KR20130086137A

KR20130086137A - 모메타손 푸로에이트를 포함하는 국부적 약학 조성물

Info

Publication number: KR20130086137A
Application number: KR1020127029977A
Authority: KR
Inventors: 프리트요프 에페르스; 헤닝 말비츠; 리카르다 마이어; 크리슈토프 빌러스
Original assignee: 알미랄, 에스.에이.
Priority date: 2010-05-26
Filing date: 2011-05-13
Publication date: 2013-07-31
Also published as: MX2012013642A; EP2575822A2; JP5743241B2; TW201204367A; SMT201600342B; ME02555B; IL222163B; US9907807B2; SG10201502252YA; JP2013530149A; CL2012003282A1; SG184405A1; US20140200203A1; EP2575822B1; CA2794553A1; CN102883725A; CN102883725B; WO2011147536A3; ES2595250T3; DK2575822T3

Abstract

조성물의 총 중량을 기준으로 하기를 포함하는 국부적 약학 조성물이 기재되어 있다: a) 모메타손 푸로에이트 0.01 내지 0.2 wt.%, b) 헥실렌 글리콜 5 내지 18 wt.%, c) 물 20 내지 40 wt.%, 및 d) 오일상 25 내지 70 wt.%. 상기 조성물은 안정하고, 건선, 아토피성 피부염 (아토피성 습진) 및 기타 피부 장애 또는 질환의 치료 또는 예방을 위해 일반 환자 집단에게 허용가능하게 넓은 피부 표면 부위에 안전하고 용이하게 적용될 수 있다.

Description

모메타손 푸로에이트를 포함하는 국부적 약학 조성물 {TOPICAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING MOMETASONE FUROATE}

본 발명은 모메타손 푸로에이트를 포함하는 국부적 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 안정하고, 일반 환자 집단에게 허용가능하게 넓은 피부 표면 부위에 안전하고 용이하게 적용될 수 있다. 추가로, 본 발명은 상기 조성물의 제조 방법 및 상기 조성물 투여에 의한 치료 방법에 관한 것이다.

전체로서 국부적 코르티코스테로이드는 항염증, 항소양증 및 혈관수축 작용을 나타낸다. 이들은 일반적으로 발적, 피부 부종 (팽창), 소양감, 크러스팅 (crusting), 부스럼, 물집, 갈라짐, 건선의 삼출 및 불편감, 아토피성 피부염 (아토피성 습진) 및 기타 피부 병리, 예컨대 접촉 피부염, 지루성 피부염, 건조성 습진, 환상 습진, 정맥성 습진, 포진성 피부염, 신경피부염 또는 자가감작피부염을 경감시키는데 사용된다.

상업상, 국부적 코르티코스테로이드 제품은 연고, 크림, 용액, 폼 (foam) 및 로션으로서 입수가능하다. Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Data Standards Manual, Dosage Form (version 08) 에서는, 연고를 "일반적으로 피부 또는 점막에의 외부 적용을 위한 것인, 20% 미만의 물 및 휘발물, 및 비히클로서 50% 초과의 탄화수소, 왁스 또는 폴리올을 통상 포함하는 반고체 투여 형태" 로서; 크림을 "일반적으로 피부 또는 점막에의 외부 적용을 위한 것인, 20% 초과의 물 및 휘발물, 및/또는 비히클로서 50% 미만의 탄화수소, 왁스 또는 폴리올을 통상 포함하는 반고체 투여 형태인 에멀젼" 으로서; 및 로션을 "일반적으로 피부에의 외부 적용을 위한 것인, 액체 투여 형태인 에멀젼" 으로서 정의하고 있다.

이들 물리-화학적 특성으로 인해, 로션은 연고 또는 크림보다는 최종-사용자가 사용하기에 (화장용으로 받아들이기에) 더 만족스러우며, 예를 들어 로션은 연고 또는 크림보다는 용이하게 적용되고, 전형적으로 넓은 신체 부위, 털로 덮여진 피부 및 두피의 치료에 사용된다.

항염증 효과의 메커니즘은 불명확하지만, 코르티코스테로이드의 치료 효과와 이들 혈관수축 효능 사이에 상관관계가 존재하는 것처럼 보인다. 혈관수축 어세이는 국부 적용되는 코르티코스테로이드의 상대적 치료 효능을 비교 및 예측하는데 통상 사용되어 왔다 (McKenzie A.W., Stoughton R.B.: Method for comparing percutaneous absorption of steroids. Arch Dermatol 1962; 86: 608-610).

모메타손 푸로에이트는 염증 피부 장애, 알레르기성 비염 (예컨대, 고초열) 및 천식의 치료에 통상 사용되는 코르티코스테로이드이다. 모메타손 푸로에이트는 수중에 불용성이고, 옥탄올 중에 약간 가용성이고, 에틸 알코올 중에 적당하게 가용성인 순백색 내지 황백색 분말이다. 모메타손 푸로에이트의 예외적으로 불량한 가용성은 국부적 약학 조성물 개발에 제한이 된다.

부분 용해 및 부분 현탁된 모메타손 푸로에이트를 포함하거나 또는 가용화제의 존재로 인해 완전히 용해된 약물을 포함하는, 상기 모메타손 푸로에이트를 포함하는 국부적 약학 조성물을 개발하기 위해 여러 용매가 사용되었다.

따라서, US 4775529 는 a) 프로필렌 글리콜 15-50 wt.%, b) 이소프로필 알코올 20-40 wt.%, c) 물 20-60 wt.%, d) 증점제 0.1-3.0 wt.% 및 e) pH 를 3.0 내지 6.0 으로 조정하는 완충액을 포함하는 히드로-알코올계 기재 중에 코르티코스테로이드 (모메타손 푸로에이트 포함) 를 포함하는 국부적 약학 조성물을 기재하고 있다. 기타 국부적 모메타손 푸로에이트/프로필렌 글리콜 약학 조성물은 WO 9108733, WO2004105686 및 WO2008126076 에 개시되어 있다.

다른 한편으로, US 4808610 은 a) 모메타손 푸로에이트 0.01-0.25%, b) 헥실렌 글리콜 5-20%, c) 물 1.0-5.0%, d) 백랍 2.0-10.0%, e) 백색 와셀린 및 기타 성분을 40-70% 포함하는 국부적 약학 조성물을 개시하고 있다. US 4808610 은, 모메타손 푸로에이트를 프로필렌 글리콜 기재 크림 제형물 중에 부분 용해 및 부분 현탁시키는 경우, 수득한 제형물은 필요한 효능을 갖지 않고; 모메타손 푸로에이트를 올레일 알코올/프로필렌 글리콜 기재 크림 제형물 중에 완전히 용해시키는 경우, 수득한 제형물은 필요한 활성이 결핍될 뿐만 아니라 래빗 피부 시험에 있어 자극적임을 나타낸다. 추가로, US 4808610 에 따라, 약물 가용화제를 포함하는 제형물이 불량한 활성을 야기할 수 있다.

최종적으로, EP 1886686 은 a) 모메타손 푸로에이트 0.01-0.2 wt.%, b) 물 10-90 wt.% 및 c) 적어도 방향족 알코올 및 적어도, 2 개의 상이한 군으로부터 선택되는 용매의 조합 및 e) 임의로는 추가의 첨가제를 포함하는 국부적 약학 조성물을 기재하고 있다. EP 1886686 에 따르면, 방향족 알코올 및 용매의 조합은, 심지어 물 함량이 증가한 경우에도 모메타손 푸로에이트의 용해성을 증가시켜 그 침전을 방지한다.

놀랍게도, 헥실렌 글리콜 기재 제형물 중에 현탁시킨 모메타손 푸로에이트를 포함하는 국부적 약학 조성물 (즉, 헥실렌 글리콜 기재 제형물 중에 분산시킨 모메타손 푸로에이트의 고체 입자를 포함하는 국부적 약학 조성물) 은 안정하고, 시판되는 모메타손 푸로에이트 조성물과 견줄만한 효능을 나타내고, 그 물리-화학적 특성으로 인해 피부, 특히 털로 덮여진 피부에 용이하게 적용되고 (피부에 펴발라지기 용이함), 빠르게 흡수되고, 피부에 자극적이지 않고, 그 결과 일반 환자 집단에 사용하기에 보다 만족스러운 것으로 밝혀졌다.

현재, 놀랍게도, 조성물의 총 중량을 기준으로,

a) 모메타손 푸로에이트 0.01 내지 0.2 wt.%,

b) 헥실렌 글리콜 5 내지 18 wt.%,

c) 물 20 내지 40 wt.%, 및

d) 오일상 25 내지 70 wt.%

를 포함하는 국부적 약학 조성물은, 물 함량이 보다 높고 조성물 중에 현탁 (분산) 되고 용해되지는 않은 모메타손 푸로에이트를 포함할지라도, 안정하고, 시판되는 모메타손 푸로에이트 조성물에 견줄만한 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 나아가, 그 물리-화학적 특성으로 인해, 상기 국부적 약학 조성물은 피부, 특히 털로 덮여진 피부에 용이하게 적용되고 (피부에 펴발라지기 용이함), 빠르게 흡수되고, 피부에 자극적이지 않고, 그 결과 일반 환자 집단에 사용하기에 보다 만족스럽다.

추가로, 본 발명의 국부적 약학 조성물로 치료된 환자는 시판되는 모메타손 푸로에이트 조성물로 치료된 환자보다 더 나은 피부 수화 값 및 피부 흡착 시간을 나타냈다.

추가로, 본 발명은 건선, 아토피성 피부염 (아토피성 습진) 및 기타 피부 장애 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용되는, 상기 정의된 바와 같은 조성물에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 건선, 아토피성 피부염 (아토피성 습진) 및 기타 피부 장애 또는 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 상기 정의된 바와 같은 조성물의 용도에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 건선, 아토피성 피부염 (아토피성 습진) 및 기타 피부 장애 또는 질환을 앓는 대상체의 치료 방법으로, 유효량의 상기 정의된 바와 같은 국부적 약학 조성물을 상기 대상체 피부의 병변 부위에 적용하는 것을 포함하는 것에 관한 것이다.

모메타손 푸로에이트

모메타손 푸로에이트 [9α,21-디클로로-11ß,17-디히드록시-16α-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 17-(2-푸로에이트)] 는 실험식 C₂₇H₃₀Cl₂O₆ 및 분자량 521.4 g/mol 인 코르티코스테로이드이다.

본 발명에 따라, 바람직하게는 무수 모메타손 푸로에이트가 사용된다.

무수 모메타손 푸로에이트는 결합 물 분자가 결핍된 모메타손 푸로에이트이다. 무수 모메타손 푸로에이트는 분자식이 C₂₇H₃₀Cl₂O₆.H₂0 인 모메타손 푸로에이트의 수화 형태인 모메타손 푸로에이트 1 수화물과는 구별될 수 있다.

헥실렌 글리콜

헥실렌 글리콜 (2-메틸-2,4-펜탄디올) 은 습한 공기에 노출되는 경우 수분을 흡수하는 투명, 무색, 점성 액체이다. 이는 물, 알코올, 에테르, 클로로포름, 아세톤 및 수많은 기타 유기 용매와 혼화가능하다. 헥실렌 글리콜은 실험식이 C₆H₁₄O₂ 이고, 분자량이 118.2 g/mol 이다.

수성 액체 약학 조성물

본 발명은 조성물의 총 중량을 기준으로 하기를 포함하는 국부적 약학 조성물을 제공한다:

a) 모메타손 푸로에이트 0.01 내지 0.2 wt.%,

b) 헥실렌 글리콜 5 내지 18 wt.%,

c) 물 20 내지 40 wt.%, 및

d) 오일상 25 내지 70 wt.%.

본 발명에 따른 국부적 약학 조성물에서, a) 모메타손 푸로에이트의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 0.05 내지 0.15 wt.%, 더 바람직하게는 0.08 내지 0.12 wt.% 범위이다.

화합물 b) 헥실렌 글리콜의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 7 내지 15 wt.%, 더 바람직하게는 8 내지 13 wt.% 범위이다.

화합물 c) 물의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 25 내지 40 wt.%, 더 바람직하게는 25 내지 35 wt.%, 훨씬 더 바람직하게는 26 내지 34 wt.% 범위이다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 국부적 약학 조성물은 추가로 조성물의 총 중량을 기준으로 d) 오일상을 25 내지 70 wt.%, 바람직하게는 30 내지 65 wt.%, 더 바람직하게는 35 내지 45 wt.% 포함한다.

본 발명에 따라, 오일은 실온에서 또는 약간 가온에서 점성 액체 상태 ("유성") 이고, 소수성 (물과 혼화가능하지 않음) 및 친유성 (기타 오일과 혼화가능함) 둘 모두인 물질이다. 본 발명에 따른 적합한 오일상은 석유 탄화수소 (광유, 파라핀 및 왁스), 동물 및 식물 지방 및 오일, 지방산, 지방 알코올, 천연 왁스, 실리콘 및 헥실렌 글리콜 이외의 폴리올 또는 그 혼합물이다.

적합한 석유 탄화수소, 즉 본 발명에 따른 석유로부터의 광유, 파라핀 및 왁스는 다음과 같다: 경질 (硬質) 파라핀, 액체 파라핀 (Liquid Petrolatum 또는 Paraffinum Liquidum), 경량 액체 파라핀 (Light Liquid Petrolatum 또는 Paraffinum Perliquidium), 백색 연성 파라핀 (White Perolatum), 황색 연성 파라핀 (Yellow Petrolatum), 거대결정 파라핀 왁스 (이는 주로 포화 C₁₈-C₃₀ 탄화수소 및 보다 소량의 250 내지 450 g/mol 로 구성되는 분자량을 갖는 시클로알칸과 이소-알칸으로 이루어진 혼합물이고, 실온에서 고체일지라도, 통상 40 ℃ 내지 60 ℃ 로 구성되는 낮은 융점을 가짐), 미세결정 파라핀 왁스 (통상적 탄화수소 이외에, 알킬 장측쇄를 갖는 대량의 이소-알칸 및 나프텐을 포함하는 C₄₀-C₅₅ 화합물로, 상기 이소-알칸이 미세결정을 형성하는 것으로 이루어지고, 미세결정 파라핀 왁스는 평균 분자량이 500 내지 800 g/mol 이고, 실온에서 고체이고, 융점이 60 ℃ 내지 90 ℃ 임) 또는 그 혼합물.

바람직한 석유 탄화수소는 경질 파라핀, 액체 파라핀, 경량 액체 파라핀, 백색 연성 파라핀 또는 그 혼합물이고, 특히 바람직한 것은 액체 파라핀, 백색 연성 파라핀 또는 그 혼합물이다.

본 발명에 따른 적합한 동물 또는 식물 지방 및 오일은 사슬 길이가 1 내지 30 개의 탄소 원자인 선형 및/또는 분지형, 포화 및/또는 불포화 알칸카르복실산과 사슬 길이가 1 내지 30 개의 탄소 원자인 선형 및/또는 분지형, 포화 및/또는 불포화 알코올의 에스테르; 또는 사슬 길이가 1 내지 30 개의 탄소 원자인 선형 및/또는 분지형, 포화 및/또는 불포화 알코올과 방향족 카르복실산의 에스테르이다.

이들 오일은 유리하게는 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 스테아레이트, 이소프로필 올레에이트, n-부틸 스테아레이트, n-헥실 라우레이트, n-데실 올레에이트, 이소옥틸 스테아레이트, 이소노닐 스테아레이트, 이소노닐 이소노나노에이트, 2-에틸헥실 라우레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트, 2-에틸헥실 코코에이트, 2-헥실데실 스테아레이트, 2-에틸헥실 이소스테아레이트, 2-옥틸도데실 팔미테이트, 세틸 팔미테이트, 올레일 올레에이트, 올레일 에루케이트, 에루실 올레에이트, 에루실 에루케이트, 뿐만 아니라 상기 에스테르의 합성, 반합성 및 천연 혼합물, 예컨대 조조바 오일 (C₁₈-C₂₄ 사슬을 갖는 모노불포화 모노카르복실산과 또한 C₁₈-C₂₄ 장쇄를 갖는 모노불포화 모노알코올과의 에스테르의 천연 혼합물) 로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

포화 알칸카르복실산 및 알코올의 에스테르 유형의 기타 적합한 오일은 가능하게는 전체 또는 부분 수소화된 동물 및 식물 지방 및 오일, 예컨대 목화, 잇꽃, 코코넛, 평지씨, 아마인, 야자, 야자핵, 해바라기, 올레인, 올리브, 올리브 포머스, 피마자유, 수지 (tallow), 콩, 톨유 등, 뿐만 아니라 정제 또는 합성 지방산, 예컨대 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 (세틸산), 팔미톨레산, 스테아르산, 이소스테아르산, 2-에틸헥산산, 올레산, 리시놀레산, 엘라이드산, 페트로셀린산, 리놀레산, 리놀렌산, 아라키드산, 가돌레산, 베헨산 및 에루크산 또는 그 혼합물로부터의 지방산 메틸 에스테르, 바람직하게는 C₆-C₂₄ 지방산 메틸 에스테르이다.

본 발명에 따른 기타 적합한 동물 또는 식물 지방 및 오일은 지방산 트리글리세리드, 구체적으로는 사슬 길이가 6 내지 24 개의 탄소 원자, 바람직하게는 10 내지 18 개의 탄소 원자인 선형 및/또는 분지형, 포화 및/또는 불포화 알칸카르복실산의 트리글리세린 에스테르이다. 글리세린의 상이한 위치를 에스테르화하는 지방산은 상이할 수 있으며, 위치적인 조합을 포함해 대량의 가능한 조합을 발생시킨다. 천연 트리글리세리드에서의 상이한 지방산의 위치는 랜덤하지는 않으며, 다소 지방의 기원에 따라 달라진다. 보다 단순한 트리글리세리드는 단 하나의 지방산으로 구성된 것들이다.

지방산 트리글리세리드는 유리하게는, 예를 들어 동물 지방 및 오일, 예컨대 우지, 돼지 라드, 골유, 수중동물 지방 및 오일 (어류, 예컨대 청어, 대구 또는 정어리; 고래류; 등); 및 식물 지방 및 오일, 예컨대 아보카도 오일, 아몬드 오일, 헤이즐넛 오일, 바바수 야자 오일, 보리지 오일, 땅콩 오일, 카놀라 오일, 대마 오일, 밀크 시슬 오일 (milk thistle oil), 잇꽃 오일, 츄파 오일 (chufa oil), 코코넛 오일, 평지씨 오일, 흑커민 오일 (black cumin oil), 밀 배아 오일, 해바라기 오일, 아마인 오일, 마카다미아넛 오일, 옥수수 오일, 월넛 오일, 올리브 오일 및 그 부산물, 예컨대 올리브 포머스 오일, 야자 오일 및 그 분획, 예컨대 야자 올레인 및 야자 스테아린, 달맞이꽃 오일, 장미 오일, 피마자 오일, 쌀겨 오일, 행인 오일, 목화씨 오일, 호박씨 오일, 야자핵 오일 및 그 분획, 예컨대 야자핵 올레인 및 야자핵 스테아린, 포도씨 오일, 참기름, 콩기름, 코코아버터, 시어버터 등으로서 합성, 반합성 및 천연 오일로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

특히 바람직한 것은 상기 기재된 바와 같은 식물 지방 및 오일이다.

본 발명에 따른 적합한 지방산은 가능하게는 전체 또는 부분 수소화된 식물 및 동물 지방 및 오일, 예컨대 상기 기재된 것들, 예컨대 목화, 잇꽃, 코코넛, 평지씨, 아마인, 야자, 야자핵, 해바라기, 올레인, 올리브, 올리브 포머스, 피마자유, 수지, 콩, 톨유 등, 뿐만 아니라 정제 또는 합성 지방산, 예컨대 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트(세틸)산, 팔미톨레산, 스테아르산, 이소스테아르산, 2-에틸헥산산, 올레산, 리시놀레산, 엘라이드산, 페트로셀린산, 리놀레산, 리놀렌산, 아라키드산, 가돌레산, 베헨산 및 에루크산, 또는 그 공업용 혼합물로부터의 C₆-C₂₄ 지방산이다. 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 이소스테아르산, 2-에틸헥산산, 올레산, 리시놀레산, 베헨산 유형의 지방산 또는 그 혼합물이 바람직하고, 특히는 식물 기원의 것들이다.

본 발명에 따른 적합한 지방 알코올은 가능하게는 전체 또는 부분 수소화된 식물 및 동물 지방 및 오일, 예컨대 상기 기재된 것들, 예컨대 목화, 잇꽃, 코코넛, 평지씨, 아마인, 야자, 야자핵, 해바라기, 올레인, 올리브, 올리브 포머스, 피마자유, 수지, 콩, 톨유 등, 뿐만 아니라 정제 또는 합성 지방 알코올, 예컨대 카프로일 알코올, 카프릴 알코올, 카프르 알코올, 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 팔미틸 (세틸) 알코올, 팔미토일 알코올, 스테아릴 알코올, 이소스테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 2-에틸헥사노일 알코올, 올레일 알코올, 리시놀레일 알코올, 엘라이딜 알코올, 페트로셀린 알코올, 리놀레일 알코올, 리놀레닐 알코올, 아라키딜 알코올, 가돌레일 알코올, 베헤닐 알코올 및 에루실 알코올 또는 그 공업용 혼합물, 예컨대 세토스테아릴 알코올로부터의 C₆-C₂₄ 지방 알코올이다. 라우릴, 미리스틸, 팔미틸, 팔미톨레일, 스테아릴, 이소스테아릴 2-에틸헥사노일, 올레일, 리시놀레일 및 베헤닐 유형의 지방 알코올 또는 그 공업용 혼합물, 예컨대 세토스테아릴 알코올이 바람직하고, 특히는 식물 기원의 것들이다.

본 발명에 따른 적합한 천연 왁스는 칸델리아 왁스, 카나우바 왁스, 저팬 왁스, 에스파르토 왁스, 코르크 왁스, 구아루마 왁스, 라이스 왁스, 사탕수수 왁스, 오우리큐리 왁스, 몬탄 왁스, 비즈왁스, 셸락 왁스, 에스페르마세티, 울 라놀린 (왁스), 미선 지방 왁스, 세레신 왁스, 토탄 왁스, 지랍, 뿐만 아니라 화학적 개질된 왁스 (경질 왁스), 예를 들어 몬탄 왁스 에스테르, Fischer-Tropsch 공정에 의해 수득한 왁스, 수소화 조조바 왁스 및 합성 왁스이다.

본 발명에 따라 적합한 실리콘은 일반적으로 하기와 같은 구조 성분을 특징으로 하는 단량체로서 밝혀질 수 있는 시클릭 및/또는 선형 실리콘으로서:

이때, 규소 원자는 동일 또는 상이한 알킬 또는 아릴 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 본원에서는 일반적으로 R₁-R₄ 기에 의해 나타낸다.

본 발명에 따라 적합한 실록산 단위를 갖는 선형 실리콘은 일반적으로 하기와 같은 구조 성분을 특징으로 하며:

이때, 규소 원자는 동일 또는 상이한 알킬 또는 아릴 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 본원에서는 일반적으로 R₁-R₄ 기에 의해 나타내고 (상이한 라디칼의 수가 반드시 4 로 제한될 필요는 없다는 것을 의미), m 은 2 내지 200,000 의 값을 취할 수 있다.

본 발명에 따라 적합한 시클릭 실리콘은 일반적으로 하기와 같은 구조 성분을 특징으로 하며:

이때, 규소 원자는 동일 또는 상이한 알킬 또는 아릴 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 본원에서는 일반적으로 R₁-R₄ 기에 의해 나타내고 (상이한 라디칼의 수가 반드시 4 로 제한될 필요는 없다는 것을 의미), n 은 3/2 내지 20 의 값을 취할 수 있다. 분수값의 n 은, 고리에 존재하는 실록산기의 홀수일 수 있음을 나타낸다.

구체예는 식 [(CH₃)₂SiO]_x (이때, x 는 3-6 임) 인 시클릭 메틸 실록산 또는 식 ((CH₃)₂SiO[(CH₃)₂SiO]_ySi(CH₃)₃ (이때, y 는 0-5 임) 인 단쇄 선형 메틸 실록산을 포함한다.

일부 적합한 시클릭 메틸 실록산은, 비등점이 134 ℃ 이고, 식 [(Me₂)SiO]₃ 인 고체인 헥사메틸시클로트리실록산 (D3); 비등점이 176 ℃ 이고, 점도가 2.3 mm²/s 이고, 식 [(Me₂)SiO]₄ 인 옥타메틸시클로테트라실록산 (D4); 비등점이 210 ℃ 이고, 점도가 3.87 mm²/s 이고, 식 [(Me₂)SiO]₅ 인 데카메틸시클로펜타실록산 (D5) (시클로메티콘); 및 비등점이 245 ℃ 이고, 점도가 6.62 mm²/s 이고, 식 [(Me₂)SiO]₆ 인 도데카메틸시클로헥사실록산 (D6) 이다.

일부 적합한 단쇄 선형 메틸 실록산은 비등점이 100 ℃ 이고, 점도가 0-65 mm²/s 이고, 식 Me₃SiOMe₃ 인 헥사메틸디실록산 (MM); 비등점이 152 ℃ 이고, 점도가 1.04 mm²/s 이고, 식 Me₃SiOMe₂SiOSiMe₃ 인 옥타메틸트리실록산 (MDM); 비등점이 194 ℃ 이고, 점도가 1.53 mm²/s 이고, 식 Me₃SiO(MeSiO)₂SiMe₃ 인 데카메틸테트라실록산 (MD2M); 비등점이 229 ℃ 이고, 점도가 2.06 mm²/s 이고, 식 Me₃SiO(Me₂SiO)₃SiMe₃ 인 도데카메틸펜타실록산 (MD3M); 비등점이 245 ℃ 이고, 점도가 2.63 mm²/s 이고, 식 Me₃SiO(Me₂SiO)₄SiMe₃ 인 테트라데카메틸헥사실록산 (MD4M); 및 비등점이 270 ℃ 이고, 점도가 3.24 mm²/s 이고, 식 Me₃SiO(Me₂SiO)₅SiMe₃ 인 헥사데카메틸헵타실록산 (MD5M) 이다.

나아가, 장쇄 선형 실록산, 예컨대 페닐트리메티콘, 비스(페닐프로필)디메티콘, 디메티콘, 디메티코놀, 시클로메티콘 (옥타메틸시클로테트라실록산), 헥사메틸시클로트리실록산, 폴리(디메틸실록산), 세틸디메티콘 및 베헤녹시 디메티콘이 또한 포함된다.

추가로, 시클로메티콘과 이소트리데실 이소노나노에이트의 혼합물 및 시클로메티콘과 2-에틸헥실 이소스테아레이트의 혼합물은 또한 본 발명에 따른 적합한 실리콘이다.

본 발명에 따른 헥실렌 글리콜 이외의 적합한 폴리올은 바람직하게는 이들 분자 내 2 개 이상의 히드록실기를 갖는 다가 알코올과 같은 수용성 폴리올이다. 구체예는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 1,4-부틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (평균 분자량은 중량을 기준으로 100 내지 1000 범위임), 글루코오스, 프록토오스, 갈락토오스, 만노오스, 리보오스, 에리트로오스, 말토오스, 말티토오스, 말토트리오스, 수크로오스, 자일리톨, 소르비톨, 트레이톨, 에리트리톨, 글리세롤, 폴리글리세롤 및 전분 알코올이다. 헥실렌 글리콜 이외의 바람직한 폴리올은 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 1,4-부틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (평균 분자량은 중량을 기준으로 100 내지 1000 범위임), 글리세롤, 폴리글리세롤 및 그 혼합물이다.

본 발명의 바람직한 국부적 약학 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 하기를 포함한다:

a) 모메타손 푸로에이트 0.01 내지 0.2 wt.%, 바람직하게는 0.05 내지 0.15 wt.%, 더 바람직하게는 0.08 내지 0.12 wt.%,

b) 헥실렌 글리콜 5 내지 18 wt.%, 바람직하게는 7 내지 15 wt.%, 더 바람직하게는 8 내지 13 wt%.,

c) 물 20 내지 40 wt.%, 바람직하게는 25 내지 35 wt.%, 더 바람직하게는 26 내지 34 wt.%, 및

d) 오일상 25 내지 70 wt.%, 바람직하게는 30 내지 65 wt.%, 더 바람직하게는 35 내지 45 wt.%.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 국부적 약학 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 하기를 포함한다:

a) 모메타손 푸로에이트 0.05 내지 0.15 wt.%, 바람직하게는 0.08 내지 0.12 wt.%,

b) 헥실렌 글리콜 7 내지 15 wt.%, 바람직하게는 8 내지 13 wt.%,

c) 물 25 내지 35 wt.%, 바람직하게는 26 내지 34 wt.%,

d1) 석유 탄화수소 32 내지 50 wt.%, 바람직하게는 35 내지 48 wt.%,

d2) C₆-C₂₄ 지방 알코올 5 내지 12 wt.%, 바람직하게는 7 내지 10 wt.%, 및

d3) 헥실렌 글리콜 이외의 폴리올 0.1 내지 5 wt%, 바람직하게는 0.5 내지 3 wt.%.

추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 국부적 약학 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 하기를 포함한다:

a) 모메타손 푸로에이트 0.08 내지 0.12 wt.%,

b) 헥실렌 글리콜 8 내지 13 wt.%,

c) 물 26 내지 34 wt.%,

d1) 액체 파라핀, 백색 연성 파라핀 또는 그 혼합물로부터 선택되는 석유 탄화수소 35 내지 48 wt.%,

d2) 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 팔미틸 알코올, 스테아릴 알코올, 올레일 알코올 또는 그 혼합물로부터 선택되는 C₆-C₂₄ 지방 알코올 7 내지 10 wt.%, 및

d3) 글리세롤 0.5 내지 3 wt.%.

본 발명에 따른 국부적 약학 조성물의 pH 값은 전형적으로 국부 투여에 허용가능한 범위 내이고, 바람직하게는 3.0 내지 6.0 범위, 더 바람직하게는 3.5 내지 5.0 범위이다.

본 발명에 따른 국부적 약학 조성물의 점도는 20 ℃ 에서 DIN-Rotations Rheometer (Paar Physica); Measuring System Z 3 DIN; D= 57 1/s 를 이용해 측정시, 전형적으로 2,000 내지 15,000 mPa.s 범위, 바람직하게는 2,500 내지 10,000 mPa.s 범위, 더 바람직하게는 3,000 내지 7,000 mPa.s 범위이다.

본 발명에 따른 국부적 약학 조성물은 임의로는 추가로 기타 익히-공지된 약학적 및/또는 화장용으로 허용가능한 첨가제, 예컨대 항자극제, 항산화제, 완충화제 (pH 조정제), 킬레이트제, 완화제, 침투 향상제, 보존제, 가용화제, 증점제, 습윤제 등 또는 그 혼합물을 포함할 수 있다.

적합한 항자극제의 예는 알로에 베라, 캐모마일, 알파-비사보롤, 콜라 니티다 추출물, 녹차 추출물, 티트리 오일, 감초 추출물, 바틸 알코올 (α-옥타데실 글리세릴 에테르), 셀라칠 알코올 (α-9-옥타데세닐 글리세릴 에테르), 키밀 알코올 (α-헥사데실 글리세릴 에테르), 판테놀, 알란토인, 카페인 또는 기타 잔틴, 글리시리즈산 및 그 유도체, 및 그 혼합물이다.

사용되는 항산화제는 화장품 및/또는 피부과학적 적용에 적합하거나 또는 통례적인 임의의 항산화제일 수 있다. 적합한 항산화제는 유리하게는 극소 허용 투여량 (예를 들어, pmol 내지 μmol/kg) 의 아미노산 (예를 들어, 글리신, 히스티딘, 티로신, 트립토판) 및 그 유도체, 이미다졸 (예를 들어, 우로칸산) 및 그 유도체, 펩티드, 예컨대 D,L-카르노신, D-카르노신, L-카르노신 및 그 유도체 (예를 들어, 안세린), 카로티노이드, 카로틴 (예를 들어, α-카로틴, β-카로틴, 리코펜) 및 그 유도체, 리포산 및 그 유도체 (예를 들어, 디히드로리포산), 아우로티오글루코오스, 프로필티오우라실 및 기타 티올 (예를 들어, 티오레독신, 글루타티온, 시스테인, 시스틴, 시스타민 및 그 글리코실, N-아세틸, 메틸, 에틸, 프로필, 아밀, 부틸 및 라우릴, 팔미토일, 올레일, γ-리놀레일, 콜레스테릴 및 글리세릴 에스테르) 및 그 염, 디라우릴 티오디프로피오네이트, 디스테아릴 티오디프로피오네이트, 티오디프로피온산 및 그 유도체 (에스테르, 에테르, 펩티드, 지질, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 및 염) 및 술폭시민 화합물 (예를 들어, 부티오닌 술폭시민, 호모시스테인 술폭시민, 부티오닌 술폰, 펜타-, 헥사-, 헵타티오닌 술폭시민), 또한 (금속) 킬레이트제 (예를 들어, α-히드록시 지방산, 팔미트산, 피트산, 락토페린), α-히드록시산 (예를 들어, 시트르산, 락트산, 말산), 후민산, 담즙산, 담즙 추출물, 빌리루빈, 빌리베르딘, EDTA, EGTA 및 그 유도체, 불포화 지방산 및 그 유도체 (예를 들어, γ-리놀렌산, 리놀레산, 올레산), 엽산 및 그 유도체, 유비퀴논 및 유비퀴놀 및 그 유도체, 비타민 C 및 유도체 (예를 들어, 아스코르빌 팔미테이트, Mg 아스코르빌 포스페이트, 아스코르빌 아세테이트), 토코페롤 및 유도체 (예를 들어, 비타민 E 아세테이트), 및 벤조인의 코니페릴벤조에이트, 루틴산 및 그 유도체, 페룰산 및 그 유도체, 부틸화 히드록시톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔, 노르디히드로구아약 수지 산, 노르디히드로구아이아레트산, 트리히드록시부티로페논, 요산 및 그 유도체, 만노오스 및 그 유도체, 아연 및 그 유도체 (예를 들어, ZnO, ZnSO₄), 셀레늄 및 그 유도체 (예를 들어, 셀레늄 메티오닌), 스틸벤 및 그 유도체 (예를 들어, 스틸벤 산화물, 트랜스-스틸벤 산화물), 및 본 발명에 따라 적합한 상기 활성 성분의 유도체 (염, 에스테르, 에테르, 당류, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 펩티드 및 지질) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.

국부 투여에 허용가능한 범위 내, 바람직하게는 3.0 내지 6.0 범위, 더 바람직하게는 3.5 내지 5 범위로 본 발명에 따른 수성 액체 약학 조성물의 pH 를 조정하기 위한 임의의 약학적으로 허용가능한 완충화제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 산, 예컨대 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 인산, 염산, 락트산 또는 질산 등, 또는 그 혼합물이 조성물에 포함된다. 또한, 본 발명의 특정한 조성물은 특히 상기 목적을 위한 pH 조정제를 포함하지 않고 목적하는 범위의 pH 를 가질 수 있는 것으로 여겨질 것이다. 그러나, 전형적으로 산성 완충 시스템이 상기 조성물에 존재하여 목적하는 pH 를 달성한다. 산성 완충 시스템은 산성제 및 완충화제를 포함한다. 적합한 산성제는 당업자에 공지되어 있으며, 예시적으로 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 인산, 락트산 및 질산 등 및 그 혼합물을 포함한다. 마찬가지로, 적합한 완충화제는 당업자에 공지되어 있으며, 예시적으로 칼륨 메타포스페이트, 칼륨 포스페이트, 나트륨 포스페이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 시트레이트 등 및 그 혼합물을 포함한다.

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 적합한 완화제는, 예를 들어 도데칸, 스쿠알란, 콜레스테롤, 이소헥사데칸, 이소노닐 이소노나노에이트, PPG 에테르, 바셀린, 라놀린, 잇꽃 오일, 피마자 오일, 코코넛 오일, 목화씨 오일, 야자핵 오일, 야자 오일, 땅콩 오일, 대두 오일, 폴리올 카르복실산 에스테르, 그 유도체 등 및 그 조합을 포함한다.

적합한 침투 향상제의 예는, 예를 들어 디메틸술폭시드 (DMSO), N-메틸 피롤리딘, 디메틸 포름아미드 (DMF), 알란토인, 우라졸, N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 데실메틸술폭시드, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 글리세롤 모노라우레이트, 레시틴, 1-치환 아자시클로헵탄-2-온, 특히 1-n-도데실시클아자시클로헵탄-2-온, 알코올, 글리세린, 히알루론산, 트랜스쿠톨 등 및 그 조합을 포함할 수 있다. 또한, 특정한 오일 성분 (예를 들어, 특정한 식물 오일, 예컨대 잇꽃 오일, 목화씨 오일 및 옥수수 오일) 은 침투 향상 특성을 나타낼 수 있다.

미생물 오염을 방지하는데 적합한 보존제의 예는 알킬파라벤, 특히 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 부틸파라벤; 나트륨 벤조에이트; 부틸화 히드록시 톨루엔; 부틸화 히드록시아니솔; 에틸렌디아민 테트라아세트산; 클로로부탄올; 벤질 알코올; 페닐에틸알코올; 데히드로아세트산; 소르브산; 칼륨 소르베이트; 벤잘코늄 클로라이드; 벤제토늄 클로라이드; 및 그 혼합물이다. 통상 활용되는 보존제의 양은 선택되는 보존제에 따라 가변적일 것이다.

가용화제의 예는, 예를 들어 하나 이상의 하기 군으로부터의 비이온성 계면활성제이다: 알킬기에 8 내지 15 개의 탄소를 포함하는 선형 C₈-C₂₂ 지방 알코올, C₁₂-C₂₂ 지방산 및 알킬 페놀에 대한 1 내지 30 몰의 에틸렌 산화물 및/또는 0 내지 5 몰의 프로필렌 산화물의 첨가 생성물; 알킬기에 8 내지 22 개의 탄소를 포함하는 알킬 및/또는 알케닐 올리고글리코시드 및 그 에톡실화 동족체; 피마자 오일 및/또는 수소화 피마자 오일을 갖는 1 내지 15 몰의 에틸렌 산화물의 첨가 생성물; 피마자 오일 및/또는 수소화 피마자 오일을 갖는 15 내지 60 몰의 에틸렌 산화물의 첨가 생성물; 글리세롤 및/또는 소르비탄과 12 내지 22 개의 탄소를 포함하는 불포화 또는 포화, 선형 또는 분지형 지방산 및/또는 3 내지 18 개의 탄소 원자를 포함하는 히드록시카르복실산과의 부분 에스테르, 및 1 내지 30 몰의 에틸렌 산화물을 갖는 그 첨가 생성물; 알콕실화 글리세리드와 알콕실화 글리세린의 혼합물, 폴리글리세롤 (평균 자가축합도 2 내지 8), 폴리에틸렌 글리콜 (중량 평균 분자량 400 내지 5000), 트리메틸올프로판, 펜타에리트리톨, 당 알코올 (예를 들어, 소르비톨), 알킬 글루코시드 (예를 들어, 메틸 글루코시드, 부틸 글루코시드, 라우릴 글루코시드) 및 폴리글루코시드 (예를 들어, 셀룰로오스) 와 12 내지 22 개의 탄소를 포함하는 포화 및/또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방산, 및/또는 3 내지 18 개의 탄소를 포함하는 히드록시카르복실산과의 부분 에스테르, 및 1 내지 30 몰의 에틸렌 산화물을 갖는 그 첨가 생성물; 펜타에리트리톨, 지방산, 시트르산 및 지방 알코올의 혼합 에스테르 및/또는 6 내지 22 개의 탄소를 포함하는 지방산, 메틸 글루코오스 및 폴리올, 바람직하게는 글리세롤 또는 폴리글리세롤의 혼합 에스테르; 모노-, 디- 및 트리알킬 포스페이트 및 모노-, 디- 및/또는 트리-PEG-알킬 포스페이트 및 그 염; 블록 공중합체, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜-30 디폴리히드록시스테아레이트; 중합체 에멀젼화제; 폴리알킬렌 글리콜 및 알킬 글리세릴 에테르. 특히 바람직한 가용화제는 선형 C₈-C₂₂ 지방 알코올, 예컨대 라우릴, 미리스틸, 세틸 (팔미틸), 스테아릴, 올레일 및 리시놀레일 알코올 또는 그 공업용 혼합물, 예컨대 세토스테아릴 알코올 또는 팔미톨레일 알코올에 대한 1 내지 30 몰의 에틸렌 산화물 및/또는 0 내지 5 몰의 프로필렌 산화물의 첨가 생성물이다.

증점제 또는 점도-향상제는 일반적으로 액체 약학 조성물을 증점시키는데 포함될 수 있다. 임의의 적합한 증점제가 본 발명의 조성물 중에 포함될 수 있지만, 사용시 바람직한 증점제는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카보머, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알코올, 메틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 글리세린, 젤라틴 구아 검, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 프로필렌 카르보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 나트륨 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 트래거캔스 및 잔탄 검, 및 그 임의의 조합 중 하나 이상을 포함한다. 더 바람직한 증점제는 글리세린, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 잔탄 검, 및 그 임의의 조합이다.

습윤제 (그 표면 장력을 낮춤으로써 액체의 퍼짐 및 침투 특성을 증가시키는 화학 물질) 의 예는 하나 이상의 양이온성 계면활성제, 예컨대 벤잘코늄 클로라이드; 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 오일 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 (6) 카프릴/카프르 모노- 및 디글리세리드), 폴리옥시에틸렌 (40) 수소화 피마자 오일; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 예컨대 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 예컨대 프로필렌 글리콜 라우레에이트; 글리세릴 지방산 에스테르, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트; 소르비탄 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트 및 소르비탄 모노스테아레이트; 글리세릴 지방산 에스테르, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트; 음이온성 계면활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 라우릴 에테르 술페이트; 또는 지방산 및 그 염, 예컨대 올레산, 나트륨 올레에이트 및 트리에탄올아민 올레에이트를 포함한다.

본 발명은 추가로 건선, 아토피성 피부염 (아토피성 습진) 및 기타 피부 장애 또는 질환, 예컨대 접촉 피부염, 지루성 피부염, 건조성 습진, 한포, 환상 습진, 정맥성 습진, 포진성 피부염, 신경피부염 또는 자가감작피부염의 치료 또는 예방에 사용되는, 상기 정의된 바와 같은 국부적 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 국부적 약학 조성물은 바람직하게는 크림 형태로 제형화된다.

본 발명은 추가로 건선, 아토피성 피부염 (아토피성 습진) 및 기타 피부 장애 또는 질환, 예컨대 접촉 피부염, 지루성 피부염, 건조성 습진, 한포, 환상 습진, 정맥성 습진, 포진성 피부염, 신경피부염 또는 자가감작피부염의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한, 상기 정의된 바와 같은 국부적 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 건선, 아토피성 피부염 (아토피성 습진) 및 기타 피부 장애 또는 질환, 예컨대 접촉 피부염, 지루성 피부염, 건조성 습진, 한포, 환상 습진, 정맥성 습진, 포진성 피부염, 신경피부염 또는 자가감작피부염을 앓는 대상체의 치료 방법으로서, 유효량의 상기 정의된 바와 같은 국부적 약학 조성물을 상기 대상체 피부의 병변 부위에 적용하는 것을 포함하는 것에 관한 것이다.

본 발명의 국부적 약학 조성물의 사용 방법은, 병변 부위를 완전히 덮도록 적용하여, 폐쇄 장벽을 형성하는 것에 의한 것이다. 통상적 적용 빈도는 1 일 1 회이나, 일부 환자들에서는 덜 빈번하게 적용함으로써 적절한 유지 치료가 달성될 수 있다.

당업자를 충분히 명확하게 하고 본 발명의 설명을 완성하기 위해 하기 실시예를 제시하지만, 앞서 설명한 부분에 제시한 바와 같이, 그 대상의 본질적 측면을 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.

실시예

실시예 1

표 1 에 지시된 조성물을 갖는 본 발명에 따른 크림을 제조하였다 (조성물의 총 중량을 기준으로 wt.%).

¹ 세토스테아릴 알코올 유형 A 를 에멀젼화시킴

² 분자 당 에틸렌 산화물 20-30 개의 단위를 가짐

상기 크림을 하기 방식으로 제조하였다:

1) 오일상: 백색 연성 파라핀, 액체 파라핀, 세토스테아릴 알코올, 마크로골 세토스테아릴 에테르 및 세틸 알코올을 앵커 교반기 및 균질화기가 구비된 주용기에 첨가하였다. 상기 성분을 70 ℃ 로 가열하고, 균질 혼합물을 수득할 때까지 교반하에 용융시켰다.

2) 잔탄검상: 잔탄 검을 헥실렌 글리콜 중에 사전-분산시켰다.

3) 수상: 총량의 약 90 wt.% 의 물을 스테인리스 강 용기에 첨가하고, 70 ℃ 로 가열하였다. pH 조정제를 물에 첨가하고, 교반하에 용해시켰다. 잔탄검상 (단계 2) 을 균질화시키면서 첨가하였다.

4) 조합: 단계 (3) 의 고온 수성상을 교반 및 후속 균질화시키면서 주용기로 옮겼다.

5) 수합한 상을 교반하에 25 ℃ 로 냉각하였다.

6) 모메타손 푸로에이트를 글리세롤 중에 사전-분산시켰다. 상기 분산물을 남아있는 정제수로 희석한 후, 균질화시키면서 에멀젼으로 전환시켰다.

실시예 2

실시예 1 의 크림의 점도를 20 ℃ 에서 DIN-Rotations Rheometer (Paar Physica); Measuring System Z 3 DIN; D= 57 1/s 를 이용해 측정하였다.

추가로, 시판되는 모메타손 크림, 예컨대 Essex Pharma GmbH 의 ECURAL ® Fettcreme 0.1% (비교예 1) 의 점도를 동일한 측정 조건을 이용해 측정하였다.

제품 정보에 따르면, ECURAL ® Fettcreme 0.1% 의 각 g 은 하기를 포함한다: 헥실렌 글리콜의 크림 베이스 중의 모메타손 푸로에이트 1 mg; 인산; 프로필렌 글리콜 스테아레이트; 스테아릴 알코올 및 세테아레트-20; 이산화티탄; 알루미늄 전분 옥테닐숙시네이트; 백랍; 백색 와셀린; 및 정제수. ECURAL ® Fettcreme 의 물 함량은 약 3 내지 5 wt.% 이다.

그 결과가 표 2 에 지시되어 있다.

실험 결과로부터, 실시예 1 의 크림 (본 발명에 따름) 이 비교예 1 의 크림 (시판됨) 보다 더 용이하게 적용될 수 있는 것으로 결론지을 수 있다.

실시예 3

피부 블랜칭 (blanching) 측정 혈관수축 어세이 ([Mckenzie and Stoughton, Arch. Dermatol., 86, 608-610 (1962)] 에 의해 기재된 어세이) 를 이용해 ECURAL ® Fettcreme 0.1% (비교예 1) 에 대한 실시예 1 의 크림 (본 발명에 따름) 의 생물학적 등가성을 측정하였다.

연구 집단: 코르티코스테로이드에 대해 적절한 혈관수축을 나타내는 18 세 이상이며 시험 영역의 부위에서 건강한 피부를 갖는 30 명의 대상자를 조사하였다.

시험 수행: 팔목의 손바닥 표면에 위치한 시험 영역에 대한 단일 국부적 비폐쇄 적용. 처리 및 비처리 시험 영역에서의 피부 색을 색도법을 이용해 측정하였다. 추가로, 혈관수축의 정도를 비처리 시험 영역과 비교하여 임상 평가하였다.

효능: 본 혈관수축 어세이에서의 조건하에, 강력한 블랜칭 효과에 의해 실시예 1 의 크림의 국부적 생물학적 이용가능성이 입증되었다. 실시예 1 의 크림의 강력한 블랜칭 효과는 비교예 1 의 효과와 견줄만하였다. 실시예 1 의 크림 (본 발명에 따름) 에 대해서 및 비교예 1 (시판됨) 에 대해서 유사한 평균 AUC 가 표시되었다. 색도 측정 및 임상 평가에 의해 활성 제형물의 국부적 생물학적 이용가능성이 입증되었다.

실시예 4

국부적 코르티코스테로이드 활성에 대한 건선 바이오-어세이 - 건선 플라크 시험 ([Dumas and Scholtz, Acta Dermatovener (Stockh), 52, 43-48 (1972)] 에 기재된 어세이) 을 또한 이용해 ECURAL Cream 0.1% (비교예 1) 에 대한 실시예 1 의 크림 (본 발명에 따름) 의 생물학적 등가성을 측정하였다.

22 명의 남성 또는 여성 대상자들이 등록되었다. 건선 피부에 대한 시험 영역을 디스케일링하고, 12 일의 연구 기간에 걸쳐 폐쇄적 치료하였다.

실시예 1 의 크림은 건선 치료의 강력한 긍정적인 효과를 나타냈다. 실시예 1 의 크림의 항건선 효과는 초음파검사 측정 및 세계 임상 평가를 바탕으로 비교예 1 에서 보인 효과와 견줄만하였다. 어떠한 임상적 개선도 활성 성분-부재 비히클에서는 보이지 않았다.

Claims

조성물의 총 중량을 기준으로 하기를 포함하는 국부적 약학 조성물:
a) 모메타손 푸로에이트 0.01 내지 0.2 wt.%,
b) 헥실렌 글리콜 5 내지 18 wt.%,
c) 물 20 내지 40 wt.%, 및
d) 오일상 25 내지 70 wt.%.
제 1 항에 있어서, a) 모메타손 푸로에이트의 총량이 조성물의 총 중량을 기준으로 0.05 내지 0.15 wt.%, 바람직하게는 0.08 내지 0.12 wt.% 범위인 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, b) 헥실렌 글리콜의 총량이 조성물의 총 중량을 기준으로 7 내지 15 wt.%, 바람직하게는 8 내지 13 wt.% 범위인 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, c) 물의 총량이 조성물의 총 중량을 기준으로 25 내지 40 wt.%, 바람직하게는 25 내지 35 wt.%, 더 바람직하게는 26 내지 34 wt.% 범위인 조성물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, d) 오일상의 총 중량이 조성물의 총 중량을 기준으로 30 내지 65 wt.% 범위인 조성물.
제 1 항에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로 하기를 포함하는 조성물:
a) 모메타손 푸로에이트 0.01 내지 0.2 wt.%, 바람직하게는 0.05 내지 0.15 wt.%,
b) 헥실렌 글리콜 5 내지 18 wt.%, 바람직하게는 7 내지 15 wt.%,
c) 물 20 내지 40 wt.%, 바람직하게는 25 내지 35 wt.%, 및
d) 오일상 25 내지 70 wt.%, 바람직하게는 30 내지 65 wt.%.
제 6 항에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로 하기를 포함하는 조성물:
a) 모메타손 푸로에이트 0.05 내지 0.15 wt.%, 바람직하게는 0.08 내지 0.12 wt.%,
b) 헥실렌 글리콜 7 내지 15 wt.%, 바람직하게는 8 내지 13 wt.%,
c) 물 25 내지 35 wt.%, 바람직하게는 26 내지 34 wt.%,
d1) 석유 탄화수소 32 내지 50 wt.%, 바람직하게는 35 내지 48 wt.%,
d2) C₆-C₂₄ 지방 알코올 5 내지 12 wt.%, 바람직하게는 7 내지 10 wt.%, 및
d3) 헥실렌 글리콜 이외의 폴리올 0.1 내지 5 wt%, 바람직하게는 0.5 내지 3 wt.%.
제 7 항에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로 하기를 포함하는 조성물:
a) 모메타손 푸로에이트 0.08 내지 0.12 wt.%,
b) 헥실렌 글리콜 8 내지 13 wt.%,
c) 물 26 내지 34 wt.%,
d1) 액체 파라핀, 백색 연성 파라핀 또는 그 혼합물로부터 선택되는 석유 탄화수소 35 내지 48 wt.%,
d2) 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 팔미틸 알코올, 스테아릴 알코올, 올레일 알코올 또는 그 혼합물로부터 선택되는 C₆-C₂₄ 지방 알코올 7 내지 10 wt.%, 및
d3) 글리세롤 0.5 내지 3 wt.%.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 항자극제, 항산화제, 완충화제, 킬레이트제, 완화제, 침투 향상제, 보존제, 가용화제, 증점제, 습윤제 또는 그 혼합물을 추가로 포함하는 조성물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 3.0 내지 6.0 범위의 pH 값을 갖는 조성물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 크림 형태로 제형화되는 조성물.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 건선, 아토피성 피부염 및 기타 피부 장애 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 조성물.
건선, 아토피성 피부염 및 기타 피부 장애 또는 질환의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
건선, 아토피성 피부염 및 기타 피부 장애 또는 질환을 앓는 대상체의 치료 방법으로서, 유효량의 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 상기 대상체 피부의 병변 부위에 적용하는 것을 포함하는 치료 방법.