KR101565505B1

KR101565505B1 - New drug delivery system comprising eperisone

Info

Publication number: KR101565505B1
Application number: KR1020120027608A
Authority: KR
Inventors: 성대영; 장병곤; 이현종; 박석용; 최주환
Original assignee: 위더스제약주식회사; 주식회사 인트로팜텍
Priority date: 2012-03-19
Filing date: 2012-03-19
Publication date: 2015-11-10
Also published as: KR20130106023A

Abstract

본 발명은 에페리손 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 필름코팅정에 관한 것이다. 본 발명 일구현예의 필름코팅정은, 에페리손 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체; 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 필름코팅정제는 특정 함량의 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 비닐피롤리돈 비닐아세테이트 공중합체를 포함하여, 오리지널 약제와 용출 동등성을 가지면서도 용출률의 개체편차가 작다. 또한, 본 발명의 필름코팅정제는 제조방법이 간단하고, 제조 비용이 적게 드는 효과가 있다.The present invention relates to a film-coated tablet comprising eperisone or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A film-coated tablet of one embodiment of the present invention is prepared by mixing epelizone or a pharmaceutically acceptable salt thereof; Vinyl pyrrolidone-vinyl acetate copolymer; And hydroxypropyl methylcellulose. The film-coated tablet of the present invention contains hydroxypropylmethylcellulose and a vinylpyrrolidone vinyl acetate copolymer in a specific amount, and exhibits dissolution equivalent to that of the original drug, but has a small variation in dissolution rate. Further, the film-coated tablet of the present invention has a simple manufacturing method and an effect of reducing manufacturing cost.

Description

에페리손을 함유하는 새로운 약물 전달 시스템{NEW DRUG DELIVERY SYSTEM COMPRISING EPERISONE}NEW DRUG DELIVERY SYSTEM COMPRISING EPERISONE < RTI ID = 0.0 >

본 발명은 에페리손 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 필름코팅정에 관한 것이다.The present invention relates to a film-coated tablet comprising eperisone or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

에페리손(eperisone)은 중추성 근이완제 작용을 가진 약리 물질로서, 하기 화학식 1에 나타낸 바와 같은 구조를 가지고 있다. 주로 염산염의 형태로 사용되나 약학적으로 가능한 다른 염의 형태로도 사용된다.Eperisone is a pharmacological substance having a central muscle relaxant action and has a structure as shown in the following formula (1). It is mainly used in the form of hydrochloride, but also in the form of other pharmaceutically acceptable salts.

에페리손은 척수 및 상위 중추 레벨에 작용하여 단시냅스와 다시냅스 반사를 억제하는 방식으로 근긴장도 완화 및 근이완작용을 발휘하며, 근골격계 질환에 수반하는 동통성 근육 연축 및 신경계 질환에 의한 경직성 마비를 치료하기 위해 사용되고 있다. 특히, 에페리손은 중추억제작용이 적기 때문에 근강직과 척추통증 등을 경감시키기 위한 근경축 치료에 널리 사용되고 있다.Eperisson acts on the spinal cord and upper central level to suppress synapses and synaptic reflexes. It relieves muscle tension and muscle relaxation, and treats painful muscle spasms associated with musculoskeletal disorders and rigid paralysis caused by nervous system diseases . Especially, eperisone is widely used for treatment of muscular contraction to relieve muscle stiffness and spinal pain because of its low central inhibitory action.

이외의 에페리손에 대한 더 상세한 정보는 하기 비특허문헌 1에 개시한 것 등을 참조할 수 있고, 이에 관한 더 상세한 설명은 생략한다(하기 비특허문헌 1에 에페리손에 대하여 개시된 내용 전부는 본 명세서의 내용으로서 편입된다).For more detailed information on other ephedrins, reference can be made to those disclosed in Non-Patent Document 1 below, and a detailed description thereof will be omitted (in the following Non-Patent Document 1, Incorporated herein by reference in its entirety).

그런데, 에페리손은 약물흡수 및 투약과 관련하여 하기와 같은 단점이 있다.However, eferissone has the following disadvantages with respect to drug absorption and medication.

첫째, 위장관에서 흡수되는 과정에서 초회효과가 크게 나타나기 때문에 생체이용효율이 매우 낮은 단점이 있다.First, there is a disadvantage that the bioavailability is very low because the initial effect is large in the process of being absorbed in the gastrointestinal tract.

둘째, 흡수가 불안정하므로 개인별 혈중농도의 차이가 크게 나타나는 단점이 있다.Second, because the absorption is unstable, there is a disadvantage that the difference in blood concentration of individual is large.

셋째, 흡수된 에페리손의 근이완효과가 비교적 매우 짧아 비교적 자주 투약하여야 하는 번거로움이 있다.Third, the muscle relaxation effect of the absorbed eperisone is comparatively very short, so that it is troublesome to apply it relatively frequently.

최근 상기한 에페리손의 단점들을 보완하고, 약물의 흡수효과 증대 및 약물 혈중 농도의 항상성 향상을 위해 약물전달시스템(Drug Delivery System : DDS)의 연구가 이루어지고 있다.Drug Delivery System (DDS) has been recently developed to compensate for the disadvantages of the above-mentioned eperisone, to increase the absorption effect of the drug, and to improve the homeostasis of drug plasma concentration.

현재 시판 중인 제형은 주사제와 경구용 제제, 경피용 제제가 있는데, 이들 중에서 특히, 피부표면을 통해 체내로 약물을 투여하는 경피투여형 제제를 개발하고자 하는 시도가 많이 행하여져 왔다.Currently available formulations include injections, oral preparations, and transdermal preparations. Among these, attempts have been made to develop transdermal dosage forms in which drugs are administered into the body through the skin surface.

에페리손을 함유하는 경피투여형 제제에 관한 종래의 선행기술로는 하기 특허문헌 1(미국특허 제 5,252,588호)을 예시할 수 있다.As a conventional prior art related to a transdermal preparation containing eperisone, the following Patent Document 1 (U.S. Patent No. 5,252,588) can be exemplified.

하기 특허문헌 1은 폴리비닐피롤리돈을 도입한 아크릴레이트 점착제를 사용하고 교차결합된 폴리비닐피롤리돈을 첨가하여 에페리손을 경피투여형 제제로 제형화한 발명에 관한 것으로서, 경피투여형 제제의 경우 피부를 통한 약물의 흡수를 증가시킬수록 약효가 확실히 발휘되고 장시간 혈중약물농도가 유지되는 효과가 있다.The following Patent Document 1 relates to an invention in which epirezone is formulated into a transdermal dosage form by using polyvinylpyrrolidone-introduced acrylate pressure-sensitive adhesive and cross-linked polyvinylpyrrolidone, wherein the transdermal dosage form , The more effective absorption of the drug through the skin is, the more effective the drug is, and the blood drug concentration is maintained for a long time.

USUS 52525885252588 AA

Martindale(35th ed.), p.1736. Martindale (35th ed.), P. 1736.

본 발명이 해결하려는 제 1 과제는 생산단가가 저렴하고, 타정이 용이한 에페리손 필름코팅정제를 제공하는 것이다.A first problem to be solved by the present invention is to provide an ephrisson film-coated tablet which is inexpensive to produce and easy to be punched.

2011년 2월 22일 현재 국내까지 국내에 허가된 에페리손 관련 의약품은 약 40여개이고, 에페리손을 함유한 정제는 모두 당의정인 것으로 파악된다.As of February 22, 2011, about 40 eperisone-related medicines have been approved for domestic use in Korea, and all of the tablets containing eperisone are found to be sugar-covered.

당의정은 외관상 보기 좋고, 불쾌한 냄새나 변색 등을 차단할 수 있는 장점이 있는 반면 생산시 당의코팅 공정이 추가되므로 일반 필름코팅에 비해 시간이 오래 걸리고 공정 단계가 추가되는 바, 결과적으로 생산단가가 높아진다는 단점이 있다(일반적으로 당의정 제조는 제조기간이 길고 첨가제의 종류가 많아 관리비용이 많이 드는 단점을 가지고 있다).The sugar coating is good in appearance and has an advantage of being able to block unpleasant smells and discoloration, but it takes longer time and process steps than general film coating because of addition of sugar coating process in production, resulting in higher production cost (Generally, the manufacture of sugar beet has a disadvantage in that it requires a long manufacturing period and a large number of additives, which leads to a high management cost).

또한, 종래의 에페리손 함유 제품은 습식과립법으로 정제를 제조하였는 바, 생산시간 및 공정이 추가되는 문제점이 있었다.In addition, the conventional epherison-containing products are produced by the wet granulation method, and the production time and process are added.

이에, 본 발명에서는 직타법이 가능하도록 설계하여 단순혼합, 타정, 필름코팅 공정만으로 제조하도록 하였다.
Therefore, the present invention is designed so that the direct method can be performed, and is manufactured by simple mixing, tableting, and film coating processes.

본 발명이 해결하려는 제 2 과제는 개체 간 용출편차가 적은 에페리손 함유 정제를 제공하는 것이다.A second problem to be solved by the present invention is to provide an epherison-containing tablet having a low inter-subject dissolution rate.

현재 시판되고 있는 에페리손은 당의정으로서, 개체 간의 용출편차 및 중량편차가 심하게 나타나는 문제점이 있다. 약제 개체의 용출편차가 크다는 것은 약제 개체 간의 용출 특성이 상이하다는 것을 의미하는 것이고, 이로 인해 같은 약을 동일한 용량으로 처방받았음에도 개체 간 약물방출 편차로 인해 환자에게 적정 용량을 벗어난 과소 또는 과량 투약될 위험성이 있다.The presently marketed eperisone is a sugar-coated tablet, which has a problem in that the elution deviation and weight deviation among the individual are severely observed. The large elution deviation of the drug entity means that the elution characteristics between the drug subjects are different, and thus, even though the same drug is prescribed at the same dose, the drug dose deviation between individuals may result in under or over dosage There is a danger.

이에, 본 발명에서는 개체 간 약물방출 편차를 현저히 줄인 에페리손 함유 필름코팅정제를 제공한다.
Accordingly, the present invention provides an epherison-containing film-coated tablet which significantly reduces the drug release deviation between individuals.

본 발명이 해결하려는 제 3 과제는 오리지널 의약품과 생물학적 동등성을 가진 에페리손 함유 정제를 제공하는 것이다.A third problem to be solved by the present invention is to provide an epherison-containing tablet having bioequivalence with an original drug.

상술한 바와 같이, 에페리손 함유 의약품에 있어서 당의정 보다는, 작업이 편리하고 안정적인 품질을 가짐과 동시에, 제조원가를 낮출 수 있는 필름코팅정의 제조가 요구되는 실정이다.As described above, in the case of ephedrine-containing medicines, it is required to manufacture a film-coated tablet which can have a convenient and stable quality of operation and lower the manufacturing cost, rather than a sugar-coated tablet.

그러나, 여기서 한가지 문제되는 것은 전문의약품에 관한 ‘생물학적 동등성 시험’이다(국내에서는 1988년 이후 보건복지부 고시 「의약품 등 제조업 및 제조 품목허가 등 지침」에서 신약의 범위 규정에 적합하여 제조 허가된 의약품과 동일한 품목의 제조허가를 신청할 경우와 그 이외에 필요한 경우에 생물학적 동등성 시험을 실시하고 있다).However, one problem here is the 'bioequivalence test' for specialty medicines. (In Korea, since 1988, the Ministry of Health and Welfare issued the "Guidelines for Approval of Manufacture and Manufacture of Pharmaceutical Products, etc." And a bioequivalence test is conducted when it is necessary to apply for permission to manufacture the same item and when necessary.

‘생물학적 동등성 시험’(Bioequivalence Test: BE Test)이란, 제약업체들이 제네릭 의약품 판매 허가를 받기 전에 실제 사람에게 투여하여, 오리지널 약과 동일한 성분으로 만들어진 카피 약물이 동등한 약효를 나타내는지 여부를 통계학적 방법으로 증명하는 것으로서, 제제학적으로 동등한 두 제제 또는 제제학적으로 대체가능한 제제가 생물학적 이용률에 있어서 통계학적으로 동등하다는 것을 입증하기 위해 실시하는 생체내실험이다(여기서 생물학적 동등성(bioequivalence, BE)이란 비슷한 조건 아래에서 같은 용량을 투여했을 경우 각 제제의 흡수의 양과 속도가 유의성 있는 차이를 보이지 않는 경우를 말하는 것이고, ‘제제학적으로 동등하다’는 것은 이미 승인된 의약품과 유효성분, 투여경로, 효능·효과와 용법·용량은 같으나 제형이나 함량 또는 첨가제가 다른 제제를 만든 경우를 말한다).The Bioequivalence Test (BE Test) is a statistical method that tests whether a drug is equivalent to an original drug by administering it to a person before the drug is approved for generic drug sales. (Bioequivalence (BE) is an in vivo experiment conducted under similar conditions to demonstrate that two formulations of pharmaceutical equivalence or a pharmaceutically substitutable agent are statistically equivalent in bioavailability. Is the case where the amount and rate of absorption of each agent does not show a significant difference when the same dose is administered. "Equivalent in terms of formulation" means that the amount of the drug, the effective ingredient, the route of administration, The dosage and dosage should be the same, I say, if you create a different formulation).

즉, 제네릭 의약품이 허가를 받아 시판에 이를 수 있으려면, 오리지널 약품과의 생물학적 동등성이 인정되어야 하고, 이를 위해 약물 용출 특성을 섬세하고도 특별하게 조절할 필요가 있다.In other words, in order for a generic drug to be marketed with permission, biological equivalence with the original drug should be recognized. For this purpose, it is necessary to delicately and specially control the drug elution characteristics.

에페리손정의 경우, 1989년 초당약품에서 ‘뮤렉스정’으로 최초 허가를 받았는 바, ‘뮤렉스정’이 오리지널 약품인데, 상기‘뮤렉스정’과 생물학적 동등성이 인정되는 경우에만, 제네릭 의약품으로서 허가를 받을 수 있는 것이다.In the case of Epery Son Jeong, the drug was firstly licensed as "Murex Tablets" in 1989, and "Murex Tablets" is the original drug. Only when the bioequivalence with the "Murex Tablets" You can get permission.

이에, 본 발명에서는 오리지널 의약품과 약물 용출 특성이 동등하도록 특별히 조절된 에페리손 함유 필름코팅정제를 제공한다.Thus, in the present invention, there is provided an epherrison-containing film-coated tablet specifically adjusted so as to have the same drug elution characteristics as the original drug.

본 발명은 상술한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위해, 에페리손 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 필름코팅정제를 제공한다.The present invention provides film-coated tablets comprising epherison or a pharmaceutically acceptable salt thereof to solve the problems of the above-described prior art.

본 발명의 필름코팅정제는 특정 함량의 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 비닐피롤리돈 비닐아세테이트 공중합체를 포함하여, 오리지널 약제와 용출 동등성을 가지면서도 용출률의 개체편차가 작다. 또한, 본 발명의 필름코팅정제는 제조방법이 간단하고, 제조 비용이 적게 드는 효과가 있다.The film-coated tablet of the present invention contains hydroxypropylmethylcellulose and a vinylpyrrolidone vinyl acetate copolymer in a specific amount, and exhibits dissolution equivalent to that of the original drug, but has a small variation in dissolution rate. Further, the film-coated tablet of the present invention has a simple manufacturing method and an effect of reducing manufacturing cost.

도 1은 본 발명에서 제조된 에페리손염산염 필름코팅정(실시예 1)의 용출률 및 용출률 편차를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명 실시예 2 내지 실시예 5의 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명 실시예 7 내지 9의 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 4는 현재 시판 중인 에페리손염산염 당의정(비교예)의 용출률 및 용출률 편차를 나타낸 그래프이다.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIG. 1 is a graph showing the dissolution rate and the dissolution rate deviation of the Epherisson hydrochloride film coated tablets prepared in the present invention (Example 1). FIG.
2 is a graph showing dissolution rates of Examples 2 to 5 of the present invention.
3 is a graph showing dissolution rates in Examples 7 to 9 of the present invention.
4 is a graph showing the dissolution rate and the dissolution rate deviation of commercially available eperisone hydrochloride glycoside (comparative example).

이하 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
Hereinafter, the present invention will be described in detail.

본 발명의 필름코팅정제는, 에페리손 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 한다.The film-coated tablets of the present invention are characterized by comprising eperisone or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

본 발명자가 지득한 바에 의하면, 에페리손 함유 정제에 있어서, 당의정에 관한 것만이 존재할 뿐 필름코팅정제에 대한 것은 전혀 없었는 바, 본 발명의 필름코팅정제는 그 자체로 신규한 의약품 발명이다.According to the present inventor's knowledge, only the sugar-containing tablets existed in the tablets containing the epherison, but there was no film-coated tablets. Thus, the film-coated tablet of the present invention is a novel pharmaceutical invention itself.

상기 본 발명에 따른 필름코팅정제는, 하기에 후술한 일구현예의 성분을 포함하여 필름코팅정제로서 제조될 수도 있지만, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자(이하 ‘당업자’라 한다)에게 널리 알려진 코팅기제로서 제조될 수도 있다.The film-coated tablets according to the present invention may be prepared as film-coated tablets, including the components of one embodiment described below, but are widely known to those skilled in the art (hereinafter referred to as " May also be prepared as known coating agents.

본 발명 필름코팅정제 일구현예는,One embodiment of the film-

에페리손 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;Eferissone or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체; 및Vinyl pyrrolidone-vinyl acetate copolymer; And

히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함한다.And hydroxypropyl methylcellulose.

본 발명 필름코팅정제 일구현예는, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 고분자를 적절한 함량 비율로 포함함으로써, 에페리손 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용출률을 조절한다.One embodiment of the film-coated tablet of the present invention comprises a vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer and a hydroxypropylmethylcellulose polymer in an appropriate ratio to control the dissolution rate of ephrisson or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

또한, 기존의 당의정 성분 대신에 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함함으로써, 당의정에 비해 용출 편차를 작게 조절한다(상기 히드록시프로필메칠셀룰로오스는 물 및 유기 용매에 녹으며, 특히 산이나 알칼리에 영향을 받지 않고 겔화되는 특징을 가지고 있어 위장관 내에서도 장기간 용해되지 않는다. 또한, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체도 물과 알코올 모두에서 겔화되는 특성을 가지고 있으며, pH에 영향을 받지 않고 필름을 형성하는 특징이 있다. 따라서, 상기 두 고분자 모두 pH에 무관하게 겔화되므로, 이 두 고분자는 위장관 내의 산도와 상관없이 겔화되고, 이에 의해 개체 간에 생길 수 있는 약물 용출 편차를 상당부분 제거할 수 있게 되는 것으로 추정된다).In addition, by including vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer and hydroxypropylmethylcellulose in place of conventional sugar-containing components, the release deviation is controlled to be smaller than that of sugar-coated tablets (the hydroxypropylmethylcellulose is dissolved in water and an organic solvent In addition, the vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer has a characteristic of being gelled in both water and alcohol, and has a pH of not more than The two polymers are gelled irrespective of the pH so that the two polymers are gelled independently of the acidity in the gastrointestinal tract and thereby the drug elution deviation It is presumed that partial removal is possible).

본 발명 필름코팅정제 일구현예에 있어서, 상기 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체는 전체 중량 대비 10 내지 30 중량% 포함하고, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 전체 중량 대비 1 내지 10 중량% 포함하는 것이 바람직하다.In one embodiment of the film-coated tablet of the present invention, the vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer is contained in an amount of 10 to 30% by weight based on the total weight of the tablet, and the hydroxypropylmethylcellulose is contained in an amount of 1 to 10% .

상기 비닐피롤리돈-비닐아세테이트가 전체 중량 대비 10 중량% 미만 포함되는 경우에는 초기 용출량이 지나치게 증가해 바람직하기 않고, 30 중량% 초과하는 경우에는 용출률이 지나치게 지연되어 바람직하지 않다.When the vinylpyrrolidone-vinyl acetate is contained in an amount less than 10% by weight based on the total weight, the initial elution amount is undesirably increased. When the vinylpyrrolidone-vinyl acetate content is more than 30% by weight, the dissolution rate is undesirably delayed.

또한, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 전체 중량 대비 1 중량% 미만 포함되는 경우에는 초기 용출량이 지나치게 증가할 뿐 아니라 타정이 되지 않을 우려가 있어 바람직하기 않고, 10 중량% 초과하는 경우에는 용출률이 지나치게 지연되어 바람직하지 않다.If the content of hydroxypropylmethylcellulose is less than 1% by weight based on the total weight of the composition, the amount of initial elution may be excessively increased and the tablet may not be tableted. If the content exceeds 10% by weight, .

상기 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체는, 특별한 제한없이 당업자가 적절한 종류의 것을 사용할 수 있지만, 비닐피롤리돈 단량체와 비닐아세테이트의 단량체의 몰비 기준으로, 비닐피롤리돈 : 비닐아세테이트 = 6 : 4 인 것이 바람직하다. ‘비닐피롤리돈 : 비닐아세테이트 = 6 : 4’인 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체를 사용하여 실험한 결과 하기 실시예 및 실험예와 같은 용출 특성을 얻을 수 있었으며, 이에 대한 상세한 설명은 하기 실시예 및 실험예에서 후술한다.The vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer may be of a suitable kind by a person skilled in the art without particular limitation, but vinylpyrrolidone: vinyl acetate = 6: 4 < / RTI > The vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer having the vinylpyrrolidone: vinyl acetate = 6: 4 'was used to obtain dissolution characteristics as shown in the following Examples and Experimental Examples. Will be described later in Examples and Experimental Examples.

상기 히드록시프로필셀룰로오스는, 특별한 제한없이 당업자가 적절한 종류의 것을 사용할 수 있지만, 2208 타입으로서 20℃에서 2% w/v 수용액으로 그 점도가 80,000 내지 120,000 cps인 것이 바람직하다. 2208 타입 히드록시프로필셀룰로오스를 사용하여 실험한 결과 하기 실시예 및 실험예와 같은 용출 특성을 얻을 수 있었으며, 이에 대한 상세한 설명은 하기 실시예 및 실험예에서 후술한다.The hydroxypropyl cellulose may be of a kind suitable for a person skilled in the art without particular limitation, but it is preferably a 2208 type and has a viscosity of 80,000 to 120,000 cps in a 2% w / v aqueous solution at 20 ° C. 2208 type hydroxypropyl cellulose. As a result, dissolution characteristics similar to those of the following Examples and Experimental Examples were obtained, and detailed explanations thereof will be described in the following Examples and Experimental Examples.

본 발명 필름코팅정제 일구현예에 있어서, 상기 에페리손 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 전체 중량 대비, 20 내지 50 중량% 포함하는 것이 바람직하다.In one embodiment of the film-coated tablet of the present invention, the epherison or pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably contained in an amount of 20 to 50% by weight based on the total weight of the tablet.

특히, 상기 비닐피롤리돈-비닐아세테이트, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 상기 에페리손 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이, 상기에서 언급한 각각의 바람직한 범위 내일 경우, 오리지널 당의정 약제와 용출 동등성을 유지할 수 있다.In particular, when the vinylpyrrolidone-vinyl acetate, the hydroxypropylmethylcellulose, and the epherison or a pharmaceutically acceptable salt thereof fall within the respective preferred ranges mentioned above, the dissolution equivalence with the original sugar-containing drug .

본 발명 필름코팅정제 일구현예는, 직타법 제조공정을 위해, 미결정셀룰오스, 및 무수유당에서 선택되는 하나 이상의 부형제를 더 포함할 수 있다. 상기 미결정셀룰오스 및 무수유당은 약제학적 관점에서 당업자가 적정 비율 혼합하여 사용할 수 있고, 전체 중량 대비 10 내지 30 중량%의 미결정셀룰로오스, 및 전체 중량 대비 10 내지 30 중량%의 무수유당을 더 포함하는 것이, 약물 각 성분 간의 혼합도 측면을 고려할 때, 바람직하다. One embodiment of the film-coated tablet of the present invention may further comprise one or more excipients selected from microcrystalline cellulose, and anhydrous lactose, for a direct process manufacturing process. The microcrystalline cellulose and the anhydrous lactose may be used in a suitable ratio by a person skilled in the art from a pharmaceutical point of view. The microcrystalline cellulose and the anhydrous lactose may further contain 10 to 30% by weight of microcrystalline cellulose and 10 to 30% by weight of total lactose, Is preferable in view of the mixing degree between the components of the drug.

본 발명 필름코팅정제 일구현예는, 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 당업자의 고려에 따라, 콜로이드성이산화규소, 스테아르산마그네슘 등의 활택제 등의 부형제 등을 추가 포함할 수도 있다.One embodiment of the film-coated tablet of the present invention may further contain excipients such as colloidal silicon dioxide, magnesium stearate and the like, according to the consideration of those skilled in the art within the scope of not impairing the object of the present invention.

본 발명 필름코팅정제 일구현예의 제조는 하기 본 발명의 에페리손 함유 필름코팅정의 제조방법에 의해 이루어질 수 있지만 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
The preparation of one embodiment of the film-coated tablets of the present invention may be made by, but is not necessarily limited to, the method of making an epherison-containing film-coated tablet of the present invention.

본 발명의 필름코팅정의 제조방법은, 에페리손 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 및 무수유당을 혼합하는 단계; 및A method of making a film-coated tablet of the present invention comprises mixing epherison or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer, hydroxypropylmethylcellulose, microcrystalline cellulose, and anhydrous lactose; And

상기 혼합물을 직접 타정하는 단계를 순차적으로 포함하는 것을 특징으로 한다.And directly titrating the mixture.

본 발명의 필름코팅정의 제조방법은, 상기 부형제와 고분자를 에페리손 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 혼합한 후, 직타법 타정공정을 통해 정제를 제조하고 필름코팅을 함으로써, 기존의 에페리손 당의정에 비해 제조 공정이 훨씬 단순함에도 불구하고 약물 개체 간의 편차를 줄여 안정적인 품질을 확보함과 동시에 제조 경비를 크게 줄이는 효과가 있으며, 약품 각 성분의 혼합도도 보증할 수 있다. 특히, 과립을 제조하는 과정이 없어 공정시간이 단축되는 효과도 있다.
The method for preparing a film-coated tablet of the present invention comprises mixing the excipient and the polymer in a pharmaceutically acceptable salt thereof, preparing a tablet through a direct tableting process, and coating the coated tablet with a film, The manufacturing process is much simpler. However, it is possible to secure a stable quality by reducing the deviation between the drug substances, and at the same time, the manufacturing cost can be greatly reduced and the mixing degree of each component of the drug can be also guaranteed. Particularly, there is an effect that the process time is shortened because there is no process of manufacturing granules.

이하, 실시예를 들어 본 발명에 대하여 더 상세히 설명한다. 다만, 이하의 실시예는 발명의 상세한 설명을 위한 것일 뿐이고, 이에 의해 권리범위를 한정하려는 의도가 아님을 분명히 한다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail by way of examples. It should be understood, however, that the following examples are for the purpose of illustration only and are not intended to limit the scope of the invention.

실시예Example

하기 실시예 1 내지 실시예 10에 따라 에페리손염산염 함유 필름코팅정을 제조하였다.Efferlon hydrochloride-containing film-coated tablets were prepared according to the following Examples 1 to 10.

실시예Example 1 One

하기 표 1의 처방과 같이 에페리손염산염을 함유하는 필름코팅정을 제조하였다. 에페리손염산염을 20 메쉬체로 사과하고, 부형제로 미결정셀룰로오스와 사과된 에페리손염산염을 혼합하고 정립하였다. 20메쉬로 사과된 무수유당, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(Kollidon VA64^TM) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC 2208)혼합하였다. 그 후 활택제로 콜로이드성이산화규소(Aerosil^TM와 스테아르산마그네슘을 혼합하고, 압축 타정기를 이용하여 타정하였다. 그 후 Opadry^TM를 이용하여 통상적인 방법으로 필름 코팅하였다.As in the prescription of Table 1 below, film-coated tablets containing ephedrine hydrochloride were prepared. Efferrison hydrochloride was sieved with a 20 mesh sieve, and microcrystalline cellulose and apple ephedrine hydrochloride were mixed and formulated as an excipient. The 20-mesh apple-free anhydrous lactose, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer (Kollidon VA64 ^TM ) and hydroxypropylmethylcellulose (HPMC 2208) were mixed. And the mixture was compressed into tablets using a mixture of lubricating agent and colloidal silicon dioxide (Aerosil ^TM, and magnesium stearate, and compressed tablet machine. Were then film-coated in a conventional manner using Opadry ^TM.

실시예Example 2 내지 2 to 실시예Example 6 6

하기 표 2와 같이 처방하여 에페리손염산염을 함유하는 필름코팅정을 제조한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 에페리손염산염 필름코팅정의 제조하였다.A film-coated tablet of eperisone hydrochloride was prepared in the same manner as in Example 1, except that a film-coated tablet containing an eferrizone hydrochloride was prepared as shown in Table 2 below.

실시예Example 7 내지 7 to 실시예Example 10 10

하기 표 3와 같이 처방하여 에페리손염산염을 함유하는 필름코팅정을 제조한 것을 제외하고는 실시예 1 동일하게 에페리손염산염 필름코팅정의 제조하였다.The same procedure as in Example 1 was repeated except that a film-coated tablet containing efferisson hydrochloride was prepared as shown in Table 3 below.

실험예Experimental Example

1. 경도 및 마손도 평가1. Evaluation of Hardness and Wear

경도는 경도 시험기(hardness tester, 국제엔지니어링 KTF-25)에 의해, 마손도는 마손도기(KIYA SEISAKUSHO 3880)에 의해 각각 측정되었다.Hardness was measured by a hardness tester (International Engineering KTF-25), and Mason's degree was measured by a Mason pottery (KIYA SEISAKUSHO 3880).

결과는 하기 표 4와 같았다.The results are shown in Table 4 below.

2. 용출 평가2. Evaluation of dissolution

(1) 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 함량에 따른 비교 용출 평가(1) Comparative elution evaluation according to vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer and hydroxypropylmethylcellulose content

상기 실시예에서 제조된 에페리손 염산염 함유 필름코팅정제의 용출률을 평가하였다. 용출 매질(900㎖)로는 약 37℃로 유지된 pH 1.2, 4.0, 6.8, 및 정제수를 사용하였고, 용출 실험시 패들의 회전속도는 50rpm이었다.The dissolution rate of the efferisson hydrochloride salt-containing film-coated tablet prepared in the above Example was evaluated. As the elution medium (900 ml), pH 1.2, 4.0, 6.8, and purified water maintained at about 37 ° C were used, and the rotational speed of the paddle at the elution test was 50 rpm.

용출 실험 시작 후 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분째에 용출액을 채취하고, 0.45마이크로미터 멤브레인 필터를 사용하여 여과한 액을 검액으로 하였으며, 257㎚에서 흡광도를 측정하여 분석하였다.The eluate was collected at 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 45 minutes, and 60 minutes after the start of the elution test, and the eluate was filtered using a 0.45 micrometer membrane filter. The absorbance was measured at 257 nm Respectively.

실시예 1의 용출률 결과는 도 1에 개시하였고, 실시예 2 내지 실시예 5의 용출률 결과는 도 2에 개시하였으며, 실시예 7 내지 실시예 9의 결과는 도 3에 개시하였다.The dissolution rate results of Example 1 are shown in FIG. 1, the dissolution rate results of Examples 2 to 5 are shown in FIG. 2, and the results of Examples 7 to 9 are shown in FIG.

도 1에서 나타나듯이, 실시예 1의 경우, 다양한 용출 매질 하에서도 용출이 적절하고, 일정하게 이루어짐을 알 수 있었다.As shown in FIG. 1, in Example 1, it was found that elution was appropriate and uniform under various elution media.

도 2에서 나타나듯이, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체의 사용량이 증가함에 따라 경도가 약하고 붕해가 지연되는 현상이 나타남을 확인하였고 사용량이 적으면 초기 용출률이 높아지는 결과를 얻었다. 즉, 정제 물성이 좋아지지 않기 때문에 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체의 사용량은 전체 중량 대비 10~30 중량%이 적절하다. 실시예 6은 타정은 가능하지만 경도가 낮고 마손도가 높으므로 용출시험을 진행하지 않았다.As shown in FIG. 2, as the amount of the vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer was increased, the hardness was weak and the disintegration was delayed. When the amount of vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer was small, the initial dissolution rate was increased. That is, since the properties of the purified product are not improved, the amount of the vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer to be used is preferably 10 to 30% by weight based on the total weight of the copolymer. In Example 6, tableting was possible, but the elution test was not performed because the hardness was low and the degree of grinding was high.

도 3에 나타나듯이, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 사용량이 증가할수록 붕해가 지연되는 경향을 나타낸다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 사용량이 적으면, 도 3에서 보듯이, 용출률이 너무 빠르고 사용량이 너무 많을 경우 붕해조차 이루어지지 않게 된다. 따라서 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 양은 전체 중량 대비 1~10 중량% 정도가 적절하다. 실시예 10은 붕해가 너무 지연되어 용출시험을 별도로 진행하지 않았다.
As shown in FIG. 3, disintegration tends to be delayed as the amount of hydroxypropylmethylcellulose used increases. If the amount of hydroxypropylmethylcellulose to be used is small, as shown in FIG. 3, if the dissolution rate is too fast and the amount of hydroxypropylmethylcellulose to be used is too large, even disintegration can not be achieved. Accordingly, the amount of hydroxypropylmethylcellulose is suitably about 1 to 10% by weight based on the total weight of the composition. In Example 10, the disintegration was too delayed and the elution test was not conducted separately.

(2) 비교예와의 비교 용출 평가(2) Comparative elution evaluation with Comparative Example

<개체 간 용출 편차 측정><Measurement of inter-individual dissolution deviation>

시판 중인 에페리손염산염 함유 당의정(뮤렉스정^TM)을 비교예로 하여, 실시예 1과 비교 용출률 평가하였다. 실험은 상기 실시예 1과 모두 동일한 조건 하에서 진행되었다.The comparative dissolution rate was evaluated in comparison with that in Example 1, using a commercial eperysone hydrochloride-containing sugar solution (Murex Stable ^TM ) as a comparative example. The experiment was conducted under the same conditions as in Example 1 above.

결과는 표 5, 및 도 4에 나타난 바와 같았다.The results are shown in Table 5 and Fig.

상기 표 5, 및 도 4에서 알 수 있듯이 시판 중인 에페리손염산염 함유 당의정은 용출률의 개체편차가 매우 심하게 나타남을 확인할 수 있었다.As can be seen from Table 5 and FIG. 4, it was confirmed that the dissolution rate of the commercially available eperissone hydrochloride-containing sugar-coated diol was very high.

이에 반해 도 1 및 하기 표 6에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 에페리손 필름코팅정제는 용출 패턴은 용출률의 개체편차는 거의 없으면서도, 용출이 적절하고, 일정하게 이루어짐을 알 수 있었다.On the other hand, as shown in Fig. 1 and Table 6, it was found that the elution pattern of the Eperisson film-coated tablet of Example 1 showed good elution and uniformity even with little individual variation in dissolution rate.

<용출 패턴 유사성 평가>&Lt; Evaluation of similarity of dissolution pattern &

비교예와 실시예 1의 용출 패턴 유사성을 객관적으로 평가하기 위해, 하기 수학식 1에 의해 정의되는 유사성 인자를 계산하였다.In order to objectively evaluate the dissimilarity pattern of the dissolution pattern in the comparative example and the example 1, the similarity factor defined by the following equation (1) was calculated.

상기 식에서 n은 시점의 수이며, R_t는 대조약(비교예)의 평균 용출률이며, T_t는 시험약(실시예 1)의 평균 용출률이다. 비교시점은 1/4, 2/4, 3/4, 4/4 지점이다.Where n is the number of time points, R _t is the average dissolution rate of the control (comparative) and T _t is the average dissolution rate of the test drug (Example 1). The comparison time points are 1/4, 2/4, 3/4, and 4/4.

30분 이후 용출률이 85% 이상인 경우 유사성인자 f₂가 50 이상인 경우 동등이다.When the dissolution rate after 30 minutes is 85% or more, the similarity factor f ₂ is 50 or more.

결과는 하기 표 7 내지 표 10과 같았다.The results are shown in Tables 7 to 10 below.

상기 표 7 내지 표 10에 나타낸 바와 같이, 대조약(비교예)와 시험약(실시예 1)은 유사성인자 평가에 있어서, 다양한 용출 매질 하에서 모두 유사성인자f₂ 50을 상회하였는 바, 모두 동등을 나타내었다.As shown in Table 7 to Table 10, the reference product (comparative example) and the test product (Example 1), any image equivalent hayeotneun in the similarity factor rating, higher than both the similarity factor f ₂ 50 under a variety of elution medium Respectively.

Claims

에페리손 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 20 내지 50 중량%를 포함하는 주성분;
비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 10 이상 30 이하의 중량% , 히드록시프로필메틸셀룰로오스 1 초과 5 미만의 중량%, 및 미결정셀룰로오스 및 유당에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 부형제; 및
콜로이드성이산화규소, 및 마그네슘 스테아레이트에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 활택제가 균일하게 혼련되고, 압축·타정된 나정이 코팅 기제에 의해 피복된 필름코팅정제.A main component comprising 20 to 50% by weight of eferrizone or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
A vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer in an amount of 10 to 30% by weight, a hydroxypropylmethylcellulose in an amount of more than 1 and less than 5% by weight, and an excipient selected from microcrystalline cellulose and lactose; And
Colloidal silicon dioxide, and magnesium stearate, wherein the lubricant is uniformly kneaded, and the compressed tablet is coated with a coating agent.

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