참고문헌에서 기술한 바와 같이, 일반적으로 수행될 수 있다. 본 명세서 전반에 걸쳐서, 이의 기 및 치환기는, 안정한 잔기 및 화합물을 제공하도록, 당분야의 숙련자들에 의해 선택될 수 있다.
치환기는 좌측에서 우측으로 쓰여진 이들의 통상적인 화학식에 의해 구체화되지만, 이는 우측으로부터 좌측으로 구조를 기록한 화학적으로 동등한 치환기도 동등하게 포괄한다. 비-제한적인 예로서, CH20는 0CH2와 동등하다.
다르게 언급하지 않는 한, 이로서 한정하는 것은 아니지만, "알킬", "아민", "아릴"과 같은 일반적인 화학 용어를 사용하는 것은, 이들의 선택적으로 치환된 형태에도 동등하다. 예를 들어, 본원에 사용되는 "알킬"은 선택적으로 치환된 알킬을 포함한다.
본원에서 나타난 화합물은, 하나 이상의 입체 중심을 보유할 수 있고, 각각의 중심은 R 또는 S의 배위 또는 이들의 조합으로 존재할 수 있다. 유사하게, 본원에서의 화합물들은 하나 이상의 이중 결합을 보유할 수 있고, E(트랜스) 또는 Z(시스) 배위 또는 이들의 조합으로 존재할 수 있다. 하나의 구체적인 입체이성질체, 구조이성질체, 편좌우이성질체, 거울상이성질체 또는 에피머를 제시하는 것은, 모든 가능한 입체이성질체, 구조이성질체, 편좌우이성질체, 거울상이성질체 또는 에피머 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본원에서의 화합물은 모든 개별적인 구조적 입체이성질체, 구조이성질체, 편좌우이성질체, 거울상이성질체, 및 에피머 형태뿐만 아니라 이들의 상응하는 혼합물을 포함한다. 변하지 않은 구체적인 입체 중심을 도치시키거나 그대로 남기기 위한 기법, 및 입체이성질체의 혼합물을 분해하기 위한 기법이 당분야에 공지되어 있고, 구체적인 상황에 대한 적절한 방법을 선택하는 것은 당분야의 숙련자들의 능력에 속한다. 예를 들어, 문헌[Fumiss et al. (eds.), VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816]; 및 문헌[Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128]을 참고한다.
본원에 사용될 때, "잔기", "화학적 잔기", "기" 및 "화학적 기"라는 용어는 본원에서 분자의 구체적인 분절 또는 작용기를 지칭한다. 화학적 잔기는, 종종 분자 내부에 매립되거나 상기 분자에 매달린 화학적 독립체로서 인식된다.
"결합" 또는 "단일 결합"이라는 용어는 2개의 원자들 또는 2개의 잔기(결합에 의해 연결된 원자들이 보다 큰 구조물의 일부로 고려되는 경우) 사이의 화학적 결합으로 지칭된다.
"촉매작용 기"라는 용어는 반응으로의 활성화 장벽을 낮추는 작용을 함으로써 촉매작용을 보조하는 화학 작용기를 지칭한다.
"선택적" 또는 "선택적으로는"은 그 이후에 기술된 사건 또는 환경이 발생할 수 있거나 발생할 수 없다는 점을 포함하고 이렇게 기재되면 상기 사건 또는 환경이 발생하는 경우 및 이것이 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 알킬"은, 하기에서 정의하는 바와 같이, "알킬" 또는 "치환된 알킬"을 의미한다. 추가로, 선택적으로 치환된 기는 비-치환된 것(예를 들어, CH2CH3), 완전히 치환된 것(예를 들어, CF2CF3), 단일-치환된 것(예를 들어, CH2CH2F) 또는 완전히 치환된 것과 단일-치환된 것 사이의 수준으로 치한된 것(예를 들어, CH2CHF2, CF2CH3, CFHCHF2 등)을 포함한다. 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 당분야의 숙련자들에게, 이러한 기들은, 입체장애적으로 비-실용적이고/이거나 합성적으로 용이하지 않는, 임의의 치환 또는 치환 패턴(예를 들어, 치환된 알킬이 선택적으로 치환된 사이클로알킬 기를 포함하고, 이것이 다시 잠재적으로 끝도 없이 무한정으로, 선택적으로 치환된 알킬 기를 포함하는 것으로 정의된 것)을 도입하고자 하는 것은 아님을 이해할 것이다. 따라서, 기술된 임의의 치환기는 일반적으로 약 1,000달톤, 보다 전형적으로는 약 500달톤 이하의 최대 분자량을 갖는 것으로 이해되어야 한다(거대분자 치환이 명백하게 의도된 경우, 예를 들어 폴리펩티드, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, DNA, RNA 등은 제외됨).
본원에 사용되는 C1-Cn은 C1-C2, C1-C3 ... C1-Cn을 포함한다. 단지 예를 들면, "C1-C4"로 나타낸 기는, 잔기에 1개 내지 4개의 탄소 원자가 존재함을, 즉 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 기뿐만 아니라 C1-C2 및 C1-C3을 함유하는 기가 존재함을 나타낸다. 따라서, 예를 들면, "C1-C4 알킬"은 알킬기 내에 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다는 점을, 즉 알킬 기가 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 및 3급-부틸로 이루어진 군으로부터 선택됨을 의미한다. 본원에서 이것이 나타날 때면 언제나, "1 내지 10"과 같은 수치 범위는, 소정의 범위 이내의 각각의 정수; 예를 들어 상기 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자, 6개의 탄소 원자, 7개의 탄소 원자, 8개의 탄소 원자, 9개의 탄소 원자, 또는 10개의 탄소 원자를 가짐을 지칭한다.
본원에 사용되는 "탄화수소"라는 용어는, 단독으로 또는 함께, 단지 탄소와 수소 원자만을 함유하는 화합물 또는 화학적 기를 지칭한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "헤테로원자" 또는 "헤테로"라는 용어는, 탄소 및 수소 이외의 원자를 지칭한다. 헤테로원자는 산소, 질소, 황, 인, 규소, 셀레늄 및 주석으로부터 독립적으로 선택되지만 이러한 원자로 한정되지는 않는다. 2개 이상의 헤테로원자가 존재하는 실시양태에서, 2개 이상의 헤테로원자는 서로 동일할 수 있거나, 2개 이상의 헤테로원자 중 일부 또는 전부가 서로 각각 상이할 수 있다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "알킬"이라는 용어는, 선택적으로 치환된 직쇄 또는 선택적으로 치환된 분지쇄인, 1개 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 8개의 탄소 원자 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 포화된 탄화수소 모노라디칼을 지칭한다. 그 예로는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-다이메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-다이메틸-1-부틸, 3,3-다이메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급-아밀 및 헥실, 장쇄 알킬 기, 예를 들어 헵틸, 옥틸 등을 포함한다. 본원에서 이것이 나타날 때면 언제나, 수치 범위, 예를 들어 "C1-C6 알킬" 또는 "C1 -6 알킬"은, 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하지만, 본 발명의 정의는 또한 어떠한 수치 범위도 지정하지 않은 "알킬"이라는 용어의 존재도 포괄한다. 치환된 알킬의 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, OCF3, 알콕시카보닐, 시아노, NHC(O)-알킬, SO2-알킬, SO2-사이클로알킬, SO2NH2, SO2NH-알킬, -N(알킬)-SO2-알킬, C(O)-알킬, NO2, NHS(O)2-알킬, SO2N-(알킬)2, CONH-알킬, CON-(알킬)2, S(O)-알킬, S(O)-사이클로알킬, C(O)NH2, 트라이아졸, 테트라졸, 아세틸-피페라진, 비치환된 일환형 헤테로아릴 및 알킬로 치환된 일환형 헤테로아릴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "저급 알킬"이란 용어는, 1개 내지 약 8개의 탄소 원자, 바람직하게 1개 내지 약 6개의 탄소 원자, 보다 바람직하게 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 직쇄, 또는 선택적으로 치환된 분지쇄 포화 탄화수소 모노라디칼을 지칭한다.
본원에 사용되는 "알킬"이라는 용어는 함께 다른 기와 결합된 알킬 기, 예를 들어 -SO2 알킬, -SO2 사이클로알킬, -NHS(O)2-알킬, -SO2N-(알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH-알킬, -N(알킬)-SO2-알킬, 알콕시, 티오알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노 등을 지칭한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "알킬렌"이라는 용어는 앞에서 정의된 모노라디칼, 알킬로부터 유도된 다이라디칼을 지칭한다. 예를 들면, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 메틸렌(-CH2), 에틸렌(-CH2CH2), 프로필렌(-CH2CH2CH2), 이소프로필렌(-CH(CH3)CH2) 등을 지칭한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "알케닐"이라는 용어는, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 2개 내지 약 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 직쇄 또는 선택적으로 치환된 분지쇄 탄화수소 모노라디칼을 지칭한다. 상기 기는 이중 결합 주변으로 시스 또는 트랜스 형태일 수 있고, 둘다의 이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 에테닐(CH-CH2), 1-프로페닐 (CH2CH=CH2), 이소프로페닐[C(CH3)=CH2], 부테닐, 1,3-부타다이엔일 등을 포함한다. 본원에서 이것이 나타날 때는 언제나, 본 발명의 정의가 어떠한 수치 범위도 명시되지 않은 "알케닐"의 발생을 포괄하지만, 수치 범위, 예를 들어 "C2-C6 알케닐" 또는 "C2 -6 알케닐"은, 상기 알케닐 기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "알케닐렌"이란, 앞에서 정의된 모노라디칼 알케닐로부터 유도된 다이라디칼을 지칭한다. 예를 들면, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 에테닐렌(CH-CH), 프로페닐렌 이성질체(예를 들어, CH2CH=CH 및 C(CH3)=CH) 등을 포함한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "알키닐"이라는 용어는, 하나 이상의 탄소-탄소 3중 결합을 갖고 2개 내지 약 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 직쇄 또는 선택적으로 치환된 분지쇄 탄화수소 모노라디칼을 지칭한다. 예를 들면, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 1,3-부타다이이닐 등을 포함한다. 본원에서 이것이 나타나면 언제나, 수치 범위, 예를 들어 "C2-C6 알키닐" 또는 "C2 -6 알키닐"은, 본 발명의 정의가 어떠한 수치 범위도 지정되지 않은 "알키닐"도 포괄하지만, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성될 수 있다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "알키닐렌"이라는 용어는, 앞에서 정의된 모노라디칼, 알키닐로부터 유도된 다이라디칼을 지칭한다. 예를 들면, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 에티닐렌(-CC-), 프로파르길렌(-CH2CC-) 등을 포함한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "지방족"이라는 용어는, 선택적으로 치환된, 직쇄 또는 분지쇄, 비-환형, 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 완전히 불포화된 비방향족 탄화수소를 지칭한다. 따라서, 상기 용어는 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 총괄하여 포함한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"이라는 용어는, 하나 이상의 골격 쇄의 탄소 원자(및 적절하게는 관련 수소 원자)가 각각 독립적으로 헤테로원자(즉, 탄소 이외의 원자, 예를 들어 이로서 한정하는 것은 아니지만 산소, 질소, 황, 규소, 인, 주석 또는 이들의 조합)로 치환된, 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 구조물을 각각 지칭한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알키닐"로 지칭되는 용어는, 정의된 바와 같이, 하나 이상의 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 이의 조합으로 치환된, 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 수소 원자는, 서로 동일한 할로겐 원자로 치환될 수 있고(예를 들어, 다이플루오로메틸), 다른 실시양태에서, 2개 이상의 수소 원자는 전체가 서로 동일하지 않는 할로겐 원자로 치환될 수 있다(예를 들어, 1-클로로-1-플루오로-1-요오도에틸). 할로알킬 기의 비-제한적인 예는 플루오로메틸 및 브로모에틸이다. 할로알케닐 기의 비-제한적인 예는 브로모에테닐이다. 할로알키닐 기의 비-제한적인 예는 클로로에티닐이다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "퍼할로"라는 용어는, 모든 수소 원자가 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 이들의 조합으로 치환된 기를 지칭한다. 따라서, 비-제한적인 예로서, "퍼할로알킬"이라는 용어는, 모든 H 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 또는 이들의 조합으로 치환되는, 본원에서 정의된 알킬 기를 지칭한다. 퍼할로알킬 기의 비-제한적인 예는 브로모, 클로로, 플루오로메틸이다. 퍼할로알케닐 기의 비-제한적인 예는 트라이클로로에테닐이다. 퍼할로알키닐 기의 비-제한적인 예는 트라이브로모프로피닐이다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "탄소쇄"라는 용어는, 선형, 환형 또는 이들의 임의의 조합인, 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐 기를 지칭한다. 쇄가 연결기의 일부이고 상기 연결기가 핵심 주쇄의 일부로서 하나 이상의 고리를 포함하는 경우, 쇄 길이를 계산하기 위해서는, "쇄"는 단지 소정의 고리의 바닥부 또는 상부만을 구성하는 탄소 원자를 포함하고, 상기 고리의 상부 및 바닥부가 길이 측면에서 동일하지 않은 경우, 보다 짧은 거리가 쇄 길이를 결정하기 위해서 사용될 것이다. 쇄가 주쇄의 일부로서 헤테로원자를 함유하는 경우, 이러한 원자는 탄소쇄 길이의 일부로서 계산되지 않는다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "사이클", "환형", "고리" 및 "-원 고리"는, 지환족, 헤테로사이클릭, 방향족, 헤테로방향족 및 다환형 접합 또는 비-접합 고리 시스템을 비롯한, 본원에서 기술한 바와 같은, 임의의 공유결합된 밀폐형 구조물을 지칭한다. 고리들은 선택적으로 치환될 수 있다. 고리는 접합 고리 시스템의 일부를 형성할 수 있다. "-원"이란 용어는 고리를 구성하는 골격 원자의 개수를 나타내는 것을 의미한다. 따라서, 예를 들어 사이클로헥산, 피리딘, 피란 및 피리미딘은 6원 고리이고 사이클로펜탄, 피롤, 테트라하이드로푸란 및 티오펜은 5원 고리이다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "접합된"이라는 용어는 2개 이상의 고리가 하나 이상의 결합을 공유하는 환형 구조물을 지칭한다.
본원에 사용되는 "방향족"이란, 4n+2의 n 전자들(이때, n은 정수이다)을 함유하는 비국소화된 전자 시스템(delocalized at-electron system)을 갖는, 평면의 환형 또는 다환형 고리를 지칭한다. 방향족 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 그 이상의 원자들에 의해 형성될 수 있다. 방향족은 선택적으로 치환될 수 있고 일환형 또는 접합-고리의 다환형일 수 있다. 방향족이란 용어는, 탄소-함유 고리(예를 들어, 페닐) 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리(예를 들어, 피리딘) 둘다를 포함한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "아릴"이라는 용어는, 6개 내지 약 20개, 또는 6개 내지 약 10개의 고리 탄소 원자의 선택적으로 치환된 방향족 탄화수소 라디칼을 지칭하고 접합되거나 비-접합된 아릴 고리를 포함한다. 접합된 아릴 고리 라디칼은, 부착 고리가 아릴 고리이고 다른 개별적인 고리들이 지환족, 헤테로사이클릭, 방향족, 헤테로방향족 또는 이들의 임의의 조합일 수 있는 2개 내지 4개의 접합된 고리를 함유한다. 추가로, 상기 아릴이라는 용어는 6개 내지 약 12개의 고리의 탄소 원자를 함유하는 접합 및 비-접합 고리, 및 6개 내지 약 10개의 고리의 탄소 원자를 함유하는 것을 포함한다. 단일 고리 아릴 기의 비-제한적인 예는 페닐을 포함하고; 접합 고리 아릴 기는 나프틸, 페난트레닐, 안트라세닐, 아줄레닐을 포함하고; 비-접합 바이-아릴 기는 바이페닐을 포함한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "아릴렌"이란 용어는 앞에서 정의된 모노라디칼, 아릴로부터 유도된 다이라디칼이다. 예를 들면, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 1,2-나프틸렌 등을 포함한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "헤테로아릴"이란 용어는, 약 5개 내지 약 20개의 골격 고리 원자를 함유하는 선택적으로 치환된 방향족 모노-라디칼로서, 상기 고리 원자 중 하나 이상이, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 산소, 질소, 황, 인, 규소, 셀레늄 및 주석으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이되, 단 상기 기의 고리가 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는 모노-라디칼을 지칭한다. 2개 이상의 헤테로원자가 고리에 존재하는 실시양태에서, 2개 이상의 헤테로원자는 서로 동일할 수 있거나 2개 이상의 헤테로원자들 중 일부 또는 전부가 서로 상이할 수 있다. 헤테로아릴은, 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 선택적으로 치환된 접합 및 비-접합 헤테로아릴 라디칼을 포함한다. 헤테로아릴이라는 용어는, 5개 내지 약 12개의 골격 고리 원자를 갖는 접합 및 비-접합 헤테로아릴, 및 5개 내지 약 10개의 골격 고리 원자를 갖는 것을 포함한다. 헤테로아릴 기로의 결합은 탄소 원자를 통해 또는 헤테로원자를 통해 이루어질 수 있다. 따라서, 비-제한적인 예로서, 이미다이아졸 기는 이의 임의의 탄소 원자를 통해 모 분자에 부착될 수도 있거나(이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일), 또는 이의 임의의 질소 원자를 통해 모 분자에 부착될 수 있다(이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일). 유사하게, 헤테로아릴 기는 임의의 또는 모든 이의 탄소 원자를 통해 및/또는 임의의 또는 모든 이의 헤테로원자를 통해 추가로 치환될 수 있다. 접합된 헤테로아릴 라디칼은 2개 내지 4개의 접합된 고리를 함유할 수 있되, 이때 부착 고리는 헤테로방향족 고리이고 다른 개별적인 고리들은 지환족, 헤테로사이클릭, 방향족, 헤테로방향족 또는 이의 임의의 조합일 수 있다. 단일 고리 헤테로아릴 기의 비-제한적인 예는, 피리딜을 포함하고; 접합된 고리 헤테로아릴 기는 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 아크리디닐을 포함하고, 비-접합된 바이-헤테로아릴 기는 바이피리디닐을 포함한다. 헤테로아릴의 추가 예는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌리지닐, 이소티아졸릴, 이소인돌릴옥사다이아졸릴, 인다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 푸리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 트라이아지닐, 티아다이아졸릴 등, 및 이들의 옥사이드, 예를 들어 피리딜-N-옥사이드 등을 포함한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "헤테로아릴렌"이라는 용어는 앞에서 정의된 모노라디칼 헤테로아릴로부터 유도된 다이라디칼을 지칭한다. 예를 들면, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 피리디닐렌 및 피리미디닐렌을 포함한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "헤테로사이클릴"이라는 용어는 총괄적으로 헤테로지환족을 지칭한다. 본원에서, 헤테로사이클 내 탄소 원자의 갯수가 언급될 때는 언제나(예를 들어, C3-C6 헤테로사이클), 하나 이상의 비-탄소 원자(헤테로원자)가 상기 고리에 존재해야만 한다. 예를 들어 "C3-C6 헤테로사이클"과 같은 지칭은 고리 내 탄소 원자의 개수를 지칭하는 것이지 고리 내 전체 원자의 개수를 지칭하는 것이 아니다. 예를 들어 "4 내지 6원 헤테로사이클"로 지칭하는 것은, 고리 내에 함유된 총 원자의 갯수를 지칭한다(즉, 4원, 5원 또는 6원 고리, 이때 하나 이상의 원자는 탄소 원자이고 하나 이상의 원자는 헤테로원자이고 나머지 2개 내지 4개의 원자는 탄소 원자나 헤테로원자이다). 2개 이상의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클의 경우, 이들 2개 이상의 헤테로원자는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로사이클은 선택적으로 치환될 수 있다. 본원의 헤테로사이클은 바람직하게는 약 5개 내지 약 20개, 또는 약 5개 내지 약 10개, 또는 약 5개 내지 약 8개, 또는 5개 내지 6개의 고리 원자를 포함한다. 헤테로사이클로의 결합(즉, 모 분자로의 부착 또는 추가 치환)은 헤테로원자를 통하거나 탄소 원자를 통할 수 있다.
"헤테로사이클릴"의 비-제한적인 예는 아지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 오제파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 다이아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 다이옥사닐, 1,3-다이옥솔라닐, 피라졸리닐, 다이티아닐, 다이티올라닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로티에닐, 다이하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵틸, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐 등을 포함한다. 상기 용어는 또한 이로서 한정하는 것은 아니지만, 단당류, 이당류 및 다당류를 비롯한 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "카보사이클릴", "카보사이클", "사이클릴" 또는 "사이클"이라는 용어는, 지환족, 즉 포화될 수 있거나(즉, 사이클로알킬의 경우) 부분적으로 불포화될 수 있는(즉, 사이클로알케닐인 경우), 모든 탄소의 공유결합된 밀폐형 고리 구조물을 지칭한다. 상기 용어는 바람직하게는 약 5개 내지 약 20개, 또는 약 5개 내지 약 10개, 또는 약 5개 내지 약 8개, 또는 5개 내지 6개의 고리 원자를 포함한다. 탄소환 고리는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 초과의 탄소 원자에 의해 형성될 수 있다. 탄소환은 선택적으로 치환될 수 있다. 상기 용어는, 고리 주쇄가 탄소와는 상이한 하나 이상의 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 고리와 탄소환을 구별한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "사이클로알킬"이라는 용어는 3개 내지 약 15개의 고리의 탄소 원자, 또는 3개 내지 약 10개의 고리의 탄소 원자, 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는, 선택적으로 치환된, 불포화된, 탄화수소 모노라디칼 고리를 지칭하며, 치환기로서 부가적인 비-고리의 탄소 원자를 함유할 수도 있다(예를 들어, 메틸사이클로프로필).
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "할로겐", "할로" 또는 "할라이드"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
단독으로 또는 함께 본원에 사용되는 "알콕시"라는 용어는 O-지방족 기 및 O-카보사이클릴 기를 비롯한 알킬 에터 라디칼(O-알킬)을 지칭하되, 이때, 알킬 기, 지방족 기 및 카보사이클릴 기는 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 용어인 알킬, 지방족 및 카보사이클릴은 본원에서 정의된 바와 같다. 알콕시 라디칼의 비-제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시 등을 포함한다.
본원에 사용되는 "치환기"라는 용어는 본원에서 정의된 바와 같은 선택적으로 치환된 기를 치환하는 하나 이상의 기를 포함한다. 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, OCF3, 알콕시카보닐, 시아노, NHC(O)-알킬, SO2-알킬, SO2-사이클로알킬, SO2NH2, SO2NH-알킬, -N(알킬)-SO2-알킬, C(O)-알킬, NO2, NHS(O)2-알킬, SO2N-(알킬)2, CONH-알킬, CON-(알킬)2, S(O)-알킬, S(O)-사이클로알킬, C(O)NH2, 트라이아졸, 테트라졸, 아세틸-피페라진, 비치환된 일환형 헤테로아릴 및 알킬로 치환된 일환형 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정한 약학 전문용어
질환, 질병, 증상 등으로부터 고통받는 개체를 지칭하도록 본원에 사용되는 "대상", "환자" 또는 "개체"는 포유동물 및 포유동물 이외의 동물을 포괄한다. 포유동물의 예는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 포유동물 부류의 임의의 구성원, 인간, 인간 이외의 영장류, 예를 들어 침팬치, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 가축, 예를 들어 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예를 들어 토끼, 개, 및 고양이; 설치류를 포함하는 실험실용 동물, 예를 들어 래트, 쥐, 기니아피그 등을 포함한다. 포유동물 이외의 동물의 예는 이로서 한정하는 것은 아니지만, 조류, 어류 등을 포함한다. 본원에서 제공된 방법 및 조성물의 하나의 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본원에 사용되는 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료", 및 다른 문법적 동등물은, 질병 또는 증상의 증후를 경감시키거나 약화시키거나 개선시키는 것, 부가적인 증후를 예방하는 것, 증상의 근본적인 대사 원인을 개선 또는 예방하는 것, 질병 또는 상태를 억제하는 것, 예를 들어, 질병 또는 증상의 발달을 저지하는 것, 상기 질병 또는 증상을 완화하는 것, 상기 질병 또는 증상의 퇴보를 유발하는 것, 상기 질병 또는 증상에 의해 유발되는 증상을 완화하는 것, 또는 상기 질병 또는 증상의 증후를 중단하는 것을 포함하며 예방을 포함하고자 한다. 상기 용어는 추가로 치료상의 이점 및/또는 예방의 이점을 달성함을 포함한다. 치료상의 이점이란, 치료될 근본적인 질환이 개선 또는 소멸됨을 의미한다. 또한, 치료상의 이점은, 환자가 여전히 근본적인 질환에 의해 피해를 입고 있음에도 불구하고, 환자에게 개선이 관찰되도록 근본적인 질환과 관련된 생리학적 증상 중 하나 이상의 박멸 또는 개선에 의해 달성된다. 예방의 장점의 경우, 상기 조성물은 구체적인 질환의 발달 위험의 환자에게 또는 이러한 질환이 진단되지는 않았지만, 이러한 질환의 하나 이상의 생리적인 증후를 보고하는 환자에게 투여될 수 있다.
본원에 사용되는 "효과량", "치료 효과량" 또는 "약학적 효과량"은, 치료될 질환 또는 증상의 하나 이상의 증후를 어느 정도 완화시키는, 투여될 하나 이상의 약물 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 그 결과, 질환의 신호, 증후 또는 원인이 감소 및/또는 완화될 수 있거나, 생물학적 계의 임의의 다른 목적하는 개조를 유발할 수 있다. 예를 들어, 치료상의 용도를 위한 "효과량"은, 질환에서의 임상적으로 유의한 감소를 제공하기 위해서 요구되는, 본원에서 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별적인 경우에 적절한 "효과적인" 양은, 투여량 에스컬레이션 연구(dose escalation study)와 같은 기법을 사용하여 측정될 수 있다.
본원에 사용되는 "투여하다", "투여하는", "투여" 등의 용어는, 생물학적 작용의 목적하는 부위에 화합물 또는 조성물을 수송하기 위해서 사용될 수 있는 방법을 지칭한다. 이러한 방법은, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 경구, 십이지장내, 비경구(정맥내, 피하내, 복강내, 근육내, 혈관내, 또는 주입), 국소적 또는 직장 투여를 포함한다. 당업계의 이러한 숙련자들은 본원에서 기술한 화합물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 투여 기법, 예를 들어 문헌[Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa]에서 논의된 것과 같은 투여 기법을 알고 있다. 바람직한 실시양태에서, 본원에서 기술된 화합물 및 조성물은 경구 투여된다.
배합물, 조성물 또는 성분과 관련하여, 본원에 사용되는 "수용가능한"이라는 용어는 치료될 대상의 일반적인 건강에 대해 어떠한 지속적인 해로운 영향도 없음을 의미한다.
본원에 사용되는 "약학적으로 허용가능한"이라는 용어는 본원에서 기술한 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 없애지 않는 물질, 예를 들어 담체를 지칭하고 비교적 비독성이며, 즉 상기 물질은 이것이 함유되어 있는 조성물의 임의의 성분과 함께 해로운 방식으로 상호작용하거나 바람직하지 않는 생물학적 효과를 유발하지 않으면서 개인에게 투여될 수 있다.
본원에 사용되는 "약학 조성물"은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 화학적 성분, 예를 들어 이로서 한정하는 것은 아니지만, 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁재, 증점제, 및 부형제와 선택적으로 혼합된 생물학적으로 활성인 화합물을 지칭한다.
본원에 사용되는 "담체"라는 용어는 화합물의 세포 또는 조직으로의 도입을 용이하게 하는 비교적 비-독성의 화학적 화합물 또는 약물을 지칭한다.
본원에 사용되는 "작용제"라는 용어는 수용체 부위의 활성 또는 또다른 분자의 활성을 개선시키는 화합물, 약, 효소 활성화제 또는 호르몬 개질제와 같은 분자를 지칭한다.
본원에 사용되는 "길항제"라는 용어는 수용체 부위의 활성 또는 또다른 분자의 작용을 약하게 하거나 방지하는 화합물, 약, 효소 억제제 또는 호르몬 조절제와 같은 분자를 지칭한다.
본원에 사용되는 "조절하다"라는 용어는 단지 예를 들면, 표적의 활성을 개선시키거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제안하거나, 표적의 활성을 확장시킴을 포함하여, 표적의 활성을 개조하도록 직접적으로 또는 간접적으로 표적에 영향을 미침을 의미한다.
본원에 사용되는 "조절제"라는 용어는 직접적으로 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 분자를 지칭한다. 상호작용은, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 작용제와 길항제의 상호작용을 포함한다.
본원에 사용되는 "약학적으로 허용가능한 염"은 구체화된 화합물의 유리 산 및 염기의 생물학적 유효성을 유지하는 염 및 생물학적으로 또는 다르게 바람직하지 않지 않은 염을 지칭한다. 본원에서 기술된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 보유하고, 따라서 여러개의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은, 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 동일 반응계에서, 또는 적절한 유기 또는 무기 산과 이의 유리 염기의 정제된 화합물을 반응시키고 이렇게 형성된 염을 단리시킴으로써, 동일반응계에서 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는, 유기산 또는 무기 염기 또는 무기물과 본원에서 기술된 화합물의 반응에 의해 제조된 염, 예를 들어 아세테이트, 아크릴레이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 바이설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 카프릴레이트, 클로로벤조에이트, 클로라이드, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 다이글루코네이트, 다이하이드로젠포스페이트, 다이니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥신-l,6-다이오에이트, 하이드록시벤조에이트, y-하이드록시부티레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 요오다이드, 이소부티레이트, 락테이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 모노수소포스페이트, 1-나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 팔로에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로설페이트, 피로포스페이트, 프로피올레이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 프로판설포네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 설파이트, 수베레이트, 세바케이트, 설포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 운데코네이트 및 자일렌설포네이트를 포함한다. 그 자체로는 약학적으로 허용가능하지 않는, 다른 산, 예를 들어 옥살산은, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 수득하는데 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[Berge et al., J. Phann. Set 1977, 66, 1-19.] 참고). 추가로, 유리 산 기를 포함할 수 있는 본원에서 기술된 이러한 화합물은 약학적으로 허용가능한 금속 양이온의, 적절한 염기, 예를 들어 하이드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트와, 암모니아와, 또는 약학적으로 허용가능한 일차, 이차 또는 삼차 유기 아민과 반응할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기의 예시적인 예는, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 콜린 하이드록사이드, 나트륨 카보네이트, IV'(C1 -4 알킬)4 등을 포함한다. 염기 부가염의 형성을 위해 유용한 대표적인 유기 아민은, 에틸아민, 다이에틸아민, 에틸렌다이아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다. 본원에 기술된 화합물은 또한 함유될 수 있는 임의의 염기성 질소-함유 기의 4급화를 포함한다. 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물은, 이러한 4급화에 의해 달성될 수 있다(예를 들어, 문헌[Berge et al., J. Phann. Set 1977, 66, 1-19.] 참고).
본원에 사용되는 "용매화물"이라는 용어는 용매화에 의해 형성된 용매 분자와 본 발명의 화합물의 조합을 지칭한다. 일부 상황에서, 용매화물은 용매 분자가 물 분자인 수화물을 지칭하며, 본 발명의 화합물과 물의 조합은 수화물을 형성한다.
본원에 사용되는 "다형체" 또는 "다형체화"라는 용어는 상이한 결정 격자 형태에 존재하는 본 발명의 화합물을 지칭한다.
본원에 사용되는 "에스터"라는 용어는, 하나가 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는, 옥소산 기 및 하이드록실 기로부터 유도된 본 발명의 화합물의 유도체를 지칭한다.
본원에 사용되는 "호변이성질체"라는 용어는, 예를 들어 수소 원자 또는 양성자의 이동에 의해 본 발명의 화합물로부터 용이하게 상호전환되는 이성체를 지칭한다.
본원에 사용되는 "약학적으로 허용가능한 유도체 또는 전구약물"은, 수용자에게 투여되자마자, 직접적으로 또는 간접적으로 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 활성인 대사물질 또는 잔여물을 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터, 에스터의 염 또는 다른 유도체를 지칭한다. 특히 선호되는 유도체 또는 전구약물은 (예를 들어, 경구 투여된 화합물이 혈액에 보다 용이하게 흡수되도록 함으로써) 이러한 화합물이 환자에 투여될 때 본 발명의 화합물의 생물학적 유용성을 증가시키는 것 또는 생물학적 구획(예를 들어, 뇌 또는 림프계)에 모 화합물의 수송을 개선시키는 것이다.
본원에 기술된 화합물의 약학적으로 허용가능한 전구약물은, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 에스터, 카보네이트, 티오카보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3급 아민의 4급화 유도체, N-마니히(Mannich) 염기, 쉬프 염기, 아미노산 공액화물, 포스페이트 에스터, 금속 염 및 설포네이트 에스터를 포함한다. 전구약물의 다양한 형태는 당분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 각각 본원에서 참고로 인용되는, 문헌[Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985] 및 문헌[Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.]; 문헌[Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396]; 문헌[Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of about Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191]; 및 문헌[Bundgaard, H., Advanced about Delivery Review, 1992, 8, 1-38]을 참고한다. 본원에 기술된 전구약물은, 이로서 한정하는 것은 아니지만 하기의 기 및 이들 기의 조합을 포함한다: 아민 유도된 전구약물; 하이드록시 전구약물(이로서 한정하는 것은 아니지만 아실옥시알킬 에스터, 알콕시카보닐옥시알킬 에스터, 알킬 에스터, 아릴 에스터 및 에스터를 포함하는 다이설파이드를 포함한다).
본원에 사용되는 "강화하다" 또는 "강화하는"은 목적하는 효과의 잠재력 또는 지속 둘다를 증가 또는 연장시킴을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 강화시키는 것과 관련하여, "강화하는"이란, 계에 대한 다른 치료제의 효과를, 잠재능 또는 지속 측면에서, 증가 또는 지속시키는 능력을 지칭한다.
본원에 사용되는 "강화-효과량"은, 목적하는 계에서 또다른 치료제의 효과를 강화시키기에 적절한 양을 지칭한다.
본원에 사용되는 "약학 조합(pharmaceutical combination)", "부가적인 치료법의 투여", "부가적인 치료제의 투여" 등은 하나 초과의 활성 성분을 혼합 또는 조합함으로써 유발되는 약학 치료법을 지칭하며, 활성 성분들의 고정식 및 비-고정식 조합을 포함한다. "고정식 조합"이라는 용어는, 본원에서 기술된 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 보조-약제가 둘다 단일한 독립체 또는 투여 형태로 동시에 환자에 투여된다. "비-고정식 조합"이라는 용어는 본원에서 기술된 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 보조-약제가, 이들 투여가 환자 신체에서 상기 2종 이상의 화합물의 효과적인 수준을 제공하도록 개별적인 독립체로서 동시에, 함께 또는 가변적인 간격의 시간 제한으로 순차적으로, 환자에게 투여함을 의미한다. 이들은 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분들의 투여에도 적용된다.
본원에 사용되는 "병용-투여", "-와 함께 투여" 및 이들의 문법적 동등물 등의 용어는 선택된 치료제를 단일 환자에게 투여함을 포괄하는 의미이며, 상기 약물이 동일하거나 상이한 경로의 투여에 의해 또는 동일하거나 상이한 시간에 투여됨을 포함하고자 한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 다른 약물과 병용-투여될 것이다. 이러한 용어는 2종 이상의 약물 및/또는 이의 대사산물 둘다가 동시에 동물 내에 존재하도록, 2종 이상의 약물을 동물에 투여함을 포괄한다. 이는 개별적인 조성물에 동시적 투여, 개별적인 조성물에 상이한 시간에서의 투여, 및/또는 약물 둘다가 존재하는 조성물로의 투여를 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 다른 약제는 단일 조성물에 투여된다.
본원에 사용되는 "대사산물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 유도체를 지칭한다.
본원에 사용되는 "활성 대사산물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 생물학적으로 활성인 유도체를 지칭한다.
본원에 사용되는 "대사된다"라는 용어는, 특정한 물질이 유기물에 의해 변하는, 전체 공정(이로서 한정하는 것은 아니지만, 가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매작용된 반응)을 지칭한다. 따라서, 효소는 화합물에 대한 특정한 구조적 개조를 생성할 수 있다. 예를 들어, 시토크롬 P450은 다양한 산화 및 환원 반응을 촉매작용하는 반면, 우리딘 다이포스페이트 글루코로닐트랜스퍼라제는 활성화된 글루코론산 분자의 방향족 알콜, 지방족 알콜, 카복실산, 아민 및 유리 설피드릴 기로의 이동을 촉매작용한다. 추가로, 대사작용에 대한 정보는 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)]으로부터 수득할 수 있다.
실험
일반적인 방법: 습기 및/또는 산소 민감성 물질을 동반하는 모든 작업은 예비-건조된 유리 제품에서 건조 질소의 대기 하에서 수행되었다. 다르게 언급하고자 하는 것은 아니지만, 물질은 시판중인 공급원으로부터 수득되고 추가 정제 없이 사용되었다.
컬럼 크로마토그래피는 퀸다오 하이양 케미칼 캄파니 리미티드(Qingdao Haiyang Chemical CO., LTD.) 실리카 겔(200-300 메쉬) 상에서 수행되었다. 박막 크로마토그래피는 이. 머크로부터 구입한 예비코팅된 판(실리카 겔 60 PF254, 0.25 mm)을 사용하여 수행하였다.
핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 배리안(Varian) VNMRS-400 공명 분광광도계에서 기록하였다. 1H NMR 화학적 쉬프트는 테트라메틸실란(TMS)으로부터 다운필드로 ppm의 단위(δ)로 제공된다. 1H NMR 정보는 하기 형식으로 표를 만들었다: 양성자의 갯수, 다중도(s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; m, 다중항), 결합 상수(J)(헤르츠 단위).
LC/MS는 ESI(+) 이온화 모드에서 작동하는 피니간 써모 LCQ 어드밴티지 맥스 아질런트 LC 1200 시리즈(FINNIGAN Thermo LCQ Advantage MAX, Agilent LC 1200 series)(컬럼: 워터스 시메트리(Waters Symmetry) C18, φ4.6 x 50 mm, 5㎛, 35℃)에서 수득하였다.
[반응식 1]
피페리딘-1-일 피리미딘 유도체를 위한 일반적인 합성
Figure pct00009
시약 및 조건: a. DIEA, MeCN, 80℃; b. MsCl, Et3N, CH2Cl2, 0℃-상온; c. KOH, 톨루엔, 90℃; d. 스즈키/구마다/네기쉬 결합.
화학식 VII의 피페리딘-1-일 피리미딘계 리간드는 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다. 치환된 피페리딘피리미딘 III은 DIEA의 존재하에서 피리미딘 I 및 피페리딘 II로부터 수득될 수 있다. 화합물 III은 MsCl과 반응하여 중간체 IV를 수득할 수 있다. 화합물 IV와 브로모헤테로사이클릭 화합물 V 사이의 반응은 가장 중요한 중간체 VI을 제공하고, 이는 다양한 유사체를 제조하기 위해서 사용될 수 있다. 마지막으로, 목적하는 리간드 VII은 교차-결합 반응을 통해 화학식 VI의 화합물로부터 합성하였다.
[반응식 2]
피페리딘-1-일 카보닐 유도체에 대한 일반적 합성
Figure pct00010
시약 및 조건: a. TEA, R6COCl, CH2Cl2; b. MsCl, Et3N, CH2Cl2, 0℃ 상온; c. KOH, 톨루엔, 90℃; d. 스즈키/구마다/네기쉬 결합.
화학식 XIII의 피페리딘-1-일 카보닐계 리간드는 반응식 2를 따라 제조될 수 있다. 알콜 IX는 피페리딘-4-올 및 (Boc)2O(또는 다른 염소 화합물)로부터 제조되었다. 이어서, 하기 메틸설포닐 화합물 X, 브로모헤테로사이클릭 화합물 XII 및 최종 생성물 XIII은 반응식 1에서 기술한 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 1
1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-인돌
Figure pct00011
단계 1: 1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-올
Figure pct00012
MeCN(50 mL) 중의 피페리딘-4-올(2.55 g, 25.2 mmol)의 용액에 2-클로로-5-에틸피리미딘(3.00 g, 21.0 mmol)을 첨가한 후, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(7 mL, 42.0 mmol) 및 수득된 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:EtOAc = 3:1 내지 1:1)로 정제하여 황색 고체로서 목적 생성물(3.69 g, 85%)을 수득하였다.
Figure pct00013
단계 2: 1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일 메탄설포네이트
Figure pct00014
CH2Cl2(300 mL) 중의 1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-올(2.42 g, 11.7 mmol)의 용액에 Et3N(3.24 mL, 23.4 mmol)을 첨가하였고, 이어서 메탄설포닐 클로라이드(1 mL, 14.0 mmol)를 0℃에서 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 황색 고체로서 목적 생성물 1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일 메탄설포네이트(3.28g, 98%)를 수득하였다.
Figure pct00015
단계 3: 5-브로모-1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-1H-인돌
Figure pct00016
무수 톨루엔(100 mL) 중의 1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일 메탄설포네이트(200 mg, 1.02 mmol)의 용액에 5-브로모-1H-인돌(349 mg, 1.22 mmol)을 첨가하였고, 이어서 KOH(114 mg, 2.04 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 냉각 이후, 상기 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(페트롤 에터:EtOAc = 10:1 내지 5:1)로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물 5-브로모-1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-1H-인돌(121 mg, 31%)을 수득하였다.
Figure pct00017
단계 4: 1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-인돌
Figure pct00018
톨루엔(6 mL) 중의 5-브로모-1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-1H-인돌(15.0 mg, 0.04 mmol)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(메틸설포닐)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란(11 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 질소 여기하였고, 이어서 Pd2(dba)3(1.78 mg, 0.002 mmol), x-포스(1.85 mg, 0.004 mmol) 및 t-BuONa(9.35 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 질소 대기 하에서 3시간 동안 80℃로 가열시켰다. 냉각 이후, 상기 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(페트롤 에터:EtOAc = 4:1 내지 2:1)로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물 1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-인돌(13.0 mg, 73%)을 수득하였다.
Figure pct00019
실시예 2
6-(4-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸[4,5-b]피리미딘
Figure pct00020
단계 1: 1-(4-브로모페닐)-1H-테트라졸
Figure pct00021
AcOH(12 mL) 중의 4-브로모아닐린(2 g, 11.6 mmol)의 혼합물에 CH(OMe)3(1.4 g, 13.4 mmol)을 적하하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 NaN3(1.25 g, 19.3 mmol)을 첨가하였고, 상기 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, 물(12 mL) 및 6 N HCl 용액(3.6 mL)을 첨가하였고, NaNO2 용액(0.64 g, 9.3 mmol)을 빙욕에 5분 동안 적하하였다. 상기 혼합물을 빙욕에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 여과 및 물로 세척한 이후, 백색의 조각을 적외선 램프 하에서 건조하여 1-(4-브로모페닐)-1H-테트라졸 (2.20 g, 98%)을 수득하였다.
Figure pct00022
단계 2: 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-테트라졸
Figure pct00023
다이옥산(80 mL) 중의 1-(4-브로모페닐)-1H-테트라졸(1.0 g, 4.44 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(3.35 g, 13.2 mmol), Pd(OAc)2(20 mg, 0.089 mmol), X-포스(105 mg, 0.22 mmol) 및 K3PO4(2.8 g, 13.2 mmol)의 혼합물을 36시간 동안 80℃에서 N2 대기 하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(페트롤 에터:EtOAc = 3:1)로 정제하여 백색 고체(0.58 g, 48%)를 수득하였다.
Figure pct00024
단계 3: 3급-부틸-4-아미노피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00025
딘-스탁(Dean-Stark) 트랩 및 응축기를 갖춘 플라스크에서, 메틸 이소-부틸 케톤(MIBK, 50 mL) 중의 피페리딘-4-아민(2.00 g, 20.0 mmol)의 용액을 가열하여 N2 대기 하에서 환류시켰다. 더 이상의 물이 생성되지 않은 이후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 최소한의 MIBK 내에 용해된 Boc2O(4.36 g, 20.0 mmol)를 플라스크 내로 적하하였다. 0.5시간 동안 실온에서 교반한 이후, 물(4 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, MIBK를 진공 중에 증발시켰다. 이어서 물과 iPrOH를 첨가하고, 가수분해가 끝날 때까지 혼합물을 50℃로 가열시켰다. 이어서 용매는 증발되어 자유 1차 아민(3.37 g, 85%)을 수득하였다.
Figure pct00026
단계 4: 3급-부틸-4-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00027
NMP(15 mL) 중의 3급 부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(0.84 g, 4.2 mmol), 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘(0.90 g, 3.8 mmol) 및 DIEA(1.49 g, 11.4 mmol)의 용액을 TLC가 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘이 사라진 것을 나타낼 때까지 30℃에서 교반하고, 이어서 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기물을 모으고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(페트롤 에터:EtOAc = 10:1 내지 3:1)로 정제하여 목적 생성물(1.47 g, 96%)을 수득하였다.
Figure pct00028
단계 5: 5-브로모-3-니트로-N-(피페리딘-4-일)피리딘-2-아민
Figure pct00029
TFA(3 mL) 중의 3급-부틸 4-(5-브로모-3-니트로피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트(0.14 g, 0.35 mmol)의 용액을 8시간 동안 실온에서 교반하고, 진공 중에서 용매를 제거 한 후, 잔여물을 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 Na2CO3 용액으로 세척하였다. 유기물을 모아서 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 고체(0.105 g, 100%)를 수득하였다.
Figure pct00030
단계 6: 5-브로모-N-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-니트로피리딘-2-아민
Figure pct00031
DMF(5 mL) 중의 5-브로모-3-니트로-N-(피페리딘-4-일)피리딘-2-아민(105 mg, 0.349 mmol), 2-클로로-5-에틸피리미딘(60 mg, 0.418 mmol) 및 K2CO3(144 mg, 1.05 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 85℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, 과량의 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 모으고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공중에 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(페트롤 에터:EtOAc = 1:40 내지 1:20)로 정제하여 황색 고체(76 mg, 58%)를 수득하였다.
Figure pct00032
단계 7: 5-(4-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-N-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-니트로피리딘-2-아민
Figure pct00033
건조된 다이옥산(10 mL) 중의 5-브로모-N-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-니트로피리딘-2-아민(35 mg, 0.092 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)-2H-테트라졸(50 mg, 0.184 mmol), PdCl2(dppf)(1 mg, 0.00184 mmol) 및 K3PO4(59 mg, 0.276 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 88℃에서 N2 대기 하에서 교반하고, 이어서 반응을 실온으로 냉각시켰다. 여과 및 농축 이후에, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2 = 1:50)로 정제하여 황색 고체(28 mg, 64%)를 수득하였다.
Figure pct00034
단계 8: 5-(4-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-N2-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)피리딘-2,3-다이아민
Figure pct00035
메탄올 중의 5-(4-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-N-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-니트로피리딘-2-아민(28 mg, 0.0592 mmol) 및 Pd/C(6 mg, 10%, 0.00546 mmol)의 혼합물을 밤새도록 실온에서 H2 대기 하에서 교반하고, 셀라이트 패드를 통하여 여과 및 농축한 이후, 연황색 고체 (26 mg, 99%)를 수득하였다.
Figure pct00036
단계 9: 6-(4-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-3-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘
Figure pct00037
HOAc-H2O-CH2Cl2(1:1:1, 3 mL) 중의 5-(4-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-N-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-니트로피리딘-2-아민(26 mg, 0.059 mmol)의 혼합물을 빙욕에 첨가하였고, 이어서 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 CH2Cl2를 첨가한 이후, 유기물을 모으고, 포화 NaHCO3 용액으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 회색 고체(8 mg, 30%)를 수득하였다.
Figure pct00038
실시예 3
5-(4-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-1H-인돌
Figure pct00039
실시예 2, 단계 7에 기재된 바와 유사한 방식으로 (1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-테트라졸(실시예 2, 단계 2) 및 5-브로모-1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-1H-인돌(실시예 1, 단계 3)로부터 5-(4-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-1H-인돌을 합성하였다.
Figure pct00040
실시예 4
1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00041
단계 1: 5-브로모-1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00042
실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사한 방식으로 1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메탄설포네이트(실시예 1, 단계 2) 및 5-브로모-1H-피롤릴[2,3-b]피리딘으로부터 5-브로모-1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 합성하였다.
Figure pct00043
단계 2: 1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure pct00044
실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 방식으로 5-브로모-1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(메틸설포닐)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란으로부터 1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 합성하였다.
Figure pct00045
실시예 5
1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-메틸-5-(4-(메틸설폰)페닐)-1H-인돌
Figure pct00046
단계 1: 5-브로모-1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-메틸-1H-인돌
Figure pct00047
실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사한 방식으로, 1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일 메탄설포네이트(실시예 1, 단계 2) 및 5-브로모-3-메틸-1H-인돌로부터 5-브로모-1-(l-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-메틸-1H-인돌을 합성하였다.
Figure pct00048
단계 2: 1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-메틸-5-(4-(메틸설포닐)-페닐)-1H-인돌
Figure pct00049
실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 방식으로, 5-브로모-1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-메틸-1H-인돌 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(메틸설포닐)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란으로부터 1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-3-메틸-5-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-인돌을 합성하였다.
Figure pct00050
실시예 6
1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-5-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-인돌
Figure pct00051
단계 1: 4-브로모-5-플루오로-2-요오도아닐린
Figure pct00052
AcOH(100 mL) 중의 4-브로모-3-플루오로아닐린(6.0 g, 31.5 mmol)의 용액에 NIS(7.5 g, 33.3 mmol)를 하나의 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, pH 10이 될 때까지, 수성 NaOH(2 N)로 염기화시켰다. EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키겨, 여과하고, 농축시켰다. 조질 생성물(10.2 g)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 4-브로모-5-플루오로-2-((트라이메틸실릴)에틴일)아닐린
Figure pct00053
0℃에서 질소 대기 하에 Et3N(150 mL) 중의 4-브로모-5-플루오로-2-요오도아닐린(10.2 g, 31.65 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(1.1 g, 1.58 mmol) 및 CuI(0.3 g, 1.58 mmol)의 현탁액에 트라이메틸실릴아세틸렌(6.36 mL, 37.98 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, Et20로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 여액을 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중의 0 내지 1%의 EtOAc)로 정제하여 목적 생성물(6.3 g, 70% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00054
단계 3: 5-브로모-6-플루오로-1H-인돌
Figure pct00055
0℃에서 질소 대기 하에 무수 DMF(5 mL) 중의 4-브로모-5-플루오로-2-((트라이메틸실릴)에틴일)아닐린(2.3 g, 8.04 mmol)의 용액에 무수 DMF(5 mL) 중의 t-BuOK(2.7 g, 24.12 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 밤새 상온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중의 5% EtOAc)로 정제하여 목적 생성물(0.5 g, 29% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00056
단계 4: 5-브로모-1-(I-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1H-인돌
Figure pct00057
실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사한 방식으로, 1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일 메탄 설포네이트(실시예 1, 단계 2) 및 5-브로모-6-플루오로-1H-인돌로부터 5-브로모-1-(l-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1H-인돌을 합성하였다.
Figure pct00058
단계 5: 1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-5-(4-(메틸설포닐)-페닐)-1H-인돌
Figure pct00059
실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 방식으로, 5-브로모-1-(l-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1H-인돌 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(메틸설포닐)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란으로부터 1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-5-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-인돌을 합성하였다.
Figure pct00060
실시예 7
3급-부틸 4-(6-플루오로-5-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00061
단계 1: 3급-부틸 4-(5-브로모-6-플루오로-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00062
실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사한 방식으로, 5-브로모-6-플루오로-1H-인돌(실시예 6, 단계 3) 및 3급-부틸 4-(메틸설포닐옥시)피페리딘-1-카복실레이트로부터 3급-부틸 4-(5-브로모-6-플루오로-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 합성하였다.
Figure pct00063
단계 2: 3급-부틸 4-(6-플루오로-5-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00064
실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 방식으로, 3급-부틸 4-(5-브로모-6-플루오로-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 7, 단계 1) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(메틸설포닐)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란으로부터 3급-부틸 4-(6-플루오로-5-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 합성하였다.
Figure pct00065
실시예 8
3-클로로-1-(l-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-인돌
Figure pct00066
무수 DMF(1 mL) 중의 1-(l-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-인돌(7.1 mg, 0.015 mmol)의 용액에 NCS(2.6 mg, 0.019 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 질소 대기 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 농축시켰다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:석유=1:1)로 정제하여 목적 생성물(1.5 mg, 20% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00067
실시예 9
1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00068
단계 1: 4-메틸-5-니트로피리딘-2-아민
Figure pct00069
진한 H2S04(8 mL) 중의 4-메틸피리딘-2-아민(5.80 g, 53.6 mmol)의 용액에 황산(4.00 mL, 75 mmol) 및 질산(4.05 mL, 91 mmol)의 혼합물을 5 내지 20℃에서 15분 동안 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 2시간 동안 35 내지 40℃로, 5시간 동안 50℃로 가열하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, 진한 NH40H를 사용하여 pH를 9로 조절하였다. 침전물을 수집하고, 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:석유 에터 = 1:3)로 정제하여 목적 생성물(1.5 g, 18%)을 수득하였다.
Figure pct00070
단계 2: 2-브로모-4-메틸-5-니트로피리딘
Figure pct00071
CH3CN(2 mL) 중의 3급-부틸 니트라이트(202 mg, 1.96 mmol) 및 CuBr(225 mg, 1.57 mmol)의 혼합물에 4-메틸-5-니트로피리딘-2-아민(200 mg, 1.31 mmol)을 60 내지 65℃에서 분획 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 70℃로 가열한 후, 냉각하고, 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc에 붓고, 물 및 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 진공에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(석유 에터:EtOAc =10:1)로 정제하여 목적 생성물(50 mg, 17%)을 수득하였다.
Figure pct00072
단계 3: 2-(2-브로모-5-니트로피리딘-4-일)-N,N-다이메틸에텐아민
Figure pct00073
DMF(2 mL) 중의 1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸메탄아민(27.5 mg, 0.23 mmol) 및 2-브로모-4-메틸-5-니트로피리딘(50 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 100℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켜 목적 생성물(62 mg, 99%)을 수득하였다.
Figure pct00074
단계 4: 5-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00075
실온에서 AcOH(2 mL) 중의 2-(2-브로모-5-니트로피리딘-4-일)-N,N-다이메틸에텐아민(62 mg, 0.23 mmol)의 용액에 철(127 mg, 2.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc(30 mL)에 붓고, 셀라이트로 여과하였다. 여액을 5% NaHC03 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 농축시켜 목적 생성물(25 mg, 56%)을 수득하였다.
Figure pct00076
단계 5: 5-브로모-1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00077
실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사한 방식으로, 1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일 메탄설포네이트(실시예 1, 단계 2) 및 5-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘으로부터 5-브로모-1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘을 합성하였다.
Figure pct00078
단계 6: 1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00079
실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 방식으로, 5-브로모-1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(메틸설포닐)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란으로부터 1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘을 합성하였다.
Figure pct00080
실시예 10
3급-부틸 4-(5-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00081
단계 1: 3급-부틸 4-(5-브로모인돌린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00082
HOAc(3 mL) 중의 5-브로모인돌린(50 mg, 0.25 mmol)의 용액에 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(55 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3(80 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHC03을 사용하여 혼합물을 pH 8로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 3급-부틸 4-(5-브로모-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00083
4,5-다이클로로-3,6-다이옥소사이클로헥산-l,2-다이카보니트릴(67 mg, 0.29 mmol)을 0℃에서 THF(10 mL) 중의 3급-부틸 4-(5-브로모인돌린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 수성 NaOH로 pH 10까지 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(페트롤 에터: EtOAc = 5:1 내지 4:1)로 정제하여 목적 생성물(2개의 단계에서 84 mg, 87%)을 수득하였다.
Figure pct00084
단계 3: 3급-부틸 4-(5-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00085
실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 방식으로, 3급-부틸 4-(5-브로모-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 10, 단계 2) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(메틸설포닐)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란으로부터 3급-부틸 4-(5-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 합성하였다.
Figure pct00086
실시예 11
1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-5-(2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐)-1H-인돌
Figure pct00087
단계 1: 3급-부틸 5-브로모인돌린-1-카복실레이트
Figure pct00088
K2C03(293 mg, 2.12 mmol)을 THF(15 mL) 및 H20(5 mL) 중의 5-브로모인돌린(280 mg, 1.41 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 다이-3급-부틸 다이카보네이트(617 mg, 2.82 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 목적 생성물(338 mg, 80%)을 수득하였다.
Figure pct00089
단계 2: 3급-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-1-카복실레이트
Figure pct00090
4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(63.9 mg, 0.25 mmol)을 DMF(5 mL) 중의 3급-부틸 5-브로모인돌린-1-카복실레이트(50 mg, 0.17 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 질소로 30분 동안 펌핑하고, 이어서 PdCl2(dppf)(12.3 mg, 0.017 mmol) 및 KOAc(41.1 mg, 0.42 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 질소 대기 하에 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(페트롤 에터: EtOAc = 50:1 내지 30:1)로 정제하여 목적 생성물(36.5 mg, 63%)을 수득하였다.
Figure pct00091
단계 3: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린
Figure pct00092
2,2,2-트라이플루오로아세트산(1 mL)을 CH2Cl2(5 mL) 중의 3급-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-1-카복실레이트(120 mg, 0.35 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 NaHC03으로 pH 8까지 중화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하여 목적 생성물(74 mg, 87%)을 수득하였다.
Figure pct00093
단계 4: 3급-부틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00094
3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(66 mg, 0.33 mmol)를 HOAc(4 mL) 중의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린(74 mg, 0.30 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 NaBH(OAc)3(96 mg, 0.45 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 NaHC03으로 pH 8까지 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하여 조질 생성물(추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용함)을 수득하였다.
단계 5: 3급-부틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00095
4,5-다이클로로-3,6-다이옥소사이클로헥산-1,2-다이카보니트릴(77 mg, 0.33 mmol)을 0℃에서 THF(lO mL) 중의 3급-부틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(130 mg, 0.30 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 수성 NaOH로 pH 10까지 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(페트롤 에터:EtOAc = 3:1 내지 2:1)로 정제하여 목적 생성물(2개의 단계에서 78 mg, 60%)을 수득하였다.
Figure pct00096
단계 6: 3급-부틸 4-(5-(2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐)-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00097
실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 방식으로, 3급-부틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 11, 단계 5) 및 1-브로모-2-플루오로-4-(메틸설포닐)벤젠으로부터 3급-부틸 4-(5-(2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐)-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 합성하였다.
Figure pct00098
단계 7: 5-(2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐)-1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌
Figure pct00099
2,2,2-트라이플루오로아세트산(0.3 mL)을 CH2Cl2(5 mL)중의 3급-부틸 4-(5-(2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐)-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(23 mg, 0.05 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 NaHC03으로 pH 8까지 중화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하여 목적 생성물(16 mg, 90%)을 수득하였다.
Figure pct00100
단계 8: 1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-5-(2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐)-1H-인돌
Figure pct00101
DIEA(11 mg, 0.08 mmol)를 CH3CN(5 mL) 중의 5-(2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐)-1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌(16 mg, 0.04 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 2-클로로-5-에틸피리미딘(9.19 mg, 0.06 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(페트롤 에터:EtOAc = 3:1 내지 2:1)로 정제하여 목적 생성물(3.8 mg, 18%)을 수득하였다.
Figure pct00102
실시예 12
5-(4-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1H-인돌
Figure pct00103
실시예 2, 단계 7에 기재된 바와 유사한 방식으로, 5-브로모-1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1H-인돌(실시예 6, 단계 4) 및 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-테트라졸(실시예 2, 단계 2)로부터 5-(4-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1H-인돌을 합성하였다.
Figure pct00104
실시예 13
4-(1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
Figure pct00105
실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 방식으로, 5-브로모-1-(1-(5-에틸 피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1H-인돌(실시예 6, 단계 4) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조니트릴로부터 4-(1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)-2-플루오로벤조니트릴을 합성하였다.
Figure pct00106
실시예 14
4-(1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)벤조니트릴
Figure pct00107
실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 방식으로, 5-브로모-1-(1-(5-에틸 피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1H-인돌(실시예 6, 단계 4) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조니트릴로부터 4-(1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)벤조니트릴을 합성하였다.
Figure pct00108
실시예 15
N-(4-(1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)페닐)메탄설폰아미드
Figure pct00109
실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 방식으로, 5-브로모-1-(1-(5-에틸 피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1H-인돌(실시예 6, 단계 4) 및 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)메탄설폰아미드로부터 N-(4-(1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)페닐)메탄설폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00110
실시예 16
3급-부틸 4-(5-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00111
단계 1: 5-브로모-1H-인다졸
Figure pct00112
무수 하이드라진(10 mL) 중의 5-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(406 mg, 2.0 mmol)의 용액을 100℃에서 24시간 동안 가열하고, 이어서 실온까지 냉각시켰다. 잔여 무수 하이드라진을 감압 하에 제거한 후, 잔여물을 EtOAc와 물로 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2S04로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:페트롤 에터 = 1:3)로 정제하여 목적 생성물(154 mg, 39%)을 수득하였다.
Figure pct00113
단계 2: 3급-부틸 4-(5-브로모-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00114
3급-부틸 4-(메틸설포닐옥시)피페리딘-1-카복실레이트(307 mg, 1.1 mmol)를 0℃에서 무수 DMF(20 mL) 중의 5-브로모-1H-인다졸(197 mg, 1.0 mmol) 및 NaH(44 mg, 1.1 mmol, 60%)의 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 잔여물을 CH2Cl2와 물로 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2S04로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:페트롤 에터 = 1:4)로 정제하여 3급-부틸 4-(5-브로모-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(220 mg, 58%)를 수득하였다.
Figure pct00115
단계 3: 3급-부틸 4-(5-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00116
실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 방식으로 3급-부틸 4-(5-브로모-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 16, 단계 2) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(메틸설포닐)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란으로부터 3급-부틸 4-(5-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 합성하였다.
Figure pct00117
실시예 17
5-(4-1H-테트라졸-1-일)페닐)-1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1H-인다졸
Figure pct00118
단계 1: N-(5-브로모-4-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00119
톨루엔(20 mL) 중의 4-플루오로-2-메틸아닐린(1.25 g, 10 mmol) 및 무수 아세트산(1.12 g, 11 mmol)의 용액을 1시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각하였다. 여과하여 무색 고체를 침전시키고, 석유 에터로 세척하고, HOAc(15 mL) 중에 취하고, HOAc(5 mL) 중의 브롬(1.60 g, 10 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물(5 mL)로 급랭하였다. 고체를 여과하고, 석유 에터로 세척하고, 진공에서 건조하여 목적 생성물(1.97 g, 80%)을 수득하였다.
Figure pct00120
단계 2: 1-(5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸-1-일)에탄온
Figure pct00121
CHCl3(50 mL) 중의 N-(5-브로모-4-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드(1.97 g, 8.0 mmol), 무수 아세트산(2.45 g, 24.0 mmol), 칼륨 아세테이트(1.57 g, 16.0 mmol), 이소아미 니트라이트(2.08 g, 16.0 mmol) 및 18-크라운-6(106 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 65℃에서 밤새 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 잔사를 EtOAc와 물 사이에 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:석유 에터 = 1:5)로 정제하여 목적 생성물(1.58 g, 77%)을 수득하였다.
Figure pct00122
단계 3: 5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸
Figure pct00123
3 M 수성 HCl(20 mL) 및 MeOH(4 mL) 중의 1-(5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸-1-일)에탄온(1.58 g, 6.15 mmol)의 용액을 90℃에서 3시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고 1 M 수성 NaOH를 사용하여 pH 10으로 염기성화하였다. 여과하여 무색 고체를 침전시키고 진공에서 건조하여 목적 생성물(1.22 g, 93%)을 수득하였다.
Figure pct00124
단계 4: 5-브로모-1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1H-인다졸
Figure pct00125
실시예 16, 단계 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸(실시예 17, 단계 3)로부터 5-브로모-1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1H-인다졸을 합성하였다.
Figure pct00126
단계 5: 5-(4-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1H-인다졸
Figure pct00127
실시예 2, 단계 7에 기재된 바와 유사한 방식으로 5-브로모-1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1H-인다졸(실시예 17, 단계 4) 및 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-테트라졸(실시예 2, 단계 2)로부터 5-(4-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1H-인다졸을 합성하였다.
Figure pct00128
실시예 18
1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-5-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-인다졸
Figure pct00129
실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 방식으로 5-브로모-1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-1H-인다졸(실시예 17, 단계 4) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(메틸설포닐)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란으로부터 1-(1-(5-에틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-5-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-인다졸을 합성하였다.
Figure pct00130
실시예 19
5-(4-(6-플루오로-5-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸
Figure pct00131
단계 1: 4-하이드록시피페리딘-1-카보니트릴
Figure pct00132
물(7 mL) 중의 나트륨 바이카보네이트(10.5 g, 99.0 mmol)의 슬러리를 빙욕에서 냉각하고 다이클로로메탄(8 mL) 중의 4-하이드록시피페리딘(5.0 g, 49.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 빠르게 교반하면서, 다이클로로메탄(8 mL) 중의 시아노겐 브로마이드(6.28 g, 59.3 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐서 0℃에서 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 중화가 완료됨을 보장하기 위해 나트륨 카보네이트(10 g)를 첨가하였다. MgSO4(20 g)를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 격렬하게 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, CH2Cl2(200 mL)로 세정하였다. 진공에서 용매를 제거하여 목적 생성물(5.8 g, 93%)을 수득하였다.
Figure pct00133
단계 2: 1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피페리딘-4-올
Figure pct00134
에틸 아세테이트(120 mL) 중의 N-하이드록시-이소부티르아미딘(2.43 g, 24.0 mmol) 및 4-하이드록시피페리딘-1-카보니트릴(2.50 g, 19.8 mmol)의 자기로 교반된 용액에 ZnCl2(에터 중 1 N, 24 mL, 24.0 mmol)를 15분에 걸쳐서 적가식으로 첨가하였다. 60분 동안 교반한 후, 상청액을 붓고, 여과하고, 잔사를 에터로 2회 헹구고, 여과로 수집하여 백색 경성 침전물을 제공하였다. 이 물질을 농축된 HCl(12.5 mL) 중에 취하고, EtOH(25 mL)를 사용하여 4 N으로 희석하고, 1시간 동안 환류하였다. 냉각 시, 백색 침전물을 여과로 제거한 후, 여액을 10 mL까지 줄이고 물(20 mL)로 희석하였다. 혼합물이 염기성이 될 때까지 고체 Na2CO3을 첨가하고, CH2Cl2를 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과하고, CH2Cl2로 세정하였다. 유기 추출물을 분리하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 제거하여 목적 생성물(0.5 g, 12%)을 수득하였다.
Figure pct00135
단계 3: 1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피페리딘-4-일 메탄설포네이트
Figure pct00136
CH2Cl2(15 mL) 중의 1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피페리딘-4-올(0.70 g, 3.31 mmol) 및 트라이에틸아민(0.51 mL, 3.98 mmol)의 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(0.38 g, 3.31 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. NaHCO3 포화 용액을 첨가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 목적 생성물(0.85 g, 89%)을 수득하였다.
Figure pct00137
단계 4: 5-(4-(5-브로모-6-플루오로-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸
Figure pct00138
실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 유사한 방식으로 5-브로모-6-플루오로-1H-인돌(실시예 6, 단계 3) 및 1-(3-이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피페리딘-4-일 메탄설포네이트(실시예 19, 단계 3)로부터 5-(4-(5-브로모-6-플루오로-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸을 합성하였다.
Figure pct00139
단계 5: 5-(4-(6-플루오로-5-(4-(메탄설포닐)페닐)-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸
Figure pct00140
실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 유사한 방식으로 5-(4-(5-브로모-6-플루오로-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸(실시예 19, 단계 4) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸설포닐)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란으로부터 5-(4-(6-플루오로-5-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸을 합성하였다.
Figure pct00141
본 발명의 화합물의 생체외 시험( cAMP 분석)
인간 GPR119가 안정하게 형질감염된 중국 햄스터 난소(CHO) 세포(미국 미생물 보존 센터(American type culture collection), 미국 버지니아주 머내서스 소재)로 CAMP 분석을 사용하여 본 발명의 화합물의 기능적인 작용자 활성을 특징화하였다. CHO 세포를 GPR119/pcDNA3.0(SC307189, 오리진(Origene))을 사용하여 안정하게 형질감염시켰다. 이어서, 형질감염된 세포를 선별하고 1200 mg/mL 제네티신이 함유된 배양 배지에서 유지하였다. 안정된 클론을 희석을 제한하여 수득하고 CHO 세포 중의 인간-GPR119의 발현을 HTRF(동종 시간 분해 형광법) cAMP 분석으로 확인하였다.
10% 소태아혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 1200 mg/mL G418을 함유하는 DMEM(dulbecco's modified eagle's medium, 인비트로젠 코포레이션(Invitrogen Corporation), 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재) 중에 세포를 배양하고, 세포가 75 내지 80% 합류가 될 때까지 75 ㎠ 조직 배양 플라스크에서 생장하였다.
세포를 16시간 동안 수확한 후 0.05% 트립신(1 mL)으로 분석하고, PBS로 세척한 후 DMEM 배지 및 10% BSA를 함유하는 96-웰 플레이트(8000 세포/웰) 내에 플레이팅하였다. 분석 전, 세포를 분석 자극 완충액(10 mM IBMX, 20 mM HEPES, 0.1% BSA를 함유하는 HBSS)으로 2회 세척하였다. 이어서, 세포를 0.1% DMSO를 사용하여 분석 자극 완충액 중에서 다양한 농도의 작용제(즉, 본 발명의 화합물)의 존재 또는 부재 하에 30분 동안 37℃에서 배양하였다. HTRF 키트(시스바이오(CisBio), 프랑스 소재)를 사용하여 GPR119가 형질감염된 CHO 세포에서 생성된 cAMP의 세포내 수준을 측정하였다. 간단히 말해서, d2-표지된 cAMP(20 ㎕) 및 크립테이트 표지된 항-cAMP 항체(20 ㎕)를 작용제로 처리된 세포(40 ㎕) 내에 첨가하고, 플레이트를 1시간 동안 실온에서 어두운 곳에서 배양하였다. 이어서, 세포를 백색 96-웰 플레이트로 형질감염시키고, 생성된 신호를 엔비젼(Envision, 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer), 미국 코네티컷주 노르워크 소재)을 사용하여 측정하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 5 프로그램을 사용하여 EC50 값을 산출하였다.
생물학적 활성
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물:
    화학식 I
    Figure pct00145

    상기 식에서,
    R1은, 할로겐, 알킬, 알콕시, OCF3, 알콕시카보닐, 시아노, NHC(O)-알킬, SO2-알킬, SO2-사이클로알킬, SO2NH2, SO2NH-알킬, C(O)-알킬, NO2, NHS(O)2-알킬, SO2N-(알킬)2, -N(알킬)-SO2-알킬, CONH-알킬, CON-(알킬)2, S(O)-알킬, S(O)-사이클로알킬, C(O)NH2, 트라이아졸, 테트라졸, 아세틸-피페라진, 비치환된 일환형 헤테로아릴, 및 알킬로 치환된 일환형 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴;
    1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-1-벤조[b]티오페닐;
    할로겐, SO2-알킬, SO2-사이클로알킬, 저급 알킬, 트라이아졸, 테트라졸; N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 일환형 헤테로아릴; 옥소, 알콕시, 시아노 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 일환형 헤테로아릴;
    저급 알킬, 옥소, 트라이아졸, 테트라졸, SO2-알킬 및 SO2-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 인돌;
    알킬, 트라이아졸, 테트라졸, 옥소, SO2-알킬 및 SO2-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 벤조[1,3]다이옥솔;
    저급 알킬, 옥소, 트라이아졸, 테트라졸, SO2-알킬 및 SO2-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 퀴놀린;
    저급 알킬, 옥소, 트라이아졸, 테트라졸, SO2-알킬 및 SO2-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 피롤[2,3-b]피리딘;
    저급 알킬, 옥소, SO2-알킬 및 SO2-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 벤조티오펜; 또는
    저급 알킬, 옥소, 트라이아졸, 테트라졸, SO2-알킬 및 SO2-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 다이옥소벤조티오펜이고;
    R2는, 시아노, 알콕시, 할로겐, 하이드록시, OCF3 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 벤질;
    알킬이 할로겐, 저급 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C(O)-O-알킬;
    사이클로알킬이 할로겐, 저급 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C(O)-O-(CH2)n-사이클로알킬;
    페닐이 할로겐, CF3, 시아노 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C(O)-O-(CH2)n-페닐;
    할로겐, 저급 알킬, 사이클로알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴;
    헤테로아릴이 할로겐, 저급 알킬, 사이클로알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 (CH2)n-헤테로아릴;
    알킬이 할로겐, 저급 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C(O)-저급 알킬;
    사이클알킬이 할로겐, 저급 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C(O)(CH2)n-사이클로알킬;
    페닐이 할로겐 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C(O)(CH2)n-페닐;
    헤테로아릴이 할로겐, 저급 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C(O)-헤테로아릴;
    아릴이 할로겐, 저급 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C(O)-아릴;
    CH2-다이플루오로벤조다이옥솔; 또는
    알킬이 할로겐, 저급 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 SO2-저급 알킬이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    Figure pct00146
    의 잔기에서, X, Y, Z, V 및 W는 독립적으로 N 및 CR3으로부터 선택되고; 상기 잔기는 할로겐, 시아노, 선택적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬 및 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R3은 수소, 할로겐, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1에서, 아릴이 일환형 아릴이고; 치환기 및 R3에서, 각각의 알킬이 C1 -6 알킬이고, 각각의 사이클로알킬이 C3 -5 사이클로알킬이고, 각각의 알콕시가 C1 -6 알콕시인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2에서, 헤테로아릴이 N, S 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 일환형 헤테로아릴이고; 치환기에서, 각각의 알킬이 C1 -6 알킬이고, 각각의 사이클로알킬이 C3-5 사이클로알킬이고, 각각의 알콕시가 C1 -6 알콕시인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물:
    화학식 II
    Figure pct00147

    상기 식에서,
    R4는 -SO2-C1 -4 알킬, -SO2-C3 -5 사이클로알킬, -NHS(O)2-알킬, -SO2N-(알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH-알킬, -N(알킬)-SO2-알킬, 트라이아졸, 테트라졸, 옥사졸, 티아졸, 옥사다이아졸, 티오다이아졸, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기이고;
    R5는 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 할로겐, C3 -6 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭이다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R4가 페닐의 다른 치환기에 대해 오르쏘-위치, 메타-위치 또는 파라-위치에 있는 하나의 기인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물.
  6. 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물:
    화학식 III
    Figure pct00148

    상기 식에서,
    R4는 -SO2-알킬, -SO2-사이클로알킬, -NHS(O)2-알킬, -SO2N-(알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH-알킬, -N(알킬)-SO2-알킬, 트라이아졸, 테트라졸, 옥사졸, 티아졸, 옥사다이아졸, 티오다이아졸, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기이고;
    R6은 C1 -6 알킬, 일환형 아릴, 모노헤테로아릴, C1 -6 알콕시, C3 -6 사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 C1 -6 헤테로사이클릭이다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R4가 페닐의 다른 치환기에 대해 오르쏘-위치, 메타-위치 또는 파라-위치에 있는 하나의 기인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물.
  8. 제 3 항에 있어서,
    하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물:
    화학식 IV
    Figure pct00149

    상기 식에서,
    R4는 -SO2-알킬, -SO2-사이클로알킬, -NHS(O)2-알킬, -SO2N-(알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH-알킬, -N(알킬)-SO2-알킬, 트라이아졸, 테트라졸, 옥사졸, 티아졸, 옥사다이아졸, 티오다이아졸, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기이고;
    R7은 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, 일환형 아릴, 모노헤테로아릴, C3 -6 사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 C1 -6 헤테로사이클릭이다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R4가, 페닐의 다른 치환기에 대해 오르쏘-위치, 메타-위치 또는 파라-위치에 있는 하나의 기인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물:
    Figure pct00150
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    GPR119 수용체 작용제로서 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    대사-관련 질환의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    대사-관련 질환이 타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 부적절한 포도당 내성, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 비만 및 증후군 X로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물.
  14. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  15. GPR119 수용체 작용제로서 사용되는 약제의 제조에 있어서, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물의 용도.
  16. 대사-관련 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물의 용도.
  17. 제 16 항에 있어서,
    대사-관련 질환이 타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 부적절한 포도당 내성, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 비만 및 증후군 X로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  18. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물과, 베타-섬세포의 접촉을 포함하는, 상기 베타-섬세포로부터의 내인성 인슐린의 방출을 자극하는 방법.
  19. 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체 또는 전구약물을 대사-관련 질환의 치료가 필요한 개체에게 투여함을 포함하는, 상기 개체의 대사-관련 질환의 치료 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    개체가 포유동물인, 치료 방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    포유동물이 인간인, 치료 방법.
  22. 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    대사-관련 질환이 타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 부적절한 포도당 내성, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 비만 및 증후군 X로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 방법.
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