KR20130106023A - A film-coated tablet comprising eperisone, and method of preparation for the same - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 에페리손 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 필름코팅정에 관한 것이다.The present invention relates to a film-coated tablet comprising eferison or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
에페리손(eperisone)은 중추성 근이완제 작용을 가진 약리 물질로서, 하기 화학식 1에 나타낸 바와 같은 구조를 가지고 있다. 주로 염산염의 형태로 사용되나 약학적으로 가능한 다른 염의 형태로도 사용된다.Eperisone is a pharmacological substance having a central muscle relaxant action, and has a structure as shown in the following Chemical Formula 1. It is mainly used in the form of hydrochloride, but also in the form of other pharmaceutically possible salts.
에페리손은 척수 및 상위 중추 레벨에 작용하여 단시냅스와 다시냅스 반사를 억제하는 방식으로 근긴장도 완화 및 근이완작용을 발휘하며, 근골격계 질환에 수반하는 동통성 근육 연축 및 신경계 질환에 의한 경직성 마비를 치료하기 위해 사용되고 있다. 특히, 에페리손은 중추억제작용이 적기 때문에 근강직과 척추통증 등을 경감시키기 위한 근경축 치료에 널리 사용되고 있다.Eperisone acts on the spinal cord and higher central levels to suppress short synaptic and resynaptic reflexes, thereby relieving muscle tone and relaxing muscles. It is used to In particular, Eperisone is widely used in the treatment of muscle spasms to reduce muscle stiffness and spinal pain because of its low central inhibitory action.
이외의 에페리손에 대한 더 상세한 정보는 하기 비특허문헌 1에 개시한 것 등을 참조할 수 있고, 이에 관한 더 상세한 설명은 생략한다(하기 비특허문헌 1에 에페리손에 대하여 개시된 내용 전부는 본 명세서의 내용으로서 편입된다).For more detailed information on other eferisons, reference may be made to the one disclosed in the following Non-Patent Document 1, etc., and further detailed description thereof will be omitted. Incorporated herein by reference).
그런데, 에페리손은 약물흡수 및 투약과 관련하여 하기와 같은 단점이 있다.By the way, Eperison has the following disadvantages with respect to drug absorption and administration.
첫째, 위장관에서 흡수되는 과정에서 초회효과가 크게 나타나기 때문에 생체이용효율이 매우 낮은 단점이 있다.First, since the initial effect is large in the absorption process in the gastrointestinal tract, there is a disadvantage that the bioavailability is very low.
둘째, 흡수가 불안정하므로 개인별 혈중농도의 차이가 크게 나타나는 단점이 있다.Second, the absorption is unstable, so there is a significant difference in individual blood concentration.
셋째, 흡수된 에페리손의 근이완효과가 비교적 매우 짧아 비교적 자주 투약하여야 하는 번거로움이 있다.Third, the muscle relaxation effect of the absorbed epherisone is relatively very short, which is a hassle to administer relatively frequently.
최근 상기한 에페리손의 단점들을 보완하고, 약물의 흡수효과 증대 및 약물 혈중 농도의 항상성 향상을 위해 약물전달시스템(Drug Delivery System : DDS)의 연구가 이루어지고 있다.In recent years, the drug delivery system (DDS) has been researched to supplement the above-mentioned disadvantages of epherisone and to increase the absorption effect of drugs and to improve the homeostasis of drug blood concentration.
현재 시판 중인 제형은 주사제와 경구용 제제, 경피용 제제가 있는데, 이들 중에서 특히, 피부표면을 통해 체내로 약물을 투여하는 경피투여형 제제를 개발하고자 하는 시도가 많이 행하여져 왔다.Currently commercially available formulations include injectables, oral preparations, and transdermal preparations. Among these, many attempts have been made to develop transdermal formulations for administering drugs into the body through the skin surface.
에페리손을 함유하는 경피투여형 제제에 관한 종래의 선행기술로는 하기 특허문헌 1(미국특허 제 5,252,588호)을 예시할 수 있다.As a prior art with respect to the transdermal administration preparation containing an eferison, the following patent document 1 (US Patent No. 5,252,588) can be illustrated.
하기 특허문헌 1은 폴리비닐피롤리돈을 도입한 아크릴레이트 점착제를 사용하고 교차결합된 폴리비닐피롤리돈을 첨가하여 에페리손을 경피투여형 제제로 제형화한 발명에 관한 것으로서, 경피투여형 제제의 경우 피부를 통한 약물의 흡수를 증가시킬수록 약효가 확실히 발휘되고 장시간 혈중약물농도가 유지되는 효과가 있다.The following Patent Document 1 relates to an invention in which eperison is formulated as a transdermal dosage form using an acrylate pressure-sensitive adhesive containing polyvinylpyrrolidone and crosslinked polyvinylpyrrolidone. In the case of increasing the absorption of the drug through the skin, the drug is effectively exerted and the blood concentration is maintained for a long time.
본 발명이 해결하려는 제 1 과제는 생산단가가 저렴하고, 타정이 용이한 에페리손 필름코팅정제를 제공하는 것이다.The first problem to be solved by the present invention is to provide an eferisone film-coated tablet having a low production cost and easy tableting.
2011년 2월 22일 현재 국내까지 국내에 허가된 에페리손 관련 의약품은 약 40여개이고, 에페리손을 함유한 정제는 모두 당의정인 것으로 파악된다.As of February 22, 2011, about 40 Eperison-related drugs have been approved in Korea, and all tablets containing Eperison are considered to be dragees.
당의정은 외관상 보기 좋고, 불쾌한 냄새나 변색 등을 차단할 수 있는 장점이 있는 반면 생산시 당의코팅 공정이 추가되므로 일반 필름코팅에 비해 시간이 오래 걸리고 공정 단계가 추가되는 바, 결과적으로 생산단가가 높아진다는 단점이 있다(일반적으로 당의정 제조는 제조기간이 길고 첨가제의 종류가 많아 관리비용이 많이 드는 단점을 가지고 있다).While dragee looks good and has the advantage of blocking unpleasant odors and discoloration, the sugar coating process is added during production, so it takes longer than normal film coating and adds process steps, resulting in higher production costs. (In general, dragee manufacturing has a long manufacturing period and a large amount of additives, which leads to high management costs).
또한, 종래의 에페리손 함유 제품은 습식과립법으로 정제를 제조하였는 바, 생산시간 및 공정이 추가되는 문제점이 있었다.In addition, the conventional eferisone-containing product was prepared by the wet granulation method, there was a problem that the production time and process is added.
이에, 본 발명에서는 직타법이 가능하도록 설계하여 단순혼합, 타정, 필름코팅 공정만으로 제조하도록 하였다.
Thus, in the present invention it was designed to be a direct hit method to be produced only by simple mixing, tableting, film coating process.
본 발명이 해결하려는 제 2 과제는 개체 간 용출편차가 적은 에페리손 함유 정제를 제공하는 것이다.A second object of the present invention is to provide an eferisone-containing tablet having a low dissolution deviation among individuals.
현재 시판되고 있는 에페리손은 당의정으로서, 개체 간의 용출편차 및 중량편차가 심하게 나타나는 문제점이 있다. 약제 개체의 용출편차가 크다는 것은 약제 개체 간의 용출 특성이 상이하다는 것을 의미하는 것이고, 이로 인해 같은 약을 동일한 용량으로 처방받았음에도 개체 간 약물방출 편차로 인해 환자에게 적정 용량을 벗어난 과소 또는 과량 투약될 위험성이 있다.Eperison, currently on the market, is a dragee and has a problem in that dissolution deviation and weight deviation between individuals are severe. A large dissolution deviation of the drug substance means that the dissolution characteristics between the drug individuals are different, which means that even if the same drug is prescribed at the same dose, the drug release deviation between the individuals may cause the patient to be under- or over-dose. There is a risk.
이에, 본 발명에서는 개체 간 약물방출 편차를 현저히 줄인 에페리손 함유 필름코팅정제를 제공한다.
Thus, the present invention provides an eferisone-containing film coating tablet that significantly reduces drug release variation among individuals.
본 발명이 해결하려는 제 3 과제는 오리지널 의약품과 생물학적 동등성을 가진 에페리손 함유 정제를 제공하는 것이다.The third problem to be solved by the present invention is to provide an eferison-containing tablet having bioequivalence with the original drug.
상술한 바와 같이, 에페리손 함유 의약품에 있어서 당의정 보다는, 작업이 편리하고 안정적인 품질을 가짐과 동시에, 제조원가를 낮출 수 있는 필름코팅정의 제조가 요구되는 실정이다.As described above, in the pharmaceutical preparation containing eperisone, there is a need for manufacturing a film-coated tablet that can have a convenient and stable quality and lower manufacturing cost than a dragee.
그러나, 여기서 한가지 문제되는 것은 전문의약품에 관한 ‘생물학적 동등성 시험’이다(국내에서는 1988년 이후 보건복지부 고시 「의약품 등 제조업 및 제조 품목허가 등 지침」에서 신약의 범위 규정에 적합하여 제조 허가된 의약품과 동일한 품목의 제조허가를 신청할 경우와 그 이외에 필요한 경우에 생물학적 동등성 시험을 실시하고 있다).However, one problem here is the 'biological equivalence test' for specialty drugs (in Korea, since 1988, the Ministry of Health and Welfare's `` Guidelines for Manufacturing and Manufacture Approval of Pharmaceuticals, etc.) A biosimilarity test is conducted when applying for a manufacturing license for the same item and when necessary.
‘생물학적 동등성 시험’(Bioequivalence Test: BE Test)이란, 제약업체들이 제네릭 의약품 판매 허가를 받기 전에 실제 사람에게 투여하여, 오리지널 약과 동일한 성분으로 만들어진 카피 약물이 동등한 약효를 나타내는지 여부를 통계학적 방법으로 증명하는 것으로서, 제제학적으로 동등한 두 제제 또는 제제학적으로 대체가능한 제제가 생물학적 이용률에 있어서 통계학적으로 동등하다는 것을 입증하기 위해 실시하는 생체내실험이다(여기서 생물학적 동등성(bioequivalence, BE)이란 비슷한 조건 아래에서 같은 용량을 투여했을 경우 각 제제의 흡수의 양과 속도가 유의성 있는 차이를 보이지 않는 경우를 말하는 것이고, ‘제제학적으로 동등하다’는 것은 이미 승인된 의약품과 유효성분, 투여경로, 효능·효과와 용법·용량은 같으나 제형이나 함량 또는 첨가제가 다른 제제를 만든 경우를 말한다).The Bioequivalence Test (BE Test) is a method that statistically determines whether a copy drug made with the same ingredients as the original drug has an equivalent effect by being administered by a pharmaceutical company to a real person before the generic drug is approved for sale. As proof, it is an in vivo experiment conducted to demonstrate that two formulations that are pharmaceutically equivalent or pharmaceutically replaceable are statistically equivalent in terms of bioavailability, where bioequivalence (BE) When the same dose is administered, the amount and rate of absorption of each agent do not show a significant difference. 'Pharmaceutically equivalent' means that the approved drug and active ingredient, route of administration, efficacy and effect The dosage and dosage are the same, but the dosage form or amount I say, if you create a different formulation).
즉, 제네릭 의약품이 허가를 받아 시판에 이를 수 있으려면, 오리지널 약품과의 생물학적 동등성이 인정되어야 하고, 이를 위해 약물 용출 특성을 섬세하고도 특별하게 조절할 필요가 있다.In other words, in order for a generic drug to be marketed with a license, it must be recognized for its bioequivalence with the original drug and for this purpose, the drug dissolution properties need to be delicately and specifically adjusted.
에페리손정의 경우, 1989년 초당약품에서 ‘뮤렉스정’으로 최초 허가를 받았는 바, ‘뮤렉스정’이 오리지널 약품인데, 상기‘뮤렉스정’과 생물학적 동등성이 인정되는 경우에만, 제네릭 의약품으로서 허가를 받을 수 있는 것이다.In the case of Eperison tablets, the first drug was approved in 1989 as 'Murex tablets', and as a generic drug, 'Murex tablets' were the original drugs. You can get permission.
이에, 본 발명에서는 오리지널 의약품과 약물 용출 특성이 동등하도록 특별히 조절된 에페리손 함유 필름코팅정제를 제공한다.Accordingly, the present invention provides an eferisone-containing film coating tablet that is specifically adjusted so that the original drug and drug dissolution properties are equivalent.
본 발명은 상술한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위해, 에페리손 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 필름코팅정제를 제공한다.The present invention provides a film-coated tablet containing epherizone or a pharmaceutically acceptable salt thereof in order to solve the above problems of the prior art.
본 발명의 필름코팅정제는 특정 함량의 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 비닐피롤리돈 비닐아세테이트 공중합체를 포함하여, 오리지널 약제와 용출 동등성을 가지면서도 용출률의 개체편차가 작다. 또한, 본 발명의 필름코팅정제는 제조방법이 간단하고, 제조 비용이 적게 드는 효과가 있다.The film-coated tablet of the present invention includes a specific content of hydroxypropylmethylcellulose and vinylpyrrolidone vinylacetate copolymer, and has a dissolution equality with the original drug, but a small disparity in dissolution rate. In addition, the film-coated tablet of the present invention has an effect that the manufacturing method is simple, and the manufacturing cost is low.
도 1은 본 발명에서 제조된 에페리손염산염 필름코팅정(실시예 1)의 용출률 및 용출률 편차를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명 실시예 2 내지 실시예 5의 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명 실시예 7 내지 9의 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 4는 현재 시판 중인 에페리손염산염 당의정(비교예)의 용출률 및 용출률 편차를 나타낸 그래프이다.1 is a graph showing the dissolution rate and dissolution rate deviation of the eferison hydrochloride film coated tablet (Example 1) prepared in the present invention.
Figure 2 is a graph showing the dissolution rate of Examples 2 to 5 of the present invention.
3 is a graph showing the dissolution rate of Examples 7 to 9 of the present invention.
Figure 4 is a graph showing the dissolution rate and dissolution rate deviation of the commercially available eferison hydrochloride dragee (comparative example).
이하 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명의 필름코팅정제는, 에페리손 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 한다.The film-coated tablet of the present invention is characterized in that it comprises eferison or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
본 발명자가 지득한 바에 의하면, 에페리손 함유 정제에 있어서, 당의정에 관한 것만이 존재할 뿐 필름코팅정제에 대한 것은 전혀 없었는 바, 본 발명의 필름코팅정제는 그 자체로 신규한 의약품 발명이다.According to the inventors' knowledge, in the case of eperisone-containing tablets, only the sugar-coated tablets exist, but none of the film-coated tablets exist. The film-coated tablets of the present invention are novel pharmaceutical inventions per se.
상기 본 발명에 따른 필름코팅정제는, 하기에 후술한 일구현예의 성분을 포함하여 필름코팅정제로서 제조될 수도 있지만, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자(이하 ‘당업자’라 한다)에게 널리 알려진 코팅기제로서 제조될 수도 있다.The film-coated tablets according to the present invention may be prepared as film-coated tablets, including the components of one embodiment described below, but are widely used by those skilled in the art (hereinafter referred to as 'manufacturers'). It may also be prepared as a known coating base.
본 발명 필름코팅정제 일구현예는,One embodiment of the film-coated tablet of the present invention,
에페리손 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;Epherisone or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체; 및Vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer; And
히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함한다.Hydroxypropylmethylcellulose.
본 발명 필름코팅정제 일구현예는, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 고분자를 적절한 함량 비율로 포함함으로써, 에페리손 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용출률을 조절한다.In one embodiment, the film-coated tablet of the present invention includes a vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer and a hydroxypropylmethylcellulose polymer in an appropriate content ratio, thereby controlling the dissolution rate of eferisone or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
또한, 기존의 당의정 성분 대신에 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함함으로써, 당의정에 비해 용출 편차를 작게 조절한다(상기 히드록시프로필메칠셀룰로오스는 물 및 유기 용매에 녹으며, 특히 산이나 알칼리에 영향을 받지 않고 겔화되는 특징을 가지고 있어 위장관 내에서도 장기간 용해되지 않는다. 또한, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체도 물과 알코올 모두에서 겔화되는 특성을 가지고 있으며, pH에 영향을 받지 않고 필름을 형성하는 특징이 있다. 따라서, 상기 두 고분자 모두 pH에 무관하게 겔화되므로, 이 두 고분자는 위장관 내의 산도와 상관없이 겔화되고, 이에 의해 개체 간에 생길 수 있는 약물 용출 편차를 상당부분 제거할 수 있게 되는 것으로 추정된다).In addition, by including the vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer and hydroxypropylmethylcellulose instead of the existing dragee component, the dissolution variation is controlled to be smaller than that of the dragee (the hydroxypropylmethylcellulose is dissolved in water and an organic solvent. In particular, it does not dissolve in the gastrointestinal tract because it is gelled without being affected by acid or alkali, and vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer is also gelled in both water and alcohol. Thus, both polymers are gelled regardless of pH, so that both polymers are gelled regardless of the acidity in the gastrointestinal tract, thereby significantly reducing drug dissolution deviations that may occur between individuals. Is estimated to be able to be partially removed).
본 발명 필름코팅정제 일구현예에 있어서, 상기 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체는 전체 중량 대비 10 내지 30 중량% 포함하고, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 전체 중량 대비 1 내지 10 중량% 포함하는 것이 바람직하다.In one embodiment of the film coating tablet of the present invention, the vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer comprises 10 to 30% by weight based on the total weight, the hydroxypropylmethylcellulose comprises 1 to 10% by weight relative to the total weight It is preferable.
상기 비닐피롤리돈-비닐아세테이트가 전체 중량 대비 10 중량% 미만 포함되는 경우에는 초기 용출량이 지나치게 증가해 바람직하기 않고, 30 중량% 초과하는 경우에는 용출률이 지나치게 지연되어 바람직하지 않다.When the vinylpyrrolidone-vinylacetate is included in less than 10% by weight of the total weight is not preferred because the initial dissolution amount is excessively increased, if it exceeds 30% by weight dissolution rate is too delayed is not preferable.
또한, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 전체 중량 대비 1 중량% 미만 포함되는 경우에는 초기 용출량이 지나치게 증가할 뿐 아니라 타정이 되지 않을 우려가 있어 바람직하기 않고, 10 중량% 초과하는 경우에는 용출률이 지나치게 지연되어 바람직하지 않다.In addition, when the hydroxypropyl methyl cellulose is included in less than 1% by weight of the total weight, not only the initial dissolution amount is excessively increased but there is a possibility that tableting may not be performed, and when it exceeds 10% by weight, the dissolution rate is excessively delayed. Not preferred.
상기 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체는, 특별한 제한없이 당업자가 적절한 종류의 것을 사용할 수 있지만, 비닐피롤리돈 단량체와 비닐아세테이트의 단량체의 몰비 기준으로, 비닐피롤리돈 : 비닐아세테이트 = 6 : 4 인 것이 바람직하다. ‘비닐피롤리돈 : 비닐아세테이트 = 6 : 4’인 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체를 사용하여 실험한 결과 하기 실시예 및 실험예와 같은 용출 특성을 얻을 수 있었으며, 이에 대한 상세한 설명은 하기 실시예 및 실험예에서 후술한다.The vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer can be used by those skilled in the art without particular limitation, but based on the molar ratio of the vinylpyrrolidone monomer and the monomer of vinyl acetate, vinylpyrrolidone: vinyl acetate = 6: It is preferable that it is four. As a result of experiment using the vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer of 'vinylpyrrolidone: vinyl acetate = 6: 4', the same dissolution characteristics as in the following examples and experimental examples were obtained. Examples and experimental examples will be described later.
상기 히드록시프로필셀룰로오스는, 특별한 제한없이 당업자가 적절한 종류의 것을 사용할 수 있지만, 2208 타입으로서 20℃에서 2% w/v 수용액으로 그 점도가 80,000 내지 120,000 cps인 것이 바람직하다. 2208 타입 히드록시프로필셀룰로오스를 사용하여 실험한 결과 하기 실시예 및 실험예와 같은 용출 특성을 얻을 수 있었으며, 이에 대한 상세한 설명은 하기 실시예 및 실험예에서 후술한다.Although the hydroxypropyl cellulose can be used by those skilled in the art without particular limitation, it is preferable that the viscosity is 80,000 to 120,000 cps in a 2% w / v aqueous solution at 20 ℃ as 2208 type. Experimental results using the 2208 type hydroxypropyl cellulose was able to obtain the same elution characteristics as the following Examples and Experimental Examples, a detailed description thereof will be described later in the Examples and Experimental Examples.
본 발명 필름코팅정제 일구현예에 있어서, 상기 에페리손 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 전체 중량 대비, 20 내지 50 중량% 포함하는 것이 바람직하다.In one embodiment of the film-coated tablet of the present invention, the eperisone or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably included in an amount of 20 to 50 wt% based on the total weight.
특히, 상기 비닐피롤리돈-비닐아세테이트, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 상기 에페리손 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이, 상기에서 언급한 각각의 바람직한 범위 내일 경우, 오리지널 당의정 약제와 용출 동등성을 유지할 수 있다.In particular, when the vinylpyrrolidone-vinylacetate, the hydroxypropylmethylcellulose, and the eperison or a pharmaceutically acceptable salt thereof are within the respective preferred ranges mentioned above, the elution equivalence with the original dragee drug is I can keep it.
본 발명 필름코팅정제 일구현예는, 직타법 제조공정을 위해, 미결정셀룰오스, 및 무수유당에서 선택되는 하나 이상의 부형제를 더 포함할 수 있다. 상기 미결정셀룰오스 및 무수유당은 약제학적 관점에서 당업자가 적정 비율 혼합하여 사용할 수 있고, 전체 중량 대비 10 내지 30 중량%의 미결정셀룰로오스, 및 전체 중량 대비 10 내지 30 중량%의 무수유당을 더 포함하는 것이, 약물 각 성분 간의 혼합도 측면을 고려할 때, 바람직하다. In one embodiment, the film-coated tablet of the present invention may further include one or more excipients selected from microcrystalline cellulose and anhydrous lactose, for the production process of the direct shot method. The microcrystalline cellulose and anhydrous lactose can be used by a person skilled in the art from a pharmaceutical viewpoint in an appropriate ratio mixture, and further comprises 10 to 30% by weight of microcrystalline cellulose, and 10 to 30% by weight of anhydrous lactose, based on the total weight. It is preferable when considering the degree of mixing between each component of the drug.
본 발명 필름코팅정제 일구현예는, 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 당업자의 고려에 따라, 콜로이드성이산화규소, 스테아르산마그네슘 등의 활택제 등의 부형제 등을 추가 포함할 수도 있다.In one embodiment, the film-coated tablet of the present invention may further include excipients such as lubricants such as colloidal silicon oxide and magnesium stearate, in accordance with consideration by those skilled in the art within the scope of not impairing the object of the present invention.
본 발명 필름코팅정제 일구현예의 제조는 하기 본 발명의 에페리손 함유 필름코팅정의 제조방법에 의해 이루어질 수 있지만 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
Production of the film-coated tablets of the present invention may be made by the method of preparing the eferisone-containing film-coated tablets of the present invention, but is not necessarily limited thereto.
본 발명의 필름코팅정의 제조방법은, 에페리손 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 및 무수유당을 혼합하는 단계; 및Method for producing a film coated tablet of the present invention, the step of mixing the eferisone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer, hydroxypropylmethylcellulose, microcrystalline cellulose, and anhydrous lactose; And
상기 혼합물을 직접 타정하는 단계를 순차적으로 포함하는 것을 특징으로 한다.Characterized in that it comprises the step of directly tableting the mixture sequentially.
본 발명의 필름코팅정의 제조방법은, 상기 부형제와 고분자를 에페리손 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 혼합한 후, 직타법 타정공정을 통해 정제를 제조하고 필름코팅을 함으로써, 기존의 에페리손 당의정에 비해 제조 공정이 훨씬 단순함에도 불구하고 약물 개체 간의 편차를 줄여 안정적인 품질을 확보함과 동시에 제조 경비를 크게 줄이는 효과가 있으며, 약품 각 성분의 혼합도도 보증할 수 있다. 특히, 과립을 제조하는 과정이 없어 공정시간이 단축되는 효과도 있다.
In the method for preparing a film coated tablet of the present invention, by mixing the excipient and the polymer in the eferison or a pharmaceutically acceptable salt thereof, tablets are prepared through a tableting tableting process and film-coated, the conventional Eperison sugar dragee Although the manufacturing process is much simpler than that, it has the effect of reducing the deviation between drug individuals to secure stable quality and at the same time significantly reducing the manufacturing cost, and also guarantees the mixing of each component of the drug. In particular, there is no effect of producing the granules there is also an effect that the process time is shortened.
이하, 실시예를 들어 본 발명에 대하여 더 상세히 설명한다. 다만, 이하의 실시예는 발명의 상세한 설명을 위한 것일 뿐이고, 이에 의해 권리범위를 한정하려는 의도가 아님을 분명히 한다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. However, the following embodiments are only for the detailed description of the invention, it is clear that it is not intended to limit the scope by this.
실시예Example
하기 실시예 1 내지 실시예 10에 따라 에페리손염산염 함유 필름코팅정을 제조하였다.According to Examples 1 to 10 below, the epherizone hydrochloride-containing film coated tablets were prepared.
실시예Example 1 One
하기 표 1의 처방과 같이 에페리손염산염을 함유하는 필름코팅정을 제조하였다. 에페리손염산염을 20 메쉬체로 사과하고, 부형제로 미결정셀룰로오스와 사과된 에페리손염산염을 혼합하고 정립하였다. 20메쉬로 사과된 무수유당, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(Kollidon VA64TM) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC 2208)혼합하였다. 그 후 활택제로 콜로이드성이산화규소(AerosilTM와 스테아르산마그네슘을 혼합하고, 압축 타정기를 이용하여 타정하였다. 그 후 OpadryTM를 이용하여 통상적인 방법으로 필름 코팅하였다.To prepare a film-coated tablets containing the eferison hydrochloride as described in Table 1. Epherisone hydrochloride was apologies in a 20 mesh sieve, and microcrystalline cellulose and appled efferison hydrochloride were mixed and established as an excipient. Anhydrous lactose, vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer (Kollidon VA64 ™ ) and hydroxypropylmethylcellulose (HPMC 2208) appleted to 20 mesh were mixed. Thereafter, colloidal silicon oxide (Aerosil ™ and magnesium stearate) was mixed with a lubricant, and compressed using a compression tableting machine. Thereafter, the film was coated in a conventional manner using Opadry ™ .
실시예Example 2 내지 2 to 실시예Example 6 6
하기 표 2와 같이 처방하여 에페리손염산염을 함유하는 필름코팅정을 제조한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 에페리손염산염 필름코팅정의 제조하였다.It was prepared in the same manner as in Table 2, except that the film-coated tablets containing eferisone hydrochloride was prepared in the same manner as in Example 1 to prepare an eferisone hydrochloride film-coated tablets.
실시예Example 7 내지 7 to 실시예Example 10 10
하기 표 3와 같이 처방하여 에페리손염산염을 함유하는 필름코팅정을 제조한 것을 제외하고는 실시예 1 동일하게 에페리손염산염 필름코팅정의 제조하였다.It was prepared in the same manner as in Table 3, except that the film-coated tablets containing eferisone hydrochloride were prepared in the same manner as in Example 1 was prepared the eferisone hydrochloride film-coated tablets.
실험예Experimental Example
1. 경도 및 마손도 평가1. Hardness and wear and tear evaluation
경도는 경도 시험기(hardness tester, 국제엔지니어링 KTF-25)에 의해, 마손도는 마손도기(KIYA SEISAKUSHO 3880)에 의해 각각 측정되었다.Hardness was measured by a hardness tester (International Engineering KTF-25) and wear and tear by a KIYA SEISAKUSHO 3880.
결과는 하기 표 4와 같았다.The results were as shown in Table 4 below.
2. 용출 평가2. Dissolution Evaluation
(1) 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 함량에 따른 비교 용출 평가(1) Evaluation of Comparative Elution According to Vinylpyrrolidone-Vinyl Acetate Copolymer and Hydroxypropylmethylcellulose Content
상기 실시예에서 제조된 에페리손 염산염 함유 필름코팅정제의 용출률을 평가하였다. 용출 매질(900㎖)로는 약 37℃로 유지된 pH 1.2, 4.0, 6.8, 및 정제수를 사용하였고, 용출 실험시 패들의 회전속도는 50rpm이었다.The dissolution rate of the eferisone hydrochloride-containing film coating tablet prepared in Example was evaluated. As the elution medium (900 mL), pH 1.2, 4.0, 6.8, and purified water maintained at about 37 ° C. were used, and the rotational speed of the paddle was 50 rpm during the elution experiment.
용출 실험 시작 후 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분째에 용출액을 채취하고, 0.45마이크로미터 멤브레인 필터를 사용하여 여과한 액을 검액으로 하였으며, 257㎚에서 흡광도를 측정하여 분석하였다.The eluate was collected at 5, 10, 15, 30, 45 and 60 minutes after the start of the elution experiment. The eluate was filtered using a 0.45 micrometer membrane filter as a sample solution and the absorbance was measured at 257 nm. Analyzed.
실시예 1의 용출률 결과는 도 1에 개시하였고, 실시예 2 내지 실시예 5의 용출률 결과는 도 2에 개시하였으며, 실시예 7 내지 실시예 9의 결과는 도 3에 개시하였다.The dissolution rate results of Example 1 are disclosed in FIG. 1, the dissolution rate results of Examples 2 to 5 are disclosed in FIG. 2, and the results of Examples 7 to 9 are disclosed in FIG. 3.
도 1에서 나타나듯이, 실시예 1의 경우, 다양한 용출 매질 하에서도 용출이 적절하고, 일정하게 이루어짐을 알 수 있었다.As shown in FIG. 1, in the case of Example 1, it was found that the elution was appropriate and constant under various elution media.
도 2에서 나타나듯이, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체의 사용량이 증가함에 따라 경도가 약하고 붕해가 지연되는 현상이 나타남을 확인하였고 사용량이 적으면 초기 용출률이 높아지는 결과를 얻었다. 즉, 정제 물성이 좋아지지 않기 때문에 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체의 사용량은 전체 중량 대비 10~30 중량%이 적절하다. 실시예 6은 타정은 가능하지만 경도가 낮고 마손도가 높으므로 용출시험을 진행하지 않았다.As shown in Figure 2, as the amount of the vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer is increased, the hardness and the disintegration is delayed was confirmed that the less the amount of the initial dissolution rate was obtained. That is, since the tablet properties do not improve, the amount of the vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer is 10 to 30% by weight based on the total weight is appropriate. In Example 6, tableting was possible, but the dissolution test was not conducted because the hardness was low and the wear and tear was high.
도 3에 나타나듯이, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 사용량이 증가할수록 붕해가 지연되는 경향을 나타낸다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 사용량이 적으면, 도 3에서 보듯이, 용출률이 너무 빠르고 사용량이 너무 많을 경우 붕해조차 이루어지지 않게 된다. 따라서 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 양은 전체 중량 대비 1~10 중량% 정도가 적절하다. 실시예 10은 붕해가 너무 지연되어 용출시험을 별도로 진행하지 않았다.
As shown in FIG. 3, disintegration tends to be delayed as the amount of hydroxypropyl methyl cellulose is increased. When the amount of hydroxypropyl methyl cellulose is low, as shown in FIG. 3, the dissolution rate is too fast and when the amount is too high, disintegration is not performed. Therefore, the amount of hydroxypropyl methyl cellulose is suitably 1 to 10% by weight based on the total weight. In Example 10, the disintegration was too delayed and no dissolution test was conducted separately.
(2) 비교예와의 비교 용출 평가(2) Comparative dissolution evaluation with a comparative example
<개체 간 용출 편차 측정><Measurement of elution deviation between objects>
시판 중인 에페리손염산염 함유 당의정(뮤렉스정TM)을 비교예로 하여, 실시예 1과 비교 용출률 평가하였다. 실험은 상기 실시예 1과 모두 동일한 조건 하에서 진행되었다.The commercial dissolution rate of Example 1 and Comparative Elution was evaluated using commercially available efferison hydrochloride-containing sugar-coated tablets (Murex tablet TM ) as a comparative example. The experiment was conducted under the same conditions as in Example 1 above.
결과는 표 5, 및 도 4에 나타난 바와 같았다.The results were as shown in Table 5, and FIG.
상기 표 5, 및 도 4에서 알 수 있듯이 시판 중인 에페리손염산염 함유 당의정은 용출률의 개체편차가 매우 심하게 나타남을 확인할 수 있었다.As can be seen in Table 5 and FIG. 4, the commercially available epherizone hydrochloride-containing dragees were found to have very severe individual deviations in dissolution rate.
이에 반해 도 1 및 하기 표 6에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 에페리손 필름코팅정제는 용출 패턴은 용출률의 개체편차는 거의 없으면서도, 용출이 적절하고, 일정하게 이루어짐을 알 수 있었다.On the contrary, as shown in FIG. 1 and Table 6, it was found that the eferison film-coated tablets of Example 1 had an elution pattern appropriately and uniformly with little variation in the dissolution rate.
<용출 패턴 유사성 평가><Elution Pattern Similarity Evaluation>
비교예와 실시예 1의 용출 패턴 유사성을 객관적으로 평가하기 위해, 하기 수학식 1에 의해 정의되는 유사성 인자를 계산하였다.In order to objectively evaluate the dissolution pattern similarity between Comparative Example and Example 1, the similarity factor defined by Equation 1 below was calculated.
상기 식에서 n은 시점의 수이며, Rt는 대조약(비교예)의 평균 용출률이며, Tt는 시험약(실시예 1)의 평균 용출률이다. 비교시점은 1/4, 2/4, 3/4, 4/4 지점이다.In the above formula, n is the number of time points, R t is the average dissolution rate of the reference drug (comparative example), and T t is the average dissolution rate of the test drug (Example 1). Comparison points are 1/4, 2/4, 3/4 and 4/4 points.
30분 이후 용출률이 85% 이상인 경우 유사성인자 f2가 50 이상인 경우 동등이다.If the dissolution rate is more than 85% after 30 minutes, the similarity factor f 2 is equal to 50 or more.
결과는 하기 표 7 내지 표 10과 같았다.The results were as shown in Tables 7 to 10 below.
상기 표 7 내지 표 10에 나타낸 바와 같이, 대조약(비교예)와 시험약(실시예 1)은 유사성인자 평가에 있어서, 다양한 용출 매질 하에서 모두 유사성인자f2 50을 상회하였는 바, 모두 동등을 나타내었다.As shown in Tables 7 to 10, the reference drug (Comparative Example) and the test drug (Example 1), in the evaluation of similarity factor, all of the above
Claims (2)
상기 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체는, 전체 중량 대비, 10 내지 30 중량% 포함하는 것이고,
상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는, 전체 중량 대비, 1 내지 5 중량% 포함하는 것임을 특징으로 하는 필름코팅정제.Eferison or a pharmaceutically acceptable salt thereof, vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer, and hydroxypropylmethylcellulose,
The vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer, 10 to 30% by weight based on the total weight,
The hydroxypropyl methyl cellulose, the film coating tablet, characterized in that containing 1 to 5% by weight based on the total weight.
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